CZ197096A3 - Bicyclic compounds, pharmaceutical preparation based thereon and prevention method of blastocyte implantation - Google Patents

Bicyclic compounds, pharmaceutical preparation based thereon and prevention method of blastocyte implantation Download PDF

Info

Publication number
CZ197096A3
CZ197096A3 CZ961970A CZ197096A CZ197096A3 CZ 197096 A3 CZ197096 A3 CZ 197096A3 CZ 961970 A CZ961970 A CZ 961970A CZ 197096 A CZ197096 A CZ 197096A CZ 197096 A3 CZ197096 A3 CZ 197096A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
mono
nitrogen
carbon
Prior art date
Application number
CZ961970A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander James Bridges
William Alexander Denny
David Fry
Alan Kraker
Robert Meyer
Gordon William Rewcastle
Andrew Mark Thompson
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/358,351 external-priority patent/US5654307A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of CZ197096A3 publication Critical patent/CZ197096A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

V # 9 n 01—1182-96-Če
Bicyklické sloučeniny, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob prevence implantace blastocytu
Oblast techniky *
Vynález se týká bicyklických aromatických sloučenin, které inhibují receptor epidermálního růstového faktoru a podobné receptory a zejména pak jejich enzymatickou aktivitu tyrosin kinasy. Dále se vynález týká těchto sloučenin pro použití jako léčiv pro léčení různých chorob a farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Rakovina je obecně choroba intracelulárního signalizačního systému nebo mechanismu přenosu signálů. Buňky dostávají instrukce z mnoha extracelulárních zdrojů, aby se bud! 'množily nebo nemnožily. Účelem systému přenosu signálů je zachytit tyto a jiné signály na povrchu buňky, dostat je do buňky a potom přenést tyto signály na jádro, cytoskeleton a do mechanismu transportu a syntézy proteinu. Nejčastější příčinou rakoviny je série defektů bud v těchto proteinech, pokud jsou mutovány, nebo v regulaci množství tohoto proteinu v buňce v tom smyslu, že dochází bud k nadprodukci nebo nedostatečné produkci tohoto proteinu. K základnímu stavu, v němž jádro buňky obdrží signál k proliferaci, přestože tento signál ve skutečnosti nebyl vydán, dochází nejčastěji v důsledku existence určitých klíčových lézí v buňce. Může k tomu dojít různými mechanismy. Někdy může buňka zahájit produkci autentického růstového faktoru pro své vlastní receptory v době, kdy by tak učinit neměla; tento mechanismus bývá označován termínem "mechanismus autokrinní smyčky". Mutace povrchových buněčných receptorů, - 2 - v které obvykle do buňky přenášejí signály prostřednictvím tyrosin kinas, může vést k aktivaci kinasy za nepřítomnosti ligandu a k přenosu signálu, který zde ve skutečnosti není. Alternativně mohou být mnohé povrchové kinasy nadexprimová-ny na povrchu buňky, což vede k neúměrně silné odpovědi na slabý signál. Uvnitř buňky existuje řada úrovní, na nichž může mutace nebo nadexprese vést ke stejnému falešnému signálu v buňce. Kromě toho se při rakovině uplatňuje celá řada jiných druhů signalizačních defektů. Předložený vynález se vztahuje k rakovinám, které jsou poháněny třemi výše popsanými mechanismy, na nichž se podílejí povrchové buněčné receptory z třídy tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR). Tato třída se skládá z receptoru EGF (také známého pod označením Erb-Bl), receptoru Erb-B2 a jeho konstitutivně účinného onkoproteinového mutantu Neu, receptoru Erb-B3 a receptoru Erb-B4. Za použití sloučenin podle vynálezu, které jsou popsány dále, je také možno terapeuticky ovlivňovat jiné biologické procesy poháněné členy třídy receptorů EGF. EGFR obsahuje jako své dva nejdůležitější ligandy faktor epidermálního růstu (EGF) a transformační růstový faktor alfa (TGFalfa). Tyto receptory se zdají mít pouze vedlejší funkce u dospělého člověka, ale pravděpodobně se podílejí na chorobném procesu velké části všech rakovin, zejména rakoviny tlustého střeva a prsu. Blízce příbuzné receptory Erb-B2, Erb-B3 a Erb-B4 obsahují jako hlavní ligandy třídu Heregulinů, přičemž nadexprese a mutace těchto receptorů byla neomylně identifikována jako hlavní rizikový faktor u rakoviny prsu se špatnou prognózou. Kromě toho bylo ukázáno, že všechny čtyři členy této třídy receptorů mohou vytvářet heterodimerní signalizační komplexy s jinými členy této třídy a že tento jev může vést k synergické transformační kapacitě, pokud je při maligním jevu nadexprimován více než jeden člen z této třídy. Bylo zjištěno, že nadex- 3 prese více než jednoho členu z této třídy je poměrně běžná při humánních malignancích.
Psoriasis, proliferativní chorobu kůže, nelze v současné době dobře léčit. Často se léčí protirakovinovými činidly, jako je methotrexate, které mají velmi vážné vedlejší účinky a které nejsou příliš účinné při dávkování, které přichází v úvahu a které je omezeno jejich toxicitou. Předpokládá se, že TGFalfa je hlavním růstovým faktorem, který je nadměrně produkován při psoriasis, poněvadž u 50 % transgenních myší s nadexpresí TGFalfa se vyvine psoriasis. Na základě těchto skutečností se zdá být zřejmé, že dobrého inhibitoru signalizace EGFR by bylo možno použít jako anti-psoriatického činidla, přednostně, ale nikoliv nutně za použití topického dávkování. EGF je silným mitogenem pro buňky ledvinových kanálků. U myší s časným stádiem diabetes indukované streptozoicinem bylo zjištěno čtyřnásobné zvýšení sekrece EGF v moči a přítomnosti EGF mRNA. Kromě toho byla zvýšená exprese EGFR zjištěna u pacientu s proliferativní glomeru-lonephritis (Roychaudhury et al., Pathology 1993, 25, 327). Sloučeniny podle vynálezu by měly být užitečné jak při léčení proliferativní glomerulonephritis, tak při léčení renální choroby indukované cukrovkou.
Chronická pankreatitis byla u pacientů korelována s velkým zvýšením exprese EGFR a TGFalfa (Korc et al., Gut, 1994, 35, 1468). U pacientů postižených prudší formou této choroby, což je obvykle zřejmé ze zvětšení hlavové části slinivky břišní, byla rovněž zjištěna nadexprese receptoru Erb-B2 (Friess et al., Ann. Surg. 1994, 220, 183). Sloučeniny podle tohoto vynálezu by proto měly být užitečné také při léčení pankreatitidy. 4 Při procesech raaturace blastocytu, implantaci blastocytu do endometria uteru a při jiných periimplantač-ních jevech děložní tkáň produkuje EGF a TGFalfa (Taga Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992, 44, 939) a vykazuje zvýšenou hladinu EGFR (Brown et al., Endocrinology, 1989, 124, 2882) a může být snadno indukována k produkci EGF vázajícího heparin sousedstvím vyvíjejícího se, ale nezadrženého blastocytu (Das et al., Development 1994, 120, 1071). Tento blastocyt vykazuje dále poměrně vysokou hladinu exprese TGFalfa a EGFR (Adamson, Mol. Reprod. Dev., 1990, 27, 16). Chirurgické odstranění submandibulárních žláz, které představují hlavní místo sekrece EGF v těle a léčení anti-EGFR monoklonálními protilátkami má v obou případech za následek významné snížení fertility myší (Tsutsumi et al., J. Endocrinology 1993, 138, 437), jehož příčinou je snížení úspěšnosti implantace blastocytu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu by proto měly mít také užitečné kontraceptivní vlastnosti. V PCT patentové přihlášce č. WO 92/07844 (publikované 14. května 1992) a WO 92/14716 (publikované 3. září 1992) jsou popsány 2,4-diaminochinazoliny, jako potenciátory chemoterapeutických činidel pro léčení rakoviny. V PCT publikované přihlášce č. WO 92/20642 (datum publikace: 26. listopadu 1992) jsou popsány bis-mono- a bicyklické arylové a heteroarylové sloučeniny inhibující tyrosin kinasu receptoru EGF a/nebo PDGF. Úkolem tohoto vynálezu je inhibovat mitogenní účinky epidermálního růstového faktoru za použití účinného množství bicyklického pyrimidinového derivátu, zejména kondenzovaného heterocyklického pyrimidinového derivátu. 5
Dalším úkolem tohoto vynálezu je popsat bicyklické deriváty pyrimidinu, zejména kondenzované heterocyklické deriváty pyrimidinu, jakožto inhibitory tyrosin kinas receptoru EGF, Erb-B2 a Erb-B4.
Ještě dalším úkolem tohoto vynálezu je popsat bicyklické deriváty pyrimidinu, zejména kondenzované heterocyklické deriváty pyrimidinu, které by byly užitečné v nízkách dávkách, jako inhibitory mitogenese indukované EGF. Tento aspekt vynálezu vede k řadě dalších úkolů spočí vajících ve vyvinutí sloučenin s extrémně nízkou cytotoxi-citou.
Ještě dalším úkolem tohoto vynálezu je popsat bicyklické deriváty pyrimidinu, zejména kondenzované heterocyklické deriváty pyrimidinu, které by byly užitečné při potlačování nádorů, zejména rakoviny prsu, kde je mitogenese silně poháněna členy třídy EGFR.
Ještě dalším úkolem tohoto vynálezu je popsat bicyklické deriváty pyrimidinu, zejména kondenzované heterocyklické deriváty pyrimidinu, které by byly užitečné při chronické terapii, jako inhibitory odpovědí indukovaných EGF.
Ještě dalším úkolem tohoto vynálezu je popsat bicyklické deriváty pyrimidinu, zejména kondenzované heterocyklické deriváty pyrimidinu, které by byly užitečné jako terapeutická činidla proti proliferativním chorobám spojeným s nadměrným růstem. Jako neomezující příklady takových proliferativních poruch je možno uvést invazi sy-noviálního panu při arthritis, vaskulární restenosu, pso-riasis a angiogenesi. 6
Jako přídavné užitečné vlastnosti sloučenin podle vynálezu je možno uvést použitelnost při pankreatitidě a chorobách ledvin, jakož i při kontracepci.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob inhibice epidermál-ního růstového faktoru, při němž se savci, který takové léčení potřebuje, podá účinné inhibiční množství sloučeniny obecného vzorce I
Ri
kde alespoň jeden a až tři ze symbolů A až E představují atomy dusíku, přičemž zbývající atom nebo atomy jsou uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E, brány dohromady mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být kyslík, dusík nebo síra, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být budí uhlíkový nebo dusíkový; X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR7, kde R7 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; n představuje číslo 0, 1 nebo 2; R1 představuje, atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; 7 pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku; R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu (fluoru, chloru, bromu nebo jodu), nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -0-C(0)-R, aminoskupinu, nižší mono-nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylamino-skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -C(0)R, kyanoskupinu, nižší thioalkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylaikylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfon-amidoskupinu, nižší mono- nebo dialkylasulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylsulfonamidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorce -C(0)-NH2, nižší mono- nebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylkarbox-amidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkoxy- karbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenyl-skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; 8 nebo dva zbytky R2, brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbo-cyklický kruh; a nebo mononenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolany-lový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; m představuje číslo 0 až 3;
Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinyl-skupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylsku-pinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochi-nolylskupinu nebo chinazolinylskupinu; každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle bučí chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklo-alkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupi-nu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -OC(O)OR, kde R představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo N-nebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di- nižší alkylskupinou s 1 9 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cyklo-alkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, raerkapto-skupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, O-nižší alkylhydroxyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo kterékoliv dva ze symbolů R3-R6 dohromady se sousedními atomy uhlíku mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; nebo mononenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylo-vý, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3-R6, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy-skupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidyl-skupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu; přičemž, pokud jeden nebo více ze symbolů A až E představuje atom dusíku, potom kterýkoliv ze symbolů R3-R6 na atomu uhlíku, který sousedí s jedním z atomů dusíku, nemůže představovat hydroxyskupinu nebo merkapto-skupinu; a 10 přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5 a R6 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob inhibice epi-dermálního růstového faktoru, při němž se savci, který takové léčení potřebuje, podá účinné inhibiční množství sloučeniny obecného vzorce II
Rs X ‘VS R4"D'íE^řrVsRe **-<*)τη (II)
Re kde
Ar, n, m, R1 až R7 a X mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a R8 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amino- nebo mono- nebo di nižší alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin. Předmětem vynálezu jsou také samotné sloučeniny obecného vzorce I a II, přičemž však alespoň jeden ze substituentů R3-R6, musí být brán odděleně a musí být odlišný od atomu vodíku, atomu halogenu, nižší alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a přičemž A, B, D a E musí být všechny brány odděleny a musí představovat atomy uhlíku nebo dusíku. 11 Přehled obr, na výkresech
Na obr. 1 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladů 6 a 7 na autofosforylaci receptoru EGF v humánním epider-moidním karcinomu A431.
Na obr. 2 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 8 na autofosforylaci receptoru EGF v humánním epidermoidním karcinomu A431.
Na obr. 3 je znázorněn časový průběh inhibice autofosforylace receptoru EGF v humánním epidermoidním karcinomu A431 pomocí sloučeniny z příkladu 27.
Na obr. 4 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 27 na autofosforylaci receptoru EGF v humánním epidermoidním karcinomu A431.
Na obr. 5 je znázorněna inhibice autofosforylace receptoru EGF v humánním epidermoidním karcinomu A431 pomocí sloučeniny z příkladu 40.
Na obr. 6 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 40 na fosforyláci tyrosinu zprostředkovanou růstovým faktorem v buňkách Swiss 3T3.
Na obr. 7 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 40 na expresi c-jun mRNA, dependentní na růstovém faktoru, v myších fibroblastech Swiss 3T3.
Na obr. 8 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 40 na expresi p39c“jun, zprostředkovanou růstovým faktorem.
Na obr. 9 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 59 na autofosforylaci receptoru EGF v humánním epidermoidním 12 karcinomu A431.
Na obr. 10 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 60 na autofosfóryláci receptoru EGF v humánním epidermoidním karcinomu A431.
Na obr. 11 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 61 na autofosforylaci receptoru EGF v humánním epidermoidním karcinomu A431.
Na obr. 12 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 70 na autofosforylaci receptoru EGF v humánním epidermoidním karcinomu A431.
Na obr. 13 je znázorněn diagram ukazující inhibici tyrosin kinasy receptoru EGF pomocí sloučeniny z příkladu 27.
Na obr. 14 je znázorněn graf ukazující účinek sloučeniny z příkladu 40 na mitogenesi, zprostředkovanou růstovým faktorem, v myších fibroblastech Swiss 3T3.
Na obr. 15 je uvedena fotografie myší fibroblastové linie NIH 3T3, která byla transfekována humánním genem EFGR, s normální plochou morfologií.
Na obr. 16 je uvedena fotografie stejné buněčné linie ošetřené EGF v množství 100 ng/ml, kterážto linie vykazuje typickou vřetenovítě transformovanou morfologii.
Na obr. 17 je uvedena fotografie stejné buněčné linie ošetřené současně EGF v množství 100 ng/ml a sloučeninou z příkladu 27 (5μΜ), kterážto linie vykazuje reverzi morfologie z morfologie transformovaného typu na morfologii normálního typu. 13 Následuje popis přednostních provedení vynálezu. 1. V přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu. 2. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý aminoskupinu. 3. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý nižší mono- nebo dialkyl-aminoskupinu. 4. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý hydrazinoskupinu. 5. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě 14 substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý nižší alkylskupinu. 6. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a R3 a R4 představují nižší alkoxyskupinu. 7. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a R3 a R4 představují nižší alkylskupinu. 8. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden ze symbolů R3 a R4 představuje aminoskupinu a druhý nižší alkoxyskupinu . 9. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden ze symbolů R3 a R4 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu a druhý nižší alkoxyskupinu. 15 10. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku, R3 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu a R4 představuje hydroxyskupinu.
Vhodná kruhová struktura ve skupinách 1 až 10 má vzorec
NH N 11. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R^· představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku, R3 a R4 dohromady představují dioxymethylen, dioxyethylen, 2,3-kondenzova-ný piperazin, 2,3-kondenzovaný morfolin nebo 2,3-kondenzo-vaný thiomorfolin. Vhodné kruhové struktury mají vzorec:
16 12. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku zatímco B představuje atom dusíku a R4 představuje nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu. 13. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku zatímco B představuje atom dusíku a R4 představuje aminoskupinu. 14. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo o nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku zatímco B představuje atom dusíku a R4 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu. 15. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku zatímco B představuje atom dusíku a R4 představuje hydrazinoskupinu. 16. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je Číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku zatímco B představuje atom dusíku a R4 představuje nižší alkylskupinu. 17
Vhodné kruhové struktury ve skupinách 12 až 16 mají vzorec:
17. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku zatímco D představuje atom dusíku a R3 představuje nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu. 18. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku zatímco D představuje atom dusíku a R3 představuje aminoskupinu. 19. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R3· představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku zatímco D představuje atom dusíku a R3 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu. 20. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy 18 uhlíku zatímco D představuje atom dusíku a R3 představuje hydrazinoskupinu. 21. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku zatímco D představuje atom dusíku a R3 představuje nižší alkylskupinu.
Vhodná kruhová struktura pro skupiny 17 až 21 má vzorec:
22. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý nižší alkoxyskupinu. 23. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý aminoskupinu. 24. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě 19 substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý nižší mono- nebo dialkyl-aminoskupinu. 25. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý hydrazinoskupinu. 26. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý nižší alkylskupinu. 27. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje nižší alkoxyskupinu. 28. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje nižší alkylskupinu. 29. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž 20 R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje aminoskupinu a druhý nižší alkoxyskupinu. 30. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu a druhý nižší alkoxyskupinu. 31. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku, R4 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu a R3 představuje hydroxyskupinu.
Vhodná kruhová struktura pro skupiny 22 až 31 má vzorec:
32. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a R3 a R4 dohromady 21 tvoří dioxymethylenový, dioxyethylenový, 2,3-kondenzovaný piperazinový, 2,3-kondenzovaný morfolinový nebo 2,3-konden zovaný thiomorfolinový zbytek. 33. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a D představují atomy uhlíku zatímco B a E představují atomy dusíku a R4 představuje nižší alkoxyskupinu. 34. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a D představují atomy uhlíku zatímco B a E představují atomy dusíku a R4 představuje nižší mono- nebo dialkyl-aminoskupinu. 35. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a D představují atomy uhlíku zatímco B a E představují atomy dusíku a R4 představuje aminoskupinu. 36. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a D představují atomy uhlíku zatímco B a E představují atomy dusíku a R4 představuje hydrazinoskupinu.
Vhodná kruhová struktura pro skupiny 33 až 36 má vzorec:
22 37. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B a D představují atomy uhlíku zatímco A a E představují atomy dusíku a R3 a R4 představují nižší alkoxyskupiny. 38. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B a D představují atomy uhlíku zatímco A a E představují atomy dusíku a R3 a R4 představují nižší mono- nebo di-alkylaminoskupiny. 39. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B a D představují atomy uhlíku zatímco A a E představují atomy dusíku a jeden ze zbytků R3 a R4 představuje nižší alkoxyskupinu a druhá nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu. 40. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B a D představují atomy uhlíku zatímco A a E představují atomy dusíku a R3 a R4 dohromady představují ethylendioxy-lový, 2,3-kondenzovaný piperazinový, 2,3-kondenzovaný mor-folinový nebo 2,3-kondenzovaný thiomorfolinový zbytek.
Vhodná kruhová struktura pro skupiny 37 až 40 má vzorec:
23 41. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom síry, zatímco D a E představují atomy uhlíku, nebo A a B představují atomy uhlíku a D a E dohromady představují atom síry a R4 nebo R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupi-nu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu. 42. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom kyslíku, zatímco D a E představují atomy uhlíku, nebo A a B představují atomy uhlíku a D a E dohromady představují atom kyslíku a R4 nebo R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupi nu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu. 43. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom dusíku, zatímco D a E představují atomy uhlíku, nebo A a B představují atomy uhlíku a D a E dohromady představují atom dusíku a R4 nebo R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupi-nu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu. 44. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom síry, zatímco D představuje atom uhlíku a E představuje atom 24 dusíku, nebo D a E představují dohromady atom síry, A představuje atom dusíku a B představuje atom uhlíku a R4 nebo R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu. 45. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom kyslíku, zatímco D představuje atom uhlíku a E představuje atom dusíku, nebo D a E představují dohromady atom kyslíku, A představuje atom dusíku a B představuje atom uhlíku a R4 nebo R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu. 46. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom dusíku, D představuje atom uhlíku, E představuje atom dusíku a R3 nebo R6 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu. 47. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo l, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom kyslíku, D představuje atom dusíku, E představuje atom uhlíku, nebo A a B dohromady představují atom uhlíku, D představuje atom dusíku, E představuje atom kyslíku, a R3 nebo R6 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, 25 nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu. 48. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom síry, D představuje atom dusíku, E představuje atom uhlíku, nebo A a B dohromady představují atom uhlíku, D představuje atom dusíku, E představuje atom síry, a R3 nebo R6 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu. 49. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom dusíku, D představuje atom dusíku, E představuje atom uhlíku, nebo A a B dohromady představují atom uhlíku, D a E představují atomy dusíku, a R3 nebo R6 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, pokud je připojen k atomu dusíku nebo atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, pokud je připojen k atomu uhlíku.
Další vhodné kruhové struktury mají vzorec:
kde Z přestavuje atom dusíku, kyslíku nebo síry. 26
Sloučeniny podle vynálezu se připravují řadou alternativních reakčních sekvencí.
Preparativní postupy vedoucí ke sloučeninám podle vynálezu
Schéma 1, sekvence pro přednostní skupiny 1 až 5, kde R4 představuje atom vodíku
Za použití kyanidu mědfného v N-methyl-2-pyrrolido-nu, jako rozpouštědle, se z 2,6-dichlor-3-nitropyridinu vytěsní 2-chlor. S výhodou je možno v tomto stupni z nitrilu vytěsnit druhý chlorový atom fluoridem. Poté se za mírných podmínek, při nichž nedojde k hydrogenolýze halogenu, redukuje nitroskupina. Po hydrolýze nitrilu následuje cykli-zace orthoformiátem a Vilsmeierova chlorace, čímž se získá dihalogenpyridopyrimidin. Reaktivnější 4-chlor se vytěsní vhodným aminem a poté se 6-halogen vytěsní vhodným nukleo-filem, reakcí s amoniakem, nižším alkylaminem, hydrazinem nebo methoxidem, za vzniku konečného produktu. 1. V přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden z R1 2 a R4 představuje atom vodíku a druhý nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu. 1 V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž 2 R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden z R2 a R4 představuje atom vodíku a druhý aminoskupinu. 27 3. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R* představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý nižší mono- nebo dialkyl-aminoskupinu. 4. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R*· představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý hydrazinoskupinu. 5. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý nižší alkylskupinu.
Schéma 2, sekvence pro přednostní skupiny 1 až 5, kde R3 představuje atom vodíku
Za použití kyanidu mědfného v N-methyl-2-pyrrolido-nu se vytěsní chlor z 2-chlor-3,5-dinitropyridinu. V získaném produktu se nitroskupiny redukují na aminoskupiny, načež následuje hydrolýza nitrilu na amid. Tento amid se cyklizuje působením orthoformiátu na pyrimidon, který se reakcí s oxychloridem fosforečným převede na chlorid nebo se popřípadě převede na thiomethylový derivát reakcí s sulfidem fosforečným následovanou reakcí s methyljodidem a slabou bází. Vytěsňovací reakcí s vhodným aminem se získá požadovaná 7-aminosloučenina. Aminovou funkční skupinu je možno 28 reduktivně alkylovat nebo aktivovat diazotací aminoskupiny za kyselých nebo bázických podmínek, a poté redukovat za vzniku hydrazidu. Alternativně lze provést konverzi na na nižší alkylether, nebo na halogenovaný derivát s následnou kopulací s kuprátem nebo Stilleho kopulací, způsoby dobře známými odborníkům v toto oboru. Alternativně je amin možno reduktivně aminovat nebo acylovat a redukovat za vzniku alkylaminového postranního řetězce.
Schéma 3, sekvence pro přednostní skupiny 6 a 8 až 10, kde R4 představuje skupinu RO 2,6-Difluorpyridin se o sobě známým způsobem podrobí dvojnásobné metalaci. Reakcí s LDA a poté s komplexem borátu a peroxidu vodíku se zavede 3-hydroxysubstituent. Pokud u pyridinu pojde ke druhé metalaci v poloze 4, je alkohol možno chránit převedením na TIPS (triisopropylsilyl) ether, který přinutí druhou metalaci, aby proběhla v poloze 5. Alternativně je možno použít nitrací, které například zahrnují převedení lithiovaného meziproduktu na stannan a reakci s tetranitromethanem nebo zpracování s N02BF4 (nitroniumtetraf luorborátu). Vytěsnění v poloze je možno provést působením kyanidu mědfného nebo jiného zdroje kyanidového iontu. Po hydrolýze nitrilu a redukci nitro-skupiny, se pro cyklizaci namísto formamidu může použít ethylorthoformiátu, přičemž v některých případech cyklizace bude nutné před reakcí vytěsnit atom fluoru methylsulfidovou skupinou. 4-Poloha se aktivuje chlorací, načež se zavede postranní aminový řetězec. Konečným vytěsněním za použití alkoxidových nebo aminových nukleofilů lze vyrobit různé dialkoxy- a aminoalkoxysloučeniny. Pokud se použije vhodného symbolu R, je možno na konci syntézy odblokovat 7-hydroxyskupinu. (LDA znamená lithiumdiisopropylamid). 29 6. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a R3 a R4 představují nižší alkoxyskupinu. 8. V j iném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden ze symbolů R3 a R4 představuje aminoskupinu a druhý nižší alkoxyskupinu. 9. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden ze symbolů R3 a R4 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu a druhý nižší alkoxyskupinu. 10. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku, R3 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu a R4 představuje hydroxyskupinu.
Schéma 4, sekvence pro přednostní skupinu 7
Za použití 6-alkylchinaldové kyseliny a následnou iontovou bromací za drastických podmínek se získá anhydrid. 30 Získaný anhydrid se rozštěpí amoniakem a recyklizuje na imid. Poté se provede Hoffmanova degradace na méně reaktivním karbonylu. Poté se obvyklým způsobem provede cyklizace a adice postranního řetězce kruhu následovaná Stilleho kopulací, čímž se zavede R4 alkylskupina. Způsobem popsaným v tomto stupni je také možno za použití kopulační technologie zavést alkenylové nebo arylové substituenty. 7. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a R3 a R4 představují nižší alkylskupinu.
Schéma 5, sekvence pro přednostní skupiny 8 a 9, kde R3 = OR 2,6-Dihydroxypyridin se dinitruje a následně převede na velmi reaktivní dichlorsloučeninu. Dinitrodi-chlorpyridin se v jedné poloze podrobí vytěsňovací reakci s kyanidem mědfným v N-methylpyrrolidonu. Poté se získaná sloučenina redukuje za mírných podmínek na diamin. Nitril se hydrolyzuje na amid, který je možno cyklizovat na pyrido-pyrimidon, který se obvyklým způsobem 4-chloruje. Poté se provede vytěsnění reaktivnějšího chloru postranním řetězcem v poloze 4 a následně vytěsnění 6-chloru reakcí s alkoxidem. Pro výrobu sloučenin z přednostní skupiny 9 se amin alkyluje vhodnými metodami dobře známými odborníkům v tomto oboru.
Schéma 6, sekvence pro přednostní skupinu 11
Sloučeniny z přednostní skupiny 11 jsou specializovanou třídou sloučenin z přednostních skupin 6, 8, 9 a 10, kde R3 a R4 dohromady představují kruh. Pro výrobu těchto 31 sloučenin je možno použít stejných sekvencí, jaké jsou popsány pro odpovídající skupiny přednostních sloučenin, s drobnými modifikacemi, které jsou odborníkům v tomto oboru zřejmé. Tak je například možno dealkylovat vicinálně substituované alkoxyaminosloučeniny a odpovídající vicinální aminoalkoholy bisalkylovat vhodným dihalogenalkaném. 11. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku, R3 a R4 dohromady představují dioxymethylen, dioxyethylen, 2,3-kondenzovaný piperazin, 2,3-kondenzovaný morfolin nebo 2,3-kondenzo-vaný thiomorfolin.
Schéma 7, sekvence pro přednostní skupiny 12 až 16 2,4-Diamino-5-kyanopyridin je možno reakcí s ben-zylaminem a kyselinou mravenčí při vysoké teplotě přímo cyklizovat na mnohé 4-benzylaminopyridopyrimidinové deriváty. Pro výrobu méně nukleofilních aminů se 2,4-di-amino-5-kyanopyridin nechá reagovat s ethylorthoformiá-tem/acetanhydridem. Poté následuje cyklizace za použití hydrogensulfidového iontu za bezvodých podmínek, čímž se získá 7-amino-4-thiono-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidin. S-Alky-lací a vytěsněním za použití vhodného aminu se získá požadovaný produkt. Pokud R4 nepředstavuje aminoskupinu, je amin možno acylovat nebo reduktivně alkylovat. Alternativně je možno 2,4-diamino-5-kyanopyridin hydrolyzovat na odpovídající amid a získanou sloučeninu je možno cyklizovat působením orthoformiátu na 7-amino-4-oxo-3H-pyrido[4,3-d]-pyrimidin. Poté, co byl obvyklým způsobem zaveden C4 sub-stituent, diazotace 7-aminu a vytěsnění fluorem umožňuje zavést jiné aminové a alkoxidové nukleofily na konci 32 syntézy. Diazotací a nahrazením aminu bromem se umožní Stilleho kopulace v 7-poloze. 12. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo o nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku zatímco B představuje atom dusíku a R4 představuje nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu. 13. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku zatímco B představuje atom dusíku a R4 představuje aminoskupinu. 14. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku zatímco B představuje atom dusíku a R4 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu. 15. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku zatímco B představuje atom dusíku a R4 představuje hydra z inoskupinu. 16. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy 33 uhlíku zatímco B představuje atom dusíku a R4 představuje nižší alkylskupinu.
Schéma 8, sekvence pro přednostní skupiny 17 až 21 2-Chlor-5-nitropyridin se převede na odpovídající 2-fluorsloučeními působením fluoridu draselného v dimethyl-sulfoxidu. Redukcí nitroskupiny a následnou reakcí s Boc anhydridem se zícká Boc-aminoderivát, který se může meta-lovat a karboxylovat v poloze 4. Odstraněním Boc reakcí s kyselinou trifluoroctovou a uzavřením pyrimidonového kruhu reakcí s formamidem se získá 6-fluor-4-oxo-3H-pyrido[3,4-d]-pyrimidin, který se obvyklým způsobem 4-chloruje. Vytěsněním za použití vhodného aminu se zavede postranní řetězec v poloze 4. Vytěsněním 6-fluoru za použití vhodného nukleo-filu vzniknou různé konečné produkty. Pokud je fluor vytěsněn reakcí s thiomethoxidem, potom se mohou další alkylderiváty získat z posledně uvedené sloučeniny Grignardovým vytěsněním katalyzovaným niklem. 17. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku zatímco D představuje atom dusíku a R3 představuje nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu. 18. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku zatímco D představuje atom dusíku a R3 představuje aminoskupinu. 34 19. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo l, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku zatímco D představuje atom dusíku a R3 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu. 20. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku zatímco D představuje atom dusíku a R3 představuje hydra z inoskup inu. 21. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku zatímco D představuje atom dusíku a R3 představuje nižší alkylskupinu.
Schéma 9, sekvence pro přednostní skupiny 22 až 26, kde R4 = H
Nitrace 2-methoxynikotinové kyseliny, následné vytěsnění aktivované methoxyskupiny a vytvoření pyrimido-nového kruhu se provedou budf v jednom stupni za použití formamidinu, nebo alternativně ve dvou stupních za použití amoniaku s následnou cyklizací za použití ekvivalentu formamidu. Karbony1 se převede na chlorid, obvyklým způsobem se provede jeho vytěsnění postranním řetězcem a nitroskupina se selektivně redukuje na aminoskupinu. Tu je možno alky-lovat, acylovat nebo diazotovat. Diazosloučeninu je možno převést na hydroxyskupinu nebo na brom nebo jod a vzniklé sloučeniny je možno podrobit Stilleho kopulaci, při níž se 35 zavede nižší alkylskupina, alkenylskupina, arylskupina atd. (R3). 22. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo o nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý nižší alkoxyskupinu. 23. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R^· představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý aminoskupinu. 24. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý nižší mono- nebo dialkyl-aminoskupinu. 25. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý hydrazinoskupinu. 26. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě 36 substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý nižší alkylskupinu.
Schéma 10, sekvence pro přednostní skupiny 22 až 26, kde R3 = H Při tomto postupu se použije známého způsobu metalace a karboxylace 2,6-difluorpyridinu, načež se vytěsní 2-fluorový substituent. Za použití forraamidu se vytvoří pyrimidonový kruh a poté se obvyklým způsobem převede karbonyl na chlorid, čímž se získá chlorfluorpyridopyri-midin. Vytěsněním reaktivnějšího chloru v pyrimidinu se zavede ar(alk)ylaminový postranní řetězec a vytěsněním fluoru se zavede substituent R4. Vytěsněním fluoru alkoxidem se zavede alkylskupina, načež následuje štěpení etheru na pyridon, o-trifluormethansulfonace a Stilleho kopulace.
