ES2297490T3 - Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones. - Google Patents

Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones. Download PDF

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Scott Wilhelm
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) o una sal, o un estereoisómero aislado del mismo

Description

Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevención de enfermedades y afecciones.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso de esos compuestos o composiciones para tratar enfermedades y afecciones mediadas por la señalización anormal de quinasa VEGFR, PDGFR, raf, p38, y/o flt-3, solas o en combinación con agentes anti-cáncer.
Antecedentes de la invención
La activación de la vía de transducción de señales de ras indica una cascada de acontecimientos que tiene un impacto profundo sobre la proliferación, diferenciación, y transformación celular. La quinasa raf, un efector aguas abajo de ras, está reconocida como un mediador clave de estas señales desde receptores de la superficie celular hasta el núcleo celular (Lowy, D. R.; Willumsen, B. M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J. L. Cancer Res. 1989, 49, 4682). Se ha demostrado que inhibir el efecto de ras activo inhibiendo la vía de señalización de la quinasa raf por la administración de anticuerpos de desactivación contra la quinasa raf o por la co-expresión de quinasa raf dominante negativa o MEK dominante negativa, el sustrato de la quinasa raf, conduce a la reversión de células transformadas en el fenotipo de crecimiento normal (véase: Daum y col. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman y col. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch y col. (Nature 1991, 349, 426-28) han indicado adicionalmente que la inhibición de la expresión de raf por ARN antisentido bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a membrana. De forma similar, la inhibición de la quinasa raf (por oligodesoxinucleótidos antisentido) se ha correlacionado in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una diversidad de tipos de tumores humanos (Monia y col., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Para soportar el crecimiento tumoral progresivo más allá del tamaño de 1-2 mm^{3}, está reconocido que las células tumorales requieren un estroma funcional, una estructura de soporte compuesta por fibroblastos, células de músculo liso, células endoteliales, proteínas de matriz extracelular, y factores solubles (Folkman, J., Semin. Oncol. 2002, 29 (6 Supl. 16), 15-8). Los tumores inducen la formación de tejidos estromales a través de la secreción de factores de crecimiento solubles tales como PDGF y factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), que a su vez estimulan la secreción de factores adicionales por células huésped tales como el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), y factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Estos factores estimuladores inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos, o angiogénesis, que lleva oxígeno y nutrientes al tumor y le permite crecer y proporciona una vía para la metástasis. Se cree que algunas terapias dirigidas a inhibir la formación de estroma inhibirán el crecimiento de tumores epiteliales de una amplia diversidad de tipos histológicos. (George, D. Semin. Oncol. 2001, 28 (5 Supl. 17), 27-33; Shaheen, R.M., y col., Cancer Res. 2001, 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., y col. Cancer Res. 1999, 59(21), 5412-6). Sin embargo, a causa de la naturaleza compleja y los múltiples factores de crecimiento implicados en el proceso de la angiogénesis y el progreso tumoral, un agente que se dirija a una única vía puede tener eficacia limitada. Es deseable proporcionar tratamiento contra varias vías de señalización clave utilizadas por los tumores para inducir la angiogénesis en el estroma huésped. Estas incluyen PDGF, un potente estimulador de la formación de estroma (Ostman, A. y C.H. Heldin, Adv. Cancer Res. 2001, 80,1-38), FGF, un quimioatrayente y mitógeno para fibroblastos y células endoteliales, y VEGF, un potente regulador de la vascularización.
PDGF es un regulador clave de formación estromal, que se secreta por muchos tumores de un modo paracrino y se cree que promueve el crecimiento de fibroblastos, células de músculo liso y endoteliales, que promueve la formación de estroma y la angiogénesis. PDGF se identificó en un principio como el producto del oncogén v-sis del virus del sarcoma de simio (Heldin, C.H., y col., J. Cell. Sci. Suppl. 1985, 3, 65-76). El factor de crecimiento está compuesto por dos cadenas peptídicas, conocidas como cadenas A o B que comparten un 60% de homología en su secuencia de aminoácidos primaria. Las cadenas están reticuladas con disulfuro para formar la proteína madura de 30 kDa compuesta por homo o heterodímeros AA, BB o AB. PDGF se encuentra a elevados niveles en plaquetas, y se expresa por células endoteliales y células del músculo liso vascular. Además, la producción de PDGF está regulada positivamente en condiciones de poco oxígeno tales como las encontradas en tejido tumoral poco vascularizado (Kourembanas, S, y col. Kidney Int. 1997, 51(2), 438-43). PDGF se une con elevada afinidad al receptor de PDGF, un recetor tirosina quinasa transmembrana de 1106 aminoácidos de 124 kDa (Heldin, C.H., A. Ostman, y L. Ronnstrand, Biochim. Biophys. Acta 1998, 1378(1), 79-113). PDGFR se encuentra como cadenas homo o heterodiméricas que tienen un 30% de homología global en su secuencia de aminoácidos y un 64% de homología entre sus dominios quinasa (Heldin, C.H., y col. Embo J. 1988, 7(5), 1387-93). PDGFR es un miembro de una familia de receptores tirosina quinasa con dominios quinasa divididos que incluye VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (flt-4), c-kit, y flt-3. El receptor de PDGF se expresa principalmente en fibroblastos, células de músculo liso, y pericitos y a un grado menor en neuronas, células renales mesangiales, de Leydig, y de Schwann del sistema nervioso central. Después de unirse al receptor, PDGF induce la dimerización del receptor y experimenta auto- y trans-fosforilación de los restos de tirosina lo que aumenta la actividad quinasa de los receptores y promueve el reclutamiento de efectores aguas abajo a través de la activación de dominios de unión a proteínas SH2. Varias moléculas de señalización forman complejos con PDGFR activado incluyendo PI-3-quinasa, fosfolipasa C-gamma, src y GAP (proteína de activación de GTPasa para p21-ras) (Soskic, V., y col. Biochemistry 1999, 38(6), 1757-64). A través de la activación de la PI-3-quinasa, PDGF activa la vía de señalización de Rho que induce motilidad y migración celular, y a través de la activación de GAP, induce la mitogénesis a través de la activación de p21-ras y la vía de señalización de MAPK.
En adultos, se cree que la función principal de PDGF es facilitar y aumentar la velocidad de curación de heridas y mantener la homeostasis de los vasos sanguíneos (Baker, E.A. y D.J. Leaper, Wound Repair Regen. 2000, 8(5), 392-8, y Yu, J., A. Moon, y H.R. Kim, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001, 282(3), 697-700). PDGF es encuentra a elevadas concentraciones en plaquetas y es un potente quimioatrayente para fibroblastos, células de músculo liso, neutrófilos y macrófagos. Además de su papel en la curación de heridas, se sabe que PDGF ayuda a mantener la homeostasis vascular. Durante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, PDGF recluta pericitos y células de músculo liso que son necesarios para la integridad estructural de los vasos. Se cree que PDGF desempeña un papel similar durante la neovascularización tumoral. Como pare de su papel en la angiogénesis, PDGF controla la presión del fluido intersticial, regulando la permeabilidad de los vasos a través de la regulación de la interacción entre células de tejido conectivo y la matriz extracelular. La inhibición de la actividad de PDGFR puede disminuir la presión intersticial y facilitar el flujo entrante de compuestos citotóxicos en tumores mejorando la eficacia anti-tumoral de estos agentes (Pietras, K., y col. Cancer Res. 2002, 61(19), 5476-84; Pietras, K., y col. Cancer Res. 2001, 61(7), 2929-34).
PDGF puede promover el crecimiento tumoral a través de la estimulación paracrina o autocrina de receptores PDGFR en células estromales o células tumorales directamente, o a través de la amplificación del receptor o activación del receptor por recombinación. La sobre-expresión de PDGF puede transformar células de melanoma humano y queratinocitos (Forsberg, K., y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993, 90(2), 393-7; Skobe, M. y N.E. Fusenig, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998, 95(3), 1050-5), dos tipos celulares que no expresan receptores de PDGF, supuestamente por el efecto directo de PDGF sobre la formación de estroma y la inducción de angiogénesis. Esta estimulación paracrina de estroma tumoral también se observa en carcinomas del colon, pulmón, mama, y próstata (Bhardwaj, B., y col. Clin. Cancer Res. 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K., y col. Mod. Pathol. 1997, 10(4), 341-7; Sundberg, C, y col. Am. J. Pathol. 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G., y col. Lab. Invest. 1993, 69(6),682-9; Vignaud, J.M., y col., Cancer Res. 1994, 54(20), 5455-63) donde los tumores expresan PDGF, pero no el receptor. La estimulación autocrina de crecimiento de células tumorales, donde una gran fracción de tumores analizados expresa tanto ligando PDGF como el receptor, se ha presentado en glioblastomas (Fleming, T.P., y col. Cancer Res. 1992, 52(16), 4550-3), sarcomas de tejido blando (Wang, J., M.D. Coltrera, y A.M. Gown, Cancer Res. 1994, 54(2), 560-4) y cánceres de ovario (Henriksen, R., y col. Cancer Res. 1993, 53(19), 4550-4), próstata (Fudge, K., C.Y. Wang, y M.E. Stearns, Mod. Pathol. 1994, 7(5), 549-54), páncreas (Funa, K., y col. Cancer Res. 1990, 50(3), 748-53) y pulmón (Antoniades, H.N., y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89(9), 3942-6). La activación independiente de ligando del receptor se encuentra a un grado menor pero se ha presentado en leucemia mielomonocítica crónica (CMML) donde un acontecimiento de traslocación cromosómica forma una proteína de fusión entre el factor de transcripción tipo Ets TEL y el receptor de PDGF. Además, se han encontrado mutaciones de activación en PDGFR en tumores del estroma gastrointestinal en el que no está implicada la activación de c-kit (Heinrich, M.C., y col., Science 2003, 9, 9).
Otro regulador principal de la angiogénesis y la vasculogénesis tanto en el desarrollo embrionario como algunas enfermedades dependientes de la angiogénesis es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF; también llamado factor de permeabilidad vascular, VPF). VEGF representa una familia de isoformas de mitógenos que existen en formas homodiméricas debido al corte y empalme alternativo del ARN. Las isoformas de VEGF son altamente específicas para células del endotelio vascular (para revisiones, véase: Farrara y col. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield y col. FASEB J. 1999, 13, 9).
La expresión de VEGF se induce por hipoxia (Shweiki y col. Nature 1992, 359, 843), así como por una diversidad de citoquinas y factores de crecimiento, tales como interleuquina-1, interleuquina-6, factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento transformante. Hasta la fecha, se ha informado de que VEGF y los miembros de la familia de VEGF se unen a uno o más de tres receptores tirosina quinasa transmembrana (Mustonen y col. J. Cell Biol. 1995, 129, 895), el receptor de VEGF 1 (también conocido como flt-1 (tirosina quinasa tipo fms 1)), VEGFR-2 (también conocido como receptor que contiene un dominio de inserto de quinasa (KDR); el análogo murino de VEGFR-2 se conoce como quinasa hepática fetal-1 (flk-1)), y VEGFR-3 (también conocido como flt-4). VEGFR-2 y flt-1 han demostrado tener diferentes propiedades de transducción de señales (Waltenberger y col. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park y col. Oncogene 1995, 10, 135). Por tanto, VEGFR-2 experimenta una fuerte fosforilación de tirosina dependiente de ligando en células intactas, mientras que flt-1 presenta una respuesta débil. Por tanto, se cree que la unión a VEGFR-2 es un requisito crítico para la inducción del espectro completo de respuestas biológicas mediadas por VEGF.
In vivo, VEGF desempeña un papel central en la vasculogénesis, e induce la angiogénesis y la permeabilización de vasos sanguíneos. La expresión mal regulada de VEGF contribuye al desarrollo de varias enfermedades que están caracterizadas por angiogénesis anormal y/o procesos de hiperpermeabilidad. Se cree que la regulación de la cascada de transducción de señales mediada por VEGF por algunos agentes puede proporcionar un control útil de la angiogénesis anormal y/o los procesos de hiperpermeabilidad. Las células tumorigénicas en regiones hipóxicas de tumores responden por estimulación de la producción de VEGF, que desencadena la activación de células endoteliales quiescentes para estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos. (Shweiki y col. Proc. Nat'l Acad. Sci. 1995, 92, 768). Además, la producción de VEGF en regiones tumorales donde no hay angiogénesis puede proceder a través de la vía de transducción de señales de ras (Grugel y col. J, Biol. Chem. 1995, 270, 25915; Rak y col. Cancer Res. 1995, 55, 4575). Estudios de hibridación in situ han demostrado que el ARNm de VEGF está fuertemente regulado positivamente en una amplia diversidad de tumores humanos, incluyendo carcinomas de pulmón (Mattern y col. Br. J. Cancer 1996, 73, 931), tiroides (Viglietto y col. Oncogene 1995, 11, 1569), mama (Brown y col. Human Pathol 1995, 26, 86), tracto gastrointestinal (Brown y col. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki y col. Cancer Res. 1996, 56, 3004), riñón y vejiga (Brown y col. Am. J. Pathol 1993, 1431, 1255), ovario (Olson y col. Cancer Res. 1994, 54, 1255), y carcinoma (Guidi y col. J. Nat'l Cancer Inst. 1995, 87, 12137), así como angiosarcoma (Hashimoto y col. Lab. Invest. 1995, 73, 859) y varios tumores intracraneales (Plate y col. Nature 1992, 359, 845; Phillips y col. Int. J. Oncol 1993, 2, 913; Berkman y col. J. Clin. Invest. 1993, 91, 153). Anticuerpos monoclonales neutralizantes contra VEGFR-2 han demostrado ser eficaces para bloquear la angiogénesis tumoral (Kim y col. Nature 1993, 362, 841; Rockwell y col. Mol Cell. Differ. 1995, 3, 315).
La sobreexpressión de VEGF, por ejemplo en condiciones de hipoxia extrema, puede conducir a angiogénesis intraocular, que provoca hiperproliferación de los vasos sanguíneos, que finalmente conduce a ceguera. Dicha cascada de acontecimientos se ha observado para varias retinopatías, incluyendo retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retinal, y retinopatía prematura (Aiello y col. New Engl. J. Med. 1994, 331,1480; Peer y col. Lab. Invest. 1995, 72, 638), y degeneración macular relacionada con la edad (AMD; véase, Lopez y col. Invest. Opththalmol Vis. Sci. 1996, 37, 855).
En artritis reumatoide (RA), la increscencia del pannus vascular puede estar mediada por la producción de factores angiogénicos. Los niveles de VEGF inmunorreactivo son elevados en el fluido sinovial de pacientes RA, mientras que los niveles de VEGF eran bajos en el fluido sinovial de pacientes con otras formas de artritis con enfermedad articular degenerativa (Koch y col. J. Immunol. 1994, 152, 4149). El inhibidor de la angiogénesis AGM-170 ha demostrado evitar la neovascularización de la articulación en el modelo de artritis de colágeno en ratas (Peacock y col. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135).
La expresión aumentada de VEGF también se ha mostrado en piel psoriásica, así como en trastornos ampollares asociados con la formación de ampollas subepidérmicas, tales como penfigoide ampollar, eritema multiforme, y dermatitis herpetiforme (Brown y col. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744).
