CZ287585B6 - Prostředek k prodlouženému a kontrolovanému uvolňování léčivé peptidové látky a způsob jeho přípravy - Google Patents

Prostředek k prodlouženému a kontrolovanému uvolňování léčivé peptidové látky a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ287585B6
CZ287585B6 CZ1993660A CZ66093A CZ287585B6 CZ 287585 B6 CZ287585 B6 CZ 287585B6 CZ 1993660 A CZ1993660 A CZ 1993660A CZ 66093 A CZ66093 A CZ 66093A CZ 287585 B6 CZ287585 B6 CZ 287585B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
water
lactic acid
salt
glycolic acid
microspheres
Prior art date
Application number
CZ1993660A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ66093A3 (en
Inventor
Frédéric Heimgartner
Piero Orsolini
Original Assignee
Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Aktiengesellschaft filed Critical Asta Medica Aktiengesellschaft
Publication of CZ66093A3 publication Critical patent/CZ66093A3/cs
Publication of CZ287585B6 publication Critical patent/CZ287585B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2257—Prolactin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Prostředek k prodlouženému a kontrolovanému uvolňování léčivé peptidové látky vzorce I, kde R.sup.3.n. znamená D-Pal nebo D-Trp, Ac znamená -COOH- a představuje C-konec polypeptidu vzorce I, který je ve formě mikrokuliček z polymerního biodegradovatelného materiálu vybraného z polyaktidu, polyglykolidu nebo kopolymeru kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou, který obsahuje sůl peptidu vzorce I nerozpustnou ve vodě. Způsob přípravy tohoto prostředku.ŕ

Description

Vynález se týká prostředku určeného k prodlouženému a kontrolovanému uvolňování léčivé peptidové látky vzorce I
Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-R3-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 (I) ve kterém R3 znamená D-Pal nebo D-Trp, Ac znamená -COOH a představuje C-konec polypeptidu vzorce I.
Takové peptidy jsou analogy LHRH a lze jich s výhodou používat při terapeutickém léčení hormonálně závislých potíží. Není-li uvedeno jinak, označují se aminokyseliny ve shora uvedeném vzorci I obvyklým způsobem a mají konfiguraci L; D-Nal znamená D-3-(2-naftyl)alanin a D-Pal znamená D-3(3-pyridyl)alanin.
Vynález se týká rovněž způsobu přípravy shora definované směsi.
Dosavadní stav techniky
Doposud byly navrhované různé roztoky pro přípravu směsí k prodlouženému a kontrolovanému uvolňování léčivých látek, přičemž se vyrábějí biodegradovatelné implantáty, mikroskopická zapouzdření nebo se připravují pórovité biodegradovatelné matrice, vyskytující se například ve formě mikrokuliček nebo mirkočástic různých velikostí. K těmto řešením lze zde citovat EP A 0 052 510, zabývající se mikrozapouzdřováním se separací fází vodorozpustných drog a EP A 0 058 481 nebo US A 3 976 071 pro přípravu implantátů nebo pórovitých biodegradovatelných matricí v podstatě na bázi polyaktidu nebo kopolyaktid-glykolidu. Při těchto postupech se biodegradovatelný polymer nebo kopolymer rozpustí předem v organickém rozpouštědle a použije se potom jako nosič, popřípadě se rozpustí samotná léčivá látka.
Při jiných postupech, vedoucích rovněž k tvorbě mikrokapslí nebo mikrokuliček, se používá emulgace. Základní fáze takovýchto postupů spočívá v získání emulze typu olej ve vodě, přičemž se vychází z organického roztoku polymemí látky a z vodného roztoku peptidu, viz US-A4 384 975, 3 891 570, 4 389 330, 3 737 337, 4 652 441 nebo WO-90/13361. Ve všech případech je snahou vyvinout komplexní a snadno proveditelné postupy, aby se zabránilo co nejvíce ztrátám aktivních peptidových látek, obzvláště rozpustných ve vodě, jako je tomu například při dvojí emulgaci.
Pokud se v průběhu některého z takových postupů jedná o vytváření emulze typu olej ve vodě s následným přemístěním do vodného prostředí, umožňuje postup podle tohoto vynálezu proti všem očekáváním překonat výhodným způsobem nedostatky dosud známých technických postupů.
Podstata vynálezu
Vynález se týká prostředku k prodlouženému a kontrolovanému uvolňování léčivé peptidové látky vzorce I
Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-R3-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 (I)
- 1 CZ 287585 B6 ve kterém R3 znamená D-Pal nebo D-Trp, Ac znamená -COOH a představuje C-konec polypeptidů vzorce I, který je ve formě mikrokuliček z polymemího biodegradovatelného materiálu vybraného ze skupiny zahrnující polyaktid, polyglykolid nebo kopolymer kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou, který obsahuje sůl peptidů vzorce I nerozpustnou ve vodě.