Schéma 11, sekvence pro přednostní skupiny 27 a 29 až 31, kde R3 = RO
Tento postup se opírá o metalaci 2,6-difluorpyridinu, podobně jako postup ve schématu 10. První metalace se provede za účelem zavedení kyslíku a druhá za účelem zavedení karboxylové kyseliny. Je-li to potřebné pro to, aby druhá metalace proběhla v 5-poloze, je atom kyslíku možno chránit ve formě velmi objemného TIPS etheru a v takovém případě může být nutno použít silnějších bází než LDA. Za vysoké teploty a tlaku se do 2-polohy zavede amoniak, uzavře se pyridonový kruh, obvyklým způsobem se aktivuje 4-poloha a provede se vytěsnění postranním řetězcem ve 4-poloze. Následuje vytěsnění 7-fluorového substituentu reakcí s vhodným nukleofilem a konverze, .popsané v souvislosti s dokončováním syntézy, jak je to popsáno v závěru popisu předchozích schémat. 37 27. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R^· představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje nižší alkoxyskupinu. 29. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo o nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje aminoskupinu a druhý nižší alkoxyskupinu. 30. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo o nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu a druhý nižší alkoxyskupinu. 31. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo o nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku, R4 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu a R3 představuje hydroxyskupinu.
Schéma 12, sekvence pro přednostní skupinu 28 5-Brom-2,6-difluornikotinová kyselina se připraví postupnými lithiacemi 2,6-difluorpyridinu za použití LDA. Alkylace v poloze 5 se provede Stilleho kopulací a uzavře- 38 ní pyrimidonového kruhu se provede ve dvou stupních.
Obvyklým způsobem se zavede substituent do polohy 4 a 7-fluorskupina se vytěsní reakcí s thiomethoxidem. Vzniklý thioether se dále podrobí vytěsňovací reakci s Grignardo-vým činidlem za přítomnosti soli niklu, jako katalyzátoru.
Za použití vhodných organokovových činidel při Stilleho a Grignardově kopulaci se dále mohou zavést alkenylové, alki-nylové a arylové substituenty R·* a R4. 28. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje nižší alkylskupinu.
Schéma 13, sekvence pro přednostní skupiny 29 a 30,
R4 = RO
Obchodně dostupná dichlornikotinová kyselina se nitruje a ve vzniklém produktu se provede vytěsnění reaktivnějšího chloru za mírných podmínek, které je následováno drastičtějším vytěsněním druhého chlorového atomu. Vzniklá 6-alkoxy-2-amino-5-nitronikotinová kyselina se cyklizuje a ve vzniklém pyrimidonu se 4-karbonylová skupina převede na chlorový zbytek, který se posléze obvyklým způsobem podrobí vytěsňovací reakci s vhodným aminem za vzniku 4-amino-7-alkoxy-6-nitropyrido[2,3-d]pyrimidinu. Požadované sloučeniny se získají redukcí nitroskupiny, po níž se provede jakákoliv požadovaná alkylace nebo acylace.
Schéma 14, sekvence pro přednostní skupinu 32
Sloučeniny z přednostní skupiny 32 představují speciální případy sloučenin z přednostních skupin 27, 29, 30 39 a 31, v nichž jsou zbytky R3 a R4 spojeny do kruhu. Tyto sloučeniny je možno získat za použití stejných reakčních sekvencí, jaké byly popsány výše v souvislosti s citovanými přednostními skupinami, pouze s menšími modifikacemi. Tak například vicinálně substituované alkoxyaminosloučeniny je možno dealkylovat a odpovídající vicinální aminoalkoholy je možno bisalkylovat za použití vhodného dihalogenalkanu. Piperaziny je možno získat reakční sekvencí znázorněnou ve schématu 13, za předpokladu, že se pro vytěsnění 6-chloro-vého substituentu použije místo alkoxidu vhodného aminového nukleofilu. 32. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo o nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a R3 a R4 dohromady tvoří dioxymethylenový, dioxyethylenový, 2,3-kondenzovaný piperazinový, 2,3-kondenzovaný morfolinový nebo 2,3-kondenzovaný thiomorfolinový zbytek.
Schéma 15, sekvence pro přednostní skupiny 33 až 36
Reakcí vhodné S-alkylisothiouroniové soli s raethoxymethylidin malononitrilem se získá plně funkciona-lizovaný pyrimidinový prekursor. Ve zpočátku vzniklém pyrimidinu se může ethylthioskupina vytěsnit zbytkem R4 buď před nebo po hydrolýze nitrilu, pokud by byla vytěsňovací reakce nebo oxidace v pozdějších stupních problematická. Vytěsnění ethylthioskupiny se také může provést bez oxidace sloužící k aktivaci síry. Uzavření druhého pyrimidinového kruhu je následováno aktivací 4-karbonylové skupiny thiací a alkylací. I v tom případě, že 7-thioskupina nebyla v tomto okamžiku ještě vytěsněna, probíhá zavádění 4-aminového postranního řetězce přednostně. 40 33. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a D představují atomy uhlíku zatímco B a E představují atomy dusíku a R4 představuje nižší alkoxyskupinu. 34. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a D představují atomy uhlíku zatímco B a E představují atomy dusíku a R4 představuje nižší mono- nebo dialkyl-aminoskupinu. 35. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a D představují atomy uhlíku zatímco B a E představují atomy dusíku a R4 představuje aminoskupinu. 36. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a D představují atomy uhlíku zatímco B a E představují atomy dusíku a R4 představuje hydrazinoskupinu.
Schéma 16, sekvence pro přednostní skupiny 37 až 40
Dobře zavedeným postupem se vytvoří pterinové jádro. V případě skupiny 37 se může pterindionový meziprodukt O-alkylovat. K tomuto účelu a pro zavedení jiných skupin se může pterindion převést na trichlorpterin a potom se provedou selektivní vytěsnění halogenů v takovém pořadí, které je vhodné pro získání požadované sloučeniny. 41 37. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo o, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B a D představují atomy uhlíku zatímco A a E představují atomy dusíku a R3 a R4 představují nižší alkoxyskupiny. 38. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo o, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B a D představují atomy uhlíku zatímco A a E představují atomy dusíku a R3 a R4 představují nižší mono- nebo di-alkylaminoskupiny. 39. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B a D představují atomy uhlíku zatímco A a E představují atomy dusíku a jeden ze zbytků R3 a R4 představuje nižší alkoxyskupinu a druhá nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu. 40. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B a D představují atomy uhlíku zatímco A a E představují atomy dusíku a R3 a R4 dohromady představují ethylendioxy-lový, 2,3-kondenzovaný piperazinový, 2,3-kondenzovaný mor-folinový nebo 2,3-kondenzovaný thiomorfolinový zbytek.
Schéma 17, sekvence pro přednostní skupinu 41, kondenzace za vzniku [3,2-d]-kruhu 3H-Thieno-[3,2-d]pyrimid-4-onový kruh je možno vyrobit za použití standardních chemických metod z obchodně dostupného ethyl-3-aminothiofenkarboxylátu a formamidu. Ve vzniklém produktu se karbonylová skupina standardními těch- 42 nologiemi převede na chlor a poté se provede vytěsnění tohoto chloru působením vhodného aminu za vzniku požadovaného thieno[3,2-d]pyrimidinu. Pokud R4 nepředstavuje atom vodíku, může se v této fázi nebo dříve zavést vhodný elektrofil, například nitroskupina (pro zavedení substi-tuentů aminovou nebo diazotační chemií) nebo atom bromu (pro získáni konečných produktů Stilleho kopulací), který se potom převede na R4 například redukcí a aminací nebo Stilleho kopulací nebo jinými známými metodami. (Této technologie je možno použít také u všech přednostních skupin, u nichž je možná substituce na R3 nebo R4, poněvadž všechny obsahují elektronově bohaté pětičlenné kruhy snadno manipulovatelné elektrofilní aromatickou substitucí. (DMSO = dimethylsulfoxid). 41. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom síry, zatímco D a E představují atomy uhlíku, nebo A a B představují atomy uhlíku a D a E dohromady představují atom síry a R4 nebo R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupi-nu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu.
Schéma 18, sekvence pro přednostní skupinu 41, kondenzace za vzniku [2,3-d]-kruhu
Gewaldovou syntézou z 2,5-dihydroxy-l,4-dithianu a ethylkyanoacetátu a následnou cyklizací působením formamidu se vytvoří thieno[2,3-d]pyrimid-4-on. V této sloučenině se karbonylová skupina standardními metodami převede na chlorid, který se vytěsní působením vhodného aminu za vzniku požadovaného thieno[2,3-d]pyrimidinu. 43
Schéma 19, sekvence pro přednostní skupinu 42, kondenzace za vzniku [3,2-d]-kruhu
Sloučeniny s kondenzovaným [3,2-d]-kruhem se připraví z 3-bromfurfuralu způsobem znázorněným ve schématu A. Bromový zbytek se vytěsní působením azidu a poté se provede oxidace aldehydu za vzniku základní aminofuroové kyseliny, které je zapotřebí pro kondenzaci na pyrimidinové jádro. Může se použít znázorněné cyklizace nebo se může provést jiná manipulace. Podle toho, jakého kyselého derivátu se skutečně použije, se mohou provést jiné cyklizace a následné aktivace v poloze 4. 42. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom kyslíku, zatímco D a E představují atomy uhlíku, nebo A a B představují atomy uhlíku a D a E dohromady představují atom kyslíku a R4 nebo R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupi-nu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkyláminoskupinu.
Schéma 20, sekvence pro přednostní skupinu 42, kondenzace za vzniku [2,3-d]-kruhu
Reakcí 6-chlor-4-methylthiopyrimidinu s LDA a následující reakcí vzniklého produktu s dimethylformamidem se získá odpovídající 5-aldehyd. Na tento aldehyd se působí sodnou solí vhodného glykolátového esteru, vytěsní se atom chloru a intramolekulární aldolovou kondenzací se in šitu vytvoří furanové jádro. Rozštěpením esteru a dekarboxylace nežádoucí 7-karboxylové funkční skupiny se může provést v jednom stupni za použití dobrého nukleofilu v dipolárním aprotickém rozpouštědle při vysoké teplotě. Také se může 44 postupovat ve dvou stupních, přičemž se nejprve provede zmýdelnění a potom dekarboxylace za použití mědi a chinolinu. Vytěsněním 4-methylthioskupiny reakcí s příslušným aminem se získají požadované furanof2,3-d]pyrimidiny.
Schéma 21, sekvence pro přednostní skupinu 43, kondenzace za vzniku [2,3-d]-kruhu
Pro získání pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu se pyrimidi-nový kruh připojí ke kyanoaminopyrrolu za použití známých technik znázorněných ve schématu B. Aktivace a vytěsnění thiolového zbytku postranním řetězcem může být následováno případnou elektrofilní substitucí pyrrolového jádra. Tuto substituci lze také provést před vytěsněním thiolového zbytku. 43. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom dusíku, zatímco D a E představují atomy uhlíku, nebo A a B představují atomy uhlíku a D a E dohromady představují atom dusíku a R4 nebo R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupi-nu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu.
Schéma 22, sekvence pro přednostní skupinu 43, kondenzace za vzniku [ 3,2-d]-kruhu Při přípravě pyrrolo[3,2-d]pyrimidinu se využívá známé kondenzace orthoformiátu s okyselením 4-methylsku-piny 6-pyrimidonu za vzniku pyrrolopyrimidinu. Postranní řetězec je možno připojit standardními technikami, jako například způsobem znázorněným ve schématu 1 a substituent 45 R4 je možno zavést standardní elektrofilní chemií popsanou výše.
Schéma 23, sekvence pro přednostní skupinu 44, kondenzace za vzniku [5,4-d]-kruhu
Dithiomravenčí kyselina se kondenzuje s 2-amino-malononitrilem za přítomnosti dehydratačního činidla, jako je PPA, a tak se získá 5-amino-4-kyanothiazol. Reakcí této sloučeniny s orthoformiátem a následující zpracování vzniklého produktu natriummethylsulfidem se získá derivát thiazolo[5,4-d]pyrimidinu, který po reakci s příslušným aminem poskytne požadované sloučeniny. 44. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo o nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom síry, zatímco D představuje atom uhlíku a E představuje atom dusíku, nebo D a E představují dohromady atom síry, A představuje atom dusíku a B představuje atom uhlíku a R4 nebo R·* představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu.
Schéma 24, sekvence pro přednostní skupinu 44, kondenzace za vzniku [4,5-d]-kruhu
Reakcí N-kyanobismethylthiomethyleniminu s ethyl-thioglykolátem se získá ethyl-2-methylthio-4-aminothiazol-5-karboxamid. Tato sloučenina se cyklizuje působením formamidu nebo jeho ekvivalentu a potom se methylthioskupina desulfurizuje za vzniku thiazolopyrimidonu. Tato sloučenina se aktivuje Vilsmeierovým činidlem a atom chloru v ní obsa- 46 žený se vytěsní reakcí s vhodným aminem. Získá se požadovaný thiazolo[4,5-d]pyrimidinový derivát.
Schéma 25, sekvence pro přednostní skupinu 45, kondenzace za vzniku [5,4-d]-kruhu
Známý 5-amino-4-kyanooxazol se nechá reagovat s orthoformiátem a acetanhydridem a vzniklý produkt se podrobí reakci s thiomethoxidem sodným za vzniku 4-methylthiooxazo-lo[5,4-d]pyrimidinu. Vytésňovací reakcí za použití vhodného aminu se získá požadovaný oxazolo[5,4-d]pyrimidin. 45. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo.0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom kyslíku, zatímco D představuje atom uhlíku a E představuje atom dusíku, nebo D a E představují dohromady atom kyslíku, A představuje atom dusíku a B představuje atom uhlíku a R4 nebo R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu.
Schéma 26, sekvence pro přednostní skupinu 45, kondenzace za vzniku [4,5-d]-kruhu
Známý 5-amino-4,6-dichlorpyrimidin se diazotuje a diazoniová sůl se nechá reagovat se zředěnou kyselinou sírovou za vzniku odpovídající 5-hydroxysloučeniny. Jeden z chlorových atomů se vytěsní reakcí s amoniakem a uzavře se oxazolový kruh za použití kyseliny mravenčí nebo jejího vhodného ekvivalentu. Vytěsněním druhého chlorového atomu reakcí s vhodným aminem se získá požadovaný oxazolo[4,5-d]-pyrimidinový derivát. 47
Schéma 27, sekvence pro přednostní skupinu 46
Sloučeniny z této přednostní skupiny je možno připravit přímým vytěsněním halogenu v odpovídajícím 6-chlor purinu způsoby dobře doloženými v tomto oboru. Substituent R3 se může zavést snadnou elektrofilní substitucí v aktivované poloze 8 purinového jádra a poté se provedou transformace, které byly popsány ve výše uvedených příkladech. 46. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom dusíku, D představuje atom uhlíku, E představuje atom dusíku a R3 nebo R6 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu.
Schéma 28, sekvence pro přednostní skupinu 47, kondenzace za vzniku [5,4-d]-kruhu
Reakcí 6-chlor-4-methylthiopyridimidinu s LDA a následnou reakcí vzniklého produktu s dimethylformamidem se získá odpovídající 5-aldehyd, na který se působí hydroxyl-aminem za mírně kyselých podmínek. Potom se podmínky změní na bázické, aby se dokončilo uzavření kruhu za vzniku 4-methylthioisoxazolo[5,4-d]pyrimidinu. Z této sloučeniny se vytěsňovací reakcí za použití vhodného aminu získá požadovaný isoxazolof5,4-d]pyrimidinový derivát. 47. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom 48 kyslíku, D představuje atom dusíku, E představuje atom uhlíku, nebo A a B dohromady představují atom uhlíku, D představuje atom dusíku, E představuje atom kyslíku, a R3 nebo R6 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu.
Schéma 29, sekvence pro přednostní skupinu 47, kondenzace za vzniku [4,5-d]-kruhu
Reakcí 4,6-dichlor-5-nitropyrimidinu s kyanidem měáným a N-methylpyrrolidonem se získá 4-nitril. Po redukci nitroskupiny na odpovídající aminoskupinu se provede diazo-tace a reakce diazoniové soli se zředěnou kyselinou sírovou pro zavedení hydroxyskupiny do polohy 5. Reakcí 5-hydroxy-sloučeniny s trimethylhliníkem a chloridem amonným se získá amidin, který se oxidačně cyklizuje na 7-amino-4-chlor-isoxazolo[4,5-d]pyrimidin. Odštěpením aminové funkční skupiny diazotací a reakcí s kyselinou fosfornou se provede vytěsnění 4-chloru reakcí s vhodným aminem za vzniku požadovaného derivátu isoxazolo[4,5-d]pyrimidinu.
Schéma 30, sekvence pro přednostní skupinu 48, kondenzace za vzniku [5,4-d]-kruhu
Reakcí 6-chlor-4-methylthiopyrimidinu s LDA a následující reakcí s dimethylformamidem se získá odpovídající 5-aldehyd, na který se postupně působí thiomethoxi-dem sodným NBS a amoniakem pro dokončení cyklizace za vzniku 4-methylthioisothiazolo[5,4-d]pyrimidinu. Vytěsňovací reakcí za použití vhodného aminu se tato sloučenina převede na požadovaný derivát isothiazolo[5,4-d]pyrimidinu. 48. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž 49 R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom síry, D představuje atom dusíku, E představuje atom uhlíku, nebo A a B dohromady představují atom uhlíku, D představuje atom dusíku, E představuje atom síry, a R3 nebo R6 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu.
Schéma 31, sekvence pro přednostní skupinu 48, kondenzace za vzniku [4,5-d]-kruhu
Reakcí 4,6-dichlor-5-nitropyrimidinu s kyanidem mědfným a N-methylpyrrolidonem se získá 4-nitril. Nitrosku-pina v této sloučenině se redukuje na aminoskupinu a poté se vzniklý amin diazotuje. Thiací diazoniové soli se získá odpovídající 5-merkaptosloučenina, která se podrobí reakci s trimethylhliníkem a chloridem amonným. Vzniklý amidin se oxidačně cyklizuje působením NBS za vzniku 7-amino-4-chlor-isothiazolo[4,5-d]pyrimidinu. Odštěpením aminové funkční skupiny diazotací a reakcí s kyselinou fosfornou a vytěsněním 4-chloru ve vzniklém produktu za použití vhodného aminu se získá požadovaný isothiazolo[4,3-d]pyrimidinový derivát.
Schéma 32, sekvence pro přednostní skupinu 49, kondenzace za vzniku [3,4-d]-kruhu
Reakcí 6-chlor-4-methylthiopyrimidinu s LDA a následující reakcí s dimethylformamidem se získá odpovídající 5-aldehyd, který se podrobí reakci s hydrazinem za účelem cyklizace na 4-methylthiopyrazolo[3,4-d]pyrimidin. Vytěsňo-vací reakcí za použití vhodného aminu se tato sloučenina převede na požadovaný pyrazolo[3,4-d]pyrimidinový derivát. 50 49. V jiném přednostním provedení tohoto vynálezu X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom dusíku, D představuje atom dusíku, E představuje atom uhlíku, nebo A a B dohromady představují atom uhlíku, D a E představují atomy dusíku, a R1 2 nebo R6 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, pokud je připojen k atomu dusíku nebo atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxy-skupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylamino-skupinu, pokud je připojen k atomu uhlíku.
Schéma 33, sekvence pro přednostní skupinu 49, kondenzace za vzniku [4,3-d]-kruhu
Nitrací pyrazol-3-karboxylové kyseliny a následující redukcí vzniklého produktu se získá 4-aminopyrazol- 3- karboxylová kyselina. Tato sloučenina se působením hydro-chloridu formamidinu cyklizuje na pyrazolo[4,3-d]pyrimid- 4- onový derivát. Vytěsněním karbonylové skupiny halogenovým zbytkem za standardních podmínek a následujícím vytěsněním chlorového zbytku za použití příslušného aminu se získá požadovaný pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin. Dále jsou uvedeny sloučeniny podle vynálezu, jimž se dává největší přednost. 1. Největší přednost se dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, B, D a E představují atomy uhlíku, A představuje atom dusíku a R4 představuje aminoskupinu. 1
Největší přednost se dále dává sloučeninám podle 2 vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje 51 číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, B, D a E představují atomy uhlíku, A představuje atom dusíku a R4 představuje methylaminoskupinu. 3. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, B, D a E představují atomy uhlíku, A představuje atom dusíku a R4 představuj e dimethylaminoskupinu. 4. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-nitrofenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje aminoskupinu. 5. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje aminoskupinu. 6. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 4-bromfenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje aminoskupinu. 7. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-trifluormethylfenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje aminoskupinu. 52 8. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje acetylaminoskupinu. 9. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 1, R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je fenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku a B představuje atom dusíku. 10. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 1, R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je fenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje acetylaminoskupinu. 11. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, A, B a E představují atomy uhlíku, D představuje atom dusíku a R3 představuje atom chloru. 12. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku, D představuje atom dusíku a R3 představuje methoxyskupinu. 13. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-brorafenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku, D představuje atom dusíku a R3 představuje methylaminoskupinu. 53 14. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku, D představuje atom dusíku a R3 představuje dimethylaminoskupinu. 15. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, D a E představují atomy uhlíku a A a B brány dohromady představují atom síry. 16. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 1, R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je fenylový kruh, D a E představují atomy uhlíku a A a B brány dohromady představují atom síry. 17. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, A a B představují atomy uhlíku a D a E brány dohromady představují atom síry. 18. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, B představuje atom uhlíku a A představuje atom dusíku a D a E brány dohromady představují atom dusíku. 19. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, A, B a E představují atomy uhlíku, D představuje atom dusíku a R3 představuje N-piperinylskupinu. 54 20. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje atom fluoru. 21. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-hydroxyfenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje aminoskupinu. 22. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje methylaminoskupinu. 23. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje dimethylaminoskupinu. 24. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje NMe, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje methylaminoskupinu. 25. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje methoxyskupinu. 55 26. Největší přednost se dále dává sloučeninám podle vynálezu, kde X představuje iminoskupinu, x představuje číslo 0, aromatickým kruhem je 3-bromfenylový kruh, A, B a D představují atomy uhlíku, E představuje atom dusíku a R4 představuje atom fluoru.
Biologie
Sloučeniny podle vynálezu jsou silnými a selektivními inhibitory tyrosin kinasy humánního receptoru EGF a jiných členů třídy receptorů EGF včetně kinas receptoru ERB-B2, ERB-B3 a ERB-B4, a jsou užitečné při léčení proli-ferativních chorob u savců. Tyto inhibitory zabraňují mitogenesi v buňkách, pokud je tato mitogenese poháněna jednou nebo více kinasami z této třídy receptorů. Může se jednat o normální buňky, u nichž je žádoucí zabránit mitogenesi, jako například o buňky transformované nadexpresí nebo mutací této třídy kinas, jako příklad je možno uvést rakovinu prsu se špatnou prognosou, u níž je hlavním faktorem buněčné transformace nadexprese EGFR, ERB-B2 a ERB-B3 nebo mutace ERB-B2 na onkoprotein NEU. Jelikož přednostní sloučeniny podle vynálezu nejsou příliš cyto-toxické, a nevykazují silné inhibiční vlastnosti na růst s ohledem na jejich vysokou specificitu vůči inhibici kinas z třídy EGFR, měly by vykazovat mnohem příznivější profil toxicity než většina protirakovinových a antiproliferativ-ních léčiv. Jejich zřetelně odlišný způsob účinku ve srovnání se současnými protirakovinovými léčivy by měl umožnit jejich použití při terapiích za použití kombinací několika léčiv, u nichž se předpokládá synergismus se současně dostupnými činidly.
Bylo ukázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou velmi silnými reversibilními inhibitory tyrosin kinasy receptoru EGF, jejichž mechanismus účinku spočívá v tom, že 56 se s vysokou afinitou vážou k adenosintrifosfátovému (ATP) vazebnému místu kinasy. Tyto sloučeniny vykazují vysoce příznivé hodnoty IC50 v rozmezí od ΙΟμΜ do 5pM, vzhledem k tyrosin kinasové aktivitě enzymu, při měření zkouškou, při níž se zjištuje fosforylace peptidu pocházejícího z fosfo-rylačního místa proteinu PLCgammal, což je známý EGFR fosforylační substrát. Získaná data jsou uvedena v tabulce 1.
Biologická data
Materiály a metody
Purifikace tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru
Tyrosin kinasa humánního receptoru EGF se izoluje z buněk humánního epidermoidního karcinomu Ά431, v nichž dochází k nadexpresi receptoru EGF za použití následujících postupů:
Buňky se nechají růst v převalovaných lahvích v 50% Dulbeccem modifikovém Eaglově médiu plus 50% HAM F-12 (Gibco) s obsahem 10% fetálního telecího séra. Přibližně 109 buněk se podrobí lysí ve dvou objemech pufru obsahujícího 20mM 2- (4N-( 2-hydroxyethyl ]piperazin-l-yl )ethansulfonovou kyselinu (hepes) o pH 7,4, 5mM ethylenglykolbis(2-amino-ethylether) Ν,Ν,Ν',Ν' tetraoctovou kyselinu, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0,lmM orthovanadičnan sodný, 5mM fluorid sodný, 4mM difosforečnan, 4mM benzamid, lmM dithio-threitol, aprotinin (80 μg/ml), leupeptin (40 μg/ml) a lmM fenylmethylsulfonylfluorid. Lysát se 10 minut odstředfuje při 25 000 x g, supernatant se 2 hodiny ekvilibruje při 4’C s 10 ml pryskyřice Sepharose s aglutininem z pšeničných klíčků, která byla před tím ekvilibrována s 50mM Hepes, 10% gly-cerolem, 0,1% Triton X-100 a 150mM chloridem sodným o pH 57 7,5 (ekvilibrační pufr). Kontaminační proteiny se z pryskyřice vymyjí 1M chloridem sodným v ekvilibračním pufru a enzym se eluuje 0,5M N-acetyl-l-D-glukosaminem v ekvilibračním pufru a poté lmM močovinou. Enzym se eluuje s 0,1 mg/ml EGF. Receptor se zdá být homogenní podle zkoušky na elektroforetickém polyakrylamidovém gelu obarveném modří Coomassie.
Stanovení hodnot ICg0
Enzymatická stanovení za účelem získání hodnot IC50 se provádějí v celkovém objemu 0,1 ml, v němž je obsažen 25mM Hepes o pH 7,4, 5mM chlorid hořečnatý, 2mM chlorid manganatý, 50μΜ vanadičnan sodný, tyrosin kinasa receptoru EGF (5 až 10 ng), 200μΜ substrátový peptid [Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr472-Glu-Glu-Val-NH2] odvozený od aminokyseliny Tyr472; bylo ukázáno, že Tyr472 je jedním ze čtyř tyrosinových zbytků v PLC (fosfolipasa C)-gamma 1, které jsou fosforylovány tyrosinkinasou receptoru EGF, viz Wahl, Μ. I., Nishibe S., Kim J. W., Kim H., Rhee S. G., Carpenter G., J. Biol. Chem. 1990, 265, 3944 až 3948; peptidy odvozené ze sekvence enzymu obklopující toto místo jsou výbornými substráty pro tento enzym), ΙΟμΜ ATP s obsahem 1 μΟί [32P]ATP a vzniklá směs se inkubuje 10 minut při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přídavkem 2 ml 75mM kyseliny fosforečné a vzniklá směs se nechá projít 2,5cm filtračním kotoučkem z fosfocelulosy, aby se peptid navázal. Filtr se promyje 5 x 75mM kyselinou fosforečnou a umístí se do lahvičky spolu s 5 ml scintilační kapaliny (Readygel, Beckman). 58
Tabulka 1
Inhibice tyrosin kinasy receptoru EGF Příklad č. M O tn o 1 8 μΜ 2 3,6 μΜ 3 1,1 μΜ 4 225 nM 5 1,9 μΜ 6 7,6 nM 7 3,1 nM 8 9,6 nM 9 405 nM 10 6,1 μΜ 11 194 nM 12 13 nM 13 250 nM 14 70 nM 15 134 nM 16 3,7 μΜ 17 1,55 μΜ 18 173 nM 19 1,8 μΜ 20 4,9μΜ 21 1,25 μΜ 22 39 ηΜ 23 840 ηΜ 24 123 ηΜ ' 25 377 ηΜ 26 241 ηΜ 27 10 ηΜ 59 Příklad č. icso 28 94 nM 29 262 nM 30 10 μΜ 31 15 nM 32 4,7 μΜ 33 130 pM 34 91 pM 35 3,1 nM 36 29 nM 37 39 nM 38 71 nM 39 590 nM 40 578 nM 41 220 nM 42 226 nM 43 10 μΜ 44 10 μΜ 45 2.87 μΜ 46 1,42 μΜ 47 1,67 μΜ 48 1,0 μΜ 49 2,5 μΜ 50 10 μΜ 51 1,95 μΜ 52 8 μΜ 53 1,8 μΜ 54 100 ηΜ ‘ 55 400 ηΜ 56 110 ηΜ 57 124 ηΜ 60
Příklad č. IC50 58 40 nM 59 2,6 nM 60 8 pM 61 6 pM 62 6,1 μΜ 63 6,1 μΜ 64 11 nM 65 5,1 μΜ 66 190 nM 67 6,1 μΜ 68 263 nM 69 7,0 μΜ 70 473 nM 71 11 nM 72 35 nM 73 36 nM 74 11,5 μΜ 75 55 nM 76 10 μΜ 77 39 nM 78 670 nM 79 6,7 nM
Buňky
Fibroblasty myši Swiss 3T3, buňky humánního epidermoidního karcinomu A431, buňky MCF-7 (buňky humánního karcinomu mléčné žlázy Michigan Cancer Foundation), 61 buňky SK-BR-3 (buňky humánního karcinomu mléčné žlázy), buňky MDA-MB-231 a MDA-MB-468 (buňky humánního karcinomu mléčné žlázy) byly získány ze sbírky American Type Culture Collection, Rockville, Maryland a byly uchovávány v podobě monovrstev v dMEM (Dulbeccem modifikované Eaglovo médium)/ F12, 50 : 50 (Gibco)/BRL) s obsahem 10% fetálního hovězího séra. Pro získání kondiciovaného média se buňky MDA-MB-231 nechají růst do konfluence v převalované láhvi (850 cm2) a médium se nahradí 50 ml média bez séra. Po 3 dnech se kon-diciované médium odstraní, rozdělí na alikvotní díly, a ty se zmrazí pro další použití jako zdroje heregulinu pro stimulaci erbB-2, 3, 4.
Protilátky
Monoklonální protilátky vypěstované proti receptoru PDGF (růstový faktor požadovaný krevními destičkami) nebo fosfotyrosinu byly získány od firmy Upstate Biotechnology lne., Lake Placid, NY, USA. Anti-pp39^un (protilátka proti transkripčnímu faktoru c-jun, kterou je 39kD fosfoprotein) a anti-EGF receptorové protilátky byly získány od firmy Oncogene Science, Uniondale, NY, USA.
Imunoprecipitace a Western Blot
Buňky se pěstují do 100% konfluence ve lOOmm Petriho miskách (Corning). Na buňky se 5 minut působí bud EGF (epidermálním růstovým faktorem), PDGF nebo bFGF (bázickým fibroblastovým růstovým faktorem) (20 ng/ml) nebo 1 ml kondicionovaného média z buněk MDA-MB-231. Médium se odstraní a monovrstva se seškrábe do 1 ml ledově chladného lysačního pufru (50mM Hepes, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, 10% glycerol, 1% Triton X-100, lmM EDTA, lmM EGTA, lOmM difosforečnan sodný, 30mM p-nitrofenylfosfát, lmM ortho-vanadát, 50mM fluorid sodný, lmM fenylmethylsulfonylfluo- 62 rid, 10 μ9/ιη1 aprotininu a 10 μ9/ηι1 leupeptinu). Lysát se přenese do mikrocentrifugační zkumavky (pro malou odstředivku, do níž lze vložit centrifugační zkumavky z plastu o objemu 1 až 2 ml), zkumavky se položí na 15 minut na led a potom se odstředují 5 minut při 10 000 x g. Supernatant se přenese do čisté mikrocentrifugační zkumavky a k označeným vzorkům se přidá 5 μg protilátky. Zkumavky se nechají 2 hodiny otáčet při 4’C a potom se k nim přidá 25 μΐ pryskyřice Sepharose s proteinem A a v otáčení se pokračuje přinejmenším další 2 hodiny. Pryskyřice Sepharose s proteinem A se 5 x promyje 50mM Hepes o pH 7,5, 150mM chloridem sodným, 10% glycerolem a 0,02% azidem sodným. Sraženina se resus-penduje ve 30 μΐ Laemmliho pufru (Laemmli, Nátuře, sv. 727, str. 680 až 685, 1970), směs se 5 minut zahřívá na 100eC a pak se odstředí, aby se získal supernatant.
Extrakt z celých buněk se získá tak, že se buňky narostlé v jamkách šestijamkové misky seškrábou do 0,2 ml vroucího Laemmliho pufru. Extrakt se přenese do mikrocentrifugační zkumavky a 5 minut zahřívá na 100“C.
Celý supernatant z imunoprecipitace nebo 35 μΐ extraktu z celých buněk se nanese na polyakrylamidový gel (4-20 %) a provede se elektroforéza Laemmliho metodou (viz výše uvedená citace z roku 1970). Proteiny v gelu se elektroforeticky přenesou na nitrocelulosu a membrána se jednou opláchne v lOmM Tris pufru o pH 7,2, 150mM chloridu sodném a 0,01% azidu (TNA). Blokování se provede přes noc v TNA s obsahem 5 % hovězího sérového albuminu a 1 % vaječného albuminu (blokovací pufr). Membrána se 2 hodiny blotuje s primární protilátkou (1 μg/ml v blokovacím pufru) a potom promyje dvakrát postupně pomocí TNA, TNA obsahujícího 0,05 % smáčedla Tween 20 a 0,05 % smáčedla Nonidet P-40 (obchodně dostupné detergenty) a TNA. Potom se membrány 2 hodiny inkubují v blokovacím pufru s obsahem 0,1 mCi/ml [125I]- 63 jodovaného proteinu A a znovu promyjí výše uvedeným způsobem. Když jsou bloty suché, zavedou se do kazety s filmem a exponují na rentgenový film X-AR po dobu 1 až 7 dnů. Protein A je bakteriální protein, který specificky váže určité podtypy IgG a který je užitečný pro vazbu a izolaci komplexů protilátka-antigen.