Los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) y sus receptores (VEGFR-2,
VEGFR-3) no son solamente reguladores clave de la angiogénesis tumoral, sino también de la linfangiogénesis. VEGF, VEGF-C y VEGF-D se expresan en la mayoría de los tumores, principalmente durante periodos de crecimiento tumoral y, a menudo a niveles sustancialmente aumentados. La expresión de VEGF se estimula por hipoxia, citoquinas, oncogenes tales como ras, o por la inactivación de genes supresores de tumores (McMahon, G. Oncologist 2000, 5 (Supl. 1), 3-10; McDonald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424).
Las actividades biológicas de los VEGF están mediadas a través de la unión a sus receptores. VEGFR-3 (también llamado flt-4) se expresa predominantemente en endotelio linfático en tejidos adultos normales. La función de
VEGFR-3 es necesaria para la formación de nuevos vasos linfáticos, pero no para el mantenimiento de los vasos linfáticos pre-existentes. VEGFR-3 también está regulado positivamente en el endotelio de los vasos sanguíneos en tumores. Recientemente se han identificado VEGF-C y VEGF-D, ligandos para VEGFR-3, como reguladores de la linfangiogénesis en mamíferos. La linfangiogénesis inducida por factores linfangiogénicos asociados a tumores podría promover el crecimiento de nuevos vasos en el tumor, proporcionando a las células tumorales acceso a la circulación sistémica. Las células que invaden los vasos linfáticos podrían encontrar su camino al torrente sanguíneo mediante el conducto torácico. Estudios de expresión tumoral han permitido la comparación directa de la expresión de VEGF-C, VEGF-D y VEGFR-3 con factores patológicos clínicos que se relacionan directamente con la capacidad de los tumores primarios de propagarse (por ejemplo, implicación de ganglios linfáticos, invasión linfática, metástasis secundaria, y supervivencia sin enfermedad). En muchos casos, estos estudios demuestran una correlación estadística entre la expresión de factores linfangiogénicos y la capacidad de un tumor sólido primario de metastatizar (Skobe, M. y col. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. y col. Nature Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T. y col. Nature Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S.J. y col. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T. y col. Cancer Res, 2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H. y col. Blood 2000, 96(2), 546-53).
Parece que la hipoxia es un estímulo importante para la producción de VEGF en células malignas. La activación de la MAP quinasa p38 es necesaria para la inducción de VEGF por células tumorales en respuesta a la hipoxia (Blaschke, F. y col. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. y col. Oral Oncology 2002, 38, 251-257). Además de su implicación en la angiogénesis a través de la regulación de la secreción de VEGF, la MAP quinasa p38 promueve la invasión de células malignas, y la migración de diferentes tipos de tumores a través de la regulación de la actividad colagenasa y la expresión del activador del plasminógenos uroquinasa (Laferriere, J. y col. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. y col. Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. y col. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C. y col. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355).
La inhibición de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) p38 ha demostrado inhibir tanto la producción de citoquinas (por ejemplo, TNF, IL-1, IL-6, IL-8) como la producción de enzimas proteolíticas (por ejemplo, MMP-1, MMP-3) in vitro y/o in vivo. La quinasa de la proteína activada por mitógenos (MAP) p38 está implicada en las vías de señalización de IL-1 y TNF (Lee, J. C; Laydon, J. T.; McDonnell, P. C; Gallagher, T. F.; Kumar, S.; Green, D.; McNulty, D.; Blumenthal, M. J.; Heys, J. R.; Landvatter, S. W.; Stricker. J. E.; McLaughlin, M. M.; Siemens, I. R.; Fisher, S. M.; Livi, G. P.; White, J. R.; Adams, J. L.; Yound, P. R. Nature 1994, 372, 739).
Estudios clínicos han relacionado la producción y/o la señalización del factor de necrosis tumoral (TNF) con varias enfermedades incluyendo artritis reumatoide (Maini. J. Royal Coll. Physicians London 1996, 30, 344). Además, niveles excesivos de TNF se han implicado en una amplia diversidad de enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras, incluyendo fiebre reumática aguda (Yegin y col. Lancet 1997, 349, 170), resorción ósea (Pacifici y col. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29), osteoporosis posmenopáusica (Pacifici y col. J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043), sepsis (Blackwell y col. Br. J. Anaesth. 1996, 77, 110), sepsis por bacterias gram negativas (Debets y col. Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463), choque séptico (Tracey y col. Nature 1987, 330, 662; Girardin y col. New England J. Med. 1988, 319, 397), choque endotóxico (Beutler y col. Science 1985, 229, 869; Ashkenasi y col. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1991, 88, 10535), síndrome de choque tóxico (Saha y col. J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina y col. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996, 13, 81), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (Anon. Crit. Care Med. 1992, 20, 864), enfermedades inflamatorias del intestino (Stokkers y col. J. Inflamm. 1995-6, 47, 97) incluyendo enfermedad de Crohn (van Deventer y col. Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Supl. 2), 107; van Dullemen y col. Gastroenterology 1995, 109, 129) y colitis ulcerosa (Masuda y col. J. Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111), reacciones de Jarisch-Herxheimer (Fekade y col. New England J. Med. 1996, 335, 311), asma (Amrani y col. Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539), síndrome de distrés respiratorio en el adulto (Roten y col. Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter y col. Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016), enfermedades fibróticas pulmonares agudas (Pan y col. Pathol Int. 1996, 46, 91), sarcoidosis pulmonar (Ishioka y col. Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139), enfermedades respiratorias alérgicas (Casale y col. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), silicosis (Gossart y col. J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee y col. Eur. Respir. J. 1995, 8, 834), neumoconiosis del minero (Borm y col. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589), lesión alveolar (Horinouchi y col. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044), fallo hepático (Gantner y col. J. Pharmacol Exp. Therap. 1997, 280, 53), enfermedad hepática durante inflamación aguda (Kim y col. J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402), hepatitis alcohólica grave (Bird y col. Ann. Intern. Med. 1990, 112, 917), malaria (Grau y col. Immunol. Rev. 1989, 112, 49; Taverne y col. Parasitol. Today 1996, 12, 290) incluyendo malaria por Plasmodium falciparum (Perlmann y col. Infect. Immunit. 1997, 65, 116) y malaria cerebral (Rudin y col. Am. J. Pathol. 1997, 150, 257), diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM; Stephens y col. J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei y col. Diabetes 1996, 45, 881), fallo cardiaco congestivo (Doyama y col. Int. J. Cardiol 1996, 54, 217; McMurray y col. Br. Heart J. 1991, 66, 356), daño después de enfermedad cardiaca (Malkiel y col. Mol. Med. Today 1996, 2, 336), aterosclerosis (Parums y col. J. Pathol. 1996, 179, A46), enfermedad de Alzheimer (Fagarasan y col. Brain Res. 1996, 723, 231; Aisen y col. Gerontology 1997, 43, 143), encefalitis aguda (Ichiyama y col. J. Neurol. 1996, 243, 457), lesión cerebral (Cannon y col. Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough y col. Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Marano y col. Surg. Gynecol. Obstetr. 1990, 170, 32), esclerosis múltiple (M.S.; Coyle. Adv. Neuroimmunol. 1996, 6, 143; Matusevicius y col, J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115) incluyendo desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple (Brosnan y col. Brain Pathol. 1996, 6, 243), cáncer avanzado (MucWierzgon y col. J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25), malignidades linfoides (Levy y col. Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 31), pancreatitis (Exley y col. Gut 1992, 33, 1126) incluyendo complicaciones sistémicas en pancreatitis aguda (McKay y col. Br. J. Surg. 1996, 83, 919), curación alterada de heridas en infección, inflamación y cáncer (Buck y col. Am. J. Pathol 1996, 149, 195), síndromes mielodisplásicos (Raza y col. Int. J. Hematol 1996, 63, 265), lupus sistémico eritematoso (Maury y col. Artritis Rheum. 1989, 32, 146), cirrosis biliar (Miller y col. Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465), necrosis del intestino (Sun y col. J. Clin. Invest 1988, 81, 1328), psoriasis (Christophers. Austr. J. Dermatol. 1996, 37, S4), lesión por radiación (Redlich y col. J. Immunol. 1996, 157, 1705), y toxicidad después de administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3 (Brod y col. Neurology 1996, 46, 1633). Los niveles de TNF también se han relacionado con reacciones de injerto contra huésped (Piguet y col. Immunol. Ser. 1992, 56, 409) incluyendo lesión por isquemia-reperfusión (Colletti y col. J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) y rechazos de aloinjertos incluyendo los de riñón (Maury y col. J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), hígado (Imagawa y col. Transplantation 1990, 50, 219), corazón (Bolling y col. Transplantation 1992, 53, 283), y piel (Stevens y col. Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), rechazo de aloinjerto de pulmón (Grossman y col. Immunol. Allergy Clin, N. Am. 1989, 9, 153) incluyendo rechazo de aloinjerto de pulmón crónico (bronquitis obliterativa; LoCicero y col. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059), así como complicaciones debidas a reemplazo total de cadera (Cirino y col. Life Sci. 1996, 59, 86). El TNF también se ha relacionado con enfermedades infecciosas (revisión: Beutler y col. Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre. Biotherapy 1996, 8, 219) incluyendo tuberculosis (Rook y col. Med. Malad. Infect. 1996, 26, 904), infección por Helicobacter pylori durante enfermedad ulcerosa péptica (Beales y col. Gastroenterology 1997, 112, 136), enfermedad de Chagas como resultado de infección por Trypanosoma cruzi (Chandrasekar y col. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), efectos de toxina tipo Shiga como resultado de infección por E. coli (Harel y col. J. Clin. Invest. 1992, 56, 40), los efectos de la enterotoxina A como resultado de infección por Staphylococcus (Fischer y col. J. Immunol. 1990, 144, 4663), infección por meningococos (Waage y col. Lancet 1987, 355; Ossege y col. J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1), e infecciones de Borrelia burgdorferi (Brandt y col. Infect. Immunol. 1990, 58, 983), Treponema pallidum (Chamberlin y col. Infect. Immunol. 1989, 57, 2872), citomegalovirus (CMV; Geist y col. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31), virus de la influenza (Beutler y col. Clin. Res. 1986, 34, 491a), virus Sendai (Goldfield y col. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1989, 87, 1490), virus de la encefalomielitis de Theiler (Sierra y col. Immunology 1993, 78, 399), y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH; Poli. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1990, 87, 782; Vyakaram y col. AIDS 1990, 4, 21; Badley y col. J. Exp. Med. 1997, 185, 55).
Se cree que varias enfermedades están mediadas por actividad de metaloproteasa destructora de matriz (MMP) en exceso o indeseada o por un desequilibrio en la proporción de las MMP a los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP). Éstas incluyen osteoartritis (Woessner y col. J. Biol. Chem. 1984, 259, 3633), artritis reumatoide (Mullins y col. Biochim. Biophys. Acta 1983, 695, 117; Woolley y col. Arthritis Rheum. 1977, 20, 1231; Gravallese y col. Arthritis Rheum. 1991, 34, 1076), artritis séptica (Williams y col. Arthritis Rheum. 1990, 33, 533), metástasis tumoral (Reich y col. Cancer Res. 1988, 48, 3307; Matrisian y col. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1986, 83, 9413), enfermedades periodontales (Overall y col. J. Periodontal Res. 1987, 22, 81), ulceración de la córnea (Burns y col. Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 1989, 30, 1569), proteinuria (Baricos y col. Biochem. J. 1988, 254, 609), trombosis coronaria a partir de ruptura de una placa aterosclerótica (Henney y col. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1991, 88, 8154), enfermedad aórtica por aneurisma (Vine y col. Clin. Svi. 1991, 81, 233), contracepción (Woessner y col. Steroids 1989, 54, 491), epidermolisis distrófica ampollar (Kronberger y col. J. Invest. Dermatol. 1982, 79, 208), pérdida degenerativa de cartílago después de lesión articular traumática, osteopenias mediadas por la actividad de MMP, enfermedad de la articulación tempero-mandibular, y enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso (Chantry y col. J. Neurochem. 1988, 50, 688).
Como la inhibición de p38 conduce a la inhibición de la producción de TNF y la producción de MMP, se cree que la inhibición de la enzima quinasa de la proteína activada por mitógenos (MAP) p38 puede proporcionar un enfoque para el tratamiento de las enfermedades enumeradas anteriormente incluyendo osteoporosis y trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y COPD (Badger, A. M.; Bradbeer, J. N.; Votta, B.; Lee, J. C.; Adams, J. L.; Griswold, D. E. J. Pharm. Exper. Ther. 1996, 279, 1453).
Parece que la hipoxia es un estímulo importante para la producción de VEGF en células malignas. La activación de la quinasa p38 es necesaria para la inducción de VEGF por células tumorales en respuesta a hipoxia (Blaschke, F. y col. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. y col. Oral Oncology 2002, 38, 251-257). Además de su implicación en la angiogénesis a través de regulación de la secreción de VEGF, la quinasa p38 promueve la invasión de células malignas, y la migración de diferentes tipos de tumores a través de la regulación de la actividad colagenasa y la expresión del activador de plasminógenos uroquinasa (Laferriere, J. y col. J. Biol Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. y col. Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. y col. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C. y col. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355). Por lo tanto, también se espera que la inhibición de la quinasa p38 influya en el crecimiento tumoral impidiendo las cascadas de señalización asociadas tanto con la angiogénesis como con la invasión de células malignas.
Se ha descrito que ciertas ureas tienen actividad como inhibidores de serina-treonina quinasas y/o de tirosina quinasas. En particular, se ha demostrado la utilidad de ciertas ureas como un ingrediente activo en composiciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer, trastornos de angiogénesis y trastornos inflamatorios.
Para el cáncer y la angiogénesis, véase:
Smith y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778.
Lowinger y col., Clin. Cancer Res. 2000, 6 (Supl.), 335.
Lyons y col., Endocr.-Relat Cancer 2001, 8, 219-225.
Riedl y col., Book of Abstracts, 92^{nd} AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4956.
Khire y col., Book of Abstracts, 93^{rd} AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 4211.
Lowinger y col., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110.
Carter y col., Book of Abstracts, 92^{nd} AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4954.
Vincent y col., Book of Abstracts, 38^{th} ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1900.
Hilger y col., Book of Abstracts, 38^{th} ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1916.
Moore y col., Book of Abstracts, 38^{th} ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816.
Strumberg y col., Book of Abstracts, 38^{th} ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 121.
Para enfermedades mediadas por p38, incluyendo trastornos inflamatorios, véase:
Redman y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11,9-12.
Dumas y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10,2047-2050.
Dumas y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051-2054.
Ranges y col., Book of Abstracts, 220th ACS National Meeting, Washington, DC, USA, MEDI 149.
Dumas y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562.
Regan y col., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008.
Pargellis y col. Nature Struct. Biol. 2002, 9(4),268-272.
Madwed J. B., Book of Abstracts, Protein Kinases: Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA, marzo 2002.
Pargellis C. y col., Curr. Opin. Invest. Drugs 2003, 4, 566-571.
Branger J. y col., J. Immunol. 2002, 168, 4070-4077.
Branger J. y col., Blood 2003, 101, 4446-4448.
Se describen omega-carboxiaril difenil ureas en el documento WO00/42012, publicado: el 20 de julio de 2000, el documento WO00/41698, publicado: el 20 de julio de 2000, las siguientes solicitudes de Estados Unidos publicadas:
US2002-0165394-A1, publicada el 7 de noviembre de 2002,
US2001-003447-A1, publicada el 25 de octubre de 2001,
US2001-0016659-A1, publicada el 23 de agosto de 2001,
US2002-013774-A1, publicada el 26 de septiembre de 2002,
y las solicitudes de Estados Unidos en trámite junto con la presente:
09/758.547, presentada el 12 de enero de 2001,
09/889.227, presentada el 12 de julio de 2001,
09/993.647, presentada el 27 de noviembre de 2001,
10/042.203, presentada el 11de enero de 2002 y
10/071.248, presentada el 11 de febrero de 2002.
