ES2198567T3 - Derivados de 4-((tien-5-il)metil)imidazol con actividad agonista de adrenorreceptor alfa2. - Google Patents
Derivados de 4-((tien-5-il)metil)imidazol con actividad agonista de adrenorreceptor alfa2.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS DE 4 - [(TIEN - 3 IL)METIL)] - IMIDAZOLES DE FORMULAS: (I), DONDE R ES HIDROGENO O METILO, Y X ES ALQUILO C 1-4 , BROMO O CLORO; O (II), DONDE Y ES HIDROGENO; ALQUILO C 1-4 , BROMO O CLORO; Y Z ES ALQUILO C 1-4 , BROMO O CLORO. DICHOS DERIVADOS PRESENTAN UNA ACTIVIDAD ANALGESICA EXCEPCIONAL.
Description
Derivados de
4-[(tien-5-il)metil] imidazol
con actividad agonista de adrenorreceptor \alpha_{2}.
La presente invención se refiere a agonistas de
\alpha_{2}-adrenorreceptor que tienen actividad
analgésica. Más particularmente, la presente invención se refiere a
4-[(tien-3-il)metil]imidazoles
que tienen actividad analgésica mejorada.
La clonidina es un agonista de
\alpha_{2}-adrenorreceptor de acción central con
amplia utilidad clínica como agente antihipertensivo. Se cree que la
clonidina actúa inhibiendo la liberación de norepinefrina a partir
de los terminales del nervio simpático por un mecanismo de
retroalimentación negativa que implica los
\alpha_{2}-adrenorreceptores localizados sobre el
terminal del nervio presimpático. Se cree que esta acción se
produce tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en el
sistema nervioso periférico (SNP). Más recientemente, se ha
demostrado la función de los agonistas de \alpha_{2}-
adrenorreceptores como agentes analgésicos en seres humanos y como
agentes antinociceptivo en animales. La clonidina y otros agonistas
de \alpha_{2}- adrenorreceptores han demostrado que producen
analgesia a través de un mecanismo no-opiáceo, y
así, sin los inconvenientes de los opiáceos. Sin embargo, se han
producido también otros efectos de comportamiento y fisiológicos,
que incluyen efectos de sedación y cardiovasculares.
La medetomidina y la detomidina son agonistas de
\alpha_{2}-adrenorreceptores usados ampliamente de
modo clínico en medicina veterinaria como sedantes / hipnóticos
para preanestesia. Estos compuestos son hipotensivos en los animales
y en los seres humanos, pero la magnitud de este efecto
cardiovascular es relativamente insignificante.
El documento Arzneimittelforschung 38(1),
29-35 (1988) describe derivados de
4-[(metilfenil)metil]imidazol que se dice que tienen
actividad agonista de
\alpha_{2}-adrenorreceptores con selectividad
preferente hacia el subtipo \alpha_{2}.
La patente
EP-A-0424059 describe
4-[(2,3-dimetilfenil)metil]imidazoles,
detomidina y medetomidina.
La patente de los Estados Unidos nº 3.574.844,
Gardocki et al., muestra los 4-[4(ó
5)-imidazolilmetil]oxazoles como analgésicos
eficaces. Los compuestos descritos son de la fórmula general:
Los compuestos de este tipo son insuficientemente
activos y tienen efectos secundarios no deseados.
\newpage
La patente de los Estados Unidos nº 4.913.207,
Nagel et al., muestra ariltiazolilimidazoles como analgésicos
eficaces. Los compuestos descritos son de la fórmula general:
Los compuestos de este tipo son insuficientemente
activos y tienen efectos secundarios no deseados
La patente WO92/14453, Campbell et al.,
muestra 4-[(aril o heteroaril)metil]imidazoles como
analgésicos eficaces. Los compuestos descritos son de la fórmula
general:
Los compuestos descritos son insuficientemente
activos y tienen efectos secundarios no deseados.
El documento Kokai nº 1-242571,
Kihara et al., describe un procedimiento para producir
derivados de imidazol para usarse, entre otros usos, como agentes
antihipertensivos.
Se informa de una mezcla sencilla de compuestos
que se encuentran en la fórmula anterior producidos por el
procedimiento de la invención. Esta es una mezcla de
4-(2-tienil)metilimidazol y
4-(3-tienil)metilimidazol representada
mediante la siguiente fórmula:
Los compuestos descritos son insuficientemente
activos y tienen efectos secundarios no deseados.
Un objeto de la presente invención es producir
4-[(tien-3-il)metil]imidazoles
que tienen actividad analgésica mejorada.
Otro objeto de la presente invención es producir
analgésicos de
4-[(tien-3-il)metil]imidazol
que tienen efectos secundarios reducidos
En resumen, la presente invención proporciona
compuestos que tienen actividad analgésica mejorada de las
fórmulas:
en la
que
R es hidrógeno o metilo, y
X es alquilo C_{1-4}, bromo o
cloro; o
en la
que
Y es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, bromo o cloro, y
Z es alquilo C_{1-4}, bromo o
cloro.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar básicamente en un proceso de dos etapas. En la primera
etapa, se obtiene un tiofeno precursor apropiadamente sustituido
que tiene sustituyentes de hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, bromo o cloro según se desee y en las
posiciones requeridas. Este tiofeno precursor tendrá un
sustituyente de carbono electrofílico en la posición 3. En la
segunda etapa, un imidazol precursor que tiene un anión en la
posición 4 capaz de reaccionar con el carbono electrófilo del
tiofeno precursor para dejar un residuo de puente carbono, se hace
reaccionar con el tiofeno precursor para producir el esqueleto
diana seguido por la desoxigenación del residuo de puente carbono.
Evidentemente, son posibles muchas variaciones. Podría ser
deseable sustituir inicialmente el tiofeno, tal como se describe, o
modificar la sustitución sobre el tiofeno que sigue a la formación
de la estructura de base del compuesto final. Además, en los
compuestos donde es deseable tener sustitución de metilo sobre el
residuo de puente carbono serán necesarios etapas adicionales.
Sobre este punto, se prefiere una reacción de
Grignard para su uso en la segunda etapa para unir el resto tienilo
y el resto imidazolilo. De este modo, se prefiere que el imidazol
precursor sea sustituido en la posición 4 como reactivo de Grignard
y que el tiofeno precursor sea sustituido en la posición 3 con un
grupo carbonilo, como formilo o
N,O-dimetilcarboxamido.
El imidazol precursor preferido tiene la
fórmula:
en la que X^{1} es yodo, bromo o cloro. Este
compuesto se puede fabricar por procedimientos bien conocidos en la
técnica, es decir, la reacción entre el alquilo de Grignard o
haluro de magnesio y haluro de imidazolilo en éter seco sin alcohol
o THF o
diclorometano.