Northern blot Úplná buněčná RNA se izoluje z neošetřených kontrolních nebo ze zpracovaných buněk Swiss 3T3 za použití RNAzol-B (ochranná známka Tel Test lne. soupravy použité pro izolaci RNA z tkání) podle protokolu popsaného výrobcem. 40 až 50 μg RNA se nanese na 1% agarosový gel, na němž se provádí 3 až 4 hodiny elektroforéza při 65 V. RNA v gelu se vzlínáním (kapilárním účinkem) přenese na nylonovou membránu (Hybond-N, Amersham). 40-merová c-jun próba se na konci označí (32P]ATP za použití T4 nukleotid kinasy (Promega) a přečistí na sloupci sephadex G25 způsobem doporučeným dodavatelem, Oncogene Science. Hybridizace se provádí přes noc při 65eC (c-jun je bezprostředním počátečním faktorem transkripce; představuje jednu ze složek AP-1, zatímco FOS je druhou složkou AP-1).
Mitogenese mediovaná růstovým faktorem
Fibroblasty Swiss 3T3 se ve 24-jamkových miskách (1,7 x 1,6 cm, ploché dno) nechají růst až do konfluence 90 až 100 % a růst se na 18 hodin zastaví médiem bez séra. Do určitých jamek se 2 hodiny před přidáním růstových faktorů přidá léčivo. Poté se na buňky 24 hodin působí bud EGF, PDGF nebo bFGF (20 ng/ml) nebo 10% sérem. Do každé jamky se přidají 2 μΟί [methyl-3H]thymidinu a misky se inkubují 2 hodiny při 37eC. Buňky se trypsinizují a injekční stříkačnou přenesou do 2 ml ledově chladné 15% trichloroctové kyseliny 64 (TCA). Vyloučená sraženina se shromáždí na filtrech ze skleněných vláken, promyje pětkrát 2ml alikvoty ledové chladné 15% TCA, vysuší a umístí do scintilační lahvičky spolu s 10 ml Ready gelu (Beckman, Irvine, Kalifornie, USA). Radioaktivita se stanoví ve scintilačním počítači Beckman LS 6800.
Zkouška inhibice růstu
Buňkami (2 x 104) se zaočkují vždy 2 ml média s určitou koncentrací léčiva nebo bez léčiva. Médium je umístěno ve 24-jamkových miskách (1,7 x 1,6 cm, ploché dno). Misky se 3 dny inkubují při 37 “C ve zvlhčené atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého ve vzduchu. Růst buněk se stanoví tak, že se buňky spočítají pomocí elektronického počítače buněk Coulter model AM (Coulter Electronics lne., Hialeah, FL, USA).
Inhibice EGF-indukované autofosforylace v buňkách epider-moidního karcinomu A431 a kondiciovaným médiem indukované autofosforylace v buňkách nádoru prsu SK-BR-3 za použití sloučenin podle vynálezu Příklad č. EGFR XCS0 ΠΜ A431 ICS0 nM SKBR-3 XCS0 nM 4 225 >1000 >10 000 6 7,6 53 2660 7 3,1 20 100 8 9,6 32 71 22 .39 252 -1500 27 10 110 -800 59 2,6 12 <10 65 65 Příklad č. EGFR ICS0 nM A431 IC50 nM SKBR-3 ICS0 nM 60 0,008 13 <10 61 0,006 21 39 70 11 124 <10 74 55 >1000 >1000
Antiproliferativní vlastnosti inhibitorů tyrosin kinasy (IC50, nM) Příklad 60 Příklad 61 B104-1-1 2 100 SK-BR-3 600 MDA-468 3 000 1 000 900 12 000
B104-1-1 - NIH-3T3 myší fibroblasty transfekované NEU onkogenem: Stern et al., Science 234, str. 321 až 324 (1987) SK-BR-3 - buňky humánního karcinomu mléčné žlázy nadexpri-mujicí erbB-2 a erbB-3
MDA-468 - buňky humánního karcinomu mléčné Žlázy nadexpri-mující receptor EGF Výše uvedené gely, které byly vyvolány způsobem podrobně popsaným v experimentální části, ukazují účinnost sloučenin podle vynálezu při blokování určitých EGF-sti-mulovaných mitogenních signalizačních jevů v úplných buňkách, čísla nalevo od gelů ukazují polohy standardů molekulové hmotnosti v kD. Čára se značeným kontrolním vzorkem ukazuje stupeň exprese signálu majícího vztah 66 k růstu za nepřítomnosti EGF stimulace, zatímco čára se značeným EGF (nebo PDGF nebo bFGF) ukazuje mohutnost růstovým faktorem stimulovaného signálu. Ostatní čáry ukazují účinek uvedených množství citovaného léčiva na růstovým faktorem stimulovanou aktivitu, která je předmětem měření. Z výsledku je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu vykazují silné účinky na úplné buňky. Tyto účinky jsou konsistentní s jejich schopností inhibovat aktivitu tyrosin kinasy receptoru EGF.
Na gelu z příkladu 40 (obr. 7) se deteguje mRNA pro c-jun hybridizací se specifickou radioizotopem značenou RNA próbou pro c-jun. Tento gel ukazuje, že růstové faktory EFG, PDBF a b-FGF stimulují produkci c-jun v buňkách Swiss 3T3 a že sloučenina z příkladu 40 blokuje tuto produkci v případě EGF-stimulovaných buněk, ale nikoliv v případě PDBF- nebo b-FGF-stimulovaných buněk. Účinek sloučeniny z příkladu 40 na růstovým faktorem mediovanou expresi p-39c“3un.
Tento gel ukazuje množství c-jun indukovaného v buňkách Swiss 3T3 růstovým faktorem EGF, PDGF a b-FGF za použití kvantifikace pomocí anti-c-jun-specifické monoklo-nální protilátky. Tento gel ukazuje schopnost sloučeniny z příkladu 40 blokovat expresi c-jun v buňkách Swiss 3T3 v případě stimulace EGF, ale nikoliv v případě stimulace PDGF nebo bFGF.
Sloučenin podle vynálezu se může použít v kombinaci s jinými složkami za účelem zvýšení jejich účinnosti. Takovými přídavnými složkami mohou být anti-neoplastické látky, jako je doxorubicin, taxol, cis platin apod. 67
Zjistilo se, že sloučeniny uvedené v tomto popisu mohou inhibovat jak receptory erb-B2, tak receptory erb-B4, a proto vykazují významně zvýšenou klinickou účinnost, s výhodou v kombinaci s výše uvedenými anti-neoplastickými činidly. (Viz také výsledky znázorněné na obr. 1 až 17.) Dále jsou uvedeny které přednostní struktury
Př. č. Z 4 - fluor 6 - ΝΗ2 7 - NHCH3 8 - N (CHj) 2
68 Př.č. Z 22 nh2 -N0; 27 nh2 Br
Př.č. Z r2 59 - OCHj Br 60 - NH CH3 Br 61 - N(CH3)2 Br
Vynález je dále ilustrován v příkladech provedení zaměřených na chemickou syntézu nárokovaných sloučenin. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Všechny díly uváděné v příkladech jsou díly hmotnostní, pokud není uvedeno jinak. 69 Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Methansulfonát 4-anilinopyrido[3,2-d]pyrimidinu 3H-Pyrido [ 3,2-d ]pyrixnidin-4-on
Roztok 6-chlor-3-nitropikolinamidu (2,00 g, 9,91 mmol) ve směsi ethylacetátu a methanolu (1 : 1, 100 ml) se 6 dní hydrogenuje za přítomnosti 5% palladia na uhlíku (0,40 g) a tlaku 412,2 kPa, přičemž se k reakční směsi po 2 a 4 dnech přidá čerstvý katalyzátor. Poté se katalyzátor odstraní filtrací a získaný roztok se zkoncentruje do sucha. Získá se 3-aminopikolinamid ve formě oranžového oleje, kterého se použije přímo v následujícím stupni. Tento surový produkt se za míchání s triethylorthoformiátem (50 ml) 42 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přičemž se vyloučí zlatohnědá sraženina. Výsledná směs se ochladí a pevná látka se oddělí filtrací, důkladně promyje petroletherem a vysuší za vakua. Získá se 3H-pyrido[ 3,2-d]pyrimidin-4-on (1,27 g, 87 %) o teplotě tání 343 až 345eC [Price, C. C. a Curtin, D. Y., v J. Amer. Chem. Soc. 68, 914, 1946 uvádějí teplotu tání 346 až 347eC). 4-Chlorpyrido[3,2-d]pyrimidin
Suspenze pyrimidinonu získaného podle předchozího odstavce (1,00 g, 6,80 mmol) v oxychloridu fosforečném (30 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozdělí mezi dichlor-methan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Zpracováním organické vrstvy se získá 4-chlorpyrido[3,2-d]pyri-midin (0,97 g, 86 %) ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 335*C (za rozkladu), které se použije bez další identifikace. 70
Methansulfonát 4-anilinopyrido[3,2-d]pyrimidinu
Roztok 4-chlorpyrido[3,2-d]pyrimidinu (84 mg, 0,5 mmol), anilinu (56 mg, 0,6 mmol) a triethylaminu (62 mg, 0,6 mmol) v ethanolu (2 ml) se 2 hodiny za míchání pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Surová reakční směs se přečistí preparátivní chromátografií na tenkých deskách se silikagelem za použití 3% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Hlavní pás se extrahuje a extrakt se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Pevný zbytek se rozpustí v acetonu (5 ml), acetonový roztok se přefiltruje a za víření se k němu pomalu přidá methansulfonová kyselina (32 μΐ, 0,5 mmol). Vyloučená sraženina se shromáždí vakuovou filtrací, promyje acetonem a vysuší ve vakuové sušárně. Získá se methansulfonát 4-anilinopyrido[3,2-d]pyrimidinu (91 mg, 57 %) ve formě matně žlutých jehliček. λΕ NMR (DMSO): δ 11,75 (1H, slbrs), 9,11 (1H, dd, J = 1,5, 4,3 Hz), 8,97 (1H, s), 8,32 (1H, dd, J = 1,5, 4,3 Hz), 8,97 (1H, s), 8,32 (1H, dd, J = 1,5, 8,4 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 4,3, 8,5 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,49 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,0 Hz), 2,34 (3H, s). Příklad 2 4-Benzylaminopyrido[3,2-d]pyridimidin
Roztok čerstvé připraveného 4-chlorpyrido[3,2-d]-pyrimidinu (0,10 g, 0,60 mmol, vyrobeného podle předchozího příkladu) a benzylaminu (0,13 ml, 1,20 mmol) v propan-2-olu (15 ml), který obsahuje stopové množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se 30 minut zahřívá na 50*C a zkoncent-ruje do sucha. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát, organická vrstva se zpracuje a podrobí chromatografii na silikagelu. Ethylacetátem se eluuje přední frakce, zatímco směsí methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 9 se eluuje 71 4-(benzylaTnino)pyrido[3,2-d]pyrimidin (0,11 g, 77 %). 1H NMR (CDCI3): δ 8,67 (1H, s), 6,50 (1H, dd, J = 4,3, 1,5 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,8, 4,3 Hz), 7,55 (1H, brs), 7,41 - 7,29 (5H, m) , 4,86 (2H, d, J = 5,9 Hz). Příklad 3 4-( 3-Bromanilino)pyrido[3,2-d]pyrimidin
Reakcí 4-chlorpyrido(3,2-d]pyriinidinu (vyrobeného podle předchozího příkladu) s 3-bromanilinem v propan-2-olu obsahujícím stopové množství kyseliny chlorovodíkové během 30 minut při 50°C a následnou chromatografií na silikagelu se získá 4-(3-bromfenyl)aminopyrido[3,2-d]pyrimidin (výtěžek 87 %). ΧΗ NMR (CDCI3): 6 9,19 (1H, brs), 8,83 (1H, s), 8,80 (1H, dd, J - 4,3, 1,5 Hz), 8,29 (1H, brs), 8,19 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 8,29 (1H, brs), 8,19 (1H, dd, J =8,5, 1,5 Hz), 7,83 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 8,5, 4,3 Hz), 7,29 - 7,27 (2H, m). Příklad4 4- (3-Bromanilino) -6-f luorpyrido[ 3,2-d]pyrimidin 2-Kyano-6-fluor-3-nitropyridin
Směs 6-chlor-2-kyano-3-nitropyridinu (Colbry, N. L.; Elslager, E. F.; Werbel, L. M.; J. Het. Chem., 1984, 21, 1521-1525] (10,0 g, 0,054 mol) a fluoridu draselného (9,48 g, 0,163 mol) v acetonitrilu (200 ml) se 18 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a zpracuje. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 72 ethylacetátu a petroletheru v poměru 3:7, jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 2-kyano-6-fluor-3-nitropyridin (7,2 g, 79 %). XH NMR (CDC13): δ 8,79 (1H, dd, J - 9,0, 6,0 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 9,0, 3,0 Hz). 6-Fluor-3-nitropyridin-2-karboxamid
Roztok 2-kyano-6-fluor-3-nitropyridinu (1,40 g, 8,39 mmol) v 90% kyselině sírové (30 ml) se 90 minut zahřívá na 70*C, poté ochladí a nalije na led a zalkalizuje koncentrovaným roztokem amoniaku. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se zpracuje. Získá se 6-fluor-3-nitropyridin-2-karboxamid (0,94 g, 61 %). 1H NMR (CDCI3)ί δ 8,70 (1H, dd, J - 8,9, 6,5 Hz), 8,30, 8,03 (1H, 1H, brs), 7,62 (1H, dd, J = 8,9, 2,9 Hz). 6-Fluor-3H-pyrido[3,2-d]pyrimid-4-on
Roztok 6-fluor-3-nitropyridin-2—karboxamidu (1,5 g, 8,10 mmol) v ethylacetátu (80 ml) se hydrogenuje 2 hodiny za přítomnosti 5% palladia na uhlíku (0,30 g) a tlaku 412,2 kPa. Poté se odfiltrauje katalyzátor a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytku, surového 3-amino-6-fluor-pyridin-2-karboxamidu, se použije přímo v následujícím stupni. K této látce se přidá triethylorthoformiát (60 ml) a výsledná směs se 18 hodin za intenzivního míchání zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zředí stejným objemem petroletheru. Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací a dobře promyje petroletherem. Získá se 6-fluor-3H-pyrido[ 3,2-d]pyrimid-4-on (1,26 g, 84 %). ^ NMR (DMSO): δ 12,72 (1H, brs), 8,31 (1H, dd, J - 8,6, 7,7 Hz), 8,20 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J - 8,6, 3,0 Hz). 73 4-(3-Bromanilino)-6-fluorpyrido[3,2-d]pyrimidin
Suspenze 6-fluor-3H-pyrido[3,2-d]pyrimid-4-onu (0,20 g, 1,21 irnnol) v oxychloridu fosforečném (30 ml) se za míchání zahřívá ke zpětnému toku, dokud nevznikne homogenní směs (2 hodiny) a poté ještě 1 hodinu. Přebytek oxychloridu fosforečného se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný hydrogenuhliči-tan sodný. Organická vrstva se zpracuje a získá se surový 4-chlor-6-fluorpyrido[3,2-d]pyrimidin (100 %) ve formě nestálé bílé pevné látky, které se použije přímo v následujícím stupni.
Roztok 4-chlor-6-fluorpyrido[3,2-d]pyrimidinu (0,20 g, 1,1 mmol) a 3-bromanilinu (0,12 ml, 2,18 mmol) v propan-2-olu (20 ml), který obsahuje koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (1 kapku), se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se zpracuje a zbytek se chromátogra-fuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petrol-etheru v poměru 1:2, jako elučního činidla a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 4-(3-bromanilino)-6-fluorpyrido[3,2-d]pyrimidin (0,18 g, 52 %). 1H NMR (CDCI3): 6 8,82 (1H, s), 8,65 (1H, brs), 8,31 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,27 (1H, brs), 7,77 (1H, m), 7,41 (1H, dd, J = 8,9, 2,2 Hz), 7,29 (2H, brs). Příklad 5 4-(3-Bromanilino)-6-chlorpyrido[3,2-d]pyrimidin 6-chlor-3-nitropikolinamid
Roztok 6-chlor-3-nitropikolinonitrilu (1,00 g, 4,45 mmol) v 90% kyselině sírové (15 ml) se 3,5 hodiny zahřívá na 74 70‘C a poté nalije do směsi ledu a vody. Vodná směs se extrahuje čtyřikrát ethylacetátem a spojené organické extrakty se zpracují. Získá se 6-chlor-3-nitrokopikolin-amid (0,80 g,. 73 %). XH NMR (DMSO): 8 8,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,31, 8,04 (1H, 1H, 2 brs), 7,93 (1H, d, J = 8,5 Hz). 6-chlor-3H-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-on
Roztok 6-chlor-3-nitropikolinamidu (0,30 g, 1,49 mmol) v ethylacetátu (30 ml) se 20 minut hydrogenuje za tlaku 412,2 kPa a za přítomnosti 5% palladia na uhlíku (0,10 g). Poté se filtrací odstraní katalyzátor a filtrát se zkoncentruje do sucha. Získá se 3-amino-6-chlorpikolinamid ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo v následujícím stupni. 3-amino-6-chlorpikolinamid se rozpustí v triethylorthoformiátu (30 ml) a vzniklá směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přidá se k ní petrol-ether (30 ml). Vysrážený 6-chlor-3H-pyrido[3,2-d)pyrimidin-4-on (0,27 g, 99 %) se odfiltruje a vysuší ve vakuové sušárně. 4- (3-Bromanilino) -6-chlorpyrido[ 3,2-dIpyrimidin
Suspenze chinazolonu získaného podle předchozího odstavce (0,20 g, 1,10 mmol) v oxychloridu fosforečném (30 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se zpracuje, čímž se získá 4,6-dichlor-pyrido[3,2-d]pyrimidin (0,16 g, 73 %) ve formě zlatohnědé pevné látky, které se použije přímo v následujícím stupni. Roztok surového dichlorpyridopyrimidinu (0,16 g, 0,80 mmol) a 3-bromanilinu (0,17 ml, 1,60 mmol) v propan-2-olu (25 ml), který obsahuje stopové množství koncentrované kyseliny 75 chlorovodíkové, se 30 minut zahřívá na 50°C, ochladí a nalije do nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje ethylácetátem a extrakt se zpracuje. Zbytek se chromátografuje na silikagelu, kdy se za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4, jako elučního činidla, získá 3-bromanilin a za použití směsi ethylacetátu v petroletheru v poměru 1 : 1, jako elučního činidla, se získá 4-(3-bromanilino)-6-chlorpyrido[3,2-d]pyrimidin (0,17 g, 63 %). ΧΗ NMR (CDCI3) : 6 8,90 (1H, brs), 8,84 (1H, s), 8,30 (1H, dd, J - 1,2, 2,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,8 - 7,78 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 - 7,29 (2H, m). Příklad 6 4 - (3-Bromanilino) -6-aminopyrido[ 3,2-d]pyrimidin 4-(3-bromanilino)-6-fluorpyrido[3,2-d]pyrimidin (0,12 g, 0,38 mmol) (viz předchozí příklad) se v tlakové nádobě při 100°C nechá 18 hodin reagovat s nasyceným roztokem amoniaku v ethanolu. Získá se 6-amino-4-(3-bromanilino )pyrido[ 3, 2-d]pyrimidin (87 mg, 72 %). XH NMR (CDCI3): 6 8,76 (1H, brs), 8,64 (1H, s), 8,23 (1H, brs), 7,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (1H, dt, Jd = 7,7 Hz,
Jt = 1,8 Hz), 7,28 - 7,22 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,90 (2H, brs). Příklad 7 4- (3-Bromanilino) -6-methylaminopyrido [ 3,2-d ] pyrimidin 4-(3-bromanilino)-6-fluorpyrido[3,2-d]pyrimidin (50 mg, 0,16 mmol) (viz předchozí příklad) se v tlakové nádobě při 100"C nechá 18 hodin reagovat s hydrochloridem methylaminu (32 mg, 0,47 mmol) a triethylaminem 76 (70 μΐ, 0,55 nunol) v ethanolu (10 ml). Získá se 6-methyl-amino-4-(3-bromanilino)pyrido[3,2-d]pyrimidin (43 mg, 81 %). *H NMR (CDC13): S 8,81 (1H, brs), 8,61 (1H, S,), 8,19 (1H, J = 1,8 HZ), 7,86 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,83 (1, dt, Jd - 7,7 Hz), Jt = 1,8 Hz), 7,28 - 7,21 (2H, m), 6,92 (1H, d, J - 9,1 Hz), 4,97 (1H, q, J = 5,0 Hz), 3,13 (3H, d, J = 5,0 Hz). Příklad 8 4- (3-Bromanilino)-6-dimeťhylaminopyrido[3,2-d]pyrimidin
Směs 4-(3-bromanilino) -6-fluorpyrido[ 3,2-d]pyrimi-dinu (0,15 g, 0,47 mmol) (viz předchozí příklad), hydrochlo-ridu dimethylaminu (0,11 g, 1,41 mmol) a triethylarainu (0,23 ml, 1,64 mmol) v ethanolu (15 ml) se 18 hodin v tlakové nádobě zahřívá na 100°C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se zpracuje a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1, jako elučního činidla, se získá přední frakce zatímco za použití ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá 4-(3-bromanilino)-6-dimethylaminopyrido[3,2-d]pyrimi-din (0,14 g, 86 %). ΧΗ NMR (CDC13)ί δ 8,72 (1H, brs), 8,56 (1H, s), 8,17 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,77 (1H, dt, Jd -7,5 HZ, Jt = 1,9 Hz), 7,27 - 7,18 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,21 (6H, s). Příklad 9 4- (3-Bromanilino)-6-methoxypyrido[3,2-d]pyrimidin 4-(3-Bromanilino)-6-fluorpyrido[3,2-d]pyrimidin (viz výše) (0,11 g, 0,34 mmol) se přidá k roztoku methoxi-du sodného (připraveného přídavkem kovového sodíku (31 mg, 77 1,38 mmol) k suchému methanolu (15 ml)). Vzniklá směs se 3 hodiny v tlakové nádobě zahřívá na 90°c a výsledný roztok se zkoncetruje dosucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se zpracuje, čímž se získá 4-(3-brom-fenyl)amino-6-methoxypyrido[3,2-d]pyrimidin (92 mg, 82 %). XH NMR (CDCI3): 6 8,73 (1H, s) 8,66 (1H, brs), 8,18 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,83 - 7,80 (1H, m), 7,30 - 7,24 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,12 (3H, s). PříkladlO 4-Anilinopyrido[4,3-d]pyrimidin 4- (N-terc.butoxykarbonylamino)pyridin
Ke směsi 4-aminopyridinu (2 g, 21,24 mmol), hydroxidu draselného (3,57 g, 63,72 mmol), vody (10 ml) a 2-methyl-2-propanolu (4 ml) na ledu se přidá diterc.butyl-dikarbonát (6,95 g, 31,87 mmol). Vzniklý dvoufázový roztok se míchá 1 týden při 25°C, načež se k němu přidá voda (20 ml) Vzniklý roztok se extrahuje 1 x dichlormethanem a 2x ethyl-acetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 4-(N-terc.butoxykarbonylamino) pyridin (4,08 g, 99 %). 1H NMR (DMSO): 6 9,84 (1H, s), 8,35 (2H, d, J - 6 Hz), 7,44 (2H, d, J = 7 Hz), 1,49 (9H, s). 4 - (N-terc. butoxykarbonylamino)nikotinová kyselina
Roztok n-butyllithia (2,18M, 24 ml, 52,51 mmol) se pomalu přidá k roztoku 4-(N-terc.butoxykarbonylamino)pyridinu (4,08 g, 21 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) míchanému pod atmosférou dusíku při -78*C. Vzniklý roztok se nechá ohřát na 0“C, 3 hodiny míchá, poté ochladí znovu na -78eC a nalije do etheru (100 ml), který obsahuje suchý led. 78
Reakční roztok se za stálého míchání zahřeje na teplotu místnosti a přidá se k němu voda. Vodná směs se neutralizuje kyselinovou octovou. Vyloučená pevná látka se shromáždí vakuovou filtrací a vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 4-(N-terč. butoxykarbonylamino) nikotinová kyselina (2,72 g, 54 %) ve formě hnědé pevné látky. 1H NMR (DMSO): δ 11,75 (1H, brs), 8,95 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,20 (1H, d, J = 6,0 Hz), 1,49 (9H, s). 4-Aminonikotinová kyselina
Směs 4-(N-terč.butoxykarbonylamino)nikotinové kyseliny (2,72 g, 11,4 mmol), trifluoroctové kyseliny (10 ml) a dichlormethanu (20 ml) se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Těkavé látky se odsraní za sníženého tlaku a surové 4-aminonikotitové kyseliny se použije přímo pro následující reakci. 3H-Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-on
Surová 4-aminonikotinová kyselina (2,72 g, 11,4 mmol) ve formamidu (20 ml) se 12 hodin zahřívá na 170^0. Těkavé látky se oddestilují za sníženého tlaku (1 Pa). Pevný zbytek se přečistí střednětlakou kapalinovou chromátografií na sloupci silikagelu za použití 10% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 3H-pyrido[4,3-d]pyri-midin-4-on (780 mg, 47 %) ve formě bělavé žluté pevné látky. XH NMR (DMSO): 6 12,64 (1H, brs), 9,28 (1H, s), 8,83 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,30 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 5,8 Hz). 3H-Pyrido [ 4,3-d ] pyrimidin-4-thion
Sulfid fosforečný (2,59 g, 5,83 mmol) se přidá k roztoku 3H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-onu (780 mg, 5,3 mmol) v pyridinu (5 ml). Vzniklá směs se 5 hodin zahřívá ke 79 zpětnému toku a ochladí, přičemž se vyloučí sraženina. Supernatant se dekantuje, oddělená pevná látka se suspenduje ve vodě (20 ml) a vodná suspenze se přefiltruje, čímž se získá 3H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-thion (676 mg, 78 %) ve formě černé pevné látky. 1H NMR (DMSO): S 14,53 (1H, brs), 9,65 (1H, s), 8,84 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,32 (1H, s), 7,64 (1H, dm J = 8,0 Hz). 4-Methylthiopyrido[ 4,3-d]pyrimidin
Směs 3H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-thionu (676 mg, 4,14 mmol), triethylaminu (1,4 ml, 10,31 mmol), dimethyl-sulfoxidu (4 ml) a jodmethanu (0,48 ml, 7,72 mmol) se 12 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 25eC. Reakční směs se nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 4-methyl-thiopyrido[4,3-d]pyrimidin (1,15 g, v kvantitativním výtěžku) ve formě hnědé pevné látky. 1H NMR (DMSO): δ 9,52 (1H, s), 9,16 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 2,75 (1H, s). 4-Anilinopyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (174 mg, 0,97 mmol) a anilinu (186,2 mg, 1,99 mmol) v ethanolu (2 ml) se 12 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí na 0*C. Vyloučená pevná látka se odfiltruje. Získá se 4-anilinopyrido[4,3-d]pyrimidin (34,5 mg, 16 %). ^ NMR (DMSO): δ 10,29 (1H, brs), 9,86 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,72 (1H, s), 7,85 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,45 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,3 Hz). 80 Příklad 11 4-(3-Bromanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (171 mg, 0,96 mmol) (viz předchozí příklad) a 3-bromanilinu (1 ml) se 2 hodiny zahřívá na 100"C a poté ochladí. Vysrážená pevná látka se shromáždí vakuovou filtrací a překrystaluje z ethanolu. Získá se 4-(3-bromanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (30 mg, 10 %). XH NMR (DMSO): 6 10,33 (1H, s), 9,86 (1H, s), 8,84 (lH,d , J = 5,8 Hz), 8,79 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,40 (2H, dt, Jd = 8,0 Hz, Jt = 1,5 Hz). Příklad 12 4 - (3-broman i 1 ino)-7 - f luorpyr ido [ 4,3 -d ] pyr imidin 3-Kyano-4,6-diaminopyridin
Surový 2-brom-3-kyano-4,6-diaminopyridin [W. J. Middleton, US patent č. 2 790 806, 30. dubna 1957,
DuPont; Chem. Abstr. 51:P14829 (1957), viz také následující příklad] (15,1 g, 0,071 mol) ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu (200 ml, 2 : 1), která obsahuje octan draselný (7,0 g, 0,071 mol) a 5% palladium na uhlíku (4 g) se 7 dní hydrogenuje za tlaku 377,85 kPa při teplotě 20*C. Reakční směs se přefiltruje přes celit, filtrát se promyje tetrahydrof uranem a methanolem a odstraní se rozpouštědlo. Získaná pevná látka se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové a vodě. Koncentrovaným hydroxidem sodným se pH roztoku nastaví na 10 a vzniklá směs se ochladí. Získá se 3-kyano-4,6-diaminopyridin (6,58 g, 69 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 197 až 198eC [Metzger, R. , 81
Oberdorfer, J., Schwager, C., Thielecke, w., Boldt, P., Liebigs Ann. Chem., 1980, 946 až 953 uvádějí teplotu tání (po překrystalování z benzenu)] 205eC. Zbylý matečný louh se extrahuje ethylacetátem (4 x 200 ml), čímž se získá další produkt (2,12 g, 22 %). 1H NMR (DMSO): 8 7,91 (1H, s), 6,26, 6,24 (2H, 2H, brs), 5,63 (1H, s). 4,6-Diamino-3-pyridylkarboxamid 3-Kyano-4,6-diaminopyridin (4,30 g, 0,032 mol) se přidá k 90% kyselině sírové (25 ml). Vzniklá směs se míchá 3 hodiny při 60 až 70 °c a vzniklý roztok se přidá k chladnému koncentrovanému (40%) roztoku hydroxidu sodného, přičemž se získá směs 4,6-diamino-3-pyridylkarboxamidu a anorganických solí. Vzorek o analytické čistotě se získá chromatografií na oxidu hlinitém za použití 10 až 50% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla, ve formě světle žluté pevné látky. 1H NMR (DMSO): 8 8,15 (1H, s), 6,91 (2H, brs), 7,7 - 6,3 (2H, brm), 5,78 (2H, brs), 5,56 (1H, s) 7-Amino-4-oxo-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidin
Surový 4,6-diamino-3-pyridylkarboxamid (9,2 g) se 1,5 dne zahřívá v přečištěném triethoxymethanu (destilovaný za přítomnosti sodíku, 60 ml) na 170"C. Rozpouštědlo se poté odstraní a zbytek se rozpustí v horkém 2M hydroxidu sodného, vzniklý roztok se přefiltruje, neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a ochladí. Získá se 7-amino-4-oxo-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidin (3,57 g, 69 % vzhledem k nitrilu) ve formě světle hnědé pevné látky. ΧΗ NMR (DMSO): 8 11,79 (1H, brs), 8,74 (1H, s), 7,97 (1H, s), 6,76 (2H, brs), 6,38 (1H, s). 82 7-Fluor-4-oxo-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidin
Roztok 7-amino-4-oxo-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidinu (1,00 g, 6,17 mmol) v 60% kyselině fluoroborité (25 ml) se při 0“C smísí s pevným dusitanem sodným (0,85 g, 12,3 mmol), který se přidává po částech během dvou hodin. Vzniklá směs se míchá při 0°C další 1 hodinu a 30 minut při 20*C. Výsledná směs se ochladí ledem, neutralizuje nasyceným vodným uhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml). Extrakt se promyje vodou a přefiltruje přes silikagel za použití ethylacetátu. Získá se 7-fluor-4-oxo-3H-pyrido-(4,3-d]pyrimidin (0,48 g, 47 %) v formě krémové zbarvené pevné látky. 1H NMR (DMSO): S 12,69 (1H, brs), 9,01 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,34 (1H, s) 4-(3-Bromanilino)-7-fluorpyridof4,3-d]pyrimidin
Suspenze 7-fluor-4-oxo-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidinu (0,23 g, 1,39 mmol) v oxychloridu fosforečném (10 ml) se 3,5 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku a poté za vakua zkoncentruje. Olejovitý zbytek se ochladí ledem a zředí dichlormethanem (100 ml), nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (40 ml) a ledem. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při 20*C. Oddělí se dichlormethanový extrakt a vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Poté se extrakty spojí, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Získá se surový 4-chlor-7-fluorpyrido[4,3-d]pyrimidin. K této látce se přidá 3-bromanilin (1,26 g, 7,35 mmol), hydro-chlorid 3-bromanilinu (20 mg) a suchý isopropylalkohol (5 ml). Vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se odstraní dichlormethan. Zbytek se míchá 1 hodinu při 20*C. Po přídavku zředěného hydrogenuhličitanu sodného a vody vykrystaluje produkt. Vytvořená suspenze se přefiltruje a odfiltrovaný produkt se promyje vodou a dichlormethanem. 83 Získá se čistý 4-(3-bromanilino)-7-fluorpyrido[4,3-d]pyri-midin (297 mg, 67 %) ve formě krémově zabarvené pevné látky. XH NMR (DMSO): 8 10,38 (1H, brs), 9,59 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,17 (1H, S), 7,85 (1H, m) , 7,38 (3H, m). Příklad 13 7-Amino-4-anilinopyrido[4.3-d]pyrimidin 4,6-Diamino-2-brom-3-kyanopyridin
Směsí malononitrilu (16,3 g, 0,247 mol) a toluenu (400 ml) se při 0*C nechá 2 hodiny probublávat bromovodík, přičemž se vyloučí světle žlutá sraženina. Reakční směs se poté 2 hodiny zahřívá na 100*C, což je doprovázeno vývojem velkého množství plynu. Po ochlazení na teplotu místnosti se žlutá pevná látka izoluje vakuovou filtrací, promyje toluenem a vysuší na vzduchu. Oddělená pevná látka (25,96 g) se smísí s vodou (500 ml). Hodnota pH vodné suspenze se koncentrovaným hydroxidem amonným (asi 15 ml) nastaví na 9 až 10. Výsledná směs se poté míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a přefiltruje. Surový produkt se překrystaluje z ethanolu. Vzniklá žlutá pevná látka se vysuší při 60*C ve vakuové sušárně. Získá se 4,6-diamino-2-brom-3-kyanopyridin (12,95 g, 49 %). XH NMR (DMSO): 8 6,67 (2H, brs), 6,55 (2H, brs), 5,59 (1H, s) 2,4-Diamino-5-kyanopyridiniumacetát 4,6-Diamino-2“brom-3-kyanopyridin (12,77 g, 60 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 2:1 (240 ml), která obsahuje octan draselný (5,9 g, 60 mmol) a 20% palladium na uhlíku (0,5 g), se 4 hodiny hydrogenuje při 123,66 kPa a 25eC. Reakční směs se přefiltruje přes celit a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaná 84 pevná látka (11,15 g) se míchá s tetrahydrofuranem (100 ml) 20 minut při teplotě místnosti. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha, čímž se získá požadovaný produkt. Tento produkt se vysuší ve vakuové sušárně a shromáždí se 2,4-diamino-5-kyanopyridiniumacetát (10,65 g, 92 %) ve formě žluté pevné látky. 1H NMR (DMSO): 8 7,90 (1H, s), 6,26 (4H, brs), 5,62 (1H, s), 1,90 (3H, s). 7-Amino-4-thiono-3H-pyrido[ 4,3-d]pyrimidin
Směs 2,4-diamino-5-kyanopyridiniumacetátu (0,199 g, 1,0 mmol), triethylorthoformiátu (1,95 ml) a acetanhydridu (1,95 ml) pod atmosférou dusíku se za míchání 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Ze směsi se oddestiluje rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v methanolu (10 ml), který obsahuje methoxid sodný (0,81 g, 15 mmol). Výslednou směsí se asi 5 minut nechá probublávat sirovodík. Poté se směs přes noc zahřívá ke zpětnému toku a oddestiluje se rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v horké vodě a vodný roztok se vaří za přítomnosti aktivního uhlí a přefiltruje. Filtrát se za horka neutralizuje kyselinou octovou, aby se vyloučila žlutá pevná látka. Výsledná suspenze se ochladí, pevná látka se shromáždí vakuovou filtrací a vyuší přes noc ve vakuové sušárně. Izoluje se 7-amino-4-thiono-3H-pyrido[4,3-d]pyri-midin (84 mg, 51 %) ve formě světle žluté pevné látky. 1H NMR (DMSO): 5 9,82 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,37 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,62 (2H, brs), 6,43 (1H, s) 7-Amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidin
Triethylamin (6 ml, 43 mmol) se za míchání pod atmosférou dusíku při 25*C přidá k roztoku 7-amino-4-thio-no-3H-pyrido[4,3-d)pyrimidinu (0,77 g, 4,3 mmol) v di- 85 methylsulfoxidu (7 ml). Po vzniku dvou fází se směs míchá 20 minut a přidá se k ní methyljodid (0,26 ml, 4,2 mmol). Po 2 hodinách se reakční směs nalije do míchané směsi ledu a vody. Okamžitě se vytvoří pevná látka. Vzniklá suspenze se ochladí na 0*C a pevná látka se shromáždí vakuovou filtrací a vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 7-amino-4-methylthio-pyrido[4,3-d]pyrimidin (0,564 g, 68 %). 1H NMR (DMSO): S 8,98 (1H, s), 8,71 (1H, s), 6,94 (2H, brs) , 6,49 (1H, s), 2,63 (3H, s). 7-Amino-4-anilinopyrido[ 4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (0,136 g, 0,7 mmol) a anilinu (0,5 ml, 5,5 mmol) se 2 hodiny při 180*C pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na 25*C, přičemž se vysráží. Pevná látka se shromáždí vakuovou filtrací, překrystaluje z iso-propylalkoholu a přes noc vysuší va vakuové sušárně. Získá se 7-amino-4-anilinopyrido[4,3-d]pyrimidin (84 mg, 51 %) ve formě světle žluté pevné látky. 1H NMR (DMSO): S 9,82 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,37 (lH,s), 7,80 (2H, d, J = 7,5 HZ), 7,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,12 (1H, t, J - 7,5 Hz), 6,61 (2H, brs), 6,43 (1H, s). Příklad 14 7-Amino-4- (3-hydroxyanilino) pyrido [ 4,3-d ]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthipyrido[4,3-d]pyrimidinu (299 mg, 1,56 mmol) a 3-aminofenolu (1,60 g, 14,7 mmol) se míchá 15 minut při 160°C. Výsledný produkt se chromatogra-fuje na silikagelu za použití 9% methanolu v dichlormetanu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(3-hydroxyanili-no)pyrido[4,3-d]pyrimidin (108 mg, 18 %) ve formě světle oranžové pevné látky. 86 1H NMR (DMSO): S 9,69 (1H, brs), 9,44 (1H, brs), 9,33 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,37 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,21 (1H, brd, J = 8,4 HZ), 7,14 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,59 (2H, brs), 6,53 (1H, ddd, J — 7,9, 2,2, 0,8 Hz), 6,43 (1H, s) Příklad 15 7-Amino-4-(3-methoxyanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[ 4,3-d]pyrimidinu (226 mg, 1,18 mmol) (vyrobeného podle výše uvedeného příkladu) a m-anisidinu (1,00 ml, 8,90 mmol) se 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 190*C. Výsledný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 5 až 7% ethanolu v ethylacetátu. Získá se 7-amino-4-(3-methoxyanilino)pyrido-[4,3-d]pyrimidin (136 mg, 43 %) ve formě světle hnědé pevné látky. ΧΗ NMR (DMSO): δ 9,78 (1H, brs), 9,34 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,50 (1H, brs), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (1H, t, J -8,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,61 (2H, brs), 6,45 (1H, s), 3,77 (3H, s) Příklad 16 7-Amino-4- (2-methoxyanilino) pyrido [4,3-d] pyr imidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d] pyr imidinu (227 mg, 1,18 mmol) a o-anisidinu (1,00 ml, 8,87 mmol) se pod atmosférou dusíku 2,5 hodiny míchá při 180eC. Výsledný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 5% ethanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(2-methoxyanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (147 mg, 47 %) ve formě žluté pevné látky. ΧΗ NMR (DMSO): δ 9,44 (1H, brs), 9,25 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J =7,7, 1,4 Hz), 7,24 (1H, ddd, J = 8,1, 7,4, 87 1,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz), 6,98 (1H, dt, Jd = 1,3 Hz, Jt = 7,5 Hz), 6,52 (2H, brs), 6,41 (1H, s), 3,79 (3H, s) Příklad 17 7-Amino-4-(3-aminoanilino)pyrido[4,3-d)pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-djpyrimidinu (307 mg, 1,60 mmol) (viz výše uvedený příklad) a 3-nitroani-lin (2,00 g, 14,5 mmol) se 1,5 hodiny míchá při 200*C.