Descripción de la invención
Se ha descubierto que la omega-carboxiaril difenil urea de la siguiente Fórmula I, que tiene un grupo 2-fluoro-4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenileno unido a urea es un potente inhibidor de la quinasa raf, la quinasa VEGFR, la quinasa p38, y la quinasa PDGFR, que son todas dianas moleculares de interés para el tratamiento y prevención de la osteoporosis, trastornos inflamatorios, trastornos hiper-proliferativos, y trastornos de angiogénesis, incluyendo cáncer.
La presente invención proporciona, por ejemplo,
(i) un nuevo compuesto de Fórmula (I), sales, profármacos, y metabolitos del mismo,
(ii) composiciones farmacéuticas que contienen dicho compuesto, y
(iii) el uso de este compuesto o composiciones para tratar enfermedades y afecciones mediadas por raf, VEGFR, PDGFR, flt-3, y p38, como un único agente o en combinación con terapias citotóxicas.
El compuesto de la siguiente Fórmula I, sales, profármacos y metabolitos del mismo se menciona colectivamente como los "compuestos de la invención". La Fórmula I es la siguiente:
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Los metabolitos del compuesto de esta invención incluyen derivados oxidados de Fórmula I en la que uno o más de los átomos de nitrógeno de la urea están sustituidos con un grupo hidroxi. Los metabolitos del compuesto de esta invención también incluyen análogos en los que el grupo metilamida del compuesto de Fórmula I está hidroxilado y después desmetilado por degradación metabólica. Los metabolitos del compuesto de esta invención incluyen adicionalmente derivados oxidados en los que el átomo de nitrógeno de la piridina está en forma de N-óxido (por ejemplo, lleva un sustituyente hidroxi) que conduce a las estructuras conocidas en la técnica como 1-oxo-piridina y 1-hidroxi-piridina.
Cuando se usa la forma plural de la palabra compuestos, sales, y similares en este documento, se entiende que significa también un único compuesto, sal, o similar.
El uso de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I también está dentro del alcance de esta invención. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos, relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Las sales representativas del compuesto de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos por medios bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, dichas sales de adición de ácidos incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato; bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, cinnamato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato.
Las sales o profármacos de los compuestos de Fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S) o configuración (R,S). Los sustituyentes en un anillo también pueden estar presentes en forma cis o trans. Se entiende que todas estas configuraciones (incluyendo enantiómeros y diastereómeros), están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los isómeros preferidos son aquellos con la configuración que produce la actividad biológica más deseable. También se incluyen isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los compuestos de esta invención dentro del alcance de la presente invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas puede conseguirse por técnicas convencionales conocidas en la técnica.
El procedimiento particular a utilizar en la preparación del compuesto usado en esta realización de la invención se describe en el Ejemplo 1. Las formas salinas del compuesto de Fórmula (I) se describen en los Ejemplos 2, 3, y 4.
Procedimientos de uso
La presente invención proporciona compuestos que son capaces de modular una o más vías de transducción de señales que implican las quinasas raf, VEGFR, PDGFR, p38, y/o flt-3. Raf es una molécula de señalización importante implicada en la regulación de varios procesos celulares clave, incluyendo crecimiento celular, supervivencia celular e invasión. Es un miembro de la vía Ras/raf/MEK/ERK. Esta vía está presente en la mayoría de las células tumorales. VEGFR, PDGFR, y flt-3 son moléculas receptoras transmembrana que, cuando se estimulan por un ligando apropiado, desencadenan la vía de señalización celular Ras/raf/MEK/ERK, que conduce a una cascada de acontecimientos celulares. Cada una de estas moléculas receptoras tiene actividad tirosina quinasa.
Los receptores VEGFR se estimulan por factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), y son puntos de control importantes en la regulación del desarrollo y función de las células endoteliales. El receptor de PDGF-beta regula la proliferación y supervivencia celular en varios tipos celulares, incluyendo células mesenquimáticas. Flt-3 es un receptor para el ligando FL. Es estructuralmente similar a c-kit, y modula el crecimiento de células hematopoyéticas pluripotentes, que influyen en el desarrollo de células T, células B, y células dendríticas.
Cualquier gen o isoforma de raf, VEGFR, PDGFR, p38, y/o flt-3 puede modularse de acuerdo con la presente invención, incluyendo formas tanto de tipo silvestre como mutantes. La quinasa raf o raf-1 es una familia de serina/treonina quinasas que comprende al menos tres miembros en la familia, a-raf, b-raf, y c-raf o raf-1. Véase, por ejemplo, Dhillon y Kolch, Arch. Biochem. Biophys. 2002, 404, 3-9. C-raf y b-raf son dianas preferidas para compuestos de la presente invención. La activación de mutaciones de b-raf (por ejemplo, mutante V599E) se ha identificado en diversos cánceres, incluyendo melanoma, y los compuestos descritos en este documento pueden utilizarse para inhibir su actividad.
Por el término "modular", se entiende que la actividad funcional de la vía (o un componente de la misma) está cambiada en comparación con su actividad normal en ausencia del compuesto. Este efecto incluye cualquier calidad o grado de modulación, incluyendo, incrementar, agonizar, aumentar, potenciar, facilitar, estimular, bajar, bloquear, inhibir, reducir, disminuir, antagonizar, etc.
Los compuestos de la presente invención también pueden modular uno o más de los siguientes procesos, incluyendo, aunque sin limitación, por ejemplo, crecimiento celular (incluyendo, por ejemplo, diferenciación, supervivencia celular, y/o proliferación), crecimiento de células tumorales (incluyendo, por ejemplo, diferenciación, supervivencia celular, y/o proliferación), regresión tumoral, crecimiento de células endoteliales (incluyendo, por ejemplo, diferenciación, supervivencia celular, y/o proliferación), angiogénesis (crecimiento de vasos sanguíneos), linfangiogénesis (crecimiento de vasos linfáticos), y/o hematopoyesis (por ejemplo, desarrollo de células T y B, desarrollo de células dendríticas, etc.).
Aunque sin el deseo de limitarse por ninguna teoría o mecanismo de acción, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de modular la actividad quinasa. Los procedimientos de la presente invención, sin embargo, no están limitados a ningún mecanismo particular o modo en que los compuestos consiguen su efecto terapéutico. Por la expresión "actividad quinasa", se entiende una actividad catalítica en la que se transfiere un gamma-fosfato desde adenosina trifosfato (ATP) a un resto aminoacídico (por ejemplo, serina, treonina, o tirosina) en un sustrato proteico. Un compuesto puede modular la actividad quinasa, por ejemplo, inhibiéndola compitiendo directamente con el ATP por el bolsillo de unión a ATP de la quinasa, produciendo un cambio conformacional en la estructura
de la enzima que afecta a su actividad (por ejemplo, alterando la estructura tridimensional biológicamente activa), etc.
La actividad quinasa puede determinarse de forma rutinaria usando procedimientos de ensayo convencionales. Los ensayos de quinasa típicamente comprenden la enzima quinasa, sustratos, tampones, y componentes de un sistema de detección. Un ensayo de quinasa típico implica la reacción de una proteína quinasa con un sustrato peptídico y un ATP, tal como ^{32}P-ATP, para producir un producto final fosforilado (por ejemplo, una fosfoproteína cuando se usa un sustrato peptídico). El producto final resultante puede detectarse usando cualquier procedimiento adecuado. Cuando se utiliza ATP radiactivo, puede separarse una fosfoproteína marcada radiactivamente del gamma-^{32}P-ATP sin reaccionar usando una membrana de afinidad o electroforesis en gel, y después se puede visualizar en el gel usando autorradiografía o se puede detectar con un contador de centelleo. También pueden usarse procedimientos no radiactivos. Los procedimientos pueden utilizar un anticuerpo que reconozca el sustrato fosforilado, por ejemplo, un anticuerpo anti-fosfotirosina. Por ejemplo, puede incubarse una enzima quinasa con un sustrato en presencia de ATP y tampón de quinasa en condiciones que son eficaces para que la enzima fosforile el sustrato. La mezcla de reacción puede separarse, por ejemplo, de forma electroforética, y después puede medirse la fosforilación del sustrato, por ejemplo, por transferencia de Western usando un anticuerpo anti-fosfotirosina. El anticuerpo puede marcarse con un marcador detectable, por ejemplo, una enzima, tal como HRP, avidina o biotina, reactivos quimioluminiscentes, etc. Otros procedimientos pueden utilizar formatos ELISA, separación en membrana de afinidad, ensayos de polarización de fluorescencia, ensayos luminiscentes, etc.
Una alternativa a un formato radiactivo es transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). Este procedimiento sigue la reacción quinasa convencional, donde se fosforila un substrato, por ejemplo, poli(GluTyr) biotinilado, por una proteína quinasa en presencia de ATP. El producto final después puede detectarse con un anticuerpo fosfoespecífico de quelato europio (anti-fosfotirosina o fosfoserina/treonina), y estreptavidina-APC, que se une al sustrato biotinilado. Estos dos componentes se ponen juntos en el espacio al unirse, y la transferencia de energía desde el anticuerpo fosfoespecífico hasta el aceptor (SA-APC) produce una lectura fluorescente en el formato homogéneo.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar y/o prevenir cualquier enfermedad o afección mediada por una o más vías de transducción de señales celulares que implican las quinasas raf, VEGFR, PDGFR, p38, y/o flt-3. El término "tratar" se usa convencionalmente, por ejemplo, el tratamiento o cuidado de un sujeto para el propósito de combatir, aliviar, reducir, mitigar, mejorar el estado, etc., de una enfermedad o trastorno. Los compuestos también pueden describirse para usarse para prevenir y/o tratar enfermedades y/o afecciones mediadas por las moléculas de señalización. El término "mediado" indica, por ejemplo, que la molécula de señalización es parte de la vía que es aberrante o está alterada en la enfermedad y/o afección.
Las enfermedades y afecciones que pueden tratarse incluyen cualquiera de las mencionadas anteriormente y a continuación, así como:
las enfermedades asociadas a raf incluyen, por ejemplo, trastornos de proliferación celular, cáncer, tumores, etc.;
las enfermedades asociadas a VEGFR-2 incluyen, por ejemplo, cáncer, crecimiento tumoral, enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, retinopatía, psoriasis, glomerulonefritis, asma, bronquitis crónica, aterosclerosis, rechazo de transplantes, afecciones que implican angiogénesis, etc.;
las enfermedades asociadas a VEGFR-3 incluyen, por ejemplo, cáncer, enfermedad de la córnea, córnea inflamada (por ejemplo, Hamrah, Am. J. Path. 2003, 163, 57-68), transplante de córnea (Cursiefen y col., Cornea 2003, 22, 273-81), hiperplasia linfática, afecciones que implican linfangiogénesis, etc.;
las enfermedades asociadas a PDGFR-beta incluyen, por ejemplo, enfermedades o afecciones caracterizadas por proliferación celular, producción de matriz celular, movimiento celular, y/o producción de matriz extracelular. Los ejemplos específicos, incluyen, por ejemplo, tumores, malignidades, cáncer, metástasis, leucemia mieloide crónica, inflamación, enfermedad renal, nefropatía diabética, glomerulonefritis proliferativa mesangial, afecciones fibróticas, aterosclerosis, reestenosis, arteriosclerosis relacionada con hipertensión, arteriosclerosis por injerto de derivación venosa, esclerodermia, enfermedades pulmonares intersticiales, trastornos sinoviales, artritis, leucemias, linfomas, etc.;
las enfermedades asociadas a flt-3 incluyen, por ejemplo, trastornos relacionados con el sistema inmune, trastornos de células sanguíneas, afecciones que implican desarrollo de células hematopoyéticas (por ejemplo, células T, células B, células dendríticas), cáncer, anemia, VIH, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, etc.
las enfermedades asociadas a p38 incluyen trastornos inflamatorios, trastornos inmunomoduladores, y otros trastornos que se han relacionado con producción anormal de citoquinas, especialmente TNF-alfa, o actividad anormal de MMP. Estos trastornos incluyen, aunque sin limitación, artritis reumatoide, COPD, osteoporosis, enfermedad de Crohn y psoriasis.
Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar afecciones y trastornos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 6.316.479, por ejemplo, esclerosis glomerular, nefritis intersticial, fibrosis pulmonar intersticial, aterosclerosis, cicatrización de heridas y esclerodermia.
Los compuestos de esta invención también tienen una amplia actividad terapéutica para tratar o prevenir el progreso de una amplia serie de enfermedades, tales como afecciones inflamatorias, reestenosis coronaria, angiogénesis asociada a tumores, aterosclerosis, enfermedades autoinmunes, inflamación, ciertas enfermedades renales asociadas con proliferación de células glomerulares o mesangiales, y enfermedades oculares asociadas con proliferación de vasos retinales, psoriasis, cirrosis hepática, diabetes, aterosclerosis, reestenosis, reestenosis por injerto vascular, estenosis en endoprótesis, angiogénesis, enfermedades oculares, fibrosis pulmonar, bronquitis obliterativa, nefritis glomerular, artritis reumatoide.
La presente invención también proporciona tratamiento, prevención, modulación, etc., de una o más de las siguientes afecciones en seres humanos y/u otros mamíferos: retinopatía, incluyendo retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retinal, retinopatía prematura y degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, o trastorno ampollar asociado con la formación de ampollas subepidérmicas, incluyendo penfigoide ampollar, eritema multiforme, o dermatitis herpetiforme, fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis posmenopáusica, sepsis, sepsis por bacterias gram negativas, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), reacción de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de distrés respiratorio en el adulto, enfermedad fibrótica pulmonar aguda, sarcoidosis pulmonar, enfermedad respiratoria alérgica, silicosis, neumoconiosis del minero, lesión alveolar, fallo hepático, enfermedad hepática durante inflamación aguda, hepatitis alcohólica grave, malaria (malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral), diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM), fallo cardiaco congestivo, daño después de enfermedad cardiaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple (desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple), cáncer avanzado, malignidad linfoide, pancreatitis, curación alterada de heridas en infección, inflamación y cáncer, síndromes de mielodisplasia, lupus sistémico eritematoso, cirrosis biliar, necrosis del intestino, lesión por radiación/toxicidad después de administración de anticuerpos monoclonales, reacción de injerto contra huésped (lesión por isquemia-reperfusión y rechazos de aloinjertos de riñón, hígado, corazón, y piel), rechazo de aloinjerto de pulmón (bronquitis obliterativa), o complicaciones debidas a reemplazo total de cadera, enfermedad infecciosa seleccionada entre tuberculosis, infección por Helicobacter pylori durante enfermedad ulcerosa péptica, enfermedad de Chagas como resultado de infección por Trypanosoma cruzi, efectos de toxina tipo Shiga como resultado de infección por E. coli, efectos de enterotoxina A como resultado de infección por Staphylococcus, infección por meningococos, e infecciones de Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la influenza, virus de la encefalomielitis de Theiler, y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), papiloma, blastoglioma, sarcoma de Kaposi, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, astrocitoma, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer pancreático, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Burkitt, artritis, artritis reumatoide, retinopatía diabética, angiogénesis, reestenosis, reestenosis en endoprótesis, reestenosis por injerto vascular, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, aterosclerosis, glomerulonefritis, nefropatía diabética, síndromes de micoangiopatía trombótica, rechazo de transplantes, psoriasis, diabetes, curación de heridas, inflamación, y enfermedades neurodegenerativas, trastornos hiperinmunes, hemangioma, angiogénesis de miocardio, vascularización colateral coronaria y cerebral, isquemia, enfermedad de la córnea, rubeosis, glaucoma neovascular, retinopatía prematura por degeneración macular, curación de heridas, enfermedades relacionadas con úlceras por Helicobacter, fracturas, endometriosis, una afección diabética, fiebre transmitida por el arañazo de un gato, hiperplasia de la tiroides, asma o edema después de quemaduras, traumatismo, enfermedad pulmonar crónica, apoplejía, pólipos, quistes, sinovitis, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación ovárica, edema pulmonar y cerebral, queloide, fibrosis, cirrosis, síndrome del túnel carpiano, síndrome de distrés respiratorio en el adulto, líquido ascítico, una afección ocular, una afección ocular, enfermedad de Crow-Fukase (POEMS), enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, osteoartritis, esclerosis múltiple, rechazo de injertos, enfermedad de Lyme, sepsis, enfermedad de von Hippel Lindau, penfigoide, enfermedad de Paget, enfermedad renal poliquística, sarcoidosis, tiroiditis, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, radiación, hipoxia, preeclampsia, menometrorragia, endometriosis, infección por Herpes simplex, retinopatía isquémica, angiogénesis de la córnea, Herpes Zoster, virus de la inmunodeficiencia humana, parapoxvirus, protozoos, toxoplasmosis, y efusiones asociadas con tumores y
edema.