Los tiofenos precursores preferidos tienen la
fórmula:
en la que X, Y y Z son como se han definido
anteriormente. Como material de partida para preparar los tiofenos
precursores preferidos AA, BB y CC, la preparación de diversos
tiofenos bromados y metilados se conoce bien en la literatura. Los
tiofenos precursores de tipo AA se pueden producir a partir de
3-bromo-4-metiltiofeno
o 3-bromo-4-(bromo o
cloro)tiofeno usando intercambio de
metal-halógeno. En una primera etapa, el compuesto
se trata con un compuesto organoalcalino como
n-butil-litio, cuyo producto se hace
reaccionar, en una segunda etapa, in situ con DMF. La
reacción se enfría con cloruro de amonio acuoso. El compuesto
resultante es
4-metiltiofeno-3-carboxaldehído
o 4-(bromo o
cloro)tiofeno-3-carboxaldehído.
Los tiofenos precursores de tipo BB, se pueden producir en gran
medida por el mismo procedimiento que los del tipo AA usando
diferentes materiales de partida. El procedimiento recién descrito
para producir tiofenos precursores de tipo AA se puede emplear para
producir los de tipo BB allí donde el material de partida no es
2-bromo- o 5-bromo- sustituido. De
este modo, el intercambio de metal-halógeno se
puede emplear con 2-(metil o
cloro)-3-bromo-4-(metil
o cloro)tiofeno o 2-(metil o
cloro)-3-bromo-5-(metil
o cloro)tiofeno para producir tiofenos precursores de tipo
BB que son 2-(metil o cloro)-4-(metil o cloro o
bromo)tiofeno-3-carboxaldehído
o 2-(metil o cloro)-5-(metil o
cloro)tiofeno-3-carboxaldehído.
Los tiofenos precursores de tipo CC se pueden producir a partir de
2-(metil o cloro o bromo)-4-(metil o cloro o
bromo)tiofeno-3-carboxilato o
2-(metil o cloro o bromo)-5-(metil o cloro o
bromo)tiofeno-3-carboxilato
por dos procedimientos. En el primer procedimiento, el material de
partida de carboxilato se convierte en cloruro de ácido y se hace
reaccionar con N,O-dimetilhidroxilamina para
producir la amida de Weinreb, tiofeno de tipo C. En el segundo
procedimiento, se hace reaccionar el carboxilato con
N,O-dimetilhidroxilamina y un agente de acoplamiento
apropiado, como DCC o CDI, para producir la amida de
Weinreb.
El imidazol precursor se puede hacer reaccionar
con cualquiera de los tiofenos precursores de los tipos AA o BB o CC
usando la Reacción de Grignard. Allí donde el tiofeno precursor es
de tipo AA o BB, se combina una disolución del precursor de tiofeno
con una disolución del precursor de imidazol a temperatura ambiente
y se enfría la reacción con disolución acuosa de cloruro de amonio
para producir un imidazotienilmetanol. El carbinol se desoxigena
para obtener el producto final, donde R es hidrógeno, usando un
agente reductor, como metilsulfuro de borano en combinación con TFA.
Alternativamente el metanol se desoxigena catalíticamente para
obtener el producto final, donde R es hidrógeno, calentando con el
catalizador de Pearlman y un equivalente de ácido. Para producir el
producto final donde R es metilo, el metanol se oxida para obtener
la cetona correspondiente con un agente de oxidación, como MnO_{2}
o el reactivo de Jones y la cetona resultante se hace reaccionar
con metilo de Grignard para producir un carbinol que se desoxigena
como se acaba de describir. Allí donde el tiofeno precursor es del
tipo CC, una disolución del precursor de tiofeno se combina con una
disolución del precursor de imidazol a temperatura ambiente y la
reacción se enfría con una disolución de cloruro de amonio para
producir una imidazotienil cetona. Para producir el producto final,
la cetona se reduce al carbinol usando un agente reductor, como
borohidruro de sodio o hidruro de litioaluminio y a continuación
el carbinol se desoxigena como se acaba de describir.
El grupo protector sobre el imidazol precursor se
muestra en el documento como tritilo, el cual se prefiere. Sin
embargo, un experto en la técnica reconocerá fácilmente que hay
otros grupos protectores apropiados. Los grupos protectores
apropiados incluyen dimetilsulfamoilo o metoximetilo. El grupo
metilo se elimina en la desoxigenación para obtener el producto
final o al ser calentado en un ácido diluido y un disolvente
alcohólico.
Los compuestos más preferidos de la presente
invención se muestran en la Tabla I:
La actividad de los compuestos de la invención
como analgésicos se puede demostrar por los ensayos in vivo
e in vitro que se describen a continuación:
Ratas macho Wistar (150-250 g,
VAF, Charles River, Kingston, NY) se sacrifican por dislocación
cervical y sus cerebros se retiran y se ponen inmediatamente en
sacarosa tamponada de HEPES enfriada en hielo. El córtex se diseca y
se homogeneiza en 20 volúmenes de sacarosa de HEPES en un
homogeneizador de Teflón®-vidrio. El homogeneizado se centrifuga con
1000 g durante 10 minutos, y el sobrenadante resultante se
centrifuga con 42.000 g durante 10 minutos. El residuo resultante se
vuelve a suspender en 30 volúmenes de tampón de fosfato de potasio
3nM, pH 7.5, se preincuba a 25ºC durante 30 minutos y se vuelve a
centrifugar. El residuo resultante se vuelve a suspender como se ha
descrito anteriormente y se usa para el ensayo de unión de
receptores. La incubación se realiza en tubos de ensayo que
contienen tampón de fosfato, MgCl_{2} 2,5 mM, alícuotas de la
fracción de membrana sináptica, el ligando
^{3}H-paraaminoclonidina y el fármaco de prueba a
25ºC durante 20 minutos. La incubación se termina por filtración de
los contenidos de los tubos a través de las hojas filtrantes de
fibra de vidrio. Después del lavado de las hojas con tampón HEPES
10nM, la radioactividad de adhesión se cuantifica por espectrometría
de centelleo.
La unión del fármaco de prueba con el receptor se
determina comparando la cantidad de ligando radiomarcado unido en
los tubos de control sin fármaco con la cantidad de ligando
radiomarcado unido en presencia del fármaco. Los datos de respuesta
de las dosis se analizan con LIGAND, un programa de ajuste de curva
no lineal diseñado específicamente para el análisis de los datos de
unión de ligandos. Este ensayo está descrito en el documento
Simmons, R. M. A., y Jones, D. J., Binding of [^{3}H-]prazosin
and [^{3}H]p-aminoclinidina a
\alpha-Adrenoreceptors in Rat Spinal Cord, Brain
Research 445:338-349, 1988.
El ensayo de constricción abdominal inducida por
bromuro de acetilcolina de ratón, como se ha descrito en Collier
et al. en Brit. J. Pharmacol. Chem. Ther., 32:
295-310, 1968, con modificaciones menores se
utilizó para evaluar la potencia analgésica de los compuestos de
este documento. Los fármacos de prueba o el vehículo apropiado se
administraron oralmente (p.o.) y 30 minutos más tarde el animal
recibió una inyección intraperitoneal (i.p) de 5.5 mg/kg de bromuro
de acetilcolina (Matheson, Coleman and Bell, East Rutherford, NJ).