Kopolymer kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou je kopolymer L- nebo D,L-kyseliny mléčné, který obsahuje 45 až 90 mol. % jednotek kyseliny mléčné, respektive 55 až 10 mol. % jednotek kyseliny glykolové.
Takový prostředek, obsahující například alespoň 5 % hmotnostních nerozpustné soli, vztaženo na hmotnost polymemího biodegradovatelného materiálu, může uvolňovat peptid vzorce I kontrolovaným způsobem po dobu několika dní po jejím podání parenterální cestou člověku nebo zvířeti.
Dále se vynález týká způsobu přípravy shora definovaného prostředku směsi, který spočívá v tom, že se sůl peptidů vzorce I, která je rozpustná ve vodě, přemění nejprve v sůl peptidů, jež je ve vodě nerozpustná, načež se uvedená nerozpustná sůl peptidů převede do suspenze v roztoku polymemí biodegradovatelné látky, čímž se uvedená suspenze přemění v emulzi typu olej ve vodě a nakonec se mikrokuličky biodegradovatelného polymere izolují po převedení emulze oleje ve vodě do prostředí s nadbytkem vody.
Především při postupu konverze peptidové vodorozpustné soli na sůl peptidů nerozpustnou ve vodě poskytuje vynález skutečně obzvlášť originální řešení, při němž se využívá výhod plynoucích z poměrně rozdílných rozpustností použitých složek, hlavně pak použitých rozpouštědel a „nerozpouštědel“.
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se
a) ve vodě rozpustná sůl peptidů vzorce I převede na sůl peptidů nerozpustnou ve vodě,
b) uvedená sůl peptidů nerozpustná ve vodě se převede do suspenze v halogenovaném C|^uhlovodíku vybraném ze skupiny obsahující methylenchlorid, ethylenchlorid, ethylendichlorid a trichlormethan, který obsahuje polyaktid, polyglykolid nebo kopolymer kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou v rozpuštěném stavu,
c) vzniklá organická suspenze se disperguje ve vodném prostředí za vzniku souvislé fáze výsledné emulze,
d) uvedená emulze se přidá do nadbytku vodného prostředí a nakonec se z kapalné fáze izolují vzniklé mikrokuličky.
První fáze postupu spočívá v přeměně, za použití obvyklé techniky, soli peptidů rozpustné ve vodě na sůl peptidů, která je ve vodě nerozpustná. Výrazem „rozpustná ve vodě“ se míní peptidová sůl, jejíž rozpustnost ve vodě je větší nebo rovna 0,1 mg/ml při 25 °C, s výhodou větší nebo rovna 1,0 mg/ml.
Termínem „nerozpustná ve vodě“ se míní peptidová sůl mající rozpustnost ve vodě menší nebo rovnu 0,1 mg/ml při 25 °C. Této definici vyhovují soli peptidů tvořené pamoátem, tannátem, stearátem nebo palmitátem.
Jako polymemí, biologicky degradovatelný materiál se používá polyaktid, polyglykolid nebo kopolymer kyseliny mléčné a glykolové.
Jako polymemí materiál, kterému se dává přednost, je nutno uvést kopolymery kyseliny mléčné a kyseliny glykolové (PLGA), zejména pak kopolymery kyseliny L-nebo D,L-mléčné obsahující 45 až 90 mol. % jednotek kyseliny glykolové.
-2CZ 287585 B6
Jako rozpouštědlo pro zvolený polymemí materiál se používá organické rozpouštědlo, jako je například methylenchlorid. Ve všech případech se zde jedná o rozpouštědlo, které se nechová jako „nerozpouštědlo“ k obsažené peptidové soli.
Jakmile se uvedená sůl uvede podle vynálezu do suspenze v roztoku polymemího materiálu v organickém rozpouštědle, vlije se tato suspenze do předem stanoveného množství vodného prostředí, obvykle do vody přidané s vhodnou povrchově aktivní látkou. Zamýšleným cílem je vytvořit rychle homogenní emulzi typu olej ve vodě, přičemž uvedené vodné prostředí slouží jako plynulá fáze. Přípravu takovéto emulze ovlivňují různí činitelé, jejichž vlivem se upravuje tvar nebo struktura mikrokuliček vznikajících při tomto postupu. Jedním z těchto činitelů, na něž je třeba brát zřetel, je rychlost přidávání organického roztoku do vodného prostředí, jinou závažnou okolností může zde být teplota, anebo ještě rychlost míchání nebo energie disperze (sonifikace). Posléze uvedený parametr má vliv zejména na tvar konečných mikroskopických kuliček. Je to záležitostí odborníka v tomto oboru zvolit k sledovanému účelu vhodné postupové metody a podmínky pro emulgaci.