Surový produkt se suspenduje ve směsi methanolu a tetra-hydrofuranu v poměru 4 : 1 (250 ml). Vzniklá suspenze se za přítomnosti 5% palladia na uhlíku (2 g) 24 hodin hydrogenuje za tlaku 412,2 kPa a při teplotě 20°C. Reakční roztok se přefiltruje přes celit, filtrát se promyje důkladně horkým methanolem a poté absorbuje v oxidu hlinitém a na oxidu hlinitém chromátografuje za použití 4 až 8% ethanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(3-aminoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (66 mg, 16 %) ve formě zelené pevné látky. ΧΗ NMR (DMSO): δ 9,57 (1H, brs), 9,30 (1H, S), 8,33 (1H, s), 7,04 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,88 (1H, brd, J - 8,0 Hz), 6,55 (2H, brs), 6,40 (1H, s), 6,34 (1H, dd, J - 7,9, 1,3 Hz), 5,10 (2H, brs). Příklad 18 7-Amino-4-(4-aminoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin 7-Amino-4- (4-acetamidoanilino) pyrido [ 4,3-d ] pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (138 mg, 0,72 mmol) a 4-aminoacetanilidu (1,50 g, 10,0 mmol) se 1 hodinu míchá pod atmosférou dusíku při 200*C. Vzniklý 88 produkt se chromátografuje na oxidu hlinitém za použití 8 až 10% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(4-acetamidoanilino)pyrido(4,3-d]pyrimidin (110 mg, 52 %) ve formě světle žluté pevné látky. ^H NMR (DMSO): 8 9,94, 9,79 (1H, 1H, 2 brs), 9,31 (1H, s), 8,34 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,57 (2H, brs), 6,43 (1H, s), 2,05 (3H, s). 7-Amino-4- (4-aminoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Roztok 7-amino-4- (4-acetamidoani 1 ino) pyrido [ 4,3-d ] -pyrimidinu (0,30 g, 1,02 mmol) ve vodném hydroxidu sodném (2M, 10 ml) a methanolu (10 ml) se 7 hodin míchá při 100’C. Výsledný produkt se chromá tografu je na oxidu hlinitéém za použití 3 až 4% ethanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(4-aminoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (86 mg, 33 %) ve formě oranžové pevné látky. NMR (DMSO): δ 9,58 (1H, brs), 9,24 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,31 (2H, d, J - 8,6 Hz), 6,58 (2H, d, J - 8,6 Hz), 6,48 (2H, brs), 6,39 (1H, s), 5,00 (2H, brs). Příklad 19 7-Amino-4- (3-dimethylaminoanilino )pyrido [ 4,3-d ] pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (245 mg, 1,28 mmol) (viz výše uvedený příklad) a N,N-dimethyl-1,3-fenylendiaminu (1,60 g, 11,8 mmol) se pod atmosférou dusíku míchá 1 hodinu při 190eC. Výsledný produkt se chroma-tografuje (dvakrát) na oxidu hlinitém za použití 3% ethanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(3-dimethylaminoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (113 mg, 32 %) ve formě světle žluté pevné látky. ΧΗ NMR (DMSO): S 9,66 (1H, brs), 9,33 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,22 (1H, brd, J = 7,8 Hz), 7,16 (2H, m) , 6,57 (2H, brs), 89 6,51 (1H, ddd, J = 8,0, 2,3, 1,2 Hz), 6,42 (1H, s), 2,91 (6H, s). Příklad 20 7-Amino-4-(4-dimethylaminoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (256 mg, 1,33 mmol) a N,N-dimethyl-l,4-fenylendiaminu (1,95 g, 14,4 mmol) se míchá 20 minut pod atmosférou dusíku při teplotě 190*C. Výsledný produkt se chromátografuje na oxidu hlinitém za použití 3 až 7% ethanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 7-araino-4-(4-dimethylaminoanili-no)pyrido[4,3-d]pyrimidin (198 mg, 53 %) ve formě oranžové pevné látky. ^ NMR (DMSO): δ 9,67 (1H, brs), 9,27 (1H, s), 8,27 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,51 (2H, brs), 6,39 (1H, s), 2,89 (6H, s). Příklad 21 7-Amino-4-(2-nitroanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (220 mg, 1,15 mmol) a 2-nitroanilinu (2,00 g, 14,5 mmol) se zahřeje na 100*C, načež se ke vzniklému horkému míchanému roztoku přidá přebytek suchého plynného chlorovodíku. Výsledná směs se míchá 20 minut při 160eC. Vzniklý produkt se neutralizuje přebytkem hydrogenuhličitanu sodného, rozpustí ve směsi methanolu a chloroformu. Organický roztok se odpaří se silikagelem a chromátografuje na silikagelu za použití 2 až 4% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(2-nitroanilino)pyrido[4,3-d]-pyrimidin (108 mg, 33 %) ve formě žlutohnědé pevné látky. XH NMR (DMSO): δ 10,40 (1H, brs), 9,24 (1H, brs), 8,20 (1H, 90 brs), 8,12 (1H, brs), 8,01 (2H, brs), 7,75 (1H, brs), 6,70 (2H, brs), 6,43 (1H, brs). Příklad 22 7-Araino-4-(3-nitroanilino) pyrido [ 4,3-d) pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d ]pyrimidinu (127 mg, 0,66 mmol) (viz výše uvedený příklad) a 3-nitroani-linu (1,70 mg, 12,3 mmol) se 1,5 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při 200eC. Výsledný produkt se chromátografuje na oxidu hlinitém za použití 5 až 20% ethanolu v dichlormetha-nu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(3-nitroani-lino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (81 mg, 39 %) ve formě hnědé pevné látky. 1H NMR (DMSO): δ 10,17 (1H, brs), 9,37 (1H, s), 8,87 (1H, brs), 8,48 (1H, s), 8,33 (1H, brd, J - 7,5 Hz), 7,95 (1H, ddd, J = 8,2, 2,1, 1,0 Hz), 7,67 (1H, t, J = 8,2 Hz), 6,70 (2H, brs), 6,47 (1H, s) Příklad 23 7-Amino-4-(3-fluoranilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4m,3-d]pyrimidinu (215 mg, 1,12 mmol) a 3-fluoranilinu (1,16 g, 10,4 mmol) se 30 minut míchá při 160*C. Výsledný produkt se chromatogra-fuje na silikagelu za použití 6 až 7% methanolu v dichlor-methanu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(3-fluor-anilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (185 mg, 65 %) ve formě bílé pevné látky. XH NMR (DMSO): 8 9,94 (1H, brs), 9,36 (1H, s), 8,46 (1H, s), 7,91 (1H, brd, J = 11,9 Hz), 7,63 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 15,7, 7,7 Hz), 6,93 (1H, dt, Jt = 8,5 Hz, Jd - 2,4 Hz), 6,68 (2H, brs), 6,38 (1H, s) 91 Příklad 24 7-Amino-4- (3-chloranilino) pyrido [ 4,3-d ] pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido(4,3-d]pyrimidinu (208 mg, 1,08 mmol) a 3-chloranilinu (1,21 g, 9,48 mmol) se 20 minut míchá při 150*C. Výsledný produkt se chromatogra-fuje na oxidu hlinitém za použití 5 až 10% methanolu v di-chlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(3-chloranilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (177 mg, 60 %) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (DMSO): δ 9,91 (1H, brs), 9,35 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,08 (1H, brs), 7,79 (1H, brd, J 8,0 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 6,6á (2H, brs), 6,46 (1H, s) Příklad 25 7-Amino-4-(3,4-dichloranilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido( 4,3-d]pyrimidinu (247 mg, 1,29 mmol) a 3,4-dichloranilinu (1,50 g, 9,26 mmol) se míchá 30 minut při 165*C. Výsledný produkt se chromátografuje na silikagelu za použití 7 až 8% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, získá se 7-amino-4-(3,4-dichloranilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (252 mg, 64 %) ve formě světle žluté pevné látky. ΧΗ NMR (DMSO): δ 9,97 (1H, brs), 9,34 (lH,s), 8,47 (1H, s), 8,29 (1H, brs), 7,86 (1H, brd, J = 8,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,70 (2H, brs), 6,46 (1H, s) 92 Příklad 26 7-Amino-4-(2-bromanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido(4,3-d]pyrimidinu (198 mg, 1,03 mmol) (viz výše) a 2-bromanilinu (1,00 ml, 9,18 mmol) se 2,5 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při 180°C. Výsledný produkt se chromatografuje na oxidu hlinitém za použití 1% ethanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(2-bromanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (108 mg, 33 %) ve formě světle žluté pevné látky. XH NMR (DMSO): δ 9,91 (1H, brs), 9,27 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,50 (1H, m), 7,44 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,25 (1H, m), 6,59 (2H, brs), 6,42 (1H, s). Příklad 27 7-Amino-4-(3-bromani1ino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[ 4,3-d]pyrimidinu (167 mg, 0,87 mmol) (viz výše) a 3-bromanilinu (0,75 ml, 7,8 mmol) se míchá 2,5 hodiny pod atmosférou dusíku při 190"C. Reakční směs se ochladí, čímž vznikne sraženina, která se překrystaluje z isopropylalkoholu. XH NMR (DMSO): δ 9,91 (1H, brs), 9,34 (1H, s), 8,45 (1H, S),, 8,19 (1H,S), 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, T, j = 8,0 Hz), 7,29 (1H, d, J - 8,2 Hz), 6,68 (2H, brs), 6,45 (1H, S) . Příklad 28 7 -Amino-4-(4-bromani1ino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (261 mg, 1,36 mmol) a 4-bromanilinu (1,00 g, 5,81 mmol) se 93 15 minut míchá pod atmosférou dusíku při 200“C. Výsledný produkt se chromátografuje na silikagelu za použití 10 až 15% ethanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(4-bromanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (200 mg, 46 %) ve formě světle žluté pevné látky. 1H NMR (DMSO): δ 9,88 (1H, brs), 9,34 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,64 (2H, brs), 6,44 (1H, s) Příklad 29 7-Amino-4-(3-jodanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (72 mg, 0,37 mmol) a 3-jodanilinu (1,25 g, 5,71 mmol) se 30 minut míchá při 160°C. Výsledný produkt se chromátografuje na silikagelu za použití 5 až 7% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(3-jodanilino)-pyrido[4,3-d]pyrimidin (83 mg, 61 %) ve formě světle hnědých roset. 1H NMR (DMSO): δ 9,84 (1H, brs), 9,34 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,30 (1H, brs), 7,90 (1H, dd, J - 7,9, 0,8 Hz), 7,47 (1H, d, J - 7,7 Hz), 7,18 (1H, t, J « 8,0 Hz), 6,66 (2H, brs), 6,46 (1H, S) Příklad 30 7-Amino-4-( 2-trif luormethylanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (300 mg, 1,56 mmol), hydrochloridu 2-aminobenzotrifluoridu (1,00 g, 5,06 mmol) a 2-aminobenzotrifluoridu (2,00 g, 12,4 mmol) se 10 minut míchá při 160“C. Výsledný produkt se neutralizuje přebytkem hydrogenuhličitanu sodného a rozpustí ve směsi methanolu a dichlormethanu. Organický roztok 94 se odpaří se silikagelem a chromatografuje na silikagelu za použití 6 až 7% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(2-trifluormethylanilino)pyri-do[4,3-d]pyrixnidin (194 mg, 41 %) ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 126 až 130°C (za rozkladu) (po překrystalování ze směsi methanolu, chloroformu a petroletheru). 1H NMR (DMSO): δ 10,60 (1H, brs), 9,17 (1H, brs), 8,13 (1H, brs), 7,76, 7,69 (1H, 1H, ra, m,), 7,45 (2H, m), 6,66 (2H, brs), 6,36 (1H, s) Příklad 31 7 -Amino-4 - (3-tr if luormethylani lino) pyrido (4,3-d ] pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (234 mg, 1,22 mmol) (viz výše) a 3-aminobenzotrifluoridu (2,00 ml, 16,0 mmol) se 2 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při 190 až 200*C. Výsledný produkt se poté chromatografuje na silikagelu za použití 5 až 10% ethanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla a poté na oxidu hlinitém za použití 5 až 7% ethanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(3-trif luormethylani lino) pyrido [4,3-d]pyrimidin (157 mg, 42 %) ve formě krémové zbarvené pevné látky. ^ NMR (DMSO): δ 10,04 (1H, s), 9,37 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,19 (1H, d, J - 8,2 Hz), 7,62 (1H, t, J » 8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,69 (2H, brs), 6,47 (1H, s) Příklad 32 7-Amino-4-(4-trifluormethylanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (390 mg, 2,03 mmol), hydrochloridu 4-aminobenzotrifluoridu (0,40 g, 2,02 mmol) a 4-aminobenzotrifluoridu (1,61 g, 10,0 95 mmol) se 2 minuty míchá při 180ec. Výsledný produkt se neutralizuje přebytkem hydrogenuhličitanu sodného a rozpustí ve směsi methanolu a chloroformu. Organický roztok se odpaří na oxidu hlinitém a chromátografuje na oxidu hlinitém za použití 4 až 7% methanolu v dichlomrethanu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(4-trifluormethylanilino)pyri-do[4,3-d]pyrimidin (390 mg, 63 %) ve formě krémově zbarvené pevné látky. Další chromátografií na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, se získá produkt v analytické čistotě ve formě světle žlutých jehliček. 1H NMR (DMSO): & 10,09 (1H, brs), 9,40 (1H, s), 8,48 (1H, S), 8,13 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,72 (2H, brs), 6,40 (1H, s) Příklad 33 4-(3-Bromanilino)-7-methylaminopyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-fluor-4-(3-bromanilino)pyrido[4,3-d]pyrimi-dinu (74 mg, 0,23 mmol), triethylaminu (7 ml, 50 mmol) a hydrochloridu methylaminu (3,0 g, 44 mmol) v isopropylalko-holu (30 ml) umístěná v ocelové tlakové nádobě (bombě) se 5 hodin míchá při 95’C (olejová lázeň). Vzniklá směs se zkon-centruje za sníženého tlaku, zbytek se zalkalizuje vodným uhličitanem sodným a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se chromatografují na silikagelu za použití 3% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 4-(3-bromanilino)-7-methylaminopyrido[4,3-d]pyrimidin (50 mg, 65 %) ve formě světle žluté pevné látky. 1H NMR (DMSO): 6 9,93 (1H, brs), 9,37 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,30 (1H, brd, J - 8,1 Hz), 7,19 (1H, q, J = 4,7 Hz), 6,35 (1H, s), 2,85 (3H, d, J - 4,8 Hz) 96 Příklad 34 4- ( 3-Bromanilino) -7-dimethylaminopyrido[ 4,3-d]pyrimidin
Směs 7-fluor-4-(3-bromanilino)pyrido[4,3-d]pyrimi-dinu (101 mg, 0,32 mmol), triethylaminu (4,4 ml, 32 mxnol) a hydrochloridu dimethylaminu (2,58 g, 32 mmol) v isopropyl-alkoholu (30 ml) umístěná v ocelové tlakové nádobě (bombě) se 4 hodiny míchá při 100*C (olejová lázeň). Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se zalkalizuje vodným uhličitanem sodným a zředí vodou. Vyloučená pevná látka se oddělí filtrací a překrystaluje ze směsi methanolu a chloroformu. Získá se 4-(3-bromanilino)-7-dimethylamino-pyrido[4,3-d]pyrimidin (102 mg, 94 %) ve formě žluté pevné látky. 1H NMR (DMSO): δ 9,93 (1H, brs), 9,42 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,30 (1H, brd, J = 7,8 Hz), 6,53 (1H, s), 3,16 (6H, s) Příklad 35 4 - [ N- (3-Bromfenyl) -N-methy lamino ] -7-methylaminopyrido [ 4,3-d ] - pyrimidin
Směs 7-fluor-4-(3-bromanilino)pyrido[ 4,3-d]pyrimi-dinu (100 mg, 0,31 mmol), triethylaminu (4,4 ml, 32 mmol) a hydrochloridu methylaminu (2,12 g, 32 mmol) v isopropyl-alkoholu (30 ml) umístěná v ocelové tlakové nádobě (bombě) se 5 hodin míchá při 100"C (olejová lázeň). Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se zalkalizuje vodným uhličitanem sodným a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené ethylacetáto-vé extrakty se chromátografují na silikagelu za použití 1 až 2% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 4-[N-(3-bromfenyl)-N-methylamino]-7-methylamino- 97 pyrido[4,3-d]pyrimidin (23 mg, 21 %) ve formě světle žluté pevné látky. ΧΗ NMR (DMSO): δ 8,14 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,30 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 0,8 Hz), 7,03 (1H, brq, J = 4,9 Hz), 7,01 (1H, t, J = 1,9 Hz), 6,82 (1H, ddd, J = 7,8, 1,8, 0,9 Hz), 6,25 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,73 (3H, d, J = 4,9 Hz). Příklad 36 7-Acetylamino-4- (3-bromanilino) pyrido [ 4,3-d ] pyrimidin
Směs 7-amino-4-( 3-bromanilino)pyrido[ 4,3-d]pyrimi-dinu (0,154 g, 0,49 mmol), acetanhydridu (0,14 ml, 1,5 mmol), triethylaminu (0,14 ml, 1,0 mmol) a katalytického množství 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu se pod atmosférou dusíku 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem ledové vody. Vyloučená tmavá sraženina se shromáždí filtrací přes Biichnerovu nálevku a přečistí prepa-rativní chromátografií na tenké vrstvě (Rf =0,25, 7% methanol v chloroformu) a překrystalováním z ethanolu. Získá se 7-acetylamino-4-(3-bromanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (13,5 mg, 7,7 %). NMR (DMSO): δ 10,92 (1H, s), 10,22 (1H, s), 9,64 (!H, s), 8,70 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,41 - 7,34 (3H, m), 2,16 (3H, s) Příklad 37 4 - (3 -Bromani 1 ino) -7-methoxypyrido [ 4,3 -d ] pyrimidin
Roztok 7-fluor-4-(3-bromanilino)pyrido[4,3-d]pyri-midinu (100 mg, 0,31 mmol) v 1M roztoku methoxidu sodného v methanolu (30 ml) se za míchání 42 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého 98 tlaku, zbytek se zředí vodou a vodná směs se neutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 7-methoxy-4-(3-bromanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (92 mg, 89 %) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (DMSO): δ 10,22 (1H, brs), 9,57 (1H, s), 8,63 (1H, S), 8,19 (1H, s), 7,86 (1H, brd, J « 7,9 HZ), 7,39 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,35 (1H, dd, J - 7,9, 1,5 Hz), 6,96 (1H, s), 4,00 (3H, s). Příklad 38 4-Benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidin 4-Methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidin (160,4 mg, 0,902 mmol) a benzylamin (106,3 mg, 0,992 mmol) v ethanolu (2 ml) se 12 hodin zahřívá na 80eC. Poté se z reakční směsi za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Pevný zbytek se suspenduje v dichlormethanu, suspenze se přefiltruje a oddělená pevná látka se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 4-benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidin (36 mg, 17 %). XH NMR (DMSO): S 9,60 (1H, s), 9,37 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,72 (1H, d, J - 5,8 Hz), 8,57 (1H, s), 7,54 (1H, d, j = 5,8
Hz), 7,37 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,25 (1H, t, J = 7,2 HZ), 4,81 (2H, d, J = 5,8 Hz) Příklad 39 4-([R]-l-Fenylethylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Ke směsi 4-raethylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (85 mg, 0,48 mmol) v ethanolu (2,5 ml) se přikape R-methylbenzyl amin (0,13 ml, 1,0 mmol). Vzniklá směs se 20 hodin při 80*C 99 zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se 4-([R]-l-fenylethylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (41,6 mg, 35 %) o teplotě tání 138 až 138,5°C. XE NMR (DMSO): δ 9,77 (1H, d, J = 0,7 Hz), 9,00 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,73 (1H, d, J - 5,8 Hz), 8,54 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 5,8, 0,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,33 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,23 (1H, tt, J = 7,5, 1,2 Hz), 5,63 (1H, p, J = 7,2 Hz), 1,61 (3H, t, J = 7,0 Hz) Příklad 4 0 7-Amino-4-benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 2,4-diamino-5-kyanopyridiniumacetátu (8,78 g, 45 mmol), kyseliny mravenčí (10,66 g, 0,204 mol) a benzylaminu (45 ml, 0,41 mol) se pod atmosférou dusíku 2 hodiny zahřívá na 200°C a poté ochladí, přičemž ztuhne. Poté se ke směsi přidá voda (500 ml) a směs pryskyřičné pevné látky a vody se asi 20 minut míchá při 0°C. Kapalina se dekantuje a pevná látka promyje vodou, poté překrystaluje z isopropylalkoholu (25 ml) a vysuší přes noc ve vakuové sušárně. Získá se 7-amino-2-benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidin (8,29 g, 73 %) ve formě světle žluté pevné látky. XH NMR (DMSO): δ 9,10 (1H, S), 8,85 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,25 (1H, s), 7,21 - 7,36 (5H, m), 6,46 (2H, brs), 6,35 (1H, s), 4,74 (2H, d, J = 6,0 Hz) Příklad 41 7-Amino-4-( [R]-l-fenylethylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs [R]-l-fenylethylaminu (0,072 ml, 0,55 mmol) a 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (97 mg, 0,5 mmol) (získaný podle výše uvedeného příkladu) se pod atmo- 100 sférou dusíku 1,5 hodiny zahřívá na 180*C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přičemž se vyloučí sraženina. Směs se a přidá k vodě a chloroformu. Vzniklá směs se podrobí sonikaci a přefiltruje. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje chloroformem. Spojené extrakty se promyjí vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla a překrystalováním z chloroformu. Získá se 7-amino-4-([R ]-1-fenylethylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (14,5 mg, 11 %) o teplotě tání 231,8 až 232,1*C. XH NMR (DMSO): 6 9,23 (1H, s), 8,50 (lH,d , J = 8,0 Hz), 8,19 (1H, s), 7,41 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,31 (2H, t, J = 8,0 Hz, 7,21 (1H, tt, J - 7,4, 1,2 Hz), 6,45 (2H, s), 6,33 (1H, s), 5,56 (1H, p, J - 7,2 Hz), 1,55 (3H, d, J » 7,0 Hz) Příklad 42 7-Amino-4-(2-aminobenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[ 4,3-d]pyrimidinu (136 mg, 0,71 mmol) (viz výše) a 2-aminobenzylaminu (1,70 g, 13,8 mmol) v isopropylalkoholu (5 ml) se 1 hodinu zahřívá ke .zpětnému toku. Výsledný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 7 až 20% ethanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla a na oxidu hlinitém za použití 6 až 10% ethanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(2-aminobenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (89 mg, 47 %) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (DMSO)í δ 9,08 (1H, s), 8,68 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,26 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,63 (1H, d, J * 7,9 Hz), 6,51 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,46 (2H, brs), 6,35 (1H, s), 5,20 (2H, brs), 4,56 (2H, d, J = 5,8 Hz) 101 Příklad 43 7-Amino-4-(3-dimethylaminobenzylamino) pyrido [ 4,3-d ] pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (236 mg, 1,23 mmol) (viz výše) a 3-dimethylaminobenzylaminu (1,36 g, 9,07 mmol) v isopropylalkoholu (5 ml) se pod atmosférou dusíku 1 hodinu za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 10 až 15% ethanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla a na oxidu hlinitém za použití 1% ethanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(3-dimethylaminobenzyl-amino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (145 mg, 40 %) ve formě bílé pevné látky. NMR (DMSO): δ 9,11 (1H, s), 8,79 (1H, t, J - 5,9 Hz), 8,26 (1H, S), 7,11 (1H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz), 6,73 (1H, brs) , 6,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,44 (2H, brs), 6,35 (1H, s), 4,67 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,86 (6H, s) Příklad 44 7-Amino-4-( 3-nitrobenzylamino) pyrido [ 4,3-d] pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (228 mg, 1,19 mmol) (viz výše) s 3-nitrobenzylaminu (0,81 g, 5,33 mmol) se pod atmosférou dusíku 1,5 hodiny míchá při 150 až 160*C. Výsledný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 5 až 10% ethanolu v ethylacetátu. Získá se 7-amino-4-(3-nitrobenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin (151 mg, 43 %) ve formě žluté pevné látky. 1H NMR (DMSO): δ 9,11 (1H, s), 8,98 (1H, t, J = 5,5 Hz), 8,26 (1H, s), 8,22 (1H, brs), 8,12 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 7,83 (1H, d, J - 7,7 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,50 (2H, brs), 6,38 (1H, s), 4,85 (2H, d, J =5,8 Hz) 102 Příklad 45 7-Amino-4-(3-methoxybenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (136 mg, 0,71 mmol) (viz výše) a 3-methoxybenzylaminu (1,37 g, 10,0 mmol) v isopropylalkoholu (3 ml) se pod atmosférou dusíku 3 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromátografuje na sili-kagelu za použití 5 až 10% ethanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(3-methoxybenzylami-no)pyrido[4,3-d]pyrimidin (153 mg, 77 %) ve formě bílé pevné látky. XH NMR (DMSO): 5 9,11 (1H, s), 8,83 (1H, t, J = 5,7 Hz), 8,26 (1H, s), 7,24 (1H, dt, Jd = 0,8 Hz, Jt - 8,1 Hz) , 6,92 (2H, m), 6,81 (1H, dt, Jd = 8,2 Hz, Jt = 1,2 Hz), 6,46 (2H, brs), 6,37 (1H, S), 4,71 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,73 (3H, s) Příklad 46
Methansulfonát 7-amino-4-(4-chlorbenzylamino)pyrido(4,3-d]- pyrimidinu
Volná báze (56 mg, 0,20 mmol) (vyrobená z 2,4-di-amino-5-kyanopyridiniumacetátu, kyseliny mravenčí a 4-chlor benzylaminu při 200*C výše popsaným způsobem) se rozpustí v acetonu. K acetonovému roztoku se přidá methansulfonová kyselina (105 μΐ, 0,23 mmol), čímž se vysráží polymethan-sulfonátová sůl. XH NMR (DMSO): & 10,59 (1H, t, J = 5,6 Hz), 9,24 (1H, s), 8,69 (1H, s), 7,42 (4H, s), 6,42 (1H, s), 5,8 (asi 6H, vbrs), 4,89 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,41 (asi 7,5 Hz, s) 103 Příklad 47 7-Amino-4-( 2-brombenzylamino)pyrido[ 4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (225 mg, 1,17 mmol) (viz výše) a 2-brombenzylaroinu (0,84 g, 4,52 mmol) se pod atmosférou dusíku 1 hodinu míchá při 140°C. Výsledný produkt se chromátografuje na silikagelu za použití 1 až 5% ethanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(2-brombenzylamino)pyrido-[4,3-d]pyrimidin (175 mg, 45 %) ve formě světle hnědé pevné látky. XH NMR (DMSO): δ 9,16 (1H, s), 8,85 (1H, t, J = 5,7 Hz), 8,24 (1H, s), 7,64 (lH,d , J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,7, 7,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J « 7,7, 2,4 Hz), 7,21 (1H, ddd, J = 7,8, 6,9, 2,4 Hz), 6,50 (2H, brs), 6,39 (1H, s), 4,74 (2H, d, J = 5,7 Hz) Příklad 48 7-Amino-4-(3-brombenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (228 mg, 1,19 mmol) (viz výše) a 3-brombenzylaminu (0,84 g, 4,52 mmol) se pod atmosférou dusíku 1 hodinu míchá při 140'C. Výsledný produkt se chromátografuje na silikagelu za použití 2 až 10% ethanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-[(3-bromfenyl)methylamino]pyrido-[4,3-d]pyrimidin (203 mg, 52 %) ve formě světle hnědé pevné látky. XH NMR (DMSO): δ 9,09 (1H, s), 8,86 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,25 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,48 (2H, s), 6,37 (1H, s), 4,73 (2H, d, J = 5,8 Hz) 104 Příklad 49 7-Amino-4-(4-brombenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (234 mg, 1,22 mmol) (viz výše) a 4-brombenzylaminu (0,84 g, 4,52 mmol) se pod atmosférou dusíku 1 hodinu míchá při 140’C. Výsledný produkt se chromátografuje na silikagelu za použití 10% ethanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(4-brombenzylamino)pyrido-[4,3-d]pyrimidin (192 mg, 48 %) ve formě krémově zabarvené pevné látky. ^H NMR (DMSO): δ 9,09 (1H, s), 8,87 (1H, t, J - 5,7 Hz) , 8,25 (1H, s), 7,51 (2H, d, J - 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,46 (2H, brs), 6,37 (1H, s) , 4,70 (2H, d, J = 5,8 Hz) Příklad 50 7-Amino-4-(2-trifluormethylbenzylamino)pyrido[4,3-d]- pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[ 4,3-d ]pyrimidinu (225 mg, 1,17 mmol) a 2-(trifluormethyl)benzylaminu (0,90 ml, 6,42 mmol) se pod atmosférou dusíku 1 hodinu míchá při 150eC. Výsledný produkt se chromátografuje na silikagelu za použití 5% ethanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(2-trifluormethylbenzylamino)pyrido[4,3-d]-pyrimidin (0,22 g, 59 %) ve formě bílé pevné látky. XH NMR (DMSO): δ 9,16 (1H, s), 8,88 (1H, t, J - 5,7 Hz), 8,23 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,47 (1H, t, J - 7,6 Hz), 6,51 (2H, brs), 6,39 (1H, s), 4,92 (2H, d, J = 5,5 Hz) 105 Příklad 51 7-Amino-4-(3-trifluormethylbenzylamino)pyrido[ 4,3-d]- pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (225 mg, 1,17 mmol) a 3-(trifluormethyl)benzylaminu (0,63 ml, 4,40 mmol) se pod atmosférou dusíku 1 hodinu míchá při 140"C. Výsledný produkt se chromátografuje na silikagelu za použití 3 až 5% ethanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(3-trifluormethylbenzylamino)pyrido[4,3-d)-pyrimidin (0,24 g, 63 %) ve formě světle hnědé pevné látky. 1H NMR (DMS0): S 9,10 (1H, s), 8,92 (1H, t, J = 5,7 Hz), 8,26 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,62 (1H, d, J - 7,8 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,49 (2H, brs) , 6,38 (1H, s), 4,82 (2H, d, J = 5,8 Hz). Příklad 52 7-Amino-4- (4-trif luormethylbenzylamino )pyrido[ 4,3-d ] - pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidinu (225 mg, 1,17 mmol) a 4-(trifluormethyl)benzylaminu (0,63 ml, 4,42 mmol) se pod atmosférou dusíku 1 hodinu míchá při 140*C. Výsledný produkt se chromatografuje na oxidu hlinitém za použití 5 až 10% ethanolu v chloroformu a poté na silikagelu za použití 2 až 10% ethanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 7-amino-4-(4-trifluormethylbenzylamino )pyrido[ 4 , 3-d] pyrimidin (0,21 g, 56 %) ve formě světle hnědé pevné látky. 1H NMR (DMSO): 6 9,12 (1H, s), 8,94 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,24 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,48 (2H, brs), 6,38 (1H, s), 4,82 (2H, d, J = 5,8 Hz) 106 Příklad 53