Los ratones se pusieron a continuación en grupos de tres dentro de
una campana de vidrio y se observaron durante un periodo de
observación de 10 minutos para el caso de una respuesta de
constricción abdominal (definida como una onda de constricción y
elongación que pasa caudalmente a lo largo de la pared abdominal,
acompañada de una torsión del tronco y seguida de una extensión de
los miembros posteriores). El porcentaje de inhibición de esta
respuesta respecto de un estímulo nociceptivo (equiparado al
porcentaje de anestesia) se calculó como sigue: El porcentaje de
inhibición de respuesta, es decir, el porcentaje de anestesia es
igual a la diferencia entre el número de respuesta de animales de
control y el número de respuestas de animales tratado con fármaco
multiplicado por 100 y dividido por el número de animales de
control que responden.
Se usaron al menos 15 animales para el control y
en cada uno de los grupos tratados con fármaco. Se usaron al menos
tres dosis para determinar cada curva de respuesta de dosis y
DE_{50} (esta dosis podría producir un 50% de anestesia). Se
determinaron los valores de DE_{50} y sus límites fiduciales del
95% por un análisis probit asistido por ordenador.
| Unión \alpha_{2} adrenoreceptor | Constricción abdominal del ratón | ||
| Compuesto | Ki (nm) | % inhibición | DE_{50} |
| Cp-1 | 0,44 | 100%@30 mpk | |
| Cp-2 | 0,47 | 0,4 mpk | |
| Cp-3 | 0,39 | 0,4 mpk | |
| Cp-4 | 0,97 | 100%@30 mpk | |
| Cp-5 | 0,69 | 1,3 mpk | |
| Cp-6 | 0,4 | 3,7 mpk | |
| Cp-7 | 0,07 | 0,4 mpk | |
| Cp-8 | 0,10 | 100%@30 mpk | |
| Cp-9 | 0,29 | 100%@30 mpk | |
| Cp-10 | 0,28 | 100%@30 mpk |
\newpage
Ejemplos
comparativos
Basados en los resultados anteriores, los
compuestos de la invención de la presente invención se pueden usar
para tratar el dolor suave a moderadamente agudo en animales de
sangre caliente, como los seres humanos por administración de una
dosis analgésicamente eficaz. El intervalo de dosificación sería
aproximadamente de 10 a 3000 mg, en particular aproximadamente de
25 a 1000 mg o aproximadamente de 100 a 500 mg, de ingrediente
activo 1 a 4 veces por día para un ser humano medio (70 kg),
aunque es evidente que la actividad de los compuestos individuales
de la invención variarán según se vaya tratando el dolor. Las
composiciones farmacéuticas de la invención comprenden los
compuestos de fórmula (I) definidos anteriormente, particularmente
mezclados con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, uno o más compuestos de la invención o sus sales
como ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un vehículo
farmacéutico según las técnicas farmacéuticas convencionales de
combinación, dicho vehículo puede adoptar una gran variedad de
formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la
administración, es decir, oral o parenteral o también intramuscular.
Al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se
pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Por
lo tanto, para las preparaciones orales líquidas, como por ejemplo,
suspensiones, elixires y disoluciones, los vehículos y aditivos
apropiados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes
aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para
las preparaciones orales sólidas como por ejemplo, polvos, cápsulas
y pastillas, los vehículos y aditivos apropiados incluyen almidones,
azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,
aglomerantes, agentes de disgregación y similares. Debido a su
facilidad de administración, las pastillas y las cápsulas
representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en
cuyo caso se emplean obviamente los vehículos farmacéuticos sólidos.
Si se desea, los comprimidos pueden revestirse con azúcar o con un
revestimiento entérico por técnicas convencionales. Para las
administraciones parenterales, se puede incluir el vehículo que
comprenderá normalmente agua estéril, a través de otros
ingredientes, por ejemplo, para fines tales como ayudar a la
solubilidad o para la conservación. También se pueden preparar
suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos
líquidos, agentes suspensión apropiados y similares. Las
composiciones farmacéuticas de este punto contendrán, por unidad de
dosificación, por ejemplo, pastillas, cápsulas, polvos, inyección,
cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo
necesario para distribuir una dosis eficaz como la descrita
anteriormente.
Dichas sales farmacéuticamente aceptables adoptan
generalmente una forma en la que el anillo imidazolilo se protona
con un ácido inorgánico u orgánico. Los ácidos orgánicos u
inorgánicos representativos incluyen ácido clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico,
acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maléico,
fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzóico, mandélico,
metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, benzenosulfónico, oxálico,
pamóico, 2-naftalenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico o
sacárico.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención:
A una disolución de
3-bromo-2-metiltiofeno
(4,2 g, 24 mmol) en 50 ml de Et_{2}O seco enfriado a -78ºC se
añadió n-Buli (15,0 ml, 24 mmol) gota a gota. Se dejó que la
temperatura del baño alcanzase -20ºC y se añadió DMF (2,3 ml, 30
mmol). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente
durante una noche. La reacción se enfrió con NH_{4}Cl acuoso y se
extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se lavó dos veces con agua
y salmuera y a continuación se secó (MgSO_{4}). Después de la
evaporación del disolvente, el producto bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (95:5 hexano/Et_{2}O)
para obtener
2-metiltiofeno-3-carboxaldehído,
A1, en forma de aceiteamarillo claro (1,5 g, 50%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) apoyó la estructura asignada.
A una disolución de
N-tritil-4-yodoimidazol
(11,8 g, 27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (75 ml) se añadió EtMgBr
(10,0 ml, 3,0 M en Et_{2}O) y la disolución se agitó durante 3
horas. A continuación se añadió una disolución de
2-metiltiofeno-3-carboxaldehído
(3,3 g, 27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
reacción se enfrió con NH_{4}Cl acuoso y la mezcla se transfirió a
un embudo de separación. La capa acuosa se extrajo con una segunda
parte de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se combinaron y se lavaron
con una pequeña parte de agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
filtraron. El disolvente se evaporó a vacío para obtener un jarabe
espeso que se trituró con Et_{2}O para obtener un sólido que se
cristalizó con tratamiento de carbón a partir de AcOEt para
obtener
\break(2-metiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-ilmetanol, B1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) apoyó la estructura asignada.
Una disolución de
(2-metiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-ilmetanol
(1,5 g, 3,5 mmol) se combinó con HCl (3,4 mmol) y
Pd(OH)_{2} (1,5 g) en EtOH y se hidrogenó (3,85 x
10^{5} Pa) a 55ºC durante 48 horas. El catalizador se eliminó por
filtración a través de Dicalite y el disolvente se evaporó a vacío.
El residuo se disolvió en agua, se lavó dos veces con Et_{2}O, y a
continuación se basificó con Na_{2}CO_{3} y se extrajo dos
veces con AcOEt. Los extractos combinados se secaron
(K_{2}CO_{3}), se filtraron y el disolvente se evaporó. El
residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (99:0,75:0,25 AcOEt/MeOH/NH_{4}OH) para obtener un jarabe
espeso que se disolvió en 2-PrOH y se combinó con
ácido fumárico (116 mg). El disolvente se evaporó y el residuo se
recristalizó a partir de acetona para obtener el compuesto diana,
punto de fusión de 140-141ºC. ^{1}H RMN (DMSO-
d_{6}) apoyó la estructura asignada: \delta 1,5 (d, J = 7,1 Hz,
3H), 2,1 (s, 3H), 4,05(q, 1H), 6,6 (s, 2H), 6,65 (s, 1H),
7,1 (s, 2H), 7,65 (s, 1H). Análisis elemental: calculado para
C_{10}H_{12}N_{2}S\cdotC_{4}H_{4}O_{4} C, 54,53; H,
5,23; N, 9,08. Encontrado C, 54,44; H, 5,37; N, 9,00.
A una disolución de
3-bromo-4-metiltiofeno
(5,3 g, 24 mmol) en 100 ml de Et_{2}O seco enfriado a -78ºC se
añadió n-Buli (20,0 ml, 32 mmol) gota a gota. La mezcla de
reacción se calentó lentamente hasta -20ºC y se mantuvo a esta
temperatura durante 30 minutos. Se añadió DMF (4,6 ml, 60 mmol) y la
mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente durante una
noche. La reacción se enfrió con cloruro de amonio acuoso y se la
mezcla se extrajo dos veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas se
lavaron dos veces con agua y a continuación con salmuera y se secó
(MgSO_{4}). Después de la filtración, el disolvente se evaporó a
vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice (98:2 hexano : Et_{2}O) para obtener
4-metiltiofeno-3-carboxaldehído,
A2, (1,9 g,50%) en forma de un aceite amarillo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) apoyó la estructura asignada.
A una disolución de
N-tritil-4-yodoimidazol
(11,8 g, 27 mmol) en CH_{2}CH_{2} seco (75 ml) se añadió EtMgBr
(10,0 ml, 3,0 M en Et_{2}O), y la disolución se agitó durante 3
horas. A continuación se añadió una disolución de
4-metiltiofeno-3-carboxaldehído
(3,3 g, 27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y a
continuación se enfrió con NH_{4}Cl acuoso y la mezcla se
transfirió a un embudo de separación, y la capa acuosa se extrajo
con una segunda parte de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados
se lavaron con una pequeña parte de agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. El disolvente se evaporó a vacío
para obtener un jarabe espeso que se trituró con Et_{2}O para
obtener un sólido que se cristalizó con tratamiento con carbón
vegetal en AcOEt para obtener
(4-metiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-ilmetanol,
B2. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) apoyó la estructura
asignada.
Una disolución de
(4-metiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-ilmetanol
(2,5 g, 5,7 mmol) se combinó con HCl 1N (6 ml) y
Pd(OH)_{2} (12,5 g) en EtOH y se hidrogenó (3,85 x
10^{5} Pa) a 50ºC durante 48 horas. El catalizador se eliminó por
filtración a través de Dicalite y el disolvente se evaporó a vacío.
El residuo se disolvió en agua, se lavó dos veces con Et_{2}O, y a
continuación se basificó con Na_{2}CO_{3} y se extrajo dos
veces con AcOEt. Los extractos combinados se secaron
(K_{2}CO_{3}), se filtraron y el disolvente se evaporó. El
residuo se disolvió en 2-PrOH y se combinó con ácido
fumárico (0,57 mg, 1 eq.). Después de reposar durante una noche se
recogió un sólido blanco y se recristalizó a partir de acetona
para obtener el compuesto del título, punto de fusión
142-144ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) apoyó la estructura asignada.:
\delta 2.15 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,6 (s, 2H), 6,75 (s, 1H),
7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,65 (s, 1H). Análisis elemental:
calculado para C_{9}H_{10}N_{2}S\cdotC_{4}H_{4}O_{4}
C, 53,05; H, 4,79; N, 9,52. Encontrado C, 53,03; H, 4,73; N,
9,38.
A una disolución de
(4-metiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-ilmetanol,
B2, (6,5 g, 14,9 mmol)en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}
se añadió MnO_{2} (13 g). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas y a continuación se filtró a través de
Dicalite y el disolvente se evaporó a vacío para obtener
(4-metiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-ilmetanona,
A3. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) apoyó la estructura
asignada.
A una disolución de
(4-metiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-ilmetanona,
A3 (6,5 g, 14,9 mmol) en 75 ml de THF se añadió MeMgBr
(3,0 M en Et_{2}O) hasta que la TLC indicó la reacción completa
del material de partida. La reacción se enfrió con NH_{4}Cl
acuoso y se extrajo dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con agua, y a continuación se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. El disolvente se evaporó a vacío
y el residuo se trituró con Et_{2}O para obtener
1-[(4-metiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-iletanol,
B3. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) apoyó la estructura
asignada.
Una disolución de
1-[(4-metiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-iletanol,
B3 (3,1 g, 6,9 mmol), HCl 1N (7,1 ml) y
Pd(OH)_{2} (1,75 g) en 50 ml de EtOH se hidrogenó
(4,2 x 10^{5}Pa) a 50ºC durante 60 horas. Después del
enfriamiento, el catalizador se eliminó por filtración y el
disolvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en agua, y se
lavó dos veces con Et_{2}O, y a continuación se basificó con
Na_{2}CO_{3} y se extrajo dos veces con AcOEt. Los extractos
orgánicos se combinaron, se secaron (K_{2}CO_{3}) y se
filtraron. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se combinó
con ácido fumárico (0,73 mg, 1 eq.) en 2-PrOH. Se
recogió un sólido blanco y se recristalizó a partir de acetona
para obtener el del compuesto del título (1,8 g, 51%) en forma de
un sólido cristalino blanco, punto de fusión
132-134ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) apoyó la estructura asignada.:
\delta 2.15 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,6 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,05
(m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,65 (s,1H). Análisis elemental: calculado
para C_{9}H_{10}N_{2}S\cdotC_{4}H_{4}O_{4} C, 53,05;
H, 4,79; N, 9,52. Encontrado C, 53,03; H, 4,73; N, 9,38.
A una disolución de
(4-metiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-ilmetanona,
A3, (2,1 g, 4,8 mmol) en 35 ml de THF se añadió 4,0 ml de
EtMgBr (3,0 M en Et_{2}O). La reacción se enfrió con NH_{4}Cl
acuoso y se extrajo dos veces con Et_{2}O. Los extractos
orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera a
continuación se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. El
disolvente se evaporó a vacío, y el residuo
(1-[(4-metiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-il]propanol,
A4, se uso directamente en la siguiente etapa.
A una disolución de
1-[(4-metiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-il]propanol,
A4 HCl 1N (5,0) y Pd(OH)_{2} (1,5 g) en
40 ml de EtOH se hidrógeno (4,2 x 10^{5} Pa) a 50ºC durante una
noche. Se añadió 0,5 g adicional de catalizador y la hidrogenación
se reanudo de nuevo durante una noche. Después del enfriamiento,
el catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó
a vacío. El residuo se disolvió en agua, y se lavó dos veces con
Et_{2}O, a continuación se basificó con Na_{2}CO_{3} y se
extrajo dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos se
combinaron, se secaron (K_{2}CO_{3}) y se filtraron. El
disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (99:0,75:0,25
AcOEt/MeOH/NH_{4}OH) para producir el compuesto del título como
una base libre (0,38 g, 38% para 3 etapas). Ésta se combinó con
ácido fumárico (0,21 g) en 2-PrOH y el disolvente
se evaporó a vacío. El residuo se recristalizó en acetona para
obtener el compuesto diana (0,30 g) en forma de un sólido
cristalino blanco, punto de fusión 101-105ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) apoyó la estructura
asignada.: \delta 0,85 (t, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,65
(t, 1H), 6,6 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,65
(s, 1H). Análisis elemental: calculado para
C_{11}H_{14}N_{2}S\cdotC_{4}H_{4}O_{4} C, 55,89; H,
5,63; N, 8,69. Encontrado C, 55,87; H,5,69; N, 8,56.
A una disolución de
N-tritil-4-yodoimidazol
(11,8 g, 27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (200 ml) se añadió
EtMgBr (11,0 ml, 3,0 M en Et_{2}O). Después del intercambio
completo de halógeno-metal esta disolución se canuló
en una disolución de
2,5-dimetiltiofeno-3-carboxaldehído
(3,5 g, 25 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron. El disolvente se
evaporó a vacío para obtener un jarabe espeso que se trituró con
Et_{2}O para proporcionar un sólido que se recristalizó en
acetona para proporcionar
(2,5-dimetiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-ilmetanol,
A5. 1H RMN (CDCl_{3}) apoyó la estructura asignada.
Una disolución de
[(2,5-dimetiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-il]metanol,
A5 (3,4 g,6,9 mmol), HCl 1N concentrado (0,31) y
Pd(OH)_{2} (1,75 g) en 40 ml de EtOH al 95% se
hidrógeno (4,2 x 10^{5} Pa) a 50ºC durante 60 horas. Después del
enfriamiento, el catalizador se eliminó por filtración y el
disolvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en agua, y se
lavó dos veces con Et_{2}O, a continuación se basificó con
Na_{2}CO_{3} y se extrajo dos veces con AcOEt. Los extractos
orgánicos se combinaron, se secaron (K_{2}CO_{3}) y se
filtraron. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se
combinó con ácido fumárico en 2-PrOH. Se recogió un
sólido banco y se recristalizó en acetona para obtener el compuesto
diana (0,63 g, 27%) en forma de un sólido cristalino blanco, punto
de fusión 148-149ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) apoyó la estructura asignada:
\delta 2,37 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 6,6 (s, 2H), 6,7
(s, 1H), 7,65 (s, 1H). Análisis elemental: calculado para
C_{10}H_{12}N_{2}S\cdotC_{4}H_{4}O_{4} C, 54,53; H,
5,23; N, 9,08. Encontrado C, 54,74; H,5,10; N, 9,00.
A una disolución de 2-etiltiofeno
(56,1 g, 0,5 mmol) y anhídrido acético (59 ml) enfriado en un
baño de hielo se añadió 1 ml de HClO_{4}. La mezcla de reacción
se volvió oscura y se dio una reacción exotérmica vigorosa. Después
de 1 hora, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se vertió
sobre hielo/NaHCO_{3}. Esta mezcla se transfirió a un embudo de
separación, y la capa orgánica se lavó con una parte adicional de
NaHCO_{3} diluido, agua, se seco (MgSO_{4}) y se filtró. El
disolvente se evaporó a vacío para obtener aceite marrón que se
destiló a vacío (790-1053 Pa). El producto A6
se recogió a 120-121ºC como un líquido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) apoyó la estructura asignada.
5-etil-2-acetiltiofeno,
A6 (18,5 g, 0,12 mmol) se añadió a hidrato de hidracina
(30,0 ml) en 75 ml de etilenoglicol, y la mezcla se calentó en un
baño de aceite a 170ºC. El exceso de hidracina y el agua se
destilaron fuera de la mezcla de reacción. Después del
calentamiento a temperatura ambiente, se añadió KOH (24,9 g, 0,44
mol) y la mezcla se calentó de nuevo en un baño de aceite a 120ºC,
en cuyo punto empezó una reacción vigorosa y un desprendimiento de
gas. El calentamiento a 120-130ºC continuó hasta
que el producto se destiló a partir de la mezcla de reacción . el
destilado se extrajo dos veces con Et_{2}O. Los extractos se
combinaron a continuación y se lavaron con HCL 3N, agua y finalmente
salmuera y a continuación se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron. El
disolvente se evaporó a vacío y el residuo se destiló a presión
ambiente (175-177ºC) para obtener
2,5-dietiltiofeno, B6 (10,3 g, 61%) en forma
de líquido incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) apoyó la estructura
asignada.
Una disolución de BR_{2} (6,4 g, 40,0 mmol) en
CHCl_{3} (25 ml) se añadió gota a gota a una disolución
de
\break2,5-dietiltiofeno, B6, (5,6 g, 40, mmol) en CHCl_{3} (75 ml). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se vertió sobre hielo/NaHSO_{3}. La capa orgánica a continuación se lavó con NaHCO_{3} y a continuación con agua y después se lavó (MgSO_{4}) y se filtró. E disolvente se evaporó a vacío y el residuo se destiló a presión reducida (131,6 Pa) y 3-bromo-2,5-dietiltiofeno, C6, se recogió en forma de 5,0 g (57%) de un líquido claro, punto de ebullición 79-81ºC a 131,6 Pa. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) apoyó la estructura asignada.
A una disolución de
3-bromo-2,5-dietiltiofeno,
C6 (9,1 g, 41 mmol) en 100 ml de Et_{2}O seco enfriado a -78ºC se
añadió n-Buli 826,2, ml, 2 mmol) gota a gota. La temperatura
del baño se elevó a -20ºC y se añadió DMF (6,3 ml, 82 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante una
noche. La reacción se enfrió con NH_{4}Cl acuoso y se extrajo con
Et_{2}O. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y salmuera y
a continuación se secó (MgSO_{4}). Después de la evaporación del
disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice (98:2 hexano/Et_{2}O) para obtener
2,,5-dietiltiofeno-3-carboxaldehído,
D6, en forma de aceite amarillo claro (5,0 g, 7%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) apoyó la estructura asignada.
A una disolución de
N-tritil-4-yodoimidazol
(13,5 g,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (75 ml) se añadió EtMgBr
(10,0 ml, 3,0 M en Et_{2}O) y la disolución se agitó durante 3
horas. A continuación se añadió una disolución de
2,5-dietiltiofeno-3-carboxaldehído,
D6 (5,0 g,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
reacción se enfrió con NH_{4}Cl acuoso y la mezcla se transfirió
a un embudo de separación. La capa acuosa se extrajo con una
segunda parte de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se combinaron y se
lavaron con una pequeña parte de agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. El disolvente se evaporó a
vacío, y el residuo se trituró con Et_{2}O para proporcionar
(2,5-dietiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-ilmetanol,
E6. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) apoyó la estructura
asignada.
A una disolución de TFA (9,2 g, 120 mmol), en
CH_{2}Cl_{2} seco (50 ml) enfriado en un baño de hielo, se
añadió BH_{3}\cdotMe_{2}S (90,0 ml, 1,0 M in CH_{2}CH_{2})
gota a gota. Esta se agitó a 0ºC durante 90 minutos adicionales y a
continuación se añadió
[(2,5-dietiltien-3-il)-1-tritilimidazol-
4-il]metanol, E6 (1,4 g, 3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) en una parte y la mezcla de reacción se
llevó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se
enfrió por la adición de 100 ml de 3:1 de MeOH/HCl 3N seguido de un
calentamiento de reflujo durante 2 horas. La mayor parte del
disolvente se evaporó con Et_{2}O, a continuación se basificó con
Na_{2}CO_{3} y se extrajo dos veces con AcOEt. Los extractos
orgánicos se combinaron, se secaron (K_{2}CO_{3}) y se
filtraron. El disolvente se evaporó a vacío para obtener un jarabe
(0,69 g), que se combinó con ácido fumárico (0,36 g) en MeOH. El
disolvente se evaporó y el residuo se recristalizó en acetona para
proporcionar el compuesto del título (0,70 g, 70%) en forma de
sólido blanco, punto de ebullición 115-116ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) apoyó la estructura
asignada: 1,2 (m, 6H), 2,7 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,6
(s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,6 (s, 1H). Análisis elemental: calculado
para C_{12}H_{16}N_{2}S\cdotC_{4}H_{4}O_{4} C, 57,13;
H, 5,99; N, 8,33. Encontrado C, 57,06; H,6,06; N, 8,27.
A una disolución de 2-etiltiofeno
(11,2 g, 0,100 mol) y acetato sódico (16,4 g, 0,200 mol) en 75 ml
de agua se añadió bromo (32,0 g, 0,200 mol). La mezcla de reacción
se agitó durante 2 días. El análisis de CG indicó que se quedaba
algo de material monobromado, por lo tanto se añadió bromo
adicional (7,75 g) y acetato sódico (5,00 g). Después de pocas
horas de agitado, el análisis de CG indicó que había desaparecido
el material de monobromo por lo tanto se añadió zinc (19,6 g, 0,30
mol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó entonces a
reflujo durante 25 horas. El producto se separó por destilación de
la mezcla de reacción. El destilado se extrajo dos veces con éter.
Los extractos de éter se combinaron, se lavaron con bicarbonato
sódico acuoso, agua y salmuera y a continuación se secaron
(MgSO_{4}). La disolución se concentró a vacío, y a continuación
se destiló a presión reducida para proporcionar 10,1 g (53%) de
3-bromo-2-etiltiofeno,
A7, punto de ebullición 49-50ºC a 526 Pa. La ^{1}H
RMN en CDCl_{3} apoyó la estructura asignada.
Una disolución de
3-bromo-2-etiltiofeno,
A7 (8,9 g, 0,0465 mol) en 50 ml de éter dietílico se
enfrió a -78ºC, y se añadió una disolución de n-Buli (29,0
ml, 1,6 Ml)en hexanos gota a gota. Cuando la adición se
terminó, la reacción se agitó a -78ºC durante 5 minutos. Entonces
se calculó DMF (5,1 g, 0,070 mol) en la mezcla de reacción que se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La
reacción se enfrió con agua y se extrajo dos veces con éter
dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron dos
veces con agua y a continuación con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}). La disolución se filtró y se concentró para
proporcionar un aceite que se purifico por cromatografía
ultrarrápida de gel de sílice con 97,5:2,5 hexanos: éter dietílico
para proporcionar 1,66 g (25%) de
2-etiltiofeno-3-carboxaldehído,
B7. La ^{1}H RMN en CDCl_{3} apoyó la estructura
asignada.
A una disolución de
N-tritil-4-yodoimidazol
(4,1 g, 0,0095 mol) en CH_{2}Cl_{2} seco (75 ml)se
añadió una disolución de MeMgBr (4,0 ml, 3,0 M) en éter dimetílico
y la disolución se agitó durante 3 horas. A continuación se añadió
una disolución de
2-etiltiofeno-3-carboxaldehído,
B7 (1,66 g, 0,0087 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. La reacción se enfrió con NH_{4}Cl acuoso y la mezcla se
transfirió a un embudo de separación. La capa acuosa se extrajo con
una segunda parte de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se combinaron
y se lavaron con una pequeña parte de agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. El disolvente se evaporó a
vacío para obtener un jarabe espeso que se trituró con Et_{2}O
para proporcionar para proporcionar
(2-etiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-ilmetanol,
C7, en forma de un sólido beige que se tomó directamente
para la siguiente etapa.
Una disolución de
(2-metiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-il]metanol,
C7 (0,9 g,0,00199 mol) se combinó con , HCl 1N (2,0 ml)
y Pd(OH)_{2} (1,5 g) en EtOH y se hidrogenó (3,85
x 10^{5} Pa) a 50ºC durante 48 horas. El catalizador se eliminó
por filtración a través de Dicalite, y el disolvente se evaporó a
vacío. El residuo se disolvió en agua, se lavó dos veces con
Et_{2}O, y a continuación se basificó con Na_{2}CO_{3} y se
extrajo dos veces con AcOEt. Los extractos combinados se secaron
(K_{2}CO_{3}), se filtraron y el disolvente se evaporó. El
residuo se disolvió en 2-PrOH y se combinó con
ácido fumárico. El disolvente se evaporó y el residuo se
recristalizó a partir de acetona para obtener fumarato de
4-[(2-etiltien-3-
il)metil]-1H-imidazol,
Cp-7, en forma de un sólido blanco, punto de
fusión 132-134ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) apoyó la estructura asignada.:
\delta 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,8 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,80
(s,2H), 6,65 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,20 (d, 2H),
7,60 (s, 1H). Análisis elemental: calculado para
C_{10}H_{12}N_{2}S\cdotC_{4}H_{4}O_{4} C, 54,33; H,
5,23; N, 9,09. Encontrado C, 54,42; H,5,17; N, 9,02.
A una disolución de
2,4,5-tribromo-3-metiltiofeno
(50,2 g, 0,15 mol); Gronowitz, S., Moses, P. Hakanson Arkiv. f.
Kemi. 1960, 14, 267) en 400 ml de éter dietílico se
enfrió a -78Cº, y una disolución de n-Buli (100 ml, 1,6 M)
se añadió gota a gota. El material de partida se precipitó fuera de
la disolución, pero cuando se añadió n-Buli, la mezcla de
reacción se volvió agitable de nuevo. Cuando se terminó la adición,
la mezcla de reacción se agitó durante 2 minutos, y a continuación
se añadió una disolución de sulfato dimetílico (75,7 g, 0,600 mol)
en 200 ml de éter dietílico que se enfrió a -50ºC por canulación.
Cuando se terminó la adición, la mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se
enfrió con 100 ml de NaOH 6N y se agitó durante 2 horas. La mezcla
se transfirió a un embudo de separación, y la capa acuosa se separó
y se extrajo con éter adicional. Las capas orgánicas se combinaron,
se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La
disolución se filtró y se concentró para obtener un aceite. La
destilación al vacío proporcionó 22,1 g (55%) de
2,4-dibromo-3,5-dimetiltiofeno,
A8, punto de ebullición 71-72ºC a 52,6 Pa.
La ^{1}H RMN en CDCl_{3} apoyó la estructura asignada.
Una disolución de
2,4-dibromo-3,5-dimetiltiofeno,
A8, (22,0 g, 0,081 mol) en 250 ml de THF se enfrió a -78Cº.
A continuación una disolución de n-Buli (53 ml,1,6 M)
en hexanos se enfrió a -78ºC y se añadió por canulación. La
reacción se agitó durante 3 horas, y a continuación se enfrió con
cloruro de amonio acuoso. La mezcla se extrajo dos veces con éter
dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y
salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La disolución se filtró y se
concentró para obtener un aceite. La destilación al vacío
proporcionó 7,6 g (49%) de
\break3-dibromo-2,4-dimetiltiofeno, B8, punto de ebullición 77-79ºC a 658 Pa, en forma de un líquido casi incoloro. La
\break^{1}H RMN en CDCl_{3} apoyó la estructura asignada.
Una disolución de
3-bromo-2,4-dimetiltiofeno,
B8, (5,9 g, 0,031 mol) en 200 ml de éter dietílico se
enfrió a -78Cº, y una disolución de n-Buli (25,0 ml, 1,6
M)en hexanos se añadió gota a gota. Cuando se terminó la
adición, la reacción se agitó durante a -78ºC durante 4 horas. El
análisis de TCL indicó una conversión muy pequeña, por lo tanto la
mezcla de reacción se calentó lentamente a -25ºC. A continuación
una disolución de DMF (4,5 g, 0,062 mol) en 25 ml de éter se canuló
en la mezcla de reacción que se calentó a temperatura ambiente y se
agito durante una noche. La reacción se enfrió con agua y se
extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas se
combinaron, se lavaron dos veces con agua y a continuación con
salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La disolución se filtró y se
concentró para obtener un aceite ambarino que se disolvió en
hexano. La disolución se trató con carbón, se filtró a través de
Dicalite, y se concentró para obtener
2,4-dimetiltiofeno-3-carboxaldehído,
C8, que se uso directamente en la siguiente etapa.
A una disolución de
4-yodo-1-tritilimidazol
(11,8 g, 0,027 mol) en 75 ml de diclorometano seco bajo atmósfera
de nitrógeno se añadió gota a gota una disolución de metil magnesio
bromuro en éter dietílico (9,0 ml, 3,0M). Cuando se terminó la
adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 25ºC. A
continuación se añadió
2,4-dimetiltiofeno-2-carboxaldehído,
C8, (3,8 g, 0,027 mol) como disolución en 20 ml de
diclorometano. Después de pasar una noche agitando a temperatura
ambiente, la reacción se enfrió con una disolución de cloruro de
amonio saturado. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo
de nuevo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se
trituró con acetato etílico para proporcionar
(2,4-dimetiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-ilmetanol,
D8, en forma de un sólido color crema que se tomó
directamente a la siguiente etapa.
Una disolución de BH_{3}\cdotMe_{2}S (120
ml, 1,0 M) en diclorometano se añadió gota a gota a una disolución
de TFA (18,2 g, 0,16 mol) en 50 ml de diclorometano seco a 0ºC.
Cuando se terminó la adición, la mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas. A continuación el carbinol, D8, (1,8 g, 0,040 mol)
se añadió, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura
ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se enfrió con
100 ml de HCl 1.5N, y a continuación la mezcla se calentó a
reflujo sobre un baño de vapor durante 2 horas. La disolución se
enfrió y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un
aceite marrón. El residuo se disolvió en agua. Esta disolución se
lavó dos veces con éter, se basificó con Na_{2}CO_{3} y se
extrajo con acetato etílico. Los extractos de acetato etílico se
combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a
vacío. El residuo se purifico por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice usando 97,5:2,5 cloroformo: al 10% de hidróxido
de amonio en metano. El material aislado se disolvió en isopropanol
y se añadió ácido fumárico. El disolvente se eliminó bajo presión
reducida, y el residuo se recristalizó en acetona para proporcionar
0,274 g de fumarato de
4-[(2,4-dimetiltien-3-il)metil]-1H-imidazol
, Cp8, en forma de un sólido blanco, punto de fusión
160-162ºC. La ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) apoyó la estructura asignada.:
\delta 2,10 (s, 3H, Me), 2,40 (s, 3H, Me), 3,70 (s, 2H,
CH_{2}), 6,55 (s, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,60 (s, 1H).
Análisis elemental: calculado para
C_{10}H_{12}N_{2}S\cdotC_{4}H_{4}O_{4} C, 54,54; H,
5,23; N, 9,08. Encontrado C,54,45; H,5,26; N, 9,06.
A una disolución enfriada en hielo de
3-etiltiofeno (25,75 g, 0,23 mol) en 75 ml de
cloroformo se añadió bromo (111, 87 g, 0,7 mol). La mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una
noche. El análisis por CG indicó que > 90% de un único producto
estaba presente, por lo tanto la mezcla de reacción se vertió sobre
hielo. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se
diluyó con cloroformo adicional. Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó con 200 ml de una disolución de NaHSO_{3} al 10%,
agua y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). Después de la
filtración, la concentración a vacío proporcionó un aceite oscuro
que se destiló bajo presión reducida para proporcionar
2,3,5-tribromo-4-etiltiofeno,
A9, el análisis por CG indicó que el producto era
razonablemente puro y se tomó directamente.
Una suspensión de cinc (24,5 g, 0,375 mol) en
250 ml de ácido acético acuoso al 10% se colocó en un matraz de
fondo redondo ajustado con un agitador mecánico. La suspensión se
calentó a reflujo, y se añadió
2,3,5-tribromo-4- etiltiofeno,
A9,(26,1 g,0,0750 mol) en porciones. El reflujo continuó
durante una noche y a continuación el producto se retiró por
destilación de vapor. El destilado se transfirió a un embudo de
separación y se extrajo dos veces con éter. Las capas de éter se
combinaron, se lavaron con una disolución acuosa de bicarbonato
sódico, y se secaron (MgSO_{4}). Después de la filtración, la
disolución se concentro para proporcionar 7 g de aceite claro. El
recipiente de reacción original se sometió de nuevo a destilación
de vapor para proporcionar una segunda remesa de producto. Ambas
remesas contenían una mezcla de producto del compuesto deseado de
producto y dibromo. Estas se purificaron por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice con pentano como eluyente para
proporcionar 3,4 g de
3-bromo-4-etiltiofeno,
B9, en forma de un líquido claro. Este material se tomó
directamente en la siguiente etapa.
Una disolución de
3-bromo-4-etiltiofeno,
B9, (3,4 g, 0,018 mol) en 40 ml de éter dietílico se enfrió
a -78Cº, y una disolución de n-Buli (12,0 ml, 1,6 M) en
hexanos se añadió gota a gota. La disolución se calentó -20ºC, y se
añadió DMF (1,46 g, 0,020 mol). La mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente y se agito durante una noche. La reacción se
enfrió con una disolución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo
dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se
lavaron dos veces con agua y a continuación con salmuera y se
secaron (MgSO_{4}). La disolución se filtró y se concentró para
proporcionar
4-etiltiofeno-3-carboxaldehído,
C9, que se uso directamente en la siguiente etapa.
A una disolución de
4-yodo-1-tritilimidazol
(3,9 g, 0,0090 mol) en 40 ml de diclorometano seco bajo atmósfera
de nitrógeno se añadió gota a gota una disolución de bromuro de
etilmagnesio en éter dietílico (3,0 ml, 3,0M). Cuando se terminó
la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 25ºC. A
continuación se añadió
4-etiltiofeno-3-carboxaldehído,
C9, (1,2 g, 0,0086 mol) como disolución en 20 ml de
diclorometano. Después de pasar una noche agitando a temperatura
ambiente, la reacción se enfrió con una disolución saturada de
cloruro de amonio. Las capas se separaron, y la capa acuosa se
extrajo de nuevo con diclorometano. Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para
proporcionar un sólido de color naranja-amarillo.
Este material se recristalizó en acetato etílico para proporcionar
(4-etiltiofeno-3-il)-1-tritilimidazo-4-ilmetanol,
D9, que se tomó directamente a la siguiente etapa.
Una disolución de
(4-etiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-ilmetanol,
D9, en 40 ml de etanol que contiene ácido clorhídrico 1N (1,7 ml) e
hidróxido de paladio (0,75 g) se agitó con hidrógeno a 4,2 x
10^{5} Pa a 50ºC en un hidrogenador Parr durante 3 días. La
disolución se enfrió y se filtró para retirar el catalizador. El
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
agua y se extrajo dos veces con Et_{2}O, a continuación se
basificó con carbonato sódico y se extrajo con acetato etílico.
Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (K_{2}CO_{3}) y se
concentraron a vacío. El residuo se disolvió en
2-propanol y se añadió ácido fumárico. La disolución
se concentró a vacío, y el residuo se recristalizó en acetona para
proporcionar 0,245 g de fumarato de
4-[(4-etiltien-3-il)metil]-1H-imidazol
, Cp-9, en forma de un sólido blanco, punto
de fusión 142-144ºC. La ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) apoyó la estructura asignada.:
\delta 1,20 (t, 3H, Me), 3,8 (s, 2H), 6,65 (s, 2H), 6,67 (s,
1H), 7,05 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (s, 1H),.
Análisis elemental: calculado para
C_{10}H_{12}N_{2}S\cdotC_{4}H_{4}O_{4} C, 54,53; H,
5,23; N, 9,08. Encontrado C,54,58; H,5,33; N, 9,03.
A una disolución de carbinol D9, (1,17 g,
2,6 mmol) en 50 ml de diclorometano se añadió MnO_{2} (5,0 g). La
mezcla de reacción se agitó durante una noche y a continuación se
filtró. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar
4-(4-etiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-ilmetanona,
A10, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Una disolución de bromuro de metilmagnesio (1,0
ml, 3,0M) en éter dietílico se añadió a una disolución enfriada en
hielo de
(4-(4-etiltieno-3-il)-1-tritilimidazol-4-ilmetanona,
A10,(1,17 g, 0,0026 mol) en 25 ml de THF. Después de 30
minutos agitando, el análisis por TLC indicó que quedaba algo de
material de partida por lo tanto se añadió 1,0 ml adicional de
bromuro de metilmagnesio, y la mezcla de reacción se agitó durante
un fin de semana. La reacción se enfrió con una disolución acuosa
de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo dos veces
con acetato etílico. Los extractos de acetato etílico se
combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), y se filtraron. La concentración proporcionó Después
de la filtración, la disolución se concentro para proporcionar
1-(4-etiltien-3-il)-1-tritilimidazol-4-iletanol,
B10, en forma de un aceite que se cristalizo al reposar.
Este material se tomó directamente en la siguiente etapa.
Una disolución
de1-[4-etiltien-3-il)-1-tritilimidaz-4-il]etanol,
B10, en 40 ml de etanol que contiene ácido clorhídrico 1N
(2,5 ml) e hidróxido de paladio (1,0 g) se agitó con hidrógeno a
4,2 x 10^{5} Pa a 50ºC en un hidrogenador Parr durante 3 días. La
disolución se enfrió y se filtró para retirar el catalizador. El
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
agua y se extrajo dos veces con Et_{2}O, a continuación se
basificó con carbonato sódico y se extrajo con acetato etílico. Las
capas orgánicas se combinaron, se secaron (K_{2}CO_{3}) y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó sobre una columna de
gel de sílice en un aparato Foxy que usa una relación de
99:0,75:0,25 de acetato etílico:metanol:hidróxido de amonio como
eluyente para proporcionar un vidrio. Este material se disolvió en
2-propanol y se añadió ácido fumárico. La disolución
se concentró a vacío, y el residuo se recristalizó en acetona para
proporcionar 0,323 g de fumarato de
4-[1-(4-etiltien-3-il)etil]-1H-imidazol,
Cp-10, en forma de un sólido blanco, punto
de fusión 145-147ºC. La ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) apoyó la estructura asignada.:
\delta 1,50 (t, 3H, Me), 1,50 (d, 2H, Me) 4,05 (q, 1H, CH),
6,60 (s, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (s, 1H). Análisis
elemental: calculado para
C_{11}H_{14}N_{2}S\cdotC_{4}H_{4}O_{4} C, 55,89; H,
5,63;N, 8,69. Encontrado C, 55,79; H,5,47; N, 8,59.
Claims (4)
1. Un compuesto de fórmula:
en la
que
R es hidrógeno o metilo, y
X es alquilo C_{1-4}, bromo o
cloro.
2. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo constituido por:
3. Un compuesto de fórmula:
en la
que
Y es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, bromo o cloro, y
Z es alquilo C_{1-4}, bromo o
cloro.
\newpage
4. El compuesto de la reivindicación 3
seleccionado del grupo constituido por:
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