ES2305808T3 - Diarilureas con actividad inhibidora de quinasas. - Google Patents

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ES2305808T3 ES04752642T ES04752642T ES2305808T3 ES 2305808 T3 ES2305808 T3 ES 2305808T3 ES 04752642 T ES04752642 T ES 04752642T ES 04752642 T ES04752642 T ES 04752642T ES 2305808 T3 ES2305808 T3 ES 2305808T3
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Scott Wilhelm
Jacques Dumas
Gaetan Ladouceur
Mark Lynch
William J. Scott
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Bayer Healthcare LLC
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Abstract

Un procedimiento para evaluar la eficacia de un compuesto de fórmula I en el tratamiento de una enfermedad en un sujeto mamífero, o una célula obtenida del mismo, que comprende: medir la expresión o actividad de Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta y/o Flt-3 en una muestra obtenida de dicho sujeto que se ha tratado con un compuesto de fórmula I, y determinar los efectos de dicho compuesto en dicha expresión o actividad, en el que dicho compuesto de fórmula I es: B - NH - C(O) - NH - L - M - L 1 - (Q)1 - 3 (I) en la que B es (i) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R 1 , OR 1 , NR 1 R 2 , S(O)qR 1 , SO2NR 1 R 2 , NR 1 SO2R 2 , C(O)R 1 , C(O)OR 1 , C(O)NR 1 R 2 , NR 1 C(O) R 2 , NR 1 C(O)OR 2 , halógeno, ciano y nitro; (ii) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R 1 , OR 1 , NR 1 R 2 , S(O)qR 1 , SO2NR 1 R 2 , NR 1 SO2R 2 , C(O)R 1 , C(O)OR 1 , C(O)NR 1 R 2 , NR 1 C(O) R 2 , NR 1 C(O)OR 2 , halógeno, ciano y nitro; (iii) un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R 1 , OR 1 , NR 1 R 2 , S(O)qR 1 , SO2NR 1 R 2 , NR 1 SO2R 2 , C (O)R 1 , C(O)OR 1 , C(O)NR 1 R 2 , NR 1 C(O)R 2 , NR 1 C(O)OR 2 , halógeno, ciano, oxo y nitro; o (iv) un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros en el que el primer anillo está unido al NH de la figura I y contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; y el segundo anillo está condensado al primer anillo usando de 3 a 4 átomos de carbono. El grupo heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R 1 , OR 1 , NR 1 R 2 , S(O)qR 1 , SO2NR 1 R 2 , NR 1 SO2R 2 , C(O)R 1 , C(O)OR 1 , C(O)NR 1 R 2 , NR 1 C (O)R 2 , NR 1 C(O)OR 2 , halógeno, ciano, oxo y nitro. L es (i) fenilo, opcionalmente sustituido 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C5 lineal o ramificado, halógenoalquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3, hidroxi, amino, alquilamino C1-C3, dialquil(C1-C6)-amino, halógeno, ciano y nitro; (ii) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C5 lineal o ramificado, halógenoalquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3, hidroxi, amino, alquilamino C1-C3, dialquil(C1-C6)amino, halógeno, ciano y nitro; (iii) un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C5 lineal o ramificado, halógenoalquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3, hidroxi, amino, alquilamino C1-C3, dialquil(C1-C6)-amino, halógeno, ciano y nitro; o (iv) un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C5 lineal o ramificado, halógenoalquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3, hidroxi, amino, alquilamino C1-C3, dialquil(C1-C6)-amino, halógeno, ciano y nitro. M es...

Description

Diarilureas con actividad inhibidora de quinasa.
Esta invención reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales de EE.UU. nº 60/556.062, presentada el 25 de marzo de 2004, 60/520.399, presentada el 17 de noviembre de 2003 y 60/471.735, presentada el 20 de mayo de 2003, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Antecedentes de la invención
La activación de la ruta de transducción de señales de ras indica una cascada de sucesos que tiene un impacto profundo en la proliferación, diferenciación y transformación celulares. La quinasa Raf, un efector secuencia abajo de ras, es un mediador clave de estas señales desde los receptores de superficie celular a los núcleos celulares (Lowy, D.R. and Willumsen, B. M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J. L. Cancer Res. 1989, 49, 4682). Se ha mostrado que la inhibición del efecto de ras activo por inhibición de la ruta de señalización de la quinasa raf por administración de anticuerpos desactivadores de la quinasa raf o por coexpresión de la quinasa raf negativa dominante o de MEK negativo dominante, el sustrato de la quinasa raf, conduce a la inversión de células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (por ejemplo, Daum y col. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman y col. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8). Kolch y col. (Nature 1991, 349, 426-28) han mostrado además que la inhibición de la expresión de raf por ARN antisentido bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a membranas. Igualmente, la inhibición de la quinasa raf (por oligodesoxinucleótidos antisentido) se ha correlacionado in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una variedad de tipos de tumores humanos (Monia y col., Nat. Med. 1996, 2, 668-75). Por lo tanto, las moléculas pequeñas inhibidores de la actividad de la quinasa Raf son agentes importantes para el tratamiento del cáncer (Naumann, U.; Eisenmann-Tappe, I.; Rapp, U. R. Recent Results Cancer Res. 1997, 143, 237; Monia, B. P.; Johnston, J. F.; Geiger, T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668).
Para mantener el crecimiento tumoral progresivo más allá del tamaño de 1-2 mm^{3}, las células tumorales requieren un estroma funcional, una estructura de soporte que consiste en fibroblastos, células musculares lisas, células endoteliales, proteínas extracelulares de la matriz y factores solubles (Folkman, J., Semin Oncol, 2002, 29 (6 Suppl 16), 15-8). Los tumores inducen la formación de tejidos del estroma mediante la secreción de factor de crecimiento soluble tal como PDGF y factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), que a su vez estimula la secreción de factores complementarios por las células huésped, tales como el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Estos factores estimuladores inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos o angiogénesis, que llevan oxígeno y nutrientes al tumor y le permiten crecer, y proporcionan una ruta para la metástasis.
Es necesario el desarrollo de un agente nuevo con actividad pluripotente contra una serie de rutas de señalización claves usadas por los tumores para inducir la angiogénesis en el estroma del huésped. Estos incluyen PDGF, un potente estimulador de la formación de estroma (Ostman, A. and C.H. Heldin, Adv. Cancer Res., 2001, 80, 1-38), FGF, un quimioatractor y mitógeno para los fibroblastos y células endoteliales, y VEGF, un potente regulador de la vascularización.
Uno de los reguladores clave de la formación del estroma es el PDGF, que es segregado por muchos tumores de una forma paracrina y promueve el crecimiento de fibroblastos, células musculares lisas y endoteliales, promoviendo la formación de estroma y angiogénesis. El PGDF se identificó originalmente como el producto del oncogén v-sis del virus del sarcoma de simio (Heldin, C.H., y col., J. Cell Sci. Suppl., 1985, 3, 65-76). El factor de crecimiento está compuesto de dos cadenas peptídicas, denominadas cadenas A o B que comparten un 60% de homología en su secuencia primaria de aminoácidos. Las cadenas están entrecruzadas con disulfuros para formar la proteína madura de 30 kDa compuesta de homo o heterodímeros AA, BB o AB. El PGDF se encuentra con niveles altos en plaquetas, y es expresado por células endoteliales y células musculares lisas vasculares. Además, la producción de PGDF es regulada positivamente en condiciones de oxígeno bajas tales como las que se encuentran en el tejido tumoral poco vascularizado (Kourembanas, S., y col., Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43). El PGDF se une con afinidad alta al receptor de PGDF, un receptor de tirosina quinasa de transmembrana de 124 kDa y 1106 aminoácidos (Heldin, C.H.; A. Ostman, and L. Ronnstrand, Biochim. Biophys. Acta, 1998. 1378(1), 79-113). El PDGFR se encuentra como cadenas homo o heterodímeras que tienen una homología global de 30% en su secuencia de aminoácidos y una homología de 64% entre sus dominios de quinasa (Heldin, C.H., y col. Embo. J., 1988, 7(5), 1387-93). El PDGFR es un miembro de una familia de receptores de tirosina quinasa con dominios de quinasa divididos que incluyen VEGFR2 (KDR), c-kit y FLT3 que se ha encontrado que todos ellos tienen una función de promoción de la angiogénesis, crecimiento y supervivencia tumoral. El receptor de PDGF se expresa principalmente en fibroblastos, células musculares lisas y pericitos y en menor medida en neuronas, mesangio renal, células de Leydig y de Schwann del sistema nervioso central. Tras la unión al receptor, el PDGF induce la dimerización del receptor y experimenta auto y transfosforilación de los restos de tirosina, lo cual aumenta la actividad de quinasa de los receptores y promueve el reclutamiento de efectores corriente abajo por la activación de los dominios de unión de la proteína SH2. Una serie de moléculas de señalización forman complejos con PDGFR activado incluyendo PI-3-quinasa, fosfolipasa C-gamma, src y GAP (proteína de activación de GTPasa para p21-ras) (Soskic, V., y col. Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64). Por la activación de la PI-3-quinasa, el PDGF activa la ruta de señalización de Rho induciendo la mortalidad y migración celulares, y por activación de GAP, induce la mitogénesis por activación de p21-ras y la ruta de señalización de MAPK.
En adultos, la función principal de PDGF es facilitar y aumentar la velocidad de curación de heridas y mantener la homeostasia de los vasos sanguíneos (Baker, E.A. y D.J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon, and H.R. Kim, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001. 282(3), 697-700). El PDGF se encuentra en concentraciones altas en plaquetas y es un quimioatractor potente para los fibroblastos, células musculares lisas, neutrófilos y macrófagos. Además de su papel en la curación de heridas, el PDGF ayuda a mantener la homeostasis vascular. Durante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, el PDGF recluta pericitos y células musculares lisas que son necesarios para la integridad estructural de los vasos. Se cree que el PDGF tiene una función similar durante la neovascularización del tumor. Como parte de su función en la angiogénesis, el PDGF controla la presión del fluido intersticial, regulando la permeabilidad de los vasos a través de la regulación de la interacción entre células del tejido conjuntivo y la matriz extracelular. La inhibición de la actividad de PDGFR puede bajar la presión intersticial y facilitar la entrada de flujo de citotóxicos en los tumores mejorando la eficacia antitumoral de estos agentes (Pietras, K., y col. Cancer Res, 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K., y col. Cancer Res, 2001. 61 (7), 2929-34).
El PDGF puede promover el crecimiento tumoral por la estimulación paracrina o autocrina de los receptores PDGFR en las células del estroma o las células tumorales directamente, o por la amplificación del receptor o la activación del receptor por recombinación. El PDGF sobreexpresado puede transformar células de melanoma humano y queratinocitos (Forsberg, K., y col. Proc. Natl. Acad. Sci USA., 1993. 90(2), 393-7; Skobe, M. y N.E. Fusenig, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998. 95(3), 1050-5) en tipos de células que no expresan los receptores de PDGF, supuestamente por efecto directo del PDGF en la formación del estroma e inducción de angiogénesis. Esta estimulación paracrina del estroma tumoral también se observa en carcinomas del colon, pulmón, pecho y próstata (Bhardwaj, B., y col. Clin. Cancer Res., 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K., y col. Mod. Pathol., 1997, 10(4), 341-7; Sundberg, C., y col. Am. J. Pathol., 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G., y col. Lab. Invest., 1993, 69 (6), 682-9; Vignaud, J.M., et al, Cancer Res., 1994, 54(20), 5455-63) en los que los tumores expresan PDGF, pero no el receptor. Se ha descrito la estimulación autocrina del crecimiento de células tumorales, donde una fracción grande de tumores analizados expresan tanto el ligando PDGF como el receptor, en glioblastomas (Fleming, T.P., y col. Cancer Res., 1992, 52(16), 4550-3), sarcomas de tejido blando (Wang, J., M.D. Coltrera, y A.M. Gown, Cancer Res., 1994, 54(2), 560-4) y cánceres de ovario (Henriksen, R., y col. Cancer Res., 1993, 53(19), 4550-4), próstata (Fudge, K., C.Y.Wang, y M.E. Stearns, Mod. Pathol, 1994, 7(5), 549-54), páncreas (Funa, K., y col. Cancer Res., 1990, 50(3), 748-53) y pulmón (Antoniades, H.N., y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89(9), 3942-6). La activación del receptor independiente del ligando se encuentra en menor medida pero se ha descrito en leucemia mielomonocítica crónica (CMML) en la que un suceso de translocación cromosómica forma una proteína de fusión entre el factor de transcripción de tipo Ets TEL y el receptor de PDGF. Además, se ha encontrado la activación de mutaciones en el PDGFR en tumores de estroma gastrointestinal en los que no está implicada la activación de c-Kit (Heinrich; M.C., y col., Science, 2003, 9, 9). Los inhibidores de PDGFR interferirán con el desarrollo del estroma tumoral e inhibirán el crecimiento tumoral y la metástasis sin efectos secundarios indebidos. Factores adicionales tales como VEGF y FGF, segregados por las células del estroma en respuesta al PDGF secretado por el tumor, tienen funciones importantes en la formación del estroma, angiogénesis y avance del tumor.
Otro regulador principal de la angiogénesis y vasculogénesis tanto en el desarrollo embrionario como en algunas enfermedades dependientes de la angiogénesis es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; también llamado factor de permeabilidad vascular, VPF). El VEGF representa una familia de isoformas o mitógenos que existen en formas homodímeras debido al corte y empalme alternativo de ARN. Las isoformas del VEGF son muy específicas para las células endoteliales vasculares (para revisiones, véase: Farrara y col. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield y col. FASEB J. 1999, 13, 9).
La expresión de VEGF es inducida por hipoxia (Shweiki y col. Nature 1992, 359, 843), así como por una variedad de citoquinas y factores de crecimiento, tales como interleuquina-1, interleuquina-6, factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento transformante. Hasta la fecha, se ha descrito que VEGF y los miembros de la familia de VEGF se unen a uno o más de tres receptores transmembrana de tirosina quinasa (Mustonen y col. J. Cell Biol., 1995, 129, 895), receptor de VEGF-1 (también conocido como flt-1 (tirosina quinasa-1 de tipo fms)), VEGFR-2 (también conocido como receptor que contiene el dominio de inserción de quinasa (KDR); el análogo murino de KDR se conoce como quinasa-1 de hígado fetal (flk-1)), y VEGFR-3 (también conocido como flt-4). Se ha mostrado que KDR y flt-1 tienen diferentes propiedades de transducción de señales (Waltenberger y col. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park y col. Oncogene 1995, 10, 135). Por lo tanto, KDR experimenta fosforilación de tirosina dependiente de ligando fuerte en células intactas, mientras que flt-1 presenta una respuesta débil. Por lo tanto, la unión a KDR es un requisito crítico para la inducción del espectro completo de las respuestas biológicas mediadas por
VEGF.
In vivo, el VEGF tiene una función central en la vasculogénesis, e induce angiogénesis y permeabilización de los vasos sanguíneos. La expresión de VEGF desregulada contribuye al desarrollo de una serie de enfermedades que se caracterizan por la angiogénesis anómala y/o procedimientos de hiperpermeabilidad. Por lo tanto, la regulación de la cascada de transducción de señales mediada por VEGF proporcionará un modo útil de control de la angiogénesis anómala y/o los procedimientos de hiperpermeabilidad.
La angiogénesis se considera como un prerrequisito absoluto para el crecimiento de tumores más allá de 1-2 mm. Se puede suministrar oxígeno y nutrientes a las células en tumores menores que este límite por difusión. Sin embargo, todos los tumores dependen de la angiogénesis para el crecimiento continuado después de que hayan alcanzado un determinado tamaño. Las células tumorigénicas en regiones hipóxicas de tumores responden a la estimulación de la producción de VEGF, que desencadena la activación de células endoteliales inactivas para estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos (Shweiki y col. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768). Además, la producción de VEGF en regiones tumorales donde no hay angiogénesis puede proceder por la ruta de transducción de señales de ras (Grugel y col. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak y col. Cancer Res. 1995, 55, 4575). Los estudios de hibridación in situ han demostrado que la expresión de ARNm de VEGF está fuertemente favorecida en una amplia variedad de tumores humanos, incluyendo carcinomas de pulmón (Mattern y col. Br. J. Cancer 1996, 73, 931), tiroides (Viglietto y col. Oncogene 1995, 11, 1569), pecho (Brown y col. Human Pathol. 1995, 26, 86), tracto gastrointestinal (Brown y col. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki y col. Cancer Res. 1996, 56, 3004), riñón y vejiga (Brown y col. Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255), ovario (Olson y col. Cancer Res. 1994, 54, 1255), y de cuello de útero (Guidi y col. J. Nat'l Cancer Inst. 1995, 87, 12137), así como angiosarcoma (Hashimoto y col. Lab. Invest. 1995, 73, 859) y varios tumores intracraneales (Plate y col. Nature 1992, 359, 845; Phillips y col. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman y col. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153). Se ha mostrado que los anticuerpos monoclonales neutralizantes contra KDR son eficaces en el bloqueo de la angiogénesis tumoral (Kim y col. Nature 1993, 362, 841; Rockwell y col. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315).
La sobreexpresión de VEGF, por ejemplo en condiciones de hipoxia extrema, puede conducir a angiogénesis intraocular, dando como resultado la hiperproliferación de vasos sanguíneos, conduciendo finalmente a la ceguera. Dicha cascada de sucesos se ha observado para una serie de retinopatías, que incluyen la retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena de la retina y retinopatía del prematuro (Aiello y col. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer y col. Lab. Invest. 1995, 72, 638), y degeneración macular relacionada con la edad (AMD; véase, Lopez y col. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855).
En la artritis reumatoide (AR), el crecimiento del pannus vascular puede estar mediado por la producción de factores angiogénicos. Los niveles de VEGF inmunorreactivo son altos en el líquido sinovial de los pacientes con AR, mientras que los niveles de VEGF eran bajos en el líquido sinovial de pacientes con otras formas de artritis o con enfermedad degenerativa de las articulaciones (Koch y col. J. Immunol. 1994,152, 4149). Se ha mostrado que el inhibidor de angiogénesis AGM-170 previene la neovascularización de la articulación en el modelo de artritis inducida por colágeno en la rata (Peacock y col. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135).
También se ha mostrado una expresión de VEGF aumentada en la piel psoriática, así como trastornos ampollares asociados con la formación de ampolla subepidérmica, tales como pénfigo ampolloso, eritema multiforme y dermatitis herpetiformis (Brown y col. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744).
Los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) y sus receptores (VEGFR2, VEGFR3) no son solo reguladores principales de la angiogénesis tumoral, sino también de la linfoangiogénesis. VEGF, VEGF-C y VEGF-D son expresados en la mayoría de los tumores, principalmente durante periodos de crecimiento del tumor, y a menudo con niveles sustancialmente aumentados. La expresión de VEGF es estimulada por hipoxia, citoquinas, oncogenes tales como ras, o por inactivación de los genes supresores de tumores (McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Suppl. 1), 3-10; McDonald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424).
Las actividades biológicas de los VEGF son mediadas por la unión a sus receptores. VEGFR3 (también llamado flt-4) se expresa principalmente en el endotelio linfático en tejidos adultos normales. La función de VEGFR3 es necesaria para la formación de nuevos vasos linfáticos, pero no para el mantenimiento de los vasos linfáticos previamente existentes. También esta favorecida la expresión de VEGFR3 en vasos sanguíneos del endotelio en tumores. Recientemente, se han identificado VEGF-C y VEGF-D, ligandos para VEGFR3, como reguladores de la linfangiogénesis en mamíferos. La linfangiogénesis inducida por factores linfangiogénicos asociados a tumor podría promover el crecimiento de nuevos vasos en el tumor, proporcionando acceso de las células tumorales a la circulación sistémica. Las células que invaden los vasos linfáticos pueden encontrar su camino en la corriente sanguínea por el conducto torácico. Los estudios de expresión de tumores han permitido una comparación directa de la expresión de VEGF-C, VEGF-D y VEGFR3 con factores clinicopatológicos que relacionan directamente la capacidad de tumores primarios para expandirse (por ejemplo, implicación del nódulo linfático, invasión linfática, metástasis secundaria y supervivencia sin enfermedad). En muchos casos, estos estudios demuestran una correlación estadística entre la expresión de factores linfoangiogénicos y la capacidad de un tumor sólido primario para metastatizar (Skobe, M. y col. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. y col. Nature Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T. y col. Nature Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S.J. y col. EMBO J. 2001,20(4), 672-82; Karpanen, T. y col. Cancer Res. 2001, 61 (5), 1786-90; Kubo, H. y col. Blood 2000, 96(2), 546-53).
Parece que la hipoxia es un estímulo importante para la producción de VEGF en células malignas. Es necesaria la activación de la MAP quinasa p38 para la inducción de VEGF por células tumorales en respuesta a la hipoxia (Blaschke, F. y col. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. y col. Oral Oncology 2002, 38, 251-257). Además de su implicación en la angiogénesis a través de la regulación de la secreción de VEGF, la MAP quinasa p38 promueve la invasión de células malignas y migración de diferentes tipos de tumores a través de la regulación de la actividad de colagenasa y la expresión del activador de plasminógeno tipo uroquinasa (Laferriere, J. y col. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. y col. Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. y col. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C. y col. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355). Por lo tanto, se espera que la inhibición de la quinasa p38 impacte en el crecimiento tumoral interfiriendo con las cascadas de señalización asociadas tanto con la angiogénesis como con la invasión de células malignas.