Dimethansulfonát 7-amino-4-(thien-2-ylmethylamino)pyrido- [4,3-d]pyrimidinu Z 2,4-diamino-5-kyanopyridiniumacetátu (190 mg, 0,98 mmol), kyseliny mravenčí (0,23 g, 4,4 mmol) a thie-nylmethylaminu (1,07 ml, 10 mmol) se výše popsaným postupem získá volná báze. Tento surový produkt se převede na di-methansulfonátovou sůl výše popsaným postupem a poté pře-krystaluje z isopropylalkoholu. Získá se dimethansulfonát 7-amino-4-(thien-2-ylmethylamino)pyrido(4,3-d]pyrimidinu v 19% výtěžku. ^ NMR (DMSO): δ 10,67 (1H, t, J = 5,8 Hz), 9,21 (1H, s), 8,77 (1H, S), 7,48 (1H, dd, J = 5,1, 1,2 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 3,4, 0,7 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 4,8, 3,4 Hz), 6,42 (1H, s), 5,06 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,41 (6H, s) Příklad 54 7-Acetylamino-4-benzylaminopyrido[ 4,3-d]pyrimidin 7-Acetylamino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidin
Acetylchlorid (0,70 ml, 9,84 mmol) se při 0*c přidá k roztoku 7-amino-4-methylthiopyrido(4,3-d]pyrimidinu (0,20 g, 1,04 mmol) (viz výše) a triethylaminu (1,51 ml, 10,8 mmol) v tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se míchá 4 hodiny při 20eC, načež se k ni přidá voda (50 ml). Zředěný roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se odpaří a chromatografují na oxidu hlinitém za použití 1% ethanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 7-acetylamino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimidin (0,12 g, 49 %) ve formě žluté pevné látky. 107 1H NMR (DMSO): δ 11,05 (1H, s), 9,30 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,38 (1H, s), 2,71 (3H, s), 2,18 (3H, s) 7-Acetylamino-4-benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidin
Směs 7-acetylamino-4-methylthiopyrido[4,3-d]pyrimi-midinu (0,40 g, 1,71 mmol) a benzylaminu (3,0 ml, 9,15 mmol) se pod atmosférou dusíku 1 hodinu míchá při 140°C. Výsledný produkt se chromátografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 7-acetyl-amino-4-benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidin (0,31 g, 62 %) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (DMSO): δ 10,79 (1H, s), 9,42 (1H, s), 9,42 (1H, s), 9,23 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,49 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,39 (1H, dt, Jd - 6,9 Hz), Jt = 1,7 Hz), 7,34 (1H, tt, J = 7,3, 1.7 Hz), 7,25 (1H, tt, J = 7,1, 1,7 Hz), 4,80 (2H, d, J = 5.8 Hz), 2,15 (3H, s) Příklad 55 4-Anil.inopyrido[ 3,4-d]pyrimidin 4-Karboxamidonikotinová kyselina
Anhydrid 3,4-pyridindikarboxylové kyseliny (8,3 g, 55,6 mmol) se během 5 minut přidá ke koncentrovanému hydroxidu amonnému (12 ml) ve vodě (60 ml) za míchání při 0’C. Během přídavku vznikne pasta, která se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Získaná bílá pasta se 30 minut probublává plynným dusíkem a zředí vodou (10 ml). Výsledným čirým roztokem se 15 minut probublává oxid siřičitý, čímž se pH roztoku sníží na 2. Po ochlazení se ze směsi odifltruje pevná látka, která se promyje vodou a vysuší v sušárně. Získá se 4-karboxamidonikotinová kyselina (7 g, 76 %) ve formě bílé pevné látky. 108 1H NMR (DMSO): δ 8,93 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,08 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 5,0 Hz)
Imid isochinolinové kyseliny 4-karboxamidonikotinová kyselina (280 mg, 1,68 mmol) se in substancia zahřívá 5 hodin na 200"C, čímž se získá imid isochinolinové kyseliny (177,2 mg, 71 %) ve formě bílé pevné látky. ΧΗ NMR (DMSO): 6 11,68 (1H, s), 9,12 - 9,03 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 5,1 Hz) 3-Aminoisonikotinová kyselina
Brom (1,71 g) se přidá k 10% hydroxidu draselnému (30 ml) na ledu. Vzniklý roztok se přidá k jemné rozmělněnému imidu isochinolinové kyseliny (1,46 g, 9,86 mmol). Během přídavku směs začne pěnit. Po rozpuštění celého množství pevné látky se ke směsi přidá 15% vodný hydroxid draselný (7 ml). Výsledná směs se 1 minutu zahřívá na 80°c, poté ochladí, neutralizuje oxidem siřičitým a chladí na 0°C, dokud nedojde k jejímu vysrážení. Vyloučená pevná látka se shromáždí vakuovou filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 3-aminoisonikotinová kyselina (485 mg, 36 %) ve formě bílé pevné látky. XH NMR (DMSO): δ 9,5 - 8,8 (2H, brs), 8,20 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,46 (1H, d, J - 5 Hz) 3H-Pyrido[3,4-d]pyrimid-4-on
Směs 3-aminoisonikotinové kyseliny (485 mg, 3,51 mmol) ve formamidu (3 ml) se 12 hodin zahřívá na 160*C. Za chlazení se vyloučí pevná látka, která se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 3H-pyrido[3,4-d]pyrimid-4-on (373 mg, 72 %). 109 1H NMR (DMSO): 6 12,60 (1H, brs), 9,06 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,3 HZ), 8,23 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 5,1 Hz) 4-Thiopyrido[3,4-d]pyrimidin
Sulfid fosforečný (1,25 g, 2,74 itmiol) se přidá k roztoku 3H-pyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (366 mg, 2,49 mmol) v pyridinu (4 ml). Výsledná směs se 4 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklý černý dehet se rozpustí ve vodě a přitom se vyloučí se pevná látka. Tato pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 4~thiopyrido[3,4-d]pyrimidin (369,8 mg, 91 %) ve formě žluté pevné látky. ΧΗ NMR (DMSO): δ 14,48 (1H, brs), 9,13 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, s), 8,27 (1H, d, J - 5,4 Hz) 4-Methylthiopyrido[3,4-d]pyrimidin
Směs 4-thiopyrido[3,4-d]pyrimidinu (369,8 mg, 2,26 mmol), triethylaminu (0,6 ml, 4,5 mmol), dimethylsulfoxidu (2 ml) a jodmethanu (0,24 ml, 3,96 mmol) se 12 hodin pod atmosférou dusíku míchá při 25*C a nalije do vody. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 4-methylthiopyrido[3,4-d]pyrimidin (222 mg, 55 %) ve formě hnědé pevné látky. ^ NMR (DMSO): 6 9,51 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,79 (1H, d, J = 8 HZ), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz) 4-Anilinopyrido[3,4-d]pyrimidin
Směs 4-methylthiopyrido[3,4-dJpyrimidinu (75 mg, 0,42 mmol) a anilinu (l ml) se 2 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 100eC. Poté se reakční směs podrobí střednětlaké kapalinové chromatografii na silikagelu za použití gradientu 0 až 5% methanolu v chloroformu, jako 110 elučního činidla. Frakce se zkoncentrují za sníženého tlaku a pevný zbytek se překrystaluje z diethyletheru. Získá se 4-anilinopyrido[3,4-d]pyrimidin (21,2 mg, 23 %) ve formě žluté pevné látky. XH NMR (DMSO): δ 10,09 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,46 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,4 (2H, t, J - 7,9 Hz), 7,21 (1H, t, J - 7,4 Hz) Příklad 56 4-(3-Bromanilino)pyrido[3,4-d]pyrimidin
Směs 4-methylthiopyrido[3,4-d]pyrimidinu (75 mg, 0,42 mmol) (viz výše) a 3-bromanilinu (1 ml) se pod atmosférou dusíku 2 hodiny zahřívá na 100*C. Reakční směs se poté podrobí střednětlaké kapalinové chromatografii na siikagelu za použití gradientu 0 až 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Frakce se zkoncentrují za sníženého tlaku a pevný zbytek se překrystaluje z diethyletheru. Získá se 4- (3-bromanilino)pyrido[3,4-d]pyrimidin (66 mg, 52,7 %) ve formě světle hnědé pevné látky. ΧΗ NMR (DMSO): δ 10,15 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,25 (1H, s), 7,93 (1H, d, J - 7,7 Hz), 7,4ř - 7,37 (2H, m) Příklad 57 4 - (3-Bromanilino) -6-f luorpyrido [ 3,4-d ]pyrimidin 5- [ N- (terč. Butoxykarbonyl) amino ] -2-f luorpyridin 5-Amino-2-fluorpyridin se vyrobí hydrogenací 2-fluor-5-nitropyridinu (získaného z 2-chlor-5-nitropy-ridinu reakcí s fluoridem draselným v acetonitrilu za přítomnosti tetrafenylfosfoniumbromidu (Ph4PBr) [J. H. Clark 111 a D. J. Macquarrie, Tetrahedron Lett., 1987# 28, 111 až 114]) katalyzovanou palladiem na uhlíku. Získaný surový amin se nechá reagovat s t-Boc anhydridem za vzniku 5-[N-(terč.butoxykarbonyl)araino]-2-fluorpyridinu. XH NMR (CDGI3): 8 8,07 (1H, s), 8,05 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J * 9,2, 3,3 Hz), 6,66 (1H, m), 1,52 (9H, s) 5-[N-(terč.butoxykarbonyl)amino]-2-fluorpyridin-4-karbo-xylová kyselina
Reakcí 5-[N-(terč.butoxykarbonyl)amino]-2-fluorpyridinu (5,3 g, 25 mmol) postupně s n-butyllithiem a oxidem uhličititým, jak je to popsáno v následujícím příkladu, se získá 5-[N-(terč.butoxykarbonyl)amino]-2-f1uorpyridin-4-karbo-xylová kyselina (1,60 g, 25 %) XH NMR (DMSO): 8 9,83 (1H, brs), 8,84 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 2,9 Hz), 1,47 (9H, s) 5-Amino-2-fluorpyridin-4-karboxylová kyselina
Reakcí 5-[N-(terč.butoxykarbonyl)amino)-2-fluorpyr idin-4 -karboxylová kyseliny (1,0 g, 3,9 mmol) s tri-fluoroctovou kyselinou se výše popsaným způsobem získá 5-amino-2-fluorpyridin-4-karboxylová kyselina (0,46 g, 74 %). XH NMR (DMSO): δ 7,85 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,5 Hz) 46-Fluor-3H-pyrido[ 3,4-d]pyrimidin-4-on
Reakcí 5-amino-2-fluorpyridin-4-karboxylová kyseliny s formamidera při 140eC se výše popsaným způsobem získá 6-fluor-3H-pyrido(3,4-d]pyrimidin-4-on (asi 20 %). λϋ NMR (DMSO): δ 12,48 (1H, m), 8,74 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,63 (1H, d, J - 3 Hz) 112 4- (3-Bromanilino)-6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidin
Reakcí 6-fluor-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-onu (0,60 g, 3,6 mmol) s oxychloridem fosforečným a následnou reakcí surové 4,6-dihalogenované sloučeniny s 3-bromanili-nem se získá 4-(3-bromanilino)-6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimi-din (0,73 g, 63 %). NMR (DMSO): S 10,09 (1H, brs), 8,96 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,25 (2H, m), 7,90 (1H, brd, J = 6,5 Hz), 7,44 - 7,34 (2H, m) Příklad 58 4-(3-Bromani1ino)-6-chlorpyrido[3,4-d)pyrimidin 5- [N-(terč.butoxykarbonyl)amino]-2-chlorpyridin
Směs 5-amino-2-chlorpyridinu (12,86 g, 0,1 mol), diterc.butyldikarbonátu (24,0 g, 0,11 mol) a trieťhylaminu (12,1 g, 1,12 mol) v dichlormethanu (150 ml) se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku a ochladí. Vyloučená sraženina se odfiltruje. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší chloridem vápenatým a přefiltruje přes krátký sloupec oxidu hlinitého. Po odstranění rozpouštědla se získá 5-[N-(terc.-butoxykarbonyl)amino]-2-chlorpyridin (11,9 g, 52 %). ΧΗ NMR (CDC13); 6 8,31 (1H, d, J - 2,9 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,6 , 2,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (1H, m), 1,51 (9H, s) 5- [ N- (terč.Butoxykarbonyl)amino]-2-chlorpyridin-4-karboxy-lová kyselina
Roztok 5-[N-(terč.butoxykarbonyl)amino]-2-chlor-pyridinu (22,87 g, 0,1 mol) a TMEDA (47 ml, 0,31 mol) v suchém diethyletheru (600 ml) se ochladí na -78 *C a přika- 113 pe se k němu roztok n-butyllithia (10M v hexanech, 30 ml, 0,3 mol). Výsledný roztok se nechá ohřát na -10*C, 2 hodiny udržuje při této teplotě a poté znovu ochladí na -78*C. Reakční směsí se nechá probublávat oxid uhličitý a vzniklá směs se nechá ohřát na 20*C a rozloží vodou (300 ml), která obsahuje malé množství hydroxidu amonného. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem a okyselí pomalým přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové, čímž se vysráží 5-[N-(terc.butoxy-karbonyl)amino]-2-chlorpyridin-4-karboxylová kyselina (15,5 g, 57 %). XH NMR (DMSO): 8 10,00 (1H, s), 9,13 (1H, s), 7,74 (1H, s), 1,47 (9H, S) 5- Amino-2-chlorpyridin-4-karboxylová kyselina Míchaná suspenze 5-[N-(terc.butoxykarbonyl)amino]-2-chlorpyridin-4-karboxylové kyseliny (1,91 g, 7 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se pomalu mísí s trifluoroctovou kyselinou až do dosažení homogenity (asi 12 ml). Vzniklý roztok se míchá přes noc a poté extrahuje zředěným hydroxidem amonným. Vodná vrstva se poté okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Jako sraženina se získá 5-amino-2-chlorpyridin-4-karboxylová kyselina (1,05 g, 87% výtěžek). 1H NMR (DMSO): 8 9,01 (2H, m), 8,03 (1H, s), 7,48 (1H, s) 6- Chlor-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on
Roztok 5-amino-2-chlorpyridin-4-karboxylové kyseliny (8,1 g, 4,7 mmol) ve formamidu (100 ml) se míchá 12 hodin při 140°C. Vzniklá směs se ochladí a zředí vodou, čímž se vysráží 6-chlor-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on (7,3 g, 86% výtěžek). XH NMR (DMSO): 8 12,73 (1H, m), 8,90 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,23 (1H, S), 7,97 (1H,· d, J - 0,7 Hz). 114 4,6-Dichlorpyrido[3,4-d]pyrimidin Míchaná suspenze 6-chlorpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-onu (1,82 g, 10 mmol) v oxychloridu fosforečném (10 ml) se zahřívá ke zpětnému toku až do rozpuštění (asi 2 hodiny) a poté dalších 30 minut. Přebytek reakčního činidla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se smísí s dichlor-methanem a ledově chladným vodným uhličitanem sodným. Oddělená organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se surový nestálý 4,6-dichlorpyrido[3,4-d]pyrimidin v kvantitativním výtěžku, kterého se použije přímo v dalším stupni. 1H NMR (DMSO): 5 9,38 (1H, d, J = 0,5 Hz), 9,19 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 0,5 Hz) 4-(3-Bromanilino)-6-chlorpyrido[3,4-d]pyrimidin
Směs surového dichlorpyrimidinu z předchozího odstavce a 3-bromanilinu (3,8 g, 22 mmol) se rozpustí v isopropylalkoholu (100 ml). Ke směsi se přidá jedna kapka koncentrované kyseliny chlorovodíkové, aby se iniciovala reakce. Výsledná směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zředí vodou, čímž se vysráží 4-(3-bromanilino)-6-chlorpyrido[3,4-d]pyrimidin (1,26 g, 38% výtěžek). ΧΗ NMR (DMSO): 5 10,12 (1H, s), 9,03 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,63 (1H, S), 8,21 (1H, s), 7,89 (1H, d, J - 8,1 Hz), 7,43 -7,32 (2H, m) Příklad 59 4-(3-Bromanilino)-6-methoxypyrido[3,4-d]pyrimidin
Reakcí 4-(3-bromanilino)-6-fluorpyrido[3,4-d]-pyrimidinu (viz výše uvedený příklad) s methoxidem sodným v methanolu v tlakové nádobě při 100*c se získá 4-(3-brom- 115 anilino)-6-methoxypyrido[3,4-d]pyrimidin. 1H NMR (DMSO): δ 9,93 (1H, s), 8,94 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,26 (1H, brs), 7,94 (1H, brd, J = 7,6 Hz), 7,88 (1H, s), 7,43 - 7,32 (2H, Itl), 4,01 (3H, s). Příklad 60 4- (3-Bromanilino) -6-methylaminopyrido [ 3,4-d ] pyrimidin
Reakcí 4-(3-bromanilino)-6-fluorpyrido[3,4-d ]-pyrimidinu (0,20 g, 0,63 mmol) (viz výše uvedený příklad) s methylaminem v ethanolu v tlakové nádobě při 100'C a následnou chromátografií na oxidu hlinitém za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla, se získá 4-(3-bromanilino)-6-methyl-aminopyrido[3,4-d]pyrimidin (0,07 g, 34 %). XH NMR (DMSO): δ 9,69 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,21 (1H, brs), 7,93 (1H, brd, J * 7,6 Hz), 7,41 - 7,28 (2H, m), 7,06 (1H, s), 6,82 (1H, q, J « 5,0 Hz), 4,95 (3H, d, J = 5,0 Hz) Příklad 6 1 4- (3-Bromanilino) -6-dimethylaminopyrido [ 3,4-d ] pyrimidin
Reakcí 4-(3-bromani1ino)-6-fluorpyrido[3,4-d]-pyrimidinu (viz výše uvedený příklad) e diraethylaminem v ethanolu v tlakové nádobě při 100eC se získá 4-(3-bromanilino) -6-dimethylaminopyrido (3,4-d] pyrimidin. ΧΗ NMR (DMSO): 8 9,71 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,21 (1H, brs), 7,94 (1H, brd, J - 7,5 Hz), 7,42 - 7,29 (2H, m), 7,26 (1H, s), 3,17 (6H, s) 116 Příklad 62 4-(Benzylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin
Směs 4-methylthiopyrido[3,4-d]pyrimidinu (74 mg, 0,41 mmol) (viz výše uvedený příklad) a benzylaminu (1 ml) se 2 hodiny zahřívá na 100"C. Po ochlazení se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí přímo prepara-tivní chromátografií na tenké vrstvě silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 4-(benzylamino )pyrido[3,4-d]pyrimidin (21,2 mg, 20% výtěžek). XH NMR (DMSO): 6 9,21 (1H, t, J = 5,8 Hz), 9,19 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,58 (1H, s), 8,20 (1H, d, J « 5,1 HZ), 7,41 - 7,30 (4H, m), 7,26 (1H, t, J = 7,1 Hz). Příklad 63 4-(3-Bromanilino)pyrido(2,3-d]pyrimidin 3H-pyrido[2,3-d]pyriraidin-4-on 2-Aminonikotinová kyselina (15 g, 108,6 mmol) ve formamidu (35 ml) se 3,5 hodiny zahřívá na 165 až 170eC. Za chlazení se vysráží pevná látka, která se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 3H-pyri-do[2,3-d]pyrimidin-4-on (7,87 g, 49,4 %). XH NMR (DMSO): S 12,50 (1H, s), 8,97 (1H, dd, J - 1,9, 4,5 Hz), 8,53 (1H, dd, J - 2,1, 7,9 Hz), 8,34 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 4,6, 8,0 Hz). 4-Thiopyrido[2,3-d]pyrimidin
Sulfid fosforečný (6 g, 13,5 mmol) se přidá k roztoku 3H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-onu (2 g, 13,5 mmol) v pyridinu (50 ml). Vzniklá směs se 3 hodiny zahřívá ke 117 zpětnému toku. Za chlazení se vyloučí pevná látka a pyridin se dekantuje. Oddělená pevná látka se suspenduje ve vodě (20 ml), vodná suspenze se přefiltruje a filtrační koláč se vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 4-thiopyrido[2,3-d]py-rimidin (1,72 g, 78 %). λΗ NMR (DMSO): δ 9,06 (1H, dd, J - 1,9, 4,3 Hz), 8,90 (1H, dd, J = 1,9, 8,2 Hz), 8,36 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 4,3, 8.2 Hz). 4-Methylthiopyrido[2,3-d]pyrimidin
Směs 4-thiopyrido[2,3-d]pyrimidinu (100 mg, 0,76 mmol), triethylaminu (154 mg, 1,52 mmol), dimethylsulfoxidu (2 ml) a jbdmethanu (161 mg, 1,14 mmol) se míchá 12 hodin při 25 eC. Vzniklá směs se nalije do vody a vodná směs extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se 4-methylthiopyrido[2,3-d)pyrimidin (134 mg, v kvantitativním výtěžku). ΧΗ NMR (DMSO): S 9,25 (1H, dd, J - 1,8, 4,2 Hz), 9,17 (1H, s), 8,59 (1H, dd, J - 1,9, 8,2 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 4,3, 8.2 Hz), 2,73 (3H, s) 4-(3-Bromanilino)pyrido[2,3-d]pyrimidin
Směs 4-methylthiopyrido[2,3-d)pyrimidinu (157 mg, 0,89 mmol) a 3-bromanilinu (1 ml) se 2 hodiny zahřívá na 100*C. Za chlazení se vyloučí sraženina, která se oddělí filtrací, promyje ethanolem a vysuší na vzduchu. Získá se 4-(3-bromanilino)pyrido[2,3-d]pyrimidin (55,5 mg, 20 %). XH NMR (DMSO): 6 10,13 (1H, s), 9,11 (1H, dd, J - 1,7, 4,3 Hz), 9,01 (1H, dd, J = 1,7, 8,2 Hz), 8,81 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 4,3, 8,0 Hz), 7,40 (2H, m) 118 Příklad 64 4-(3-Bromanilino)-7-fluorpyrido[2,3-d]pyrimidin 2.6- Difluornikotinová kyselina 2;6-Difluorpyridin (7,89 ml, 0,087 mmol) se pod atmosférou dusíku při 78"C přikape k míchanému roztoku lithiumdiisopropylamidu (59,0 ml 1,5N roztoku v cyklo-hexanu, 0,089 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml). Po 2 hodinách při 78*C se roztokem vede proud suchého oxidu uhličitého a poté se směs zředí vodou a vodná směs promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se neutralizuje 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se podrobí zpracování, čímž se získá 2,6-difluornikotinová kyselina (13,4 g, 97 %). ΧΗ NMR (DMSO): S 8,59 (1H, dd, J = 9,2, 8,2 Hz), 7,30 (1H, dd, J * 8,2, 2,1 Hz), 4,03 (1H, brs) 2.6- Difluornikotinamid
Roztok 2,6-difluornikotinové kyseliny (7,4 g, 0,046 mmol) a thionylchlorid (20 ml) v 1,2-dichlorethanu (60 ml), který obsahuje 1 kapku dimethylformamidu, se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí v diethyletheru (100 ml), roztok se ochladí na 0*c a po kapkách smísí s koncentrovaným amoniakem (10,0 ml, 0,17 mmol). Po 10 minutách se roztok promyje vodným hydrogenuhličitaném sodným a zpracuje. Získá se 2.6- difluornikotinamid (5,61 g, 76 %). XH NMR (DMSO): δ 8,70 (1H, dd, J « 9,6, 8,3 Hz), 7,00 (1H, ddd, J - 8,3, 2,9, 1,1 Hz), 6,71, 6,55 (1H, 1H, 2 brs) 119 2-Amino-6-fluornikotinamid
Roztok 2,6-difluornikotinaraidu (4,68 g, 0,029 nunol) v suchém formamidu (30 ml) se nasytí amoniakem, nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti, načež se k němu přidá voda (50 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje a důkladně promyje vodou. Získá se 6-amino-2-fluornikotinamid (1,41 g, 31 %) o teplotě tání 236 až 237°C. ΧΗ NMR (DMSO): S 7,89 (1H, dd, J - 10,4, 8,4 Hz), 7,31, 7,16 (1H, 1H, 2 brs), 6,93 (2H, brs), 6,36 (1H, dd, J « 8,4, 2,4 Hz).
Filtrát a promývací louhy se spojí a podrobí vyčerpávající extrakci ethylacetátem. Extrakt se chromátografuje na silikagelu. Za použití směsi ethylacetátu a petroletheřu v poměru 1 : 1 se eluuje přední frakce, zatímto za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 2:1a poté ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá 2-amino-6-fluornikotinamid (1,57 g, 35 %) o teplotě tání 199 až 200eC (ethylacetát/petrolether) (Rogers R. B. et al. v US patentu č. 4 383 851 uvádějí teplotu tání 198 až 200*C]. XH NMR (DMSO): δ 8,13 (1H, dd, J = 10,4, 8,4 Hz), 7,90, 7,30 (1H, 1H, 2 brs), 7,65 (2H, brs), 6,23 (1H, dd, J - 8,4 , 2,6 Hz) 7-Fluorpyrido[2,3-d]pyrimid-4(3H)-on
Suspenze 2-amino-6-fluornikotinamidu (0,74 g, 4,77 mmol) v triethylorthoformiátu (25 ml) se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se odfiltruje vyloučená sraženina, která se důkladné promyje petroletherem. Získá se 7-fluorpyrido[2,3-d]pyrimid-4(3H)-on (0,76 g, 96 %). *Η NMR (DMSO): 5 12,75 (1H, brs), 8,66 (1H, dd, J = 10,4, 8,4 Hz), 8,38 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz) 120 4-(3-Broman i1ino) -7 -fluorpyrido[2,3-d]pyrimidin
Suspenze 7-fluorpyrido[2,3-d]pyrimid-4(3H)onu (0,20 g, 1,21 mmol) v oxychloridu fosforečném (10 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Poté se ze směsi za sníženého tlaku odstraní těkavé látky a zbytek se rozdělí mezi vodný hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát. Zpracováním organického extraktu se získá surový 4-chlor-7-fluorpyrido[2,3-d]-pyrimidin, kterého se použije přímo pro následující reakci. Roztok tohoto produktu (0,20 g, 1,09 mmol) a 3-bromanilinu (0,23 ml, 2,18 mmol) v propan-2-olu (1,0 ml) a tetrahydro-furanu (10 ml), který obsahuje stopové množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 1 hodinu míchá při 20'C a poté zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetá-tu, ethylacetátový roztok se promyje vodným hydrogenuhliči-tanem sodným a zpracuje. Olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu. Elucí za použití směsi ethylacetátu a petrol-etheru v poměru 1 : 5 se získá 3-bromanilin, zatímco za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 se získá 4-(3- bromanilino)-7-fluorpyrido[2,3-d]pyrimidin (0,18 g, 47 %) o teplotě tání 211 až 213eC (methanol). NMR (DMSO): $ 10,18 (1H, brs), 9,17 (1H, t, J = 8,6 Hz), 8,80 (1H, S), 8,17 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,85 (1H, dt, Jd * 7,6 HZ, Jt - 1,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,41 -7,34 (2H, m) Příklad 65 7-Amino-4-(3-bromani1ino)pyrido(2,3-d]pyrimidin
Roztok 4-(3-bromanilino)-7-fluorpyrido[2,3-d]pyri-midinu (0,20 g, 0,63 mmol) v ethanolu (20 ml) se nasytí amoniakem a v tlakové nádobě 30 hodin zahřívá na 100*0. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 7-amino-4-(3-bromanilino)pyrido[2,3-d]pyrimidin (0,18 g, 90 %). 121 121 8,51 (1H, d, J = 6,3 Hz), d, J = 9,3 ^ NMR (DMSO): δ 9,97 (1H, brs), 8,59 (1H, s), J = 9,3 Hz), 8,11 (1H, sl brs), 7,77 (1H, brd, 7,44 (2H, brs), 7,37 - 7,30 (2H, m), 6,81 (1H,
Hz) . Příklad 66 4-(3-Bromanilino-7-methylaminopyrido[2,3-d]pyrimidin
Roztok 4-(3-bromanilino)-7-fluorpyrido[2,3-d]pyri-midinu (viz výše uvedený příklad) (0,20 g, 0,63 mmol), hydro-chloridu methylaminu (0,13 g, 1,88 mmol) a triethylaminu (0,30 ml, 2,19 mmol) v ethanolu (15 ml) se v tlakové nádobě 18 hodin zahřívá na 100*C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Zpracováním organické vrstvy se získá 4-(3-bromanilino)-7-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin (0,16 g, 77 %). ^ NMR (DMSO): δ 9,53 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz), 7,66 (1H, brs), 7,32 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J - 8,0, 1,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,92 (3H, d, J - 4,8 Hz) Příklad 6 7 4- (3-Bromanilino) -7-dimethylaminopyrido[ 2,3-*d]pyrimidin
Směs 4-(3-bromani1ino)-7-fluorpyrido[2,3-d]-pyrimidinu (viz výše uvedený příklad) (0,12 g, 0,38 mmol) v hydrochloridu dimethylaminu (92 mg, 1,13 mmol) a triethyl-aminu (0,18 ml, 1,32 mmol) v ethanolu (15 ml) se 18 hodin v tlakové nádobě zahřívá na 100“C, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zpracováním zbytku se získá 4-(3-bromanilino)-7-dimethylaminopyrido[2,3-d]pyrimidin (0,11 g, 84 %). XH NMR (DMSO): δ 9,58 (1H, brs), 8,56 (1H, d, J = 9,3 Hz), 122 8,54 (1H, s), 8,18 (1H, t, J - 1,9 Hz), 7,84 (dt, Jd - 8,0, HZ, Jt - 1,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,1, 8,0 Hz), 7,25 (1H, dt, Jd = 9,3 HZ, Jt = 1,9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,18 (6H, s) Příklad 68 4-(3-Bromanilino)-7-methoxypyrido[2,3-d]pyrimidin
Roztok 4-(3-bromanilino)-7-fluorpyrido[2,3-d]py-rimidinu (0,26 g, 0,81 mmol) a methoxidu sodného (vyrobeného ze 75 mg sodíku, 3,26 mmol) v suchém methanolu (15 ml) se 18 hodin v tlakové nádobě zahřívá na 90eC. Výsledná směs se nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Získá se 4-(3-bromanilino)-7-methoxypyrido[2,3-d]pyrimidin (0,23 g, 86 %). XH NMR (DMSO): 6 9,88 (1H, brs), 8,82 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,71 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,1, 8,0 Hz), 7,29 (1H, ddd, J 8,1, 1,9, 1,9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,01 (3H, s) Příklad 69 4-Benzylamino-7-methylaminopyrimido[4,5-d]pyrimidin S-Ethylisothiouroniumjodid
Roztok thiomočoviny (3,80 g, 50 mmol) a jodethanu (4 ml, 50 mmol) v methanolu (100 ml) se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Světle žlutý olejovitý zbytek, který se vysuší za sníženého tlaku, spontánně ztuhne. Získá se požadovaná sloučenina (13,98 g) v kvantitativním výtěžku. 123 - 4-Amino-5-kyano-2-ethylthiopyrimidin
Suspenze methoxidu sodného (2,7 g, 50 mmol) v etha-nolu (200 ml) se při 25“C přidá ke směsi hydrojodidu S-ethylisothiomočoviny (11,58 g, 50 mmol), ethoxymethyliden-malononitrilu (6,1 g, 50 mmol) a ethanolu (250 ml). Reakční směs se 2 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku a výsledný roztok se koncentruje v zahřívané misce, dokud není pozorováno srážení. Po ochlazení se vakuovou filtrací shromáždí pevná látka, která se při 25‘C míchá s vodou.