Při uskutečňování uvedené emulgace může být rovněž výhodné upravit objemový poměr existujících fází, zejména zmenšit počáteční objem organické fáze k vodné fázi. V daném případě, vzhledem k těkavosti použitých organických rozpouštědel, například methylenchloridu, nastává spontánní odpařování v době, kdy se míchání jeví být již jako dostatečné, jinak se žádaný jev může urychlit tím, že se použije částečného odpařování za sníženého tlaku.
Jakmile se organicko-vodná stabilizovaná emulze přidá do nadbytečného množství vodného prostředí, nejčastěji do vody, nastává tuhnutí zárodečných mikrokuliček, vytvářejících se v emulzi, extrakcí organického rozpouštědla, které je ještě přítomné v uvedených mikrokuličkách. Touto operací se rovněž odstraní současně stopy ještě přítomného povrchově aktivního činidla, které by mohly být obsažené ve hmotě polymeru během konečného tuhnutí. Poznamenává se, že voda je „nerozpouštědlem“, jak pro polymemí biodegradovatelný materiál, jako například PLGA, tak i pro peptidovou sůl obsaženou uvnitř uvedených mikrokuliček. Tato situace takto usnadňuje nezbytnou extrakci rozpouštědla, například CH2CI2, ulpělého v polymeru.
Po přidání uvedené emulze do nadbytku vodného prostředí se oddělí vytvrzené mikrokuličky obvyklými postupy, například odstřeďováním, filtrací nebo dekantací. Mikrokuličky se rovněž propláchnou, vyčistí a usuší.
Jednou z výhod postupu podle tohoto vynálezu je, že umožňuje získávat mikrokuličky, jejichž tvar lze přesně kontrolovat, přičemž se tato kontrola uskutečňuje hlavně v době přípravy emulze (například volbou rychlosti míchání). Jiná výhoda tkví zejména ve zvětšené dávce peptidu, která může být v jednotlivých případech 5, 10 a dokonce 20 % hmotnostních. Kromě toho se obzvlášť zvětšuje stupeň vpravení peptidu nebo jeho soli; toto nastává zejména vlivem předchozí přeměny vodorozpustné peptidové soli na sůl nerozpustnou ve vodě.
Mikrokuličky, získávané způsobem podle tohoto vynálezu ze shora uvedených složek, se potom mohou používat po přiměřené sterilizaci k přípravě suspenzí určených k podávání parenterálním způsobem, například intramuskulámími nebo subkutánními injekcemi.
Vynález je dále blíže objasňován na následujících příkladech, jež však vynález v žádném případě neomezují.
-3CZ 287585 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 g octanu analogu LHRH vzorce
Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 se přemění na odpovídající pamoát známými postupy a zpracuje tak, aby se získaly částice s průměrnou velikostí přibližně 10 mikrometrů.
0,317 g uvedeného pamoátu a 1,683 g PLGA 75 : 25 (mol. %) se převede do suspenze ve 20 ml CH2C12. Potom se uvedená suspenze přidá ke 20 ml methylenchloridu, který obsahuje v rozpuštěném stavu 1,683 g kopolymerů kyselin D,L-mléčné a glykolové (PLGA) 75 :25 (mol. %, s vnitřní viskozitou 0,82 v hexafluorizopropanolu). Smíchání se děje za teploty místnosti a za míchání, aby se získala zcela homogenní suspenze.
Výsledná suspenze se potom naráz přidá do 500 ml roztoku methoxycelulózy (0,075 %) ve vodě a v míchání směsi se pokračuje asi 90 minut při teplotě místnosti (rychlost míchání 900 ot/min). Vývoj emulze se pravidelně sleduje průměrně každých 30 minut odebíráním vzorků a kontrolou mikrokuliček pod mikroskopem.
Jakmile se ukončí míchání (zmenšování velikosti mikrokuliček se stabilizuje), přidá se uvedená emulze najednou do 2 litrů vody udržované přibližně při teplotě 10 °C, načež se směs míchá až se zcela zhomogenizuje.
Z reakční směsi se izolují mikrokuličky PLGA, které se vyčistí následujícím odstřeďováním střídajícím se s promýváním vodou. Nakonec se mikrokuličky odfiltrují a vysuší za sníženého tlaku. Získá se takto 1,61 g (výtěžek 80 %) mikrokuliček PLGA, které obsahují více než 94 % částic o průměru menším než 100 mikrometrů (max. 5 až 85 mikrometrů).
Analýzou (rozpuštěním hmoty PLGA, extrakcí a stanovením peptidu pomocí HPLC - vysokotlaké kapalné chromatografie) se zjistí, že obsah mikrokuliček v pamoátu je 9,05 % hmotnostních (teoreticky 10 %).