Las diarilureas son una clase de inhibidores de serina-treonina quinasa así como inhibidores de tirosina quinasa conocidas en la materia. Las siguientes publicaciones ilustran su utilidad como principio activo en composiciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer, trastornos de la angiogénesis y trastornos inflamatorios:
Redman y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9-12.
Smith y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778.
Dumas y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-2050.
Dumas y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051-2054.
Ranges y col., Book of Abstracts, 220th ACS National Meeting, Washington, DC, USA, MEDI 149.
Dumas y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562.
Lowinger y col., Clin. Cancer Res. 2000, 6(suppl.), 335.
Lyons y col., Endocr.-Relat. Cancer 2001, 8, 219-225.
Riedl y col., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4956.
Khire y col., Book of Abstracts, 93rdAACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 4211.
Lowinger y col., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110.
Regan y col., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008.
Pargellis y col., Nature Struct. Biol. 2002, 9(4), 268-272.
Carter y col., Book of Abstracts; 92ndAACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4954.
Vincent y col., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1900.
Hilger y col., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1916.
Moore y col., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816.
Strumberg y col., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 121.
Madwed JB: Book of Abstracts, Protein Kinases: Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA, March 2002.
Roberts y col., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 473.
Tolcher y col., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 334.
Karp y col., Book of Abstracts, 38th AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 2753.
Breve descripción de los dibujos
la fig. 1 es una evaluación cualitativa que consistía en evaluar la intensidad de la tinción, identificar las células teñidas positivamente y los compartimentos intracelulares implicados en la tinción, y evaluar la calidad general del portaobjetos. Se llevaron a cabo evaluaciones separadas de las células tumorales y el estroma de células tumorales. La intensidad de la tinción se clasificó basándose en la siguiente escala: Negativo, \pm (dudoso), 1+ (débil), 2+ (moderado), 3+ (fuerte), 4+ (intenso). La intensidad de la tinción se determinó por evaluación de la muestra entera. Se llevó a cabo la evaluación semicuantitativa de la expresión del antígeno objetivo usando un sistema de clasificación basado en el porcentaje de células en toda la muestra que expresan cada antígeno objetivo como sigue: 0-5% con expresión positiva de antígeno objetivo = <5%; 6-25% = 1^{er} cuartil (1Q); 26-50% = 2º cuartil (2Q); 51-75% = 3^{er} cuartil (3Q); 76-100% = 4º cuartil (4Q).
la fig. 2 es la tinción inmunohistoquímica de fosfo-ERK de biopsias de melanoma humano antes y después de tratamiento.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona el uso de compuestos específicos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, mejora, prevención, modulación, etc. de afecciones y enfermedades en seres humanos y otros mamíferos que están asociados con las rutas de transducción de señales que comprenden, pero no se limitan a raf, VEGFR; PDGFR, p38 y/o FLT-3. Los procedimientos preferidos de la presente invención proporcionan la modulación de enfermedades y afecciones asociadas con raf, VEGFR2, VEGFR3 y/o PDGFR-beta. El uso puede comprender, por ejemplo, el uso de un compuesto de aril-urea como se describe a continuación, sales del mismo farmacéuticamente aceptables, derivados del mismo, etc.
La presente invención también proporciona composiciones y procedimientos para identificar afecciones y enfermedades que pueden modularse con compuestos de la presente invención. Estos procedimientos facilitan la selección de sujetos que se pueden tratar eficazmente con compuestos de la presente invención usados para la fabricación de un medicamento. Además, la invención proporciona procedimientos para el seguimiento de sujetos a los que se ha administrado un compuesto de la presente invención. Esto incluye, por ejemplo, determinar la eficacia de compuestos de la presente invención en el tratamiento de diferentes enfermedades y afecciones, y determinar regímenes de tratamiento.
Los compuestos de aril-urea usados de acuerdo con la presente invención comprenden compuestos de fórmula I, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, ésteres de los mismos, estereoisómeros de los mismos (ambos aislados y en mezclas), profármacos de los mismos, y cualquier derivado activo de los mismos, que en la presente invención se denomina de forma colectiva como "compuestos de la invención" y similares.
La fórmula I es la siguiente:
(I)B-NH-C(O)-NH-L-M-L^{1}-(Q)_{1-3}
en la que
B es
(i)
fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, C(O)R^{1}, C(O)OR^{1}, C(O)NR^{1}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro;
(ii)
naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, C(O)R^{1}, C(O)OR^{1}, C(O)NR^{1}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro;
(iii)
un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, C(O)R^{1}, C(O)OR^{1}, C(O)NR^{1}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano, oxo y nitro; o
(iv)
un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros en el que el primer anillo está unido al NH de la figura I y contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; y el segundo anillo está condensado al primer anillo usando de 3 a 4 átomos de carbono. El grupo heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, C(O)R^{1}, C(O)OR^{1}, C(O)NR^{1}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano, oxo y nitro.
L es
(i)
fenilo, opcionalmente sustituido 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, halógenoalquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquil(C_{1}-C_{6})-amino, halógeno, ciano y nitro;
(ii)
naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, halógenoalquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, halógeno, ciano y nitro;
(iii)
un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, halógenoalquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquil(C_{1}-C_{6})-amino, halógeno, ciano y nitro; o
(iv)
un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, halógenoalquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquil(C_{1}-C_{6})-amino, halógeno, ciano y nitro.
\newpage
M es
(a)
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{1}-
(b)
-(CH_{2})_{m}-(CH_{2})_{1}-
(c)
-(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{1}
(d)
-(CH_{2})_{m}-NR^{3}-(CH_{2})_{1}-
(e)
-(CH_{2})_{m}-NR^{3}C(O)-(CH_{2})_{1}-,
(f)
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{1}-,
(g)
-(CH_{2})_{m}-C(O)NR^{3}-(CH_{2})_{1}-,
(h)
-(CH_{2})_{m}-CF_{2}-(CH_{2})_{1}-,
(i)
-(CH_{2})_{m}-CCl_{2}-(CH_{2})_{1}-,
(j)
-(CH_{2})_{m}-CHF-(CH_{2})_{1}-,
(k)
-(CH_{2})_{m}-CH(OH)-(CH_{2})_{1}-;
(l)
-(CH_{2})_{m}-C\equivC-(CH_{2})_{1}-;
(m)
-(CH_{2})_{m}-C=C-(CH_{2})_{1}-;
(n)
-(CH_{2})_{m}-CR^{4}R^{5}-(CH_{2})_{1}-; o
(o)
un enlace sencillo, en los que m y 1 son 0;
en los que las variables m y l son números enteros independientemente seleccionados de 0-4,
\vskip1.000000\baselineskip
L' es
(i)
fenilo, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro;
(ii)
naftilo, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro;
(iii)
un grupo heteroarilo monocíclico de 5 y 6 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1 -2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro y también óxidos (por ejemplo =O, -O- o -OH);
(iv)
un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; que tiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}(CO)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro y también óxidos (por ejemplo =O, -O- o -OH).
(v)
un resto carbocíclico monocíclico C_{3}-C_{6} saturado y parcialmente saturado, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro;
(vi)
un resto carbocíclico bicíclico C_{8}-C_{10} saturado y parcialmente saturado, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro;
\newpage
(vii)
un resto heterocíclico monocíclico de 5 y 6 miembros saturado y parcialmente saturado, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}N,R^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro, y también óxidos (por ejemplo =O, -O- o -OH); o
(viii)
un resto heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros saturado y parcialmente saturado, que tiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro, y también óxidos (por ejemplo =O, -O- o -OH);
cada Q es independientemente C(O)R^{4}, C(O)OR^{4} y C(O)NR^{4}R^{5};
en los que cada R^{1} - R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
(a)
hidrógeno,
(b)
alquilo C_{1}-C_{5} lineal, ramificado o cíclico,
(c)
fenilo,
(d)
alquil(C_{1}-C_{3})-fenilo, en el que el resto alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno hasta perhalógeno;
(e)
alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado sustituido hasta perhalógenado.
(f)
-(CH_{2})_{q}-X, en el que X es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1-4 átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que es saturado, parcialmente saturado o aromático, o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; y en el que dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno hasta perhalógenado,
en los que cada R^{1} - R^{5}, distinto de alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado sustituido perhalogenado, está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado sustituido hasta perhalogenado, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, carboxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquil(C_{1}-C_{6})-amino, halógeno, ciano, y nitro;
en los que la variable p es un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2, y la variable q es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 ó 4.
En la fórmula I, los grupos hetarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a sistemas anulares de 5-10 miembros que contienen anillos monocíclicos y bicíclicos, al menos uno de los cuales es aromático, en el que uno o más, por ejemplo, 1-4 átomos de carbono en uno o más de los anillos se puede sustituir por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. En los sistemas anulares bicíclicos, cada anillo puede tener 3-7 átomos.
"Heteroarilo monocíclico" significa un anillo monocíclico aromático que tiene 5 a 6 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo seleccionado de N, O y S, siendo el resto de los átomos carbono. Cuando hay más de un heteroátomo presente en el resto, se seleccionan independientemente entre sí de modo que puedan ser iguales o diferentes. Los restos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina y triazina.
Heteroarilo bicíclico significa restos bicíclicos condensados en los que uno de los anillos se elige de anillos de heteroarilo monocíclicos descritos antes y el segundo anillo es benceno u otro anillo heteroarilo monocíclico descrito antes. Cuando ambos anillos en el resto bicíclico son anillos de heteroarilo, pueden ser iguales o diferentes, siempre que sean accesibles químicamente por medios conocidos en la técnica. Los anillos de heteroarilo bicíclicos incluyen estructuras aromáticas bicíclicas condensadas 5-5, 5-6 o 6-6 accesibles por síntesis que incluyen, pero no se limitan de ninguna forma a benzoxazol (fenilo y oxazol condensados), quinolina (fenilo y piridina condensados), imidazopirimidina (imidazol y pirimidina condensados), y similares.
La frase "anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un átomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, que es saturado, parcialmente saturado o aromático" incluye, pero no como limitación, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, piperidinona, tetrahidropirimidona, sulfuro de pentametileno, sulfuro de tetrametileno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiofeno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina y similares.
La expresión "alquil(C_{1}-C_{3})-fenilo" incluye, sin limitación, 3-fenilpropilo, 2-fenil-1-metil-etilo. Los ejemplos sustituidos incluyen 2-[2-clorofenil]etilo, 3,4-dimetilfenil-metilo, y similares.
Los grupos heteroarilo sustituidos o no sustituidos adecuados para los compuestos de esta invención, tales como los de B, L y L' de la fórmula I, incluyen, pero no se limitan a los siguientes grupos heteroarilo monocíclicos:
2- o 3-furilo,
2- o 3-tienilo,
2- o 4-triazinilo,
1-, 2- o 3-pirrolilo,
1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo,
1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo,
2-, 4- o 5-oxazolilo,
3-, 4- o 5-isoxazolilo,
2-, 4- o 5-tiazolilo,
3-, 4- o 5-isotiazolilo,
2-, 3- o 4-piridilo,
2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo,
1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- o -5-ilo,
1- o 5-tetrazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-3- o -5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo,
2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo,
2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo,
3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, y
los siguientes grupos heterocíclicos bicíclicos:
\quad
benzofurilo, benzotienilo, indolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benz-1,3-oxadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidrobenzofurilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo, purinilo, benzodiazina, pterindinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, oxazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopi-ridiazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno.
Los grupos arilo adecuados que no contienen heteroátomos incluyen, por ejemplo, fenilo y 1- y 2-naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo.
Los grupos alquilo lineales adecuados y las partes alquilo de los grupos, por ejemplo, alcoxi, alquilfenilo y alquilheteroarilo, etc. incluyen metilo, etilo, propil, butilo, pentilo, etc. Los grupos alquilo ramificados adecuados incluyen todos los isómeros ramificados tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc.
El término "alcoxi" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene átomos de carbono saturados que pueden ser lineales o ramificados con una o múltiples ramificaciones, e incluye grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y similares. También incluye grupos halogenados tales como 2,2-dicloroetoxi, trifluorometoxi, y similares. Alquilamino C_{1}-C_{3} significa metilamino, etilamino, propilamino o isopropilamino. Los ejemplos de grupos dialquil(C_{1}-C_{6})-amino incluyen, pero no se limita a dietilamino, etil-isopropilamino, significa metilamino, metil-isobutilamino, dihexilamino.
Los halógenos adecuados incluyen F, Cl, Br y/o I, desde uno hasta persustitución (es decir, todos los átomos de H de un grupo sustituidos por un átomo de halógeno), siendo posible que un grupo alquilo esté sustituido por halógeno, y siendo también posible la sustitución mixta de tipos de átomos de halógeno en un resto dado. Los halógenos preferidos son Cl, Br, y F.
La expresión "alquilo lineal o ramificado sustituido hasta perhalogenado" incluye grupos alquilo que tienen un hidrógeno del alquilo sustituido por halógeno, grupos alquilo en los que todos los hidrógenos se han sustituido por halógenos, grupos alquilo en los que más de uno pero menos de todos los hidrógenos se han sustituido por halógeno y grupos alquilo que tienen hidrógenos sustituidos por halógeno y otros sustituyentes. Los ejemplos incluyen clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y similares.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a estructuras cíclicas que tienen 3-8 miembros en el anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo y estructuras cíclicas que tienen 3-8 miembros con sustituyentes alquilo tales como, por ejemplo, "cicloalquilo C_{3}" incluye grupos ciclopropilo sustituidos con metilo.
La expresión "restos carbocíclicos saturados" define solo la estructura cíclica, es decir ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Cualquier sustitución de alquilo en estas estructuras cíclicas se identifica específicamente.
Los restos carbocíclicos monocíclicos y bicíclicos saturados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y decahidronaftaleno.
Los restos carbocíclicos monocíclicos y bicíclicos parcialmente saturados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y tetrahidronaftaleno.
Los restos heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos saturados incluyen tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, sulfuro de pentametileno y sulfuro de tetrametileno.
Los restos heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos parcialmente saturados incluyen dihidropiranilo, dihidrofuranilo, dihidrotienilo, dihidropiperidinilo, y dihidropirimidonilo.
Cuando cualquier resto está "sustituido", puede tener hasta el número más alto de sustituyentes indicado, y cada sustituyente puede estar colocado en cualquier posición disponible en el resto y puede estar unido por cualquier átomo disponible en el sustituyente. "Cualquier posición disponible" significa cualquier posición del resto que es químicamente accesible por medios conocidos en la técnica o que se enseñan en el presente documento, y que no crean una molécula excesivamente inestable. Cuando hay dos o más sustituyentes en cualquier resto, cada sustituyente se define independientemente de cualquier otro sustituyente, y por consiguiente pueden ser iguales o
diferentes.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el resto así modificado puede no estar sustituido o estar sustituido con el o los sustituyentes identificados.
Se entiende que cuando L' es piridina, el término "hidroxi" como un sustituyente de la piridina incluye 2, 3 y 4-hidroxipiridina, pero también incluye las estructuras que en la técnica se denominan 1-oxo-piridina y 1-hidroxi-piridina. Cuando se usa la forma plural de las palabras compuestos, sales y similares, estas también significan un solo compuesto, sal o similar.
Las estructuras sustituidas de B y L' se seleccionan cada una preferiblemente, de forma independiente del grupo que consiste en metilo, trifluorometilo, etilo, n-propil, n-butilo, n-pentilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metoxi, etoxi, propoxi, Cl, Br y F, ciano, nitro, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino y dietilamino.
Otros sustituyentes para B y L' incluyen en particular:
\quad
fenilo, piridinilo, pirimidinilo, clorofenilo, diclorofenilo, bromofenilo, dibromofenilo, cloropiridinilo, bromopiridinilo, dicloropiridinilo, dibromopiridinil-metilfenilo, metilpiridinil-quinolinilo, isoquinolinilo, isoindolinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, tienilo, furilo, isoxazolinilo, isotiazolinilo, benzopiridinilo, benzotiazolilo,
\quad
acilo C_{1}-C_{5};
\quad
NH(alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo o piridinilo), tal como aminofenilo; N(alquil C_{1}-C_{5})(alquilo C_{1}-C_{5}, fenilo o piridinilo), tal como dietilamino y dimetilamino;
\quad
S(O)q (alquilo C_{1}-C_{5}); tal como metanosulfonilo;
\quad
S(O)q H;
\quad
SO_{2}NH_{2};
\quad
SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{5});
\quad
SO_{2}N(alquil C_{1}-C_{5})(alquilo C_{1}-C_{5});
\quad
NHSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{5}); N(alquil C_{1}-C_{3}) SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{5});
\quad
CO(alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo);
\quad
C(O)H;
\quad
C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo), tal como C(O)OCH_{3}, -C(O)OCH_{2}CH_{3}, -C(O)OCH_{2}CH_{2}CH_{3};
\quad
C(O)OH;
\quad
C(O)NH_{2} (carbamoilo);
\quad
C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo), tal como N-metiletil-carbamoilo, N-metil-carbamoilo, N-etilcarbamoilo, o N-dimetilamino-etil-carbamoilo;
\quad
C(O)N(alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo)(alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o piridinilo), tal como N-dimetilcarbamoilo;
\quad
C(N(alquil C_{1}-C_{5})) (alquilo C_{1}-C_{5});
\quad
NHC(O)(alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo) y
\quad
N(alquil C_{1}-C_{5})C(O)(alquilo C_{1}-C_{5}).
Cada uno de los sustituyentes anteriores está opcionalmente parcial o completamente halogenado, tal como difluorometilsulfonilo.
Una realización de esta invención incluye la administración de compuestos de esta invención, en la que en la fórmula I, L, B y L' sigue una de las siguientes combinaciones:
B= fenilo, L=fenilo y L' es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente,
B= fenilo, L=piridinilo y L' es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente,
B= fenilo, L = naftilo y L' es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente,
B= piridinilo, L= fenilo y L' es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente,
B= piridinilo, L= piridinilo y L' es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente,
B= piridinilo, L= naftilo y L' es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente,
B= isoquinolinilo, L= fenilo y L' es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente,
B= isoquinolinilo, L= piridinilo y L' es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente,
B= isoquinolinilo, L= naftilo y L' es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente,
B= quinolinilo, L= fenilo y L' es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente,
B= quinolinilo, L= piridinilo y L' es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente,
B= quinolinilo, L= naftilo y L' es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o no está presente.
La estructura M de fórmula I preferiblemente es -O-, un enlace sencillo, -S-, -NH-, -N(CH_{3})-, -NHCH_{2}-, -NC_{2}
H_{4}-, -CH_{2}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NHC(O)N(CH_{3})CH_{2}-, -N(CH_{3})C(O)N(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}C(O)N(CH_{3})-, -C(O)N(CH_{3})
CH_{2}-, -NHC(O)-, -N(CH_{3})C(O)-, -C(O)N(CH_{3})-, -C(O)NH-, -CH_{2}O- -CH_{2}S-, -CH_{2}N(CH_{3})-, -OCH_{2}-, -CHF-, -CF_{2}-, -CCl_{2}-, -S-CH_{2}- y -N(CH_{3})CH_{2}-.
Los compuestos de la invención de interés particular incluyen los de fórmula I en la que L', L, M y Q son como se han definido antes y B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos.
Los compuestos de la invención de interés particular también incluyen los de fórmula I en la que L', L y Q son como se han definido antes, M es -O- y B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos.
Los compuestos de la invención de interés particular también incluyen los de fórmula I en la que B es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1} y halógeno, L' y Q son como se han definido antes, M es -O- y L es fenilo, opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos.
Los compuestos de la invención de interés particular también incluyen los de fórmula I en la que B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1} y halógeno, L' y Q son como se han definido antes, M es -O- y L es fenilo, opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos.
Los compuestos de la invención de interés particular también incluyen los de fórmula I en la que B es 4-cloro-(2-trifluorometil)fenilo, opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en R^{1} y halógeno, L' y Q son como se han definido antes, M es -O- y L es fenilo, opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos.
Un experto en la materia reconocerá que algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en diferentes formas isómeras geométricas. Se pretende que todas dichas configuraciones (incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros), se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Una serie de compuestos de fórmula I tienen centros asimétricos, dependiendo de la situación y naturaleza de diferentes sustituyentes, y por lo tanto pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas, así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos, y en forma de diastereoisómeros y mezclas diastereoisoméricas. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S) o configuración (R,S). En determinados casos, también puede haber asimetría debido a la rotación restringida alrededor de un enlace dado, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados. Todos estos compuestos, incluyendo los isómeros cis e isómeros trans, mezclas diastereoisoméricas, racematos, mezclas de enantiómeros no racémicas, enantiómeros puros y sustancialmente puros, se considera que están dentro del alcance de los compuestos de esta invención y se hace referencia a ellos de forma colectiva cuando se hace referencia a los compuestos de esta invención. Por lo tanto, los procedimientos de la presente invención abarcan el uso de cualquier forma racémica u ópticamente activa de los compuestos descritos en la fórmula I que tienen actividad de c-raf, b-raf, p3 8, VEGFR, PDGFR, y/o FLT-3.
Los procedimientos de separación de mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros son conocidos para el experto en la materia. Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diastereoisómeras usando un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de ácidos adecuados son el ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluiltartárico y canforsulfónico. Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias físicas y químicas por procedimientos conocidos para los expertos en la materia, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos se liberan de las sales diastereoisómeras separadas.
Otros procedimientos para separar isómeros ópticos implican el uso de una columna cromatográfica quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quirales) elegida de forma óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Diacel fabrica columnas de HPLC quirales adecuadas, por ejemplo Chiracel OD y Chiracel OJ. Los compuestos ópticamente activos de fórmula (I) se pueden obtener igualmente usando materiales de partida ópticamente activos.
La presente invención abarca cualesquiera isómeros separados, aislados puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los compuestos de fórmula I que tienen actividad de Raf, VEGFR, PDGFR, p38, y/o FLT-3, y/o una eficacia para modular cualquier enfermedad y/o afección mencionada en el presente documento. El término estereoisómero se entiende que abarca diastereoisómeros, enantiómeros, isómeros geométricos, etc.
Los compuestos preferidos son aquellos con la configuración absoluta del compuesto de fórmula I que producen la actividad biológica más deseable, que también están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isómeras se pueden llevar a cabo por técnicas estándar conocidas en la materia. En el presente documento, se pretende que enantiómeros sustancialmente puros signifique que no hay más de 5% en p/p del correspondiente enantiómero opuesto.
Las sales de estos compuestos farmacéuticamente aceptables, así como los profármacos de estos compuestos usados habitualmente, también están dentro del alcance de la invención. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánico u orgánico, relativamente no tóxico de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase, S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66; 1-19.
Las sales adecuadas son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o aquellas como, por ejemplo, sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos de los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácido de halógenos (tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico), ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, con ejemplos que incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido trifluoroacético, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2 o 3-hidroxibutírico, ácido \gamma-aminobutírico (GABA), ácido glucónico, ácido glucosamonocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos (tales como ácido glutámico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparagina o N-acetilcisteína), ácido pirúvico, ácido acetoacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, fosfoserina y ácido 2 o 3 glicerofosfórico.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas de bases inorgánicas, tales como sales que contienen cationes alcalinos (por ejemplo, Li^{+}, Na^{+} o K^{+}), cationes alcalinotérreos (por ejemplo, Mg^{+2}, Ca^{+2} o Ba^{+2}), el catión amonio, así como sales ácidas de bases orgánicas, incluyendo cationes amonio sustituidos alifáticos y aromáticos y de amonio cuaternario, tales como los que proceden de la protonación o peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina, N,N-diciclohexilamina, lisina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Las sales básicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de potasio y sodio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, y sales de amonio con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo, sulfatos de dialquilo tales como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Los ésteres de los compuestos adecuados de esta invención son ésteres farmacéuticamente aceptables bien tolerados, tales como ésteres de alquilo que incluyen ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o pentilo. Se pueden usar ésteres adicionales tales como fenil-alquilo(C_{1}-C_{5}), aunque se prefiere el éster metílico.
La formación de profármacos se conoce bien en la técnica con el fin de potenciar las propiedades del compuesto de origen; dichas propiedades incluyen la solubilidad, absorción, bioestabilidad y tiempo de liberación (véase, "Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems" (Sixt Edition), editado por Ansel y col., publicado por Williams & Wilkins, páginas 27-29, (1995) que se incorpora por referencia en el presente documento). Se diseñan profármacos usados habitualmente de los compuestos de oxazolil-fenil-2,4-diamino-pirimidina descritos para aprovechar las reacciones principales de biotransformación de fármacos, y también se considera que están dentro del alcance de la invención. Las reacciones principales de biotransformación de fármacos incluyen N-desalquilación, O-desalquilación, hidroxilación alifática, hidroxilación aromática, N-oxidación, S-oxidación, desaminación, reacciones de hidrólisis, glucuronidación, sulfatación y acetilación (véase, Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (novena edición), editor Molinoff y col., pub. por McGraw-Hill, páginas 11-13, (1996), que se incorpora en el presente documento por referencia).
La presente invención proporciona compuestos usados para la fabricación de un medicamento que puede modular una o más rutas de transducción de señales que comprenden, pero no se limitan a VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta, y/o Flt-3. Raf es una molécula de señalización importante implicada en la regulación de una serie de procesos celulares clave, que incluyen el crecimiento celular, supervivencia celular e invasión. Es un miembro de la ruta de Ras/Raf/MEK/ERK. Esta ruta está presente en la mayoría de las células tumorales. VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta y Flt-3 son moléculas receptoras de transmembrana, que cuando son estimuladas por un ligando adecuado, desencadenan la ruta de señalización celular de Ras/Raf/MEK/ERK, conduciendo a una cascada de sucesos celulares. Cada una de estas moléculas receptoras tiene actividad de tirosina quinasa.
Los receptores VEGFR son estimulados por factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y son puntos de control importantes en la regulación del desarrollo y la función de las células endoteliales. El receptor de PDGF-beta regula la proliferación celular y la supervivencia en una serie de tipos de células, incluyendo las células mesenquimales. Flt-3 es un receptor para el ligando FL. Es estructuralmente parecido a c-kit, y modula el crecimiento de células hemopoiéticas pluripotentes, influyendo en el desarrollo de células T, células B y células dendríticas.
Cualquier gen o isoforma de raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta, y/o Flt-3, puede ser modulado de acuerdo con la presente invención, incluyendo tanto formas de tipo salvaje como mutantes. La quinasa Raf o raf-1 es una familia de serina/treonina quinasas que comprende al menos tres miembros de la familia, A-Raly B-Raf, y c-raf o Raf-1. Véase, por ejemplo, Dhillon y Kolch, Arch. Biochem. Biophys., 404:3-9, 2002. C-raf y B-Raf son objetivos preferidos para los compuestos de la presente invención. Se han identificado mutaciones de B-Raf activantes (por ejemplo, mutante V599E) en diferentes cánceres, incluyendo melanoma, y los compuestos descritos en la presente invención se pueden usar para inhibir su actividad.
Por el término "modula", se entiende que se cambia la actividad funcional de la ruta (o un componente de la misma) en comparación con su actividad normal en ausencia del compuesto. Este efecto incluye cualquier nivel o grado de modulación, incluyendo aumentar, agonizar, ampliar, potenciar, facilitar, estimular, disminuir, bloquear, inhibir, reducir, rebajar, antagonizar, etc.
Las tablas 8 y 9 muestran la actividad de un compuesto N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-N-metilcarbamoil-4-piridiloxi]fenil}urea de la presente invención en ensayos in vitro (bioquímico) e in vivo (celular), respectivamente. Como indica su perfil de actividad bioquímica (Tabla 8), el compuesto es un inhibidor potente de una serie de diferentes quinasas celulares. Además, tiene la capacidad de afectar a la actividad de quinasa, al crecimiento celular y a otros procesos celulares en células enteras. La tabla 9 muestra la concentración de compuesto que inhibía la fosforilación objetivo en células enteras en 50% (CI50). Aunque el perfil de actividad es representativo de un compuesto activo de la presente invención, no es necesario que todos los compuestos activos tengan el mismo orden de potencia para que sean útiles en la presente invención. Los ensayos de la actividad bioquímica y celular son convencionales y se pueden llevar a cabo usando cualquier formato adecuado, incluyendo los descritos en los siguientes ejemplos. Véase, también, ensayos de quinasa de VEGFR-3 (por ejemplo, Manley y col., J. Med. Chem., 45(26):5687-93, 2002; Stahl y col., Angew Chem. Int. Ed. Engl., 41 (7):1174-8,2002); ensayos de quinasa FLT3 (Yee y col., Blood, 100(8):2941-9, 2002; Kelly y col., Cancer Cell., 1 (5):421 -32, 2002).
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para la fabricación de un medicamento para modular uno o más de los siguientes procesos, incluyendo, pero no limitado a, por ejemplo crecimiento celular (incluyendo, por ejemplo, diferenciación, supervivencia celular y/o proliferación), crecimiento de células tumorales (incluyendo por ejemplo, diferenciación, supervivencia celular y/o proliferación), regresión tumoral, crecimiento de células endoteliales (incluyendo, por ejemplo, diferenciación, supervivencia celular y/o proliferación), angiogénesis (crecimiento de vasos sanguíneos), linfangiogénesis (crecimiento de vasos linfáticos) y/o hematopoyesis (por ejemplo, desarrollo de células T y B, desarrollo de células dendríticas, etc.).
Sin querer ligarse a ninguna teoría o mecanismo de acción, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención pueden modular la actividad de quinasa. Sin embargo, los procedimientos de la presente invención no están limitados a ningún mecanismo particular o a cómo los compuestos alcanzan su efecto terapéutico. Por la frase "actividad de quinasa" se entiende una actividad catalítica en la que un fosfato gamma del trifosfato de adenosina (ATP) se transfiere a un resto de aminoácido (por ejemplo, serina, treonina o tirosina) en una sustrato proteico. Un compuesto puede modular la actividad de quinasa, por ejemplo, inhibiéndolo por competencia directa con el ATP por el bolsillo de unión del ATP de la quinasa, produciendo un cambio conformacional en la estructura de enzima que afecta a su actividad (por ejemplo, por alteración de la estructura tridimensional biológicamente activa), etc.
La actividad de quinasa se puede determinar de forma rutinaria usando procedimientos de ensayo convencionales. Los ensayos de quinasa típicamente comprenden la enzima quinasa, sustratos, tampones y componentes de un sistema de detección. Un ensayo de quinasa típico implica la reacción de una proteína quinasa con un sustrato peptídico y un ATP, tal como 32P-ATP, para producir un producto final fosforilado (por ejemplo, una fosfoproteína cuando se usa un sustrato peptídico). El producto final resultante se puede detectar usando cualquier procedimiento adecuado. Cuando se usa ATP radiactivo, se puede separar una fosfoproteína radiactivamente marcada del gamma-32P-ATP sin reaccionar usando una membrana de afinidad o electroforesis en gel, y después visualizar el gel usando autorradiografía o detectar con un contador de centelleo. También se pueden usar procedimientos no radiactivos. Los procedimientos pueden usar un anticuerpo que reconoce el sustrato fosforilado, por ejemplo, un anticuerpo anti-fosfotirosina. Por ejemplo, la enzima quinasa se puede incubar con un sustrato en presencia de ATP y tampón de quinasa en condiciones que son eficaces para que la enzima fosforile el sustrato. La mezcla de reacción se puede separar, por ejemplo por electroforesis, y después se puede medir la fosforilación del sustrato, por ejemplo, por transferencia Western usando un anticuerpo anti-fosfotirosina. El anticuerpo se puede marcar con un marcador detectable, por ejemplo, una enzima tal como HRP, avidina o biotina, reactivos quimiluminiscentes, etc. Otros procedimientos pueden usar formatos ELISA, separación por membrana de afinidad, ensayos de polarización fluorescentes, ensayos luminiscentes, etc.
Una alternativa a un formato radiactivo es la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia de resolución en el tiempo (TR-FRET). Este procedimiento sigue la reacción de la quinasa estándar, en la que un sustrato, por ejemplo, poli(GluTyr) biotinilado, es fosforilado por una proteína quinasa en presencia de ATP. Después, el producto final se puede detectar con anticuerpo fosfoespecífico para el quelato de europio (anti-fosfotirosina o fosfoserina/treonina), y estreptavidina-APC, que se une al sustrato biotinilado. Estos dos componentes se colocan juntos espacialmente tras la unión, y la transferencia de energía del anticuerpo fosfoespecífico al aceptor (SA-APC) produce la lectura fluorescente en el formato homogéneo.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para fabricar un medicamento para tratar y/o prevenir cualquier enfermedad o afección que implique una o más rutas de transducción de señales celulares que comprenden raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta, y/o Flt-3. El término "tratar" se usa de forma convencional, por ejemplo, como la ocupación o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aliviar, reducir, mitigar, mejorar el estado etc. de una enfermedad o trastorno. Las enfermedades y afecciones que se pueden tratar incluyen cualquiera de las mencionadas en lo que antecede y a continuación, así como:
\quad
Enfermedades asociadas con Raf, por ejemplo, trastornos de proliferación celular, cáncer, tumores, etc.;
\quad
Enfermedades asociadas con VEGFR-2 que incluyen p. ej., cáncer, crecimiento tumoral, enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, retinopatía, psoriasis, glomerulonefritis, asma, bronquitis crónica, aterosclerosis, rechazo de transplante, afecciones que implican angiogénesis, etc.;
\quad
Enfermedades asociadas con VEGFR-3 que incluyen, por ejemplo, cáncer, enfermedad de la córnea, córnea inflamada (por ejemplo, Hamrah, Am. J. Pat., 163:57-68, 2003), transplante de córnea (Cursiefen y col., Cornea, 22:273-81, 2003), hiperplasia linfática, afecciones que implican linfangiogénesis, etc.;
\quad
Enfermedades asociadas con PDGFR-beta que incluyen, por ejemplo, enfermedades o afecciones caracterizadas por la proliferación celular, producción de la matriz celular, movimiento de células y/o producción de la matriz extracelular. Los ejemplos específicos incluyen, por ejemplo, tumores, tumores malignos, cáncer, metástasis, leucemia mieloide crónica, inflamación, enfermedad renal, nefropatía diabética, glomerulonefritis proliferativa mesangial, afecciones fibróticas, aterosclerosis, reestenosis, arterosclerosis relacionada con la hipertensión, arterosclerosis de injerto de derivación venosa, escleroderma, enfermedades pulmonares intersticiales, trastornos sinoviales, artritis, leucemias, linfomas, etc.,
\quad
Las enfermedades asociadas con Flt-3 incluyen, por ejemplo, trastornos inmunológicos relacionados, trastornos de células de la sangre, afecciones que implican desarrollo de células hematopoyéticas (por ejemplo células T, células B, células dendríticas), cáncer, anemia, VIH, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, etc.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar afecciones y trastornos descritos en la patente de EE.UU. nº 6.316.479, por ejemplo, esclerosis glomerular, nefritis intersticial, fibrosis pulmonar intersticial, aterosclerosis, cicatrización de heridas y escleroderma.
Los compuestos de esta invención tienen también una amplia actividad terapéutica para tratar o prevenir el avance de un amplio conjunto de enfermedades, tales como afecciones inflamatorias, reestenosis coronaria, angiogénesis asociada a tumor, aterosclerosis, enfermedades autoinmunes, inflamación, algunas enfermedades renales asociadas con la proliferación de células mesangiales o glomerulares, y enfermedades oculares asociadas con la proliferación de vasos de la retina, psoriasis, cirrosis hepática, diabetes, aterosclerosis, reestenosis, reestenosis de injerto vascular, estenosis en prótesis endovascular, angiogénesis, enfermedades oculares, fibrosis pulmonar, bronquiolitis obliterativa, nefritis glomerular, artritis reumatoide.
La presente invención también proporciona el uso de compuestos específicos para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, modular, etc., una o más de las siguientes afecciones en seres humanos y/u otros mamíferos: retinopatía, incluyendo retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena de la retina, retinopatía del prematuro y degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, o trastorno ampolloso asociado con la formación de ampolla subepidérmica, incluyendo pénfigo ampolloso, eritema multiforme, o dermatitis herpetiforme, fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis postmenopáusica, sepsis, sepsis por bacterias gram-negativas, choque séptico, choque endotóxico, síndrome del choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), reacción de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, enfermedad fibrótica pulmonar aguda, sarcoidosis pulmonar, enfermedad respiratoria alérgica, silicosis, neumoconiosis del minero de carbón, lesión alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad hepática durante la inflamación aguda, hepatitis alcohólica grave, malaria (malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral), diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI), insuficiencia cardíaca congestiva, daño después de enfermedad cardíaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple (desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple), cáncer avanzado, tumor maligno linfoide, pancreatitis, curación de herida deteriorada por infección, inflamación y cáncer, síndromes mielodisplásicos, lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis intestinal, lesión por radiación/toxicidad después de administración de anticuerpos monoclonales, reacción de injerto contra huésped (lesión por isquemia-reperfusión y rechazos de aloinjertos de riñón, hígado, corazón y piel), rechazo de aloinjerto de pulmón (bronquitis obliterativa), o complicaciones debidas a la sustitución total de cadera, más una enfermedad infecciosa seleccionada de tuberculosis, infección por Helicobacter pylori durante la enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chagas que resulta de la infección por Trypanosoma cruzi, efectos de toxina de tipo Shiga que resulta de la infección por E. coli, efectos de enterotoxina A resultante de la infección por estafilococos, infección por meningococos, e infecciones por virus Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, influenza, virus de la encefalomielitis de Theiler, y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), papiloma, blastoglioma, sarcoma de Kaposi, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, astrocitoma, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de vejiga, cáncer de pecho, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer pancreático, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Burkitt, artritis, artritis reumatoide, retinopatía diabética, angiogénesis, reestenosis, reestenosis en prótesis endovascular, reestenosis en injerto vascular, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, aterosclerosis, glomerulonefritis, nefropatía diabética, síndromes de micoangiopatía trombótica, rechazo de transplante, psoriasis, diabetes, curación de heridas, inflamación y enfermedades neurodegenerativas, trastornos hiperinmunes, hemangioma, angiogénesis miocárdica, vascularización colateral coronaria y cerebral, isquemia, enfermedad de la córnea, rubeosis, glaucoma neovascular, degeneración macular, retinopatía del prematuro, curación de heridas, enfermedad relacionada con úlcera Helicobacter, fracturas, endometriosis, una afección diabética, fiebre por arañazo de gato, hiperplasia de tiroides, asma o edema después de quemaduras, traumatismo, enfermedad pulmonar crónica, accidente cerebrovascular, pólipos, quistes, sinovitis, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación ovárica, edema pulmonar y cerebral, queloide, fibrosis, cirrosis, síndrome del túnel carpiano, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, ascitis, una afección ocular, una afección cardiovascular; enfermedad de Crow-Fukase (POEMS), enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, osteoartritis, esclerosis múltiple, rechazo de injerto, enfermedad de Lyme, sepsis, enfermedad de von Hippel Lindau, pénfigo, enfermedad de Paget, enfermedad del riñón poliquístico, sarcoidosis, tiroiditis, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, radiación, hipoxia, preeclampsia, menometrorragia, endometriosis, infección por Herpes simplex, retinopatía isquémica, angiogénesis de la córnea, Herpes Zoster, virus de inmunodeficiencia humana, parapoxvirus, protozoos, toxoplasmosis, y efusiones y edema asociados con tumor.
Los compuestos pueden tener más de una de las actividades mencionadas y por lo tanto pueden dirigirse a una pluralidad de rutas de transducción de señales. Por lo tanto, estos compuestos pueden tener efectos terapéuticos y profilácticos que normalmente sólo se pueden obtener cuando se usa una combinación de diferentes compuestos. Por ejemplo, la capacidad para inhibir tanto la formación de nuevos vasos (por ejemplo, asociados con la función de VEGFR-2 y 3) (por ejemplo, sangre y/o linfoma) como la proliferación celular (por ejemplo, asociada con la función de raf y PDGFR-beta) usando un solo compuesto, es especialmente beneficiosa en el tratamiento del cáncer y otros trastornos de proliferación celular que son facilitados por la neovascularización. Por lo tanto, la presente invención, se refiere específicamente al uso de compuestos que tienen al menos actividad de anti-proliferación celular y anti-angiogénica (es decir, inhiben la angiogénesis). Cualquier trastorno o afección que se beneficie de la inhibición del crecimiento de vasos y la proliferación celular, se puede tratar de acuerdo con la presente invención. El uso de un solo compuesto también es ventajoso porque su variedad de actividades también se puede definir de forma más precisa.
Como se ha indicado antes, la presente invención se refiere al uso de compuestos específicos para fabricar un medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades y afecciones; y/o modular una o más de las rutas, polipéptidos, genes, enfermedades, afecciones, etc. asociados con raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, y/o Flt-3. El uso en general implica administrar cantidades eficaces de compuestos de la presente invención, en el que una cantidad eficaz es la cantidad del compuesto que es útil para lograr el resultado deseado. Los compuestos se pueden administrar en cualquier forma eficaz por cualquier ruta eficaz, como se discute a continuación con más detalle.
El uso incluye modular la proliferación de células tumorales, incluyendo inhibir la proliferación celular. Esto último indica que el crecimiento y/o diferenciación de las células tumorales se reduce, disminuye, atenúa, ralentiza, etc. El término "proliferación" incluye cualquier procedimiento que se refiera al crecimiento y división celular, e incluye la diferenciación y apoptosis. Como se ha discutido antes, las quinasas raf tienen una función importante en la activación de la cascada de señalización citoplasmática implicada en la proliferación, diferenciación y apoptosis celulares. Por ejemplo, los estudios han encontrado que la inhibición de c-raf-1 por oligonucleótidos antisentido puede bloquear la proliferación celular (véase antes). Cualquier cantidad de inhibición se considera terapéutica.
Se puede tratar cualquier tumor o cáncer, incluyendo pero no limitado a cánceres que tienen una o más mutaciones en raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, Flt-3 y/o ras, así como cualquier miembro corriente arriba o corriente abajo de las rutas de señalización de las que forman parte. Como se ha discutido antes, un cáncer se puede tratar con un compuesto de la presente invención independientemente del mecanismo que es responsable del mismo. Se pueden tratar cánceres de cualquier órgano, incluyendo pero no limitado a por ejemplo cánceres de colon, páncreas, pecho, próstata, hueso, hígado, riñón, pulmón, testículos, piel, páncreas, estómago, cáncer colorrectal, carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, melanoma, etc.
Los ejemplos de cáncer de pecho incluyen pero no se limitan a carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.
Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero no se limitan a carcinoma de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Los ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, pero no se limitan a glioma del tallo cerebral e hipotalámico, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodérmico y pineal.
Los tumores de los órganos reproductivos masculinos incluyen, pero no se limitan a cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductivos femeninos incluyen, pero no se limitan a cáncer de endometrio, cuello de útero, de ovario, vaginal y de vulva, así como sarcoma del útero.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero no se limitan a cánceres anal, de colon, colorrectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado y de las glándulas salivares.
Los tumores del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a cánceres de vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter y uretral.
Los cánceres de ojos incluyen, pero no se limitan a melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no se limitan a carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de conducto biliar intrahepático), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel, y cáncer de piel de tipo no melanoma.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a cánceres laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo y/o orofaríngeo, y cáncer de labio y cavidad oral.
Los linfomas incluyen, pero no se limitan a linfoma relacionado con SIDA, linfoma de no Hodgkin, linfoma de células T cutáneas, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero no se limitan a leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica y tricoleucemia.
Además de inhibir la proliferación de células tumorales, los compuestos de la presente invención también pueden producir la regresión del tumor, por ejemplo, una disminución del tamaño de un tumor, o de la extensión del cáncer en el cuerpo.
La presente invención también se refiere al uso de compuestos específicos para fabricar un medicamento para modular la angiogénesis y/o linfangiogénesis en un sistema que comprende células, que comprende administrar al sistema una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. Un sistema que comprende células puede ser un sistema in vivo, tal como un tumor en un paciente, órganos aislados, tejidos o células, sistemas de ensayo in vitro (CAM, BCE, etc), modelos animales (por ejemplo, modelos de cáncer in vivo, subcutáneos), huéspedes que necesitan tratamiento (por ejemplo, huéspedes que padecen enfermedades que tienen un componente angiogénico y/o linfangiogénico, tal como el cáncer), etc. Los compuestos preferidos de la presente invención inhiben la angiogénesis y/o linfagiogénesis, por ejemplo, la formación de nuevos vasos sanguíneos.
La expresión inadecuada y ectópica de la angiogénesis puede ser perjudicial para un organismo. Una serie de afecciones patológicas están asociadas con el crecimiento de vasos sanguíneos extraños. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolenticulares, angiofibroma, inflamación, etc. Además, el mayor suministro de sangre asociado con el tejido canceroso y neoplásico, promueve el crecimiento, conduciendo a un aumento rápido del tumor y metástasis. Además, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos en un tumor proporciona una vía de escape para células renegadas, promoviendo la metástasis y la consiguiente expansión del cáncer.
Los sistemas útiles para modular la angiogénesis incluyen, por ejemplo, neovascularización de explantes tumorales (por ejemplo, patentes de EE.UU. nº 5.192.744; 6.024.688), ensayo de membrana corioalantoica de pollo (CAM) (por ejemplo, Taylor y Folkman, Nature, 297:307-312, 1982; Eliceiri y col., J. Cell Biol., 140, 1255-1263, 1998), ensayo de células endoteliales capilares bovinas (BCE) (por ejemplo, patentes de EE.UU. nº 6.024.688; Polverini, P. J. y col., Methods Enzymol., 198: 440-450, 1991), ensayos de migración, y ensayos de inhibición de crecimiento de HUVEC (células endoteliales vasculares de cordón umbilical humano) (por ejemplo, patente de EE.UU. nº 6.060.449). Además, los sistemas útiles para modular la linfangiogénesis incluyen, por ejemplo el modelo de oreja de ratón (por ejemplo, Szuba y col., FASEB J., 16(14):1985-7, 2002).
La modulación de la angiogénesis se puede determinar por cualquier procedimiento adecuado. Por ejemplo, el grado de vascularidad del tejido normalmente se determina evaluando el número y densidad de los vasos presentes en una muestra dada. Por ejemplo, la densidad de microvasos (MVD) se puede calcular contando el número de agrupaciones endoteliales en un campo microscópico de alta potencia, o detectando un marcador específico para el endotelio microvascular u otros marcadores de vasos sanguíneos en crecimiento o establecidos, tales como CD31 (llamada también molécula de adhesión plaquetaria a células endoteliales o PECAM). Se puede usar un anticuerpo para CD31 en procedimientos inmunohistológicos convencionales para la inmunotinción de secciones de tejido como describen, por ejemplo, Penfold y col., Br. J. Oral and Maxill. Surg., 34: 37-41; patente de EE.UU. nº 6.017.949; Dellas y col., Gyn. Oncol., 67:27-33, 1997; y otros. Otros marcadores para la angiogénesis incluyen, por ejemplo, Vezfl (por ejemplo, Xiang y col., Dev. Bio., 206:123-141,1999), angiopoyetina, Tie-1, y Tie-2 (por ejemplo, Sato y col., Nature, 376:70-74, 1995). Además, se pueden medir los niveles de VEGF en la circulación, tales como VEGF-165, VEGF-C, VEGF-D, en un ELISA para determinar si está por encima de un valor umbral que indique actividad angiogénica en el cuerpo.
Además, la presente invención se refiere a procedimientos para seleccionar pacientes para determinar su susceptibilidad a los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, la presente invención se refiere a procedimientos para seleccionar sujetos que tienen una enfermedad para tratar con un compuesto de fórmula I, que comprende una o más de las siguientes etapas, en cualquier orden eficaz, por ejemplo, medir la expresión o actividad de Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta, y/o Flt-3 en una muestra obtenida en un sujeto que tiene una enfermedad.
El término "susceptibilidad" se usa de forma amplia para indicar, por ejemplo, la capacidad para responder, la toxicidad u otros efectos adversos, etc. Por ejemplo, la invención se refiere a procedimientos para determinar si una afección se puede modular mediante un compuesto descrito en el presente documento, que comprenden medir la expresión o actividad de Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta, y/o Flt-3 en células que tienen dicha afección. El resultado se puede usar para determinar o predecir si un sujeto responderá a un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, cuando la afección es un tumor, los procedimientos se pueden usar para predecir si el tumor es susceptible a los compuestos de la presente invención. Por el término "susceptible" se entiende que el tumor se puede tratar con estos, por ejemplo, produciendo la regresión del tumor o la muerte celular, inhibiendo la proliferación celular, inhibiendo el crecimiento tumoral, inhibiendo la metástasis tumoral, etc.
Se puede determinar de forma rutinaria si una afección, tal como un tumor, es susceptible a un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se puede ensayar en las células o tejidos (por ejemplo, células tumorales, una muestra de biopsia, etc.) que presentan la afección, la presencia y/o actividad de Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta, y/o Flt-3. Cuando se identifican niveles altos de expresión y/o actividad, esto puede indicar que el sujeto responderá y se beneficiará de un compuesto de la presente invención. Se pueden usar los niveles de expresión de genes (por ejemplo, niveles de ARNm), amplificación de genes, o actividad del producto génico (por ejemplo, actividad de tirosina quinasa) para caracterizar el estado de la célula con respecto al correspondiente gen y ruta de señalización. Por ejemplo, los genes objetivo de la presente invención tienen actividad de tirosina quinasa y por lo tanto la actividad de quinasa se puede usar para evaluar el estado de las células o tejidos. En el siguiente ejemplo, la actividad se midió mirando los niveles de sustrato fosforilado por la misma. Esto se puede hacer de forma cuantitativa (por ejemplo, usando isótopos, espectroscopía, etc.) o semicuantitativa como en el ejemplo en el que los niveles se evalúan de forma visual y se les asigna un nivel de intensidad de +1 a +4. Se puede considerar que una célula o tejido que tengan un nivel alto de sustrato fosforilado (y un número alto de células que presentan la actividad elevada) tienen un nivel alto de actividad de quinasa, y por lo tanto pueden ser un candidato para terapia con un compuesto de la presente invención. Se puede evaluar más de una actividad, y se pueden usar los resultados de varios objetivos para decidir si una afección de un sujeto (por ejemplo un tumor) será sensible a un compuesto de la presente invención.
Los niveles altos de la actividad objetivo pueden ser con respecto a un control u otro patrón. Por ejemplo, en el siguiente ejemplo, los niveles altos de actividad son con referencia a un tipo de célula (del estroma) en la sección de tejido que normalmente no expresa niveles sustanciales del gen objetivo. Por lo tanto, pueden ser niveles altos cuando las células expresan una cantidad estadísticamente mayor de la actividad medida o sustrato fosforilado que el patrón o control usado como comparación. También pueden ser niveles altos 25% o más de las células que expresan la actividad objetivo (por ejemplo, fosfo-ERK).
El procedimiento puede comprender además una etapa de comparación de la expresión en una muestra con un control normal, o la expresión en una muestra obtenida del tejido normal o no afectado. La comparación se puede hacer de forma manual, frente a un patrón, en una forma electrónica (por ejemplo, frente a una base de datos) etc. El control normal puede ser una muestra patrón que se proporciona con el ensayo; se puede obtener de tejido adyacente, pero no afectado, tejido del mismo paciente; o pueden ser valores predeterminados, etc. Se puede determinar la expresión de genes, expresión de proteínas (por ejemplo, abundancia en una célula), actividad de proteínas (por ejemplo, actividad de quinasa), etc.
Por ejemplo, se puede ensayar en una biopsia de un paciente de cáncer la presencia, cantidad y/o actividad de Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta, y/o Flt-3. La mayor expresión de uno o más de estos puede indicar que el cáncer se puede dirigir para el tratamiento con un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, como se describe en los siguientes ejemplos, se puede seguir la actividad de raf por su capacidad para iniciar la cascada que conduce a la fosforilación de ERK (es decir, raf/MEK/ERK), que da como resultado fosfo-ERK. Los niveles aumentados de fosfo-ERK en un cáncer muestran que su actividad de ras es elevada, lo que sugiere el uso de compuestos de la presente invención para tratarlo. Además de las muestras de biopsia, también se puede medir el fosfo-ERK (otros marcadores) en otros fluidos corporales, tales como el suero, sangre, líquido cefalorraquídeo, orina, etc., tal como en los linfocitos de la sangre periférica (PBL). Para estos últimos, la inhibición de la fosforilación de ERK se puede medir después de la activación con miristato-acetato de forbol usando anticuerpos como se describe en los siguientes ejemplos.
Además, se pueden seleccionar pacientes que tienen cáncer y hacer el seguimiento basándose en si el tejido experimenta neovascularización y cuánta. Esto se puede evaluar como se ha discutido antes, por ejemplo, usando inmunohistoquímica para los marcadores de vasos (por ejemplo CD31), niveles en la circulación de un ligando de VGFR, etc.
La selección de pacientes y el seguimiento también se pueden hacer basándose en la aparición de niveles por encima de lo normal en un fluido corporal (tal como la sangre) de los ectodominios liberados derivados de los diferentes receptores, incluyendo las partes extracelulares de VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta y Flt-3. Los procedimientos de detección se pueden llevar a cabo de forma rutinaria, por ejemplo, usando anticuerpos que se unen específicamente al dominio extracelular.
La medición de la expresión incluye determinar o detectar la cantidad del polipéptido presente en una célula o liberado por la misma, así como medir el ARNm subyacente, en la que se considera que la cantidad de ARNm presente refleja la cantidad de polipéptido fabricado por la célula. Además, se pueden analizar los genes para Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta, y/o Flt-3 para determinar si hay un defecto de genes responsable de la expresión aberrante o actividad de polipéptido. Las secuencias de genes están disponibles públicamente; por ejemplo, NM_004333 oncogén vírico B1 homólogo de sarcoma murino de v-raf de Homo sapiens (BRAF); NM_004119 tirosina quinasa 3 relacionada con fms de Homo sapiens (FLT3); NM_002609 receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas de Homo sapiens, polipéptido beta (PDGFRB); NM_002253 VEGFR2 de Homo sapiens; NM_182925 tirosina quinasa 4 relacionada con fins de Homo sapiens (FLT4); L35253 proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) p38 de Homo sapiens.
La detección de polipéptidos se puede llevar a cabo por cualquier procedimiento disponible, por ejemplo, por transferencias Western, ELISA, transferencia en mancha, inmunoprecipitación, RIA, inmunohistoquímica, etc. Por ejemplo, se puede preparar una sección de tejido y marcar con un anticuerpo específico (indirecto o directo) y visualizar con un microscopio. La cantidad de un polipéptido se puede cuantificar sin visualización, por ejemplo, preparando un lisato de una muestra de interés, y después determinando por ELISA o Western la cantidad de polipéptido por cantidad de tejido. Se pueden usar anticuerpos u otros agentes de unión específicos. No hay limitación en cómo se lleva a cabo la detección.
Se pueden usar ensayos que permiten cuantificar y/o detectar la presencia/ausencia de un ácido nucleico objetivo (por ejemplo, genes, ARNm, etc., para raf, VEGFR, PDGFR, Flt-3, etc.) en una muestra. Los ensayos se pueden llevar a cabo a nivel de una sola célula o en una muestra que comprende muchas células, en la que el ensayo es "promediar" la expresión frente a la colección entera de células y tejido presente en la muestra. Se puede usar cualquier formato de ensayo adecuado, incluyendo, pero sin limitar a, por ejemplo, análisis de transferencia Southern, análisis de transferencia Northern, reacción en cadena de la polimerasa ("PCR") (por ejemplo, Saiki y col., Science, 241:53, 1988; patentes de EE.UU. nº 4.683.195, 4.683.202, y 6.040.166; PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Innis y col., eds., Academic Press, New York, 1990), reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa ("RT-PCR"), PCR anclada, amplificación rápida de los extremos de ADNc ("RACE") (por ejemplo, Schaefer en Gene Cloning and Analysis: Current Innovations, páginas 99-115, 1997), reacción en cadena de la ligasa ("LCR") (documento EP 320308), PCR unilateral (Ohara y col., Proc. Natl. Acad. Sci., 86:5673-5677, 1989), procedimientos de clasificación (por ejemplo, patente de EE.UU. nº 5.508.169), hibridación in situ, presentación diferencial (por ejemplo, Liang y col., Nucl. Acid. Res., 21:3269 3275,1993; patentes de EE.UU. nº 5.262.311, 5.599.672 y 5.965.409; WO97/18454; Prashar and Weissman, Proc. Natl. Acad. Sci., 93:659-663, y patentes de EE.UU. nº 6.010.850 y 5.712.126; Welsh y col., Nucleic Acid Res., 20:4965-4970, 1992, y patente de EE.UU. nº 5.487.985) y otras técnicas de huella dactilar de ARN, amplificación basada en secuencia de ácidos nucleicos ("NASBA") y otros sistemas de amplificación basados en transcripción (por ejemplo, patentes de EE.UU. nº 5.409.818 y 5.554.527; WO 88/10315), matrices de polinucleótidos (por ejemplo, patentes de EE.UU. nº 5.143.854, 5.424.186; 5.700.637, 5.874.219, y 6.054.270; PCT WO 92/10092; PCT WO 90/15070), Replicasa Qbeta (PCT/US87/00880), amplificación por desplazamiento de cadena ("SDA"), reacción de reparación de cadena ("RCR"), ensayos de protección de nucleasa, procedimientos basados en sustracción, Rapid-Scan, etc. Los procedimientos útiles adicionales incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo procedimientos de amplificación basado en molde, PCR competitiva (por ejemplo, patente de EE.UU. nº 5.747.251), ensayos basados en redox (por ejemplo, patente de EE.UU. nº 5.871.918), ensayos basados en Taqman (por ejemplo, Holland y col., Proc. Natl. Acad, Sci., 88:7276-7280, 1991; patentes de EE.UU. nº 5.210.015 y 5.994.063), seguimiento basado en fluorescencia de tiempo real (por ejemplo, patente de EE.UU. nº 5.928.907), marcadores de transferencia de energía molecular (por ejemplo, patentes de EE.UU. nº 5.348.853, 5.532.129, 5.565.322, 6.030.787 y 6.117.635; Tyagi y Kramer, Nature Biotech., 14:303-309, 1996). Se puede usar cualquier procedimiento adecuado para el análisis en una célula de la expresión de genes o proteínas, incluyendo la hibridación in situ, inmunocitoquímica, AMCS, FACS, citometría de flujo, etc. Para ensayos de una sola célula, se pueden medir los productos de expresión usando anticuerpos, PCR u otros tipos de amplificación de ácido nucleico (por ejemplo, Brady y col., Methods Mol. & Cell. Biol. 2,17-25,1990; Eberwine y col., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 3010-3014,1992; patente de EE.UU. nº 5.723.290). Se pueden llevar a cabo estos y otros procedimientos de forma convencional, por ejemplo, como se describe en las publicaciones mencionadas.
La actividad de raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta, y Flt-3 se puede evaluar de forma rutinaria, por ejemplo como se describe en los siguientes ejemplos, o usando ensayos estándar para la actividad de quinasa (véase antes).
La medición de la expresión incluye evaluar todos los aspectos de la maquinaria de transcripción y traducción del gen. Por ejemplo, si el defecto de un promotor produce, o se sospecha que produce el trastorno, entonces se puede evaluar una muestra (es decir, "examinar") mirando (por ejemplo, la secuencia o mapa de restricción) en la secuencia del promotor en el gen, detectando los productos de transcripción (por ejemplo, ARN), detectando el producto traducido (por ejemplo, polipéptido). Se puede usar cualquier medida en la que el gen es funcional, incluyendo ensayos de polipéptidos, polinucleótidos, y ensayos funcionales para la actividad biológica del gen.
Cuando se hace la evaluación, puede ser útil comparar los resultados con un gen que no esté asociado con el trastorno, o con el mismo gen pero en un tejido o región del mismo tejido que no esté afectado. La naturaleza de la comparación se puede determinar de forma rutinaria, dependiendo de como se lleva a cabo la evaluación. Si, por ejemplo, se detectan los niveles de ARNm de una muestra, entonces los niveles normales de ARNm pueden servir como una comparación, o un gen que se sabe que no está afectado por el trastorno. Los procedimientos para detectar el ARNm son conocidos, como se ha discutido antes, por ejemplo, pero no limitado a análisis de transferencia Northern, reacción en cadena de la polimerasa (PCR), PCR con transcriptasa inversa, PCR por RACE, etc. Igualmente, si se usa la producción de polipéptido para evaluar el gen, entonces se puede usar el polipéptido en una muestra de tejido normal como una comparación, o el polipéptido de un gen diferente cuya expresión se sabe que no está afectada por el trastorno. Estos son solo ejemplos de como se podría llevar a cabo dicho procedimiento.
También se pueden seleccionar pacientes para el tratamiento si tienen un genotipo particular que se sabe que está asociado con un cáncer, en especial genotipos que afectan a la ruta de Raf/Mek/Erk, tales como mutaciones en los genes BRAF, KRAS o MEK. A lo largo de estas líneas, la presente invención se refiere a procedimientos para seleccionar pacientes para el tratamiento que implica determinar la presencia de una mutación del gen de Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta, y/o Flt-3 en una muestra obtenida de un sujeto, en el que dicha mutación está asociada con una enfermedad, y administrar dicho compuesto de fórmula I a sujetos que se ha identificado que tienen dicha mutación.
La presencia de la mutación se puede determinar de forma convencional, por ejemplo, obteniendo células de una muestra de tejido de un sujeto, extrayendo el ácido nucleico de la misma, determinando la secuencia o estructura génica de un gen objetivo (usando, por ejemplo, ARNm, ADNc, ADN genómico, etc.), comparando la secuencia o estructura del gen objetivo con la estructura del gen normal, de modo que una diferencia en la secuencia o estructura indica una mutación en el gen en el sujeto. Las mutaciones se pueden determinar usando cualquier procedimiento eficaz, por ejemplo, comparando mapas de restricción, secuencias de nucleótidos, secuencias de aminoácidos, RFLP, sitios de DNAsa, huellas dactilares de metilación de ADN (por ejemplo, patente de EE.UU. nº 6.214.556), sitios de escisión de proteínas, pesos moleculares, movilidades electroforéticas, cargas, movilidades de iones, etc., entre un gen patrón y el gen del sujeto. También se pueden comparar proteínas. Para llevar a cabo dichos procedimientos, se puede comparar todo o parte del gen o polipéptido. Por ejemplo, si se usa la secuenciación de nucleótidos, se puede secuenciar el gen entero, incluyendo el promotor, intrones y exones, o se puede secuenciar y comparar solo parte del mismo, por ejemplo, exón 1, exón 2, etc.
La presente invención también proporciona procedimientos para evaluar la eficacia de un compuesto de la presente invención en el tratamiento de una enfermedad, que comprende una o más de las siguientes etapas en cualquier orden eficaz, por ejemplo, medir la expresión o actividad de Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta, y/o Flt-3 en una muestra obtenida de dicho sujeto que se ha tratado con un compuesto de la presente invención, y determinar los efectos de dicho compuesto en dicha expresión o actividad. La etapa de medición se puede llevar a cabo como ya se ha descrito.
Por ejemplo, se pueden coger muestras de biopsia de pacientes que se han tratado con un compuesto de la presente invención, y después ensayar la presencia y/o actividad de las moléculas de señalización mencionadas. Como se ha discutido antes, los niveles menores de fosfo-ERK en el tejido de cáncer (por ejemplo, comparado con un tejido normal o antes del tratamiento) indican que el compuesto está ejerciendo eficacia in vivo y un efecto terapéutico.
Determinar los efectos del compuesto en la expresión o actividad, incluye llevar a cabo una etapa de comparación entre una muestra de tejido y un control, u otro tipo de patrón. Los ejemplos de patrones que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a una muestra de tejido antes de tratamiento, una muestra de tejido de un tejido no afectado o de una región no afectada del tejido afectado (por ejemplo, de una región del tejido que no está transformada, cancerosa, etc.), etc. Un patrón también puede ser un valor o un intervalo de valores, que sea representativo de niveles normales de expresión que se han establecido para ese marcador. La comparación también se puede hacer entre muestras recogidas de al menos dos momentos de tiempo diferentes durante el régimen de tratamiento con un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se pueden coger muestras de diferentes momentos después del inicio del tratamiento con fármaco, y se puede usar el análisis de los niveles de expresión y/o actividad para hacer el seguimiento del avance/prognosis del sujeto, por ejemplo, cómo está respondiendo el sujeto al régimen del fármaco. Se puede usar cualquier punto de tiempo, por ejemplo, diario, dos veces por semana, semanal, cada dos semanas, cada mes, anual, una pluralidad de puntos de tiempo (al menos 2, 3, 4, 8, 12, etc.).
La frase "determinar el efecto" indica que se analiza y/o identifica el resultado producido por el compuesto. Por ejemplo, en el ejemplo 3, los datos muestran que el compuesto reducía los niveles de fosfo-ERK (es decir, el efecto del compuesto en la actividad de raf se determinó midiendo el fosfo-ERK). Se puede identificar cualquier tipo de efecto, por ejemplo, en el que se reduzca, disminuya, se regule negativamente, se inhiba, se bloquee, aumente, se favorezca, no cambie, etc. la expresión.
El procedimiento se puede usar para determinar dosificaciones y regímenes de dosificación adecuados, por ejemplo, cuanto compuesto administrar y con qué frecuencia administrarlo. Mediante el seguimiento de su efecto en las moléculas de señalización en el tejido, el médico puede determinar el protocolo de tratamiento adecuado y si se está logrando el efecto deseado, por ejemplo, modulando o inhibiendo la ruta de transducción de señales. Por ejemplo, si el compuesto no es eficaz para que se dejen de expresar las cantidades de un marcador, tal como fosfo-ERK, se puede aumentar la dosificación en el paciente o dársela con más frecuencia. De la misma forma se puede reducir la dosificación y/o frecuencia cuando se muestra que el compuesto es eficaz para que se dejen de expresar los niveles de fosfo-ERK o de otro marcador para el estado patológico. Puesto que los compuestos se pueden administrar combinados con otros tratamientos, por ejemplo, radiación, quimioterapia y otros agentes, se puede usar el seguimiento del sujeto para evaluar los efectos combinados del régimen de tratamiento en el avance de la enfermedad.
Los ejemplos de mutaciones incluyen mutaciones en K-RAS; mutaciones en el gen BRAF, tales como mutaciones en la posición 599, tal como V599E, y posiciones 461, 462, 463, 465, 468, 593, 596, 60, etc., que están asociadas con cánceres tales como el melanoma.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar como marcadores para determinar la presencia y cuantificar raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, y/o Flt-3. Los procedimientos pueden implicar la presencia de raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, y/o Flt-3 en una muestra que comprende un material biológico, que comprende una o más de las siguientes etapas en cualquier orden eficaz, por ejemplo, poner en contacto dicha muestra que comprende un material biológico con un compuesto de la presente invención, y determinar si dicho compuesto se une a dicho material. El compuesto se puede marcar, o se puede usar como un competidor de un compuesto marcado, tal como ATP marcado.
La invención también proporciona compuestos específicos para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, modular etc., enfermedades y afecciones en mamíferos que comprende el uso de un compuesto de esta invención con otro modulador de la ruta de transducción de señales que comprende, pero no se limita a raf, VEGFR, PDGFR, y/o Flt-3. Estos pueden estar presentes en la misma composición o en formulaciones o unidades de dosificación separadas. La administración puede ser por la misma vía o diferentes vías, y puede ser simultánea, secuencial, etc.
La invención también se refiere a compuestos específicos para fabricar un medicamento para tratar, prevenir, modular etc., enfermedades o afecciones, que comprende el uso de un compuesto de esta invención con otro agente activo, por ejemplo, uno o más al día durante hasta 28 días consecutivos con el uso simultáneo o intermitente de otro agente activo a lo largo del mismo periodo de tiempo total.
Los agentes anti-hiperproliferativos opcionales que se pueden añadir a la composición incluyen, pero no se limiten a compuestos listados en los regímenes de fármacos de quimioterapia del cáncer en la 11ª Edición del Merck Index (1996), que se incorpora en el presente documento por referencia, tales como asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina, y vindesina.
Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para usar con la composición de la invención incluyen, pero no se limitan a los compuestos conocidos que se usan en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (novena edición), editor Molinoff y col., publ. por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), que se incorpora en el presente documento por referencia, tales como aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfano, dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinil-estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinorelbina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquier forma por una ruta eficaz, incluyendo, por ejemplo, vía oral, parenteral, enteral, intravenosa, intraperitoneal, tópica, transdérmica (por ejemplo, usando cualquier parche estándar), oftálmica, nasal, local, no oral, tal como aerosol, inhalación, subcutánea, intramuscular, bucal, sublingual, rectal, vaginal, intraarterial, e intratecal, etc. Se pueden administrar solos o combinados con cualquier principio o principios activos o inactivos. Se pueden administrar en cualquier dosificación eficaz, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal total.
La presente invención se refiere al uso de los compuestos descritos antes (compuestos de fórmula I), incluyendo sales y ésteres de los mismos y composiciones de los mismos, para fabricar un medicamento para tratar trastornos hiperproliferativos en mamíferos. El uso comprende administrar a un mamífero que lo necesite, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen, pero no se limitan a tumores sólidos, tales como cánceres de pecho, tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductivos, tracto digestivo, tracto urinario, ojos, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis distantes. Esos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.
Los expertos en la material conocen o tienen acceso a transformaciones sintéticas que se pueden usar en la síntesis de compuestos de fórmula I y en la síntesis de productos intermedios implicados en la síntesis de compuestos de fórmula I. Se pueden encontrar colecciones de transformaciones sintéticas en recopilaciones tales como:
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J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992)
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R. C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999)
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F. A. Carey; R. J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984)
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T. W. Greene; P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999)
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L. S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
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L. A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)
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A. R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C. W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
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G. Wilkinson; F. G A. Stone; E. W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
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B. M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)
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A. R. Katritzky; C. W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
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A. R. Katritzky; C. W. Rees; E. F. V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
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C. Hansch; P. G. Sammes; J. B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990).
Además, las revisiones recurrentes de metodología sintética y temas relacionados incluyen, Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; y Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Alemania. Además, las bases de datos de transformaciones sintéticas incluyen Chemical Abstracts, que se pueden buscar usando CAS OnLine o SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), que se puede buscar usando SpotFire y REACCS.
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Procedimientos de preparación generales
Las diarilureas de fórmula I se pueden preparar usando reacciones químicas y procedimientos conocidos, algunos a partir de materiales de partida que están disponibles en el comercio. No obstante, se proporcionan procedimientos de preparación generales para ayudar a un experto en la técnica a la síntesis de estos compuestos, proporcionándose ejemplos más detallados en la siguiente sección experimental.
Las anilinas sustituidas se pueden generar usando procedimientos estándar (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Como se muestra en el esquema I, las arilaminas se sintetizan habitualmente por reducción de nitroarilos usando un catalizador metálico, tal como Ni, Pd o Pt, e H_{2} o un agente de transferencia de hidruro, tal como formiato, ciclohexadieno, o un borohidruro (Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). Los nitroarilos también se pueden reducir directamente usando una fuente de hidruro fuerte, tal como LiAlH_{4} (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)), o usando un metal de valencia cero tal como Fe, Sn o Ca, a menudo en medio ácido. Existen muchos procedimientos para la síntesis de nitroarilos (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
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Esquema I
Reducción de nitroarilos a arilaminas 
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1 
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Los nitroarilos se forman normalmente por nitración aromática electrófila usando HNO_{3}, o una fuente alternativa de NO_{2}^{+}. Los nitroarilos se pueden elaborar más antes de la reducción. Por lo tanto, los nitroarilos sustituidos con
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2 
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potenciales grupos salientes (por ejemplo, F, Cl, Br, etc.) pueden experimentar reacciones de sustitución en el tratamiento con nucleófilos, tales como tiolato (ilustrado en el esquema II) o fenóxido. Los nitroarilos también pueden experimentar reacciones de acoplamiento de tipo Ullman (esquema II)
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Esquema II
Sustitución nucleófila aromática seleccionada usando nitroarilos 
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3 
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Los nitroarilos también pueden experimentar reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por metal de transición. Por ejemplo, los nitroarilos electrófilos, tales como bromuros, yoduros o triflatos de nitroarilo, experimentan reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio con arilos nucleófilos, tales como ácidos arilborónicos (reacciones de Suzuki, ilustrada a continuación), arilestannanos (reacciones de Stille), o arilcincs (reacción de Negishi) para dar el biarilo (5).
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4 
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Como se muestra en el esquema III, la formación de urea no simétrica puede implicar la reacción de un isocianato de arilo (14) con una aril-amina (13). El isocianato de heteroarilo se puede sintetizar a partir de una heteroaril-amina por tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis(triclorometilo) (trifosfeno), o N,N'-carbonildiimidazol (CDI). El isocianato también se puede obtener de un derivado de ácido carboxílico heterocíclico, tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido por una transposición de tipo Curtius. Por lo tanto, la reacción del derivado de ácido 16 con una fuente de azida, seguido de transposición proporciona el isocianato. El correspondiente ácido carboxílico (17) también se puede someter a transposiciones de tipo Curtius usando difenilfosforil-azida (DPPA) o un reactivo
similar.
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Esquema III
Procedimientos seleccionados de formación de urea no simétrica
5
Finalmente, las ureas se pueden manipular más usando procedimientos familiares para los expertos en la técnica.
Los compuestos se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización o vía rectal en formulaciones de unidad de dosificación. La expresión "administración por inyección" incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de técnicas de infusión. Puede haber uno o más compuestos presentes asociados con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos y si se desea otros principios activos.
Las composiciones dirigidas al uso oral, se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica para fabricar composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en diluyentes, agentes edulcorantes, agentes de sabor, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones sabrosas. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o se pueden recubrir por técnicas conocidas para retrasar la disgregación y adsorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionar una acción sostenida a la largo de periodos más largos. Por ejemplo, se puede usar un material de retardo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos también se pueden preparar en forma sólida liberada rápidamente.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para fabricar suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes de dispersión o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilen-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tales como monooleato de sorbitol polioxietilénico, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes de sabor y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o
sacarina.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparar una suspensión acuosa por adición de agua, proporcionan el principio activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ilustran con los ya mencionados antes. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, de sabor y colorantes.
Los compuestos también pueden estar en forma de formulaciones líquidas no acuosas, por ejemplo, suspensiones de aceite que se pueden formular por suspensión de los principios activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones en aceite pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos antes y agentes de sabor para proporcionar preparaciones orales sabrosas. Estas composiciones se pueden conservar por adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitán polioxietilénico. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y de sabor.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservantes y agentes de sabor y colorantes.
Los compuestos también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de esta invención también se administrar por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular o intraperitoneal, en forma de dosificaciones inyectables del compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o mezcla de líquidos tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, un alcohol tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolan-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o un glicérido de ácido graso, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente, agente de suspensión tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o agentes emulsionantes y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los aceites ilustrativos que se pueden usar en las formulaciones parenterales de esta invención son los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácido graso adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de ácido graso y metal alcalino, amonio y trietanolamina y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo sulfonatos de alquilo, arilo y olefinas, sulfatos de alquilo, olefina, éter y monoglicérido, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso y poli(oxietileno-oxipropileno) o copolímeros de óxido de etileno u óxido de propileno; y detergentes anfóteros, por ejemplo beta-aminopropionatos de alquilo y sales de 2-alquilimidazolina de amonio cuaternario, así como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención normalmente contendrán de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25% en peso del principio activo en solución. También se pueden usar ventajosamente conservantes y tampones. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, dichas composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en dicha formulación está en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso. El tensioactivo puede ser un solo componente que tiene el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tiene el HLB deseado.
Los tensioactivos ilustrativos usados en formulaciones parenterales son la clase de ésteres de ácido graso y polietilensorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Dichas suspensiones se pueden formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes de dispersión o humectantes que pueden ser fosfátidos naturales tales como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadeca-etilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como monooleato de sorbitol polioxietilénico, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitol polioxietilénico.
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral. Los diluyentes y disolventes que se pueden usar son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, soluciones isotónicas de cloruro sódico y soluciones isotónicas de glucosa. Además, se usan de forma convencional aceites fijos estériles como disolventes o medios de suspensión. Para este propósito, se puede usar cualquier aceite fijo, blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de preparaciones inyectables.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía transdérmica usando procedimientos ("parches") conocidos para los expertos en la materia (véase, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp y col. documento WO94/04157, 3 de Marzo, 1994). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para suministrar agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº. 5.023.252, presentada el 11 de junio de 1991, incorporada en el presente documento por referencia). Dichos parches se pueden construir para la liberación continua, pulsátil o según demanda de agentes farmacéuticos. Por ejemplo, se puede combinar una solución o suspensión de un compuesto de fórmula I en un disolvente volátil adecuado que opcionalmente contiene agentes potenciadores de la penetración con aditivos adicionales conocidos para los expertos en la técnica, tales como materiales de matriz y bactericidas. Después de esterilización, la mezcla resultante se pueden formular siguiendo procedimientos conocidos en formas de dosificación. Además, en el tratamiento con agentes emulsionantes y agua, se puede formular una solución o suspensión de un compuesto de fórmula I en una loción o bálsamo.
Los disolventes adecuados para el procesamiento de sistemas de liberación transdérmica son conocidos para los expertos en la materia, e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales como acetona, ésteres de ácido carboxílico inferior tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano o triclorofluoroetano. Los disolventes adecuados también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores, éteres polares, hidrocarburos inferiores, hidrocarburos halogenados.
Los materiales de potenciación de la penetración adecuados para los sistemas de liberación transdérmica son conocidos para los expertos en la materia, e incluyen, por ejemplo, alcoholes monohidroxílicos y polihidroxílicos tales como etanol, propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados tales como ácido esteárico, ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos, tales como ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo o monoglicerina del ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido miristínico, ácido esteárico o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebazato de diisopropilo, maleato de diisopropilo o fumarato de diisopropilo. Los materiales de potenciación de la penetración adicionales incluyen derivados de fosfatidilo tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados y éteres tales como dimetil-isorbido y dietilenglicol-monoetil-éter. Dichas formulaciones potenciadoras de la penetración adecuadas también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados y éteres.
Los materiales aglutinantes adecuados para los sistemas de liberación transdérmica son conocidos para los expertos en la materia e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloques, copolímeros de estireno-butadieno, y cauchos naturales y sintéticos. También se pueden usar éteres de celulosa, polietilenos derivatizados, y silicatos como componentes de la matriz. Se pueden añadir aditivos adicionales, tales como resinas o aceites viscosos para aumentar la viscosidad de la matriz. Las formulaciones de liberación controlada para la administración parenteral incluyen formulaciones liposómicas, de microesferas polímeras y de gel polímero que se conocen en la técnica.
Puede ser conveniente o necesario introducir la composición farmacéutica en el paciente por un dispositivo de suministro mecánico. La construcción y uso de dispositivos de suministro mecánico para el suministro de agentes farmacéuticos es conocido para los expertos en la técnica. Las técnicas directas, por ejemplo, para administrar un fármaco directamente en el cerebro normalmente implican la colocación de un catéter de suministro de fármaco en el sistema ventricular del paciente para sobrepasar la barrera hematoencefálica. Se describe uno de dichos sistemas de suministro implantables, usados para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo, en la patente de EE.UU. nº 5.011.472, presentada el 30 de abril, 1991.
Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de composición farmacéuticamente aceptables convencionales, denominados en general vehículos o diluyentes, según sea necesario o convenga. Se pueden usar procedimientos convencionales para preparar dichas composiciones en formas de dosificación adecuadas. Dichos ingredientes y procedimientos incluyen los descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia: Powell, M.F. y col, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y col, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51 (4), 166-171.
Esta invención también se refiere a la administración de composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la presente invención. Estas composiciones se pueden usar para lograr el efecto farmacológico deseado por administración a un paciente que lo necesite. Un paciente, para el propósito de esta invención, es un mamífero, incluido un ser humano, que necesite un tratamiento para una afección o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que están compuestas de un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sal del mismo, de la presente invención. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es cualquier vehículo que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente en concentraciones concordantes con la actividad eficaz del principio activo, de modo que cualquier efecto secundario que se pueda adscribir al vehículo no vicie los efectos beneficiosos del principio activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto es la cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia en la afección particular que se está tratando. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica, usando cualquier forma de unidad de dosificación convencional eficaz, incluyendo preparaciones de liberación inmediata, lenta y programada, por vía oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, ótica, sublingual, rectal, vaginal y similares. Para la administración oral, los compuestos se pueden formular en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, pastillas, masas fundidas, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones, y se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitaria sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo de gelatina de cubierta dura o blanda habitual, que contienen, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz.
En otra realización, los compuestos de esta invención se pueden formar en comprimidos con bases de comprimidos convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, combinado con aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes dirigidos a ayudar a la rotura y disolución del comprimido después de la administración, tales como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz y goma guar, goma de tragacanto, goma arábiga, lubricantes dirigidos a mejora la fluidez de la granulación del comprimido y a prevenir la adherencia del material del comprimido a las superficies de los troqueles y punzones de formación de comprimidos, por ejemplo, talco, ácido esteárico o estearato de magnesio, calcio o cinc, tintes, agentes colorantes y agentes de sabor tales como menta, aceite de pirola, o sabor de cereza, dirigido a potenciar las cualidades estéticas de los comprimidos para hacerlos más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para usar en las formas de dosificación líquida orales incluyen fosfato de dicalcio y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y alcoholes polietilénicos, sea con o sin la adición de tensioactivo farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión o agente de emulsión. Puede haber otros materiales distintos presentes como recubrimientos o para modificar de otra forma la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, se puede recubrir comprimidos, pastillas o cápsulas con laca, azúcar o ambos.
Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de composición farmacéuticamente aceptables convencionales, denominados en general vehículos o diluyentes, según sea necesario o convenga. Se pueden usar procedimientos convencionales para preparar dichas composiciones en formas de dosificación adecuadas. Dichos ingredientes y procedimientos incluyen los descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia: Powell, M.F. y col., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y col, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51 (4), 166-171.
Los principios farmacéuticos usados habitualmente que se pueden usar según convenga para formular la composición para su vía de administración pretendida, incluyen:
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agentes acidificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);
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agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a solución de amoniaco, carbonato amónico, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido potásico, borato sódico, carbonato sódico, hidróxido sódico, trietanolamina, trolamina);
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adsorbentes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a celulosa en polvo y carbón activado);
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propulsores de aerosoles (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dióxido de carbono, CCl_{2}F_{2}, F_{2}ClC-CClF_{2} y CClF_{3});
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agentes de desplazamiento de aire (los ejemplos incluyen pero no se limitan a nitrógeno y argón);
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conservantes antifúngicos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido benzoico, butilparabén, etilparabén, metilparabén, propilparabén, benzoato sódico);
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conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpirinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato de fenilmercurio y timerosal);
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antioxidantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato sódico, bisulfito sódico, formaldehído-sulfoxilato sódico, metabisulfito sódico);
\quad
materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a polímeros de bloques, caucho natural y sintético, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estireno-butadieno);
\quad
agentes de tamponamiento (los ejemplos incluyen pero no se limitan a metafosfato potásico, fosfato dipotásico, acetato sódico, citrato sódico anhidro y dihidrato de citrato sódico)
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agentes vehículos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a jarabe de goma arábiga, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de coco, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, inyección de cloruro sódico bacteriostática y agua para inyección bacteriostática)
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agentes quelantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a edetato disódico y ácido edético)
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colorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a rojo FD&C nº 3, rojo FD&C nº 20, amarillo FD&C nº 6, azul FD&C nº 2, verde D&C nº 5, naranja D&C nº 5, rojo D&C nº 8, caramelo y rojo de óxido férrico);
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agentes de depuración (los ejemplos incluyen pero no se limitan a bentonita);
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agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arábiga, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitán, monoestearato de polieoxietileno 50);
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agentes de encapsulación (los ejemplos incluyen pero no se limitan a gelatina y acetato-ftalato de celulosa)
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agentes de sabor (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de anís, aceite de canela, coco, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainilla);
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humectantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glicerol, propilenglicol y sorbitol);
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agentes de levigación (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite mineral y glicerina);
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aceites (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de arachis, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal);
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bases de pomadas (los ejemplos incluyen pero no se limitan a lanolina, pomada hidrófila, pomada de polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrófila, vaselina blanca, vaselina amarilla y vaselina con agua de rosas);
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potenciadores de la penetración (liberación transdérmica) (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos, alcoholes mono o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas);
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plastificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ftalato de dietilo y glicerol);
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disolventes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuete, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación);
\quad
agentes de endurecimiento (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcohol cetílico, cera de ésteres de cetilo, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla);
\quad
bases de supositorios (los ejemplos incluyen pero no se limitan a manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));
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tensioactivos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, lauril-sulfato sódico y monopalmitato de sorbitán);
\quad
agentes de suspensión (los ejemplos incluyen pero no se limitan a agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y Veegum);
\quad
agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa);
\quad
antiadherentes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a estearato de magnesio y talco);
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aglutinantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, azúcar comprimible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada y almidón pregelatinizado);
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diluyentes para comprimidos y cápsulas (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato cálcico dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato sódico, fosfato sódico, sorbitol y almidón);
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agentes de recubrimiento de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa y laca);
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excipientes de compresión directa para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato de calcio dibásico);
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disgregantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, polivinilpirrolidona reticulada, alginato sódico, almidón-glicolato sódico y almidón);
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deslizantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a sílice coloidal, almidón de maíz y talco);
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lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de cinc);
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opacificantes para comprimidos/cápsulas (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dióxido de titanio);
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agentes abrillantadores para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cera de carnauba y cera blanca);
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agentes de espesamiento (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cera de abeja, alcohol cetílico y parafina);
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agentes de tonicidad (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dextrosa y cloruro sódico);
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agentes de aumento de la viscosidad (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilceluolosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato sódico y tragacanto); y
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agentes humectantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a heptadecaetilen-oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de sorbitol polioxietilénico y estearato de polioxietileno).
La cantidad total de principio activo que se va a administrar en general estará en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, y preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Una dosificación unitaria puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg de principio activo, y se puede administrar una o más veces al día. Para todos los regímenes de uso descritos en el presente documento para los compuestos de fórmula I, el régimen de dosificación oral diario preferiblemente será de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La dosificación diaria para la administración por inyección, que incluye inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, y el uso de las técnicas de infusión será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diario preferiblemente será de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diario preferiblemente será de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópico diario preferiblemente será de 0,1 a 200 mg administrados entre una y cuatro veces al día. La concentración transdérmica preferiblemente será la necesaria para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación diario para inhalación preferiblemente será de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total. Estos regímenes de dosificación se pueden alcanzar con dosificaciones múltiples en un solo día o dosificaciones extendidas, tales como las dadas semanal o
mensualmente.
Basándose en las técnicas de laboratorio estándar conocidas para evaluar compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, por ensayos de toxicidad estándar y por ensayos farmacológicos estándar para determinar el tratamiento de las afecciones identificadas antes en mamíferos, y por comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, se puede determinar fácilmente la dosificación eficaz de los compuestos de esta invención para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad de principio activo que se va a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación usada, el modo de administración, el periodo de tratamiento, la edad y sexo del paciente tratado, y la naturaleza o extensión de la afección tratada.
Los expertos en la materia apreciarán que el procedimiento particular de administración dependerá de una variedad de factores, todos los cuales se consideran rutinarios de la administración de productos terapéuticos. El experto en la materia también apreciará que el nivel de dosis específico para un paciente dado depende de una variedad de factores, que incluyen la actividad específica del compuesto administrado, edad, peso corporal, saludo, sexo, dieta, tiempo y vía de administración, tasa de excreción, etc. El experto en la materia apreciará además que el curso de tratamiento óptimo, es decir, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, dadas durante un número de días definido, lo puede evaluar el experto en la materia usando ensayos de tratamiento convencionales. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico usado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración y tasa de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la afección que se somete a
terapia.
El experto en la materia apreciará además que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el modo de tratamiento y el número de dosis diario de un compuesto de esta invención dado durante un número de días definido, lo puede evaluar el experto en la materia usando ensayos de tratamiento convencionales.
Las preparaciones específicas de los compuestos de esta invención ya se han descrito en la bibliografía de patentes, y se puede adaptar a los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, Riedl, B., y col., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" solicitud internacional PCT, WO 00/42012, Riedl, B., y col., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" solicitud internacional PCT, WO 00/41698, incorporados en el presente documento por referencia.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden ilustrar como sigue:
Solución estéril IV: Una solución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención se hace usando agua inyectable estéril, y se ajusta el pH si es necesario. La solución se diluye para la administración de 1-2 mg/ml con dextrosa estéril al 5% y se administra en forma de una infusión IV a lo largo de 60 minutos.
Polvo liofilizado para administración IV: Se puede preparar una preparación estéril con (i) 100-1000 mg del compuesto deseado de esta invención en forma de un polvo liofilizado, (ii) citrato sódico 32-327 mg/ml y (iii) 300-3000 mg de dextrano 40. La formulación se reconstituye con solución salina estéril inyectable o dextrosa al 5% a una concentración de 10 a 20 mg/ml, que se diluye más con solución salina o dextrosa al 5% a 0,2-0,4 mg/ml, y se administra por bolo IV o por infusión IV a lo largo de 15-60 minutos.
Suspensión intramuscular: Se puede preparar la siguiente solución o suspensión, para inyección intramuscular:
compuesto deseado de esta invención insoluble en agua 50 mg/ml
carboximetilcelulosa sódica 5 mg/ml
TWEEN 80 4 mg/ml
cloruro sódico 9 mg/ml
alcohol bencílico 9 mg/ml
Cápsulas de cubierta dura: Se prepara un número grande de cápsulas unitarias cargando cápsulas de gelatina dura de dos piezas estándar con 100 mg de principio activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina blanda: Se prepara una mezcla de principio activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva, mediante una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del principio activo. Las cápsulas se lavan y secan. El principio activo se puede disolver en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla medicinal miscible en agua.
Comprimidos: Se prepara un gran número de comprimidos por procedimientos convencionales de modo que la unidad de dosificación era 100 mg de principio activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón, y 98,8 mg de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos acuosos y no acuosos adecuados para aumentar la palatabilidad, mejorar la elegancia y estabilidad o retrasar la absorción.
Comprimidos/cápsulas de liberación inmediata: Estas son formas sólidas de dosificación oral hechas por procedimientos convencionales y nuevos. Estas unidades se toman por vía oral sin agua para la disolución inmediata y liberación del medicamento. El principio activo se mezcla en un ingrediente que contiene líquido tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos o comprimidos oblongos por técnicas de liofilización y extracción en estado sólido. Los fármacos se pueden comprimir con azúcares viscoelásticos y termoelásticos y polímeros o componentes efervescentes para producir matrices porosas dirigidas a la liberación inmediata, sin la necesidad de agua.
Los procedimientos para preparar los compuestos de esta invención también se describen en las siguientes solicitudes de EE.UU.:
09/425.228, presentada el 22 de octubre, 1999;
09/722.418 presentada el 28 de noviembre, 2000
09/758.547, presentada el 12 de enero, 2001;
09/838.285, presentada el 20 de abril, 2001; y
09/838.286, presentada el 20 de abril, 2001;
La descripción entera de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas antes y a continuación se incorporan en el presente documento por referencia.
Los compuestos se pueden producir a partir de compuestos conocidos (o a partir de materiales de partida, que a su vez, se pueden producir a partir de compuestos conocidos), por ejemplo, por los procedimientos de preparación generales mostrados a continuación. La actividad de un compuesto dado para inhibir la quinasa raf se puede ensayar de forma rutinaria, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación. Los siguientes ejemplos tienen solo propósitos ilustrativos y no se pretende ni debe considerarse que limitan la invención de ninguna
forma.
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Ejemplos
Todas las reacciones se llevaron a cabo en recipientes de vidrio secados con llama o con horno con una presión positiva de argón seco o nitrógeno seco, y se agitaron con agitador magnético salvo que se indique lo contrario. Los líquidos sensibles y las soluciones se transfirieron por jeringa o cánula, y se introdujeron en recipientes de reacción a través del septum de caucho. Salvo que se indique lo contrario, la expresión "concentración a presión reducida" se refiere al uso de un rotavapor Buchi a aproximadamente 15 mm de Hg. Salvo que se indique lo contrario, la expresión "con alto vacío" se refiere a un vacío de 0,4-1,0 mm de Hg.
Todas las temperaturas se dan en grados centígrados (ºC). Salvo que se indique lo contrario, todas las partes y porcentajes son en peso.
Los reactivos y disolventes de calidad comercial se usaron sin más purificación. La N-ciclohexil-N'-(metilpoliesti-
reno)carbodiimida se adquirió en Calbiochem-Novabiochem Corp. La 3-terc-butilanilina, 5-terc-butil-2-metoxi-anilina, 4-bromo-3-(trifluorometil)anilina, 4-cloro-3-(trifluorometil)anilina 2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina, 4-terc-butil-2-nitroanilina, 3-amino-2-naftol, 4-isocianatobenzoato de etilo, N-acetil-4-cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina y el isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo se adquirieron y se usaron sin más purificación. La síntesis de la 3-amino-2-metoxiquinolina (E. Cho y col. documento WO 98/00402; A. Cordi y col. documento EP 542,609; IBID Bioorg. Med. Chem. 3, 1995, 129), 4-(3-carbamoilfenoxi)-1-nitrobenceno (K. IkawaYakugaku Zasshi 79,1959, 760; Chem. Abstr. 53, 1959, 12761b), isocianato de 3-terc-butilfenilo (O. Rohr y col. documento DE 2.436.108) e isocianato de 2-metoxi-5-(trifluorometil)fenilo (K. Inukai y col. documento JP 42.025.067; IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70, 1967, 491) se han descrito previamente.
La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo usando placas de gel de sílice sobre soporte de vidrio pre-recubiertas Whatman® 60A F-245-250 \mum. La visualización de las placas se hizo mediante una o más de las siguientes técnicas: (a) iluminación ultravioleta, (b) exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la placa en una solución de ácido fosfomolíbdico al 10% en etanol seguido de calentamiento, (d) inmersión de la placa en una solución de sulfato de cerio seguido de calentamiento, y/o (e) inmersión de la placa en una solución ácida en etanol de 2,4-dinitrofenilhidrazida seguido de calentamiento. La cromatografía en columna (cromatografía ultrarrápida) se llevó a cabo usando gel de sílice EM Science® de nº de malla 230-400.
Los puntos de fusión (pf) se determinaron usando un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover o un aparato de punto de fusión automatizado Mettler FP66 y no están corregidos. Los espectros de infrarrojo de transformada de Fourier se obtuvieron usando un espectrofotómetro Mattson 4020 Galaxy Series. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protón (^{1}H) se midieron con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) con Me_{4}Si (\delta 0,00) o disolvente protonado residual (CHCl_{3} \delta 7,26; MeOH \delta 3,30; DMSO \delta 2,49) como patrón. Los espectros de RMN de carbono (^{13}C) se midieron con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) con disolvente (CDCl_{3} \delta 77,0; MeOD-d_{3}; \delta 49,0; DMSO-d_{6} \delta 39,5) como patrón. Los espectros de masas de baja resolución (MS) y los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se obtuvieron como espectros de masas por impacto electrónico (EI) o como espectros de masas por bombardeo de átomos rápidos (FAB). Los espectros de masas de impacto electrónico (EI-MS) se obtuvieron con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con una sonda de ionización química de desorción Vacumetrics para la introducción de muestra. La fuente de iones se mantuvo a 250ºC. La ionización por impacto electrónico se llevó a cabo con una energía del electrón de 70 eV y una corriente de captura de 300 \muA. El espectro de masas de ion secundario de cesio líquido (FAB-MS), una versión actualizada del bombardeo de átomo rápido, se obtuvo usando un espectrómetro Kratos Concept 1-H. Los espectros de masas por ionización química (CI-MS) se obtuvieron usando un Hewlett Packard MS-Engine (5989A) con metano o amoniaco como gas reactivo (de 1x10^{-4} torr a 2,5x10^{-4} torr). La sonda de ionización química por desorción de inserción directa (DCI) (Vaccumetrics, Inc.) se subió de 0-1,5 A en 10 s y se mantuvo a 10 A hasta que habían desaparecido todas las trazas de muestra (\sim1-2 min). Los espectros se barrieron de 50-800 uma a 2 segundos por barrido. El HPLC-espectros de masas por electropulverización (HPLC ES-MS) se obtuvieron usando un HPLC Hewlett-Packard 1100 equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna C-18, y un espectrómetro de masas de captura de iones Finnigan LCQ con ionización por electropulverización. Los espectros se barrieron de 120-800 uma usando un tiempo de ion variable de acuerdo con el número de iones de la fuente. La cromatografía de gases-espectros de masas de iones selectivos (GC-MS) se obtuvo en un cromatógrafo de gases Hewlett Packard 5890 equipado con una columna de metil silicona HP-1 (recubrimiento 0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) y un detector selectivo de masas Hewlett Packard 5971 (energía de ionización 70 eV). Los análisis elementales los llevó a cabo Robertson Microlit Labs, Madison
NJ.
Todos los compuestos presentaron espectros de RMN, LRMS y análisis elemental o HRMS concordantes con las estructuras asignadas.
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Lista de abreviaturas y acrónimos
AcOH
ácido acético
anh.
anhidro
atm
atmósfera(s)
BOC
terc-butoxicarbonilo
CDI
1,1'-carbonildiimidazol
conc.
concentrado
d
día(s)
dec.
descomposición
DMAC
N,N-dimetilacetamida
DMPU
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
DPPA
difenilfosforil-azida
EDCI
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol (100%)
Et_{2}O
éter dietílico
Et_{3}N
trietilamina
h
hora(s)
HOBT
1 -hidroxibenzotriazol
m-CPBA
ácido 3-cloroperoxibenzoico
MeOH
metanol
éter pet.
éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60ºC)
temp.
temperatura
THF
tetrahidrofurano
TFA
trifluoroAcOH
Tf
trifluorometanosulfonilo
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Los siguientes procedimientos generales se describen de la solicitud de patente en tramitación junto con la presente número de serie 09/948.915 presentada el 10 de septiembre, 2001, y se incorporan en el presente documento por referencia.
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A.
Procedimientos generales para la síntesis de anilinas sustituidas, páginas 18-43
B.
Síntesis de precursores de urea, página 43,
C.
Procedimientos de formación de urea, páginas 44-51, y
D.
Interconversión de ureas, páginas 52-56.
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Ejemplo A
N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-carbamoil-(4-iridiloxi)]fenil}urea
Etapa 1
Preparación de 4-cloro-2-piridinacarboxamida 
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6 
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A una mezcla agitada de clorhidrato de 4-cloro-2-piridinacarboxilato de metilo (1,0 g, 4,81 mmol) disuelto en amoniaco acuoso (32 ml) se añadió cloruro amónico (96,2 mg, 1,8 mmol, 0,37 equiv.), y la mezcla de reacción heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (500 ml) y agua (300 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 300 ml) y una solución saturada de NaCl (1 x 300 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío dando la 4-cloro-2-piridinacarboxamida en forma de un sólido de color beige (604,3 mg, 80,3%): TLC (EtOAc/hexano 50%) R_{f} 0,20; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,61 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,20 (s ancho, 1H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (s ancho, 1H), 7,76 a 7,73 (m, 1H).
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Etapa 2
Preparación de 4-(4-aminofenoxi)-2-piridinacarboxamida 
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7
Se añadió a 4-aminofenol (418 mg, 3,83 mmol) en DMF anhidra (7,7 ml), terc-butóxido potásico (447 mg, 3,98 mmol, 1,04 equiv.) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y después se añadió una solución de 4-cloro-2-piridinacarboxamida (600 mg, 3,83 mmol, 1,0 equiv.) en DMF anhidra (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 3 días y se vertió en una mezcla de EtOAc y una solución saturada de NaCl. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución saturada de NH_{4}Cl y después una solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó usando cromatografía MPLC (Biotage®; gradiente de EtOAc 100% a MeOH 10%/EtOAc 50%/hexano 40%) dando la 4-cloro-5-trifluorometilanilina en forma de un sólido marrón (510 mg, 58%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,43 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,07 (s ancho, 1H), 7,66 (s ancho, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 5,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,17 (s ancho, 2H); HPLC EI-MS m/z 230 (M+H)^{+}
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Etapa 3
Preparación de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-carbamoil-(4-piridiloxi)]fenil}urea 
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8 
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Una mezcla de 4-cloro-5-trifluorometilanilina (451 mg, 2,31 mmol, 1,1 equiv.) y 1,1'-carbonildiimidazol (419 mg, 2,54 mmol, 1,2 equiv.) en dicloroetano anhidro (5,5 ml) se agitó en atmósfera de argón a 65ºC durante 16 h. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se añadió una solución de 4-(4-aminofenoxi)-2-piridinacarboxamida (480 mg, 2,09 mmol) en THF anhidro (4,0 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua (2x) y una solución saturada de NaCl (1x), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. La purificación usando cromatografía MPLC (Biotage®; gradiente de EtOAc 100% a MeOH/EtOAc al 2%) dio la N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-carbamoil-(4-piridiloxi)]fenil}urea en forma de un sólido blanco (770 mg, 82%): TLC (EtOAc) R_{f} 0,11, acetato de etilo 100%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69 (s ancho, 1H), 7,64 (dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H); EM LC-MS (NIH^{+} = 451). Anal. calculado para C_{20}H_{14}ClF_{3}N_{4}O_{3}: C 53,29% H 3,13% N 12,43%. Encontrado: C 53,33% H 3,21% N 12,60%.
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Ejemplo B
N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-N-metilcarbamoil-4-piridiloxi]fenil}-urea 
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9 
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Etapa 1
Primero se sintetiza la 4-cloro-N-metil-2-piridinacarboxamida a partir de cloruro de 4-cloropiridina-2-carbonilo por adición en porciones de sal de HCl de cloruro de 4-cloropiridina-2-carbonilo (7,0 g, 32,95 mmol) a una mezcla de solución de metilamina en THF 2,0 M (100 ml) y MeOH (20 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se almacena a 3ºC durante 4 h, y después se concentra a presión reducida. Los sólidos casi secos resultantes se suspenden en EtOAc (100 ml) y se filtran. El filtrado se lava con solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida proporcionando la 4-cloro-N-metil-2-piridinacarboxamida en forma de un sólido amarillo cristalino.
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Etapa 2
Una solución de 4-aminofenol (9,60 g, 88,0 mmol) en DMF anhidra (150 ml) se trata con terc-butóxido potásico (10,29 g, 91,7 mmol), y la mezcla rojiza-marrón se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El contenido se trata con 4-cloro-N-metil-2-piridinacarboxamida (15,0 g, 87,9 mmol) de la etapa 1 y K_{2}CO_{3} (6,50 g, 47,0 mmol) y después se calienta a 80ºC durante 8 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se separa entre EtOAc (500 ml) y una solución saturada de NaCl (500 ml). La fase acuosa se vuelve a extraer con EtOAc (300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl (4 x 1000 ml), se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida. Los sólidos resultantes se secan a presión reducida a 35ºC durante 3 h dando la 4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)anilina en forma de un sólido marrón claro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,17 (s ancho, 2H), 6,64, 6,86 (AA'BB' cuartete, J=8,4 Hz, 4H), 7,06 (dd, J=5,5,2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,73 (d ancho, 1H); HPLC ES-MS m/z 244 ((M+H)^{+}).
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Etapa 3
Se añade gota a gota una solución de isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo (14,60 g, 65,90 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) a una suspensión de 4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)anilina de la etapa 2; (16,0 g, 65,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 22 h. Los sólidos amarillos resultantes se separan por filtración, y después se lavan con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml) y se secan a presión reducida (aproximadamente 1 mm de Hg) para dar N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea en forma de un sólido blanquecino: p.f. 207-209ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,77 (d ancho, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 465 ((M+H)^{+}).
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Ejemplo C
N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-N-metilcarbamoil-4-piridiloxi]fenil}-urea 
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10 
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Etapa 1
Se sintetiza primero la 4-cloro-N-metil-2-piridinacarboxamida a partir de cloruro de 4-cloropiridina-2-carbonilo por adición en porciones de la sal de HCl del cloruro de 4-cloropiridina-2-carbonilo (7,0 g, 32,95 mmol) a una mezcla de una solución de metilamina 2,0 M en THF (100 ml) y MeOH (20 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se almacena a 3ºC durante 4 h, y después se concentra a presión reducida. Los sólidos casi secos resultantes se suspenden en EtOAc (100 ml) y se filtran. El filtrado se lava con una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida proporcionando la 4-cloro-N-metil-2-piridinacarboxamida, en forma de un sólido amarillo
cristalino.
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Etapa 2
Una solución de 4-aminofenol (9,60 g, 88,0 mmol) en DMF anhidra (150 ml) se trata con terc-butóxido potásico (10,29 g, 91,7 mmol), y la mezcla marrón rojiza se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El contenido se trata con 4-cloro-N-metil-2-piridinacarboxamida (15,0 g, 87,9 mmol) de la Etapa 1 y K_{2}CO_{3} (6,50 g, 47,0 mmol) y después se calienta a 80ºC durante 8 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se separa entre EtOAc (500 ml) y una solución saturada de NaCl (500 ml). La fase acuosa se vuelve a extraer con EtOAc (300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCl (4 x 1000 ml), se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida. Los sólidos resultantes se secan a presión reducida a 35ºC durante 3 h proporcionando la 4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)anilina en forma de un sólido marrón claro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,77 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,17 (s ancho, 2H), 6,64, 6,86 (cuartete AA'BB', J=8,4 Hz, 4H), 7,06 (dd, J=5,5, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,73 (d ancho, 1H); HPLC ES-MS m/z 244 ((M+H)^{+}).
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Etapa 3
A una solución de 2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina (0,15 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml) a 0ºC se añade CDI (0,13 g). La solución resultante se deja calentar a temperatura ambiente a lo largo de 1 h, se agita a temperatura ambiente durante 16 h, y después se trata con 4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)anilina (0,18 g) de la etapa 2. La solución amarilla resultante se agita a temperatura ambiente durante 72 h, después se trata con H_{2}O (125 ml). La mezcla acuosa resultante se extrae con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida. el residuo se tritura (EtOAc al 90%/hexano al 10%). Los sólidos blancos resultantes se recogen por filtración y se lavan con EtOAc. El filtrado se concentra a presión reducida y el aceite residual se purifica por cromatografía en columna (gradiente de EtOAc al 33%/hexano al 67% a EtOAc al 50%/hexano al 50% a EtOAc al 100%) dando la N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea en forma de un sólido marrón claro: TLC (EtOAc 100%) R_{f} 0,62; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,76 (d, J=4,8 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,1-7,6 y 8,4-8,6 (m, 11H), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 1H), 9,55 (s, 1 H); FAB-MS m/z 461 ((M+H)^{+}).
A continuación se listan compuestos en las siguientes tablas que se han sintetizado de acuerdo con los procedimientos experimentales detallados dados antes:
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Síntesis de los compuestos ilustrados
La síntesis de los compuestos ilustrados se describe más en particular en la solicitud de patente de EE.UU. nº 20020042517, publicada el 11 de abril, 2002.
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Tablas
Los compuestos listadas en las siguientes tablas 1-6 se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos generales descritos antes, y los procedimientos ilustrados más detallados descritos en la solicitud de patente de EE.UU. nº 20020042517, publicada el 11 de abril, 2002.
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TABLA 1 3-terc-butilfenilureas 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
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\global\parskip0.950000\baselineskip
TABLA 2 5-terc-butil-2-metoxifenilureas
12
TABLA 3 5-(Trifluorometil)-2-metoxifenilureas
13 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
14
15
16
TABLA 4 3-(Trifluorometil)-4-clorofenilureas
17
18
19
20
21
TABLA 5 3-(Trifluorometil)-4-bromofenilureas
22
TABLA 6 5-(Trifluorometil)-4-cloro-2-metoxifenilureas
24
TABLA 7 Ureas adicionales
25 
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A continuación se nombran compuestos seleccionados del documento WO 2000/41698
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26
27
28
Los compuestos listados a continuación son adecuados para usar en esta invención y su síntesis se describe de forma más particular en el documento WO 2002/85859
29
y WO 2002/85857
30
Las siguientes publicaciones se refieren a la inhibición de VEGFR-3 y se incorporan en el presente documento para la descripción de los estados patológicos mediados por VEGFR y ensayos para determinar dicha actividad.
WO95/33772
Alitalo, y col.
WO95/33050
Charnock-Jones, y col.
WO96/39421
Hu, y col.
WO98/33917
Alitalo, y col.
WO02/057299
Alitalo, y col.
WO02/060950
Alitalo, y col.
WO02/081520
Boesen, y col.
Las siguientes publicaciones se refieren a la inhibición de VEGFR-2 y se incorporan en el presente documento para la descripción de los estados patológicos mediados por VEGFR y ensayos para determinar dicha actividad.
EP0882799
Hanai, y col.
EP1167384
Ferraram, y co.
EP1086705
Sato, y col.
EP11300032
Tesar, y col.
EP1166798
Haberey, y col.
EP1166799
Haberey, y col.
EP1170017
Maini, y col.
EP1203827
Smith
WO02/083850
Rosen, y col.
Las siguientes publicaciones se refieren a la inhibición de FLT-3 y se incorporan en el presente documento para la descripción de los estados patológicos mediados por FLT-3 y ensayos para determinar dicha actividad.
2002/0034517
Brasel, y col.
2002/0107365
Lyman, y col.
2002/0111475
Graddis, y col.
EP0627487
Beckermann, y col.
WO9846750
Bauer, y col.
WO9818923
McWherter, y col.
WO9428391
Beckermann, y col
WO9426891
Birnbaum, y col.
Las siguientes patentes y publicaciones se refieren a la inhibición de PDGF/PDGFR y se incorporan en el presente documento para la descripción de los estados patológicos mediados por PDGFR-beta y ensayos para determinar dicha actividad.
5.094.941
Hart, y col.
5.371.205
Kelly, y col.
5.418.135
Pang
5.444.151
Vassbotn, y col.
5.468.468
LaRochelle, y col.
5.567.584
Sledziewski, y col.
5.618.678
Kelly, y col.
5.620.687
Hart, y col.
5.648.076
Ross, y col.
5.668.264
Janjic, y col.
5.686.572
Wolf, y col.
5.817.310
Ramakrishnan, y col.
5.833.986
LaRochelle, y col.
5.863.739
LaRochelle, y col.
5.872.218
Wolf, y col.
5.882.644
Chang, y col.
5.891.652
Wolf, y col.
5.976.534
Hart, y col.
5.990.141
Hirth, y col.
6.022.854
Shuman
6.043.211
Williams, y col.
6.110.737
Escobedo, y col.
6.207.816B1
Gold, y col.
6.228.600B1
Matsui, y col.
6.229.002B1
Janjic, y col.
6.316.603B1
McTigue, y col.
6.372.438B1
Williams, y col.
6.403.769B1
LaRochelle, y col.
6.440.445B1
Nowak, y col.
6.475.782B1
Escobedo, y col.
WO02/083849
Rosen, y col.
WO02/083704
Rosen, y col.
WO02/081520
Boesen, y col.
WO02/079498
Thomas, y col.
WO02/070008
Rockwell, y col.
WO09959636
Sato, y col.
WO09946364
Cao, y col.
WO09940118
Hanai, y col.
WO9931238
Yabana, y col.
WO9929861
Klagsbrun, y col.
WO9858053
Kendall, y col.
WO9851344
Maini, y col.
WO9833917
Alitalo, y col.
WO9831794
Matsumoto, y col.
WO9816551
Ferrara, y col.
WO9813071
Kendall, y col.
WO9811223
Martiny-Baron, y col.
WO9744453
Chen, y col.
WO9723510
Plouet, y col.
WO9715662
Stinchcomb, y col.
WO9708313
Ferrara, y col.
WO9639515
Cao, y col.
WO9623065
Smith, y col.
WO9606641
Fleurbaaij, y col.
WO9524473
Cao, y col.
WO9822316
Kyowa
WO952186
Rockwell, y col.
WO02/060489
Xia, y col.
\vskip1.000000\baselineskip
PDGFR-beta
EP0869177
Matsui, y col.
WO09010013
Matsui, y col.
WO9737029
Matsui, y col.
\vskip1.000000\baselineskip
PDGFR-alfa
EP1000617
Lammers, y col.
EP0869177
Matsui, y col.
EP0811685
Escobedo, y col.
Las siguientes patentes y publicaciones se refieren a la inhibición de PDGF/PDGFR y se incorporan en el presente documento para la descripción de los estados patológicos mediados por FGFR y ensayos para determinar dicha actividad.
5.191.067
Lappi, y col.
5.288.855
Bergonzoni, y col.
5.459.015
Janjic, y col.
5.478.804
Calabresi, y col.
5.576.288
Lappi, y col.
5.639.868
Janjic, y col.
5.648.076
Ross, y col.
5.670.323
Nova, y col.
5.676.637
Lappi, y col.
5.707.632
Williams, y col.
5.744.313
Williams, y col.
5.789.182
Yayon, y col.
5.789.382
Wellstein
5.843.893
Courtois
5.891.655
Omitz
5.965.132
Thorpe, y col.
6.051.230
Thorpe, y col.
6.350.593B1
Williams, y col.
Ejemplos bioquímicos y celulares 1. Ensayo bioquímico de c-raf (Raf-1)
El ensayo bioquímico de c-Raf se llevó a cabo con una enzima c-Raf que era activada (fosforiló) por la Lck quinasa. c-Raf activado por Lck (Lck/c-Raf) se produjo en células de insecto Sf9 mediante coinfección de células con baculovirus que expresaban, bajo el control del promotor de polihedrina, GST c-Raf (del aminoácido 302 al aminoácido 648) y Lck (longitud entera). Se usaron ambos baculovirus con una multiplicidad de infección de 2,5 y las células se recogieron 48 horas después de infección.
La proteína MEK-1 se produjo en células de insecto Sf9 infectando las células con el baculovirus que expresaba la proteína de fusión GST-MEK-1 (longitud completa) con una multiplicidad de infección de 5 y las células se recogieron 48 horas después de infección. Se usó un procedimiento de purificación similar para GST-c-Raf 302-648 y GST-MEK-1.
Las células transfectadas se suspendieron con 100 mg de biomasa celular húmeda por ml en un tampón que contenía fosfato sódico 10 mM, cloruro sódico 140 mM pH 7,3, Triton X-100 al 0,5% y el cóctel inhibidor de proteasa. Las células se rompieron con un homogeneizador Polytron y se centrifugaron a 30.000 g durante 30 minutos. El líquido sobrenadante de 30.000 g se aplicó sobre GSH-sefarosa. La resina se lavó con un tampón que contenía Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM y Triton X-100 al 0,01%. Las proteínas marcadas con GST se eluyeron con una solución que contenía glutatión 100 mM, Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM y Triton X-100 al 0,01%. Las proteínas purificadas se dializaron en un tampón que contenía Tris 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM y glicerol al
20%.
Los compuestos de ensayo se diluyeron de forma seriada en DMSO usando diluciones de tres veces de concentraciones madre que van normalmente de 50 \muM a 20 nM (concentraciones finales en el ensayo de 1 \muM a 0,4 nM). El ensayo bioquímico de c-Raf se llevó a cabo como un ensayo en Filtermate radiactivo en placas de polipropileno Costar de 96 pocillos (Costar 3365). Las placas se cargaron con 75 \mul de solución que contenía HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 70 mM, 80 ng de Lck/c-Raf y 1 \mug de MEK-1. Posteriormente, se añadieron 2 \mul de los compuestos individuales diluidos de forma seriada a la reacción, antes de la adición de ATP. La reacción se inició por adición de 25 \mul de solución de ATP que contenía ATP 5 \muM y [33P]-ATP 0,3 \muCi. Las placas se sellaron y se incubaron a 32ºC durante 1 hora. La reacción se inactivó por la adición de 50 \mul de ácido fosfórico al 4% y se recogieron en Filtermat P30 (PerkinElmer) usando un cosechador Wallac Tomtec. Los Filtermats se lavaron primero con ácido fosfórico al 1% y segundo con H_{2}O desionizada. Los filtros se secaron en un microondas, se empaparon en líquido de centelleo y se leyeron en un contador Wallac 1205 Betaplate (Wallac Inc., Atlanta, GA, EE.UU.). Los resultados se expresaron como porcentaje de inhibición.
%\ de\ inhibición = [100 - (T_{ib}/T_{i})]\ x\ 100
en la que
T_{ib} = (recuentos por minuto con inhibidor) - (señal de fondo)
T_{i} = (recuentos por minuto sin inhibidor) - (señal de fondo)
\vskip1.000000\baselineskip
2. Inmunoensayo de fosfo-ERK1/2 Bio-Plex
Se ha establecido un inmunoensayo de fosfo-ERK (pERK) en 96 pocillos, usando una plataforma de citometría de flujo láser, para medir la inhibición del pERK basal en las líneas celulares. Las células MDA-MB-231 se pusieron en placa con 50.000 células por pocillo en placas de microvaloración de 96 pocillos en medio de crecimiento completo. Para los efectos de los compuestos de ensayo en la inhibición de pERK1/2 basal, al día siguientes después ponerlas en placa, las células MDA-MB-231 se transfirieron a DMEM con BSA al 0,1% y se incubaron con compuestos de ensayo diluidos 1:3 a una concentración final de 3 \muM a 12 nM en DMSO al 0,1%. Las células se incubaron con compuestos de ensayo durante 2 h, se lavaron y se lisaron en un tampón A de lisis de células enteras Bio-Plex. Las muestras se diluyeron con tampón B 1:1 (vol/vol) y se transfirieron directamente a la placa de ensayo o se congelaron a -80ºC hasta ser procesadas. Se incubaron 50 \mul de lisatos de células MDA-MB-231 diluidos con aproximadamente 2000 perlas Bio-Plex de 5 micrómetros conjugadas con un anticuerpo anti-ERK1/2, toda la noche en un agitador a temperatura ambiente. Al día siguiente, se llevó a cabo el inmunoensayo de tipo sándwich de fosfo-ERK1/2 biotinilado, las perlas se lavaron 3 veces durante cada incubación y después se usaron 50 \mul de PE-estreptadivina como reactivo de revelado. Las unidades de fluorescencia relativa de pERK1/2 se detectaron contando 25 perlas con una celda de flujo (sonda) Bio-Plex con alta sensibilidad. La CI_{50} se calculó cogiendo las células no tratadas como el máximo y las no células (sólo perlas) como el nivel de fondo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Tinción inmunohistoquímica de secciones tumorales con anticuerpos anti-pERK
La quinasa Raf activada fosforila y activa MEK (proteína quinasa activada por mitógeno), que a su vez fosforila y activa ERK (quinasa regulada por señal extracelular), que se transloca al núcleo y modifica la expresión génica. Esta ruta a menudo es activada de forma aberrante en células tumorales debido a la presencia de ras activado, BRAF mutante, o elevación de los receptores de factores de crecimiento. Se desarrolló un procedimiento inmunohistoquímico semicuantitativo para detectar ERK fosforilado (pERK) en biopsias de tumores humanos como un biomarcador de selección de pacientes para determinar si un paciente será sensible a un compuesto de la presente invención, y también para evaluar su eficacia. El anticuerpo usado era un anticuerpo policlonal (conejo) que detecta el estado de fosforilación de las quinasas MAP (ERK1 y ERK2) p44 y p42 (MAPK fosfo-p44/p42 (Thr202/Tyr204)). El procedimiento se llevó a cabo como sigue:
1.
Se obtuvieron muestras de tumores de pacientes. Las muestras se sumergieron en parafina y se seccionan.
2.
Se quitó la parafina de los portaobjetos de secciones tumorales y los portaobjetos se incubaron en tampón de citrato 950 C durante 35 min.
3.
Los portaobjetos (en tampón) se pusieron en un vaporizador previamente calentado durante 30 min.
4.
Tras completarse, los portaobjetos en el tampón calentado se dejaron aclimatar a temperatura ambiente (T.a.) durante 30 min.
5.
Los portaobjetos se lavaron con tampón de lavado y se pusieron en rejillas de tinción en el tintorero, asegurándose que todos los portaobjetos estaban húmedos con tampón en todo momento.
6.
Los portaobjetos se bloquearon en una solución de peróxido de hidrógeno al 1,5% durante 10 min y después con suero (cabra) de bloqueo normal durante 20 min.
7.
Los portaobjetos se lavaron en tampón.
8.
Los portaobjetos se incubaron con anticuerpos anti-pERK primarios [MAPK fosfo-p44/p42 (Thr202/ Tyr204)] con una dilución 1:50 durante 30 min. Los portaobjetos de control negativo permanecieron en el suero de bloqueo.
9.
Los portaobjetos se aclararon con tampón.
10.
Los portaobjetos se incubaron en una solución de anticuerpos secundario biotinilado durante 30 min.
11.
Los portaobjetos se aclararon con tampón.
12.
Los portaobjetos se expusieron al complejo preformado que comprendía conjugado de peroxidasa de rábano picante con avidina durante 30 min.
13.
Los portaobjetos se aclararon con tampón.
14.
Se aplicó un sustrato cromógeno DAB a los portaobjetos durante 1 min.
15.
Los portaobjetos se aclararon con agua destilada.
16.
Los portaobjetos se contratiñeron con hematoxilina durante 1 min.
17.
Los portaobjetos se aclararon con tampón.
18.
Los portaobjetos se aclararon con aguan destilada.
19.
Los portaobjetos se rehidrataron y se pusieron cubreobjetos con Permount.
20.
Se evaluó cada sección de tejido usando el sistema de análisis de imágenes TCW98 Bioquant. Se seleccionaron 5 campos/tejidos que no se superponían y se capturaron electrónicamente usando un microscopio Olympus BX-60 y una cámara digital Optronics DEI-750 de color conectada a un ordenador PC que funcionaba con el software Bioquant.
Se trató un sujeto que tenía un melanoma con un compuesto de acuerdo con la presente invención, y después se evaluó una muestra de biopsia usando el ensayo descrito antes. La figura 1 muestra el procedimiento semicuantitativo usado para analizar las secciones de tejido.
La figura 2 muestra los datos que establecen que antes de la administración del compuesto, un sujeto que tenía melanoma tenía niveles altos de fosfo-ERK en el tejido tumoral comparado con las células del estroma, indicando que el sujeto era un candidato para el tratamiento con un compuesto de la presente invención. Después se administró al sujeto una dosis de 600 mg dos veces al día del compuesto.
Se observó la respuesta al compuesto comparando los barridos de PET tomados en el nivel inicial frente al segundo ciclo. Se describió que el barrido de PET, que había mostrado una actividad metabólica significativa en el nivel inicial, era "completamente silencioso" después del tratamiento. Esta respuesta se corresponde con una disminución del porcentaje de núcleos que expresan pERK en la biopsia después de tratamiento. Este sujeto continuó teniendo la enfermedad estable basándose en las mediciones del barrido de CT por RECIST a lo largo del ciclo 6 del tratamiento. Por lo tanto, no sólo el fosfo-ERK (actividad raf) predecía que el sujeto respondería al compuesto mostrando una mejora mensurable, sino que el compuesto también redujo los niveles de actividad de raf en las células (medido por fosfo-ERK). El compuesto usado fue la N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-N-metilcarbamoil-4-piridiloxi]fenil}urea.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Ensayo bioquímico de Flk-1 (VEGFR-2 murino)
Este ensayo se llevó a cabo en placas opacas de 96 pocillos (Costar 3915) en el formato de TR-FRET. Las condiciones de reacción eran las siguientes: ATP 10 mM, poli-GT-biotina 25 nM, Ab fosfo-Tyr marcado con Eu 2 nM, APC 10 nM, Flk-1 (dominio de quinasa) 7 nM, DMSO al 1%, HEPES 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,1 mM, BRIJ al 0,015%, BSA 0,1 mg/ml, mercapto-etanol al 0,1%). La reacción se inicia por adición de enzima. El volumen de reacción final en cada pocillo es 100 \mul. Las placas se leen tanto a 615 como a 665 nm en un contador Perkin Elmer Victor V Multilabel aproximadamente 1,5-2,0 horas después del inicio de la reacción. La señal se calcula como una relación: (665 nm/615 nm) * 10000 para cada pocillo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Ensayo bioquímico por FRET de PDGFR murino
Este ensayo se llevó a cabo en un formato de placa negra de 96 pocillos (Costar 3915). Se usaron los siguientes reactivos (y sus fuentes): anticuerpo pY20 anti-fosfotirosina marcado con europio y estreptavidina-APC; poli-GT-biotina y PDGFR de ratón en DRT. Las condiciones de reacción son las siguientes: Se combina PDGFR de ratón 1 nM con ATP 20 \muM, poli-GT-biotina 7 nM, anticuerpo pY20 1 nM, estreptavidina-APC 5 nM, y DMSO al 1% en tampón de ensayo (HEPES 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,1 mM, BRIJ al 0,015%, BSA 0,1 mg/ml, mercaptoetanol al 0,1%). La reacción se inicia tras la adición de enzima. El volumen final de la reacción en cada pocillo es 100 \mul. Después de 90 minutos, la reacción se para por adición de 10 \mul/pocillo de estaurosporina 5 \muM. Las placas se leen tanto a 615 como a 665 nm en un contador Perkin Elmer Victor V Multilabel aproximadamente 1 hora después de parar la reacción. La señal se calcula como una relación: (665 nm/615 nm) * 10000 para cada
pocillo.
Para generar la CI_{50} tanto para PDGFR como Flk-1, los compuestos se añadieron antes del inicio por la enzima. Se hizo una placa madre de 50 veces con los compuestos diluidos de forma seriada 1:3 en una solución de DMSO al 50%/dH_{2}O al 50%. Una adición de 2 \mul de la placa madre al ensayo dio concentraciones finales del compuesto en el intervalo de 10 \muM - 4,56 nM en DMSO al 1%. Los datos se expresaron como porcentaje de inhibición: % de inhibición = 100 - ((señal con inhibidor - señal de fondo)/(señal sin inhibidor - señal de fondo))*100.
\vskip1.000000\baselineskip
6. ELISA de tipo sándwich para pDGFR-b en células AoSMC
Se pusieron en placa células SMC aórticas P3-P6 100 K en cada pocillo de un grupo de 12 pocillos en un volumen de 1000 \mul/pocillo de SGM-2 usando técnicas de cultivo de células estándar. Al día siguiente, las células se aclararon con 1000 \mul de D-PBS (Gibco) una vez, y después se privaron de suero en 500 \mul de SBM (medio basal de células musculares lisas) con BSA al 0,1% (Sigma, Cat. A9576) toda la noche. Los compuestos se diluyeron a una dosis en el intervalo de 10 \muM a 1 nM en etapas de dilución de 10 veces en DMSO. La concentración final de DMSO era 0,1%. Se quitó el medio viejo por inversión rápidamente en la pila y después adición de 100 \mul de cada dilución al pocillo de células correspondiente durante 1 h a 37ºC. Después las células se estimularon con ligando PDGF BB 10 ng/ml durante 7 minutos a 37ºC. El medio se decantó y se añadieron 150 \mul de tampón de lisis isotónico con comprimido de inhibidor de proteasa (Complete^{TM}; sin EDTA) y se añadió vanadato de Na 0,2 mM. Las células se lisan durante 15 min a 4ºC en un agitador en una habitación fría. Los lisatos se ponen en tubos eppendorf a los que se añaden 15 \mul de anticuerpo anti-PDGFR-b conjugado con agarosa (Santa Cruz, sc-339) y se incuban a 4ºC toda la noche. Al día siguiente, las perlas se aclaran con 50 volúmenes de PBS tres veces y se hierven en tampón de muestra 1 x LDS (Invitrogen) durante 5 minutos. Las muestras se hicieron correr en geles de Tris-Acetato (Invitrogen) con gradiente de 3-8% y se transfirieron a nitrocelulosa. Las membranas se bloquearon en BSA-TBS-T al 1% durante 1 h antes de incubar en anticuerpo anti-fosfo-PDGFR-b (Tyr-857) en tampón de bloqueo (dilución 1:1000) durante 1 hora. Después de tres lavados en TBS-T, las membranas se incubaron en IgG HRP anti-conejo de cabra (Amersham, dilución 1:25000) durante 1 h. Antes de añadir el sustrato ECL se hicieron 3 lavados más. Las membranas se expusieron a Hyperfum-ECL. Posteriormente, las membranas se extrajeron y se volvieron a poner en sondas con anticuerpo anti-PDGFR-b (Santa Cruz, SC-339) para el PDGFR-b total.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Ensayo de proliferación de MDA-MB231
Se cultivaron células de carcinoma de pecho humano (MDA MB-231, NCI) en medio de crecimiento estándar (DMEM) complementado con FBS inactivado por calor al 10% a 37ºC en CO_{2} al 5% (vol/vol) en un incubador humidificado. Las células se pusieron en placa con una densidad de 3000 células por pocillo en 90 \mul de medio de crecimiento en un disco de cultivo de 96 pocillos. Con el fin de determinar los valores de CTG T_{0\ h}, 24 horas después de ponerlas en placa, se añadieron 100 \mul de reactivo luminiscente CellTiter-Glo (Promega) a cada pocillo y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. La luminiscencia se registró en un instrumento Wallac Victor II. El reactivo CellTiter-Glo da como resultado la lisis celular y la generación de una señal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente, que a su vez es directamente proporcional al número de células presentes.
Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO al 100% para preparar soluciones madre 10 mM. Las soluciones madres se volvieron a diluir 1:400 en medio de crecimiento para dar las soluciones madre de trabajo de compuesto de ensayo 25 \muM en DMSO al 0,25%. Los compuestos de ensayo se diluyeron de forma seriada en medio de crecimiento que contenía DMSO al 0,25% para mantener las concentraciones de DMSO constantes para todos los pocillos. Se añadieron 60 \mul de compuesto de ensayo diluido a cada pocillo de cultivo para dar un volumen final de 180 \mul. Las células con y sin compuestos de ensayo individuales se incubaron 72 horas, momento en el que se midió la luminiscencia dependiente de ATP, como se ha descrito previamente, para dar los valores de T_{72\ h}. Opcionalmente, los valores de CI_{50} se pueden determinar con un programa de análisis de mínimos cuadrados usando la concentración de compuesto frente al porcentaje de inhibición.
%\ de\ inhibición = [1-(T_{72\ h\ ensayo} - T_{0\ h})/(T_{72\ h\ control} - T_{0\ h})]\ x\ 100
en el que
T_{72\ h\ ensayo} = luminiscencia dependiente de ATP a las 72 horas en presencia de compuesto de ensayo.
T_{72\ h\ control} = luminiscencia dependiente de ATP a las 72 horas en ausencia de compuesto de ensayo.
T_{0\ h} = luminiscencia dependiente de ATP en el tiempo cero.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Tratamiento del tumor
Para ensayar la eficacia de un compuesto de la presente invención contra un cáncer, se administró una sal de N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{4-[2-N-metilcarbamoil-4-piridiloxi]fenil}urea a modelos de xenoinjerto planificados de colon HCT 116 (mutante k-Ras), pancreático MIA PaCa-2 (mutante k-Ras), de pulmón NCI-H460 (mutante k-Ras) y de ovario SK-OV-3 (wt k-Ras). Todos los tratamientos se administraron p.o. en un esquema de una vez al día x 14. Las dosificaciones de 10, 30 y 100 mg/kg/dosis produjeron una inhibición dependiente de la dosis del crecimiento del tumor HCT-116 que estaba en el intervalo entre 45% y 68%. Igualmente, el crecimiento de los tumores MIA PaCa-2 se inhibió 44%, 66% y 73% con dosificaciones de 10, 30 y 100 mg/kg/dosis respectivamente. El crecimiento de los tumores NCI-H460= se inhibió 27% y 56% con dosificaciones de 10 y 30 mg/kg/dosis de este inhibidor de quinasa Raf. El modelo de SK-OV-3 era un poco más sensible, generando inhibiciones de crecimiento del tumor de 45%-81% con dosificaciones de 3 y 100 mg/kg/dosis.
La eficacia antitumoral de larga duración también se evaluó en el modelo de HCT116. El compuesto produjo un estancamiento tumoral neto con dosificaciones de 30 y 100 mg/kg/dosis cuando el tratamiento se prolongó a 30 días de duración.
Los tumores de reserva HCT 116, SK-OV-3, y MIA PaCa-2 se mantuvieron como pasos s.c. seriados de fragmentos en ratones hembra CD-1 Nu/Nu (HCT 116 y SK-OV-3) o ratones hembra CB17 SCID (MIA-PaCa-2). Los tratamientos se administraron por vía oral y se iniciaron contra los tumores establecidos. Las dimensiones de los tumores se midieron mediante calibradores 2-3 veces a la semana y se convirtieron en masa tumoral por la fórmula [Lx(W2)]2, en la que L y W se refieren a las dimensiones más larga y más corta, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Ensayo de quinasa P38
Las propiedades inhibidoras in vitro de los compuestos se determinaron usando un ensayo de inhibición de la quinasa p38. La actividad de p38 se detectó usando un ensayo de quinasa in vitro llevado a cabo en placas de microvaloración de 96 pocillos. Se mezcló p38 humana recombinante (0,5 \mug/ml) con sustrato (proteína básica mielina, 5 \mug/ml) en tampón de quinasa (Hepes 25 mM, MgCl_{2} 20 mM y NaCl 150 mM) y compuesto. Se añadió 1 \muCi/pocillo de ATP marcado con ^{33}P (10 \muM) a un volumen final de 100 \mul. La reacción se llevó a cabo a 32ºC durante 30 min, y se paró con una solución de HCl 1 M. La cantidad de radiactividad incorporada en el sustrato se determinó por captura del sustrato marcado sobre papel de filtro de fibra de vidrio negativamente cargado usando una solución de ácido fosfórico al 1% y lectura con un contador de centelleo. Los controles negativos incluyen sustrato más ATP solo.
Sin más elaboración, se cree que un experto en la técnica, usando la descripción precedente, puede usar la presente invención en toda su extensión. Por lo tanto, las siguientes realizaciones específicas preferidas deben considerarse simplemente ilustrativas y no limitantes del resto de la descripción de ninguna forma. La descripción entera de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas antes y las figuras, se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad, incluyendo las solicitudes provisionales de EE.UU. nº 60/556.062, presentada el 25 de marzo, 2004, 60/520.399, presentada el 17 de noviembre, 2003, y 60/471.735, presentada el 20 de mayo, 2003.
TABLA 8 Ensayo bioquímico
31
TABLA 9 Ensayo celular
32

Claims (47)

1. Un procedimiento para evaluar la eficacia de un compuesto de fórmula I en el tratamiento de una enfermedad en un sujeto mamífero, o una célula obtenida del mismo, que comprende:
medir la expresión o actividad de Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta y/o Flt-3 en una muestra obtenida de dicho sujeto que se ha tratado con un compuesto de fórmula I, y determinar los efectos de dicho compuesto en dicha expresión o actividad, en el que dicho compuesto de fórmula I es:
(I)B-NH-C(O)-NH-L-M-L^{1}-(Q)_{1-3}
en la que
B es
(i)
fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, C(O)R^{1}, C(O)OR^{1}, C(O)NR^{1}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro;
(ii)
naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, C(O)R^{1}, C(O)OR^{1}, C(O)NR^{1}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro;
(iii)
un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, C(O)R^{1}, C(O)OR^{1}, C(O)NR^{1}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano, oxo y nitro; o
(iv)
un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros en el que el primer anillo está unido al NH de la figura I y contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; y el segundo anillo está condensado al primer anillo usando de 3 a 4 átomos de carbono. El grupo heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, C(O)R^{1}, C(O)OR^{1}, C(O)NR^{1}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano, oxo y nitro.
L es
(i)
fenilo, opcionalmente sustituido 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, halógenoalquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquil(C_{1}-C_{6})-amino, halógeno, ciano y nitro;
(ii)
naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, halógenoalquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, halógeno, ciano y nitro;
(iii)
un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, halógenoalquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquil(C_{1}-C_{6})-amino, halógeno, ciano y nitro; o
(iv)
un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, halógenoalquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquil(C_{1}-C_{6})-amino, halógeno, ciano y nitro.
M es
(a)
-(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{1}-
(b)
-(CH_{2})_{m}-(CH_{2})_{1}-
(c)
-(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{1}
(d)
-(CH_{2})_{m}-NR^{3}-(CH_{2})_{1}-
(e)
-(CH_{2})_{m}-NR^{3}C(O)-(CH_{2})_{1}-,
(f)
-(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{1}-,
(g)
-(CH_{2})_{m}-C(O)NR^{3}-(CH_{2})_{1}-,
(h)
-(CH_{2})_{m}-CF_{2}-(CH_{2})_{1}-,
(i)
-(CH_{2})_{m}-CCl_{2}-(CH_{2})_{1}-,
(j)
-(CH_{2})_{m}-CHF-(CH_{2})_{1}-,
(k)
-(CH_{2})_{m}-CH(OH)-(CH_{2})_{1}-;
(l)
-(CH_{2})_{m}-C\equivC-(CH_{2}),-;
(m)
-(CH_{2})_{m}-C=C-(CH_{2})_{1}-;
(n)
-(CH_{2})_{m}-CR^{4}R^{5}-(CH_{2})_{1}-; o
(o)
un enlace sencillo, en los que m y 1 son 0;
en los que las variables m y l son números enteros independientemente seleccionados de 0-4,
L' es
(i)
fenilo, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro;
(ii)
naftilo, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro;
(iii)
un grupo heteroarilo monocíclico de 5 y 6 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O) OR^{2}, halógeno, ciano y nitro y también óxidos (por ejemplo =O, -O- o -OH);
(iv)
un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; que tiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}(CO)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro y también óxidos (por ejemplo =O, -O- o -OR).
(v)
un resto carbocíclico monocíclico C_{3}-C_{6} saturado y parcialmente saturado opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro;
(vi)
un resto carbocíclico bicíclico C_{8}-C_{10}, saturado y parcialmente saturado opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro;
(vii)
un resto heterocíclico monocíclico de 5 y 6 miembros saturado y parcialmente saturado, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}N, R^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro, y también óxidos (por ejemplo =O, -O- o -OH); o
(viii)
un resto heterocíclico bicíclico de 8 a 10 miembros saturado y parcialmente saturado, que tiene 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes adicionales distintos de Q, independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1}, OR^{1}, NR^{1}R^{2}, S(O)qR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{2}, NR^{1}SO_{2}R^{2}, NR^{1}C(O)R^{2}, NR^{1}C(O)OR^{2}, halógeno, ciano y nitro, y también óxidos (por ejemplo =O, -O- o -OH); y
cada Q es independientemente C(O)R^{4}, C(O)OR^{4} y C(O)NR^{4}R^{5};
\global\parskip0.960000\baselineskip
en los que cada R^{1} - R^{5} se selecciona independientemente de:
(a)
hidrógeno,
(b)
alquilo C_{1}-C_{5} lineal, ramificado o cíclico,
(c)
fenilo,
(d)
alquil(C_{1}-C_{3})-fenilo, en el que el resto alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno hasta perhalógenado;
(e)
alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado sustituido hasta perhalógenado.
(f)
-(CH_{2})_{q}-X, en el que X es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1-4 átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que es saturado, parcialmente saturado o aromático, o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; y en el que dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno hasta perhalógenado,
en los que cada R^{1} - R^{5}, distinto de alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado sustituido perhalogenado, está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado sustituido hasta perhalogenado, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, carboxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquil(C_{1}-C_{6})-amino, halógeno, ciano y nitro;
en los que la variable p es un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2, y la variable q es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 ó 4.
2. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha medición de la expresión determina las cantidades del ARNm que corresponde a Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta y/o Flt-3.
3. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha medición de la expresión determina las cantidades del polipéptido que corresponde a Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta y/o Flt-3.
4. Un procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicha medición de la actividad determina las cantidades de fosfo-ERK.
5. Un procedimiento de la reivindicación 4, en el que dicho sujeto tiene cáncer, y la medición de la actividad determina las cantidades de fosfo-ERK en linfocitos de la sangre periférica o en una biopsia de tejido de un cáncer.
6. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que además comprende comparar la expresión o actividad en dicha muestra con un control normal.
7. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que además comprende comparar la expresión o actividad en al menos una muestra antes del tratamiento con dicho compuesto y en al menos una muestra después del tratamiento con dicho compuesto.
8. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que además comprende medir la expresión en al menos dos muestras diferentes recogidas en diferentes puntos de tiempo en el régimen de tratamiento con dicho compuesto.
9. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que una reducción de la expresión o actividad indica que dicho compuesto es eficaz para tratar dicha enfermedad.
10. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que dicha enfermedad es carcinoma o melanoma de células renales.
11. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que dicha muestra comprende células tumorales.
12. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que dicha muestra comprende células de sangre periférica.
13. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que además comprende administrar un compuesto de fórmula I en una pluralidad de puntos de tiempo.
14. Un procedimiento de selección de sujetos que tienen una enfermedad para tratar con un compuesto de fórmula I, que comprende:
medir la expresión o actividad de Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta y/o Flt-3, en una muestra obtenida de un sujeto que tiene una enfermedad.
\global\parskip1.000000\baselineskip
15. Un procedimiento de selección de sujetos que tienen una enfermedad para tratar con un compuesto de fórmula I, que comprende:
determinar la presencia de una mutación génica de Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta y/o Flt-3 en una muestra obtenida de un sujeto, en el que dicha mutación está asociada con una enfermedad.
16. Un procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha mutación está en el gen BRAF.
17. Un procedimiento de la reivindicación 16, en el que dicha mutación BRAF está en la posición del aminoácido 599 de la secuencia codificadora de dicho gen.
18. Un procedimiento de la reivindicación 17, en el que dicha mutación BRAF es V599E.
19. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 15-18, en el que dicha enfermedad es un mela-
noma.
20. Uso de un compuesto de arilurea de fórmula I, una sal de un compuesto de fórmula I, un estereoisómero aislado o mezclado de un compuesto de fórmula I, un éster de un compuesto de fórmula I, un metabolito de un compuesto de fórmula I, o un profármaco de un compuesto de fórmula I de la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección en un mamífero o una célula de mamífero.
21. El uso de la reivindicación 20, en el que dicho procedimiento es para inhibir la proliferación de células tumorales.
22. El uso de la reivindicación 21, en el que dicha cantidad eficaz da como resultado la regresión tumoral.
23. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 20-22, en el que dicho procedimiento produce la regresión tumoral en un sujeto, o células del mismo, que tiene cáncer.
24. El uso de la reivindicación 20, en el que dicho procedimiento comprende inhibir la linfangiogénesis.
25. El uso de la reivindicación 20, en el que dicho procedimiento comprende inhibir la angiogénesis.
26. El uso de la reivindicación 20, en el que dicho procedimiento comprende tratar un trastorno en un sujeto mamífero, mediado por Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta y/o Flt-3.
27. El uso de la reivindicación 20, en el que dicho procedimiento comprende tratar un tumor en un sujeto que lo necesite, que comprende:
administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto en el que dicha cantidad es eficaz para inhibir la proliferación de células tumorales y neovascularización.
28. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que para los compuestos de fórmula (I):
L es fenilo, opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos,
M es -O-,
B es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en R^{1} y halógeno, y
L^{1} es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido.
29. Un procedimiento según la reivindicación 28, en el que los sustituyentes en los grupos para B y L' se seleccionan del grupo que consiste en: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, metoxi, etoxi, F, Cl, Br, y I.
30. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en
a)
sales básicas de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos seleccionados del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico (sal de tosilato), ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico; y
\newpage
b)
sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados del grupo que consiste en cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio, cationes amonio sustituidos alifáticos y cationes amonio sustituidos aromáticos.
31. Un procedimiento para evaluar la eficacia de un compuesto para tratar una enfermedad en un sujeto mamífero, o una célula obtenida del mismo, que comprende:
medir la expresión o actividad de Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta y/o Flt-3, en una muestra obtenida de dicho sujeto que se ha tratado con dicho compuesto, y determinar los efectos de dicho compuesto en dicha expresión o actividad, en el que dicho compuesto es:
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil) urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil) urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(1-hidroxi-2-carbamoil-4-piridiloxi)fenil) urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(1-hidroxi-2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-fluorofenil)urea,
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)-2-clorofenil)urea,
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi)fenil)urea, o
N-(6-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxinil))-N'-(4-(2-ciano-4-piridiloxi-2-fluorofenil)urea.
32. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I tiene la siguiente fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
A es fenilo, opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con R^{3}, en el que cada R^{3} es independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, halógenoalquilo hasta perhalógenoalquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, halógenoalcoxi hasta perhalógenoalcoxi C_{1}-C_{5}, halógeno, ciano o nitro; o A es un grupo de fórmula:
34
\quad
opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces con R^{4}, en el que cada R^{4} es independientemente alquilo C_{1}-C_{5} o halógeno; B es fenileno, opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con R^{2}, o naftileno, opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con R^{2}, en el que cada R^{2} es independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, halógenoalquilo hasta perhalógenoalquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, halógenoalcoxi hasta perhalógenoalcoxi C_{1}-C_{5}, halógeno, ciano o nitro;
\quad
Q es ciano, -C(O)-R^{a} o -C(O)-NR^{b}R^{c}, en el que cada uno de R^{a}, R^{b} y R^{c} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{5},
\quad
L es -O- o -S-,
\quad
m es un número entero 0,1, 2 ó 3, y
cada R^{1} es independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, halógenoalquilo hasta perhalógenoalquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, halógenoalcoxi hasta perhalógenoalcoxi C_{1}-C_{5}, N-oxo o N-hidroxi.
33. Un procedimiento de la reivindicación 32, en el que para el compuesto de fórmula (X) cada R^{2} es independientemente flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, metoxi, CN o NO_{2}.
34. Un procedimiento de las reivindicaciones 32 ó 33, en el que para el compuesto de fórmula (X), cada R^{3} es independientemente flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, CN o NO_{2} y cada R^{4} es independientemente flúor, cloro, bromo o metilo.
35. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 32-34, en el que para el compuesto de fórmula (X), cada R^{1} es independientemente metilo, etilo, propilo, oxígeno, ciano, n-oxo o n-hidroxi y cada R^{a}, R^{b} y R^{c} es independientemente H o metilo.
36. Un procedimiento de las reivindicaciones 32-35, en el que para el compuesto de fórmula (X), A es fenilo sustituido.
37. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 32-35, en el que para el compuesto de fórmula (X), A es un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente sustituido 1, 2, 3 ó 4 veces con R^{4}, en el que cada R^{4} es independientemente cloro o flúor.
38. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 32-37, en el que para el compuesto de fórmula (X), B es fenileno.
39. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 32-37, en el que para el compuesto de fórmula (X), B es naftileno.
40. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 32-37, en el que para el compuesto de fórmula (X), B es fenileno sustituido con al menos un átomo de flúor.
41. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 32-40, en el que para el compuesto de fórmula (X), L es oxígeno.
42. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 32-41, en el que para el compuesto de fórmula (X), cada R^{3} es cloro, bromo, terc-butilo,trifluorometilo o metoxi.
43. Un procedimiento de la reivindicación 32, en el que para el compuesto de fórmula (X),
A es 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3-trifluorometilfenilo, o 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-6-ilo;
B es fenileno, clorofenileno o fluorofenileno;
L es -O-;
y
Q es ciano, C(O)-NH_{2}, o C(O)-NHMe.
44. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 32-43, en el que se usa una sal básica farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico de un compuesto de fórmula (X).
45. Un procedimiento de las reivindicaciones 32-43, en el que se administra una sal básica farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico de fórmula (X), seleccionado de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico (sal de tosilato), ácido 1-naftaleno-sulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético o ácido mandélico.
46. El procedimiento de la reivindicación 32, en el que el compuesto de fórmula X es una sal de clorhidrato, bencenosulfonato o metanosulfonato farmacéuticamente aceptable de
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-2-fluoro-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea o
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)-urea.
47. Un procedimiento para evaluar la eficacia de un compuesto en el tratamiento de una enfermedad en un sujeto mamífero, o una célula obtenida del mismo, que comprende:
medir la expresión o actividad de Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, p38, PDGFR-beta y/o Flt-3 en una muestra obtenida de dicho sujeto que se ha tratado con dicho compuesto, y determinar los efectos de dicho compuesto en dicha expresión o actividad, en el que dicho compuesto es
un compuesto de aril-urea de las fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD,
una forma de sal de un compuesto de las fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD,
un estereoisómero aislado o mezclado de un compuesto de las fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD,
un éster de un compuesto de las fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD,
un metabolito de un compuesto de las fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD, o
un profármaco de un compuesto de las fórmulas X, Y, ZA, ZB, ZC o ZD,
36
37
38
39
40
41
en las que
cada R^{3} es independientemente halógeno o trifluorometilo y
cada R^{2} es independientemente flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo, metoxi, CN o NO_{2},
la variable n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y
la variable p es 0, 1 ó 2.
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