Vodná směs se přefiltruje a filtrační koláč se vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 4-amino-5-kyano-2-ethylthiopyri-midin (4,02 g, 45 % ve formě hnědé pevné látky. 1H NMR (DMSO): S 8,45 (1H, s), 7,90 (2H, brs), 3,00 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J - 7,3 Hz) 4-Amino-2-ethylthiopyrimidin-5-karboxamid 4-Amino-5-kyano-2-ethylthiopyrimidin (4,0 g, 22,3 mmol) se po malých částech přidá ke koncentrované kyselině sírové (4,3 ml). Vzniklá směs se poté 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku míchá při 40*C a rozloží ledovou vodou.
Hodnota pH vodné směsi se hydroxidem amonným nastaví na asi 9. Vakuovou filtrací se shromáždí pevná látka, která se vysuší přes noc ve vakuové sušárně. Získá se 4-amino-2-ethylthiopyrimidin-5-karboxamid (2,58 g, 58 %) ve formě světle hnědé pevné látky. XH NMR (DMSO): & 8,52 (1H, s), 7,98 (2H, brs), 7,42 (2H, brs), 3,04 (2H, q, J - 7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J - 7,3 Hz) 4-Oxo-7-ethylthio-3H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin
Směs 4-amino-2-ethy1thiopyrimidin-5-karboxamidu (4,66 g, 23,5 mmol) a triethylorthoformiátu (150 ml) se 24 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku a poté 124 ochladí na 25 *C. Vakuovou filtrací se izoluje hnědá pevná látka, která se vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 4-oxo-7-ethylthio-3H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin (3,54 g, 72 %). 1H NMR (DMSO): 8 12,80 (1H, s), 9,20 (1H, s), 8,45 (1H, s), 3,81 (2H, q, J - 7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz) 4-Thiono-7-ethylthio-3H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin
Směs 4-oxo-7-ethylthio-3H-pyrimido [ 4,5-d Jpyrimi-dinu (1,33 g, 6,7 mmol), sulfidu fosforečného (1,48 g, 6,6 mmol) a pyridinu (15 ml) se 3 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Poté se za sníženého tlaku oddestiluje pyridin a zbytek se rozpustí v 0,5M roztoku hydroxidu sodného (75 ml). Výsledný roztok se vaří s aktivním uhlím, přefiltruje a filtrát se neutralizuje přídavkem kyseliny octové za vzniku zlatohnědé pevné látky. Vyloučená pevná látka se oddělí filtrací přes Buchnerovu nálevku a vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 4-thiono-7-ethylthio-3H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin (1,42 g, 95 %). 1H NMR (DMSO): 8 9,47 (1H, s), 8,46 (1H, s), 3,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J » 7,3 Hz) 7-Ethylthio-4-methylthiopyrimido[4,5-d]pyrimidin
Požadovaná sloučenina se vyrobí stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 21 pro výrobu 7-amino-4-methyl-thiopyrido(4,3-d]pyrimidinu. XH NMR (DMSO): 8 9,52 (1H, s), 9,15 (1H, s), 3,23 (2H, q, J - 7,3 Hz), 2,72 (3H, s), 1,38 (3H, t, J - 7,3 Hz) 4-Benzylamino-7-ethylthiopyrimido[ 4,5-d]pyrimidin
Požadovaná sloučenina se vyrobí stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 21 pro výrobu 7-amino-4-anilino-pyridot4,3-d]pyrimidinu. 125 4-Benzylamino-7-methylaminopyrimido[4,5-d]pyrimidin 4-Benzylamino-7-ethylthiopyrimido[ 4,5-d]pyrimidin v ethanolu obsahujícím přebytek methylaminu se v tlakové nádobě (bombě) z nerezové oceli 5 hodin zahřívá na 150"C. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 4-benzylamino-7-methylaminopyrimido[4,5-d]pyrimidin. Příklad 70 4-Benzylamino-7-hydrazinopyrimido[4,5-d]pyrimidin 4-Benzylamino-7-ethylthiopyrimido[4,5-d]pyrimidin v ethanolu obsahujícím přebytek hydrazinu v tlakové nádobě (bombě) z nerezové oceli 5 hodin se zahřívá na 150*C. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 4-benzylamino-7-hydrazinopyrimido[4,5-d]pyrimidin.
Příklad 71
Hydrochlorid 4-(3-bromanilino)thieno[3,2-d]pyrimidinu 3H-Thieno[3,2-d]pyriraid-4-on
Směs methyl-3-aminothiofen-2-karboxylátu (1 g, 6,3 mmol) a formamidu (2 g) se 10 minut zahřívá na 240*C. Během chlazení se vyloučí sraženina, která se rozpustí v ethanolu. Ethanolický roztok se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje 126 za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 3H-thieno[3,2-d]pyrimid-4-on (249 mg, 26 %) ve formě pevné látky. ΧΗ NMR (DMSO): δ 12,61 (1H, brs), 8,20 (1H, s), 8,17 (1H, d, J - 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz) 4-ChlorthienoC 3,2-d]pyrimidin K roztoku dimethylformamidu (170,3 μΐ, 2,2 mmol) a dichlorethanu (1,2 ml) se při 0"C pod atmosférou dusíku pomalu přidá oxalylchlorid (279,2 mg, 3,2 mmol). Výsledná směs se 10 minut míchá, načež se k ní přidá 3H-thieno[3,2-d]-pyrimid-4-on (152,2 mg, 1,0 mmol). Vzniklá směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nalije do vody a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4-chlorthieno(3,2-d]pyrimidin (140 mg, 82 %) ve formě žluté pevné látky. ^ NMR (DMSO): 5 9,05 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5 Hz)
Hydrochlorid 4-(3-bromanilino)thieno[3,2-d)pyrimidinu
Směs 4-chlorthieno[3,2-d]pyrimidinu (135 mg, 0,79 mmol) a 3-bromanilinu (95 μΐ, 0,89 mmol) v 2-methoxyethano-lu (2 ml) se 30 minut zahřívá na 79*C. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje dichlormethanem. Získá se hydrochlorid 4-(3-bromanilino)thieno[3,2-d]pyrimidinu (195,5 mg, 72 %) ve formě světle žluté pevné látky. XH NMR (DMSO): & 11,33 (1H, s), 8,94 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,53 (1H, d, J - 5,3 Hz), 8,07 (1H, s), 7,77 (1H, d, J - 7,9 Hz), 7,6 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,48 (2H, m) 127 Příklad 72 4-Benzylaminothieno[3,2-d]pyrimidin
Postupem popsaným v předchozím příkladu se z 4-chlorthieno[3,2-d]pyrimidinu (100 mg, 0,586 mmol) a benzyl-aminu (710 μΐ, 0,645 mmol) ve 2-methoxyethanolu (2 ml) získá 4-benzylaminothieno[3,2-d]pyrimidin (37 mg, 26 %). ΧΗ NMR (DMSO): S 8,42 (1H, s), 8,12 (1H, d, J « 5,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,40 - 7,30 (4H, m), 7,24 (1HJ, t, J = 6,8 HZ). Příklad 73 4-(3-Bromanilino)thieno[2,3-d]pyrimidin
Methyl-2-aminothiofen-3-karboxylát
Směs methylkyanoacetátu (3,25 g, 32,3 mmol), 1,4-dithian-2,5-diolu (5 g, 32,8 mmol), triethylaminu (1 ml, 7,71 mmol) v ethanolu (50 ml) se 1 hodinu míchá při 40eC. Vzniklý roztok se ochladí a přefiltruje přes vrstvu silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Filtrát se zkoncentruje do sucha, čímž se získá surový raethyl-2-aminothiofen-3-karboxylát, kterého se použije při následující reakci. XH NMR (DMSO): 6 7,26 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 5,8 Hz), 6,28 (1H, d, J - 5,8 Hz), 3,69 (3H, s) 3H-Thieno[2,3-d]pyrimid-4-on
Roztok methyl-2-aminothiofen-3-karboxylátu (602,1 mg, 3,83 mmol) ve formamidu (5 ml) se 12 hodin zahřívá na 200'C. Vzniklý dehet se rozpustí v dichlormethanu (10 ml), dichlórmethanový roztok se nanese na vrstvu silikagelu a 128 eluuje 10% methanolem v dichlormethanu. Filtrát se zkon-centruje za sníženého tlaku a pevný zbytek se promyje etha-nolem. Získá se 3H-thieno[2,3-d]pyrimid-4-on (231,4 mg, 40 %) ve formě oranžové pevné látky. ΧΗ NMR (DMSO): S 12,50 (1H, brs), 8,13 (1H, s), 7,60 (1H, d, J » 5,8 Hz), 7,41 (1H, d, J - 6,0 Hz) 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidin K roztoku dimethylformamidu (90 μΐ) a dichlormethanu (2 ml) se při 0*C pod atmosférou dusíku pomalu přidá oxalylchlorid (148 mg, 1,2 mmol). Vzniklá směs se 10 minut míchá a k výslednému roztoku se přidá 3H-thieno[2,3-d]-pyrimid-4-on (81 mg, 0,52 mmol) ve formě pevné látky a vzniklá směs se teplometem zahřívá tak dlouho, dokud se pevná látka nerozpustí. Reakční směs se 12 hodin míchá při 25eC pod atmosférou dusíku, nalije se do vody a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Oddělí se fáze a organická vrstva se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se 4-chlor-thieno[2,3-d]pyrimidin (87,6 mg, 97 %) ve formě pevné látky. XH NMR (DMSO); 5 8,96 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 6,0 Hz)
Hydrochlorid 4- (3-bromanilino) thieno [ 2,3-d ]pyrimidinu
Směs 4-chlorthieno(2,3-d)pyrimidinu (135 mg, 0,79 mmol) a 3-bromanilinu (95 μΐ, 0,89 mmol) ve 2-methoxy-ethanolu (2 ml) se 30 minut za míchání zahřívá na 79 *C. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a promyje dichlormethanem. Získá se hydrochlorid 4-(3-bromanilino)thieno-(2,3-d]pyrimidinu (197 mg, 73 %). XH NMR (DMSO): δ 9,99 (1H, s) , 8,60 (1H, s), 8,23 (1H, s), 7,98 (1H, d, J - 6,0 Hz), 7,88 (1H, d, J - 8,0 Hz), 7,79 (1H, d, J - 6,0 Hz), 7,37 (1H, t, J - 8,0 Hz), 7,30 (1H, d, J - 8,0 Hz) 129 Příklad 7 4 4-Benzylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin 4-Benzylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin se vyrobí výše popsaným způsobem [G. H. Hitchings, K. W. Ledig a R. A.
West, US patent č. 3 037 980, 1962? Chemical Abstracts 1962, 57, 15130c]. Příklad 75 N6-(3-Bromfenyl)adenin
Směs 6-chlorpurinu (1,0 g, 6,47 mmol), 3-bromani-linu (0,78 ml, 7,12 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (4 kapky) v isopropylalkoholu (10 ml) se míchá 5 hodin při 80*C a poté za chlazení vysráží produkt. Pevná látka se odfiltruje, promyje isopropylalkoholem a vysuší na vzduchu. Získá se N6-(3-bromfenyl)adenin (1,93 g, 91 %) ve formě světle žluté pevné látky. 1H NMR (DMSO): S 11,38 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J - 8,0 HZ), 7,38 - 7,34 (2H, m)
130 Příklad 76 N6-Benzyladenin N6-Benzyladenin je obchodně dostupný od firmy Aldrich Chemical Company, 1001, West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wisconsin 53233, USA. Příklad 77 7-Amino-4-( 3-methylanilino )pyrido[ 4,3-d]pyrimidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido[ 4,3-d]pyrimidinu (217 mg, 1,13 mmol) a m-toluidinu (1,50 g, 14,0 mmol) se 30 minut míchá při 155*C. Výsledný produkt se chromátografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá sé 7-amino-4-( 3-methylanilino )pyri-do[4,3-d]pyrimidin (190 mg, 67 %) ve formě světle žluté pevné látky. NMR (DMS0): δ 9,81 (1H, brs), 9,34 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,60 (2H, s), 7,26 (1H, dd, J - 8,5 ,7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J - 7,4 Hz), 6,63 (2H, brs), 6,44 (1H, s), 2,33 (3H, s) Příklad 78 7 -Amino-4- (4-methoxyani 1 ino) pyr ido [ 4,3 -d ] pyr imidin
Směs 7-amino-4-methylthiopyrido [ 4,3-d ] pyrimidinu (129 mg, 0,62 mmol) a 4-methoxyanilinu (0,15 g, 1,2 mmol) v ethanolu (5 ml) se zahřívá 16 hodin na 40*C, 3 hodiny ke zpětnému toku a poté přes noc ochladí na 0*C. Vyloučená pevná látka se shromáždí vakuovou filtrací a překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 7-amino-4-(4-methoxyanilino)py-r ido [4,3-d) pyr imidin (42 mg, 25 %) ve formě žluté pevné látky. 131 XH NMR (DMSO): 5 10,00 (1H, brs), 9,31 (1H, s), 8,35 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,70 (2H, slbrs), 6,41 (1H, s), 3,77 (3H, s) Příklad 79 4- (3-Bromanilino )-6-( piperidin-l-yl) pyrido [ 3,4-d ] pyrimidin
Reakcí 4-(3-bromanilino)-6-fluorpyrido[3,4-d]pyri-midinu (viz výše uvedený příklad) s piperidinem v ethanolu v tlakové nádobě při 100 *C se získá 4-(3-bromanilino)-6-di-methylaminopyrido[3,4-d]pyrimidin. Předmětem vynálezu jsou dále také farmaceutické prostředky. Tyto prostředky mohou mít nejrůznější podobu vhodnou pro orální a parenterální podávání. Dávkovači formy, na něž se takové farmaceutické prostředky zpracovávají, obsahují jako účinnou složku výše popsaný inhibitor. Při výrobě farmaceutických prostředků ze sloučenin podle vynálezu se používá inertních farmaceuticky vhodných nosičů, které mohou být pevné nebo kapalné. Jako pevné farmaceutické prostředky je možno uvést prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, oplatky a čípky. Jako pevných nosičů se může používat jedné nebo více látek, které mohou také působit jako ředidla, ochucovadla, solubilizáto-ry, mazadla, suspenzní činidla, pojivá nebo činidla způsobující rozpad tablety. Do rozsahu pojmu "nosič” se též zahrnují zapouzdřující látky. V prášcích se jako nosiče používá jemně rozdělené pevné látky, která je smísena s jemně rozdělenou účinnou složkou. V tabletách je účinná složka smísena s vhodným množstvím nosiče, který má potřebné pojivové vlastnosti a slisována na požadovanou velikost a tvar. Prášky a tablety přednostně obsahují 5 až 10 až asi 70 % hmotnostních účinné přísady. Jako vhodné pevné nosiče 132 je možno uvést uhličitan hořečnatý, stearan horečnatý, mastek, cukr, laktózu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, nízkotající vosk, kakaové máslo apod. Prostředky mohou mít též podobu zapouzdřené účinné sloučeniny a v tomto případě se do pojmu "nosič" zahrnuje též kapsle, v níž je účinná složka (popřípadě ve směsi s nosiči) zapouzdřena. Oplatky představují podobný případ. Tablety, prášky, oplatky a kapsle mohou být používány jako pevné dávkovači formy pro orální podávání.
Prostředky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například roztoky ve vodě nebo ve směsi vody a propylenglykolu. Takové prostředky se hodí pro paren-terální podávání ve formě injekcí. Pro tento druh podávání se také může používat roztoků ve vodném polyethylenglykolu. Vodné roztoky, které se hodí pro orální podávání, je možno vyrábět rozpuštěním účinné složky ve vodě, přičemž se podle potřeby mohou přidat vhodné barvicí látky, příchutě, stabilizátory a zahuštovadla. Vodné suspenze, které se hodí pro orální podávání, je možno vyrábět dispergací jemně rozdělené účinné složky ve vodě za přítomnosti viskosní látky, jako jsou přírodní nebo syntetické pryskyřice, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy a jiná dobře známá suspenzní činidla.
Farmaceutické prostředky se přednostně vyrábějí jako jednotkové dávkovači formy. V takové formě je prostředek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodné množství inhibitoru a jiné protirakovinové látky, jednotlivě, nebo ve formě kombinace, tj. směsi. Prostředek obsahující jednotkové dávkovači formy může mít podobu obalu obsahujícího oddělená množství prostředku, například tablet, kapslí nebo prášků . v lahvičkách nebo injekcích. Pod pojmem "jednotková dávkovači forma" se rozumí samotná kapsle, oplatka nebo 133 tableta nebo též větší počet kapslí, oplatek nebo tablet umístěných v obalu. Kromě toho může mít jednotková dávkovači forma rozdělenou podobu, přičemž inhibitor je v jedné části a jiná protirakovinová látka ve druhé části dávkovači formy. Takovou rozdělenou dávkovači formou je například rozdělená kapsle, rozdělený obal nebo ampule, či lahvička, skládající se ze dvou částí apod.
Množství inhibitoru v jednotkové dávkovači formě prostředku podle vynálezu se může měnit a může být nastaveno od asi 0,01 do asi 100,0 mg/kg, přednostně na asi 0,03 až do méně než 1,0 mg/kg.
Farmaceutické prostředky jsou přednostně upraveny tak, aby je bylo možno podávat parenterálně nebo orálně. Roztoky účinných sloučenin ve formě volných bází, volných kyselin nebo farmaceuticky vhodných solí, je možno připravovat ve vodě, účelně obsahující přísadu povrchové aktivní látky, jako je hydroxypropylcelulosa. Disperze lze také připravovat v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích, nebo také v olejích. Za obvyklých podmínek skladování a použití budou takové prostředky obsahovat konzervační činidlo pro zabránění růstu mikroorganismů.
Farmaceutické formy vhodné pro injekční podávání obsahují sterilní vodné roztoky nebo disperse nebo též sterilní prášky pro pozdější přípravu sterilních injekčních roztoků nebo dispersí. Ve všech případech musí být výsledná forma sterilní a dostatečně tekutá, aby ji bylo možno podávat injekční stříkačkou. Musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispergační médium obsahující například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol, kapalné polyethylenglykoly apod.), jejich 134 vhodná směs nebo rostlinný olej. Vhodné tekutosti se například může dosahovat za použití potahovacích látek, jako je lecithin, udržováním požadované velikosti částic (v případě dispersí) nebo používáním smáčedel. Působení mikroorganismů se může zabránit přísadou různých antibakteriálních a antifungálních činidel, jako jsou například parageny, chlor-butanol, fenol, kyselina sorbová, thimerosal apod. V mnoha případech se také budou přednostně přidávat izotonizační činidla, například cukry nebo chlorid sodný. Prodloužené absorpce injekčních prostředků se může dosáhnout přídavkem činidel zpoždfujících absorpci, jako je například želatina.
Sterilní injekční roztoky se připravují tak, že se účinné sloučeniny přidají k požadovanému množství vhodného rozpouštědla popřípadě obsahujícího různé jiné přísady vyjmenované výše a potom se provede sterilizační filtrace. Disperse se obvykle připravují tak, že se různé sterilizované účinné přísady vnesou do sterilního vehikula obsahujícího základní dispergační médium a požadované další přísady zvolené ze souboru uvedeného výše. V případě sterilních prášků vhodných pro přípravu sterilních injekčních roztoků se přednostně používá lyofilizace, pomocí které lze získat prášek obsahující účinné přísady ve směsi s případnými dalšími přísadami z původního roztoku sterilizovaného filtrací.
Pod označením "farmaceuticky vhodný nosič" se rozumějí jakákoliv farmaceuticky vhodná rozpouštědla, dispergační média, potahovací povlakotvorné látky, anti-bakteriální a antifungální činidla, isotonizační přísady, činidla zpoždtující absorpci atd., at již jednotlivě nebo ve směsích. Používání takových médií a činidel v souvislosti s farmaceuticky účinnými látkami je dobře známo v tomto oboru. Do rozsahu tohoto vynálezu spadá použití jakéhokoliv konvenčního média nebo činidla, pokud není inkompatibilní s 135 účinnou přísadou nebo jejím použitím v terapeutickém prostředku. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat přídavné účinné přísady.
Obzvláště vhodné je zpracovávat parenterální prostředky na jednotkové dávkovači formy, poněvadž se tím usnadní podávání a zlepší se rovnoměrnost dávkování. Pod označením "jednotková dávkovači forma" se rozumí fyzicky oddělená jednotka vhodná jako dávkovači jednotka pro savce, kteří mají být léčeni. Každá taková jednotka obsahuje předem určené množství účinných látek vypočtené tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Charakteristika nových jednotkových dávkovačích forem podle vynálezu je diktována a je přímá závislá na a) jedinečných vlastnostech účinných přísad a zejména na terapeutickém účinku, který má být dosažen a b) na omezeních, která jsou vlastní způsobům míšení takových účinných látek.
Hlavní účinné přísady se mísí s vhodnými farmaceutickými nosiči za vzniku výše popsaných jednotkových dávkovačích forem. Přitom se účinných přísad používá v účinných množstvích pro dosažení optimálního terapeutického účinku. Parenterální jednotková dávkovači forma může například obsahovat hlavní účinnou přísadu, tj. inhibitor, v množství v rozmezí od asi 0,5 do asi 100 mg, přednostně v množství od asi 0,1 do asi 50 mg. Denní parenterální dávka v případě léčení savců leží v rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg inhibitoru. Přednostní denní dávka leží v rozmezí od 0,1 do l,0 mg/kg. V případě orálního dávkování může ležet denní dávka v rozmezí od 0,01 do 100, přednostně od 0,1 do 10 mg účinné sloučeniny na kg tělesné hmotnosti savce. 136
Inhibitory popsané výše mohou tvořit běžné známé farmaceuticky vhodné soli, jako jsou soli s alkalickými kovy nebo jiné běžné soli s bázemi nebo též adiční soli s kyselinami atd. Pokud se v tomto popisu uvádějí základní látky, rozumějí se pod nimi také všechny takové obvyklé soli, o nichž je známo, že jsou v podstatě ekvivalentní rodičovským sloučeninám, a jejich hydráty. Účinné sloučeniny definované v tomto popisu jsou dále schopny tvořit farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a/nebo soli s bázemi. Všechny tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli účinných slou-s kyselinami zahrnují soli netoxických anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina fosforečná apod. a soli netoxických organických kyselin, jako například alifatických monokarboxy-lových a dikarboxylových kyselin, fenylsubstituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin, alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin atd. Tyto soli tedy zahrnují sulfáty, disulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, difosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, trifluoracetáty, propionáty, kapryláty, isobutyráty, oxa-láty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, tartráty, methan-sulfonáty apod. Do rozsahu solí spadají též soli odvozené od aminokyselin, jako jsou argináty apod. a glukonáty a galakt-uronáty (viz například Berge, s. H. et al. "Pharmaceutical 137
Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 (1977)).
Adiční soli bázických sloučenin s kyselinami se konvenčním způsobem připravuji tak, že se volná báze uvede do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny pro vznik požadované soli. Účinná sloučenina se může na sůl s kyselinou přednostně převést tak, že se na ni působí vodným roztokem požadované kyseliny při nižší výsledné hodnotě pH než 4. Roztok se může nechat projít patronou s náplní C-18, aby došlo k absorpci sloučeniny, poté se patrona promyje dostatečným množstvím vody a sloučenina se eluuje polárním organickým rozpouštědlem, jako je například methanol, aceto-nitril apod. a izoluje zkoncentrováním za sníženého tlaku, po němž následuje lyofilizace. Volnou bázi lze ze soli regenerovat přídavkem báze. Izolace volné báze se provádí obvyklým způsobem. Volné báze se od příslušných solných forem poněkud liší některými ze svých fyzikálních vlastností, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou pro účely tohoto vynálezu solné formy ekvivalentní volným bázím.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s bázemi vznikají s kovy nebo aminy, jako například s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin nebo organickými aminy. Jako příklady kovů, kterých se může používat jako kationtů, je možno uvést sodík> draslík, hořčík, vápník apod. Jako příklady vhodných aminů je možno uvést Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorpro-kain, cholin, diethanolamin, dicyklohexylamin, ethylen-diamin, N-methylglukamin a prokain (viz například Berge, S. M. et al. "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 (1977)).
Adiční soli kyselých sloučenin s bázemi se konvenčním způsobem připravují tak, že se volná kyselina uvede 138 do styku s dostatečným množstvím požadované báze, přičemž vznikne sůl. Účinná sloučenina se může na sůl s bází přednostně převést tak, že se na ni působí vodným roztokem požadované báze při vyšší výsledné hodnotě pH než 9.
Roztok se může nechat projít patronou s náplní C-18, aby došlo k absorpci sloučeniny, poté se patrona promyje dostatečným množstvím vody a sloučenina se eluuje polárním organickým rozpouštědlem, jako je například methanol, aceto-nitril apod. a izoluje zkoncentrováním za sníženého tlaku, po němž následuje lyofilizace. Volnou kyselinu lze ze soli regenerovat přídavkem kyseliny. Izolace volné kyseliny se provádí obvyklým způsobem. Volné kyseliny se od příslušných solných forem poněkud liší některými ze svých fyzikálních vlastností, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou pro účely tohoto vynálezu solné formy ekvivalentní volným kyselinám. Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách i v solvatovaných formách, jako jsou například hydratované formy. Obecně jsou solvatované formy, včetně hydratovaných forem, ekvivalentní nesolvatovaným formám a spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Některé ze sloučenin podle vynálezu obsahují jedno nebo více center chirality a každé z těchto center může existovat v konfiguraci R(D) nebo S(L). Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny enantiomerní a epimerní formy, jakož i jejich směsi.
Vynález byl popsán na provedeních, kterým se v současné době dává přednost. Je však možná i řada dalších provedení. Účelem tohoto popisu nebylo uvést všechna možná ekvivalentní provedení nebo aplikace vynálezu. Popis má charakater pouze ilustrativní a do rozsahu ochrany náleží všechny modifikace, které se neodchylují od ducha vynálezu. 139
Pro rozsah ochrany jsou především důležité patentové nároky, které je třeba vykládat na podkladě ekvivalentů. 139
Schéma 1: Syntéza sloučenin z přednostních skupin 1 až 5; R4 = H
Schéma 2: Syntéza sloučenin z přednostních skupin 1 až 5; R3 = H
F 1. LDA -78°C f 2. B(OMe)} 3. H202/Na0H 4. Rl/báze
CONH, I. HCONH-> NHj 2. (COCI)2/DMF
1. LDA-78°C "° V"V 2 1. H->SOj 50°C p 2. RON02 f^n^cn 2· H2^Pd 3. KCN
Schéma 3: Syntéza sloučenin z přednostních skupin 6 a 8 až 10; R4 = RO 140
Schéma 4: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 7
1. HNOrH-iSO^ OH 2. PCls
1. KCN 2. RaNř
1. H?S045Q°C 2. HC(OEt)3 3. (COCl)2 DMF
Cl h2n
Schéma 5: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 8 a 9; R3 = OR
Schéma 6: Sloučeniny z přednostní skupiny 11 nh2 CH2(CN)2 + HBr nh2
2. NaSH Δ h2n
n 1. Mel NEt-i * 7 AifCH->Lř H2/Pd 1. HC(OEt), A N NH2
N' H
HN^Ar
Schéma 7: Syntéza sloučenin z přednostních skupin 12 až 16 141 1. KF MeCN !“""VN 1. BaLi COjH irS N^-ci 2. RaNi VS 2. CO, 3. Bocanhydrid Cl 3. TFA ΗΝ'Β', 1. HCONH: F'Y'N· 1. Ar(CH2)nNH2 'VV';’ 2. POCi3 2. RJH báze
Schéma 8: Syntéza sloučenin z přednostních skupin 17 až 21 c
OjN C00H1. SOCI; HNO^SOa^^Y^Y'000^. HCONH2
n„3 2. McOŇa^N^OMe 2. NH3 Z <COClk OMF
HNVTAr i n ην'Γγαγ 1. RONO "’γ X j 2. redukce ne- 1] N^N bo vytěsnění N N
Cl 1. Ar(CH3)nNH?H;N 2- Hj/Pd N n
Schéma 9: Syntéza sloučenin z přednostních skupin 22 až 26; R4 = H
F
F
1. LDA-78°C 2. C02
Cl
j 1 1· ΝΗ,Δ "^n^f 2. HCONH, p
O VY" (COC1V. DMF 60°C ην{^αγ I. Ar(CH:)nNH: λΛ; báze. za- . . hřívaní R 2. R4H báze
Schéma 10: Syntéza sloučenin z přednostních skupin 22 až 26; R3 = H 142 RO^ RO^ OjH 1. LDA -78 °C 1. LDA -78aC ΤΤ 1. NH·» Δ •f' "n^f 2. B(OMe)3 f^S^' 3. H202/Na0H 4. Rif oáze
-F 2. C02
XX F^N^F 2. HCONHi u
RO F
Υ%Λν'Η (COCl)-> R0>j^V^!íN 1. Ar(CH2)nNH2 B0* Λ„Λ„^ DMF 60°C 5Hěr5aHHvé-B,AM«kNJ 2. R H báze, zahřívání
Schéma 11: Syntéza sloučenin z přednostních skupin 27 a 29 až 31; R3 = RO ,x>. o v I. LDA Brv^^co*M 1. R34SnPd R '*
AX 2. Br2 3. LDA 4. C02 HN'{"')'Ar 1. P0C1,_ "Ύ'τ*" 2. Ar(NH2)nNH2 ΡΛΝΛ^ 2. NH3 3. HCONH->
.Λλ^ F N N
Schéma 12: syntéza sloučenin z přednostní skupiny 28 HNVMr irXV'COOH 1' ™?,}Η?°λ °*h^^cooh ]. HCONH-) Δχ o,nv^/^ii "ΑΛ, „J?aXa.... VwbcfciwJCX; I. H-./Pd 3 NH? nebo RON3«o' HW^Ar
(2. N-AJkylace) B0ANAA 3. Ar(CH2)nNH2
Schéma 13: Syntéza sloučenin z přednostních skupin 29 a 30; r4 = OR % 143
Schéma 14: Sloučeniny z přednostní skupiny 32 NC CN NaOEl EtO^
h2n SEt Λ
+ nh2T SMe 1. PiS< Pv
2. Mel NEt, DMSO J I J
EtS N N
Schéma 15: Syntéza sloučenin z přednostních skupin 33 až 36
OH o2n 1. POCi
HO 2. NH, 3. RaNi 1' 1. (COOEt)2 Δχ , báze"’" 2. R2S04 NaH ne- h2n bo PCI5 pak R^H R- 'N pakRJH nebo inverze 3. Ar(CH2)nNH2 HN^^Ar
Schéma 16: Syntéza sloučenin z přednostních skupin 37 až 40 1. ArCCH2)nNH2 2. Eiectrophil 3. Modifikace
r-<HH2 j_.-HCONH. s^An
O~C0,e, 2· <COCII,/DMF Cl. J
5 N
Schéma 17: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 41; kondenzace za vzniku [3,2-d]kruhu 144 Π0. .s. O -- T1+ ««-Λ»,— C02Et 1. HCONH-,
S OH ct
rí'j
s NHj 2. (COCl)2/DMF
Ar(CH2)nNH2 HK^Ar hn-H*.
Ar 1. E*
CG i (reďú^)«s-CCN; 3. (alkylace)
s N
Schéma 18: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 41; kondenzace za vzniku [ 2,3-*d]kruhu
Br NHj
iri ,1. NaiN^jJMbu- HC(NH,),+ Cr / O=„o 1 NaClOj 6i AgN03/NH3 «>coo„ V 3. rUS
*NH
HN^^Ar CtY
n o
1. (COCl)2 DMF 2. MCH2)nNH2 1. r 2. (redukce) R 3. (alkyláce)
Schéma 19: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 42; kondenzace za vzniku [3,2-d]kruhu
Cl
f N 1· CH2SNa sK,J 2. LDA
Cl SMe
OHC
Cl N
3. DMF
MeS^N^ NaH DMSO
H HOCH,CO,Mc ,mc0tc-/T^ '* HN-f^Ar
|Me 1. Ar(CH2)nNH2 1. TMSI_ 2. Cu/chinolin /vS 2. E+ r3 3. (redukce) 4. (alkylace)
Schéma 20: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 42; kondenzace za vzniku [2,3-d]kruhu
145 CN
1. HC(OEt)3/Ac20 2-H*S- 3. Mel/NEv,
N H SMe 1 1. r HN^Af 2. (redukce) <ů’ 3. Ar(CH2)nNH2 H 4. (alkyláce)
Schéma 21: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 43; kondenzace za vzniku [2,3-d]kruhu
O
H,N CH3
'N 1. HC(OEt)3ir NH 2. (COCnVDMF 3. Ar(CH2)nNH2.