Takto získané mikrokuličky se potom podrobí sterilizaci paprsky gama a převedou do suspenze ve vhodném sterilním nosiči. Testy in vivo (měření hodnoty sanguinového testosteronu u samců krys) potvrzují pravidelné uvolňování aktivní látky.
Příklad 2
Postupuje se přesně jako v případě 1, přičemž se použije 0,634 g pamoátu analogu LHRH na 1,366 g PLGA 75 : 25.
Získá se 1,70 g mikrokuliček PLGA (výtěžek 85 %).
Obsah mikrokuliček v pamoátu je 18,3 % (teoreticky 20 %).
Takto získané mikrokuličky se poté sterilizují gama paprsky a převedou do suspenze ve vhodném sterilním nosiči. Testy in vivo (měřením množství analogu v sanguinovém séru samců krys) se potvrzuje, že nastává pravidelné uvolňování biologicky význačného množství aktivní látky v průběhu nejméně 24 dní. Tyto výsledky jsou shrnuté v následujících údajích.
-4CZ 287585 B6
Doba (dní) Množství peptidu (ng/ml)
0 + 3 dny 47,1
1 48,9
2 32,2
3 46,9
6 50,4
8 40,1
10 42,1
14 29,8
16 33,5
20 33,0
24 25,6
Tyto výsledky jsou potvrzené také analýzami provedenými na zvířatech usmrcených třicátého dne (D30): Úbytek hmotnosti testikulí nejméně 80 %, ztráty hmotnosti seminálních vesikulí nejméně 90 %.
Příklad 3
Opakuje se postup podle příklad 1, přičemž se použije 3 g octanu analogu LHRH vzorce
Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2.
Po přeměnění uvedeného octanu v příslušný paomát a následném zpracování, jak je uvedeno v příkladě 1, se získávají mikrokuličky polymemího materiálu, které mají stejné charakteristiky, jak bylo uvedeno vpředu.

Claims (8)

1. Prostředek k prodlouženému a kontrolovanému uvolňování léčivé peptidové látky vzorce I
Ac-D-Nal-D-p-CI-Phe-R3-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 (I), kde R3 znamená D-Pal nebo D-Trp, Ac znamená -COOH a představuje C-konec polypeptidů vzorce I, vyznačující se tím, že je ve formě mikrokuliček z polymemího biodegradovatelného materiálu vybraného ze skupiny zahrnující polyaktid, polyglykolid nebo kopolymer kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou, který obsahuje sůl peptidu vzorce I nerozpustnou ve vodě.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sůl peptidu nerozpustná ve vodě je pamoát, tannát, stearát nebo palmitát.
3. Prostředek podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že kopolymer kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou je kopolymer L- nebo D,L-kyseliny mléčné, který obsahuje 45 až 90 mol. % jednotek kyseliny mléčné, respektive 55 až 10 mol. % jednotek kyseliny glykolové.
-5CZ 287585 B6
4. Prostředek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že je ve formě mikrokuliček kopolymerů kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou v molovém poměru 75 : 25, který obsahuje alespoň 5 % hmotnostních pamoátu peptidů vzorce I vztaženo na hmotnost polymemího biodegradovatelného materiálu.
5. Použití prostředku podle některého z nároků 1 až 4 k přípravě léčiva ve formě suspenze určené k podávání parenterální cestou.
6. Způsob přípravy prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
a) ve vodě rozpustná sůl peptidů vzorce I převede na sůl peptidů nerozpustnou ve vodě,
b) uvedená sůl peptidů nerozpustná ve vodě se převede do suspenze v halogenovaném Ci^uhlovodíku vybraném ze skupiny obsahující methylenchlorid, ethylenchlorid, ethylendichlorid a trichlormethan, který obsahuje polyaktid, polyglykolid nebo kopolymer kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou v rozpuštěném stavu,
c) vzniklá organická suspenze se disperguje ve vodném prostředí za vzniku souvislé fáze výsledné emulze,
d) uvedená emulze se přidá do nadbytku vodného prostředí a nakonec se z kapalné fáze izolují vzniklé mikrokuličky.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že před přidáním emulze olej ve vodě do nadbytku vodného prostředí se část organického rozpouštědla, tvořící olejovou fázi, odpaří.
8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se pro převedení nerozpustné soli peptidů do suspenze v halogenovaném C^uhlovodíku, který obsahuje polyaktid, polyglykolid nebo kopolymer kyseliny mléčné s kyselinou glykolovou v rozpuštěném stavu použije kopolymer kyseliny L- nebo D,L-mléčné obsahující 45 až 90 mol. % jednotek kyseliny mléčné, respektive 55 až 10 mol. % jednotek kyseliny glykolové.