Los compuestos de esta invención pueden tener más de una de las actividades mencionadas, y por lo tanto pueden dirigirse a una pluralidad de vías de transducción de señales. Por tanto, estos compuestos pueden conseguir efectos terapéuticos y profilácticos que normalmente se obtienen solamente cuando se usa una combinación de diferentes compuestos. Por ejemplo, la capacidad de inhibir tanto la formación de nuevos vasos (por ejemplo, asociada con la función de VEGFR-2 y VEGFR-3) (por ejemplo, sanguíneos y/o linfáticos) y proliferación celular (por ejemplo, asociada con la función de raf y PDGFR-beta) usando un único compuesto es especialmente beneficiosa en el tratamiento del cáncer, y otros trastornos de proliferación celular que están facilitados por la neovascularización. Por tanto, la presente invención se refiere específicamente a compuestos que tienen al menos actividad anti-proliferación celular y anti-angiogénica (es decir, inhiben la angiogénesis). Cualquier trastorno o afección que se beneficiaría de la inhibición del crecimiento de vasos y la proliferación celular puede tratarse de acuerdo con la presente invención. El uso de un único compuesto también es ventajoso porque su intervalo de actividades puede definirse de forma más precisa.
Como se ha indicado anteriormente, la presente invención se refiere a procedimientos para tratar y/o prevenir enfermedades y afecciones; y/o modular una o más de las vías, polipéptidos, genes, enfermedades, afecciones, etc., asociados con raf, VEGFR, PDGFR, p38, y/o flt-3. Estos procedimientos generalmente implican administrar cantidades eficaces de compuestos de la presente invención, donde una cantidad eficaz es la cantidad del compuesto que es útil para conseguir el resultado deseado. Los compuestos pueden administrarse en cualquier forma eficaz por cualquier vía eficaz, como se analiza a continuación con mayor detalle.
Los procedimientos incluyen modular la proliferación de células tumorales, incluyendo inhibir la proliferación celular. La última indica que el crecimiento y/o diferenciación de las células tumorales se reduce, decrece, disminuye, ralentiza, etc. El término "proliferación" incluye cualquier proceso que se refiera a crecimiento y división celular, e incluye diferenciación y apoptosis. Como se ha analizado anteriormente, las quinasas raf desempeñan un papel clave en la activación de la cascada de señalización citoplásmica implicada en la proliferación, diferenciación, y apoptosis celular. Por ejemplo, en estudios se ha descubierto que inhibir c-raf por oligonucleótidos anti-sentido puede bloquear la proliferación celular (véase anteriormente). Cualquier cantidad de inhibición se considera terapéutica.
Se incluye en los procedimientos de la presente invención un procedimiento para usar el compuesto descrito anteriormente (el compuesto de Fórmula I), incluyendo sales, profármacos, metabolitos (derivados oxidados) y composiciones del mismo, para tratar trastornos hiper-proliferativos en mamíferos que comprende administrar a un mamífero, incluyendo un ser humano que lo necesita, una cantidad de un compuesto de esta invención, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito (derivado oxidado), y composición del mismo, que sea eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiper-proliferativos incluyen, aunque sin limitación, tumores sólidos, tales como cánceres de mama, tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis lejanas. Esos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas, y leucemias.
Puede tratarse cualquier tumor o cáncer incluyendo, aunque sin limitación, cánceres que tienen una o más mutaciones en raf, ras, y/o flt-3, así como cualquier miembro aguas arriba o aguas debajo de las vías de señalización de las que forman parte. Como se ha analizado anteriormente, un cáncer puede tratarse con un compuesto de la presente invención independientemente del mecanismo que sea responsable del mismo. Pueden tratarse los cánceres de cualquier órgano, incluyendo cánceres de, aunque sin limitación, por ejemplo, colon, páncreas, mama, próstata, hueso, hígado, riñón, pulmón, testículos, piel, páncreas, estómago, cáncer colorrectal, carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, melanoma, etc.
Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, aunque sin limitación, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ, y carcinoma lobular in situ.
Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, aunque sin limitación, carcinoma pulmonar macrocítico y microcítico, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Los ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, aunque sin limitación, glioma del tronco encefálico e hipotalámico, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodérmico y pineal.
Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, aunque sin limitación, cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, aunque sin limitación, cáncer del endometrio, cervical, de ovario, vaginal, y vulvar, así como sarcoma del útero.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, aunque sin limitación, cáncer anal, de colon, colorrectal, esofágico, de la vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado, y de la glándula salivar.
Los tumores del tracto urinario incluyen, aunque sin limitación, cánceres de vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter, y uretra.
Los cánceres oculares incluyen, aunque sin limitación, melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de cánceres de hígado incluyen, aunque sin limitación, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepático), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres cutáneos incluyen, aunque sin limitación, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer cutáneo de células de Merkel, y cáncer de piel que no es melanoma.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, aunque sin limitación, cánceres de laringe, hipofaringe, nasofaringe, y/u orofaringe, y cáncer de labio y de la cavidad oral.
Los linfomas incluyen, aunque sin limitación, linfoma relacionado con SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células T cutáneas, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, aunque sin limitación, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, aunque sin limitación, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogénica crónica, y leucemia de células pilosas.
Además de inhibir la proliferación de células tumorales, los compuestos de la presente invención también pueden causar regresión tumoral, por ejemplo, una disminución del tamaño de un tumor, o en la extensión del cáncer en el cuerpo.
La presente invención también se refiere a procedimientos para modular la angiogénesis y/o linfangiogénesis en una sistema que comprende células, que comprende administrar al sistema una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento. Un sistema que comprende células puede ser un sistema in vivo, tal como un tumor en un paciente, órganos aislados, tejidos, o células, sistemas de ensayo in vitro (CAM, BCE, etc.), modelos animales (por ejemplo, modelos de cáncer subcutáneo in vivo), huéspedes que necesitan tratamiento (por ejemplo, huéspedes que padecen enfermedades que tienen un componente angiogénico y/o linfangiogénico, tal como cáncer), etc.
La expresión inapropiada y ectópica de angiogénesis puede ser nociva para un organismo. Varias afecciones patológicas están asociadas con el crecimiento de vasos sanguíneos extraños. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolentales, angiofibroma, inflamación, etc. Además, el suministro aumentado de sangre asociado con tejido canceroso y neoplásico, fomenta el crecimiento, conduciendo a un rápido agradamiento del tumor y metástasis. Además, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos en un tumor proporciona una vía de escape para células renegadas, fomentando la metástasis y la propagación consecuente del cáncer.
Los sistemas útiles para medir la angiogénesis y/o linfangiogénesis, y para la inhibición de las mismas, incluyen, por ejemplo, neovascularización de explantes tumorales (por ejemplo, Patentes de Estados Unidos Nº 5.192.744; 6.024.688), ensayo de membrana corioalantoidea de pollo (CAM) (por ejemplo, Taylor y Folkman, Nature 1982, 297, 307-312; Eliceiri y col., J. Cell Biol. 1998, 140, 1255-1263), ensayo celular de endotelio capilar bovino (BCE) (por ejemplo, Patente de Estados Unidos Nº 6.024.688; Polverini, P. J. y col., Methods Enzymol. 1991, 198, 440-450), ensayos de migración, y ensayo de inhibición de crecimiento de HUVEC (células del endotelio vascular de cordón umbilical humano) (por ejemplo, Patente de Estados Unidos Nº 6.060.449), y el uso del modelo de oreja de conejo (por ejemplo, Szuba y col., FASEB J. 2002, 16(14), 1985-7).
La modulación de la angiogénesis puede determinarse por cualquier otro procedimiento. Por ejemplo, el grado de vascularidad tisular típicamente se determina evaluando la cantidad y densidad de los vasos presentes en una muestra dada. Por ejemplo, la densidad de microvasos (MVD) puede estimarse contando la cantidad de grupos endoteliales en un campo microscópico de elevada potencia, o detectando un marcador específico para endotelio microvascular u otros marcadores de vasos sanguíneos en crecimiento o establecidos, tales como CD31 (también conocido como molécula de adhesión de plaquetas-células endoteliales o PECAM). Puede emplearse un anticuerpo contra CD31 en procedimientos inmunohistológicos convencionales para inmunoteñir secciones titulares como se describe por, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 6.017.949; Dellas y col., Gyn. Oncol. 1997, 67, 27-33; y otros. Otros marcadores para angiogénesis incluyen; por ejemplo, Vezf1 (por ejemplo, Xiang y col., Dev. Bio. 1999, 206, 123-141), angiopoyetina, Tie-1, y Tie-2 (por ejemplo, Sato y col., Nature 1995, 376, 70-74).
Además, la presente invención se refiere a procedimientos para explorar pacientes para determinar su sensibilidad a compuestos de la presente invención. Por ejemplo, la invención se refiere a procedimientos para determinar si una afección puede modularse por un compuesto descrito en este documento, que comprende medir la expresión o actividad de raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38, y/o flt-3 en una muestra que comprende células o un extracto celular, donde dicha muestra se ha obtenido de una célula o sujeto que tiene dicha afección. Cuando los resultados de la determinación indican que uno o más de los genes mencionados (y/o polipéptidos que codifican) difieren del estado normal, esto identifica la afección como tratable con un compuesto de la presente invención, es decir, por el que dicho trastorno o afección puede modularse por el compuesto cuando dicha expresión o actividad está aumentada en dicha afección en comparación con un control normal. El procedimiento puede comprender adicionalmente una etapa de comparar la expresión en una muestra con un control normal, o la expresión en una muestra obtenida de un tejido normal o no afectado. La comparación puede hacerse manualmente, frente a un patrón, en una forma electrónica (por ejemplo, frente a una base de datos), etc. El control normal puede ser una muestra patrón que se proporciona con el ensayo; puede obtenerse de tejido adyacente, pero no afectado, tejido del mismo paciente; o, puede ser valores pre-determinados, etc. Puede determinarse la expresión génica, expresión proteica (por ejemplo, abundancia en una célula), actividad proteica (por ejemplo, actividad quinasa), etc.
Por ejemplo, puede ensayarse una biopsia de un paciente con cáncer para la presencia, cantidad, y/o actividad de raf, VEGFR-2, VBGFR-3, PDGFR-beta, p38, y/o flt-3. La expresión o actividad aumentada de uno o más de éstos puede indicar que el cáncer puede ser una diana para el tratamiento por un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, como se describe en los siguiente ejemplos, la actividad de raf puede controlarse por su capacidad de iniciar la cascada que conduce a la fosforilación de ERK (es decir, raf/MEK/ERK), produciendo fosfo-ERK. Los niveles aumentados de fosfo-ERK en una muestra de cáncer muestran que la actividad de raf está elevada, lo que sugiere el uso de compuestos de la presente invención para tratarlo.
Medir la expresión incluye determinar o detectar la cantidad del polipéptido presente en una célula o desprendido por la misma, así como medir el ARNm subyacente, donde se considera que la cantidad de ARNm presente refleja la cantidad de polipéptido fabricado por la célula. Además, los genes de raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38, y/o Flt-3 pueden analizarse para determinar si hay un defecto génico responsable de la expresión o actividad aberrante del polipéptido.
La detección del polipéptido puede realizarse por cualquier procedimiento disponible, por ejemplo, por transferencias de Western, ELISA, dot blot, inmunoprecipitación, RIA, inmunohistoquímica, etc. Por ejemplo, puede prepararse una sección tisular y marcarse con un anticuerpo específico (indirecto o directo) y visualizarse con un microscopio. La cantidad de un polipéptido puede cuantificarse sin visualización, por ejemplo, preparando un lisado de una muestra de interés, y después determinando por ELISA o Western la cantidad de polipéptido por cantidad de tejido. Pueden usarse anticuerpos y otros agentes de unión específica. No hay limitación sobre cómo realizar la detección.
Pueden utilizarse ensayos que permitan la cuantificación y/o detección de la presencia/ausencia de un ácido nucleico diana (por ejemplo, genes, ARNm, etc., de raf, VEGFR, PDGFR, p38, y/o flt-3) en una muestra. Los ensayos pueden realizarse a nivel de célula individual, o en una muestra que comprende muchas células, donde el ensayo está "calculando el promedio" de la expresión sobre el conjunto completo de células y tejido presente en la muestra. Puede usarse cualquier formato de ensayo adecuado, incluyendo, aunque sin limitación, por ejemplo, análisis de transferencia de Southern, análisis de transferencia de Northern, reacción en cadena de la polimerasa ("PCR") (por ejemplo, Saiki y col., Science 1988, 241, 53; Patentes de Estados Unidos Nº 4.683.195, 4.683.202, y 6.040.166; PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Innis y col., eds. Academic Press, Nueva York, 1990), reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa ("RT-PCR"), PCR anclada, amplificación rápida de extremos de ADNc ("RACE") (por ejemplo, Schaefer en Gene Cloning and Analysis: Current Innovations, Páginas 99-115, 1997), reacción en cadena de la ligasa ("LCR") (documento EP 320 308), PCR unilateral (Ohara y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5673-5677), procedimientos de indexado (por ejemplo, Patente de Estados Unidos Nº 5.508.169), hibridación in situ, presentación diferencial (por ejemplo, Liang y col., Nucl. Acid. Res. 1993, 21, 3269 3275; Patentes de Estados Unidos Nº 5.262.311, 5.599.672 y 5.965.409; documento W097/18454; Prashar y Weissman, Proc. Natl. Acad. Sci., 93:659-663, y Patentes de Estados Unidos Nº 6.010.850 y 5.712.126; Welsh y col., Nucleic Acid Res., 20:4965-4970, 1992, y la Patente de Estados Unidos Nº 5.487.985) y otras técnicas de huella de ARN, amplificación basada en la secuencia de ácido nucleico ("NASBA") y otros sistemas de amplificación basados en la transcripción (por ejemplo, Patentes de Estados Unidos Nº 5.409.818 y 5.554.527; documento WO 88/10315), series polinucleotídicas (por ejemplo, Patentes de Estados Unidos Nº 5.143.854, 5.424.186; 5.700.637, 5.874.219, y 6.054.270; documentos PCT WO 92/10092; PCT WO 90/15070), Replicasa Qbeta (documento PCT/US87/00880), Amplificación por Desplazamiento de Cadena ("SDA"), Reacción en Cadena de Reparación ("RCR"), ensayos de protección de nucleasa, procedimientos basados en sustracción, Exploración Rápida, etc. Los procedimientos útiles adicionales incluyen, aunque sin limitación, por ejemplo, procedimientos de amplificación basada en molde, PCR competitiva (por ejemplo, Patente de Estados Unidos Nº 5.747.251), ensayos basados en el potencial rédox (por ejemplo, Patente de Estados Unidos Nº 5.871.918), ensayos basados en Taqman (por ejemplo, Holland y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 1991, 88, 7276-7280; Patentes de Estados Unidos Nº 5.210.015 y 5.994.063), control basado en fluorescencia a tiempo real (por ejemplo, Patente de Estados Unidos 5.928.907), marcadores de transferencia de energía molecular (por ejemplo, Patentes de Estados Unidos Nº 5.348.853, 5.532.129, 5.565.322, 6.030.787, y 6.117.635; Tyagi y Kramer, Nature Biotech., 14:303-309, 1996). Puede usarse cualquier procedimiento adecuado para el análisis en una única célula de la expresión génica o proteica, incluyendo hibridación in situ, inmunocitoquímica, MACS, FACS, citometría de flujo, etc. Para ensayos de una única célula, pueden medirse los productos de expresión usando anticuerpos, PCR, u toros tipos de amplificación de ácido nucleico (por ejemplo, Brady y col. Methods Mol. & Cell. Biol. 1990, 2, 17-25; Eberwine y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 1992, 89, 3010-3014; Patente de Estados Unidos Nº 5.723.290). Estos y otros procedimientos pueden realizarse de forma convencional, por ejemplo, como se describe en las publicaciones mencionadas.
La actividad de raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38, y/o flt-3 puede evaluarse de forma rutinaria, por ejemplo, como se describe en los siguientes ejemplos, o usando ensayos convencionales para la actividad qui-
nasa.
La presente invención también proporciona procedimientos para evaluar la eficacia de un compuesto de la presente invención para tratar un trastorno, que comprende una o más de las siguientes etapas en cualquier orden eficaz, por ejemplo, administrar una cantidad de un compuesto, medir la expresión o actividad de raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38, y/o flt-3 (véase anteriormente), determinar el efecto de dicho compuesto sobre dicha expresión o actividad. Por ejemplo, pueden retirarse muestras de biopsia de pacientes que se han tratado con un compuesto de la presente invención, y después pueden ensayarse para la presencia y/o actividad de las moléculas de señalización mencionadas. De forma similar, como se ha analizado anteriormente, disminuciones en los niveles de fosfo-ERK en el tejido canceroso (por ejemplo, en comparación con tejido normal o antes del tratamiento) indican que el compuesto está ejerciendo eficacia in vivo y un efecto terapéutico. El procedimiento puede usarse para determinar las dosificaciones y regímenes de dosificación apropiados, por ejemplo, cuánto compuesto administrar y a qué frecuencia administrarlo. Controlando su efecto sobre las moléculas de señalización en el tejido, el médico puede determinar el protocolo de tratamiento apropiado y si se está consiguiendo el efecto deseado, por ejemplo, sobre la modulación o inhibición de la vía de transducción de señales.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse como marcadores para determinar la presencia y cantidad de raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38, y/o flt-3, en una muestra que comprende un material biológico. Esto comprende una o más de las siguientes etapas en cualquier orden eficaz: (i) poner en contacto dicha muestra que comprende un material biológico con un compuesto de la presente invención, y (ii) determinar si dicho compuesto se une a dicho material. El compuesto puede marcarse, o puede usarse como un competidor contra un compuesto marcado, tal como ATP marcado.
La invención también proporciona procedimientos para tratar, prevenir, modular, etc., enfermedades y afecciones en mamíferos, que comprende administrar un compuesto de esta invención con otro modulador de la vía de transducción de señales que comprende, aunque sin limitación, raf, VEGFR, PDGFR, p38, y/o flt-3. Estos pueden estar presentes en la misma composición o en formulaciones o unidades de dosificación diferentes. La administración puede ser por la misma vía o por diferentes vías, y puede ser simultánea o secuencial.
Las siguientes publicaciones se refieren a la modulación de VEGFR-3 y se incorporan en este documento para su descripción de patologías mediadas por VEGFR-3 y ensayos para determinar dicha actividad.
WO95/33772
Alitalo, y col.
WO95/33050
Charnock-Jones, y col.
WO96/39421
Hu, y col.
WO98/33917
Alitalo, y col.
WO02/057299
Alitalo, y col.
WO02/060950
Alitalo, y col.
WO02/081520
Boesen, y col.
Las siguientes publicaciones se refieren a la modulación de VEGFR-2 y se incorporan en este documento para su descripción de patologías mediadas por VEGFR-2 y ensayos para determinar dicha actividad.
EP0882799
Hanai, y col.
EP1167384
Ferraram, y col.
EP1086705
Sato, y col.
EP11300032
Tesar, y col.
EP1166798
Haberey, y col.
EP1166799
Haberey, y col.
EP1170017
Maini, y col.
EP1203827
Smith
WO02/083850
Rosen, y col.
Las siguientes publicaciones se refieren a la modulación de flt-3 y se incorporan en este documento para su descripción de patologías mediadas por flt-3 y ensayos para determinar dicha actividad.
2002/0034517
Brasel, y col.
2002/0107365
Lyman, y col.
2002/0111475
Graddis, y col.
EP0627487
Beckermann, y col.
WO9846750
Bauer, y col.
WO9818923
McWherter, y col.
WO9428391
Beckermann, y col.
WO9426891
Bimbaum, y col.
\newpage
Las siguientes patentes y publicaciones se refieren a la modulación de PDGF/PDGFR y se incorporan en este documento para su descripción de las patologías mediadas por PDGFR-beta y ensayos para determinar dicha actividad.
5.094.941
Hart, y col.
5.371.205
Kelly, y col.
5.418.135
Pang
5.444.151
Vassbotn, y col.
5.468.468
LaRochelle, y col.
5.567.584
Sledziewski, y col.
5.618.678
Kelly, y col.
5.620.687
Hart, y col.
5.648.076
Ross, y col.
5.668.264
Janjic, y col.
5.686.572
Wolf, y col.
5.817.310
Ramakrishnan, y col.
5.833.986
LaRochelle, y col.
5.863.739
LaRochelle, y col.
5.872.218
Wolf, y col.
5.882.644
Chang, y col.
5.891.652
Wolf, y col.
5.976.534
Hart, y col.
5.990.141
Hirth, y col.
6.022.854
Shuman
6.043.211
Williams, y col.
6.110.737
Escobedo, y col.
6.207.816B1
Gold, y col.
6.228.600B1
Matsui, y col.
6.229.002B1
Janjic, y col.
6.316.603B1
McTigue, y col.
6.372.438B1
Williams, y col.
6.403.769B1
LaRochelle, y col.
6.440.445B1
Nowak, y col.
6.475.782B1
Escobedo, y col.
WO02/083849
Rosen, y col.
WO02/083704
Rosen, y col.
WO02/081520
Boesen, y col.
WO02/079498
Thomas, y col.
WO02/070008
Rockwell, y col.
WO09959636
Sato, y col.
WO09946364
Cao, y col.
WO09940118
Hanai, y col.
WO9931238
Yabana, y col.
WO9929861
Klagsbrun, y col.
WO9858053
Kendall, y col.
WO9851344
Maini, y col.
WO9833917
Alitalo, y col.
WO9831794
Matsumoto, y col.
WO9816551
Ferrara, y col.
WO9813071
Kendall, y col.
WO9811223
Martiny-Baron, y col.
WO9744453
Chen, y col.
WO9723510
Plouet, y col.
WO9715662
Stinchcomb, y col.
WO9708313
Ferrara, y col.
WO9639515
Cao, y col.
WO9623065
Smith, y col.
WO9606641
Fleurbaaij, y col.
WO9524473
Cao, y col.
WO9822316
Kyowa
WO9521868
Rockwell, y col.
WO02/060489
Xia, y col.
PDGFR-beta
EP0869177
Matsui, y col.
WO09010013
Matsui, y col.
WO9737029
Matsui, y col.
PDGFR-alfa
EP1000617
Lammers, y col.
EP0869177
Matsui, y col.
EP0811685
Escobedo y col.
Composiciones farmacéuticas basadas en los compuestos de la presente invención
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Estas composiciones pueden utilizarse para conseguir el efecto farmacológico deseado por administración a un paciente que lo necesite. Un paciente, para el propósito de esta invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad de tratamiento para la afección o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que están compuestas de un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, o sal del mismo, de la presente invención. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" indica cualquier vehículo que sea relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones coherentes con la actividad eficaz del ingrediente activo de modo que cualquier efecto secundario atribuible al vehículo no falsee los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto es esa cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre la afección particular que se está tratando. El compuesto de la presente invención puede administrarse con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica usando cualquier forma de dosificación unitaria convencional eficaz, incluyendo preparaciones de liberación inmediata, retardada y temporalizada, por vía oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal, y similares.
Para administración oral, el compuesto puede formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, grageas, productos fundidos, polvos, soluciones, suspensiones, o emulsiones, y puede prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos para la técnica de la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitaria sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo de cubierta de gelatina dura o blanda habitual que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato cálcico, y almidón de maíz.
En otra realización, los compuestos de esta invención puede comprimirse con bases de comprimido convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes pretendidos para ayudar a la descomposición y disolución del comprimido después de la administración tales como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz, y goma guar, goma de tragacanto, goma arábiga, lubricantes pretendidos para mejorar el flujo de la granulación del comprimido y para evitar la adhesión del material del comprimido a las superficies de los troqueles y perforadores de comprimidos, por ejemplo talco, ácido esteárico, o estearato de magnesio, calcio o zinc, colorantes, agentes colorantes, y agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, o aroma de cereza, pretendidos para potenciar las cualidades estéticas de los comprimidos y hacerlos más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación líquidas orales incluyen fosfato dicálcico y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y alcoholes de polietileno, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión o agente de emulsión. Pueden estar presentes diversos materiales diferentes como revestimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, pueden revestirse comprimidos, píldoras o cápsulas con goma laca, azúcar o ambos.
Los polvos dispersables y gránulos son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo los agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes de emulsión adecuados pueden ser (1) gomas de origen natural tales como goma arábiga y goma de tragacanto, (2) fosfátidos de origen natural tales como semilla de soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes aromatizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Pueden formularse jarabes o elixires con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, y conservante, tal como metil y propil parabenos y agentes aromatizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por vía parenteral, es decir, subcutánea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular, o intraperitoneal, en forma de dosificaciones inyectables del compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o mezcla de líquidos tales como agua, solución salina, soluciones acuosas de dextrosa y un azúcar relacionado, un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o, un glicérido de ácido graso, o un glicérido acetilado de ácido graso, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente, agente de suspensión tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o agente de emulsión y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los aceites ilustrativos que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invención son los de origen del petróleo, animal, vegetal, o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácido graso adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de metales alcalinos, amonio, y trietanolamina de ácidos grasos y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetil-dialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquil, aril, y olefin sulfonatos, alquil, olefin, éter, y monoglicérido sulfatos, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasos, alcanolamidas de ácido graso, y poli(oxietilenoxipropileno)s o copolímeros de óxido de etileno u óxido de propileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención típicamente contendrán de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 25% en peso del ingrediente activo en solución. También pueden usarse conservantes y tampones de forma ventajosa. Para minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, dichas composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tenga un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en dicha formulación varía de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 15% en peso. El tensioactivo puede ser un único componente que tenga el anterior HLB o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tengan el HLB deseado.
Los tensioactivos ilustrativos usados en formulaciones parenterales son la clase de ésteres de ácidos de grasos de polietilen-sorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán y los aductos de elevado peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Dichas suspensiones pueden formularse de acuerdo con procedimientos conocidos usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes que pueden ser un fosfátido de origen natural tal como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadeca-etilenooxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen-sorbitán.
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico. Los diluyentes y disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, soluciones isotónicas de cloruro sódico y soluciones isotónicas de glucosa. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolventes o medios de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de preparaciones inyectables.
Una composición de la invención también puede administrarse en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclado el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas habituales pero líquido a la temperatura rectal y que por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dicho material es, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.
Otra formulación empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada en este documento como referencia). Dichos parches pueden construirse para suministro continuo, por pulsos, o según se necesite, de agentes farmacéuticos.
Las formulaciones de liberación controlada para administración parenteral incluyen formulaciones liposomales, de microesferas poliméricas y de gel polimérico que son conocidas en la técnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al paciente mediante un dispositivo de suministro mecánico. La construcción y uso de dispositivos de suministro mecánicos para el suministro de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Las técnicas directas para, por ejemplo, administrar un fármaco directamente al cerebro habitualmente implican colocar un catéter de suministro de fármaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hemato-encefálica. Uno de dichos sistemas de suministro implantables, usado para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991.
Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de composición farmacéuticamente aceptables convencionales, conocidos generalmente como vehículos o diluyentes, según sea necesario o se desee. Pueden utilizarse procedimientos convencionales para preparar dichas composiciones en formas de dosificación apropiadas. Dichos ingredientes y procedimientos incluyen los descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora en este documento como referencia: Powell, M.F. y col., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G. "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y col., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Los ingredientes farmacéuticos habitualmente usados que pueden usarse según sea apropiado para formular la composición para su vía pretendida de administración incluyen:
\bullet agentes acidificantes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);
\bullet agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido potásico, borato sódico, carbonato sódico, hidróxido sódico, trietanolamina, trolamina);
\bullet adsorbentes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, celulosa en polvo y carbón vegetal activado);
\bullet impulsores de aerosol (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, dióxido de carbono, CCl_{2}F_{2}, F_{2}ClC-CClF_{2} y CClF_{3})
\bullet agentes de desplazamiento del aire (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, nitrógeno y argón);
\bullet conservantes antifúngicos (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato sódico);
\bullet conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, feniletil alcohol, nitrato fenilmercúrico y timerosal);
\bullet antioxidantes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato sódico, bisulfito sódico, formaldehído sulfoxilato sódico, metabisulfito sódico);
\bullet materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, polímeros de bloque, goma natural y sintética, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estireno-butadieno);
\bullet agentes tamponantes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, metafosfato de potasio, fosfato dipotásico, acetato sódico, citrato sódico anhidro y citrato sódico dihidrato)
\bullet agentes de vehículo (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, jarabe de goma arábiga, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, cloruro sódico bacteriostático para inyección y agua bacteriostática para inyección)
\bullet agentes quelantes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, edetato disódico y ácido edético)
\bullet colorantes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, FD&C Rojo Nº 3, FD&C Rojo Nº 20, FD&C Amarillo Nº 6, FD&C Azul Nº 2, D&C Verde Nº 5, D&C Naranja Nº 5, D&C Rojo Nº 8, caramelo y rojo de óxido férrico);
\bullet agentes clarificantes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, bentonita);
\bullet agentes de emulsión (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, goma arábiga, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitán, monoestearato de polioxietileno 50);
\bullet agentes de encapsulación (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, gelatina y acetato ftalato de celulosa)
\bullet aromatizantes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainilla);
\bullet humectantes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, glicerol, propilenglicol y sorbitol);
\bullet agentes de levigación (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, aceite mineral y glicerina);
\bullet aceites (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, aceite de maní, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal);
\bullet bases de pomada (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, lanolina, pomada hidrófila, pomada de polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrófila, pomada blanca, pomada amarilla, y pomada de agua de rosas);
\bullet potenciadores de la penetración (suministro transdérmico) (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, monohidroxi o polihidroxi alcoholes, alcoholes mono o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas)
\bullet plastificantes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, ftalato de dietilo y glicerol);
\bullet disolventes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuete, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación);
\bullet agentes de refuerzo (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, alcohol cetílico, cera de ésteres de cetilo, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla);
\bullet bases de supositorio (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));
\bullet tensioactivos (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato sódico y monopalmitato de sorbitán);
\bullet agentes de suspensión (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y goma veegum);
\bullet agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa);
\bullet anti-adherentes de comprimido (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, estearato de magnesio y talco);
\bullet aglutinantes de comprimido (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, azúcar comprimible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa; y almidón pregelatinizado);
\bullet diluyentes de comprimido y cápsula (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, fosfato cálcico dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato sódico, fosfato sódico, sorbitol y almidón);
\bullet agentes de revestimiento de comprimido (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato ftalato de celulosa y goma laca);
\bullet excipientes de compresión directa de comprimidos (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, fosfato cálcico dibásico);
\bullet disgregantes de comprimido (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, alginato sódico, almidón glicolato sódico y almidón);
\bullet emolientes de comprimido (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, sílice coloidal, almidón de maíz y talco);
\bullet lubricantes de comprimido (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc);
\bullet opacificantes de comprimido/cápsula (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, dióxido de titanio);
\bullet agentes de pulido de comprimido (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, cera de carnauba y cera blanca);
\bullet agentes espesantes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, cera de abejas, alcohol cetílico y parafina);
\bullet agentes de tonicidad (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, dextrosa y cloruro sódico);
\bullet agentes de aumento de la viscosidad (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, alginato sódico y goma de tragacanto); y
\bullet agentes humectantes (los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, heptadecaetileno, oxicetanol, lecitina, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilen-sorbitol, y estearato de polioxietileno).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden ilustrarse del siguiente modo:
Solución IV Estéril: Se prepara una solución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención usando agua estéril, inyectable, y se ajusta el pH si es necesario. La solución se diluye para la administración a 1-2 mg/ml con dextrosa al 5% estéril y se administra en forma de una infusión IV en 60 minutos.
Polvo liofilizado para administración IV: Puede prepararse una preparación estéril con (i) 100-1000 mg del compuesto deseado de esta invención en forma de un polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/ml de citrato sódico, y (iii) 300-3000 mg de Dextrano 40. La formulación se reconstituye con solución salina estéril, inyectable o dextrosa al 5% hasta una concentración de 10 a 20 mg/ml, que se diluye adicionalmente con solución salina o dextrosa al 5% hasta 0,2-0,4 mg/ml, y se administra en forma de un bolo IV o por infusión IV en 15-60 minutos.
Suspensión intramuscular: Puede prepararse la siguiente solución o suspensión, para inyección intramuscular:
50 mg/ml del compuesto insoluble en agua deseado de esta invención
5 mg/ml de carboximetilcelulosa sódica
4 mg/ml de Tween 80
9 mg/ml de cloruro sódico
9 mg/ml de alcohol bencílico
Cápsulas de Cubierta Dura: Se prepara una gran cantidad de cápsulas unitarias cargando cápsulas de gelatina dura de dos piezas convencional cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Cápsulas de Gelatina Blanda: Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de algodón o aceite de oliva y se inyecta mediante una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo puede disolverse en una mezcla de polietilenglicol, glicerina, y sorbitol para preparar una mezcla de medicina miscible en agua.
Comprimidos: Se prepara una gran cantidad de comprimidos por procedimientos convencionales de modo que la unidad de dosificación sea de 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón, y 98,8 mg de lactosa. Pueden aplicarse revestimientos acuosos y no acuosos apropiados para aumentar apetibilidad, mejorar la elegancia y estabilidad o para retardar la absorción.
Comprimidos/Cápsulas de Liberación Inmediata: Éstas son formas de dosificación oral sólidas fabricadas por procedimientos convencionales y nuevos. Estas unidades se toman por vía oral sin agua para la disolución o suministro inmediato de la medicación. El ingrediente activo se mezcla en un líquido que contiene un ingrediente tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos sólidos o comprimidos oblongos por liofilización y técnicas de extracción en estado sólido. Los compuestos de fármaco pueden comprimirse con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoelásticos o componentes efervescentes para producir matrices porosas pretendidas para la liberación inmediata, sin la necesidad de agua.
Dosificación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención
En base a las técnicas de laboratorio convencionales conocidas para evaluar compuestos útiles para el tratamiento de cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente, por ensayos de toxicidad convencionales y por ensayos farmacológicos convencionales para la determinación del tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamíferos, y por comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, la dosificación eficaz de los compuestos de esta invención puede determinarse fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto particular y unidad de dosificación empleados, el modo de administración, el periodo de tratamiento, la edad y sexo del paciente tratado, y la naturaleza y grado de la afección tratada.
La cantidad total del ingrediente activo a administrar puede variar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, y preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Una dosificación unitaria puede contener preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 4000 mg de ingrediente activo, y puede administrarse una o más veces por día. La dosificación diaria para administración oral preferiblemente será de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal total. La dosificación diaria para administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, y el uso de técnicas de infusión preferiblemente será de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diario preferiblemente será de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diario preferiblemente será de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diario preferiblemente será de 0,1 a 10 mg/kg administrado entre una a cuatro veces al día. La concentración transdérmica preferiblemente será la necesaria para mantener una dosis diaria de 0,1 a 10 mg/kg. El régimen de dosificación por inhalación diario preferiblemente será de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal total. Pueden seleccionarse de forma rutinaria otras dosificaciones y cantidades.
El régimen de dosificación inicial y de continuación específico para cada paciente variará de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la afección determinada por el médico que está atendiendo el caso, la actividad del compuesto específico empleado, la edad y estado general del paciente, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción del fármaco, combinaciones de fármacos, y similares. El modo deseado de tratamiento y cantidad de dosis de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o éster o composición del mismo pueden averiguarlos los especialistas en la técnica usando ensayos de tratamiento convencionales.
Combinación de los compuestos y composiciones de la presente invención con ingrediente activos adicionales
Los compuestos de esta invención pueden administrarse como un único agente farmacéutico o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos diferentes donde la combinación no causa acontecimientos adversos inaceptables. Esto puede ser de particular relevancia para el tratamiento de enfermedades hiper-proliferativas tales como el cáncer. En este caso, el compuesto de esta invención puede combinarse con agentes citotóxicos conocidos, inhibidores de la transducción de señales, o con otros agentes anti-cáncer, así como con mezclas y combinaciones de los mismos.
En una realización, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con agentes citotóxicos anti-cáncer. Ejemplos de dichos agentes pueden encontrarse en la 11^{a} Edición del Merck Index (1996). Estos agentes incluyen, aunque sin limitación, asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina, y vindesina.
Otros fármacos citotóxicos adecuados para su uso con los compuestos de la invención incluyen, aunque sin limitación, los compuestos que se sabe que se usan en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena Edición, 1996, McGraw-Hill). Estos agentes incluyen, aunque sin limitación, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfán, dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorodesoxiuridina monofosfato, fludarabina fosfato, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, y vinorelbina.
Otros agentes citotóxicos anti-cáncer adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la invención también incluyen principios citotóxicos recién descubiertos tales como oxaliplatino, gemcitabina, capecitabina, epotilona y sus derivados naturales o sintéticos, temozolomida (Quinn y col., J. Clin. Oncology 2003, 21(4),646-651), tositumomab (Bexxar), trabedectin (Vidal y col., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3181), y los inhibidores de la proteína quinesina Eg5 del huso mitótico (Wood y col., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377).
En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros inhibidores de la transducción de señales. Son de particular interés inhibidores de la transducción de señales que se dirigen a la familia de EGFR, tal como EGFR, HER-2, y HER-4 (Raymond y col., Drugs 2000, 60, (Supl. 1), 15-23; Harari y col., Oncogene 2000, 19 (53), 6102-6114), y sus ligandos respectivos. Los ejemplos de dichos agentes incluyen, aunque sin limitación, terapias de anticuerpo tales como Herceptin (trastuzumab), Erbitux (cetuximab), y pertuzumab. Los ejemplos de dichas terapias también incluyen, aunque sin limitación, inhibidores de quinasa de molécula pequeña tales como ZD-1839/Iressa (Baselga y col., Drugs 2000, 60 (Supl. 1), 33-40), OSI-774/Tarceva (Pollack y col. J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291(2),739-748), CI-1033 (Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825-843), GW-2016 (Lackey y col., 92^{nd} AACR Meeting, New Orleans, 24-28 de marzo de 2001, abstract 4582)CP-724,714 (Jani y col., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3122), HKI-272 (Rabindran y col., Cancer Res. 2004, 64, 3958-3965), y EKB-569 (Greenberger y col., 11^{th} NCl-EORTC-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, 7-10 de noviembre de 2000, abstract 388).
En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros inhibidores de la transducción de señales que se dirigen a los receptores quinasa de las familias de dominio quinasa dividido (VEGFR, FGFR, PDGFR, flt-3, c-kit, c-fms, y similares), y sus ligandos respectivos. Estos agentes incluyen, aunque sin limitación, anticuerpos tales como Avastin (bevacizumab). Estos agentes también incluyen, aunque sin limitación, inhibidores de molécula pequeña tales como STI-571/Gleevec (Zvelebil, Curr. Opin. Oncol, Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82), PTK-787 (Wood y col., Cancer Res. 2000, 60(8), 2178-2189), SU-11248 (Demetri y col., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3001), ZD-6474 (Hennequin y col., 92^{nd} AACR Meeting, New Orleans, 24-28 de marzo de 2001, abstract 3152),AG-13736 (Herbst y col., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 16 (supl. 1), abstract C253), KRN-951 (Taguchi y col., 95^{th} AACR Meeting, Orlando, FL, 2004, abstract 2575),CP-547,632 (Beebe y col., Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309), CP-673,451 (Roberts y col., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3989), CHIR-258 (Lee y col., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2130), MLN-518 (Shen y col., Blood 2003, 102, 11, abstract 476), y AZD-2171 (Hennequin y col., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4539).
En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con inhibidores de la vía de transducción Raf/MEK/ERK (Avruch y col., Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, 127-155), o la vía de PKB (akt) (Lawlor y col., J. Cell Sci. 2001, 114, 2903-2910). Estos incluyen, aunque sin limitación, PD-325901 (Sebolt-Leopold y col., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4003), y ARRY-142886 (Wallace y col., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3891).
En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con inhibidores de la histona desacetilasa. Los ejemplos de dichos agentes incluyen, aunque sin limitación, ácido hidroxámico suberoilanilido (SAHA), LAQ-824 (Ottmann y col., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3024), LBH-589 (Beck y col., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3025), MS-275 (Ryan y col., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2452), y FR-901228 (Piekarz y col., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3028).
En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros agentes anti-cáncer tales como inhibidores del proteasoma, e inhibidores de m-TOR. Estos incluyen, aunque sin limitación, bortezomib (Mackay y col., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, Abstract 3109), y CCI-779 (Wu y col., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3849).
En líneas generales, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos anti-cáncer en combinación con un compuesto o composición de la presente invención para el tratamiento de cáncer servirá para:
(1) producir mejor eficacia para reducir el crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración del agente solo,
(2) proporcionar la administración de menores cantidades de agentes quimioterapéuticos administrados,
(3) proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que se tolere bien en el paciente con menos complicaciones farmacológicas nocivas que las observadas con un único agente quimioterapéutico y ciertas terapias combinadas diferentes,
(4) proporcionar tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente seres humanos,
(5) proporcionar un mayor índice de respuesta entre los pacientes tratados,
(6) proporcionar un mayor tiempo de supervivencia entre los pacientes tratados en comparación con tratamientos de quimioterapia convencionales,
(7) proporcionar más tiempo para el progreso tumoral, y/o
(8) producir resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes usados solos, en comparación con casos conocidos donde otras combinaciones de agentes contra el cáncer producen efectos antagonistas.
Ejemplos
Las abreviaturas usadas en esta memoria descriptiva son las siguientes:
HPLC
cromatografía líquida de alta presión
EM
espectrometría de masas
EN
electronebulización
DMSO
dimetilsulfóxido
PF
punto de fusión
RMN
espectroscopía de resonancia nuclear
CCF
cromatografía en capa fina
ta
temperatura ambiente
Preparación de 4-amino-3-fluorofenol
2 
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz purgado con argón se le añadió Pd al 10%/C (80 mg) seguido de 3-fluoro-4-nitrofenol (1,2 g, 7,64 mmol) en forma de una solución en acetato de etilo (40 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de H_{2} durante 4 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el disolvente se evaporó a presión reducida produciendo el producto deseado en forma de un sólido castaño (940 mg, 7,39 mmol; rendimiento del 97%); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 4,38 (s, 2H), 6,29-6,35 (m, 1H), 6,41 (dd, J = 2,5,12,7, 1H), 6,52-6,62 (m, 1H), 8,76 (s, 1H).
Preparación de metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico
3
Una solución de 4-amino-3-fluorofenol (500 mg, 3,9 mmol) en N,N-dimetilacetamida (6 ml) enfriada a 0ºC se trató con terc-butóxido potásico (441 mg, 3,9 mmol), y la solución marrón se dejó en agitación a 0ºC durante 25 min. A la mezcla se le añadió 4-cloro-N-metil-2-piridinacarboxamida (516 mg, 3,0 mmol) en forma de una solución en dimetilacetamida (4 ml). La reacción se calentó a 100ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con H_{2}O (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (4 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2 x 30 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron produciendo un aceite marrón rojizo. La RMN de ^{1}H indicó la presencia de dimetilacetamida residual, por tanto el aceite se recogió en éter dietílico (50 ml) y se lavó adicionalmente con salmuera (5 x 30 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 950 mg del producto deseado en forma de un sólido marrón rojizo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Se describe un procedimiento para preparar 4-cloro-N-metil-2-piridinacarboxamida en Bankston y col., Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6(6),777-781.
Ejemplo 1 Preparación de metilamida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridina-2-carboxílico
4
A una solución de metilamida del ácido 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico (177 mg, 0,68 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo (150 mg, 0,68 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 72 h. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante 4 h produciendo el compuesto del título (155 mg, 0,32 mmol; rendimiento del 47%); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 2,78 (d, J = 4,9, 3H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 2,6, 5,6, 1H), 7,32 (dd, J = 2,7, 11,6, 1H), 7,39 (d, J = 2,5, 1H), 7,60 (s, 2H), 8,07-8,18 (m, 2H), 8,50 (d, J = 5,7, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,74-8,80 (m, 1H), 9,50 (s, 1H); EM (HPLC/EN) 483,06 m/z = (M + 1).
Ejemplo 2 Preparación de clorhidrato de metilamida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridina-2-carboxílico
El compuesto del ejemplo 1 en forma de una base libre (2,0 g) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) y se añadió HCl 4 M/dioxano (en exceso). La solución después se concentró al vacío produciendo 2,32 gramos de sólidos blanquecinos. La sal bruta se disolvió en etanol caliente (125 ml), se añadió carbono activado y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. La suspensión caliente se filtró a través de una capa de Celite 521 y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El matraz se colocó en un congelador durante una noche. Los sólidos cristalinos se recogieron por filtración por succión, se lavaron con etanol, después hexano y se secaron al aire. Las aguas madre se concentraron y se dejó que tuviera lugar la cristalización (en el congelador) durante una noche. Se recogió un segundo cultivo de sólidos y se combinó con el primer cultivo. La sal incolora se secó en un horno de vacío a 60ºC en dos días. El rendimiento de la sal clorhidrato obtenida fue 1,72 g (79%).
Punto de fusión: 215ºC
Análisis elemental:
Calc. Encontrado
C 48,57 48,68
H 3,11 2,76
N 10,79 10,60
Cl 13,65 13,63
F 14,63 14,88
Ejemplo 3 Preparación de mesilato de metilamida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piri- dina-2-carboxílico
El compuesto del ejemplo 1 en forma de una base libre (2,25 g) se disolvió en etanol (100 ml) y se añadió una solución madre de ácido metanosulfónico (en exceso). La solución después se concentró al vacío produciendo un aceite amarillo. Se añadió etanol y se repitió la concentración, produciendo 2,41 g de sólidos blanquecinos. La sal bruta se disolvió en etanol caliente (\sim125 ml) y después se enfrió lentamente hasta cristalizarla. Después de alcanzar temperatura ambiente, el matraz se colocó en un congelador durante una noche. El material cristalino incoloro se recogió por filtración por succión; la torta de filtración se lavó con etanol, después hexano y se secó al aire, produciendo 2,05 g de material, que se secó en un horno de vacío a 60ºC durante una noche.
Punto de fusión: 231ºC
Análisis elemental:
Calc. Encontrado
C 45,64 45,34
H 3,31 3,08
N 9,68 9,44
Cl 6,12 6,08
F 13,13 13,42
S 5,54 5,59
Ejemplo 4 Preparación de fenilsulfonato de metilamida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridina-2-carboxílico
El compuesto del ejemplo 1 en forma de una base libre (2,25 g) se suspendió en etanol (50 ml) y se añadió ácido bencenosulfónico (0,737 g) en etanol (50 ml). La mezcla se calentó con agitación vigorosa. Todo el material sólido se disolvió dando una solución rojiza. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se rascó el matraz. Fue difícil conseguir la formación de cristal, se encontraron algunas semillas, se añadieron a la solución y se colocaron en un congelador durante una noche. Se formaron sólidos castaños grisáceos en el matraz; el material se descompuso y se recogió por filtración por succión. Los sólidos se lavaron con etanol, después hexano y se secaron al aire. Producto pesado: 2,05 g, rendimiento del 69%.
Punto de fusión: 213ºC
Análisis elemental:
Calc. Encontrado
C 50,59 50,24
H 3,30 3,50
N 8,74 8,54
F 11,86 11,79
Cl 5,53 5,63
S 5,00 5,16
Ejemplo 5 Ensayo bioquímico de c-raf (raf-1)
El ensayo bioquímico de c-raf se realizó con una enzima c-raf que se activó (fosforiló) por la quinasa Lck. Se produjo c-raf activada por Lck (Lck/c-raf) en células de insecto Sf9 co-infectando células con baculovirus que expresan, bajo el control del promotor de la polihedrina, GST-c-raf (desde el aminoácido 302 hasta el aminoácido 648) y Lck (longitud completa). Ambos baculovirus se usaron a la multiplicidad de infección de 2,5 y las células se recogieron 48 h después de la infección.
Se produjo proteína MEK-1 en células de insecto Sf9 infectando células con el baculovirus que expresa la proteína de fusión GST-MEK-1 (longitud completa) a la multiplicidad de infección de 5 y recogiendo las células 48 horas después de la infección. Se usó un procedimiento de purificación similar para GST-c-raf 302-648 y GST-MEK-1.
Las células transfectadas se suspendieron a 100 mg de biomasa celular húmeda por ml en un tampón que contenía fosfato sódico 10 mM, cloruro sódico 140 mM pH 7,3, Triton X-100 al 0,5% y el cóctel inhibidor de proteasa. Las células se alteraron con el homogeneizador Polytron y se centrifugaron a 30.000 g durante 30 minutos. El sobrenadante de 30.000g se aplicó en GSH-Sepharose. La resina se lavó con un tampón que contenía Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM y Triton X-100 al 0,01%. Las proteínas marcadas con GST se eluyeron con una solución que contenía Glutatión 100 mM, Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM y Triton X-100 al 0,01%. Las proteínas purificadas se dializaron en un tampón que contenía Tris 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM y Glicerol al 20%.
Los compuestos de ensayo se diluyeron en serie en DMSO usando diluciones de factor tres hasta concentraciones madre que variaban típicamente de 50 \muM hasta 20 nM (las concentraciones finales en el ensayo varían de 1 \muM a 0,4 nM). El ensayo bioquímico de c-Raf se realizó como un ensayo de tira de filtro radiactivo en placas de polipropileno de 96 pocillos Costar (Costar 3365). Las placas se cargaron con 75 \mul de solución que contenía HEPES 50 mM pH 7,5, NaCl 70 mM, 80 ng de Lck/c-raf y 1 \mug MEK-1. Posteriormente, se añadieron 2 \mul de los compuestos individuales diluidos en serie a la reacción, antes de la adición de ATP. La reacción se inició con 25 \mul de solución de ATP que contenía ATP 5 \muM y 0,3 \muCi de [33P]-ATP. Las placas se precintaron y se incubaron a 32ºC durante 1 h. La reacción se interrumpió con la adición de 50 \mul de Ácido Fosfórico al 4% y se recogió en tiras de filtro P30 (PerkinElmer) usando un Recolector Wallac Tomtec. Las tiras de filtro se lavaron con Ácido Fosfórico al 1% y H_{2}O desionizada en segundo lugar. Los filtros se secaron en un microondas, se empaparon en fluido de centelleo y se leyeron en un Contador Wallac
1205 Betaplate (Wallac Inc., Atlanta, GA, U.S.A.). Los resultados se expresaron como el porcentaje de inhibición.
% Inhibición = [100-(T_{ib}/T_{i})] x 100
donde
T_{ib} = (recuentos por minuto con inhibidor)-(fondo)
T_{i} = (recuentos por minuto sin inhibidor)-(fondo)
El compuesto de la presente invención muestra potente inhibición de la quinasa raf en este ensayo.
Ejemplo 6 Ensayo in vitro de la quinasa p38
Se activó p38 \alpha2 purificado y marcado con His (expresado en E. coli) in vitro por MMK-6 a un elevada actividad específica. Usando un formato de microtitulación, se realizaron todas las reacciones en volúmenes de 100 \mul con reactivos diluidos para producir 0,05 \mug/pocillo de p38 \alpha2 activado y 10 \mug/pocillo de proteína básica de mielina en tampón de ensayo (HEPES 25 mM pH 7,4, MgCl_{2} 20 mM, NaCl 150 mM). Los compuestos de ensayo (5 \mul de una solución de DMSO al 10% en agua) se prepararon y se diluyeron en el ensayo para cubrir un intervalo de concentración final de 5 nM a 2,5 \muM. El ensayo de quinasa se inició mediante la adición de 25 \mul de un cóctel de ATP dando una concentración final de 10 \muM de ATP frío y 0,2 \muCi de [gamma-^{33}P] ATP por pocillo (200-400 dpm/pmol de ATP). La placa se incubó a 32ºCdurante 35 min., y la reacción se inactivó con 7 \mul de una solución ac. de HCl 1 N. Las muestras se recogieron en una tira de filtro P30 (Wallac, Inc.) usando un Recolector TomTec 1295 (Wallac, Inc.), y se contaron en un Contador de Centelleo Líquido LKB 1205 Betaplate (Wallac, Inc.). Los controles negativos incluían sustrato más ATP solo. Ensayo celular SW1353: se siembran células SW1353 (condrosarcoma humano) (1000 células/100 \mul de DMEM en FCS al 10%/pocillo) en placas de 96 pocillos y se incuban durante una noche. Después de remplazar el medio, las células se exponen a compuestos de ensayo durante 1 h a 37ºC, momento en el cual se añade IL-1 humana (1 ng/ml, Endogen, Wobum, WA) y TNFalfa recombinante humano (10 ng/ml). Los cultivos se incuban durante 48 h a 37ºC, después se determinan los valores de IL-6 del sobrenadante por ELISA. El compuesto de esta invención muestra inhibición significativa de la quinasa p38.
Ejemplo 7 Inmunoensayo Bio-Plex Fosfo-ERK1/2
Se ha establecido un inmunoensayo de pERK de 96 pocillos, usando una plataforma de citometría de flujo láser (Bio-Rad) para medir la inhibición de pERK basal en una línea celular de cáncer de mama. Se sembraron células MDA-MB-231 a 50.000 células por pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos en medio de crecimiento completo. Para los efectos de los compuestos de ensayo sobre la inhibición de pERK1/2 basal, el día siguiente después de la siembra, se transfirieron las células MDA-MB-231 a DMEM con BSA al 0,1% y se incubaron con compuestos de ensayo diluidos 1:3 hasta una concentración final de 3 \muM a 12 nM en DMSO al 0,1%. Las células se incubaron con compuestos de ensayo durante 2 h, se lavaron, y se lisaron en tampón A de lisis de células completas Bio-Plex. Las muestras se diluyen con tampón B 1:1 (v/v) y se transfieren directamente a una palca de ensayo o se congelan a -80 grados C hasta que se procesen. Se incubaron 50 \mul de lisados celulares MDA-MB-231 diluidos con aproximadamente 2000 perlas Bio-Plex de 5 micrómetros conjugadas con un anticuerpo anti-ERK1/2 durante una noche en un agitador a temperatura ambiente. El siguiente día, se realizó en inmunoensayo tipo sándwich de fosfo-ERK1/2 biotinilado, las perlas se lavan 3 veces durante cada incubación y después se usaron 50 \mul de PE-estrepavidina como reactivo de revelado. Las unidades de fluorescencia relativa de pERK1/2 se detectaron contando 25 perlas con una célula de flujo Bio-Plex (sonda) a elevada sensibilidad. Se calculó la CI_{50} tomando las células no tratadas como máximo y sin células (solamente perlas) como fondo usando en un programa basado en hojas de cálculo de Excel.
El compuesto de esta invención muestra inhibición significativa en este ensayo.
Ejemplo 8 Ensayo bioquímico de Flk-1 (VEGFR-2 murino)
Este ensayo se realizó en placas opacas de 96 pocillos (Costar 3915) en el formato TR-FRET. Las condiciones de reacción son las siguientes: ATP 10 \muM, poli GT-biotina 25 nM, Ab fosfo-Tyr marcado con Eu 2 nM, APC 10 nM, Flk-1 (dominio quinasa) 7 nM, DMSO al 1%, HEPES 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,1 mM, BRIJ al 0,015%, 0,1 mg/ml de BSA, mercaptoetanol al 0,1%). La reacción se inicia después de la adición de enzima. El volumen de reacción final en cada pocillo es 100 \mul. Las palcas se leen tanto a 615 como a 665 nm en un contador Perkin Elmer Victor V Multilabel a aproximadamente 1,5-2,0 horas después del inicio de la reacción. La señal se calcula como una proporción: (665 nm/615 nm) * 10000 para cada pocillo.
El compuesto de esta invención muestra inhibición significativa de la quinasa VEGFR2.
Ejemplo 9 Ensayo bioquímico FRET de PDGFR murino
Este ensayo se hizo en formato de placa negra de 96 pocillos (Costar 3915). Se usan los siguientes reactivos: anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con europio pY20 (Perand y estreptavidina-APC; poli GT-biotina, y PDGFR de ratón. Las condiciones de reacción son las siguientes: PDGFR de ratón 1 nM se combina con ATP 20 pM, poli GT-biotina 7 nM, anticuerpo pY20 1 nM, estreptavidina-APC 5 nM, y DMSO al 1% en tampón de ensayo (HEPES 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,1 mM, BRIJ 35 al 0,015%, 0,1 mg/ml de BSA, mercaptoetanol al 0,1%). La reacción se inicia después de la adición de enzima. El volumen de reacción final en cada pocillo es 100 \mul. Después de 90 minutos, la reacción se detiene por la adición de 10 \mul/pocillo de estaurosporina 5 \muM. Las placas se leen tanto a 615 como a 665 nm en un contador Perkin Elmer VictorV Multilabel a aproximadamente 1 hora después de detener la reacción. La señal se calcula como una proporción: (665 nm/615 nm) * 10000 para cada pocillo.
El compuesto de esta invención muestra inhibición significativa de la quinasa PDGFR.
Para la generación de la CI_{50} tanto para PDGFR como para Flk-1, los compuestos se añadieron antes del inició con enzima. Se hizo una placa madre de factor 50 con compuestos diluidos en serie 1:3 en una solución de DMSO al 50%/dH_{2}O al 50%. Una adición de 2 \mul de la solución madre al ensayo dio concentraciones finales del compuesto que variaban de 10 \muM-4,56 nM en DMSO al 1%. Los datos se expresaron como porcentaje de inhibición: % inhibición = 100-((Señal con inhibidor-fondo)/(Señal sin inhibidor - fondo)) * 100.
Ejemplo 10 Ensayo de proliferación de MDA-MB231
Se cultivaron células de carcinoma de mama humano (MDA MB-231, NCI) en medio de crecimiento convencional (DMEM) suplementado con FBS activado por calor al 10% a 37ºC en CO_{2} al 5% (vol/vol) en una incubadora humidificada. Las células se sembraron a una densidad de 3000 células por pocillo en 90 \mul de medio de crecimiento en una placa de cultivo de 96 pocillos. Para determinar los valores T_{0}h CTG, 24 horas después de la siembre, se añadieron 100 \mul de Reactivo Luminiscente CellTiter-Glo (Promega) a cada pocillo y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se registró la luminescencia en un instrumento Wallac Victor II. El reactivo CellTiter-Glo provoca lisis celular y la generación de una señal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente, que, a su vez es directamente proporcional a la cantidad de células presentes.
Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO al 100% para preparar soluciones madre 10 mM. Las soluciones madre se diluyeron adicionalmente 1:400 en medio de crecimiento para producir soluciones madre de trabajo de compuesto de ensayo 25 \muM en DMSO al 0,25%. Los compuestos de ensayo se diluyeron en serie en medio de crecimiento que contenía DMSO al 0,25% para mantener concentraciones constantes de DMSO para todos los pocillos. Se añadieron 60 \mul de compuesto de ensayo diluido a cada pocillo de cultivo dando un volumen final de 180 \mul. Las células con y sin compuestos de ensayo individuales se incubaron durante 72 horas momento en el cual se midió la luminiscencia dependiente de ATP, como se ha descrito previamente, para producir valores T_{72h}. Opcionalmente, los valores de CI_{50} se pueden determinar con un programa de análisis de mínimos cuadrados usando la concentración de compuesto frente al porcentaje de inhibición.
% Inhibición = [1-(T_{ensayo 72h} - T_{0h})/(T_{control 72h} - T_{0h})] x 100,
donde
T_{ensayo 72h} = luminiscencia dependiente de ATP a las 72 horas en presencia de compuesto de ensayo
T_{control 72h} = luminiscencia dependiente de ATP a las 72 horas en ausencia de compuesto de ensayo
T_{0h} = luminiscencia dependiente de ATP a tiempo cero
El compuesto de esta invención muestra inhibición significativa de la proliferación usando este ensayo.
Ejemplo 11 ELISA tipo sándwich de pPDGFR-beta en células AoSMC
Se sembraron SMC aórticas 100K P3-P6 en cada pocillo de un grupo de 12 pocillos en 1000 \mul de volumen/pocillo de SGM-2 usando técnicas de cultivo celular convencionales. El siguiente día, se aclararon las células con 1000 \mul de D-PBS una vez, después se privaron de suero en 500 \mul de SBM (medio basal de células de músculo liso) con BSA al 0,1% durante una noche. Los compuestos se diluyeron a un intervalo de dosis de 10 \muM a 1 nM en etapas de dilución de factor 10 en DMSO. Concentración final de DMSO al 0,1%. Se retira el medio antiguo por inversión en el fregadero rápidamente, después se añaden 100 \mul de cada dilución al pocillo correspondiente de células durante 1 h a 37ºC. Las células después se estimulan con 10 ng/ml ligando PDGF-BB durante 7 min. a 37ºC. El medio se decanta y se añaden 150 \mul de tampón de lisis isotónico con comprimido inhibidor de proteasa (Completo; sin EDTA) y vanadato de Na 0,2 mM. Las células se lisan durante 15 min. a 4ºC en un agitador en un habitación fría. Los lisados se ponen en tubos eppendorf a los que se añaden 15 \mul de anticuerpo anti-PDGFR-beta conjugado con agarosa y se incuban a 4ºC durante una noche. El siguiente día, las perlas se aclaran en 50 volúmenes de PBS tres veces y se hierven en 1x tampón de muestra LDS durante 5 minutos. Las muestras se procesan en geles de Tris-Acetato de gradiente 3-8% y se transfieren a Nitrocelulosa. Las membranas se bloquearon en BSA al 1%/TBS-T durante 1 h. antes la incubación en anticuerpo anti-fosfo-PDGFR-b (Tyr-857) en tampón de bloqueo (dilución 1:1000) durante 1 h. Después de tres lavados en TBS-T, las membranas se incubaron en IgG de cabra anti-de conejo conjugado con HRP (dilución 1:25000) durante 1 h. Se hicieron tres lavados más antes de la adición de sustrato ECL. Las membranas se expusieron a Hyperfilm-ECL. Posteriormente, las membranas se separaron y se volvieron a sondear con anticuerpo anti-PDGFR-beta para PDGFR-beta total.
La Tabla 1 ilustra los resultados de los ensayos bioquímicos de quinasa in vitro para la quinasa p38, quinasa PDGFR y quinasa VEGFR2. Estas tres quinasas diana están todas implicadas en la activación del estroma y la proliferación celular del endotelio, lo que conduce a angiogénesis, y proporciona suministro de sangre al tejido tumoral.
TABLA 1
5
La Tabla 2 ilustra los resultados de dos ensayos celulares para la actividad quinasa, que son (i) inhibición de pERK en células MDA-MB231, una lectura mecanística de la actividad quinasa de raf, y (ii) un ensayo de proliferación de células MDA-MB231, un ensayo funcional de la actividad quinasa de raf. Además, la Tabla 2 ilustra los resultados de la fosforilación sobre PDGFR de PDGFR-beta en células de músculo liso aórtico, que es una lectura mecanística de la inhibición de la quinasa PDGFR.
TABLA 2
6
Globalmente, los compuestos de la presente invención proporcionan una combinación única de inhibición de la angiogénesis y de la proliferación de células tumorales. También tienen un perfil de inhibición mejorado contra varias quinasas clave diana tales como raf, p38, PDGFR, y VEGFR-2, que son todas dianas moleculares de interés para el tratamiento de la osteoporosis, enfermedades inflamatorias, y enfermedades hiper-proliferativas, incluyendo el cáncer.

Claims (49)

1. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal, o un estereoisómero aislado del mismo
7
2. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I de la reivindicación 1 que es
a) una sal básica de un ácido orgánico o ácido inorgánico que es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, o ácido mandélico; o
b) una sal ácida de una base orgánica o inorgánica que contiene un catión de metal alcalino, un catión de metal alcalino-térreo, un catión amonio, un catión amonio sustituido con un compuesto alifático o un catión amonio sustituido con un compuesto aromático.
3. Un compuesto que es metilamida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piri-
dina-2-carboxílico, o una sal del mismo.
4. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 3 que es una sal básica de un ácido orgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, o ácido mandélico.
5. Un compuesto que es una sal clorhidrato, bencenosulfonato, o metanosulfonato de N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-2-fluoro-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea.
6. Un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1, en el que uno o más de los átomos de nitrógeno de la urea y/o el grupo metilamida del compuesto están sustituidos con un grupo hidroxi y/o el átomo de nitrógeno de la piridina del compuesto está en forma de N-óxido.
7. Un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1, en el que el grupo metilamida del compuesto está desmetilado y/o uno o más de los átomos de nitrógeno de la urea del compuesto están sustituidos con un grupo hidroxi y/o el átomo de nitrógeno de la piridina del compuesto está en forma de N-óxido.
8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7 que se selecciona entre:
amida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridina-2-carboxílico,
metilamida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-1-hidroxi-piridina-2-carboxílico, o
amida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-1-hidroxi-piridina-2-carboxílico.
9. Una combinación que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y uno o varios agentes anti-cáncer adicionales.
10. La combinación de la reivindicación 9, en la que el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y el uno o varios agentes anti-cáncer adicionales están en la misma formulación o en formulaciones diferentes.
11. La combinación de la reivindicación 9 ó 10, en la que el agente anti-cáncer adicional se selecciona entre el grupo constituido por asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina, vindesina, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfán, dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorodesoxiuridina monofosfato, fludarabina fosfato, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, y vinorelbina, oxaliplatino, gemcitabina, capecitabina, epotilona y sus derivados naturales o sintéticos, tositumomab, trabedectin, y temozolomida, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, pertuzunab, ZD-1839 (Iressa), OSI-774 (Tarceva), CI-1033, GW-2016, CP-724,714, HKI-272, EKB-569, STI-571 (Gleevec), PTK-787, SU-11248, ZD-6474, AG-13736, KRN-951, CP-547,632, CP-673,451, CHIR-258, MLN-518, AZD-2171, PD-325901, ARRY 142886, ácido hidroxámico suberoilanilido (SAHA), LAQ-824, LBH-589, MS-275, FR-901228, bortezomib, y CCI-779.
12. La combinación de la reivindicación 9 ó 10, en la que el agente anti-cáncer adicional es un agente citotóxico seleccionado entre el grupo constituido por inhibidores de la ADN topoisomerasa I y II, intercalantes de ADN, agentes alquilantes, anti-metabolitos, bloqueadores del ciclo celular, agentes alteradores de los microtúbulos, e inhibidores de Eg5.
13. La combinación de la reivindicación 9 ó 10, en la que el agente anti-cáncer adicional se selecciona entre el grupo constituido por inhibidores de la señalización del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores de la vía PKB, inhibidores de la vía Raf/MEK/ERK, inhibidores de la vía de mTOR, e inhibidores del proteasoma.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo fisiológicamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad en un ser humano u otro mamífero, regulada por una proteína quinasa, asociada con una aberración en la vía de transducción de señales de la proteína quinasa, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo fisiológicamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiper-proliferativo, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo fisiológicamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un crecimiento celular canceroso, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo fisiológicamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de N-(4-cloro-3-(trifluoro-
metil)fenil)-N'-2-fluoro-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridiloxi)fenil)urea y un vehículo fisiológicamente aceptable.
19. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para regular la transducción de señales de tirosina quinasa.
20. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero, que está regulada por tirosina quinasa y asociada con una aberración en la vía de transducción de señales de la tirosina quinasa.
21. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano y/u otro mamífero, que es un trastorno mediado por VEGFR-2.
22. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano y/u otro mamífero, que es un trastorno mediado por PDGFR.
23. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero, que es un trastorno mediado por raf.
24. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero que es un trastorno mediado por p38.
25. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero que es un trastorno mediado por VEGF.
26. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero que es un trastorno hiper-proliferativo, inflamatorio y/o de angiogénesis.
27. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero que es un trastorno hiper-proliferativo.
28. Un uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el trastorno hiper-proliferativo es cáncer.
29. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero, caracterizada por angiogénesis anormal o procesos de hiperpermeabilidad.
30. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una o más de las siguientes afecciones en seres humanos y/u otros mamíferos;
crecimiento tumoral, retinopatía, oclusión isquémica de la vena retinal, retinopatía prematura, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, un trastorno ampollar asociado con formación de ampollas subepidérmicas, incluyendo penfigoide ampollar, eritema multiforme, o dermatitis herpetiforme, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, metástasis tumoral, enfermedad periodontal, ulceración de la córnea, proteinuria y trombosis coronaria a partir de placas ateroscleróticas, aneurisma aórtica, contracepción, epidermolisis distrófica ampollar, pérdida degenerativa de cartílago después de lesión articular traumática, osteopenias mediadas por la actividad de MMP, enfermedad de la articulación tempero-mandibular o enfermedad desmielinizante del sistema nervioso.
31. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una o más de las siguientes afecciones en seres humanos y/u otros mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, oclusión isquémica de la vena retinal, retinopatía prematura, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, un trastorno ampollar asociado con formación de ampollas subepidérmicas, incluyendo penfigoide ampollar, eritema multiforme, o dermatitis herpetiforme;
en combinación con otra afección seleccionada entre el grupo constituido por:
fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis posmenopáusica, sepsis, sepsis por bacterias gram negativas, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), reacción de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de distrés respiratorio en el adulto, enfermedad fibrótica pulmonar aguda, sarcoidosis pulmonar, enfermedad respiratoria alérgica, silicosis, neumoconiosis del minero, lesión alveolar, fallo hepático, enfermedad hepática durante inflamación aguda, hepatitis alcohólica grave, malaria (malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral), diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM), fallo cardiaco congestivo, daño después de enfermedad cardiaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple (desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple), cáncer avanzado, malignidad linfoide, pancreatitis, curación alterada de heridas en infección, inflamación y cáncer, síndromes mielodisplásicos, lupus sistémico eritematoso, cirrosis biliar, necrosis del intestino, lesión por radiación/toxicidad después de administración de anticuerpos monoclonales, reacción de injerto contra huésped (lesión por isquemia-reperfusión y rechazos de aloinjertos de riñón, hígado, corazón, y piel), rechazo de aloinjerto de pulmón (bronquitis obliterativa) y complicaciones debidas a reemplazo total de cadera.
32. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una o más de las siguientes afecciones en seres humanos y/u otros mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retinal, retinopatía prematura, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, trastorno ampollar asociado con formación de ampollas subepidérmicas, penfigoide ampollar, eritema multiforme, y dermatitis herpetiforme,
en combinación con una enfermedad infecciosa seleccionada entre el grupo constituido por:
tuberculosis, infección por Helicobacter pylori durante enfermedad ulcerosa péptica, enfermedad de Chagas como resultado de infección por Trypanosoma cruzi, efectos de toxina tipo Shiga como resultado de infección por E. coli, efectos de enterotoxina A como resultado de infección por Staphylococcus, infección por meningococos, e infecciones de Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la influenza, virus de la encefalomielitis de Theiler, y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
\global\parskip0.900000\baselineskip
33. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una o más de las siguientes afecciones en seres humanos y/u otros mamíferos:
fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis posmenopáusica, sepsis, sepsis por bacterias gram negativas, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), reacción de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de distrés respiratorio en el adulto, enfermedad fibrótica pulmonar aguda, sarcoidosis pulmonar, enfermedad respiratoria alérgica, silicosis, neumoconiosis del minero, lesión alveolar, fallo hepático, enfermedad hepática durante inflamación aguda, hepatitis alcohólica grave, malaria (malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral), diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM), fallo cardiaco congestivo, daño después de enfermedad cardiaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple (desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple), cáncer avanzado, malignidad linfoide, pancreatitis, curación alterada de heridas en infección, inflamación y cáncer, síndromes de mielodisplasia, lupus sistémico eritematoso, cirrosis biliar, necrosis del intestino, psoriasis, lesión por radiación/toxicidad después de administración de anticuerpos monoclonales, reacción de injerto contra huésped (lesión por isquemia-reperfusión y rechazos de aloinjertos de riñón, hígado, corazón, y piel), rechazo de aloinjerto de pulmón (bronquitis obliterativa) o complicaciones debidas a reemplazo total de cadera.
34. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una o más de las siguientes afecciones en seres humanos y/u otros mamíferos:
tuberculosis, infección por Helicobacter pylori durante enfermedad ulcerosa péptica, enfermedad de Chagas como resultado de infección por Trypanosoma cruzi, efectos de toxina tipo Shiga como resultado de infección por E. coli, efectos de enterotoxina A como resultado de infección por Staphylococcus, infección por meningococos, e infecciones de Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la influenza, virus de la encefalomielitis de Theiler, y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
35. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir trastornos de osteoporosis, inflamación, y angiogénesis, con la exclusión del cáncer, en un ser humano y/u otro mamífero.
36. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar y/o prevenir una enfermedad y/o afección en un sujeto que lo necesite.
37. El uso de la reivindicación 36, en el que dicho uso comprende causar la regresión tumoral en un sujeto o células del mismo.
38. El uso de la reivindicación 36, en el que dicho uso comprende inhibir la linfangiogénesis.
39. El uso de la reivindicación 36, en el que dicho uso comprende inhibir la angiogénesis.
40. El uso de la reivindicación 36, en el que dicho uso comprende inhibir la linfangiogénesis y la angiogénesis.
41. El uso de la reivindicación 36, en el que dicho uso comprende estimular la proliferación de células progenitoras hematopoyéticas.
42. El uso de la reivindicación 36, en el que dicho uso comprende tratar un trastorno en un sujeto mamífero, mediado por raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38 y/o flt-3.
43. El uso de la reivindicación 36, en el que dicho uso comprende determinar si una afección puede modularse por dicho compuesto, que comprende medir la expresión o actividad de raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38 y/o flt-3, en una muestra, que comprende células o un extracto celular, en el que dicha muestra se obtiene de un sujeto o célula que tiene dicha afección, por el que dicha afección puede modularse por dicho compuesto cuando dicha expresión o actividad es diferente en dicha afección en comparación con un control normal.
44. El uso de la reivindicación 43, que comprende adicionalmente comparar la expresión en dicha muestra con dicho control normal.
45. El uso de la reivindicación 36, en el que dicho uso comprende evaluar la eficacia de dicho compuesto sobre un trastorno, que comprende administrar dicho compuesto, medir la expresión o actividad de raf, VEGFR2, VEGFR-3, PDGER-beta, p38, y/o flt-3, y determinar el efecto de dicho compuesto sobre dicha expresión o actividad.
46. El uso de la reivindicación 36, en el que dicho uso comprende determinar la presencia de raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38 y/o flt-3 en una muestra de un material biológico, poner en contacto dicha muestra con dicho compuesto, y determinar si dicho compuesto se une a dicho material.
47. El uso de la reivindicación 36, en el que dicho uso comprende tratar un tumor en un sujeto que lo necesite.
48. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el trastorno inflamatorio se selecciona entre artritis reumatoide, COPD, enfermedad de Crohn y psoriasis.
49. Un uso de un compuesto o combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero, que es un trastorno mediado por flt-3.
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