Schéma 22: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 43; kondenzace za vzniku [3,2-d]kruhu
NCyCN NHj SMe 1. PPSA___ -· (Ht0)3CH/Ac20 3. MeSNa
1. E+ 2. (redukce) 3. Ar(CH2)nNH2 4. (alkylace)
Schéma 23:
Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 44; kondenzace za vzniku [5,4-d]kruhu
o
NH
^CN N i MeS SMe + O OEt 1. Báze 2. HCONH; 3. SMe -> R4
Schéma 24: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 44; kondenzace za vzniku [4,5-d]kruhu 146 SMe ν-/°Ν 1. (EtO),CH/ 2. MeSNa
1- E* ην{|αγ 2. (redukce) r3^N>T| * 3. Ar(CH2)nNH2 οΛ^ 4. (alkylace)
Schéma 25: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 45; kondenzace za vzniku [5,4-d]kruhu
Cl
Cl
HjN Cl 1. HNO, 2. zř.H2S04 3. NH3
HO
H2N
J 1. HCOOH 2. Ar(CH2)nNH2 3. (E*) 4. (modifikace)
Schéma 26: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 45; kondenzace za vzniku [4,5-d]kruhu c, 1. (F") HN^Ar 2. (modifikace) r3 3. Ar(CH2JnNH: "
" N H
Schéma 27: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 46
Cl SMe
J 1. LDA 2. DMF 3. NH2OH AcOH 4. Báze
Schéma 28: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 47; kondenzace za vzniku [5,4-d]kruhu 147 Cl Cl ct
3. H3P02
Schéma 29: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 47; kondenzace za vzniku [4,5-d]kruhu
Cl SMe
J 1. LDA 2. DMF 3. NaSH 4. NBS/NH3
Schéma 30: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 48; kondenzace za vzniku [5,4-d]kruhu SMe su*
3. H3PO,
Schéma 31: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 48; kondenzace za vzniku [4,5-d]kruhu 148 ΗΝ'^Τ'Αγ SMe
1. LDA 2. DMF 3. NH2NH2 AcOH h 4. Báze
Sile
J n Ar(CH2)nNH2 ^
Schéma 32: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 49; kondenzace za vzniku [3,4-d]kruhu
1. HN03H2S04 Π 2. H2 RaNi 'n-^cooh 3. HC(=NH)NH2
H
Schéma 33: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 49; kondenzace za vzniku [4,3-d]kruhu

Claims (80)

  1. o <= o PATENTOVÉ N AíR<C§K to· Sl o iC. oc 1. Bicyklické sloučeniny obecného vzorce I Ri
    kde alespoň jeden a až tři ze symbolů A až E představují atomy dusíku, přičemž zbývající atom nebo atomy jsou uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E, brány dohromady mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být budf uhlíkový nebo dusíkový; X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR7, kde R7 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, arainoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; n představuje číslo 0, 1 nebo 2; R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku; 150 R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, tedy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s l až 4 atomy uhlíku vzorce -0-C(0)-R, aminoskupinu, nižší mono-nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylamino-skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -c(o)R, kyanoskupinu, nižší thioalkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfon-amidoskupinu, nižší mono- nebo dialkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylsulfonamidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorce -C(0)-NH2/ nižší mono- nebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylkarbox-amidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenyl-skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo dva zbytky R2, brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbo-cyklický kruh; a nebo mono- nenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, 151 - thiazůlanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; m představuje číslo 0 až 3; Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinyl-skupinu, ixnidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylsku-pinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochi-nolylskupinu nebo chinazolinylskupinu; každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemné nezávisle budf chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklo-alkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupi-nu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -0C(0)0R, kde R představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo N-nebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di- nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkapto-skupinu, nižší alkenylskupínu se 2 až 4 atomy uhlíku, 152 hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, O-nižší alkylhydroxyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo kterékoliv dva ze symbolů R3-r6 dohromady se sousedními atomy uhlíku mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; nebo mononenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3-R6, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více sub-stituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkyl-aminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu; přičemž, pokud jeden nebo více ze symbolů A až E představuje atom dusíku, potom kterýkoliv ze symbolů R3-R^ na atomu uhlíku, který sousedí s jedním z atomů dusíku, nemůže představovat hydroxyskupinu nebo merkapto-skupinu; a přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5 a R6 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí; 153 jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  2. 2. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden z R3 a R1 představuje atom vodíku a druhý nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  3. 3. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden z R3 a R1 představuje atom vodíku a druhý aminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru. 1 Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představuj í atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden z R3 a R1 představuje atom vodíku a druhý nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptor.u epidermálního růstového faktoru. 154
  4. 5. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý hydrazinoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  5. 6. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo o nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden z R3 á R4 představuje atom vodíku a druhý nižší alkylskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  6. 7. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a R3 a R4 představují nižší alkoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  7. 8. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná, fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a R3 a R4 155 představují nižší alkylskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  8. 9. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo o nebo 1, přičemž R* představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden ze symbolů R3 a R4 představuje aminoskupinu a druhý nižší alkoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  9. 10. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku a jeden ze symbolů R3 a R4 představuje nižší mono- nebo dialkylamino-skupinu a druhý nižší alkoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  10. 11. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku, R3 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu a R4 představuje hydroxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru. 156
  11. 12. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B, D a E představují atomy uhlíku zatímco A představuje atom dusíku, R3 a R4 dohromady představují dioxymethylen, dioxyethylen, 2.3- kondenzovaný piperazin, 2,3-kondenzovaný morfolin nebo 2.3- kondenzovaný thiomorfolin, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  12. 13. Bicyklické sloučeniny podle nároku 12 obecného vzorce
    kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  13. 14. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku zatímco B představuje atom dusíku a R4 představuje nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu, jakož 157 i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  14. 15. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku zatímco B představuje atom dusíku a R4 představuje aminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  15. 16. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce X, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku zatímco B představuje atom dusíku a R4 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  16. 17. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku zatímco B představuje atom dusíku a R4 představuje hydrazinoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru. 158
  17. 18. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku zatímco B představuje atom dusíku a R4 představuje nižší alkylskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  18. 19. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo o nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku zatímco D představuje atom dusíku a R3 představuje nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  19. 20. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku zatímco D představuje atom dusíku a R3 představuje aminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  20. 21. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku zatímco D představuje atom dusíku a R3 159 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  21. 22. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku zatímco D představuje atom dusíku a R3 představuje hydrazinoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  22. 23. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku zatímco D představuje atom dusíku a R3 představuje nižší alkylskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  23. 24. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý nižší alkoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru. 160
  24. 25. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý aminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  25. 26. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  26. 27. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje atom vodíku a druhý hydrazinoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  27. 28. Bicyklické sloučeniny podle nároku l obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 161 a R4 představuje atom vodíku a druhý nižší alkylskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro * použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  28. 29. Bičyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje nižší alkoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  29. 30. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje nižší alkylskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  30. 31. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje aminoskupinu a druhý nižší alkoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru. 162
  31. 32. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a jeden z R3 a R4 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu a druhý nižší alkoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  32. 33. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a D představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku, R4 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu a R3 představuje hydroxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  33. 34. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo o nebo .1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a 0 představují atomy uhlíku zatímco E představuje atom dusíku a R3 a R4 dohromady tvoří dioxymethylenový, dioxyethylenový, 2,3-kondenzovaný piperazinový, 2,3-kondenzovaný morfolinový nebo 2,3-kondenzovaný thiomorfolinový zbytek, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru. 163
  34. 35. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a D představují atomy uhlíku zatímco B a E představují atomy dusíku a R4 představuje nižší alkoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  35. 36. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a D představují atomy uhlíku zatímco B a E představují atomy dusíku a R4 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  36. 37. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a D představují atomy uhlíku zatímco B a E představují atomy dusíku a R4 představuje amino-skupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  37. 38. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a D představují atomy uhlíku zatímco B a E představují atomy dusíku a R4 představuje hydrazino-skupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru. 164
  38. 39. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo o, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B a D představuji atomy uhlíku zatímco A a E představují atomy dusíku a R3 a R4 představují nižší alkoxyskupiny, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  39. 40. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B a D představují atomy uhlíku zatímco A a E představují atomy dusíku a R3 a R4 představují nižší mono- nebo dialkylaminoskupiny, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  40. 41. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B a D představují atomy uhlíku zatímco A a E představují atomy dusíku a jeden ze zbytků R3 a R4 představuje nižší alkoxyskupinu a druhý nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  41. 42. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0, přičemž aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, B a D představují atomy uhlíku zatímco A a E představují atomy dusíku a R3 a R4 dohromady představují ethylendioxylový, 2,3-kondenzovaný piperazinový, 165 2,3-kondenzovaný morfolinový nebo 2,3-kondenzovaný thiomorfolinový zbytek, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  42. 43. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom síry, zatímco D a E představují atomy uhlíku, nebo A a B představují atomy uhlíku a D a E dohromady představují atom síry a R4 nebo R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  43. 44. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom kyslíku, zatímco D a E představují atomy uhlíku, nebo A a B představují atomy uhlíku a D a E dohromady představují atom kyslíku a R4 nebo R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  44. 45. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady před- 166 stavují atom dusíku, zatímco D a E představují atomy uhlíku, nebo A a B představují atomy uhlíku a D a E dohromady představují atom dusíku a R4 nebo R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  45. 46. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom síry, zatímco D představuje atom uhlíku a E představuje atom dusíku, nebo D a E představují dohromady atom síry, A představuje atom dusíku a B představuje atom uhlíku a R4 nebo R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  46. 47. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom kyslíku, zatímco D představuje atom uhlíku a E představuje atom dusíku, nebo D a E představují dohromady atom kyslíku, A představuje atom dusíku a B představuje atom uhlíku a R4 nebo R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro 167 inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  47. 48. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom dusíku, D představuje atom uhlíku, E představuje atom dusíku a R3 nebo R6 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu a R4 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  48. 49. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom kyslíku, D představuje atom dusíku, E představuje atom uhlíku, nebo A a B dohromady představují atom uhlíku, D představuje atom dusíku, E představuje atom kyslíku, a R3 nebo R6 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  49. 50. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom síry, D představuje atom dusíku, E předsta- 168 vuje atom uhlíku, nebo A a B dohromady představují atom uhlíku, D představuje atom dusíku, E představuje atom síry, a R3 nebo R6 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  50. 51. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n je číslo 0 nebo 1, přičemž R1 představuje atom vodíku, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A a B dohromady představují atom dusíku, D představuje atom dusíku, E představuje atom uhlíku, nebo A a B dohromady představují atom uhlíku, D a E představují atomy dusíku, a R3 nebo R6 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, pokud je připojen k atomu dusíku nebo atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo nižší mono-nebo dialkylaminoskupinu, pokud je připojen k atomu uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  51. 52. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1, R2, R3 nebo R4 obsahují chirální centra nebo kde R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, ve formě všech stereoisomerů, at již jednotlivě nebo v podobě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  52. 53. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, aromatickým kruhem je popřípadě substituo- 169 váná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje nižší alkoxyskupi-nu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  53. 54. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje aminoskupinu nebo nižší acylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  54. 55. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  55. 56. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n představuje číslo 0 nebo l, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje hydrazinoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  56. 57. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, D a E představují atomy uhlíku, B představuje atom dusíku a R4 představuje nižší alkylskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  57. 58. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku, D představuje atom dusíku a R3 představuje nižší alkyloxy-skupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  58. 59. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n představuje číslo 0 nebo l, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku, D představuje atom dusíku a R3 představuje aminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  59. 60. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku, D představuje atom dusíku a R3 představuje nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru. 171
  60. 61. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku, D představuje atom dusíku a R3 představuje hydrazinoskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  61. 62. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu, n představuje číslo 0 nebo 1, aromatickým kruhem je popřípadě substituovaná fenylskupina, A, B a E představují atomy uhlíku, D představuje atom dusíku a R3 představuje nižší alkylskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  62. 63. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného
    vzorce kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  63. 64. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného
    vzorce 172 kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  64. 65. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
    kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  65. 66. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
    kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  66. 67. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
    173 kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  67. 68. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
    kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  68. 69. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
    kde Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  69. 70. Bicyklické sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího - 174 6- amino-4-(3-bromanilino)pyrido[ 3,2-d]pyrimidin; 4 - (3-bromanilino) -6-methylaminopyrido[3,2-d ] pyrimidin ; 4-(3-bromanilino)-6-dimethylaminopyrido[3,2-d]pyrimidin; 7- amino-4-(3-nitroanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin; 7-amino-4-(3-bromanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin; 7-amino-4-(4-bromanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin; 7-amino-4- (3 -ťrif luormethylanilino) pyrido [ 4,3-d ]pyr imidin ? 7-acetylamino-4-(3-bromanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidin; 7-aceťamido-4-benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidin; 4-(3-bromanilino)-6-chlorpyrido[3,4-d]pyrimidin; 4-(3-bromanilino)-6-methoxypyrido[3,4-d]pyrimidin; 4-(3-bromanilino)-6-methylaminopyrido[3,4-d]pyrimidin; 4- (3-bromanilino) -6-dimethylaminopyrido [ 3,4-d ] pyrimidin; 4-(3-bromanilino)thieno[3,2-d]pyrimidin; 4-benzylaminothieno[3,2-d]pyrimidin; 4-(3-bromanilino)thieno[2,3-d]pyrimidin; a N6-(3-bromfeny1)adenin, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  70. 71. Bicyklické sloučeniny obecného vzorce I kde Ri
    (I) alespoň jeden a až tři ze symbolů A až E představují atomy dusíku, přičemž zbývající atom nebo atomy jsou uhlíkové, 175 X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR7, kde R7 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; n představuje číslo 0, 1 nebo 2; R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku; R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, tedy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -0-C(0)-R, aminoskupinu, nižší mono-nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylamino-skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -C(0)R, kyanoskupinu, nižší thioalkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfon-amidoskupinu, nižší mono- nebo dialkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo 176 dicykloalkylsulfonamidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorce -C(0)-NH2, nižší mono- nebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylkarbox-amidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenyl-skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo dva zbytky R2, brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbo-cyklický kruh; a nebo mono- nenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; m představuje číslo o až 3; Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinyl-skupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylsku-pinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochi-nolylskupinu nebo chinazolinylskupinu; každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle buď chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklo-alkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé - 177 z alkylových části, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupi-nu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkyl-skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -0C(O)OR, kde R představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo N-nebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di- nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkapto-skupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, N*-nižší alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, nebo O-nižší alkylhydroxyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo kterékoliv dva ze symbolů R3-R6 dohromady se f sousedními atomy uhlíku mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; nebo mononenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3-R6, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více sub-stituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkyl-aminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, 178 N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu; přičemž pokud jeden nebo více ze symbolů A až E představuje atom dusíku, potom kterýkoliv ze symbolů R3-R1 2 na atomu uhlíku, který sousedí s jedním z atomů dusíku, nemůže představovat hydroxyskupinu nebo merkapto-skupinu; přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5 a R1 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí; a přičemž alespoň jeden ze substituentů R3 až R1 musí být odlišný od vodíku, halogenu, nižší alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxykskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku? jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty.
  71. 72. Bicyklické sloučeniny podle nároku 71 zvolené ze souboru zahrnujícího 1 amino-4-(3-bromanilino)pyrido[ 3,2-d]pyrimidin; 4-( 3-bromanilino)-6-methylaminopyrido[ 3,2-d]pyrimidin; 4- (3-bromanilino)-6-dimethylaminopyrido[ 3,2-d]pyrimidin; 2 amino-4-(3-nitroanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin; 7-amino-4-(3-bromanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidin? 7-amino-4- (4-bromanilino)pyrido[4,3-d ] pyrimidin ? 7-amino-4-( 3-trif luormethylanilino)pyrido[ 4,3-d] pyrimidin; 7-ace tylamino-4 - (3 -broraani 1 ino) pyr ido [ 4,3 -d ] pyrimidin ? 7-acetamido-4-benzylaminopyrido[ 4,3-d] pyrimidin; 179 4-(3-bromanilino)-6-methylaminopyrido[3,4-d]pyrimidin a 4-(3-bromanilino)-6-dimethylaminopyrido(3,4-d]pyrimidin. jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty. kde
  72. 73. Bicyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo II Ri
    Ri
    Re (I) (II) alespoň jeden a až tři ze symbolů A až E před- stavují atomy dusíku, přičemž zbývající atom nebo atomy jsou uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E, brány dohromady mohou být tvořeny jediným heteroatorném, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být budí uhlíkový nebo dusíkový? X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR7, kde R7 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; 180 n představuje číslo o, 1 nebo 2; R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku; R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, tedy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -0-c(0)-R, aminoskupinu, nižší mono-nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylamino-skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -C(0)R, kyanoskupinu, nižší thioalkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfon-amidoskupinu, nižší mono- nebo dialkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylsulfonamidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorce -C(0)-NH2, nižší mono- nebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, mono- nebo dicykloalkylkarbox-amidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylo- 181 vých částí, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenyl-skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo dva zbytky R2, brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbo-cyklický kruh; a nebo mono- nenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; m představuje číslo 0 až 3; Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinyl-skupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylsku-pinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochi-nolylskupinu nebo chinazolinylskupinu; každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle budí chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklo-alkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupi-nu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy Uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -0C(0)OR, kde R představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; 182 nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo Ν'-nebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di- nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; nižší thioalkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkapto-skupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, O-nižší alkylhydroxyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo kterékoliv dva ze symbolů R3-R6 dohromady se sousedními atomy uhlíku mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; nebo mononenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3-R6, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více sub-stituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkyl-aminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu; přičemž, pokud jeden nebo více ze symbolů A až E představuje atom dusíku, potom kterýkoliv ze symbolů R3-R6 na atomu uhlíku, který sousedí s jedním z atomů 183 dusíku, nemůže představovat hydroxyskupinu nebo merkapto-skupinu; a přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5 a R6 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí; R8 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amino- nebo mono- nebo di nižší alkylamino-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru Erb-B2 nebo Erb-B3 nebo Erb-B4.
  73. 74. Farmaceutický prostředek pro inhibici tyrosin kinas receptoru epidermálního růstového faktoru, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství bicyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo II _
    Ri
    184 kde alespoň jeden a až tři ze symbolů A až E představují atomy dusíku, přičemž zbývající atom nebo atomy jsou uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E, brány dohromady mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být buď uhlíkový nebo dusíkový; X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR7, kde R7 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; n představuje číslo 0, 1 nebo 2; R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku; R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, tedy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -0-C(0)-R, aminoskupinu, nižší mono-nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylamino- 185 skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -c(o)R, kyanoskupinu, nižší thioalkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfon-amidoskupinu, nižší mono- nebo dialkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylsulfonamidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorce -C(0)-NH2, nižší mono- nebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylkarbox-amidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenyl-skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo dva zbytky R2, brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbo-cyklický kruh; a nebo mono- nenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; m představuje číslo 0 až 3; Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinyl-skupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylsku-pinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, 186 benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochi-nolylskupinu nebo chinazolinylskupinu; každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle budí chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklo-alkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s l až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupi-nu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -OC(O)OR, kde R představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo N-nebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di- nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, raerkapto-skupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoškupinu, N‘-nižší alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, O-nižší alkylhydroxyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo kterékoliv dva ze symbolů R3-R6 dohromady se sousedními atomy uhlíku mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; nebo mononenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, 187 pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3-R6, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více sub-stituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkyl-aminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu; přičemž, pokud jeden nebo více ze symbolů A až E představuje atom dusíku, potom kterýkoliv ze symbolů R3-R6 na atomu uhlíku, který sousedí s jedním z atomů dusíku, nemůže představovat hydroxyskupinu nebo merkapto-skupinu; a přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5 a R6 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, a£ již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí; R8 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amino- nebo mono- nebo di nižší alkylamino-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu ve směsi s farmaceuticky vhodným excipientem, ředidlem nebo nosičem. - 188
  74. 75. Bicyklické sloučeniny obecného vzorce II Ri
    (II) kde alespoň jeden a až tři ze symbolů A až E představují atomy dusíku, přičemž zbývající atom nebo atomy jsou uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E, brány dohromady mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být bud uhlíkový nebo dusíkový; X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR7, kde R7 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; n představuje číslo 0, 1 nebo 2; R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku; 189 R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, tedy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -0-C(0)-R, aminoskupinu, nižší mono-nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylamino-skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -C(0)R, kyanoskupinu, nižší thioalkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfon-amidoskupinu, nižší mono- nebo dialkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylsulfonamidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorce -C(0)-NH2# nižší mono- nebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíků v každé z alkylových části, mono- nebo dicykloalkylkarbox-amidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenyl-skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo dva zbytky R2, brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbo-cyklický kruh; a nebo mono- nenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, 190 thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; m představuje číslo 0 až 3; Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinyl-skupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylsku-pinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochi-nolylskupinu nebo chinazolinylskupinu; každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle budí chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklo-alkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupi-nu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -OC(0) OR, kde R představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo Jiného 0-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di- nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkapto-skupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, 191 hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, O-nižší alkylhydroxyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo kterékoliv dva ze symbolů R3-R6 dohromady se sousedními atomy uhlíku mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; nebo mononenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3-R6, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více sub-stituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkyl-aminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu; přičemž, pokud jeden nebo více ze symbolů A až E představuje atom dusíku, potom kterýkoliv ze symbolů R3-R6 na atomu uhlíku, který sousedí s jedním z atomů dusíku, nemůže představovat hydroxyskupinu nebo merkapto-skupinu; a přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5 a R6 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, a£ již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí; 192 R8 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amino- nebo mono- nebo di nižší alkylamino-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
  75. 76. Bicyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo II kde Ri
    R5 X RiA, (II) (R2)m R4 ? li Ϊ Re alespoň jeden a až tři ze symbolů A až E představují atomy dusíku, přičemž zbývající atom nebo atomy jsou uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E, brány dohromady mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být budf uhlíkový nebo dusíkový? X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR7, kde R7 představuje nižší alkylskupinu s 1 193 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; n představuje číslo 0, 1 nebo 2; R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku; R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, tedy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -0-C(0)-R, aminoskupinu, nižší mono-nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylamino-skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -C(0)R, kyanoskupinu, nižší thioalkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupínu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší šulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfon-amidoskupinu, nižší mono- nebo dialkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylsulfonamidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, merkaptoskupinu, 194 karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorce -C(0)-NH2, nižší mono- nebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylkarbox-amidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylo-vých částí, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenyl-skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo dva zbytky R2, brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbo-cyklický kruh; a nebo mono- nenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; m představuje číslo 0 až 3; Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinyl-skupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylsku-pinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochi-nolylskupinu nebo chinazolinylskupinu; každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle bud chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklo-alkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupi-nu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, 195 nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkyl-skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -OC(0)OR, kde R představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo N-nebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di- nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkapto-skupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, O-nižší alkylhydroxyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo kterékoliv dva ze symbolů R3-R6 dohromady se sousedními atomy uhlíku mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; nebo mononenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3-R6, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více sub-stituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkyl-aminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-porfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu; 196 přičemž, pokud jeden nebo více ze symbolů A až E představuje atom dusíku, potom kterýkoliv ze symbolů R3-R6 na atomu uhlíku, který sousedí s jedním z atomů dusíku, nemůže představovat hydroxyskupinu nebo merkapto-skupinu; a přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R·*·, R^, R3, R4, R5 a R6 obsahuje chirální centra, nebo pokud R3· vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí; R8 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amino- nebo mono- nebo di nižší alkylamino-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro léčení rakoviny u savců.
  76. 77. Bicyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo II
    Ri
    —(R2)m (II) I 197 kde alespoň jeden a až tři ze symbolů A až E představují atomy dusíku, přičemž zbývající atom nebo atomy jsou uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E, brány dohromady mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být budí uhlíkový nebo dusíkový; X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR7, kde R7 představuje nižší alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; n představuje číslo 0, 1 nebo 2; R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku; R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, tedy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -0-C(0)-R, aminoskupinu, nižší mono-nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylamino- 198 skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -C(0)R, kyanoskupinu, nižší thioalkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylaikylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfon-amidoskupinu, nižší mono- nebo dialkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylsulfonamidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorce -C(0)-NH2, nižší mono- nebo dialkylkarboxamidoskupinu s l až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylkarbox-amidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenyl-skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo dva zbytky R2, brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbo-cyklický kruh; a nebo mono- nenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; m představuje číslo 0 až 3; Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, fůrylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinyl-skupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylsku-pinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, 199 benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochi-nolylskupinu nebo chinazolinylskupinu; každý ze symbolů R3, R^, R^ a R^ vzájemně nezávisle buď chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklo-alkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupi-nu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -0C(0)OR, kde R představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo N-nebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di- nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku? nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkapto-skupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, Ν’-nižší alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, O-nižší alkylhydroxyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo kterékoliv dva ze symbolů R3-R6 dohromady se sousedními atomy uhlíku mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; nebo mononenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, - 200 — >/· ,! i I O ¢2 o -H < .¾ 3C ^ O o? o «O* f ' A 3 co rc oc pyrrolidinylový, thiazolanylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylovýr diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3-R6, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více sub-stituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkyl-aminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu; přičemž, pokud jeden nebo více ze symbolů A až E představuje atom dusíku, potom kterýkoliv ze symbolů R3-R6 na atomu uhlíku, který sousedí s jedním z atomů dusíku, nemůže představovat hydroxyskupinu nebo merkapto-skupinu; a přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5 a R6 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí; R8 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amino- nebo mono- nebo di nižší alkylamino-skupinu s l až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro léčení psoriasis u savců.
  77. 78. Bicyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo II (I) 201 Rt
    Ri
    kde alespoň jeden a až tři ze symbolů A až E představují atomy dusíku, přičemž zbývající atom nebo atomy jsou uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E, brány dohromady mohou být tvořeny jediným héteroatomem, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být bud uhlíkový nebo dusíkový; X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR7, kde R7 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkyl-aminoskupinu s l až 4 atomy uhlíku; n představuje číslo 0, 1 nebo 2; 202 R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku? R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, tedy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -0-c(o)-R, aminoskupinu, nižší mono-nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylamino-skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -C(0)R, kyanoskupinu, nižší thioalkyl-skupinu s l až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfon-amidoskupinu, nižší mono- nebo dialkylsulfonamidbskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylsulfonamidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorce -C(0)-NH2, nižší mono- nebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylkarbox-amidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 203 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenyl-skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se. 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo dva zbytky R2, brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbo-cyklický kruh; a nebo mono- nenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; m představuje číslo 0 až 3; Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinyl-skupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylsku-pinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochi-nolylskupinu nebo chinazolinylskupinu; každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle budf chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s l až 4 atomy uhlíku, cyklo-alkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupi-nu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -0C(0)0R, kde R představuje nižší alkylskupinu s 1 až. 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; 204 nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo N-nebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di- nižší alkylskupinou s l až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkapto-skupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, 0-nižší alkylhydroxyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo kterékoliv dva ze symbolů R3-R6 dohromady se sousedními atomy uhlíku mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; nebo mononenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3-R6, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více sub-stituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkyl-aminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu? přičemž, pokud jeden nebo více ze symbolů A až E představuje atom dusíku, potom kterýkoliv ze symbolů R3-R6 na atomu uhlíku, který sousedí s jedním z atomů 205 dusíku, nemůže představovat hydroxyskupinu nebo merkapto-skupinu; a přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5 a R6 obsahuje chirálni centra, nebo pokud R1 vytváří chirálni centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí; R8 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amino- nebo mono- nebo di nižší alkylamino-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako činidla pro zabránění implantace blastocytu u savců.
  78. 79. Kontracepčni prostředek, vyznačuj í -cí se tím, že obsahuje kontracepčně účinné množství bicyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo II fíi
    Ri
    kde 206 alespoň jeden a až tři ze symbolů A až E představují atomy dusíku, přičemž zbývající atom nebo atomy jsou uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E, brány dohromady mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být bud uhlíkový nebo dusíkový; X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR7, kde R7 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; n představuje číslo 0, 1 nebo 2; R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku; R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, tedy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -0-C(0)-R, aminoskupinu, nižší mono-nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylamino-skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 207 - atomy uhlíku vzorce -c(0)R, kyanoskupinu, nižší thioalkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfon-amidoskupinu, nižší mono- nebo dialkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylsulfonamidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorce -C(0)-NH2, nižší mono- nebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylkarbox-amidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenyl-skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo dva zbytky , brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbo-cyklický kruh; a nebo mono- nenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; m představuje číslo 0 až 3; Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinyl-skupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylsku-pinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskuplnu, benzofurylskupinu, indo.lylskupinu, chinolylskupinu, isochi-nolylskupinu nebo chinazolinylskupinu; 208 každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle budf chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklo-alkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupi-nu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -0C(0)0R, kde R představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo N-nebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di- nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkapto-skupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, N*-nižší alkylhydrazinoskupinu s l až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, O-nižší alkylhydroxyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo kterékoliv dva ze symbolů R3-R6 dohromady se sousedními atomy uhlíku mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; nebo mononenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, l,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperldylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; 209 přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3-R6, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více sub-stituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkyl-aminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu; přičemž, pokud jeden nebo více ze symbolů Ά až E představuje atom dusíku, potom kterýkoliv ze symbolů R3-R8 na atomu uhlíku, který sousedí s jedním z atomů dusíku, nemůže představovat hydroxyskupinu nebo merkapto-skupinu; a přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5 a R6 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, a£ již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí; R8 představuje nižší alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku nebo amino- nebo mono- nebo di nižší alkylamino-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu ve směsi s kontracepčně vhodným excipientem, ředidlem nebo nosičem.
  79. 80. Bicyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo II
    210 Rt
    Í^Jm (II) kde alespoň jeden a až tři ze symbolů A až E představují atomy dusíku, přičemž zbývající atom nebo atomy jsou uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E, brány dohromady mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být bud uhlíkový nebo dusíkový? X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR7, kde R7 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; n představuje číslo 0, 1 nebo 2; R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku; 211 R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, tedy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -o-c(o)-R, aminoskupinu, nižší mono-nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylamino-skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -C(0)R, kyanoskupinu, nižší thioalkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu š 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfon-amidoskupinu, nižší mono- nebo dialkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylsulfonamidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorce -C(0)-NH2, nižší mono- nebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylkarbox-amidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenyl-skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo dva zbytky R2, brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbo-cyklický kruh; a nebo mono- nenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, 212 thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; in představuje číslo 0 až 3; Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinyl-skupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylsku-pinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochi-nolylskupinu nebo chinazolinylskupinu; každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle buď chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklo-alkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupi-nu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -0C(0)0R, kde R představuje nižší alkylskupinu s 1 až. 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; / nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo N-nebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di- nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkapto-skupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, 213 hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, O-nižši alkylhydroxyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo kterékoliv dva ze symbolů R3-R6 dohromady se sousedními atomy uhlíku mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh? nebo mononenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh? přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3-R6, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více sub-stituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkyl-aminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu; přičemž, pokud jeden nebo více ze symbolů Ά až E představuje atom dusíku, potom kterýkoliv ze symbolů R3-R6 na atomu uhlíku, který sousedí s jedním z atomů dusíku, nemůže představovat hydroxyskupinu nebo merkapto-skupinu; a přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5 a R6 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí? 214 R8 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amino- nebo mono- nebo di nižší álkylamino-skupinu s l až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro léčení chorob ledvin u savců.
  80. 81. Bicyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo II Ri
    Ri
    kde alespoň jeden a až tři ze symbolů A až E představují atomy dusíku, přičemž zbývající atom nebo atomy jsou uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E, brány dohromady mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být dusík, kyslík nebo síra, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být budf uhlíkový nebo dusíkový; X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR7, kde R7 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší 215 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; n představuje číslo 0, 1 nebo 2; R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku; R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, tedy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -0-C(0)-R, aminoskupinu, nižší mono-nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylamino-skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -C(0)R, kyanoskupinu, nižší thioalkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfon-amidoskupinu, nižší mono- nebo dialkylsulfonamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylsulfonamidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorce -C(0)-NH2, nižší 216 mono- nebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo dicykloalkylkarbox-amidoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylo-vých částí, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenyl-skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo dva zbytky R2, brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbo-cyklický kruh; a nebo mono- nenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; m představuje číslo 0 až 3; Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinyl-skupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylsku-pinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochi-nolylskupinu nebo chinazolinylskupinu; každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle buď chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklo-alkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupi-nu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkyl- 217 skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -0C(0)OR, kde R představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo N-nebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di- nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku; nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkapto-skupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylarainoskupinu, O-nižší alkylhydroxyl-aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo kterékoliv dva ze symbolů R3-R6 dohromady se sousedními atomy uhlíku mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; nebo mononenasycený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrrolidinylový, piperidylový, thiolanylový, oxazolanylový, thiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh; přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3-R6, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více sub-stituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkyl-aminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu; 218 přičemž, pokud jeden nebo více ze symbolů A až E představuje atom dusíku, potom kterýkoliv ze symbolů R3-R6 na atomu uhlíku, který sousedí s jedním z atomů dusíku, nemůže představovat hydroxyskupinu nebo merkapto-skupinu; a přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5 a R6 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí; R8 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amino- nebo mono- nebo di nižší alkylamino-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty, pro použití jako léčiva pro léčení pankreatitis u savců. 01-1182-96-Če
CZ961970A 1994-01-25 1995-01-23 Bicyclic compounds, pharmaceutical preparation based thereon and prevention method of blastocyte implantation CZ197096A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18673594A 1994-01-25 1994-01-25
US18674594A 1994-01-25 1994-01-25
US08/358,351 US5654307A (en) 1994-01-25 1994-12-23 Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
PCT/US1995/000941 WO1995019774A1 (en) 1994-01-25 1995-01-23 Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ197096A3 true CZ197096A3 (en) 1997-09-17

Family

ID=27392143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ961970A CZ197096A3 (en) 1994-01-25 1995-01-23 Bicyclic compounds, pharmaceutical preparation based thereon and prevention method of blastocyte implantation

Country Status (21)

Country Link
US (5) US6084095A (cs)
EP (1) EP0742717A1 (cs)
JP (1) JPH09508127A (cs)
CN (2) CN1493291A (cs)
AU (1) AU686334B2 (cs)
BG (1) BG63245B1 (cs)
CA (1) CA2177372A1 (cs)
CZ (1) CZ197096A3 (cs)
FI (3) FI114213B (cs)
GE (1) GEP20012376B (cs)
HR (1) HRP950034A2 (cs)
HU (1) HU221741B1 (cs)
IL (1) IL112249A (cs)
MD (1) MD1632G2 (cs)
NO (1) NO309892B1 (cs)
NZ (1) NZ281011A (cs)
PL (1) PL179132B1 (cs)
RO (1) RO117257B1 (cs)
SK (1) SK89496A3 (cs)
TJ (1) TJ381B (cs)
WO (1) WO1995019774A1 (cs)

Families Citing this family (496)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
DE59500788D1 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
US5869485A (en) * 1994-09-29 1999-02-09 Novartis Finance Corp. Pyrrolo 2,3-d!pyrimidines and their use
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2214086C (en) * 1995-04-03 2008-07-29 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
JPH11507329A (ja) * 1995-04-27 1999-06-29 ゼネカ リミテッド キナゾリン誘導体
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
US6395733B1 (en) 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
SI9620103A (sl) * 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
AU1441497A (en) * 1996-01-23 1997-08-20 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
DE69720965T2 (de) 1996-02-13 2004-02-05 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
NZ331191A (en) 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DE19608653A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19629652A1 (de) * 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2747123B1 (fr) * 1996-04-04 1998-06-26 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylidene tetrahydrofurane, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
KR100545274B1 (ko) * 1996-04-12 2006-04-12 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 티로신키나제의비가역적억제제
EA001595B1 (ru) 1996-04-12 2001-06-25 Варнер-Ламберт Компани Необратимые ингибиторы тирозинкиназ
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
BR9710808A (pt) 1996-08-06 1999-08-17 Pfizer Derivados biciclicos 6,6 ou 6,7 contendo pirito ou pirimido substitu¡dos
DE19632423A1 (de) * 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
WO1998007726A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
AU4779897A (en) * 1996-10-02 1998-04-24 Novartis Ag Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
ID18494A (id) * 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
US6251911B1 (en) 1996-10-02 2001-06-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
DE19644228A1 (de) * 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
WO1998023613A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
WO1998029397A1 (en) * 1996-12-27 1998-07-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused pyrimidine compounds and medicinal use thereof
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
IL131617A0 (en) * 1997-04-16 2001-01-28 Abbott Lab 5,6,7-Trisubstituted-4-aminopyridol ¬2,3-d¾ pyrimidine compounds
SK141799A3 (en) * 1997-04-16 2000-08-14 Abbott Lab 5,7-disubstituted 4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds and their use as adenosine kinase inhibitors
TW458977B (en) * 1997-04-16 2001-10-11 Abbott Lab 6,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
WO1998050038A1 (en) * 1997-05-06 1998-11-12 American Cyanamid Company Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
EP1028964A1 (en) 1997-11-11 2000-08-23 Pfizer Products Inc. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6030969A (en) * 1998-04-09 2000-02-29 Abbott Laboratories 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds
CN1311678A (zh) * 1998-04-30 2001-09-05 巴斯福股份公司 具有蛋白激酶活性的取代的三环吡唑衍生物
PL195600B1 (pl) 1998-05-15 2007-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin
TR200003429T2 (tr) * 1998-05-26 2001-07-23 Warner-Lambert Company Hücresel çoğalma inhibitörleri olarak bisiklik pirimidinler ve bisiklik 3,4-dihidropirimidinler.