CZ1993660A 1991-07-22 1992-07-15 Prostředek k prodlouženému a kontrolovanému uvolňování léčivé peptidové látky a způsob jeho přípravy CZ287585B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2178/91A CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1991-07-22 Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
PCT/CH1992/000146 WO1993001802A1 (fr) 1991-07-22 1992-07-15 Composition pour la liberation prolongee et controlee d'une substance medicamenteuse peptidique et procede pour sa preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ66093A3 CZ66093A3 (en) 1994-01-19
CZ287585B6 true CZ287585B6 (cs) 2000-12-13

Family

ID=4227716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1993660A CZ287585B6 (cs) 1991-07-22 1992-07-15 Prostředek k prodlouženému a kontrolovanému uvolňování léčivé peptidové látky a způsob jeho přípravy

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5445832A (cs)
JP (2) JP3600252B2 (cs)
KR (1) KR930702018A (cs)
CN (1) CN1054543C (cs)
AT (2) AT408609B (cs)
AU (2) AU652844B2 (cs)
BE (2) BE1005696A3 (cs)
BR (1) BR9205375A (cs)
CA (2) CA2074322C (cs)
CH (2) CH683149A5 (cs)
CZ (1) CZ287585B6 (cs)
DE (3) DE9219084U1 (cs)
DK (2) DK176219B1 (cs)
EE (1) EE03014B1 (cs)
ES (2) ES2050070B1 (cs)
FI (2) FI105318B (cs)
FR (2) FR2680109B1 (cs)
GB (2) GB2257973B (cs)
GR (2) GR1001446B (cs)
HR (1) HRP920229A2 (cs)
HU (1) HU218203B (cs)
IE (2) IE71199B1 (cs)
IL (2) IL102591A (cs)
IT (2) IT1259892B (cs)
LU (2) LU88151A1 (cs)
MX (1) MX9204268A (cs)
NL (2) NL194576C (cs)
NO (2) NO304057B1 (cs)
NZ (1) NZ243643A (cs)
PH (1) PH31564A (cs)
PL (1) PL169387B1 (cs)
PT (2) PT100713B (cs)
RU (1) RU2103994C1 (cs)
SE (2) SE512609C2 (cs)
SI (1) SI9200152B (cs)
SK (1) SK280612B6 (cs)
TW (1) TW260610B (cs)
UA (1) UA35569C2 (cs)
WO (1) WO1993001802A1 (cs)
ZA (2) ZA925486B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ297078B6 (cs) * 1997-04-18 2006-09-13 Ipsen Pharma Biotech Prostredek ve forme mikrokapslí nebo implantátu

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
JP2944419B2 (ja) 1993-05-10 1999-09-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 持続性遊離組成物中の薬理学的活性成分の安定
US5681811A (en) * 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
DE4320201A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-12 Asta Medica Ag Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
WO1997001331A2 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
US5931809A (en) * 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
KR0162872B1 (ko) * 1996-04-01 1998-12-01 김은영 용매추출법을 이용한 생분해성 고분자 미립구의 개선된 제조방법 및 이를 이용한 국소염증 질환 치료용 미립구의 제조방법
US20020111603A1 (en) * 1996-12-02 2002-08-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process
AU5678398A (en) * 1997-01-29 1998-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
US6465015B1 (en) * 1998-02-24 2002-10-15 Arch Chemicals, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
EP1073419A4 (en) * 1998-03-18 2009-03-25 Univ Technology Corp COMPOSITION, CONTAINING AMORPHOUS POLYMER, FOR DELAYED RELEASE.
SE9801288D0 (sv) * 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
DK1098660T3 (da) * 1998-07-23 2003-02-17 Sod Conseils Rech Applic Indkapsling af vandopløselige peptider
US6270700B1 (en) 1998-07-23 2001-08-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Encapsulation of water soluble peptides
EP1240896A3 (en) * 1998-07-23 2003-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation of water soluble peptides
WO2000004916A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
US20070009605A1 (en) * 1998-07-23 2007-01-11 Ignatious Francis X Encapsulation of water soluble peptides
US6703381B1 (en) 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
GB2344519B (en) * 1998-12-07 2004-05-19 Johnson & Johnson Medical Ltd Sterile therapeutic compositions
IT1304152B1 (it) * 1998-12-10 2001-03-08 Mediolanum Farmaceutici Srl Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato
US6682724B2 (en) 1999-02-23 2004-01-27 Arch Chemcials, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
US6204308B1 (en) 1999-03-01 2001-03-20 Novartis Ag Organic compounds
US6317623B1 (en) * 1999-03-12 2001-11-13 Medrad, Inc. Apparatus and method for controlling contrast enhanced imaging procedures
JP2002539172A (ja) 1999-03-17 2002-11-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｔｇｆ−ベータを含む医薬組成物
EP1044683A1 (en) * 1999-04-15 2000-10-18 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances
US7169889B1 (en) 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
ES2169980B1 (es) 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
US6309454B1 (en) 2000-05-12 2001-10-30 Johnson & Johnson Medical Limited Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof
US7252842B2 (en) 2000-12-21 2007-08-07 Alrise Biosystems Gmbh Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US6867183B2 (en) 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US6858580B2 (en) 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US7312192B2 (en) 2001-09-07 2007-12-25 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7196059B2 (en) 2001-09-07 2007-03-27 Biocon Limited Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7166571B2 (en) 2001-09-07 2007-01-23 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US6913903B2 (en) 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
AU2002337692B2 (en) * 2001-09-26 2007-09-13 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
KR100885070B1 (ko) * 2002-05-08 2009-02-25 재단법인서울대학교산학협력재단 Ｐｌｇａ에 특이적으로 부착하는 올리고 펩타이드
AU2003236521A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 Nobex Corporation Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus
US7655618B2 (en) * 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
NZ541365A (en) * 2002-12-27 2009-09-25 Diobex Inc Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
ATE477268T1 (de) 2003-01-28 2010-08-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Zusammensetzungen zur behandlung von magen-darm- störungen
CN1938040A (zh) * 2003-03-05 2007-03-28 Pr药品有限公司 缩宫素控释制剂及其应用方法
US6987111B2 (en) * 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
JP5105578B2 (ja) 2003-11-05 2012-12-26 サーコード バイオサイエンス インコーポレイテッド 細胞接着のモジュレーター
CN103223160B (zh) * 2004-07-19 2015-02-18 比奥孔有限公司 胰岛素-低聚物共轭物,制剂及其用途
EP2594259A1 (en) 2004-08-04 2013-05-22 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
ES2255426B1 (es) * 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
EP1674082A1 (de) 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2006078903A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Matthews Richard H Radiosensitizer formulations comprising nitrohistidine derivatives
JP2008539260A (ja) * 2005-04-25 2008-11-13 アムジエン・インコーポレーテツド ポロゲンを含む生分解性プチド徐放性組成物
US8168655B2 (en) 2005-05-17 2012-05-01 Sarcode Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of eye disorders
MX2007015183A (es) * 2005-06-14 2008-02-19 Baxter Int Formulaciones farmaceuticas para minimizar las interacciones farmaco-farmaco.
WO2007059515A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Baxter International, Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
RU2464972C2 (ru) * 2005-12-22 2012-10-27 Новартис Аг Композиции с замедленным высвобождением, включающие октреотид и два или более сополимера полилактида и гликолида
US9301792B2 (en) 2006-01-27 2016-04-05 Stryker Corporation Low pressure delivery system and method for delivering a solid and liquid mixture into a target site for medical treatment
KR100722607B1 (ko) 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
US7403325B2 (en) * 2006-05-19 2008-07-22 Xerox Corporation Electrophoretic display device
RU2326655C1 (ru) * 2006-11-09 2008-06-20 Федеральное государственное учреждение "48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации" Способ инкапсулирования белоксодержащих веществ в микросферы из сополимера полилактид-полигликолид
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US20080293695A1 (en) 2007-05-22 2008-11-27 David William Bristol Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US8211905B1 (en) 2007-05-22 2012-07-03 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting anti-abuse and anti-dose dumping properties
US7858663B1 (en) 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
US8329720B1 (en) 2007-05-22 2012-12-11 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting abuse deterrent and anti-dose dumping properties
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US9421266B2 (en) 2007-05-22 2016-08-23 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of pseudoephedrine drug products
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US10183001B1 (en) 2007-05-22 2019-01-22 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid and attention deficit hyperactivity disorder medications possessing abuse deterrent and anti-dose dumping safety features
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
HUE031550T2 (en) * 2007-06-06 2017-07-28 Debiopharm Res & Mfg Sa Slow release pharmaceutical composition made of microparticles
US9241908B2 (en) 2007-10-16 2016-01-26 Biocon Limited Orally administrable solid pharmaceutical composition and a process thereof
MX2010004281A (es) 2007-10-19 2010-09-10 Sarcode Corp Composiciones y metodos para el tratamiento de la retinopatia diabetica.
CA2709712C (en) 2007-12-20 2016-05-10 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
JP2011516607A (ja) * 2008-04-15 2011-05-26 サーコード コーポレイション 胃腸系へのｌｆａ−１アンタゴニストの送達
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
US9532963B2 (en) 2009-03-09 2017-01-03 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a free fatty acid, and methods and uses thereof
US8378105B2 (en) * 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2363965B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm S.A. Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
SG181446A1 (en) 2009-12-23 2012-07-30 Defiante Farmaceutica Sa Combination composition useful for treating cardiovascular diseases
ES2385240B1 (es) 2010-07-26 2013-09-23 Gp-Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2579319T3 (es) 2011-05-04 2016-08-09 Balance Therapeutics, Inc. Derivados de pentilenotetrazol
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
EP2833740B1 (en) 2012-04-04 2016-09-14 Pronova BioPharma Norge AS Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof
US9585896B2 (en) 2012-04-04 2017-03-07 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin D for psoriasis, and methods and uses thereof
CN104284673B (zh) * 2012-05-14 2018-02-13 帝人株式会社 灭菌组合物
SI3715345T1 (sl) 2012-07-25 2024-07-31 Bausch + Lomb Ireland Limited Priprava zaviralca lfa-1
EP3718557A3 (en) 2013-02-25 2020-10-21 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonist sp-333 for use in colonic cleansing
AU2014222389B2 (en) 2013-02-28 2018-11-29 Pronova Biopharma Norge As A composition comprising a lipid compound, a triglyceride, and a surfactant, and methods of using the same
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
WO2015054649A2 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
US20160151511A1 (en) 2014-12-02 2016-06-02 Antriabio, Inc. Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity
US20180104201A1 (en) 2015-04-28 2018-04-19 Pronova Biopharma Norge As Use of structurally enhanced fatty acids containing sulphur for preventing and or treating non alcoholic steatohepatitis
JP2019506383A (ja) 2016-01-11 2019-03-07 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 潰瘍性大腸炎を治療するための製剤および方法
EP3687503A1 (en) 2017-09-26 2020-08-05 Nanomi B.V. Method for preparing micro-particles by double emulsion technique
PT3720431T (pt) 2017-12-06 2024-12-05 Basf As Derivados de ácidos gordos para o tratamento da esteato-hepatite não alcoólica
WO2026050206A1 (en) 2024-08-27 2026-03-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Combinations of glp-1 and guanylate cyclase c (gc-c) receptor agonists

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2010115A1 (de) * 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
JPS523342B2 (cs) * 1972-01-26 1977-01-27
US3976071A (en) * 1974-01-07 1976-08-24 Dynatech Corporation Methods of improving control of release rates and products useful in same
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4384975A (en) * 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4389330A (en) * 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4341767A (en) * 1980-10-06 1982-07-27 Syntex Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
EP0190833B1 (en) * 1985-02-07 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
IL79134A (en) * 1985-07-29 1991-06-10 American Cyanamid Co Continuous release peptide implants for parenteral administration
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US5000886A (en) * 1987-05-26 1991-03-19 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
CH672887A5 (cs) * 1987-10-14 1990-01-15 Debiopharm Sa
US5187150A (en) * 1987-10-14 1993-02-16 Debiopharm S.A. Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
ES2084698T5 (es) * 1989-05-04 2005-03-01 Southern Research Institute Procedimiento de encapsulacion.
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
CH679207A5 (cs) * 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa
CH681425A5 (cs) * 1990-11-14 1993-03-31 Debio Rech Pharma Sa
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ297078B6 (cs) * 1997-04-18 2006-09-13 Ipsen Pharma Biotech Prostredek ve forme mikrokapslí nebo implantátu

Also Published As

Publication number Publication date
NZ243643A (en) 1993-10-26
DK176218B1 (da) 2007-02-26
AU651711B2 (en) 1994-07-28
FR2680109A1 (fr) 1993-02-12
HU218203B (hu) 2000-06-28
NL9201310A (nl) 1993-02-16
ES2037621B1 (es) 1994-02-01
BE1005696A3 (fr) 1993-12-21
FI923321A0 (fi) 1992-07-21
ITBS920093A1 (it) 1994-01-21
GB9215480D0 (en) 1992-09-02
ITBS920092A1 (it) 1994-01-21
CZ66093A3 (en) 1994-01-19
AU2043692A (en) 1993-01-28
FI923320A0 (fi) 1992-07-21
DK176219B1 (da) 2007-02-26
DE9219084U1 (de) 1997-09-25
CN1070344A (zh) 1993-03-31
DE4223284C2 (de) 1997-07-31
SE512609C2 (sv) 2000-04-10
CN1054543C (zh) 2000-07-19
BR9205375A (pt) 1994-03-08
US5445832A (en) 1995-08-29
LU88150A1 (fr) 1993-02-15
AT408609B (de) 2002-01-25
JP2842736B2 (ja) 1999-01-06
PL169387B1 (pl) 1996-07-31
MX9204268A (es) 1994-03-31
SE9202213D0 (sv) 1992-07-21
NO922886L (no) 1993-01-25
GR1001446B (el) 1993-12-30
IE71199B1 (en) 1997-02-12
NL194577B (nl) 2002-04-02
NO922885D0 (no) 1992-07-21
FI923321L (fi) 1993-01-23
GR1002548B (el) 1997-01-28
CH683592A5 (fr) 1994-04-15
PT100713B (pt) 1999-07-30
US5637568A (en) 1997-06-10
GB2257909A (en) 1993-01-27
DK93892D0 (da) 1992-07-21
ES2037621A1 (es) 1993-06-16
DK93992D0 (da) 1992-07-21
UA35569C2 (uk) 2001-04-16
DE4223284A1 (de) 1993-01-28
DE4223282A1 (de) 1993-01-28
HU9301186D0 (en) 1993-07-28
JPH05221855A (ja) 1993-08-31
HRP920229A2 (en) 1996-04-30
BE1005697A5 (fr) 1993-12-21
PH31564A (en) 1998-11-03
ATA148992A (de) 1997-06-15
AU652844B2 (en) 1994-09-08
CA2074322C (en) 2003-04-08
NO922886D0 (no) 1992-07-21
DK93992A (da) 1993-01-23
WO1993001802A1 (fr) 1993-02-04
NL194576C (nl) 2002-08-05
SE512670C2 (sv) 2000-04-17
SE9202212L (sv) 1993-01-23
IE922366A1 (en) 1993-01-27
GR920100323A (el) 1993-05-24
TW260610B (cs) 1995-10-21
SI9200152A (en) 1993-03-31
SE9202213L (sv) 1993-01-23
ATA148892A (de) 2001-06-15
HUT64234A (en) 1993-12-28
ITBS920092A0 (it) 1992-07-21
ZA925485B (en) 1993-04-28
PT100712B (pt) 1999-07-30
NO304057B1 (no) 1998-10-19
AU2043792A (en) 1993-01-28
CA2074322A1 (en) 1993-01-23
IL102591A0 (en) 1993-01-14
AT403348B (de) 1998-01-26
CA2074320C (en) 1999-04-06
NL9201309A (nl) 1993-02-16
KR930702018A (ko) 1993-09-08
SK38293A3 (en) 1993-08-11
CA2074320A1 (en) 1993-01-23
FR2679450A1 (fr) 1993-01-29
GB2257973A (en) 1993-01-27
LU88151A1 (fr) 1993-02-15
ES2050070B1 (es) 1994-10-01
FI106925B (fi) 2001-05-15
FI105318B (fi) 2000-07-31
IE922367A1 (en) 1993-01-27
IL102591A (en) 1997-06-10
RU2103994C1 (ru) 1998-02-10
FI923320L (fi) 1993-01-23
GB9215479D0 (en) 1992-09-02
IE69967B1 (en) 1996-10-16
ITBS920093A0 (it) 1992-07-21
FR2679450B1 (fr) 1995-06-09
ZA925486B (en) 1993-04-28
PT100713A (pt) 1993-08-31
JP3600252B2 (ja) 2004-12-15
PT100712A (pt) 1993-10-29
GB2257909B (en) 1996-01-10
IT1259892B (it) 1996-03-28
EE03014B1 (et) 1997-08-15
JPH06172208A (ja) 1994-06-21
NO922885L (no) 1993-01-25
PL298504A1 (en) 1994-01-10
SI9200152B (sl) 1998-06-30
NL194577C (nl) 2002-08-05
NL194576B (nl) 2002-04-02
CH683149A5 (fr) 1994-01-31
FR2680109B1 (fr) 1994-09-02
SK280612B6 (sk) 2000-05-16
ES2050070A1 (es) 1994-05-01
IT1259891B (it) 1996-03-28
NO304136B1 (no) 1998-11-02
IL102590A0 (en) 1993-01-14
DK93892A (da) 1993-01-23
IL102590A (en) 1997-07-13
GB2257973B (en) 1996-02-28
SE9202212D0 (sv) 1992-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280612B6 (sk) Zmes na predĺžené a kontrolované uvolňovanie lieči
CA2100925C (en) Process for preparing microspheres for the prolonged release of the lhrh hormone and its analogues, microspheres and formulations obtained
US5503851A (en) Microencapsulation of water-soluble medicaments
Toshiro et al. Effects of counteranion of TRH and loading amount on control of TRH release from copoly (dl-lactic/glycolic acid) microspheres prepared by an in-water drying method
CZ303134B6 (cs) Polymerní formulace leuprolidu pro podání se zlepšenou úcinností
NO302928B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av mikropartikler
HU195108B (en) Process for producing microcapsules containing peptides
JP4927729B2 (ja) 性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト
JP2002521343A (ja) 水溶性ペプチドのカプセル化
KR102113505B1 (ko) 소마토스타틴 유사체를 함유한 서방형 마이크로스피어의 용출시험법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070715