US20040044012A1 (en) * 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
EP1801112A1 (en) * 1998-05-26 2007-06-27 Warner-Lambert Company LLC Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
JP4611524B2 (ja) 1998-06-02 2011-01-12 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン組成物およびその使用
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
SK286640B6 (sk) 1998-06-19 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Pyrol [2,3-d] pyrimidínová zlúčenina, jej použitie na výrobu liečiva, farmaceutická kompozícia s jej obsahom, použitie jej kombinácie s ďalšími činidlami a súpravy s jej obsahom na výrobu liečiva
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
EP1105394A1 (en) 1998-08-21 2001-06-13 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO 4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
ATE254105T1 (de) 1998-09-25 2003-11-15 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate und ihre verwendung als cytokine inhibitoren
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
IL142092A0 (en) 1998-09-29 2002-03-10 American Cyanamid Co Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
ATE232205T1 (de) 1998-10-01 2003-02-15 Astrazeneca Ab Chinolin- und chinazolin derivate und ihre verwendung als inhibitoren von krankheiten, bei denen cytokine beteiligt wird
US7262201B1 (en) 1998-10-08 2007-08-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2000023444A1 (en) * 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
AU761453B2 (en) 1999-03-17 2003-06-05 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
EP1169038B9 (en) 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
JP2003504363A (ja) 1999-07-09 2003-02-04 グラクソ グループ リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
KR100881105B1 (ko) 1999-11-05 2009-02-02 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
DE60037345T2 (de) 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
BR0111377A (pt) 2000-06-06 2003-06-03 Pfizer Prod Inc Derivados de tiofeno úteis como agentes anticancerìgenos
ATE423120T1 (de) 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
EP1170011A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor
AU9598601A (en) 2000-10-20 2002-04-29 Eisai Co Ltd Nitrogenous aromatic ring compounds
US6503914B1 (en) * 2000-10-23 2003-01-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Thienopyrimidine-based inhibitors of the Src family
CN100525768C (zh) 2000-10-23 2009-08-12 史密丝克莱恩比彻姆公司 新化合物
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
ES2263743T3 (es) 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
JP4307843B2 (ja) * 2001-04-19 2009-08-05 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
DE10154540A1 (de) * 2001-11-07 2003-05-22 Cellcontrol Biomedical Lab Ag Verfahren zur Prädikation oder Prognose der Wirksamkeit einer Tumorbehandlung
JP2005511629A (ja) * 2001-11-20 2005-04-28 アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド 持続作用生成物送達用組成物
DK1450811T3 (da) 2001-11-30 2010-02-15 Osi Pharm Inc Forbindelser specifikke af adenosin A1- og A3-receptorer og anvendelser heraf
AP2004003058A0 (en) * 2001-12-12 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth.
US20030229067A1 (en) 2001-12-20 2003-12-11 Arlindo Castelhano Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
CN1620294A (zh) 2001-12-20 2005-05-25 Osi药物公司 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
HUP0500200A2 (hu) 2002-01-17 2005-07-28 Neurogen Corporation Szubsztituált kinazolin-4-ilamin analógok, mint kapszaicin modulátorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7078409B2 (en) * 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
US7176310B1 (en) 2002-04-09 2007-02-13 Ucb Sa Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents
KR20040103972A (ko) 2002-04-19 2004-12-09 스미스클라인 비참 코포레이션 신규 화합물
EP1528925B1 (en) * 2002-07-09 2009-04-22 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
US7196090B2 (en) * 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
WO2004037176A2 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors
NZ539901A (en) 2002-11-26 2007-09-28 Pfizer Prod Inc Method of treatment of transplant rejection
AU2004253967B2 (en) * 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
MXPA06007017A (es) 2003-12-18 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirido y pirimidopirimidina como agentes antiproliferativos.
JPWO2005095419A1 (ja) * 2004-04-01 2008-02-21 武田薬品工業株式会社 チアゾロピリミジン誘導体
CA2569016C (en) * 2004-06-02 2012-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US7977345B2 (en) 2004-07-02 2011-07-12 Exelixis, Inc. c-MET modulators and method of use
MX2007000631A (es) 2004-07-16 2007-03-30 Sunesis Pharmaceuticals Inc Tienopirimidinas utiles como inhibidores de aurora cinasa.
US7300940B2 (en) 2004-08-04 2007-11-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Integrin α-v β-3 antagonists for use in imaging and therapy
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US20090264415A2 (en) * 2004-12-30 2009-10-22 Steven De Jonghe Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment
GB0428475D0 (en) * 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
US7423042B2 (en) 2005-03-25 2008-09-09 Glaxo Group Limited Compounds
MY145343A (en) 2005-03-25 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20080096905A1 (en) 2005-03-25 2008-04-24 Glaxo Group Limited Process For Preparing Pyrido[2,3-D]Pyrimidin-7-One And 3,4-Dihydropyrimido{4,5-D}Pyrimidin-2(1H)-One Derivatives
US8030318B2 (en) 2005-03-25 2011-10-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Fused bicyclic inhibitors of HCV
PE20061193A1 (es) 2005-03-25 2006-12-02 Glaxo Group Ltd DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2-[1H]-0NA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
TW200716631A (en) 2005-05-12 2007-05-01 Tibotec Pharm Ltd Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
CA2655799A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
AU2006261607A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis C.
TW200740820A (en) * 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
US7932257B2 (en) 2005-07-22 2011-04-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as aurora kinase inhibitors
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
CN101277939A (zh) * 2005-09-09 2008-10-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 无环ikur抑制剂
TW200730527A (en) * 2005-12-02 2007-08-16 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic compound
US7910595B2 (en) 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
EP1979349B1 (en) 2005-12-21 2010-07-28 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007114926A2 (en) 2006-04-04 2007-10-11 The Regents Of The University Of California Kinase antagonists
CA2651898A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines having mnk1/mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
DE102006029573A1 (de) * 2006-06-22 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Ag Neue Quinazoline als Kinase-Inhibitoren
CN101100466B (zh) 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
EP1889847A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions
JP2009542778A (ja) 2006-07-13 2009-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｍｔｋｉキナゾリン誘導体
US8338435B2 (en) * 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
WO2008026748A1 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
ES2372217T3 (es) 2006-09-12 2012-01-17 Genentech, Inc. Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de pdgfra, kit o kdr como marcador genético.
US20100004238A1 (en) * 2006-12-12 2010-01-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US8236950B2 (en) 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2008077650A1 (en) * 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
WO2008077649A1 (en) * 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infectons
TW200840584A (en) * 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
WO2008112217A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of janus kinases and/or 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
AU2008281849B2 (en) 2007-07-27 2013-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
GB2467670B (en) * 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
EA019869B1 (ru) * 2007-11-28 2014-06-30 Дана Фарбер Кансер Инститьют, Инк. Низкомолекулярные миристатные ингибиторы тирозинкиназы bcr-abl и способы их применения
MX2010007419A (es) * 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
EP2253633A4 (en) * 2008-03-12 2012-02-29 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
US8993580B2 (en) * 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
EP2252293B1 (en) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
CN101575333B (zh) * 2008-05-09 2011-06-22 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种喹唑啉衍生物及其医药用途
WO2010002998A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Gilead Sciences, Inc. 2,4,6-TRISUBSTITUTED PYRIDO (3,2-d) PYRIMIDINES USEFUL FOR TREATING VIRAL INFECTIONS
US20110224223A1 (en) * 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
KR101335843B1 (ko) 2008-08-20 2013-12-02 조에티스 엘엘씨 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
UY32072A (es) 2008-08-26 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int Tienopirimidinas para composiciones farmacéuticas
TW201014860A (en) * 2008-09-08 2010-04-16 Boehringer Ingelheim Int New chemical compounds
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2358720B1 (en) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) * 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP2349235A1 (en) 2008-11-07 2011-08-03 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
US8507502B2 (en) 2008-11-10 2013-08-13 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
CN102216299B (zh) * 2008-12-01 2015-02-11 默克专利有限公司 作为自体毒素抑制剂的2,5-二氨基取代的吡啶并[4,3-d]嘧啶化合物
NZ779754A (en) 2009-01-16 2023-04-28 Exelixis Inc Malate salt of n-(4-{ [6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl] oxy} phenyl)-n’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
EP2398797B1 (en) * 2009-02-17 2013-11-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrimido[5,4-d]pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
MY152068A (en) 2009-03-20 2014-08-15 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
MY162940A (en) 2009-08-19 2017-07-31 Eisai R&D Man Co Ltd Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
EA021113B1 (ru) 2009-09-03 2015-04-30 Бристол-Майерс Сквибб Кампани Хиназолины в качестве ингибиторов калиевых каналов
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
US20110110942A1 (en) 2009-11-12 2011-05-12 Genentech, Inc. Method of promoting dendritic spine density
CA2780875A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
US20110130706A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Sequential body surface treatment
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
RU2012132278A (ru) 2010-01-12 2014-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
US9556249B2 (en) 2010-02-18 2017-01-31 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
UY33241A (es) * 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
MX2012009851A (es) * 2010-02-26 2012-09-12 Boehringer Ingelheim Int Tienopirimidinas que contienen un grupo alquilo sustituido para composiciones farmaceuticas.
JP5575274B2 (ja) * 2010-02-26 2014-08-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物のためのｍｎｋｌ／ｍｎｋ２阻害活性を有する４−［シクロアルキルオキシ（ヘテロ）アリールアミノ］チエノ「２，３−ｄ］ピリミジン
US20130096104A1 (en) 2010-03-17 2013-04-18 Genentech, Inc. Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2011130654A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Genentech, Inc. Fox03a as predictive biomarker for pi3k/akt kinase pathway inhibitor efficacy
CA2799579A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
DE102010033690A1 (de) * 2010-08-06 2012-02-09 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung vom Aminoarylalkylverbindungen
MX2013002084A (es) 2010-08-31 2013-05-09 Genentech Inc Biomarcadores y metodos de tratamiento.
TW201217387A (en) 2010-09-15 2012-05-01 Hoffmann La Roche Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
BR112013011520A2 (pt) 2010-11-19 2019-09-24 Hoffmann La Roche pirazolo piridinas e pirazolo piridinas e seu uso como inibidores de tyk2
CN102532107B (zh) * 2010-12-20 2014-03-12 天津药物研究院 4-取代苯胺基-7-取代烷氧高哌嗪基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012106522A2 (en) * 2011-02-04 2012-08-09 Duquesne University Of The Holy Spirit Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
CN103402519B (zh) 2011-04-18 2015-11-25 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
HK1198443A1 (en) 2011-07-19 2015-04-24 无限药品股份有限公司 Heterocyclic compounds and uses thereof
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
KR20140047160A (ko) 2011-08-12 2014-04-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 인다졸 화합물, 조성물 및 사용 방법
MX2014001766A (es) 2011-08-17 2014-05-01 Genentech Inc Anticuerpos de neuregulina y sus usos.
US9446044B2 (en) * 2011-08-19 2016-09-20 Diaxonhit DYRK1 inhibitors and uses thereof
PL2748166T3 (pl) 2011-08-23 2019-05-31 Asana Biosciences Llc Związki pirimido-pirydazynonowe oraz ich zastosowanie
MX2014002542A (es) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EP2751285B2 (en) 2011-08-31 2020-04-01 Genentech, Inc. Method for sensitivity testing of a tumour for a egfr kinase inhibitor
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
CN103827115A (zh) 2011-09-20 2014-05-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并吡啶化合物、组合物和使用方法
EP2761025A1 (en) 2011-09-30 2014-08-06 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
BR112014012979A2 (pt) 2011-11-30 2020-10-20 Genentech, Inc. mutações erbb3 em câncer
US9663521B2 (en) 2011-12-16 2017-05-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds and methods for the prevention and treatment of tumor metastasis and tumorigenesis
US20130259867A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
JP2015532287A (ja) 2012-09-26 2015-11-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｉｒｅ１の調節
AU2013337717B2 (en) 2012-11-01 2018-10-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
NZ706418A (en) 2012-11-29 2019-09-27 Merck Patent Gmbh Azaquinazoline carboxamide derivatives
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
US9834575B2 (en) 2013-02-26 2017-12-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
MX2015011428A (es) 2013-03-06 2016-02-03 Genentech Inc Metodos para tratar y prevenir la resistencia a los farmacos para el cancer.
KR20150130491A (ko) 2013-03-13 2015-11-23 제넨테크, 인크. 피라졸로 화합물 및 그것의 용도
JP2016516046A (ja) 2013-03-14 2016-06-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療方法及びがん薬物耐性を阻止する方法
MX2015010854A (es) 2013-03-14 2016-07-20 Genentech Inc Combinaciones de un compuesto inhibidor de mek con un compuesto inhibidor de her3/egfr y metodos de uso.
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
EP3041474B1 (en) 2013-09-05 2020-03-18 Genentech, Inc. Antiproliferative compounds
WO2015035410A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutic, Inc. Cancer therapy
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
PT3052485T (pt) 2013-10-04 2021-10-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112016008477A2 (pt) 2013-10-18 2017-10-03 Genentech Inc Corpos, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica e usos do anticorpo
JP2017507900A (ja) 2013-12-17 2017-03-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及び抗ｈｅｒ２抗体を使用してｈｅｒ２陽性がんを治療する方法
WO2015095423A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
EP2905024A1 (en) 2014-02-07 2015-08-12 Institut Quimic De Sarriá Cets, Fundació Privada Pyrido[2,3-d]pyrimidine-7(8H)-one derivatives for the treatment of infections caused by Flaviviridae
MX382033B (es) 2014-03-19 2025-03-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos para utilizarlos en el tratamiento de trastornos mediados por pi3k-gamma.
RU2016141385A (ru) 2014-03-24 2018-04-28 Дженентек, Инк. Лечение рака антагонистами с-мет и их корреляция с экспрессией hgf
KR20160146747A (ko) 2014-03-31 2016-12-21 제넨테크, 인크. 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법
SG11201607969XA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Anti-ox40 antibodies and methods of use
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
CN107074823B (zh) 2014-09-05 2021-05-04 基因泰克公司 治疗性化合物及其用途
EP3193866A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
CN104370825B (zh) * 2014-09-29 2017-04-19 人福医药集团股份公司 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN107912040B (zh) 2014-10-10 2021-04-06 基因泰克公司 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物
CA2966523A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
WO2016073380A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
US20160152720A1 (en) 2014-11-06 2016-06-02 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CN107108613B (zh) 2014-11-10 2020-02-25 基因泰克公司 布罗莫结构域抑制剂及其用途
SG10201807625PA (en) 2014-11-17 2018-10-30 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
EP3632915A1 (en) 2014-11-27 2020-04-08 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
KR20170094165A (ko) 2014-12-23 2017-08-17 제넨테크, 인크. 화학요법-내성 암을 치료 및 진단하는 조성물 및 방법
WO2016105503A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Genentech, Inc. Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
JP2018503373A (ja) 2014-12-30 2018-02-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの予後診断及び治療のための方法及び組成物
WO2016112251A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
EP3242872B1 (en) 2015-01-09 2019-07-03 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
EP3242874B1 (en) 2015-01-09 2018-10-31 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
EP3250571B1 (en) 2015-01-29 2022-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2016123387A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
KR20180002653A (ko) 2015-04-07 2018-01-08 제넨테크, 인크. 효능작용 활성을 갖는 항원 결합 복합체 및 사용 방법
ES2835866T5 (es) 2015-05-12 2024-12-02 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
ES2789500T5 (es) 2015-05-29 2023-09-20 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
MX2017015937A (es) 2015-06-08 2018-12-11 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1.
JP2018521019A (ja) 2015-06-08 2018-08-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｏｘ４０抗体を使用して癌を治療する方法
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
KR102689256B1 (ko) 2015-06-17 2024-07-30 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법
US12220398B2 (en) 2015-08-20 2025-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
ES2862727T3 (es) 2015-08-26 2021-10-07 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Compuestos tricíclicos condensados como inhibidores de proteínas quinasas
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
PE20181046A1 (es) 2015-09-25 2018-07-03 Genentech Inc Anticuerpos anti-tigit y metodos de uso
JP6740354B2 (ja) 2015-10-05 2020-08-12 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティー イン ザ シティー オブ ニューヨーク オートファジーの流れ及びホスホリパーゼｄ及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法
MY196817A (en) 2015-12-16 2023-05-03 Genentech Inc Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
KR20180097615A (ko) 2016-01-08 2018-08-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-1 축 결합 길항물질 및 항-cea/항-cd3 이중특이성 항체를 사용하는 cea-양성 암의 치료 방법
JP6821693B2 (ja) 2016-02-29 2021-01-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
EP3865511A1 (en) 2016-04-14 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-rspo3 antibodies and methods of use
KR20180134347A (ko) 2016-04-15 2018-12-18 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
MX2018012493A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para controlar y tratar el cáncer.
KR20190003958A (ko) 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 모니터링 방법
JP7014736B2 (ja) 2016-05-24 2022-02-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体
EP3464270B1 (en) 2016-05-24 2022-02-23 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 and their use in the treatment of cancer
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20200129519A1 (en) 2016-06-08 2020-04-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
SG11201811237WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CA3038712A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018081648A2 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Genentech, Inc. Anti-mic antibidies and methods of use
CN110366550A (zh) 2016-12-22 2019-10-22 美国安进公司 作为用于治疗肺癌、胰腺癌或结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的苯并异噻唑、异噻唑并[3,4-b]吡啶、喹唑啉、酞嗪、吡啶并[2,3-d]哒嗪和吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
TW201837467A (zh) 2017-03-01 2018-10-16 美商建南德克公司 用於癌症之診斷及治療方法
CN110505883A (zh) 2017-04-13 2019-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 供治疗癌症的方法中使用的白介素-2免疫缀合物,cd40激动剂,和任选地pd-1轴结合拮抗剂
CN118105392A (zh) 2017-04-28 2024-05-31 自由生物有限公司 治疗特应性皮炎以及提高活性药物成分稳定性的制剂、方法、试剂盒和剂型
RU2019134940A (ru) 2017-05-16 2021-06-16 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Лечение гепатоцеллюлярной карциномы
AU2018273356B2 (en) 2017-05-22 2021-09-16 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
FR3066761B1 (fr) * 2017-05-23 2020-10-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes inhibiteurs des canaux ioniques
JP7760242B2 (ja) 2017-07-21 2025-10-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療法及び診断法
MX2020000903A (es) 2017-08-11 2020-07-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos.
KR102811888B1 (ko) 2017-09-08 2025-05-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
AU2018329920B2 (en) 2017-09-08 2022-12-01 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
TW201923089A (zh) 2017-11-06 2019-06-16 美商建南德克公司 癌症之診斷及治療方法
AU2019207535B2 (en) 2018-01-15 2021-12-23 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Agents and methods for predicting response to therapy
CN111836831A (zh) 2018-02-26 2020-10-27 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药
EP3788053B1 (en) 2018-05-04 2024-07-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
JP2021524744A (ja) 2018-05-21 2021-09-16 ナノストリング テクノロジーズ，インコーポレイティド 分子遺伝子シグネチャーとその使用方法
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
MY205645A (en) 2018-06-23 2024-11-02 Genentech Inc Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
AU2019292207B2 (en) * 2018-06-27 2022-06-30 Oscotec Inc. Pyridopyrimidinone derivatives for use as Axl inhibitors
WO2020018789A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
CN110862398B (zh) * 2018-08-27 2021-04-06 北京赛特明强医药科技有限公司 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用
EP3847154A1 (en) 2018-09-03 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
KR102739487B1 (ko) 2018-09-21 2024-12-10 제넨테크, 인크. 3중-음성 유방암에 대한 진단 방법
CN112771042A (zh) * 2018-09-28 2021-05-07 重庆复创医药研究有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的萘啶酮和吡啶基嘧啶酮类化合物
CN113194954A (zh) 2018-10-04 2021-07-30 国家医疗保健研究所 用于治疗角皮病的egfr抑制剂
US12404540B2 (en) 2018-10-17 2025-09-02 The University Of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
AU2019384118B2 (en) 2018-11-19 2025-06-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
JP2022513967A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
JP7686559B2 (ja) 2018-12-20 2025-06-02 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
WO2020176748A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
CN113677994B (zh) 2019-02-27 2025-09-09 外延轴治疗股份有限公司 用于评估t细胞功能和预测对疗法的应答的方法和药剂
MX2021010319A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos.
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
CN114269376A (zh) 2019-05-03 2022-04-01 豪夫迈·罗氏有限公司 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
WO2020236947A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
CN110283171A (zh) * 2019-07-17 2019-09-27 鼎泰(南京)临床医学研究有限公司 一类含有吡啶并嘧啶-4-胺类结构的化合物、药物组合物以及其应用
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
EP4007756B1 (en) 2019-08-02 2025-12-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007638A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
EP4007753B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007752B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
TWI873176B (zh) 2019-09-04 2025-02-21 美商建南德克公司 Ｃｄ８結合劑及其用途
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
JP2023511472A (ja) 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
IL322454A (en) 2019-11-04 2025-09-01 Revolution Medicines Inc ras inhibitors
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
KR20220092580A (ko) 2019-11-06 2022-07-01 제넨테크, 인크. 혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법
CA3156359A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Adrian Liam Gill Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
TW202130618A (zh) 2019-11-13 2021-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及使用方法
JP7837865B2 (ja) 2019-11-14 2026-03-31 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改良合成法
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021119505A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Genentech, Inc. Anti-ly6g6d antibodies and methods of use
CN110903286B (zh) * 2019-12-16 2021-09-24 沈阳药科大学 4,6-双取代吡啶[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备和应用
CA3164995A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
TW202142230A (zh) 2020-01-27 2021-11-16 美商建南德克公司 用於以抗ｔｉｇｉｔ拮抗體抗體治療癌症之方法
WO2021163683A1 (en) 2020-02-14 2021-08-19 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of nicotinamide n-methyltransferase, compositions and uses thereof
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
AU2021293038A1 (en) 2020-06-16 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
KR20230024368A (ko) 2020-06-18 2023-02-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2023536602A (ja) 2020-08-03 2023-08-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド リンパ腫のための診断及び治療方法
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20250195521A1 (en) 2020-09-03 2025-06-19 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2023544450A (ja) 2020-09-23 2023-10-23 エラスカ・インコーポレイテッド 三環式ピリドン及びピリミドン
CN116406291A (zh) 2020-10-05 2023-07-07 基因泰克公司 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
JP7849366B2 (ja) 2020-12-22 2026-04-21 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
AU2022221124A1 (en) 2021-02-12 2023-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
JP2024514227A (ja) * 2021-04-19 2024-03-28 ユニヴェルシテ ド モントリオール ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物、該化合物を含む組成物、及びそれらの使用方法
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
KR20240026948A (ko) 2021-05-25 2024-02-29 에라스카, 아이엔씨. 황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 kras 억제제
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US12110276B2 (en) 2021-11-24 2024-10-08 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and methods of use thereof
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
WO2023129513A2 (en) * 2021-12-31 2023-07-06 President And Fellows Of Harvard College Bicyclic heteroaromatic inhibitors of nicotinamide n-methyltransferase, and compositions and uses thereof
WO2023154124A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Enliven Therapeutics, Inc. Acylated heterocyclic quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
KR20240156373A (ko) 2022-03-07 2024-10-29 암젠 인크 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법
JP2025510572A (ja) 2022-03-08 2025-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 免疫不応性肺癌を治療するための方法
IL315770A (en) 2022-04-01 2024-11-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
JP2025517650A (ja) 2022-05-11 2025-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
KR20250022049A (ko) 2022-06-07 2025-02-14 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 길항제 및 항-tigit 길항제 항체를 포함하는, 폐암 치료의 효율을 결정하는 방법
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2023305619A1 (en) 2022-07-13 2025-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
KR20250040020A (ko) 2022-07-19 2025-03-21 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
JP2025526726A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロアゼピン誘導体
AU2023322637A1 (en) 2022-08-11 2024-11-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
AU2023322638A1 (en) 2022-08-11 2024-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
AU2023358792A1 (en) 2022-10-14 2025-04-17 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
JP2025538859A (ja) 2022-10-21 2025-12-02 公益財団法人川崎市産業振興財団 非吸着性またはスーパーステルス小胞
KR20250093336A (ko) 2022-10-25 2025-06-24 제넨테크, 인크. 다발성 골수종에 대한 치료 및 진단 방법
EP4665735A1 (en) 2023-02-17 2025-12-24 Erasca, Inc. Kras inhibitors
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CR20250420A (es) 2023-04-07 2025-11-20 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrocíclicos de ras
CN121464140A (zh) 2023-04-14 2026-02-03 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式、含有其的组合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
AU2024270495A1 (en) 2023-05-05 2025-10-09 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
KR20260021689A (ko) 2023-06-08 2026-02-13 제넨테크, 인크. 림프종 진단 및 치료 방법을 위한 대식세포 시그니처
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202515614A (zh) 2023-08-25 2025-04-16 美商建南德克公司 治療非小細胞肺癌之方法及組成物
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US12173005B1 (en) 2023-12-21 2024-12-24 King Faisal University Pyrimido[1′,6′:1,5]pyrazolo[4,3-b][1,7]naphthyridine compounds as CK2 inhibitors
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025252655A1 (en) * 2024-06-06 2025-12-11 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridopyrimidone compounds
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026030476A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Precision medicine for optimal dosage of combined therapies systems and methods of use thereof
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2949466A (en) * 1958-03-04 1960-08-16 Parke Davis & Co Pyrimidine compounds and means of producing the same
GB1199768A (en) * 1966-10-31 1970-07-22 Pfizer & Co C Nitrogen Heterocycles and process for their preparation
US3812127A (en) * 1966-10-31 1974-05-21 Pfizer 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters
US3517005A (en) * 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3702849A (en) * 1967-10-26 1972-11-14 Pfizer 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters
CH530412A (de) * 1968-07-15 1972-11-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von (1)Benzothieno-(2,3-d)pyrimidinen
US3755583A (en) * 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
FR2137271B1 (cs) * 1971-05-11 1973-05-11 Progil
GB1417029A (en) * 1973-03-07 1975-12-10 Pfizer Ltd Quinazoline-derived amines
US3971783A (en) * 1973-03-07 1976-07-27 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants
SE435380B (sv) * 1976-06-15 1984-09-24 Pfizer Forfarande for framstellning av kinazolinforeningar
US4466965A (en) * 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use
EP0126087A1 (en) * 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
EP0196524B1 (en) * 1985-03-14 1990-03-07 Sankyo Company Limited Phenoxyalkylaminopyrimidine derivatives, their preparation and insecticidal and acaricidal compositions containing them
US5141941A (en) * 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
JP2578000B2 (ja) 1989-03-27 1997-02-05 株式会社石綿商店 回転昇降扉
GB8912336D0 (en) * 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5034393A (en) * 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
JPH03173872A (ja) * 1989-09-14 1991-07-29 Ube Ind Ltd アミノピリミジン誘導体、その製造方法及び殺虫・殺菌剤
IT1237141B (it) 1989-11-28 1993-05-24 Macchina professionale per il caffe' espresso per bar
GB9022644D0 (en) * 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
DK0556310T3 (da) * 1990-11-06 1995-08-21 Pfizer Quinazolinderivater til forhøjelse af antitumoraktivitet
JP2762430B2 (ja) * 1991-01-18 1998-06-04 宇部興産株式会社 アラルキルアミノピリミジン類の製法
HUT64755A (en) * 1991-02-20 1994-02-28 Pfizer Process for the production of 2,4-diamino-quinazoline derivatives and of medical preparatives containing them
SG64322A1 (en) * 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5227387A (en) * 1991-09-03 1993-07-13 Dowelanco Quinoline nematicidal method
DE4131029A1 (de) * 1991-09-18 1993-07-29 Basf Ag Substituierte pyrido (2,3-d) pyrimidine als antidots
DE4131924A1 (de) * 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
FR2681861B1 (fr) 1991-10-01 1995-06-09 Isochem Sa Procede de preparation d'une forme polymorphique de la terfenadine, a point de fusion eleve, d'une plus grande purete et produit obtenu.
US5187168A (en) * 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP3173872B2 (ja) 1992-05-15 2001-06-04 オリンパス光学工業株式会社 光学素子成形用型および該成形用型を用いた光学素子の成形方法
JPH0641134A (ja) * 1992-07-21 1994-02-15 Nippon Soda Co Ltd ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW370529B (en) * 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JPH06220059A (ja) * 1993-01-28 1994-08-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合ピリミジン誘導体及びその製法
DE4308014A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
BR9607089A (pt) * 1995-11-14 1997-11-11 Pharmacia & Upjohn Spa Compostos de pirimidina condensada biciclica composição farmacéutica utilização e produtos que contém os mesmos e processo para a preparação desses compostos

Also Published As

Publication number Publication date
FI114213B (fi) 2004-09-15
TJ381B (en) 2004-04-16
RO117257B1 (ro) 2001-12-28
US6455534B2 (en) 2002-09-24
FI20040648A7 (fi) 2004-05-07
BG63245B1 (bg) 2001-07-31
HRP950034A2 (en) 1997-10-31
JPH09508127A (ja) 1997-08-19
MD1632F2 (en) 2001-03-31
IL112249A0 (en) 1995-03-30
PL179132B1 (pl) 2000-07-31
NO309892B1 (no) 2001-04-17
HU221741B1 (hu) 2002-12-28
US20030186987A1 (en) 2003-10-02
FI962856L (fi) 1996-09-25
MD1632G2 (ro) 2001-12-31
NO963094D0 (no) 1996-07-24
CN1140269C (zh) 2004-03-03
IL112249A (en) 2001-11-25
US6713484B2 (en) 2004-03-30
US6265410B1 (en) 2001-07-24
CN1139383A (zh) 1997-01-01
FI20040649A7 (fi) 2004-05-07
AU1731495A (en) 1995-08-08
HU9602017D0 (en) 1996-09-30
US20010027197A1 (en) 2001-10-04
MD960217A (en) 1998-04-30
SK89496A3 (en) 1997-10-08
US6084095A (en) 2000-07-04
HUT74589A (en) 1997-01-28
PL315633A1 (en) 1996-11-25
AU686334B2 (en) 1998-02-05
US6521620B1 (en) 2003-02-18
NO963094L (no) 1996-07-24
NZ281011A (en) 2002-02-01
FI962856A0 (fi) 1996-07-15
GEP20012376B (en) 2001-03-25
CA2177372A1 (en) 1995-07-27
BG100614A (bg) 1997-03-31
CN1493291A (zh) 2004-05-05
WO1995019774A1 (en) 1995-07-27
EP0742717A1 (en) 1996-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ197096A3 (en) Bicyclic compounds, pharmaceutical preparation based thereon and prevention method of blastocyte implantation
KR100362339B1 (ko) 표피성장인자수용체군의티로신키나제를억제할수있는이환식화합물
AU686339B2 (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
RU2747260C2 (ru) Ингибитор рфрф4, способ его получения и его фармацевтическое применение
EP1003745B1 (en) Naphthyridinones for inhibiting protein tyrosine kinase and cell cycle kinase mediated cellular proliferation
US5733914A (en) Pyrido 2, 3-d!pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
PL190489B1 (pl) Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
Thompson et al. Tyrosine kinase inhibitors. 13. Structure− activity relationships for soluble 7-substituted 4-[(3-bromophenyl) amino] pyrido [4, 3-d] pyrimidines designed as inhibitors of the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor
SK283952B6 (sk) Pyrido [2,3-D]pyrimidíny a farmaceutické kompozície na ich báze
CZ286160B6 (cs) 6-Arylpyrido[2,3-d]pyrimidiny a naftyridiny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
SI9600184A (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CN118043329A (zh) 一种三环化合物的用途
UA62028C2 (en) A method for inhibition of tyrosine kinase of epidermal growth factor receptor (variants), bicyclic compounds of pyrimidin, a pharmaceutical composition having activity inhibing the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, and a composition having contraceptive activity
ZA200006536B (en) Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation.

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic