ES2620807T3 - Métodos y composiciones para tratar el virus de la hepatitis C - Google Patents

Métodos y composiciones para tratar el virus de la hepatitis C Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde: La base es una base púrica o pirimidínica; R1 es independientemente H; fosfato; acilo; alquilo; éster de sulfonato, bencilo, en donde el grupo fenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato; un lípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; R6 es alquilo; R7 y R9 son independientemente hidrógeno, OR1, hidroxi, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, -O(alquenilo), NO2, NH2, -NH(alquilo inferior), -N(alquilo inferior)2; y R10 es H, alquilo, cloro, bromo o yodo; en donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato; en donde el arilo es fenilo, bifenilo o naftilo sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato; y en donde el acilo es un éster de ácido carboxílico en el que el resto no carbonilo del grupo éster se selecciona entre alquilo lineal, ramificado o cíclico o alquilo inferior, alcoxialquilo, incluyendo metoximetilo, aralquilo incluyendo bencilo, ariloxialquilo, arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con cloro, bromo, flúor, yodo, alquilo C1 a C4 o alcoxi C1 a C4, ésteres de sulfonato incluyendo ésteres de sulfonato que incluyen éster metanosulfonilo, el éster mono, di o trifosfato, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo o 25 difenilmetilsililo; para su uso en un método para el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C en un hospedador.

Description

Métodos y composiciones para tratar el virus de la hepatitis C
Campo de la invención
Esta invención está en el campo de la química farmacéutica y, en particular, proporciona un compuesto y una composición para su uso en un método para el tratamiento de una infección por hepatitis C en un hospedador. Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud provisional de los Estados Unidos n.o 60/206.585, presentada el 23 de mayo de 2000
Antecedentes de la invención
El virus de la hepatitis C (VHC) es la causa principal de enfeonedad hepática crónica en todo el mundo (Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000). El VHC produce una infección vírica de crecimiento lento y es la causa principal de la cirrosis y carcinoma hepatocelular (Di Besceglie, A. M. Y Bacon, B. R. , 8cientific American, Oct.: 80-85, (1999); Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000). 8e calcula que 170 millones de personas están infectados con VHC en todo el mundo. (Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000). La cirrosis, causada por infección crónica de hepatitis C, causa unas 8.000-12.000 muertes al año en los Estados Unidos, y la infección por el VHC es la indicación principal para el trasplante de hígado.
Se sabe que el VHC produce al menos el 80 % de la hepatitis postransfusión y una proporción sustancial de hepatitis aguda esporádica. Evidencias preliminares también implican al VHC en muchos casos de hepatitis crónica "idiopática", cirrosis "criptogénica" y probablemente carcinoma hepatocelular no relacionado con otros virus de la hepatitis, tales como el virus de la Hepatitis B (VHB). Una pequeña proporción de personas sanas parecen ser portadores crónicos del VHC variando con la geografía y otros factores epidemiológicos. Los números pueden superar sustancialmente los del VHB, aunque la información es aún preliminar; sigue sin estar claro cuántas de estas personas tienen enfermedad hepática crónica subclínica. (The Merck Manual, cap. 69, pág. 901, 16" ed ., (1992».
El VHC se ha clasificado como un miembro de la familia de virus Flavívíridae incluyendo los géneros f1avivirus, pestivirus y hapaceivirus incluyendo los virus de la hepatitis C (Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and Iheir replication. En: Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, o. M. y How1ey, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Capitulo 30, 931-959, 1996). El VHC es un virus con envoltura que contiene un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo de aproximadamente 9,4 kb. El genoma virico consta de una región no traducida (UTR) 5', una fase de lectura abierta larga que codifica un precursor de poliproteína de aproximadamente 3011 aminoácidos y una UTR 3' corta. La UTR 5' es la parte más altamente conservada del genoma del VHC y es importante para el inicio y control de la traducción de la poliproteina. La traducción del genoma del VHC se inicia mediante un mecanismo independiente de protección conocido como entrada del ribosoma intemo. Este mecanismo implica la unión de ribosomas a una secuencia de ARN que se conoce como sitio de entrada del ribosoma intemo (IRES). Recientemente se ha determinado que una estructura pseudoanudada de ARN es un elemento estructural esencial deliRES del VHC. Las proteínas estructurales víricas incluyen una proteína núcleo (C) nucleocápside y dos glucoproteínas de envoltura, E1 y E2. El VHC también codifica dos proteinasas, una metaloproteinasa dependiente de cinc codificada por la región NS2-NS3 y una seria proteinasa codificada en la región NS3. Estas proteinasas se requieren para la escisión de regiones especificas de la poliproteína precursora en péptidos maduros. La mitad carboxilo de la proteína no estructuras 5, NS5B, contiene la ARN polimerasa dependiente de ARN. La función de las restantes proteínas no estructurales, NS4A y NS4B, y la de NS5A (la mitad amino teoninal de la proteína no estructural 5) aún se desconoce.
Un enfoque significativo de las investigaciones actuales antivirales se dirige al desarrollo de métodos mejorados de tratamiento de tratamiento de infecciones del VHC crónicas en seres humanos (Di Besceglie, A. M. Y Bacon, B. R. , Scientific American, Oct.. 80-85, (1999» . Actualmente, existen dos compuestos antivíricos principales, la Ribavirina y el interferón alfa que se usan para el tratamiento de infecciones crónicas por VHC en seres humanos
Tratamiento de infección por VHC con Ribavirina
La Ríbavírína (1 -,B-o-ribofuranosíl-1-1 ,2,4-triazol-3--carboxamída) es un análogo de nucleósído antivírico síntético, que no induce interferón, de amplio espectro, comercializado bajo el nombre comercial Virazole (The Merck Index, 11" edición, Editor: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, pág. 1304, 1989). La Patente de Estados Unidos n.o
3.798.209 Y el documento RE29.835 desvelan y reivindican la Ribavirina. La Ribavirina es estructuralmente similar a la guanosina, y tiene actividad in vitro contra diversos virus de AoN y ARN incluyendo los Flaviviridaa (Gary L. oavis. Gastroenterology 118:8104-8114, 2000)
La Ribavirina reduce los niveles de amino transferasa en suero a un nivel normal en un 40 % de pacientes, pero no reduce los niveles séricos del ARN del VHC (Gary L oavis. Gastroenterology 118:8104-8114, 2000). Por tanto, la ribavirina sola no es eficaz en la reducción de los niveles de ARN víricos. Adicionalmente, la ribavirina tiene una toxicidad significativa y se sabe que induce anemia.
Tratamiento de infección por VHC con interferón
Los interferones (IFN) son compuestos que han estado disponibles en el mercado para el tratamiento de la hepatitis crónica durante casi una década. Los IFN soo glucoproteínas producidas por células inmunitarias en respuesta a infección vírica. Los IFN inhiben la replicación vírica de muchos virus, incluyendo el VHC y cuando se usan como el único tratamiento para la infección por hepatitis C, el lFN suprime el ARN del VHC en suero a niveles indetectables Adicionalmente, el lFN normaliza los niveles de aminotransferasa en suero. Desgraciadamente, los efectos del IFN son temporales y se produce una respuesta prolongada solamente en el 8 %-9 % de pacientes crónicamente infectados por el VHC (Gary L. Davis. Gastroenterology 118 :S104-S114, 2000).
Diversas patentes desvelan tratamientos para el VHC usando terapias basadas en interferón. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos n.o 5.980.884 de Blall et al. desvela métodos para retrata miento de pacientes afectados con VHC usando inteñerón consenso. La Patente de Estados Unidos n.o 5.942.223 de Bazer et al. desvela una terapia antiNHC usando inteñerón-tau ovino o bovino. La Patente de Estados Unidos n.o 5.928.636 de Alber et al desvela la terapia de combinación de la interleucina-12 e interfer6n alfa para el tratamiento de enfermedades infecciosas que incluyen VHC. La Patente de Estados Unidos n.o 5.908.621 de Glue et al. desvela el uso de interierón modificado con polietilenglicol para el lratamiento del VHC. La Patente de Estados Unidos n.o 5.849.696 de Chretien et al. desvela el uso de timosinas, solas o en combinación con inteñerón, para el tratamiento del VHC La Patente de Estados Unidos n.o 5.830.455 de Valtuena et al. desvela una terapia de combinación para el VHC que emplea un interferón y un eliminador de radicales libres. La Patente de Estados Unidos n.o 5.738.845 de Imakawa desvela el uso de proteínas tau de interferón humano para el lratamiento del VHC. Otros tratamientos basados en interferón para el VHC se desvelan en la Patente de Estados Unidos n.o 5.676.942 de Testa et al., Patente de Estados Unidos n.o 5.372.808 de Blatt et al. y la Patente de Estados Unidos n.o 5.849.696.
Combinación de Interferón y Ribavirina
Se ha indicado que la combinación de IFN y ribavirina para el tratamiento de la infección por VHC es eficaz en el tratamiento de pacientes no tratados previamente con IFN (Battaglia, A.M. et al., Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000). Los resultados son prometedores para este tratamiento de combinación tanto antes de que se desarrolle la hepatitis o cuando está presente la enfermedad histológica (Berenguer, M. et al. Anlivir. Then. 3(supl. 3):125136,1998). Los efectos secundarios de la terapia de combinación incluyen hemolisis, sintomas similares a los de la gripe, anemia y fatiga. (Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000)
Referencias adicionales que desvelan métodos para t ratar las infecciones por el VHC
Se revisan varios tratamientos para el VHC por Bymock el al. en Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11 :2; 79-95 (2000).
En la bibliografía se han identificado varios inhibidores de proteasa NS3 basados en sustrato, en los que el enlace amida escindible de un sustrato escindido se sustituye por un electrófilo, que interacciona con la serina catalítica Attwood et al. (1998) Antiviral peptide derivatives, 98122496 ; Attwood et al. (1999), Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259-273; Attwood et al. (1999) Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, Publicación de Patente alemana DE 19914474; Tung et al. (1998) Inhibitors ofserine proteases, parlicularly hepatitis e virus NS3 protease, documento WO 98/17679. Los inhibidores descritos terminan en un electrófilo, tal como un ácido borónico o fosfonalo. Llinas-Brunet et al. (1999) Hepatitis e inhibitor peptide ana/agues, documento WO 99/07734. Se han descrito dos clases de inhibidores basados en electrófilos, alfalcetoamidas e hidrazinoureas
La bibliografía también ha descrito diversos inhibidores no basados en sustrato. Por ejemplo, se ha descrito la evaluación de los efectos inhibitorios de los derivados de 2,4,6-trihidroxi-3-nitro-benzamida contra la proteasa del VHC y otras serina proteasas. Sudo, K. et al., (1997) Biochemical and Biophysical Research Communicatioos, 238:643-647; Sudo, K. et al. (1998) Antiviral Chemistry and Chemotherapy 9:186. Usando un ensayo de HPLC en fase inversa, los dos compuestos más fuertes identificados fueron RD3-4082 y RD3-4078, el primero sustituido en la amida con una cadena de 14 carbooos y el último procesando un grupo de para-fenoxifenilo
Los derivados de tiazolidina se han identificado como inhibidores micromolares, usando un ensayo de HPLC de fase inversa con una proteína de fusión NS3/4A y sustralo NS5A15B. Sudo, K. et al. (1996) Antiviral Research 32:9-18. El compuesto RD-1-6250, que posee un reslo de cinamoílo fusionado sustituido con una cadena de alquilo larga, fue el más fuerte contra la enzima aislada. otros dos ejemplos activos fueroo RD4 6205 Y RD4 6193
El documento WO 99/43691 desvela determinados compuestos 2'-f1uoronucleósidos útiles en el tratamiento de la infección por hepatitis B, infección por hepatitis C, VIH y proliferación celular anormal, incluyendo tumores y cáncer
Otras publicaciones describen la exploración de una biblioteca relativamente pequeña usando un ensayo ELlSA y la identificación de tres compuestos como potentes inhibidores, una tiazolidina y dos benzanilidas. Kakiuchi N. el al. J EBS Letlers 421 :217-220; Takeshila N. el al., Analytical Biochemistry 247:242-246, 1997. Diversas patenles de Estados Unidos desvelan inhibidores de proteasa para el tratamiento del VHC. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos n.o 6.004.933 de Spruce et al. desvela una clase de inhibidores de cisteína proleasa para inhibir la endopeptidasa 2 del VHC. La Patente de Estados Unidos n.o 5.990.276 de Zhang et al. desvela inhibidores sintéticos de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C. El inhibidor es una subsecuencia de un sustrato de la proteasa NS3 o un sustrato del cofactor de NS4A. El uso de enzimas de restricción para tratar el VHC se devela en la Patente de Estados Unidos n.o 5.538.865 de Reyes et al
Aislada del caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces sp., Sch 68631 , una fenantrenequinona, poseia actividad micromolar contra la proteasa del VHC en un SDS-PAGE y ensayo de autorradiografía. Chu M. et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996. En otro ejemplo de los mismos autores, Sch 351633, aislado del hongo Penicilfium griscofuluum, demostró actividad micromolar en un ensayo de centelleo de proximidad. Chu M. et al., Sioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952. La fuerza nanomolar contra la enzima NS3 proteasa del VHC se ha conseguido diseñando inhibidores selectivos basados en la macromolécula eglina c. La eglina c, aislada de la sanguijuela, es un inhibidor potente de varias serina proteasas tales como proteasas A y S, a-quimotripsina, quimasa y subtilisina de S. griseus. Qasim MA et al., Siochemistry 36:1598-1607,1997.
También se han notificado inhibidores de la helicasa del VHC. La Patente de Estados Unidos n.o 5.633.358 de Diana
G.D. et al., Solicitud PCT n.o WO 97f36554 de Diana G.D. et al.. Existen algunos informes de inhibidores de la polimerasa del VHC: algunos análogos de nucleótidos, gliotoxina y el producto natural cerulenina. Ferrari R. et al., Journal of Virology 73:1649-1654, 1999; Lohmann V. et al., Virology 249:1 08-118, 1998
Los oligodesoxinucleótidos de fosforotioato antisentido complementarios a porciones de secuencia en la región 5 'no codificante del VHC, se describen como inhibidOfes eficaces de la expresión del gen de VHC en la traducción in vitro y los sistemas de cultivo de células IIcpG2 IICV-Iuciferasa. Alt M. et al., Hepatology 22:707-717, 1995. Un trabajo reciente ha demostrado que los nucleótidos 326-348 que comprenden el extremo 3' de la NCR y los nucle6tidos 371388 situados en la región codificante del núcleo del ARN del VHC son dianas eficaces para la inhibición mediada por antisentido de la traducción virica. Alt M. et al., Archives of Virology 142:589-599, 1997. La Patente de Estados Unidos n.o 6.001.990 de Wands et al. desvela oligonucleótidos para inhibir la replicación del VHC. La Publicación PCT n.o WO 99f29350 desvela composiciones y métodos de tratamiento para la infección por hepatitis C que comprenden la administración de oligonucleótidos antisentido que son complementarios e hibridables con el ARN del VHC. La Patente de Estados Unidos n.o 5.922.857 de Han el al. desvela ácidos nucleicos que corresponden a la secuencia de la caja IV de homologia de pestivirus para controlar la traducción del VHC. Los oligonucleótidos antisentido como agentes terapéuticos se han revisado recientemente (Galderisi U. et al., Joumal of Cellular Physiology 181 :251-257, 1999).
Otros compuestos se han publicado como inhibidores de la traducción dependiente de IRES en el VHC. La Solicitud de Patente Japonesa JP-08268890 de Ikeda N et al., la Solicitud de Patente Japonesa JP-10101591 de Kai, Y. et al. Las ribozimas resistentes a la nucleasa han sido dirigidas al IRES y recientemente se han notificado como inhibidores en un ensayo de placa de quimera de VHC-poliovirus. Maccjak D.J. et al., Hepatology 30 abstract 995, 1999. El uso de ribozimas para tratar el VHC también se desvela en la Patente de Estados Unidos n.o 6.043.077 de Sarber et al. y en las Patentes de Estados Unidos n.o 5.869.253 y 5.610.054 de Draper et al.
Otras patentes desvelan el uso de compuestos que potencian el sistema inmunitario para el tratam iento del VHC Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos n.o 6.001 .799 de Chretien et al. desvela un método para tratar la hepatitis C en pacientes que no responden al tratamiento con interterón administrando una dosis potenciadora del sistema inmune de timosina o un fragmento de timosina. Las Patentes de Estados Unidos n.o 5.972.347 de Eder et al. y
5.969.109 de Sana et al. desvelan tratamientos basados en anticuerpos para tratar el VHC
La Patente de Estados Unidos n.o 6.034.134 de Gold et al. desvela determinados agonistas de receptores de NMDA que tienen actividades inmunomoduladoras, antimalaria, anti-Sorna virus y anti-Hepatitis C. Los agonistas de los receptores de NMDA divulgados pertenecen a una familia de 1-arnino-alquilciclohexanos. La Patente de Estados Unidos n.o 6.030.960 de Morris-Natschlce et al. desvela el uso de cierlos lípidos de alquilo para inhibir la producción de antígenos inducidos por la hepatitis, incluyendo los producidos por el virus VHC. La Patente de Estados Unidos
n.o
5.922.757 de Chojkier et al. desvela el uso de vitamina E y otros antioxidantes para tratar trastornos hepáticos incluyendo el VHC. La Patente de los Estados Unidos n.o 5.858.389 de Elsherbi et al. desvela el uso de escualeno para tratar la hepatitis C. La Patente de Estados Unidos n.o 5.849.800 de Smith et al desvela el uso de amantadina para el tratamiento de la Hepatitis C. La Patente de Estados Unidos n.o 5.846.964 de Ozeki et al desvela el uso de ácidos biliares para tratar el VHC. La Patente de Estados Unidos n.o 5.491.135 de Blough et al. desvela el uso de ácido N-(fosfonoacetil)-L -aspártico para tratar flavivirus tales como el VHC
Otros compuestos propuestos para el tratamiento del VHC incluyen extractos vegetales (Patente de Estados Unidos
n.o
5.837.257 de Tsai et al., Patente de Estados Unidos n.o 5.725.859 de Orner et al., y Patente de Estados Unidos
n.o
6.056.961 ) piperidenos (Patente de Estados Unidos n.o 5.830.905 de Diana et al. ), bencenodicarboxarnidas (Patente de Estados Unidos n.o 5.633.388 de Diana et aL), derivados de ácido poliadenílico (Patente de Estados Unidos n.o 5.496.546 de Wang et aL), 2',3'-didesoxiinosina (Patente de Estados Unidos n.o 5.026.687 de Yarchoan et aL), bencirnidazoles (Patente de Estados Unidos n.o 5.891 .874 de Colacino et aL).
En vista del hecho de que el virus de la hepatitis C ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo y que tiene efectos trágicos sobre el paciente infectado, aún continúa existiendo una gran necesidad de proporcionar nuevos agentes farmacéuticos eficaces para tratar la hepatitis C que tengan baja toxicidad para el hospedador
Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto y una composición para su uso en un método para el tratamiento de un hospedador infectado con el virus de la hepatitis e
Sumario de la invención
Los compuestos y composiciones para su uso en un método para el tratamiento de la infección por hepatitis e son 5 como se definen en las reivindicaciones.
Como se desvela en la presente memoria, es un compuesto de Fórmula t o una salo profármaco farmacéutica mente aceptable del mismo·
(1)
en donde:
10 R', R' Y R3 son independientemente H, fosfato (incluyendo mono, di o trifosfato y un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquilo arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definición de arilo dada en la presente memoria; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo
15 saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R\ R2o R3 es independientemente H o fosfato;
Ves hidrógeno, bromo, cloro, flúor, yodo, OR4, NR4 R5 o SR4;
Xl y X' se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal, ramificado
o cíclico, eO-alquilo, eO-arilo, eO-alcoxialquilo, cloro, bromo, flúor, yodo, OR4, NR4NR5o SR5; Y
R4
20 Y R5 son independientemente hidrógeno, acilo (incluyendo acilo inferior), o alquilo (incluyendo, pero sin limitación, metilo, eti lo, propilo y ciclopropilo)
Como también se desvela en la presente memona es un compuesto de Fórmula 11, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo·
y
x'-1i:~ "o~'
N X'
''<; 0_
ORo DR'
(lI)
25 en donde:
R', R' Y R~ son independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo aci10 inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquilo arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definición de arilo dada en la 30 presente memoria; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un
compuesto en donde R', R2o R3es independientemente H o fosfato; y 444
Ves hidrógeno, bromo, cloro, flúor, yodo, OR, NRR5 o SR;
X' y X2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal, ramificado
o cíclico, CO-alquilo, CO-arilo, CO-alcoxialquilo, cloro, bromo, flúor, yodo, OR4, NR4NR5 o SR5; Y R4
5 Y R5 son independientemente hidrógeno, acilo (incluyendo acilo inferior), o alquilo (incluyendo, pero sin limitación, metilo, eti lo, propilo y ciclopropilo)
Como también se desvela en la presente memoria es un compuesto de Fórmula lit, o una sal o profármaco
farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde"
y
x'-1:i:-t
,.o~" x'
0<, "
~o
0 11.1 ORJ
(H!)
R', R2 y R3 son independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquilo arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definiciÓfl de arilo dada en la
15 presente memoria; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R', R2o R3es independientemente H o fosfato; y
Ves hidrógeno, bromo, cloro, flúor, yodo, OR4, NR4 R5o SR4;
X' Y X2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal, ramificado 20 o cíclico, CO-alquilo, CO-arilo, CO-alcoxialquilo, cloro, bromo, flúor, yodo, OR4, NR4 NR5o SRs; Y
R4
Y R5 son independientemente hidrógeno, acilo (incluyendo acilo inferior), o alquilo (incluyendo, pero sin limitación, metilo, eti lo, propilo y ciclopropilo)
Como también se desvela en la presente memona es un compuesto de Fórmula IV, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo:
(IV)
en donde:
R', R2 Y R3 son independientemente H, fosfato (incluyendo mono, di o trifosfato y un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquilo arilalquil sulfonilo, incluyendo melanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente 30 sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definición de arilo dada en la presente memoria;
un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R1, R2o Rl es independientemente H o fosfato;
Ves hidrógeno, bromo, cloro, flúor, yodo, OR4, NR4 Rs o SR4;
Xl se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico, CO-alquilo, COaril0, CO-alcoxialquilo, cloro, bromo, flúor, yodo, OR4, NR' NR5 o SR5; Y R4 Y R5 son independientemente hidrógeno, acilo (incluyendo acilo inferior) o alquilo (incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo y ciclopropilo).
Como también se desvela en la presente memoria es un compuesto de Fórmula V, o una salo profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo "
x.~ I N~O
H.C
o~
"0\:fL~N
OR1 OR)
(V)
en donde:
R', R2 Y R3 son independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquilo arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonil0 y bencil0, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definiciórJ de arilo dada en la presente memoria; un lipido, incluyendo un fosfolipido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u aIro grupo saliente farmacéulicamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R 1, R2o R3es independientemente H o fosfato; y
Ves hidrógeno, bromo, cloro, flúor, yodo, OR4, NR4 Rs o SR';
Xl se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal, ramificado o ciclico, CO-alquilo, COarilo, CO-alcoxialquilo, cloro, bromo, flúor, yodo, OR4, NR' NR5 o SR5; Y R4 Y R5 son independientemente hidrógeno, acilo (incluyendo acilo inferior) o alquilo (incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo y ciclopropilo)
Como también se desvela en la presente memoria es un compuesto de Fórmula VI, o una salo profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona:
x.~ I N~O
CH, _0
"0f:rL~N
ORl ORJ
(VI)
en donde "
R', R2 Y R3 son independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquilo arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definición de arilo dada en la presente memoria; un lipido, incluyendo un fosfolipido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R 1, R2o R3es independientemente H o fosfato; y
Y es hidrógeno, bromo, cloro, flúor, yodo, OR~, NR4R5 o SR4;
Xl se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo de cadena lineal, ramificado o ciclico, CO-alqu ilo, CO· arilo, CO-alcoxialquilo, cloro, bromo, flúor, yodo, OR4, NR4NR5 o SR5; Y R4 Y R5 son independientemente hidrógeno, acilo (incluyendo acilo inferior) o alqu ilo (incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo y ciclopropilo)
Como también se desvela en la presente memoria es un compuesto seleccionado de las Fórmulas VII, VIII Y IX, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo·
R'Oi ___ R'Oi__''x _____
x,,-,r r
H' ~,
OR' OR) OR1
(VII) (VID) (LX)
en donde
La base es una base púrica o pirimid inica como se define en la presente memoria;
R1, R2 Y R3 son independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, Irifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquilo arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más suslituyenles como se describen en la definición de arilo dada en la presente memoria; un lipido, incluyendo un fosfolipido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéulicamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R 1, R2o R3es independientemente H o fosfato;
Re es hidrógeno, hidroxi, alquilo (incluyendo alqu ilo inferior), azido, ciano, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, 2-Br-etilo, -C(O)O(alquilo), -C(O)O(alquilo inferior), -O(acilo), -O(acilo inferior), -O(alquilo), -O(alquilo inferior), -O(alquenilo), CF3, cloro, bromo, flúor, yodo, N02, NH2, -NH(alqu ilo inferior), -NH(acilo), -N(alquilo inferior)2, -N(acilol2; y
X es O, S, S02 o CH2.
Como también se desvela en la presente memoria es un compuesto de las Fórmulas X, XI Y XII o una sa l o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo·
R'O~'.
x"-x,,
"\:f '\~-
ORl R7 R'
DR' OR?
(Xl (XI) (XIl)
en donde:
La base es una base púrica o pirimid ínica como se define en la presente memoria;
R\ R2 Y R3 son independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfalo, difosfato, Irifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquilo arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfon ilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definición de arilo dada en la presente memoria; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéutica mente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R 1, R2o R3es independientemente H o fosfato;
R(I es hidrógeno, hidroxi, alquilo (incluyendo alquilo inferior), azido, ciano, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, C(O)O(alquilo), -C(O)O(alquilo inferior), -O(acilo), -O(acilo inferior), -O(alquilo), -O(alquilo inferior), -O(alquenilo), cloro, bromo, flúor, yodo, NOz, NHz, -NH(alquilo inferior), -NH(acilo), -N(alquilo inferior):?, -N(acilo)z;
R7
es hidrógeno, OR3, hidroxi, alquilo (incluyendo alquilo inferior), azido, ciano, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, C(O)O(alquilo), -C(O)O(alquilo inferior), -O(acilo), -O(acilo inferior), -O(alquilo), -O(alquilo inferior), -O(alquenilo), cloro, bromo, yodo, N02, NH2, -NH(alquilo inferior), -NH(acilo), -N(alquilo inferior12, -N(acilo12; y
X es O, S, S02 o CH2.
Como también se desvela en la presente memoria es un compuesto seleccionado de las Fórmulas XIII, XIV Y XV, o una salo profármaco farmacéutica mente aceptable del mismo:
R'O~B=
R'
_x
OR1 OR'
(XIII) (XIV) (XV)
en donde·
La base es una base púrica o pirimid inica como se define en la presente memoria;
R', R2 Y R3 son independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquil o arilalqu il sulfonilo incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fen ilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición de arilo dada en la presente memoria; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R', R2o R3es independientemente H o fosfato;
Re es hidrógeno, hidroxi, alquilo (incluyendo alquilo inferior), azido, ciano, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, C(O)O(alquilo), -C(O)O(alquilo inferior), -O(acilo), -O(acilo inferior), -O(alquilo), -O(alquilo inferior), -O(alquenilo), cloro, bromo, flúor, yodo, N02, NH2, -NH(alquilo inferior), -NH(acilo), -N(alquilo inferior)2, -N(acilo)z; y
X es O, S, S02 o CH2.
Como también se desvela en la presente memoria es un compuesto de Fórmula XVI , o una salo profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo:
0'0
Base
o' (XVI)
en donde·
La base es una base púrica o pirimid inica como se define en la presente memoria;
R' y R2 son independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquilo arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfon ilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes como se describen en la definición de arilo dada en la presente memoria; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en
donde R' o Res independientemente H o fosfato;
R(I es hidrógeno, hidroxi, alquilo (incluyendo alquilo inferior), azido, ciano, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, C(O)O(alquilo), -C(O)O(alquilo inferior), -O(acilo), -O(acilo inferior), -O(alquilo), -O(alquilo inferior), -O(alquenilo), cloro, bromo, flúor, yodo, NOz, NHz, -NH(alquilo inferior), -NH(acilo), -N(alquilo inferior)z, -N(acilo)z;
R7 y R9 son independientemente hidrógeno, OR2, hidroxi, alquilo (incluyendo alquilo inferior), azido, ciano, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, -C(O)O(alquilo), -C(O)O(alquilo inferior), -O(acilo), -O(acilo inferior), -O(alquilo), O(alquilo inferior), -O(alquenilo), cloro, bromo, yodo, N02, NH2, -NH(alquilo inferior), -NH(acilo), -N(alquilo inferior)z, -N(acilo)z;
Re y RIO son independientemente H, alqu ilo (induyendo alquilo inferior), cloro, bromo o yodo;
como alternativa, R7 y R9, R7 Y R10 , Re y R9o Re y R10 pueden unirse para formar un enlace pi; y
XesO, S, SOz oCHz
La invención proporciona un compuesto de Fórmula XVII, o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo:
(XVIII
como se define en las reivindicaciones Como también se desvela en la presente memoria es un compuesto de Fórmula XVIII, o una salo profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo·
R'O
(XVIll)
en donde·
La base es una base púrica o pirimidínica como se define en la presente memoria;
R' y R2 son independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo, (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquilo arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definiciÓfl de arilo dada en la presente memoria; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R o R2 es independientemente H o fosfato;
R6
es hidrógeno, hidroxi, alquilo (incluyendo alquilo inferior), azido, ciano, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, C(O)O(alquilo), -C(O)O(alqu ilo inferior), -O(acilo), -O{acilo inferior), -O(alquilo), -O(alquilo inferior), -O(alquenilo), cloro, bromo, flúor, yodo, N02, NH2, -NH(alquilo inferior), -NH(acilo), -N(alquilo inferior)2, -N(acilo)z;
R7
y R9 son independientemente hidrógeno, OR2, alquilo (incluyendo alquilo inferior), alquenilo, alquinilo, Brvinilo, O-alquenilo, cloro, bromo, yodo, N02, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino;
Re es H, alquilo (incluyendo alquilo inferior), cloro, bromo o yodo;
como alternativa, R7 y R9, o Re y R9 pueden unirse para formar un enlace pi;
X es O, S, S02 o GH2.
Los nucleósidos de esta invención pueden inhibir la actividad de la polimerasa del VHC. Los nucleósidos pueden explorarse coo respecto a su capacidad para inhibir la actividad polimerasa del VHC in vitro de acuerdo con métodos de exploración expuestos más particularmente en la presente memoria. Se puede determinar fácilmente el espectro de actividad evaluando el compuesto en los ensayos descritos en la presente memoria o con otro ensayo confirmatorio
La eficacia del compuesto anti-VHC puede medirse de acuerdo con la concentración de compuesto necesaria para reducir el número de placa del virus in vitro, de acuerdo con los métodos expuestos más particularmente en la presente memoria, en un 50 % (es decir los compuestos de CEso). En realizaciones preferidas, el compuesto presenta una CEso menor de 25, 15, 10, 5 o 1 micromolar
En otra realización, el compuesto activo puede administrarse en combinación o alternancia con otro agente anti· VHC. En la terapia de combinación, se administra conjuntamente una dosificación eficaz de dos o más agentes mientras que durante la terapia de altemancia se administra en serie una dosis eficaz de cada agente. Las dosificaciones dependerán de la absorción, inactivación y tasas de excreción del fármaco, asi como de otros factores conocidos por el experto en la materia. Debe observarse que los valores de dosificación también variarán con la gravedad de la afección a aliviar. También debe entenderse que para cualquier sujeto particular, los regímenes y programas de dosificación específicos deben ajustarse a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composICiones
Los ejemplos no limitantes de agentes antivíricos que pueden usarse en combinación con los compuestos desvelados en la presente memoria incluyen
(1)
un interterón y/o ribavirina (Batlaglia, A.M. et al., Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000); Berenguer, M. et al Antivir. Ther. 3(Supl. 3):125-136, 1998);
(2)
Inhibidores de la proteasa NS3 basados en sustrato (Attwood et al. , Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98122496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259·273, 1999; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, Solicitud de Patente Alemana DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularty hepatitis C virus NS3 proteases, PCT WO 98/17679), que incluyen las alfacetoamidas e hidrazinoureas, e inhibidores que terminan en un electrófilo tal como un ácido borónico o fosfonato. Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitorpeptide analagues, documento PCT WO 99/07734.
(3)
Inhibidores no basados en sustrato, tales como derivados de 2.4,6-trihidroxi-3-nitro-benzamida (Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 238:643-647, 1997; Sudo K. et al. Antiviral Chemislry and Chemotherapy 9:186, 1998), que induyen RD34 082 y RD3-4078, el primero sustituido en la amida con una cadena de 14 carbonos y el segundo procesando un grupo para-fenox:ifenilo;
(4)
Derivados de tiazolidina que muestran inhibición relevante en un ensayo de HPLC de fase inversa con una proteina de fusión NS3/4A y un sustrato NS5A.15B (Sudo K. et al., Anliviral Research 32:9-18, 1996), especialmente el compuesto RD-1-6250, que posee un resto de cinamoílo condensado sustituido con una cadena de alquilo larga, RD4 6205 Y RD4 6193;
(5)
Tiazolidinas y benzanilidas identificadas en Kakiuchi N et al. J. EBS Letlers 421 :217-220; Takeshita N. et al Analytical BiochemiSlry 247:242-246, 1997;
(6)
Una fenantrenoquinona que posee actividad contra la proteasa del VHC en un ensayo de SDS-PAGE y autorradiografía asilada del caldo de cultivo de fermenlación de Streptomyces sp, Sch 68631 (Chu M. el al., Tetrahedron Letlers 37:7229-7232, 1996), y Sch 351633, aislada del hongo Penicillium griscofuluum, que demuestra actividad en un ensayo de proximidad por centelleo (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letlers 9:1949-1952);
(7)
Inhibidores de NS3 selectivos basados en la macromolécula eglina c, aislada de sanguijuela (Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997);
(8)
Inhibidores de helicasa del VHC (Diana G.D. et al., Compounds, compositions and metods for treatment of hepatitis C, Patente de Estados Unidos n.o 5.633.358; Diana G.D. el al. , Piperidine derivatives, pharmaceutical composition thereof and their use in the treatment of hepatitis C, documento PCT WO 97/36554);
(9)
Inhibidores de polimerasa del VHC, tales como análogos de nucle6tidos, gliotoxina (Ferrari R et al. Journal of Virology 73:1649-1654, 1999) y el producto natural cerulenina (Lohmann V. et al., Virology 249:108-118, 1998);
(10)
Oligodesoxinucle6tidos de fosforotioato antisentido (S-DDN) complementarios a fragmentos de secuencia en la región 5' no codificante (NCR) del VHC (Alt M. et al., Hepatology 22:707-717, 1995), o los nucle6tidos 326-348 que comprenden el extremo 3' del NCR y los nudeótidos 371-388 situados en la región codificante del núcleo del ARN de IICV (Alt M. et al., Archives of Virology 142:589-599, 1997; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology 181:251-257, 1999);
(11)
Inhibidores de la traducción dependiente de IRES (Ikeda N et al. , Agent tor the prevention and treatment of
hepatitis e, Solicitud de Patente Japonesa JP-08268890; Kai Y el al. Prevention and trealment of virar diseases, Solicitud de Patente Japonesa JP.10101591);
(12)
Ribozimas resistentes a Nucleasas (Maccjak O.J. et al., Hepatology 30 abstract 995, 1999); Y
(13)
Otros compuestos hetero9éneos que incluyen 1-amino-alquilciclohexanos (Patente de Estados Unidos n.O
6.034.134 de Gold et aL), lípidos de alquilo (Patente de Estados Unidos n.o 5.922.757 de Chojkier et aL), vitamina E y otros antioxidantes (Patente de Estados Unidos n.o 5.922.757 de Chojkier et aL), escualeno, amantadina, ácidos biliares (Patente de Estados Unidos n.o 5.846.964 de Ozeki et aL), ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico (Patente de Estados Unidos n.o 5.830.905 de Diana et aL), bencenodicarboxamidas (Patente de Estados Unidos
n.o 5.633.388 de Diana el aL), derivados de ácido poliadenilico (Patente de Estados Unidos n.o 5.496.546 de Wang et aL), 2',3'-didesoxiinosina (Patente de Estados Unidos n.o 5.026.687 de Yarchoan et aL), y bencimidazoles (Patente de Estados Unidos n.o 5.891.874 de Colacino et aL).
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 proporciona la estructura de diversos ejemplos de nucleósidos de la presente invención, asi como desvela otros nucle6sidos conocidos, FIAU y ribavirina, que se usan como ejemplos comparativos en el texto.
La Figura 2 es un gráfico lineal de la farmacocinética (concentraciones en plasma) de P-D-2'-CH3-riboG administrado a seis monos en función del tiempo después de la administración.
La Figura 3a y 3b son gráficos linéales de la farmacocinética (concentraciones plasmáticas) de P-D-2'-CH3-riboG administrado a monos cinomolgos por vra tanto intravenosa (3a) como ofal (3b) en función del tiempo después de la administración.
Descripción detallada de la invención
La invención, tal como se desvela en la presente memoria es un compuesto y una composición como se define en las reivindicaciones o una sale farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un transportador farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para el tratamiento de la infección por hepatitis C en un hospedador. Los compuestos de esta invención poseen actividad antiviral (es decir, anti-VHC) o se metabolizan a un compuesto que presenta dicha actividad.
En resumen, la presente invención incluye las siguientes caracteristicas '
(a)
nucleósidos como se definen en las reivindicaciones y las sales farmacéutica mente aceptables de los mismos para uso en un método para el tratamiento de una infección por VHC, especialmente en individuos diagnosticados como infectados por el VHC o que están en riesgo de infectarse con el VHC;
(b)
uso de estos nucleósidos como se define en las reivindicaciones y las sales farmacéutica mente aceptables de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VHC;
(e)
formulaciones farmacéuticas que comprenden los nucleósidos como se definen en las reivindicaciones o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos junto con un transportador o diluyente farmaceuticamente aceptable;
(d)
nucleósidos como se definen en las reivindicaciones, sustancialmente en ausencia de enantiómeros del nucleósido descrito, o sustancialmente aislados de otras entidades químicas.
También se desvelan en la presente memoria'
procesos para la preparación de 13-0-y f3-L-nucleósidos, como se describen con más detalle a continuación; y
procesos para la preparación de 13-0-y f3-L-nucleósidos sustancialmente en ausencia de enantiómeros del nucleósido descrito o sustancialmente aislados de otras entidades quimicas
1. Compuesto Activo y Sales FisiolÓCIicamente Aceptables del mismo
La invención proporciona un compuesto de Fórmula XVII, o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo:
R'O
B.~
(XVll)
como se define en las reivindicaciones .
También se desvela un compuesto de Fórmula XVII o su sal farmacéulicamente aceptable, en donde:
La base es una base púrica o pirimid ¡nica como se define en la presente memoria;
R1
es H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquilo arilalquil sulfon ilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definición de arilo dada en la presente memoria; un lípido, incluyendo un fosfolipido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo puede proporcionar un compuesto en donde R1 es independientemente H o fosfato;
Re es hidrógeno, hidroxi, alquilo (incluyendo alquilo inferior), aZido, ciano, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, C(O)O(alquilo), -C(O)O(alquilo inferior), -O(acilo), -O(acilo inferior), -O(alquilo), -O(alquilo inferior), -O(alquenilo), cloro, bromo, flúor, yodo, N02, NH2, -NH(alquilo inferior), -NH(acilo), -N(alquilo inferior)2, -N(aciloh ;
R7
Y R9 son independientemente hidrógeno, ORz, hidroxi, alquilo (incluyendo alquilo inferior), azido, ciano, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, -G(O)O(alquilo), -C(O)O(alquilo inferior), -O(acilo), -O(acilo inferior), -O(alquilo), O(alquilo inferior), -O(alquenilo), cloro, bromo, yodo, N02, NH2, -NH(alquilo inferior), -NH(acilo), -N(alquilo inferior)z, -N(acilo)z;
R10
es H, alquilo (incluyendo alquilo inferior), cloro, bromo o yodo;
como altemativa, R7 y R9, o R7y R10 pueden unirse para formar un enlace pi; y X es O, S, S02 o GHz
También se desvela un compuesto de Fórmula XVII o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: (1) La base es una base púrica o pirimidinica como se definen en la presente memoria; (2) R1 es independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquil o arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fen ilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definiciÓfl de arilo dada en la presente memoria; un lipido, incluyendo un fosfolipido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéutica mente aceptable que cuando se administra in vivo puede proporcionar un compuesto en donde R' es independientemente H o fosfato; (3) R6 es alquilo (incluyendo alquilo inferior), alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, hidroxi, O-alquilo, O-alquenilo,
R9
cloro, bromo, flúor, yodo, N02, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; (4) R Y son independientemente hidrógeno, OR2, alquilo (incluyendo alquilo inferior), alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, O-alquenilo, cloro, bromo, yodo, N02, amino, alquilamino inferior o di (alquilo inferior)amino; (5) R'o es H; y (6) X es O, S, S02 o eH,
También se desvela un compuesto de Fórmula XVII o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: (1) La base es una base púrica o pirimidinica como se definen en la presente memoria; (2) R' es independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquilo arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definiciÓfl de arilo dada en la presente memoria; un lipido, incluyendo un fosfolipido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo puede proporcionar un compuesto en donde R' es independientemente H o fosfato; (3) Re es alquilo (incluyendo alquilo inferior), alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, hidroxi, O-alquilo, O-alquenilo,
R9
cloro, bromo, flúor, yodo, N02, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; (4) R Y son independientemente OR2; (5) RlO es H, alquilo (incluyendo alquilo inferior), cloro, bromo o yodo; y (6) X es O, S, S02 oGH2.
También se desvela un compuesto de Fórmula XVII o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: (1) La base es una base púrica o pirimidínica como se definen en la presente memoria; (2) R' es independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquil o arilalquil sulfonilo, incluyendo metallOsulfonilo y bencilo, en donde el grupo fen ilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyenles como se describen en la definición de arilo dada en la presente memoria; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u olro grupo saliente farmacéutica mente aceptable que cuando se administra in vivo puede proporcionar un compuesto en donde R' es independientemente H o fosfato; (3) R6 es alquilo (incluyendo alquilo inferior), alquenilo, alquinilo, Br-vinilo,_hidroxi, o-alquilo O-alquenilo,
t R9
cloro, bromo, núor, yodo, N02, amlnO, alqUllamlno Infenor o dl(alqUllo Infenor)amlno; (4) R Y son independientemente hidrógeno, OR2, alquilo (incluyendo alquilo inferior), alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, O-alquenilo, cloro, bromo, yodo, N02, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; (5) R'o es H, alquilo (incluyendo alquilo inferior), cloro, bromo o yodo; y (6) X es O
También se desvela un compuesto de Fórmula XVII o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: (1) La base es una base púrica o pirimidinica como se definen en la presente memoria; (2) R' es independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquil o arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definición de arilo dada en la presente memoria; un lípido, incluyendo un fosfolipido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéutica mente aceptable que cuando se administra in vivo puede proporcionar un compuesto en donde R' es independientemente H o fosfato; (3) R6 es alquilo (incluyendo alquilo inferior), alquenilo, alquin ilo, Br-vinilo, hidroxi, o -alquiloO-alquen ilo,
t R9
cloro, bromo, flúor, yodo, N02, ami no, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; (4) R Y son independientemente OR2; (5) R10 es H; y (6) X es O, S, SÜ:2 o CH2.
También se desvela un compuesto de, Fórmula XVII o una salo profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: (1) La base es una base púrica o pirimidínica como se definen en la presente memoria; (2) R' es independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquilo arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definición de arilo dada en la presente memoria; un lipido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéutica mente aceptable que cuando se administra in vivo puede proporcionar un compuesto en donde R' es independientemente H o fosfato; (3) R6 es alquilo (incluyendo alquilo inferior), alquenilo, alquin ilo, Br-vinilo, hidroxi, O-alquiloO-alquen ilo,
t R9
cloro, bromo, flúor, yodo, NO~, ami no, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; (4) R Y son independientemente OR2; (5) R10 es H, alquilo (incluyendo alquilo inferior). cloro, bromo o yodo; y (6) X es O
También se desvela un compuesto de Fórmula XVII o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: (1) La base es una base pÚrica o pirimidinica como se definen en la presente memoria; (2) R' es independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquil o arilalquil sulfonilo, incluyendo metallOsulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definición de arilo dada en la presente memoria; un lipido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéutica mente aceptable que cuando se administra in vivo puede proporcionar un compuesto en donde R' es independientemente H o fosfato; (3) R6 es alquilo (incluyendo alquilo inferior), alquenilo, alquin ilo, Br-vinilo,. hidroxi, O-alquiloO-alquen ilo,
t R9
cloro, bromo, flúor, yodo, N02, amlnO, alqUllamlno Infenor o dl(alqUllo Infenor)amlno; (4) R Y son independientemente hidrógeno, OR2, alquilo (incluyendo alquilo inferior), alqueniloj alquinilo, Br-vinilo, O-alquenilo, cloro, bromo, yodo, NÜ:2, amlno, alqUllamlno Infenor o dl(alqUllo Infenor)amlllO; (5) R o es H; y (6) X es O
También se desvela un compuesto de Fórmula XVII o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: (1) La base es una base pÚrica o pirimidinica como se definen en la presente memoria; (2) R' es independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquil o arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definición de arilo dada en la presente memoria; un lípido, incluyendo un fosfolipido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo puede proporcionar un compuesto en donde R' es independientemente H o fosfato; (3) R6 es alquilo (incluyendo alquilo inferior), alquenilo, alquin ilo, Br-vinilo,. hidroxi, O-alquiloO-alquen ilo,
t 9
cloro, bromo, flúor, yodo, N02, amino, alqUllamlno Infenor o dl(alqUllo Infenor)amlno; (4) R Y Rson independientemente OR2; (5) R10 es H; y (6) X es O
También se desvela un compuesto de Fórmula XVII o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: (1) La base es una base p'úrica o pirimidínica como se definen en la presente memoria; (2) R' es
6 7 9 2
independientemente H o fosfato; (3) Res alquilo; (4) RY Rson independientemente hidrógeno, OR, alquilo (incluyendo alquilo inferior), alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, O-alquenilo, cloro, bromo, yodo, N02, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; (5) R'o es H, alquilo (incluyendo alquilo inferior), cloro, bromo o yodo; y (6) X es O, S, SÜ:2 o CH2.
También se desvela un compuesto de Fórmula XVII o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: (1) La base es una base ¡Úrica o pirimidinica como se definen en la presente memoria; (2) R1 es independientemente H o fosfato; (3) R es alquilo (incluyendo alqu ilo inferior), alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, hidroxi, O-alquilo, O-alquenilo, cloro, bromo, flúor, yodo, NO:<, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; (4) R7 Y R9 son independientemente OR2; (5) R10 es H; y (6) X es O, S, S02 o CH2
También se desvela un compuesto de Fórmula XVII o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: (1) La base es una base púrica o pirimidínica como se definen en la presente memoria; (2) R1 es independientemente H o fosfato; (3) Re es alquilo; (4) R7 Y R9 son independientemente OR2; (5) R'o es H; y (6) X es O, S, S02 o CH2.
En subrealizaciones preferidas, se proporciona un compuesto de Fórmula XVII o su sal farmacéuticamente aceptable en el que:
(1)
La base es adenina; (2) R' es hidrógeno; (3) Re es metilo; (4) R7 Y R9 son hidroxilo; (5) R'o es hidrógeno; y (6) Xes O;
(1)
La base es guanina; (2) R' es hidrógeno; (3) Re es metilo; (4) R7 Y R9 son hidroxilo; (5) R'o es hidrógeno; y (6) XesO;
(1)
La base es citosina; (2) R' es hidrógeno; (3) Re es metilo; (4) R7 Y R9 son hidroxilo; (5) R10 es hidrógeno; y (6) Xes O;
(1)
La base es timina; (2) R' es hidrógeno; (3) Re es metilo; (4) R7 Y R9 son hidroxi lo; (5) R10 es hidrógeno; y (6) X esO;
(1)
La base es uracilo; (2) R1 es hidrógeno; (3) Re es metilo; (4) R7 Y R9 son hidroxilo; (5) R10 es hidrógeno; y (6) Xes O;
(1)
La base es adenina; (2) R1 es fosfato; (3) Re es metilo; (4) R7 Y R9 son hidroxilo; (5) R10 es hidrógeno; y (6) X esO;
(1)
La base es adenina; (2) R' es hidrógeno; (3) Re es etilo; (4) R7 YR9 son hidroxilo; (5) R10 es hidrógeno; y (6) X es O;
(1)
La base es adenina; (2) R' es hidrógeno; (3) Re es propilo; (4) R7 Y R9 son hidroxilo; (5) R10 es hidrógeno; y
(6)
X es O;
(1)
La base es adenina; (2) R1 es hidrógeno; (3) Re es butilo; (4) R7 Y R9 son hidroxilo; (5) R'o es hidrógeno; y (6) Xes O;
• (1) La base es adenina; (2) R' es hidrógeno; (3) Re es metilo; (4) R7 YR9 son hidroxilo; (5) R10 es hidrógeno; y (6)X esS;
7 Q
(1) La base es adenina; (2) R' es hidrógeno; (3) Re es metilo; (4) RY Rson hidroxilo; (5) RlO es hidrógeno; y (6) X es S02; o
• (1) La base es adenina; (2) R' es hidrógeno; (3) Re es metilo; (4) R7 YR9 son hidroxilo; (5) R10 es hidrógeno; y
(6) X es CH2 .
• =incluido como referencia
Los nucleósidos de esta invención pueden inhibir la actividad de la polimerasa del VHC. Los nucleósidos pueden explorarse con respecto a su capacidad para inhibir la actividad polimerasa del VHC in vi/ro de acuerdo con métodos de exploración expuestos más particularmente en la presente memoria. Se puede determinar fácilmente el espectro de actividad evaluando el compuesto en los ensayos descritos en la presente memoria o con otro ensayo confirmatorio.
La eficacia del compuesto anti-VHC puede medirse de acuerdo con la concentración de compuesto necesaria para reducir el número de placa del virus in vi/ro, de acuerdo con los métodos expuestos más particularmente en la presente memoria, en un 50 % (es decir los compuestos de CEso). En realizaciones preferidas el compuesto presenta una CEso de menos de 15 o 10 micromolar, cuando se mide de acuerdo con el ensayo de polimerasa descrito en Ferrari et al., Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235,1999; Lohmann et al., Jnl. of Bio. Chem ., 274:10807-10815, 1999; o Yamashita et al, Jn l. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998.
El compuesto activo puede administrarse como cualquier sal o profármaco que después de administrar al receptor sea capaz de proporcionar directa o indirectamente el precursor, o que muestra actividad en sí mismo. Son ejemplos no limitantes las sales farmaceuticamente aceptables (denominadas como alternativa ~sales fisiológicamente aceptables~), y un compuesto que se ha alquilado o acilado en la posición 5' o en la base de purina o pirimidina (un tipo de ~profármaco farmacéutica mente aceptable~). Adicionalmente, las modificaciones pueden afectar a la actividad biológica del compuesto, aumentando en algunos casos la actividad sobre el precursor. Esto puede evaluarse fácilmente preparando la sal o el profármaco y ensayando su actividad antivírica de acuerdo con los métodos descritos en la presente memoria u otros métodos conocidos por los expertos en la materia.
11. Definiciones
El término alqu ilo, según se usa en la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo saturado, lineal, ramificado o cíclico, primario, secundario o terciario, de típicamente Cl a C1o, e incluye específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo. El término incluye grupos alquilo sustituidos y sin sustituir. Los restos con los que el grupo alqu ilo puede estar sustituido se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya estén desprotegidos o protegidos según sea necesario, como es conocido por los expertos en la materia por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991 .
El término alquilo inferior, según se usa en la presente memoria , ya menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo alquilo saturado de Cl a C4 lineal, ramificado, o se fuera adecuado, cíclico (por ejemplo, ciclopropilo), incluyendo formas sustituidas y sin sustituir. A menos que se indique específicamente en la presente solicitud, cuando alquilo es un resto adecuado, se prefiere alquilo inferior. De forma similar, cuando alquilo o alquilo inferior es un resto adecuado, se prefiere alqu ilo o alquilo inferior sin sustituir.
El término alquila mino o arilamino se refiere a un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo o arilo, respect ivamente.
El término ~protegido" como se usa en la presente memoria y a menos que se defina lo contra rio, se refiere a un grupo que se añade a un átomo de oxígeno, nitrógeno o fósforo para prevenir su reacción adicional o para otros propósitos. Se conoce una amplia diversidad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno por los expertos en la materia de síntesis orgánica.
El término arilo, según se usa en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a fenilo, bifen ilo o naftilo, y preferentemente a fenilo. El término incluye restos sustituidos y sin sustituir. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfooico, fosfato o fosfonato, tanto sin proteger como protegidos según sea necesario, como se sabe por los expertos en la materia, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John W iley and Sons, Segunda Edición, 1991.
El término alcarilo o alquilarilo se refiere a un grupo alquilo con un sustiluyente arilo. El lérmino aralquilo o arilalquilo se refiere a un grupo arilo con un sustituyente alquilo
El término halo, según se usa en la presente memoria, incluye cloro, bromo, yodo y flúor.
El término base de purina o pirimidina incluye pero no se limita a, adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas (en donde acilo es C(Ol(alqu ilo, arilo, alquilarilo o arilalqu ilo), N6-bencilpurina N6-halopurina, N6-vinilpurina, purina N6_ acetilénica, N( acil purina, N6-hidroxialquil purina, N6-tioalquil purina, N~-alquilpUrinas, N2-alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5-fluOfocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluyendo 6-azacitosina, 2-ylo 4-mercaptopirimidina, uracilo, 5-halouracilo, incluyendo 5-fluorouracilo, C5-alquilpirimidinas, C5-bencilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5_ vinilpirimidina, pirimidina C5-acetilénca, C5_acil pirimidina, c5_hidroxial~ui l purina, C5_amidopirimidina, C5_ cianopirimidina, C5-nitropirimidina, C5_aminopirimidina, N2-alquilpu rinas, N -alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo y pirazolopirimidinilo. Las bases de purina incluyen, pero sin limitación, guanina, adenina, hipoxanlina, 2,6-diaminopurina y 6-cloropurina. Los grupos funcionales oxígeno y nitrógeno en la base pueden protegerse según sea necesario o deseado. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos para los expertos en la materia, e incluyen grupos trimetilsililo, dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo y t-butildifen ilsililo, tritilo, alquilo, y grupos acilo, tales como acetilo y propionilo, metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo
El término acilo se refiere a un éster de ácido carboxílico en el que el resto no carbonilo del grupo éster se selecciona de alquilo lineal, ramificado o cíclico o alquilo inferior, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, aralquilo incluyendo bencil0, ariloxialquilo tal como fenoximetilo, arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con cloro, bromo, flúor, yodo, alquilo el a e4 o alcoxi el a e4, ésteres sulfonato, tales como alquil o aralquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo, el éster mono, di o trifosfato, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsi1ilo (por ejemplo dimetil-t-butilsililo) o difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los ésteres incluyen de forma óptima un grupo fenilo. La expresión "acilo inferior" se refiere a un grupo arilo en donde el resto distinto de carbonilo es un alquilo inferior.
Como se usa en la presente memoria, la expresión ~sustancialmente libre de" o ~suslancialmente en ausencia de~ se refiere a una composición de nucleósido que incluye al menos un 85 o 90 % en peso, preferentemente de un 95 % a un 98 % en peso e incluso más preferentemente de un 99 % a un 100 % en peso, del enantiómero designado de ese nucleósido. En una rea lización preferida, en los métodos y compuestos de la presente invención, los compuestos están sustancialmente libres de enantiómeros
De forma similar, el término "aisladoM se refiere a una composición de nucleósido que incluye al menos un 85 o 90 % en peso, preferentemente de un 95 % a un 98 % en peso, e incluso más preferentemente de un 99 % a un 100 % en peso, del nucle6sido, comprendiendo el resto otras especies químicas o enantiómeros.
El término "independientemente" se usa en la presente memoria para indicar que la variable que se aplica independientemente varia independientemente de aplicación en aplicación. Por lo tanto, en un compuesto, tal como R"XYR", en donde R" es "independientemente carbollO o nitrógeno", ambos R" pueden ser carbono, ambos R" pueden ser nitrógeno o un R" puede ser carbono y el otro R" nitrógeno.
El término hospedador, como se usa en la presente memoria, se refiere a un organismo unicelular o multicelular en donde el virus puede replicarse, incluyendo líneas celulares y animales, y preferentemente un ser humano. Como alternativa, el hospedador puede llevar una parte del genoma vírico de la hepatitis C, cuya replicación o función puede alterarse mediante los compuestos de la presente invención El término hospedador se refiere específicamente a células infectadas, células transfectadas con la totalidad o parte del genoma del VHC y animales, en particular, primates (incluyendo chimpancés) y seres humanos. En la mayoría de las aplicaciones en animales de la presente invención, el hospedador es un paciente humano. Sin embargo, en determinadas indicaciones, se prevén claramente aplicaciones veterinarias en la presente invención (tales como en chimpancés)
La expresión "sal o profármaco farmacéuticamente aceptable" se usa a lo largo de la memoria descriptiva para describir cualquier forma farmacéuticamente aceptable (tal como un éster, éster de fosfato, sal de un éster o un grupo relacionado) de un compuesto nucleosídico que, después de la administración a un paciente, proporciona el compuesto nucleosidico. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales alcalinos, tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio, entre numerosos otros ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se refieren a un compuesto que se metaboliza, por ejemplo, hidroliza u oxida, en el hospedador para formar el compuesto de la presente invención. Los ejemplos tipicos de profármacos incluyen compuestos que tienen grupos protectores biológicamente lábiles en un resto funcional del compuesto activo. Los profármacos incluyen compuestos que pueden oxidarse, reducirse, aminarse, desaminarse, hidroxilarse, deshidroxilarse, hidrolizarse, deshidrolizarse, alquilarse, desalquilarse, acilarse, desacilarse, fort"orilarse, desfosforilarse para producir el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención poseen actividad antivírica contra el VHC o se metabolizan en un compuesto que presenta dicha actividad.
111. Sales nucleotídicas o formulaciones de profármaco
En los casos en los que los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas no tóxicas estables, la administración del compuesto en forma de una sal farmacéuticamente aceptable puede ser adecuada. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos, que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tarta rato, succinato, benzoato, ascorbato, a--cetoglutarato y a-glicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas adecuadas, incluyendo, sales de sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, tal como una amina, con un ácido adecuado facilitando un anión fisiológicamente aceptable. También pueden prepararse sales de metales alca linos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio) de ácidos carboxílicos .
Cualquiera de los nucleósidos descritos en la presente memoria puede administrarse como un profármaco nucleotídico para aumentar la actividad, biodisponibilidad, estabilidad o de otra manera alterar las propiedades del nucleósido. Se conocen diversos ligandos profarmacológicos de nucleótidos. En general, la alquilación, acilación u otra modificación lipófila del mono. di o trifosfato del nucleósido aumentará la actividad del nucleótido. Los Ejemplos de grupos sustituyentes que pueden reemplazar uno o más hidrógenos en el resto fosfato son alquilo, arilo, esteroides, carbohidratos, incluyendo azúcares, 1 ,2-diacilglicerol y alcoholes. Muchos se describen en R. Jones y N Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1·17. Cualquiera de estos puede usarse en combinación con los nucleósidos desvelados para conseguir el efecto deseado.
También puede proporcionarse un nucleósido activo como un lipido de 5'-fosfoéter o un lipido de éter 5', como se desvela en las siguientes referencias: Kucera, L.S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.LW., y C. Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious VIH-1 production and induce detective virus formation " AIDS Res. Hum. Retro Viruses. 6:491 -501 ; Piantadosi, C., J. Marasco C.J., SL MorrisNatschke, K.L Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. Iyer, CA Wallen, S. Piantadosi y E.J Modest 1991 "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-VIH activity". J. Med Chem. 34:1408.1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, DA Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. van W ijk y H. van den Bosch. 1992. "Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4 -6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3,-deoxythymidine." Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025.2029; Hosetler, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch y 0.0. Richman, 1990. Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides" J. Biol Chem . 265:61127
Ejemplos no limitativos de patentes de Estados Unidos que desvelan sustituyentes lipófilos adecuados que pueden incorporarse covalentemente en el nucleósido, preferentemente en la posición 5'-OH del nucleósido o preparaciones lipófilas, incluyen las Patentes de Estados Unidos 5.149.794 (22 de sep. de 1992, Yatvin et aL); 5.194.654 (16 de mar. de 1993, Hostetler et al., 5.223.263 (29 de junio, 1993, Hostetler et aL); 5.256.641 (26 de oct. de 1993, Yatvin et aL); 5.411.947 (2 de mayo de 1995, Hostetler et aL); 5.463.092 (31 de oct. de 1995, Hostetler et aL); 5.543.389 (6 de ago. de 1996, Yatvin et aL); 5.543.390 (6 de a9O. de 1996, Yatvin el aL); 5.543.391 (6 de ago. de 1996, Yatvin el aL); y 5.554.728 (10 de sep. de 1996; Basava et aL). Las solicitudes de patentes extranjeras que desvelan sustituyentes lipófilos que se pueden unir a los nucleósidos de la presente invención, o preparaciones lipófilas, incluyen los documentos WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP O350 287, EP 93917054.4 yWO 91/19721.
IV. Terapia de combinación y de altemancia
Se ha reconocido que las variantes del VHC resistentes a fármacos pueden surgir después de tratamiento prolongado con un agente antivírico. La resistencia a fármacos se produce más típicamente por mutaciÓfl de un gen que codifica una enzima usada en la replicación vírica. La eficacia de un fármaco contra infección de VHC puede prolongarse, aumentarse o restablecerse administrando el compuesto en combinación o altemancia con un segundo, y quizá un tercer, compuesto antivírico que induce una mutación diferente de la causada por el fármaco principal. Como altemaliva, la farmacocinélica, biodislribuciÓfl u olro parámetro del fármaco puede alterarse mediante dicha terapia de combinación o de altemancia. En general, la terapia de combinación se prefiere tipicamente sobre la terapia de altemancia porque ésta induce estreses simultáneos múltiples sobre el virus
Los ejemplos no limitantes de agentes antivíricos que pueden usarse en combinación con los compuestos desvelados en la presente memoria incluyen:
(1)
un interferón y/o ribavirina (Battaglia, A.M. et al., Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000); Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3(Supl. 3):125-136, 1998);
(2)
Inhibidores de la proteasa NS3 basados en sustrato (Attwood er al., Antiviral pepride derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259-273, 1999; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, Solicitud de Patente alemana DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, parlicularly hepatitis C virus NS3 proteases, PCT WO 98f17679), que incluyen las alfacetoamidas e hidrazinoureas, e inhibidores que terminan en un eleclrófilo tal como un ácido borónico o fosfonato. Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analagues, documento PCT WO 99/07734.
(3)
Inhibidores no basados en sustrato, tales como derivados de 2,4,6-trihidroxi-3-nitro-benzamida (Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communicatioos, 238:643-647, 1997; Sudo K. el al. Antiviral Chemislry and Chemotherapy 9:186, 1998), que incluyen RD3-4082 y RD3-4078, el primero sustituido en la amida con una cadena de 14 carbonos y el segundo procesando un grupo para-fenoxifenilo;
(4)
Derivados de tiazolidina que muestran inhibición relevante en un ensayo de HPLC de fase inversa con una protelna de fusión NS3f4A y un sustrato NSSN5B (Sudo K. et al., Anlivifal Research 32:9-18, 1996), especialmente el compuesto RD-1-62S0, que posee un resto de cinamoilo condensado sustituido con una cadena de alquilo larga, RD4 6205 Y RD4 6193;
(5)
Tiazolidinas y benzanilidas identificadas en Kakiuchi N et al. J EBS Letlers 421 :217-220; Takeshita N. et al Analytical Biochemistry 247:242-246, 1997;
(6)
Una fenantrenoquinona que posee actividad contra la proteasa del VHC en un ensayo de SDS-PAGE y autorradiografia asilada del caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces sp, Sch 68631 (Chu M. et al., Tetrahedron Letlers 37:7229-7232, 1996), y Sch 351633, aislada del hongo Penicillium griscofuluum, que demuestra actividad en un ensayo de proximidad por centelleo (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9: 1949-1952);
(7)
Inhibidores de NS3 selectivos basados en la macromolécula eglina e, aislada de sanguijuela (Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997);
(8)
Inhibidores de helicasa del VHC (Diana G.D. et al., Compounds, . compositions and metods far treatment of hepatitis e, Patente de Estados Unidos n.o 5.633.358; Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical composition thereof and their use in the treatment of hepatitis e , documenlo PCT WO 97f36554) ;
(9)
lnhibidores de polimerasa del VHC, tales como análogos de nucle6tidos, gliotoxina (Ferrari R. et al. Journal of Virology 73:1649-1654, 1999) y el producto natural cerulenina (Lohmann V. et al., Virology 249:108-118, 1998);
(10)
Dligodesoxinucleótidos de fosforotioato antisentido (S-DON) complementarios a los estiramientos de secuencia en la región 5 ' no codificante (NCR) del VHC (Alt M. et al., Hepatology 22:707-717, 1995), o los nucJeótidos 326-348 que comprenden el extremo 3' del NCR y los nucJeótidos 371-388 situados en la región codificante del núcleo del ARN de IICV (Alt M. et al., Archives of Virotogy 142:589-599, 1997; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology 181 :251-257, 1999);
(11)
Inhibidores de la traducción dependiente de IRES (Ikeda N et al., Agent tor the prevention and treatment ot hepatitis e, Solicitud de Patente Japonesa JP-08268890; Kai Y. et al. Prevention and treatment ot viral diseases, Solicitud de Patente Japonesa JP-10101591);
(12)
Ribozimas resistentes a nucleasas. (Maccjak O.J. et al., Hepatology 30 abstract 995,1999); Y
(13)
otros compuestos heterogéneos que incluyen 1-amillO-alquilciclohexanos (Patente de Estados Unidos n.o
6.034.134 de Gold et aL), lipidos de alquilo (Patente de Estados Unidos n.o 5.922.757 de Chojkier et aL), vitamina E y otros antioxidantes (Patente de Estados Unidos n.o 5.922.757 de Chojkier et aL), escualeno, amantadina, ácidos biliares (Patente de Estados Unidos n.o 5.846.964 de Ozeki et aL), ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico (Patente de Estados Unidos n.o 5.830.905 de Diana et aL), bencenodicarboxamidas (Patente de Estados Unidos
n.o 5.633.388 de Diana et aL), derivados de ácido poliadenílico (Patente de Estados Unidos n.o 5.496.546 de Wang et aL), 2',3'-didesoxiinosina (Patente de Estados Unidos n.o 5.026.687 de Yarchoan et aL) y bencimidazoles (Patente de Estados Unidos n.o 5.891 .874 de Colacino et aL)
V. Composiciooes farmacéuticas
Los hospedadores, incluyendo seres humanos, infectados con el VHC, o con un fragmento génico del mismo, pueden tratarse administrando al paciente una cantidad eficaz del compuesto activo o un profármaco o sal del mismo farmacéuticamente aceptable en presencia de un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los materiales activos pueden administrarse por cualquier vía adecuada, por ejemplo, vía oral, parenteral, intravenosa, intradénnica, subcutánea o tópica en forma liquida o sólida
Una dosis preferida del compuesto para el VHC estará en el intervalo de aproximadamente 1 a 50 mglkg, preferentemente de 1 a 20 mglkg, de peso corporal por día, más generalmente de 0,1 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dia. El intervalo de dosificación de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables puede calcularse basándose en el peso del nucleósido parental a administrar. Si la salo el profármaco presentan actividad por sí mismos, la dosificación eficaz puede calcularse como se ha indicado anteriormente usando el peso de la salo profármaco o mediante otros medios conocido por un experto en la materia.
El compuesto se administra convenientemente en cualquier forma de dosificación unitaria adecuada, incluyendo, pero sin limitación, una que contenga de 7 a 3000 mg, preferentemente de 70 a 1400 mg del principio activo por forma de dosificación unitaria. Una dosificación oral de 50-1000 mg es normalmente conveniente.
Idealmente el principio activo debe administrarse para conseguir concentraciones plasmáticas máximas del compuesto activo de aproximadamente 0 ,2 a 70 ~M, preferentemente de aproximadamente 1,0 a 10 JlM. Esto puede conseguirse, por ejemplo, por inyección intravenosa de una solución del 0,1 al 5 % del principio activo, opcionalmente en solución salina o administrarse en forma de un bolo del principio activo
La concentración del compuesto activo en la composición farmacológica dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos por los expertos en la materia. Debe observarse que los valores de dosificación también variarán con la gravedad de la afección a aliviar. Debe entenderse adicionalmente que para cualquier sujeto particular, los regimenes de dosificación específicos deben ajustarse a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones y que los intervalos de coocentración expuestos en la presente memoria son solo ejemplares y no pretenden limitar el ámbito o la práctica de la composición reivindicada El principio activo puede administrarse de una vez, o puede dividirse en una serie de pequeñas dosis para su administración a diversos intervalos de tiempo.
Un modo de administración preferido del compuesto activo es la vía oral. Las composiciones orales generalmente incluirán un diluyente inerte o un transportador comestible. Estas pueden incluirse en cápsulas de gelatina o comprimirse en comprimidos. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, pastillas para chupar o cápsulas. Pueden incluirse agentes aglutinantes y/o materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles como parte de la composición
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas para chupar y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, ta l como almidón o lactosa, un agente disgregante, tal como ácido algínico,
Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal como estearato de magnesio o Sterotes; un emoliente, tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante, tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, esta puede contener, además del material del tipo anterior, un transportador líquido, tal como un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitarias pueden contener otros materiales diferentes que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcares, goma laca u otros agentes entéricos
El compuesto puede adminislrarse como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y determinados conservantes, tintes y colorantes yaromatizantes
El compuesto o un profármaco o sales del mismo farmacéutica mente aceptables también pueden mezclarse con olros materiales activos que no impiden la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada, tales como antibióticos, antifúngicos, anliinflamatorios u otros compuestos antivíricos, incluyendo otros compuestos de nucleósido. Las soluciones o suspensiones usadas para administración parenteral, intradérmica, subcutánea o aplicación tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceites no volátiles, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede incluirse en ampollas, jeringas desechables o viales de multidosis hechos de vid rio o plástico
Si se administra por via intravenosa, los transportadores preferidos son solución salina fisiológica o solución sa lina tamponada con fosfato (PBS)
En una realización preferida, los compuestos activos se preparan con transportadores que protegerán al compuesto contra la rápida eliminación del organismo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de liberación microencapsulados. También pueden usarse polímeros biocompatibles, biodegradables, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico Para los expertos en la materia serán obvios métodos para la preparación de dichas formulaciones. Los materiales también pueden obtenerse comercialmente a través de Alza Corporation.
También se prefieren suspensiones liposomales (incluyendo liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos víricos) como transportadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, como se describe en la Patente de Estados Unidos n.o 4.522.811 Por ejemplo, pueden prepararse formulaciones de liposomas disolviendo uno o más lípidos adecuados (tales como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, aracadoil fosfatidil colina y colesterol) en un disolvente orgánico que después se evapora, dejando detrás una fina película de lípido seco sobre la superficie del envase. Después, se introouce en el envase una solución acuosa del compuesto activo o sus derivados monofosfato, difosfato ylo Irifosfato. Posteriormente, se agita manualmente el envase para que el material lipídico se libere de los lados del envase y disperse los agregados lipídicos, formando de este modo la suspensión liposomal.
VI. Procesos para la preparación de compuestos activos
Los nucleósidos de la presente divulgación pueden sintetizarse por cualquier medio conocido en la técnica. En particular, la síntesis de los nucleósidos descritos se puede conseguir alquilando el azúcar modificado adecuadamente, seguido por glucosilación o glucosilación seguida por alquilaciórJ del nucleósido. Las siguientes realizaciones no limitantes ilustran alguna metodología general para obtener los nucleósidos de la presente divulgación
A. Síntesis general de 1 '-C-nucleósido ramificado (como referencia)
1'-C-ribonucleósidos ramificados de la siguiente estructura:
en donde BASE es una base de púrica o pirimidínica como se define en la presente memoria;
R7 y R9 son independientemente hidrógeno, OR2, hidroxi, alquilo (incluyendo alquilo inferior), azido, ciano, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, -C(O)O(alquilo), -C(O)O(alquilo inferior), -O(acilo), -O(acilo inferior), -O(alquilo), O(alquilo inferior), -O(alquenilo), cloro, bromo, yodo, N02, NH2, -NH(alquilo inferior), -NH(acilo), -N (alquilo inferior)2, -N(acilo)2;
Re y R10 son independientemente H, alquilo (incluyendo alquilo inferior), cloro, bromo o yodo;
g
como alternativa, R7 y R9, R7Y R1O, R8Y Ro R8 y RI el pueden unirse para formar un enlace pi;
R1
Y R2 son independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquilo arilalquil sulfonilo, incluyendo rnetanosulfon ilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definición de arilo dada en la presente memoria; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un peptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R1o R2 es independientemente H o fosfato;
R6 es un alquilo, cloro-, bromo·, flúor· o yodo-alquilo (es decir, CF3), alquenilo o alquinilo (es decir, alilo); y
XesO, S, S020CH2
pueden prepararse por uno de los siguientes métodos generales.
1) Modificación a parlirde lactona
El material de partida clave para este proceso es una lactona adeaJadamente sustituida. La lactona puede adquirirse o puede prepararse por cualquiera de los medios conocidos, incluyendo técnicas de epimerización, sustitución y ciclación convencionales_ La lactona pueden protegerse opcionalmente con un grupo protector adecuado, preferentemente con un grupo acilo o sililo, por métodos bien conocidos para los expertos en la materia, como se enseña por Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991 Después, la lactona protegida puede acoplarse con un agente de acoplamiento adecuado, tal como un nucleófilo de carbono organometálico, tal como un reactivo de Grignard, un organolitio, litio dialquilcobre o R6-SiMe3 en TBAF con el disolvente no prótico adecuado a una temperatura adecuada, para dar el azúcar 1 '-alquilado.
Después, el azúcar opcionalmente activado puede acoplarse con BASE por métodos bien conocidos para el experto en la materia, como se enseña por Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994. Por ejemplo, un azúcar acilado puede acoplarse a una base sililada con un ácido de Lewis, tal como tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio o trimetilsililtriflato en el disolvente adecuado a una temperatura adecuada.
PosteriOfmente, el nucle6sido puede desprotegerse por métodos bien conocidos para el experto en la materia, como se enseña por Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991.
En un aspecto particular de la divulgación, se desea el 1'-C-ribonucle6sido ramificado. La síntesis de un ribonucleósido se muestra en el Esquema 1. Como alternativa, se desea desoxiribo-nucleósido. Para obtener estos nucleósidos, el ribonucleósido formado puede protegerse opcionalmente por metodos bien conocidos para el experto en la materia, como se enseña por Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John W iley and Sons, Segunda Edición, 1991, y después el 2'-OH puede reducirse con un agente de reducción adecuado. Opcionalmente, el 2'-hidroxilo puede activarse para facilitar la reducción; es decir, mediante la reducción de Barton
Esquema I
R'O
O-La'
H°'L-O----= Desproteccióll 'L-o____o
..
~.
H-0 .. R'O
2) Activación
OH OH
opcional
1) Acoplamiento 2) Desprotección opcional
ASE HO
°
R' OH OH
Desprotección opcional
'f
SE
HOi __ r
o
\---/IR'
OH
2. Método alternativo para la preparación de 1'-nucleósidos ramificados
El material de partida clave para este proceso es una hexosa adecuadamente sustituida. La hexosa puede adquirirse o puede prepararse por cualquiera de los medios conocidos incluyendo epimerizaciórl convencional, tal como técnicas de tratamiento alcalino, sustitución y acoplamiento. La hexosa puede protegerse selectivamente para dar la hexa-furanosa adecuada, como se enseña por Townsend Chemislry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994
El 1'-hidroxilo puede activarse opcionalmente a un grupo saliente adecuado, tal como un grupo acilo o un cloro, bromo, flúor, yodo mediante acilación o halogenación, respectivamente. Después, el azúcar opcionalmente activado puede acoplarse con BASE por métodos bien conocidos para el experto en la materia, como se enseña por Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994. Por ejemplo, un azúcar acilado puede acoplarse a una base sililada con un ácido de Lewis, tal como tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio o trimetilsililtriflato en el disolvente adecuado a una temperatura adecuada. Como alternativa, puede acoplarse un halo-azúcar a una base sililada con la presencia de trimetilsililtriflato
EI 1'-CH2-0H, si está protegido, puede desprotegerse selectivamente por métodos bien conocidos en la técnica. El hidroxilo primario resultante puede funcionalizarse para producir diversos C-nucleósidos ramificados. Por ejemplo, el hidroxilo primario puede reducirse para dar el metilo, usando un agente reductor adecuado. Como alternativa, el hidroxilo puede activarse antes de la reducción para facilitar la reacciÓfl; es decir, mediante la reducción de Barton. En un aspecto alternativo de la divulgación, el hidroxilo primario puede oxidarse al aldehido, después acoplarse con
un nucleófilo de carbono, tal como un reactivo de Grignard, un organolitio, dialquilcobre de litio o R-SiMe3 en TBAF con el disolvente aprótico adecuado a una temperatura elevada
En un aspecto particular de la divulgación, se desea el 1'-C-ribonucle6sido ramificado. La síntesis de un ribonucleósido se muestra en el Esquema 2. Como alternativa, se desea desoxirribo-nucleósido. Para obtener estos nucieósidos, el ribooucleósido formado puede protegerse opcionalmente por métodos bien conocidos para el experto en la materia, como se enseña por Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John W iley and Sons, Segunda Edición, 1991, Y después el 2'-OH puede reducirse con un agente de reducción adecuado Opcionalmente,
30 el 2'-hidroxilo puede activarse para facilitar la reducción; es decir, mediante la reducción de Barton.
Esquema 2
01<,
Tratamiento alcalino Protección Rl0~ 1) Halogenación
D-flllctosa D-psicosa
• OH -::-:::--'-::--"'---:--:-:-----,
2) G lllcosilacióll de llucleobase R20 OR3
HO~O-,l B 1~ Reducción de Bartan R,o-l__ 0-1 B Desproteccióll R10R---B
•
")--""( "'eH3 2) Desprotección
'r---('-OH
Selectiva OR,¡OH RzO
OH R,o OR3 OR3
Además, pueden prepararse los enantiómeros L de los compuestos siguiendo los mismos métodos generales (1 o 2), comenzando con el correspondiente l -azúcar o L-enantiómero de nucleósido como material de partida
B. Sintesis general de 2'-C-nucleósidos ramificados
2'-C-ribonucleósidos ramificados de la siguiente estructura:
I BASE
ROlf'xs~1
H
R9 R7
en donde BASE es una base de púrica o pirimidínica como se define en la presente memoria;
7 9 2
RY Rson independientemente hidrógeno, OR, hidroxi, alquilo (incluyendo alquilo inferior), azido, ciano, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, -C(O)O(alquilo), -C(O)O(alquilo inferior), -O(acilo), -O(acilo inferior), -O(alquilo), O(alquilo inferior), -O(alquenilo), cloro, bromo, yodo, N02, NH2, -NH(alquilo inferior), -NH(acilo), -N (alquilo inferior)z, -N(acilo)z;
R10
es H, alquilo (incluyendo alquilo inferior), cloro, bromo o yodo;
como alternativa , R7 y R9, o R7 y R10 pueden unirse para formar un enlace pi;
R1
Y R2 son independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato incluyendo alquilo arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definición de arilo dada en la presente memoria; un lipido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R' o R2 es independientemente H o fosfato;
Re es un alqu ilo, cloro-, bromo-, flúor-, yodo-alquilo (es decir, CF3), alquenilo o alquin ilo (es decir, alilo); y
XesO, S, SOz oCHz
pueden prepararse por uno de los siguientes métodos generales.
1, Glicosilac;ón de la n!lc/eobase con !In azúcar adec!ladamente modificado
El material de partida clave para este proceso es un azúcar adecuadamente sustituido con un 2'-OH y 2'-H, con el grupo saliente adecuado (LG), por ejemplo un grupo acilo o un cloro, bromo, flúor o yodo. El azúcar puede adquirirse
o puede prepararse por cualquiera de los medios conocidos, incluyendo técnicas de epimerización, sustituciÓfl, oxidación y reducción convencionales. Después, el azúcar sustituido puede oxidarse COfl el agente de oxidación adecuado en un disolvente compatible a una temperatura adecuada para producir el 2'-azúcar modificado. Los posibles agentes de oxidación son reactivo de Jones (una mezcla de ácido crómico y ácido sulfúrico), reactivo de
Collins (óxido de dipiridina Cr(VI), reactivo de Corey (clorocromiato de piridinio), dicromato de piridinio, dicromato de ácido, permanganato potásico, Mn02, telraóxido de rutenio, cata lizador de transferencia de fases, tal como ácido crómico o permanganato soportado sobre un polímero, Clz-piridina, H20 z-molibdato de amonio, NaBrOl-CAN, NaOCI en HOAc, cromito de cobre, óxido de cobre, níquel Raney, acetato de paladio, reactivo de Meerwin-Pondorf-Veney (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N-bromosuccinimida
Después el acoplamiento de un nucle6filo de carbono organometálico, tal como un reactivo de Grignard, un organolitio, dialquilcobre de litio o R6-SiMe3 en TBAF con la cetona con el disolvente no pr6tico apropiado a una temperatura adecuada, produce el azúcar 2'-alquilado. El azúcar alquilado puede protegerse opcionalmente coo un grupo protector adecuado, preferentemente con un grupo acilo o sililo, por métodos bien conocidos para los expertos en la materia, como se enseña por Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991 .
Después, el azúcar opcionalmente protegido puede acoplarse con la BASE por métodos bien conocidos para el experto en la materia, como se enseña por Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994. Por ejemplo, un azúcar acilado puede acoplarse a una base sililada con un ácido de Lewis, tal como telradoruro de estaño, tetracloruro de titanio o Irimetilsililtriflato en el disolvente adecuado a una temperatura adecuada. Como alternativa, puede acoplarse un halo-azúcar a una base sililada con la presencia de trimetilsililtriflato.
Posteriormente, el nucle6sido puede desprotegerse por métodos bien conocidos para el experto en la materia, como se enseña por Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991.
En una realización particular, se desea el 2'-C-ribooucleósido ramificado. La sintesis de un ribonudeósido se muestra en el Esquema 3. Como alternativa, se desea desoxiribo-nucle6sido. Para obtener estos nucleósidos, el ribonucleósido formado puede protegerse opcionalmente por métodos bien conocidos para el experto en la materia, como se enseña por Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John W iley and Sons, Segunda Edición, 1991, y después el 2'-OH puede reducirse con un agente de reducción adecuado Opcionalmente, el 2'-hidroxilo puede activarse para facilitar la reducción; es decir, mediante la reducción de Banon
Esquema 3
RLO G
Oxidac ión H°'L-o~
________.~ ~_LG l)R'-M 'L-oS~_
________ ~.~ ~~ LG
HO\=rLG
2) PfO tección OR2 OR3
OH OH OH O
opcional
1) Acoplamiento 2) DesprOlección opcional
BASE
HOJ AJ'I
?
OH OH
Desproteccióll opc ional
H~ _o_~rSE
?
OH
2_Modificación de un nuc/eásido reformado
El material de partida clave para este proceso es un nucleósido adecuadamente sustituido con un 2'-OH y 2'-H. El nucleósido puede adquirirse o puede prepararse por cualquiera de los medio conocidos incluyendo tecnicas de acoplamiento convencionales_El nucleósido puede protegerse opcionalmente con grupos protectores adecuados, preferentemente con grupos acilo o sililo, por métodos bien conocidos para los expertos en la materia, como se enseña por Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991.
Después, el nucleósido adecuadamente protegido puede oxidarse con el agente de oxidación adecuado en un disolvente compatible a una temperatura adecuada para producir el 2'-azúcar modificado_Los posibles agentes de oxidación son el reactivo de Jones (una mezcla de ácido crómico y ácido sulfúrico), reactivo de Collins (óxido de dipiridina Cr(VI), reactivo de Corey (clorocromiato de piridinio), dicromato de piridinio, dicromato de ácido, permanganato potásico, Mn02, tetraóxido de rutenio, catalizador de transferencia de fases, tal como ácido crómico o permanganato soportado en un polimero, Clz-piridina, H202-molibdato de amonio, NaBr02-CAN, NaOCI en HOAc, cromita de cobre, óxido de cobre, níquel Raney, acetato de paladio, reactivo de Meerwin-Pondorf-Ver1ey (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N-bromosuccinimida.
Posteriormente, el nucle6sido puede desprotegerse por métodos bien conocidos para el experto en la materia, como se enseña por Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991.
En una realizaciórJ particular, se desea el 2'-C-ribooucleósido ramificado. La síntesis de un ribonucleósido se muestra en el Esquema 4. Como alternativa, se desea desoxiribo-nucle6sido_Para obtener estos nucleósidos, el ribonucleósido formado puede protegerse opcionalmente por métodos bien conocidos para el experto en la materia, como se enseña por Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John W iley and Sons, Segunda Edición, 1991 , y después el 2'-OH puede reducirse con un agente de reducción adecuado. Opcionalmente, el 2'-hidroxilo puede activarse para facilitar la reducción; es decir, mediante la reducción de Barton.
Esquema 4
ASE BASE O _1)_PI_.O_Ie_C_CI_ÓI __,,\t'1
. _l1_Ro~BASE___~
HO opcional R6 M R10'l
• P
2) Oxidación OR2 OOH OH OR' OH
Desprotección opcioual
1 ~ASE 1) Protección
R O R6 opcional H01 ~oJ4ASE
0_ ~_________ _______ _
?
ORz 2) Reducción
OH OH opci onal
Desprotección
opcional
l
HO" n
\'-,rSE
~
OH
En otra realización, se desean los L-enantiómeros Los L--enanti6meros de los compuestos pueden prepararse siguiendo los mismos métodos generales anteriores, comenzando con el correspondiente enantiómero L de L azúcar
o nucleósido como material de partida.
C.
Síntesis general de 3'-C-nucleósidos ramificados (como referencia)
3'-C-rioonucleósidos ramificados de la siguiente estructura:
I BASE
ROL1~x_f~
H
5 R9 R7
en donde BASE es una base de purica o pirimidínica como se define en la presente memoria;
R7
y R9 son independientemente hidrógeno, OR2, hidroxi, alquilo (incluyendo alquilo inferior), azido, ciano, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, -C(O)O(alquilo), -C(O)O(alquilo inferior), -O(acilo), -O(acilo inferior), -O(alquilo), O(alquilo inferior), -O(alquenilo), cloro, bromo, yodo, N02, NH2, -NH(alquilo inferior), -NH(acilo), -N (alquilo
10 inferiorl2, -N(acilol2;
Re es H, alquilo (incluyendo alquilo inferior), cloro, bromo o yodo;
como alternativa , R7 y R9, o Re y R9 pueden unirse para formar un en lace pi;
R1 Y R2 son independientemente H; fosfato (incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); acilo (incluyendo acilo inferior); alquilo (incluyendo alquilo inferior); éster de sulfonato
15 incluyendo alquilo arilalquil sulfonilo, incluyendo metanosulfonil0 y bencil0, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describen en la definición de arilo dada en la presente memoria; un lípido, incluyendo un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo es capaz de proporcionar un compuesto en donde R1 o R2 es independientemente H o fosfato;
20 Re es un alquilo, cloro-, flúor-, bromo-, yodo-alquilo (es decir, CF3), alquenilo o alquinilo (es decir, alilo); y
XesO, S, S020CH2
pueden prepararse por uno de los siguientes métodos generales.
1. Glicosilación de la nuc/eobase con un azúcar adecuadamente modificado
El material de partida clave para este proceso es un azúcar adecuadamente sustituido con un 3'-OH y 3'-H, con el 25 grupo saliente adecuado (LG), por ejemplo un grupo acilo o un cloro, bromo, flúor, yodo. El azúcar puede adquirirse
o puede prepararse por cualquiera de los medios conocidos, incluyendo técnicas de epimerización, sustituciórJ, oxidación y reducción convencionales. Después, el azúcar sustituido puede oxidarse con el agente de oxidación adecuado en un disolvente compatible a una temperatura adecuada para producir el 3'-azúcar modificado. Los posibles agentes de oxidación son reactivo de Jones (una mezcla de ácido crómico y ácido sulfúrico), reactivo de
30 Collins (óxido de dipiridina Cr(VI), reactivo de Corey (clorocromiato de piridinio), dicromato de piridinio, dicromato de ácido, permanganato potásico, Mn02, tetraóxido de rutenio, cata lizador de transferencia de fases, tal como ácido crómico o permanganato soportado sobre un polímero, Cl2-piridina, H20 2-molibdato de amonio, NaBrOz-CAN, NaOCl en HOAc, cromito de cobre, óxido de cobre, níquel Raney, acetato de paladio, reactivo de Meerwin-Pondorf-Ver1ey (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N-bromosuccinimida.
35 Después, el acoplamiento de un nucleófilo de carbono organometálico, tal como un reactivo de Grignard, un organolitio, dialquilcobre de litio o R6_SiMe3 en TBAF con la cetona con el disolvente no prótico apropiado a una temperatura adecuada, produce el azúcar 3'-C-ramificado. El 3'-e-azúcar ramificado pueden protegerse opcionalmente con un grupo protector adecuado, preferentemente con un grupo acilo o sililo, pOf métodos bien cOllDcidos para los expertos en la materia, como se enseña por Greene et al. Protective Groups in Organic
40 Synthesis, John W iley and Sons, Segunda Edición, 1991.
Después, el azúcar opcionalmente protegido puede acoplarse con la BASE por métodos bien conocidos para el experto en la materia, como se enseña por Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994. Por ejemplo, un azúcar acilado puede acoplarse a una base si lilada con un ácido de Lewis, tal como telracloruro de estaño, tetracloruro de titanio o Irimetilsil illriflato en el disolvente adecuado a una temperatura
45 adecuada. Como alternativa, puede acoplarse un halo-azúcar a una base sililada con la presencia de trimetilsililtriflato.
Posteriormente, el nucleósido puede desprotegerse por métodos bien conocidos para el experto en la materia, como
se enseña por Greene el al. Proleclive Groups in Organic Synlhesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991.
En un aspeclo particular de la divulgación, se desea el 3'-C-ribonucle6sido ramificado. La sínlesis de un ribonucleósido se muestra en el Esquema 5. Como allernativa, se desea desoxiribo-nucleósido. Para obtener estos nucleósidos, el ribonudeósido formado puede protegerse opcionalmente por métodos bien conocidos para el experto en la materia, como se enseña por Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991, y después el 2'-OH puede reducirse con un agente de reducción adecuado. Opcionalmente, el 2'-hidroxilo puede activarse para facilitar la reducción; es decir, mediante la reducción de Barton
Esquema 5
H~___ 0........ _ 1) Protección R10 _~LG__o,-pc_io_,_,,_' -I<"~ ~LG
HO OH 2) Oxidación O OR3
1) Acoplamiento 2) Despl"Otección opcional
,~ASE 1) Protección
HOlrO~rSE
R O R~O ~____ ~:~~~I~~l_____ _
q
OR2 2) Reducción
OH OH
opcional
,
,
: Desproteccióll
: opcional
,
,
..
H0¡¡.' n ¡ASE
1p
OH
2 Modificación de un nuc/eósido preformado
El material de partida clave para este proceso es un nucleósido adecuadamente sustituido con un 3'-OH y 3'-H. El nucleósido puede adquirirse o puede prepararse por cualquiera de los medio conocidos incluyendo técnicas de acoplamiento convencionales. El nucle6sido puede protegerse opcionalmente con grupos protectores adecuados, preferentemente con grupos acilo o sililo, por métodos bien conocidos para los expertos en la materia, como se enseña por Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John W iley and Sons, Segunda Edición, 1991
Después. el nucleósido adecuadamente protegido puede oxidarse con el agente de oxidación adecuado en un disolvente compatible a una temperatura adecuada para producir el 2'-azúcar modificado. Los posibles agentes de oxidación son reactivo de Jones (una mezcla de ácido crómico y ácido sulfúrico), reactivo de Collins (óxido de dipiridina Cr(VI), reactivo de Carey (clorocromiato de piridinio), dicromato de piridinio, dicromato de ácido, permanganato polásico, Mn02, tetra6xido de rutenio, catalizadOf de transferencia de fases, lal como ácido crómico o permanganato soportado sobre un polimero, Cb ...piridina, H20 2""molibdato de amonio, NaBr02""CAN, NaOCI en HOAc, cromita de cobre, óxido de cobre, níquel Raney, acetato de paladio, reactivo de Meerwin-Pondorf-Vertey (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N-bromosuccinimida.
Posteriormente, el nucleósido puede desprotegerse por métodos bien conocidos para el experto en la materia, como se enseña por Greene el al. Protective Groups in Organic Synlhesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991.
En un aspecto particular de la divulgación, se desea el 3'-C-ribonucle6sido ramificado. La síntesis de un ribonucleósido se muestra en el Esquema 6. Como alternativa, se desea desoxiribo-nucleósido. Para obtener estos nucleósidos, el ribonucleósido formado puede protegerse opcionalmente por métodos bien conocidos para el experto en la materia, como se enseña por Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991, Y después el 2'-OH puede reducirse con un agente de reducción adecuado. Opcionalmente, el 2'-hidroxilo puede activarse para facilitar la reducción; es decir, mediante la reducción de Barton
Esquema 6 ASE SE
1) Protección
HO
r
opcional ROOl -0-R'-M
-------
4~~ ~ ------~~~
°
~
2) Oxidación
HO OH O ORJ
o
~ASE
RORó
...... 0 .. OR2
1) Protección opcional
2) Reducción opcional
BASE
ROOl ll-' n
I
R
OH ORJ tI Desprotección opcional
BASE
HO~
OH OH
Desprotección opcional
En otro aspecto de la divulgación, se desean los L-enantiómeros Por lo tanto, los L-enantiómeros de los compuestos pueden prepararse siguiendo los mismos métodos generales anteriores, comenzando con el correspondiente L-enanti6mero del L-azúcar o nucleósido como material de partida.
10 Ejemplos
Ejemplo de referencia 1: Preparación de 1'-C-metilriboadenina por medio de 6-amino-9-{1-desoxi-B-Dpsicofuranosillpurina
Como otro método altemativo de preparación, el compuesto del título también podría prepararse de acuerdo con un procedimiento publicado (J. Farkas, and F. Sorm, "Nucleic acid components and their analogues. XCIV. Synthesis of
15 6-amino-9-(1--deoxy-¡3-D-psicofuranosyl)purine", Collect Czech. Chem Commun. 1967, 32, 2663-2667. J. Farkas", Callee!. Czech. Chem. Commun. 1966, 31 , 1535) (Esquema 7).
Esquema 7
o NH-CII-o~
(:(:;
sal c1oromercúrica de p-TOl0l.c---o-lr 6-benzanlidoplUil13 p-TOI~O__l' N'"
•
r---í '--Br ')---í"-Br
p-ToIO Op-Tol p-ToIO Op-Tol
~BU3SnH, AIBN NH2 ~)(~eO)2BaI MeOH
.i'
HO~0-l
r--r 'eH3
OH OH
De un modo similar, pero usando el azúcar y las bases púricas o pirimidínicas adecuadas, se preparan los siguientes nucleósidos de Fórmula 1,
(1)
en donde:
R
R
R
X X Y
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
NH,
H
H
H
H
H
NH-ciclopropi lo
H
H
H
H
H
NH metilo
H
H
H
H
H
NH-elilo
H
H
H
H
H
NH-acetilo
H
H
H
H
H
OH
R
R
R
X X Y
H
H
H
H
H
OMe
H
H
H
H
H
OE!
H
H
H
H
H
O-ciclopropilo
H
H
H
H
H
O-acetilo
H
H
H
H
H
SH
H
H
H
H
H
SMe
H
H
H
H
H
SE!
H
H
H
H
H
S-ciclopropilo
H
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
CI
H
H
H
H
H
B,
H
H
H
H
H
I
monofosfato
H H H H NH,
monofosfalo
H H H H NH-acelilo
monofosfalo
H H H H NH ciclopropi lo
monofosfalo
H H H H NH-metilo
monofosfato
H H H H NH etilo
monofosfalo
H H H H OH
monofosfalo
H H H H O acetilo
monofosfalo
H H H H OMe
monofosfalo
H H H H OE!
monofosfalo
H H H H O ciclopropilo
monofosfalo
H H H H SH
monofosfalo
H H H H SMe
monofosfato
H H H H SE!
monofosfalo
H H H H S-ciclopropilo
monofosfalo
H H H H F
monofosfalo
H H H H CI
monofosfato
H H H H B,
monofosfalo
H H H H I
difosfato
H H H H NH,
difosfalo
H H H H NH-acelil0
difosfalo
H H H H NH-ciclopropilo
difosfalo
H H H H NH-metilo
R
R
R
X X Y
difosfato
H H H H NH-etilo
difosfato
H H H H OH
difosfalo
H H H H O-acetilo
difosfalo
H H H H OMe
difosfato
H H H H DEI
difosfato
H H H H O-ciclopropilo
difosfalo
H H H H SH
difosfalo
H H H H SMe
difosfalo
H H H H SE!
difosfalo
H H H H S-ciclopropilo
difosfato
H H H H F
difosfalo
H H H H CI
difosfalo
H H H H Br
difosfalo
H H H H I
trifosfato
H H H H NH,
trifosfalo
H H H H NH-acelilo
trifosfato
H H H H NH ciclopropil0
trifosfalo
H H H H NH-metilo
trifosfato
H H H H NH etilo
trifosfalo
H H H H OH
trifosfato
H H H H OMe
trifosfato
H H H H DEI
trifosfato
H H H H O ciclopropilo
trifosfato
H H H H O acetilo
lrifosfalo
H H H H SH
trifosfalo
H H H H SMe
trifosfato
H H H H SEI
trifosfato
H H H H S ciclopropilo
lrifosfalo
H H H H F
trifosfalo
H H H H CI
trifosfato
H H H H Br
trifosfalo
H H H H I
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H H NH,
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H H NH-ciclopropi lo
R
R
R
X X Y
monofosfato
monofosfato
monofosfato
H H OH
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H H F
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H H el
difosfalo
difosfalo
difosfato H H NH,
difosfato
difosfalo difosfalo H H NH-ciclopropi lo
difosfato
difosfalo difosfato H H OH
difosfalo
difosfalo
difosfato H H F
difosfalo
difosfalo
difosfato H H el
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H H NH,
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H H NH-ciclopropi lo
trifosfato
Irifosfalo trifosfato H H OH
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H H F
lrifosfalo
trifosfalo lrifosfato H H el
H
H
H
F H NH,
H
H
H
F H NH ciclopropi lo
H
H
H
F H OH
H
H
H
F H F
H
H
H
F H el
H
H
H
el H NH,
H
H
H
el H NH-ciclopropi lo
H
H
H
el H OH
H
H
H
el H F
H
H
H
el H el
H
H
H
B, H NH,
H
H
H
B, H NH ciclopropilo
H
H
H
B, H OH
H
H
H
B, H F
H
H
H
B, H el
H
H
H
NH, H NH,
H
H
H
NH, H NH-ciclopropi lo
H
H
H
NH, H OH
H
H
H
NH, H F
H
H
H
NH, H el
H
H
H
SH H NH,
R
R
R
X X Y
H
H
H
SH H NH-ciclopropi lo
H
H
H
SH H OH
H
H
H
SH H F
H
H
H
SH H el
acetilo
H H H H NH,
acetilo
H H H H NH-ciclopropi lo
acetilo
H H H H OH
acetilo
H H H H F
acetilo
H H H H el
acetilo
H H F H NH,
acetilo
H H F H NH ciclopropi lo
acetilo
H H F H OH
acetilo
H H F H F
acetilo
H H F H el
H
acetilo aceti lo H H NH,
H
acetilo aceti lo H H NH-ciclopropi lo
H
acetilo aceti lo H H OH
H
acetilo aceti lo H H F
H
acetilo acetilo H H el
acetilo
acetilo
aceti lo H H NH,
acetilo
acetil o acetilo H H NH ciclopropil0
acetilo
acetilo
aceti lo H H OH
acetilo
acetilo
aceti lo H H F
acetilo
acetilo
aceti lo H H el
monofosfato
acetil o acetilo H H NH,
monofosfato
acetilo aceti lo H H NH-ciclopropi lo
monofosfato
acetilo aceti lo H H OH
monofosfato
acetilo acetilo H H F
monofosfato
acetilo acetilo H H el
difosfalo
acetilo aceti lo H H NH,
difosfato
acetilo aceti lo H H NH ciclopropi lo
difosfalo
acetilo acetilo H H OH
difosfalo
acetil o acetilo H H F
difosfalo
acetilo aceti lo H H el
R
R
R
X X Y
trifosfalo
acetilo aceti lo H H NH,
trifosfalo
acetilo acetilo H H NH ciclopropi lo
trifosfalo
acetilo aceti lo H H OH
trifosfalo
acetilo aceti lo H H F
trifosfato
acetilo aceti lo H H CI
H
H
H
H
NH,
H
H
H
H
H
NH, NH,
H
H
H
H
NH, NH-ciclopropi lo
H
H
H
H
NH, NH-metilo
H
H
H
H
NH, NH-etilo
H
H
H
H
NH, NH acetilo
H
H
H
H
NH, OH
H
H
H
H
NH, OMe
H
H
H
H
NH, OEI
H
H
H
H
NH, O ciclopropilo
H
H
H
H
NH, O-acetilo
H
H
H
H
NH, SH
H
H
H
H
NH, SMe
H
H
H
H
NH, SEI
H
H
H
H
NH, S-ciclopropilo
H
H
H
H
NH, F
H
H
H
H
NH, CI
H
H
H
H
NH, B,
H
H
H
H
NH, I
monofosfato
H H H NH, NH,
monofosfalo
H H H NH, NH-acelilo
monofosfalo
H H H NH, NHciclopropi lo
monofosfalo
H H H NH, NH metilo
monofosfato
H H H NH, NH-elilo
monofosfalo
H H H NH, OH
monofosfalo
H H H NH, O acetilo
monofosfalo
H H H NH, OMe
monofosfato
H H H NH, OEI
monofosfalo
H H H NH, O-ciclopropilo
R
R
R
X X Y
monofosfalo
H H H NH, SH
monofosfalo
H H H NH, SMe
monofosfalo
H H H NH, SEI
monofosfalo
H H H NH, S-ciclopropilo
monofosfalo
H H H NH, F
monofosfalo
H H H NH, CI
monofosfalo
H H H NH, S,
monofosfalo
H H H NH, I
difosfalo
H H H NH, NH,
difosfalo
H H H NH, NH-acelilo
difosfato
H H H NH, NH ciclopropi lo
difosfalo
H H H NH, NH-metilo
difosfalo
H H H NH, NH etilo
difosfalo
H H H NH, OH
difosfato
H H H NH, O acetilo
difosfalo
H H H NH, OMe
difosfato
H H H NH, OE!
difosfalo
H H H NH, O-ciclopropilo
difosfato
H H H NH, SH
difosfalo
H H H NH, SMe
difosfato
H H H NH, SEI
difosfato
H H H NH, S ciclopropilo
difosfato
H H H NH, F
difosfato
H H H NH, CI
difosfalo
H H H NH, S,
difosfalo
H H H NH, I
trifosfato
H H H NH, NH,
trifosfato
H H H NH, NH acetilo
lrifosfalo
H H H NH, NH-ciclopropil0
trifosfalo
H H H NH, NH-metilo
trifosfato
H H H NH, NH etilo
trifosfalo
H H H NH, OH
trifosfalo
H H H NH, OMe
trifosfalo
H H H NH, OEI
R
R
R
X X Y
trifosfato
H H H NH, O-ciclopropilo
trifosfato
H H H NH, o acetilo
trifosfalo
H H H NH, SH
trifosfalo
H H H NH, SMe
trifosfato
H H H NH, SEt
trifosfato
H H H NH, S-ciclopropilo
trifosfalo
H H H NH, F
trifosfalo
H H H NH, el
trifosfalo
H H H NH, B,
trifosfalo
H H H NH, I
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H NH, NH,
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H NH, NH-ciclopropi lo
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H NH, OH
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H NH, F
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H NH, el
difosfalo
difosfalo
difosfato H NH, NH,
difosfato
difosfalo difosfalo H NH, NH ciclopropil0
difosfalo
difosfalo
difosfalo
H NH, OH
difosfato
difosfalo difosfato H NH, F
difosfalo
difosfalo
difosfalo
H NH, el
trifosfato
Irifosfalo trifosfalo H NH, NH,
trifosfato
Irifosfalo trifosfato H NH, NH ciclopropi lo
trifosfato
Irifosfalo trifosfato H NH, OH
trifosfato
Irifosfalo trifosfato H NH, F
lrifosfalo
trifosfalo lrifosfalo H NH, el
H
H
H
F NH, NH,
H
H
H
F NH, NH-ciclopropi lo
H
H
H
F NH, OH
H
H
H
F NH, F
H
H
H
F NH, el
H
H
H
el NH, NH,
H
H
H
el NH, NH-ciclopropilo
H
H
H
el NH, OH
H
H
H
el NH, F
R
R
R
X X Y
H
H
H
el NH, el
H
H
H
B, NH, NH,
H
H
H
B, NH, NH-ciclopropi lo
H
H
H
B, NH, OH
H
H
H
B, NH, F
H
H
H
B, NH, el
H
H
H
NH, NH, NH,
H
H
H
NH, NH, NH-ciclopropi lo
H
H
H
NH, NH, OH
H
H
H
NH, NH, F
H
H
H
NH, NH, el
H
H
H
SH NH, NH,
H
H
H
SH NH, NH ciclopropilo
H
H
H
SH NH, OH
H
H
H
SH NH, F
H
H
H
SH NH, el
acetilo
H H H NH, NH,
acetilo
H H H NH, NH-ciclopropi lo
acetilo
H H H NH, OH
acetilo
H H H NH, F
acetilo
H H H NH, el
acetilo
H H F NH, NH,
acetilo
H H F NH, NH ciclopropi lo
acetilo
H H F NH, OH
acetilo
H H F NH, F
acetilo
H H F NH, el
H
acetilo aceti lo H NH, NH,
H
acetilo acetilo H NH, NH ciclopropil0
H
acetilo acetilo H NH, OH
H
acetilo aceti lo H NH, F
H
acetilo acetilo H NH, el
acetilo
acetilo
acetilo
H NH, NH,
acetilo
acetil o acetilo H NH, NH-ciclopropilo
acetilo
acetilo
aceti lo H NH, OH
R
R
R
X X Y
acetilo
acetilo
aceti lo H NH, F
acetilo
acetilo
acetilo
H NH, el
monofosfalo
acetilo aceti lo H NH, NH,
monofosfato
acetilo aceti lo H NH, NH-ciclopropi lo
monofosfalo
acetilo aceti lo H NH, OH
monofosfato
acetilo aceti lo H NH, F
monofosfato
acetilo aceti lo H NH, el
difosfalo
acetilo aceti lo H NH, NH,
difosfalo
acetilo aceti lo H NH, NH-ciclopropi lo
difosfalo
acetilo aceti lo H NH, OH
difosfato
acetilo aceti lo H NH, F
difosfalo
acetilo aceti lo H NH, el
lrifosfalo
acetil o acetilo H NH, NH,
trifosfalo
acetilo aceti lo H NH, NH-ciclopropi lo
trifosfato
acetilo acetilo H NH, OH
trifosfalo
acetilo aceti lo H NH, F
trifosfato
acetilo aceti lo H NH, el
H
H
H
H
e l
H
H
H
H
H
e l
H
H
H
H
H
e l NH,
H
H
H
H
e l NH ciclopropil0
H
H
H
H
e l NH metilo
H
H
H
H
e l NH etilo
H
H
H
H
e l NH acetilo
H
H
H
H
e l OH
H
H
H
H
e l OMe
H
H
H
H
e l DEI
H
H
H
H
e l o ciclopropilo
H
H
H
H
e l O-acetilo
H
H
H
H
e l SH
H
H
H
H
e l SMe
H
H
H
H
e l SEI
H
H
H
H
e l S-ciclopropilo
monofosfalo
H H H e l NH,
R
R
R
X X Y
monofosfalo
H H H el NH-acetilo
monofosfalo
H H H el NH ciclopropi lo
monofosfalo
H H H el NH-metilo
monofosfalo
H H H el NH-etilo
monofosfalo
H H H el OH
monofosfalo
H H H el O-acetilo
monofosfalo
H H H el OMe
monofosfalo
H H H el DEI
monofosfalo
H H H el O-ciclopropilo
monofosfalo
H H H el SH
monofosfalo
H H H el SMe
monofosfalo
H H H el SEI
monofosfalo
H H H el s ciclopropilo
difosfalo
H H H el NH,
difosfato
H H H el NH acetilo
difosfalo
H H H el NH-ciclopropi lo
difosfato
H H H el NH metilo
difosfalo
H H H el NH-etilo
difosfato
H H H el OH
difosfalo
H H H el O-acetilo
difosfato
H H H el OMe
difosfato
H H H el DEI
difosfato
H H H el o ciclopropilo
difosfato
H H H el SH
difosfalo
H H H el SMe
difosfalo
H H H el SEI
difosfato
H H H el S-ciclopropilo
trifosfato
H H H el NH,
lrifosfalo
H H H el NH-acelil0
trifosfalo
H H H el NH-ciclopropi lo
trifosfato
H H H el NH metilo
trifosfalo
H H H el NH-etilo
trifosfalo
H H H el OH
trifosfalo
H H H el OMe
R
R
R
X X Y
trifosfato
H H H el OE!
trifosfato
H H H el o ciclopropilo
trifosfalo
H H H el O-acetilo
trifosfalo
H H H el SH
trifosfato
H H H el SMe
trifosfato
H H H el SE!
trifosfalo
H H H el S-ciclopropilo
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H el NH,
monofosfato
monofosfato
monofosfalo H el NH-ciclopropi lo
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H el OH
difosfato
difosfalo difosfato H el NH,
difosfalo
difosfalo
difosfato H el NH-ciclopropi lo
difosfalo
difosfalo
difosfato H el OH
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H el NH,
trifosfato
Irifosfalo trifosfato H el NH ciclopropi lo
trifosfalo
Irifosfalo trifosfalo H el OH
H
H
H
F el NH,
H
H
H
F el NH-ciclopropi lo
H
H
H
F el OH
H
H
H
el el NH,
H
H
H
el el NH ciclopropil0
H
H
H
el el OH
H
H
H
B, el NH,
H
H
H
B, el NH ciclopropi lo
H
H
H
B, el OH
H
H
H
NH, el NH,
H
H
H
NH, el NHciclopropi lo
H
H
H
NH, el OH
H
H
H
SH el NH,
H
H
H
SH el NH-ciclopropi lo
H
H
H
SH el OH
acetilo
H H H el NH,
acetilo
H H H el NH-ciclopropilo
acetilo
H H H el OH
R
R
R
X X Y
acetilo
H H F el NH,
acetilo
H H F el NH ciclopropi lo
acetilo
H H F el OH
H
acetilo aceti lo H el NH,
H
acetilo aceti lo H el NH-ciclopropi lo
H
acetilo aceti lo H el OH
acetilo
acetilo
aceti lo H el NH,
acetilo
acetilo
aceti lo H el NH-ciclopropi lo
acetilo
acetilo
aceti lo H el OH
monofosfato
acetilo aceti lo H el NH,
monofosfato
acetilo aceti lo H el NH ciclopropi lo
monofosfato
acetilo aceti lo H el OH
difosfalo
acetil o acetilo H el NH,
difosfalo
acetilo aceti lo H el NH-ciclopropi lo
difosfato
acetilo aceti lo H el OH
trifosfalo
acetilo aceti lo H el NH,
trifosfato
acetilo aceti lo H el NH ciclopropil0
trifosfalo
acetilo aceti lo H el OH
H
H
H
H
el NH,
H
H
H
H
el NH-ciclopropi lo
H
H
H
H
el OH
H
H
H
H
Be NH,
H
H
H
H
Be NH ciclopropi lo
H
H
H
H
Be OH
Como alternativa, se preparan los siguientes nucleósidos de Fórmula IV, usando el azúcar y las bases púricas o pirimidinicas adecuadas,
(IV)
en donde:
R
R
R
X Y
H
H
H
H
H
H
H
H
H
NH,
H
H
H
H
NH-ciclopropilo
H
H
H
H
NH-metilo
H
H
H
H
NH-etilo
H
H
H
H
NH-acetilo
H
H
H
H
OH
H
H
H
H
OMe
H
H
H
H
DEI
H
H
H
H
O ciclopropilo
H
H
H
H
O-acetilo
H
H
H
H
SH
H
H
H
H
SMe
H
H
H
H
SEI
H
H
H
H
S ciclopropi lo
monofosfato
H H H NH,
monofosfato
H H H NH-acetilo
monofosfato
H H H NH-ciclopropilo
monofosfato
H H H NH-metilo
monofosfato
H H H NH-etilo
monofosfato
H H H OH
monofosfato
H H H O acetilo
monofosfato
H H H OMe
monofosfato
H H H DEI
R
R
R
X Y
monofosfalo
H H H O-ciclopropi lo
monofosfato
H H H SH
monofosfato
H H H SMe
monofosfato
H H H SEI
monofosfato
H H H S-ciclopropi lo
difosfato
H H H NH,
difosfalo
H H H NH-acetilo
difosfalo
H H H NH-ciclopropilo
difosfalo
H H H NH-melilo
difosfalo
H H H NH-etilo
difosfato
H H H OH
difosfalo
H H H O-acetilo
difosfalo
H H H OMe
difosfalo
H H H OEI
difosfato
H H H O ciclopropi lo
difosfalo
H H H SH
difosfato
H H H SMe
difosfalo
H H H SEI
difosfato
H H H S ciclopropil0
trifosfalo
H H H NH,
trifosfato
H H H NH acetilo
trifosfato
H H H NH-ciclopropilo
trifosfato
H H H NH metilo
trifosfato
H H H NH eti lo
lrifosfalo
H H H OH
trifosfalo
H H H OMe
trifosfato
H H H OEI
trifosfato
H H H O ciclopropil0
lrifosfalo
H H H O-acetilo
trifosfalo
H H H SH
trifosfato
H H H SMe
trifosfalo
H H H SEI
trifosfalo
H H H S-ciclopropilo
monofosfalo
monofosfalo
monofosfalo
H NH,
R
R
R
X Y
monofosfato
monofosfato
monofosfato
H NH-ciclopropilo
monofosfato
monofosfato
monofosfalo H OH
difosfalo
difosfalo
difosfalo
H NH,
difosfalo
difosfalo
difosfalo
H NH-ciclopropilo
difosfato
difosfato
difosfalo H OH
trifosfato
trifosfato
Irifosfalo H NH,
trifosfalo
trifosfalo
trifosfalo
H NH-ciclopropilo
trifosfalo
trifosfalo
trifosfalo
H OH
H
H
H
F NH,
H
H
H
F NH-ciclopropilo
H
H
H
F OH
H
H
H
el NH,
H
H
H
el NH ciclopropilo
H
H
H
el OH
H
H
H
B, NH,
H
H
H
B, NH-ciclopropilo
H
H
H
B, OH
H
H
H
NH, NH,
H
H
H
NH, NH ciclopropilo
H
H
H
NH, OH
H
H
H
SH NH,
H
H
H
SH NH-ciclopropilo
H
H
H
SH OH
acetilo
H H H NH,
acetilo
H H H NH ciclopropilo
acetilo
H H H OH
acetilo
H H F NH,
acetilo
H H F NH ciclopropilo
acetilo
H H F OH
H
acetilo acetil o H NH,
H
acetilo acetilo H NH ciclopropilo
H
acetilo acetil o H OH
acetilo
acetilo
acetil o H NH,
acetilo
acetilo
acetil o H NH-ciclopropilo
R
R
R
X Y
acetilo
acetilo
acetilo
H OH
monofosfalo
acetilo acetilo H NH,
monofosfalo
acetilo acetil o H NH-ciclopropilo
monofosfalo
acetilo acetil o H OH
difosfato
acetilo acetil o H NH,
difosfato
acetilo acetil o H NH-ciclopropilo
difosfalo
acetilo acetil o H OH
trifosfalo
acetilo acetil o H NH,
trifosfalo
acetilo acetil o H NH-ciclopropilo
trifosfalo
acetilo acetil o H OH
Como alternativa, se preparan los sigUientes nucleosldos de Formula VII, usando el azucar y las bases púricas o pirimidínicas adecuadas,
R'O
x
en donde "
R
R
R
R
X Base
H
H
H
CH, O 2,4-0-Diacetiluracil0
H
H
H
CH, O Hipoxantina
H
H
H
CH, O 2,4 O Diacetillimina
H
H
H
CH, O Timina
H
H
H
CH, O Citosina
H
H
H
CH, O 4-(N-mono-acetil)citosina
H
H
H
CH, O 4-(N,N-diacelil)citosina
H
H
H
CH, O Uracilo
H
H
H
CH, O 5 Fluorou racilo
H
H
H
CH, S 2,4-0-Diaceliluracilo
H
H
H
CH, S Hipoxanlina
H
H
H
CH, S 2,4-0-Diaceliltimina
H
H
H
CH, S Timina
H
H
H
CH, S Citosina
H
H
H
CH, S 4 (N mono acetil)citosina
R
R
R
R
X Base
H
H
H
CH, S 4-(N, N-diacetil)citosina
H
H
H
CH, S Uracilo
H
H
H
CH, S 5-Fluorouracilo
monofosfato
H H CH, O 2,4-0-Diacetiluracilo
monofosfato
H H CH, O Hipoxantina
monofosfato
H H CH, O 2,4-0 -Diacetillimina
monofosfato
H H CH, O Timina
monofosfato
H H CH, O Citosina
monofosfato
H H CH, O 4-(N-mono-acetil}cilosina
monofosfato
H H CH, O 4-(N,N-diacelil)citosina
monofosfato
H H CH, O Uracilo
monofosfato
H H CH, O 5-Fluorouracilo
monofosfato
H H CH, S 2,4 O Diaceliluracilo
monofosfato
H H CH, S Hipoxantina
monofosfato
H H CH, S 2,4 O Diacetillimina
monofosfato
H H CH, S Timina
monofosfato
H H CH, S C itosina
monofosfato
H H CH, S 4-(N-mono-acelil}cilosina
monofosfato
H H CH, S 4 (N ,N-diacetil)citosina
monofosfato
H H CH, S Uracilo
monofosfato
H H CH, S 5 Fluorouracilo
difosfato
H H CH, O 2,4 O Diacetiluracilo
difosfato
H H CH, O H ipoxantina
difosfato
H H CH, O 2,4 O Diacetillimina
difosfalo
H H CH, O Timina
difosfalo
H H CH, O C itosina
difosfato
H H CH, O 4-(N-mono-acetil)citosina
difosfato
H H CH, O 4 (N ,N-diacetil)citosina
difosfato
H H CH, O Uracilo
difosfato
H H CH, O 5-Fluorouracilo
difosfato
H H CH, S 2,4 O Diacetiluracilo
difosfato
H H CH, S H ipoxantina
difosfalo
H H CH, S 2,4-0-Diaceliltimina
difosfato
H H CH, S T imina
R
R
R
R
X Base
difosfato
H H CH, S Citosina
trifosfato
H H CH, O 2,4 O Diacetiluracilo
trifosfalo
H H CH, O Hipoxantina
trifosfalo
H H CH, O 2,4-0-Diacetiltimina
trifosfato
H H CH, O Timina
trifosfato
H H CH, O Citosina
trifosfalo
H H CH, O 4-(N-mono-acelil}cilosina
trifosfalo
H H CH, O 4-(N,N-diacelil)citosina
trifosfalo
H H CH, O Uracilo
trifosfalo
H H CH, O 5-Fluorouracilo
trifosfato
H H CH, S 2,4 O Diacetiluracilo
trifosfalo
H H CH, S Hipoxantina
lrifosfalo
H H CH, S 2,4 O Diaceliltimina
trifosfalo
H H CH, S Timina
trifosfato
H H CH, S Citosina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O 2,4-0-Diaceliluracilo
monofosfato
monofosfato
monofosfalo CF, O Hipoxantina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O 2,4-0-Diacetiltimina
monofosfato
monofosfato
monofosfalo CF, O Timina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O Citosina
monofosfalo
monofosfato monofosfalo CF, O 4 (N mono acetil}citosina
monofosfato
monofosfato
monofosfalo CF, O 4 (N,N-diacelil)citosina
monofosfato
monofosfato
monofosfalo CF, O Uracilo
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O 5 Fluorouracilo
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S 2,4 O Diaceliluracilo
monofosfato
monofosfato
monofosfato
CF, S Hipoxantina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S 2,4-0 -Diacelillimina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S T imina
monofosfalo
monofosfalo
monofosfalo
CF, S Cilosina
monofosfato
monofosfato
monofosfato
CF, S 4-(N-mono-acetil}citosina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S 4 (N ,N-diacelil)citosina
monofosfato
monofosfato
monofosfalo CF, S Uracilo
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S 5-Fluorouracilo
acetilo
acetilo
acetilo
CF, O 4-(N,N-diacetil)citosina
R
R
R
R
X Base
acetilo
acetilo
acetilo
CF, S 4-(N, N-diacetil)citosina
acetilo
acetilo
acetilo
2-bromo vinilo O 4 (N,N-diacetil)citosina
acetilo
acetilo
acetilo
2-bromo-vinilo S 4-(N,N-diacetil)citosina
H
H
H
CH, O 2-(N,N-diacelil)-guan ina
H
H
H
CH, O 6-Q-aceti l guan ina
H
H
H
CH, O 8-f1uoroguanina
H
H
H
CH, O guanina
H
H
H
CH, O 6-(N,N-diacelil)-aden ina
H
H
H
CH, O 2-f1uoroadenina
H
H
H
CH, O 8-f1uoroadenina
H
H
H
CH, O 2,8-difluoro adenina
H
H
H
CH, O adenina
H
H
H
CH, S 2-(N,N-diacetil)-guan ina
H
H
H
CH, S 6-Q-aceti l guanina
H
H
H
CH, S 8 f1uoroguanina
H
H
H
CH, S guanina
H
H
H
CH, S 6 (N,N-diacetil) adenina
H
H
H
CH, S 2-f1uoroadenina
H
H
H
CH, S 8 f1uoroa denina
H
H
H
CH, S 2,8-difluoro-adenina
H
H
H
CH, S adenina
monofosfalo
H H CH, O 2 (N,N-diacetil)-guan ina
monofosfalo
H H CH, O 6 O aceti l guanina
monofosfalo
H H CH, O 8 f1uoroguanina
monofosfato
H H CH, O guanina
monofosfalo
H H CH, O 6-(N,N-diacelil)-aden ina
monofosfalo
H H CH, O 2-f1uoroadenina
monofosfalo
H H CH, O 8 f1uoroadenina
monofosfato
H H CH, O 2,8-dinuoro-adenina
monofosfato
H H CH, O adenina
monofosfato
H H CH, S 2 (N,N-diacetil)-guan ina
monofosfato
H H CH, S 6-Q-acetil guanina
monofosfato
H H CH, S 8-fluoroguan ina
monofosfato
H H CH, S guanina
R
R
R
R
X Base
monofosfalo
H H CH, S 6-(N,N-diacetil)-adenina
monofosfalo
H H CH, S 2 f1uoroadenina
monofosfalo
H H CH, S 8-f1uoroaden ina
monofosfalo
H H CH, S 2,8-difluoro-adenina
monofosfalo
H H CH, S adenina
difosfato
H H CH, O 2-(N ,N-diacetil)-guan ina
difosfalo
H H CH, O 6-Q-acetil guan ina
difosfalo
H H CH, O 8-f1uoroguanina
difosfalo
H H CH, O guanina
difosfalo
H H CH, O 6-(N,N-diacelil)-aden ina
difosfato
H H CH, O 2 f1uoroadenina
difosfalo
H H CH, O 8-f1uoroaden ina
difosfalo
H H CH, O 2,8-difluoro adenina
difosfalo
H H CH, O adenina
difosfato
H H CH, S 2 (N ,N-diacetil)-guanina
difosfalo
H H CH, S 6-Q-aceti l guan ina
difosfato
H H CH, S 8 f1uoroguanina
difosfalo
H H CH, S guanina
difosfato
H H CH, S 6 (N ,N-diacetil) aden ina
difosfalo
H H CH, S 2-f1uoroadenina
difosfato
H H CH, S 8 f1uoroadenina
difosfato
H H CH, S 2,8-difluoro adenina
difosfato
H H CH, S adenina
trifosfato
H H CH, O 2 (N ,N-diacetil)-guanina
lrifosfalo
H H CH, O 6 Q acetil guanina
trifosfato
H H CH, O 8-fluoroguanina
trifosfato
H H CH, O guanina
trifosfato
H H CH, O 6 (N ,N-diacetil) aden ina
lri fosfalo
H H CH, O 2-fluoroadenina
trifosfato
H H CH, O 8-fluoroadenina
trifosfato
H H CH, O 2,8-difluoro adenina
trifosfato
H H CH, O 2-(N ,N-diacetil)-guan ina
trifosfalo
H H CH, S 6-Q-acetil guan ina
lrifosfalo
H H CH, S 8-fluoroguan ina
R
R
R
R
X Base
trifosfato
H H CH, S guanina
trifosfato
H H CH, S 6 (N,N-diacetil) adenina
trifosfalo
H H CH, S 2-f1uoroadenina
trifosfalo
H H CH, S 8-f1 uoroadenina
trifosfato
H H CH, S 2,8-difluoro-adenina
trifosfato
H H CH, S adenina
monofosfalo
monofosfalo
monofosfalo
CF, O 2-(N,N-diacelil)-guanina
monofosfalo
monofosfalo
monofosfalo
CF, O 6-Q-acetil guanina
monofosfalo
monofosfalo
monofosfato CF, O 8-f1 uoroguanina
monofosfalo
monofosfalo
monofosfalo
CF, O guanina
monofosfalo
monofosfato monofosfalo CF, O 6 (N,N-diacetil) adenina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O 2-f1uoroadenina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O 8 f1 uoroadenina
monofosfalo
monofosfalo
monofosfalo
CF, O 2,8-difluoro-adenina
monofosfalo
monofosfato monofosfalo CF, O adenina
monofosfalo
monofosfalo
monofosfato CF, S 2-(N,N-diacetil)-guanina
monofosfato
monofosfato
monofosfato
CF, S 6 O acetil guanina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S 8-f1uoroguanina
monofosfato
monofosfato
monofosfato
CF, S guanina
monofosfato
monofosfato
monofosfato
CF, S 6-(N,N-diacetil)-adenina
monofosfato
monofosfato
monofosfato
CF, S 2 f1 uoroadenina
monofosfato
monofosfato
monofosfato
CF, S 8 f1 uoroadenina
monofosfato
monofosfato
monofosfato
CF, S 2,8-difluoro adenina
monofosfato
monofosfato
monofosfato
CF, S adenina
acetilo
acetilo
acetilo
CF, O guanina
acetilo
acetilo
acetilo
CF, S guanina
acetilo
acetilo
acetilo
2-bromo-vinilo O guanina
acetilo
acetilo
acetilo
2 bromo vinilo S guanina
Como altemativa, se preparan los siguientes nucleósidos de Fórmula VIII, usando el azúcar y las bases púricas y pirimidinicas adecuadas,
Base
R'O
x
R'
OR'
(VIII)
en donde "
R
R
R
X Base
H
H
CH, O 2,4-0-Diaceliluracil0
H
H
CH, O Hipoxanlina
H
H
CH, O 2,4-0-Diaceliltimina
H
H
CH, O T imina
H
H
CH, O Citosina
H
H
CH, O 4-(N mono acetil}citosina
H
H
CH, O 4-(N , N-diacetil)cilosina
H
H
CH, O Uracilo
H
H
CH, O 5-Fluorouracilo
H
H
CH, S 2,4-0 -Diacetiluracílo
H
H
CH, S Hipoxanlina
H
H
CH, S 2,4-0-Diaceliltimina
H
H
CH, S T imina
H
H
CH, S Citosina
H
H
CH, S 4-(N mono acetil}citosina
H
H
CH, S 4-(N , N-diacetil)cilosina
H
H
CH, S Uracilo
H
H
CH, S 5-Fluorouracilo
monofosfalo
H CH, O 2,4-0-Diacetiluracílo
monofosfato
H CH, O Hipoxanlina
monofosfalo
H CH, O 2,4-0-Diacetiltimina
monofosfato
H CH, O T imina
monofosfalo
H CH, O Citosina
monofosfato
H CH, O 4-(N mono acetil}citosina
monofosfalo
H CH, O 4-(N,N-diacelil)citosina
monofosfato
H CH, O Uracilo
R
R
R
X Base
monofosfalo
H CH, O 5-Fluorouracilo
monofosfato
H CH, S 2,4 O Diacetiluracilo
monofosfalo
H CH, S Hipoxantina
monofosfalo
H CH, S 2,4-0-Diacetiltimina
monofosfalo
H CH, S Timina
monofosfato
H CH, S Citosina
monofosfalo
H CH, S 4-(N-mono-acelil}cilosina
monofosfalo
H CH, S 4-(N,N-diacelil)citosina
monofosfalo
H CH, S Uracilo
monofosfalo
H CH, S 5-Fluorouracilo
difosfalo
H CH, O 2,4 O Diaceliluracilo
difosfalo
H CH, O Hipoxantina
difosfalo
H CH, O 2,4 O Diacelillimina
difosfalo
H CH, O Timina
difosfalo
H CH, O Citosina
difosfalo
H CH, O 4-(N-mono-acelil)cilosina
difosfalo
H CH, O 4-(N,N-diacetil)dtosina
difosfalo
H CH, O Uracilo
difosfalo
H CH, O 5 Fluorouracilo
difosfalo
H CH, S 2,4-0-Diacetiluracilo
difosfalo
H CH, S Hipoxantina
difosfalo
H CH, S 2,4 O Diacetillimina
difosfalo
H CH, S T imina
difosfalo
H CH, S Citosina
difosfalo
H CH, S 4-(N mono acetil)citosina
difosfato
H CH, S 4-(N,N-diacetil)citosina
difosfato
H CH, S Uracilo
difosfato
H CH, S 5 Fluorouracilo
tri fosfato
H CH, O 2,4-0-Diacetiluracilo
trifosfato
H CH, O Hipoxantina
trifosfato
H CH, O 2,4 O diacetiltimina
trifosfato
H CH, O T imina
trifosfato
H CH, O Citosina
trifosfato
H CH, O 4-(N-mono-acetil)citosina
R
R
R
X Base
trifosfalo
H CH, O 4-(N, N-diacetil)citosina
lrifosfalo
H CH, O Uracilo
trifosfalo
H CH, O 5-Fluorouracilo
trifosfalo
H CH, S 2,4-0-Diacetiluracílo
trifosfalo
H CH, S Hipoxantina
lrifosfalo
H CH, S 2,4-0 -Diacetillimina
trifosfalo
H CH, S Timina
trifosfalo
H CH, S Citosina
trifosfalo
H CH, S 4-(N-mono-acetil}cilosina
trifosfalo
H CH, S 4-(N,N-diacelil)citosina
lrifosfalo
H CH, S Uracilo
trifosfalo
H CH, S 5-Fluorouracilo
monofosfalo
monofosfalo
CF, O 2,4 O Diaceliluracilo
monofosfalo
monofosfalo
CF, O Hipoxantina
monofosfato
monofosfalo CF, O 2,4 O Diacetillimina
monofosfalo
monofosfalo
CF, O Timina
monofosfato
monofosfalo CF, O Citosina
monofosfalo
monofosfalo
CF, O 4-(N-mono-acelil}cilosina
monofosfato
monofosfalo CF, O 4-(N, N-diacetil)citosina
monofosfalo
monofosfalo
CF, O Uracilo
monofosfalo
monofosfato CF, O 5 Fluorouracilo
monofosfato
monofosfalo CF, S 2,4 O Diacetiluracilo
monofosfato
monofosfalo CF, S Hipoxantina
monofosfato
monofosfalo CF, S 2,4 O Diacetillimina
monofosfalo
monofosfalo
CF, S Timina
monofosfato
monofosfato
CF, S Citosina
monofosfato
monofosfalo CF, S 4.(N-mono-acetil)citosina
monofosfato
monofosfalo CF, S 4·(N, N-diacetil)citosina
monofosfalo
monofosfalo
CF, S Uracilo
monofosfato
monofosfato
CF, S 5-Fluorouracilo
acetilo
acetilo
CF, O 4·(N, N-diacetil)citosina
acetilo
acetilo
CF, S 4-(N,N-diacetil)citosina
acetilo
acetilo
2-bromo-vinilo O 4-(N,N-diacetil)citosina
acetilo
acetilo
2-bromo-vinilo S 4-(N,N-diacetil)citosina
R
R
R
X Base
H
H
CH, O 2-(N,N-diacetil)-guanina
H
H
CH, O 6 O aceti l guanina
H
H
CH, O 8-f1uoroguan ina
H
H
CH, O guanina
H
H
CH, O 6-(N,N-diacetil)-adenina
H
H
CH, O 2-f1uoroadenina
H
H
CH, O 8-f1uoroadenina
H
H
CH, O 2,8-difluoro-adenina
H
H
CH, O adenina
H
H
CH, S 2-(N,N-diacelil)-guanina
H
H
CH, S 6 O aceti l guanina
H
H
CH, S 8-f1uoroguan ina
H
H
CH, S guanina
H
H
CH, S 6-(N,N-diacelil)-adenina
H
H
CH, S 2 f1uoroadenina
H
H
CH, S 8-t1uoroaden ina
H
H
CH, S 2,8-difluoro adenina
H
H
CH, S adenina
monofosfato
H CH, O 2-(N,N-diacetil)-guanina
monofosfalo
H CH, O 6-Q-aceti l guanina
monofosfato
H CH, O 8 f1uoroguanina
monofosfato
H CH, O guanina
monofosfato
H CH, O 6-(N,N-diacetil) adenina
monofosfato
H CH, O 2 f1uoroadenina
monofosfalo
H CH, O 8 f1uoroadenina
monofosfalo
H CH, O 2,8-difluoro-adenina
monofosfato
H CH, O adenina
monofosfato
H CH, S 2-(N,N-diacetil)-guanina
monofosfalo
H CH, S 6-Q-acetil guanina
monofosfalo
H CH, S 8-f1uoroguanina
monofosfato
H CH, S guanina
monofosfalo
H CH, S 6-(N,N-diacelil)-adenina
monofosfalo
H CH, S 2-fluoroaden ina
monofosfalo
H CH, S 8-fluoroaden ina
R
R
R
X Base
monofosfato
H CH, S 2,8-difluoro-adenina
monofosfato
H CH, S adenina
difosfalo
H CH, O 2-(N,N-diacetil)-guan ina
difosfalo
H CH, O 6-Q-aceti l guanina
difosfalo
H CH, O 8-f1uoroguanina
difosfalo
H CH, O guanina
difosfalo
H CH, O 6-(N,N-diacelil)-adenina
difosfalo
H CH, O 2-f1uoroadenina
difosfalo
H CH, O 8-f1uoroadenina
difosfalo
H CH, O 2,8-difluoro-adenina
difosfalo
H CH, O adenina
difosfalo
H CH, S 2-(N,N-diacetil)-guan ina
difosfalo
H CH, S 6 O acetil guanina
difosfalo
H CH, S 8-f1uoroguanina
difosfalo
H CH, S guanina
difosfalo
H CH, S 6-(N,N-diacetil)-aden ina
difosfalo
H CH, S 2 f1uoroadenina
difosfalo
H CH, S 8-f1uoroadenina
difosfalo
H CH, S 2,8-difluoro adenina
difosfalo
H CH, S adenina
trifosfalo
H CH, O 2-(N,N-diacetil)-guan ina
!rifosfalo
H CH, O 6 O aceti l guan ina
lrifosfalo
H CH, O 8 f1uoroguanina
lrifosfalo
H CH, O guanina
trifosfalo
H CH, O 6-(N ,N-diacetil) aden ina
trifosfato
H CH, O 2-fluoroadenina
trifosfato
H CH, O 8-f1uoroadenina
trifosfato
H CH, O 2,8-dif1uoro adenina
tri fosfato
H CH, O adenina
trifosfato
H CH, S 2-(N ,N-diacetil)-guanina
trifosfato
H CH, S 6 O aceti l guanina
trifosfato
H CH, S 8-fluoroguanina
trifosfalo
H CH, S guanina
trifosfato
H CH, S 6-(N ,N-diacetil)-aden ina
R
R
R
X
Base
2-f1uoroadenina
trifosfato
H
CH,
S
lrifosfalo
H
CH,
S
8 f1uoroadenina
CH,
trifosfalo
H
S
2,8-difluoro-adenina
CH,
trifosfalo
H
S
adenina
monofosfato
monofosfalo
CF,
O
2-(N,N-diacetil)-guanina
6-Q-acetil guanina
monofosfalo
monofosfalo
CF,
O
CF,
O
8-f1uoroguanina
monofosfalo
monofosfalo
CF,
monofosfalo
monofosfalo
O
guanina
CF,
monofosfalo
monofosfalo
O
6-(N,N-diacelil)-adenina
CF,
2-f1uoroadenina
monofosfalo
monofosfalo
O
monofosfato
monofosfalo
CF,
O
8 f1uoroadenina
CF,
monofosfalo
monofosfalo
O
2,8-difluoro-adenina
CF,
monofosfalo
monofosfalo
O
adenina
CF,
monofosfalo
monofosfalo
S
2-(N,N-diacelil)-guanina
monofosfato
monofosfalo
CF,
S
6 O acetil guanina
CF,
monofosfalo
monofosfalo
S
8-f1uoroguanina
monofosfato
monofosfalo
CF,
S
guanina
CF,
monofosfalo
monofosfalo
S
6-(N,N-diacetil)-adenina
monofosfato
monofosfato
CF,
S
2 fluoroadenina
CF,
8-fluoroadenina
monofosfato
monofosfato
S
monofosfato
monofosfato
CF,
S
2,8-difluoro adenina
CF,
monofosfato
monofosfato
S
adenina
acetilo
acetilo
CF,
O
guanina
acetilo
acetilo
CF,
S
guanina
2-bromo vinilo
acetilo
acetilo
O
guanina
2-bromo-vinilo
acetilo
acetilo
S
guanina
Como altemativa, se preparan los siguientes nucleósidos de Fórmula IX, usando el azúcar y las bases púricas y pirimidínicas adecuadas,
R'O x
R'
(IX)
en donde:
R
R
X Base
H
eH, o 2 ,4 o Diacetiluracilo
H
eH, o Hipoxantina
H
eH, o 2 ,4-0-Diacelillimina
H
eH, o Timina
H
eH, o Citosina
H
eH, o 4-(N-mono-acelil)citosina
H
eH, o 4-(N ,N-diacetil)citosina
H
eH, o Uracilo
H
eH, o 5-Fluorouracilo
H
eH, s 2,4 o Diacetiluracilo
H
eH, s Hipoxantina
H
eH, s 2,4-0-Diacetiltimina
H
eH, s Timina
H
eH, s Citosina
H
eH, s 4-(N-mono-acelil)citosina
H
CH~ S 4 (N,N diacetil)citosina
H
eH, s Uracilo
H
eH, s 5-Fluorouracilo
monofosfalo
eH, o 2,4-0-Diacetiluracilo
monofosfato
eH, o Hipoxantina
monofosfato
eH, o 2,4 o Diacetiltimina
monofosfalo
eH, o Timina
monofosfato
eH, o Citosina
monofosfalo
eH, o 4 (N mono acelil)cilosina
monofosfalo
eH, o 4-(N ,N-diacetil)citosina
monofosfato
eH, o Uracilo
monofosfato
eH, o 5-Fluorouracilo
monofosfalo
eH, s 2 ,4-0-Diaceliluracilo
monofosfalo
eH, s Hipoxantina
monofosfato
eH, s 2 ,4-0 -Diacetiltimina
monofosfalo
eH, s Timina
monofosfalo
eH, s Citosina
monofosfalo
eH, s 4-(N-mono-acelil)citosina
monofosfalo
CH, S 4-(N ,N-diacelil)cilosina
monofosfato
CH, S Uracilo
monofosfato
CH, S 5 Fluorouracilo
difosfalo
CH, O 2,4-0-Diacetiluracilo
difosfalo
CH, O Hipoxanlina
difosfalo
CH, O 2,4-0 -Diacetillimina
difosfato
CH, O Timina
difosfato
CH, O Cilosina
difosfalo
CH, O 4-(N-mono-acetil)cilosina
difosfalo
CH, O 4-(N,N-diacelil)cilosina
difosfalo
CH, O Uracilo
difosfato
CH, O 5 Fluorouracilo
difosfalo
CH, S 2,4-0-Diacetiluracilo
difosfalo
CH, S Hipoxanlina
difosfalo
CH, S 2,4-0-Diacetillimina
difosfato
CH, S Timina
difosfalo
CH, S Cilosina
trifosfalo
CH, O 2 ,4 O Diacetiluracilo
l rifosfato
CH, O Hipoxanlina
trifosfato
CH, O 2,4 O Diacetiltimina
l rifosfalo
CH, O Timina
l rifosfalo
CH, O Cilosina
trifosfato
CH, O 4 (N mono acetil)citosina
trifosfato
CH, O 4 (N ,N diacelil)citosina
trifosfato
CH, O Uracilo
lrifosfalo
CH, O 5 Fluorouracilo
l rifosfato
CH, S 2,4-0-Diacetiluracilo
trifosfato
CH, S Hipoxanlina
trifosfato
CH, S 2,4 O Diacetiltimina
tri fosfalo
CH, S Timina
l rifosfato
CH, S Cilosina
monofosfato
CF, O 2,4 O Diacetiluracilo
monofosfalo
CF, O Hipoxanlina
monofosfalo
CF, O 2,4-0-Diacelillimina
monofosfato
CF, O Timina
CF,
monofosfalo
o
Cilosina
4-(N-mono-acetil)cilosina
monofosfato
CF,
o
monofosfato
CF,
o
4 (N,N diacelil)citosina
CF,
monofosfato
O
Uracilo
CF,
5-Fluorouracilo
monofosfalo
O
2,4-0 -Diacetilu racilo
monofosfato
CF,
S
monofosfato
CF,
S
Hipoxantina
CF,
2,4-0-Diacetiltimina
monofosfato
S
CF,
monofosfalo
S
Timina
CF,
monofosfato
S
Citosina
CF,
4-(N-mono-acetil)citosina
monofosfalo
S
monofosfato
CF,
S
4 (N,N diacetil)citosina
CF,
monofosfato
S
Uracilo
CF,
monofosfato
S
5 Fluorouracilo
CF,
acetilo
O
4-(N ,N-diacetil)citosina
acetilo
CF,
S
4 (N,N diacetil)citosina
2-bromo-vinilo
acetilo
O
4-(N ,N-diacetil)citosina
acetilo
2 bromo vinilo
S
4 (N,N diacetil)citosina
Como altemativa, se preparan los siguientes nucleósidos de Fórmula XVI, usando el azúcar y las bases púricas y pirimidínicas adecuadas,
R'O
R'
(XVI)
en donde:
R
R
R
R
X Base
R
R
H
CH, H H O 2,4-0-Diacetituracilo OH Me
H
CH, H H O Hipoxantina OH Me
H
CH, H H O 2,4-0 -Diacetiltimina OH Me
H
CH, H H O T imina OH Me
H
CH, H H O Citosina OH Me
H
CH, H H O 4-(N-mono-acelil)citosina OH Me
H
CH, H H O 4 (N,N-diacetil)citosina OH Me
R
R
R
R
X Base
R
R
H
CH, H H O Uracilo OH Me
H
CH, H H O 5 Fluorouracilo OH Me
H
CH, H H S 2,4-0-Diaceliluracilo OH Me
H
CH, H H S Hipoxantina OH Me
H
CH, H H S 2,4-0-Diacetiltimina OH Me
H
CH, H H S T imina OH Me
H
CH, H H S Citosina OH Me
H
CH, H H S 4-(N-mono-acetil}cilosina OH Me
H
CH, H H S 4-(N,N-diacelil)citosina OH Me
H
CH, H H S Uracilo OH Me
H
CH, H H S 5 Fluorouracilo OH Me
monofosfalo
CH, H H O 2,4-0-Diaceliluracilo OH Me
monofosfalo
CH, H H O Hipoxantina OH Me
monofosfalo
CH, H H O 2,4-0-Diacetiltimina OH Me
monofosfato
CH, H H O Timina OH Me
monofosfalo
CH, H H O Citosina OH Me
monofosfato
CH, H H O 4 (N mono acetil}citosina OH Me
monofosfalo
CH, H H O 4-(N,N-diacelil)citosina OH Me
monofosfato
CH, H H O Uracilo OH Me
monofosfato
CH, H H O 5-Fluorouracilo OH Me
monofosfato
CH, H H S 2,4 O Diacetiluracil0 OH Me
monofosfato
CH, H H S Hipoxantina OH Me
monofosfato
CH, H H S 2,4 O Diacetillimina OH Me
monofosfato
CH, H H S Timina OH Me
monofosfalo
CH, H H S Citosina OH Me
monofosfalo
CH, H H S 4-(N-mono-acelil}cilosina OH Me
monofosfato
CH, H H S 4-(N , N-diacetil)citosina OH Me
monofosfato
CH, H H S Uracilo OH Me
monofosfalo
CH, H H S 5-Fluorouracilo OH Me
difosfalo
CH, H H O 2,4-0-Diaceliluracilo OH Me
difosfalo
CH, H H O Hipoxanlina OH Me
difosfalo
CH, H H O 2,4-0-Diacelillimina OH Me
difosfalo
CH, H H O T imina OH Me
difosfalo
CH, H H O Cilosina OH Me
R
R
R
R
X Base
R
R
difosfato
CH, H H O 4-(N-mono-acetil}citosina OH Me
difosfalo
CH, H H O 4 (N ,N-diacetil)citosina OH Me
difosfalo
CH, H H O Uracilo OH Me
difosfalo
CH, H H O 5-Fluorouracilo OH Me
difosfalo
CH, H H S 2,4-0 -Diacetilurac ilo OH Me
difosfalo
CH, H H S Hipoxantina OH Me
difosfalo
CH, H H S 2,4-0-Diacetiltimina OH Me
difosfalo
CH, H H S Timina OH Me
difosfalo
CH, H H S Citosina OH Me
trifosfalo
CH, H H O 2,4-0-Diacelilurac ilo OH Me
lrifosfalo
CH, H H O Hipoxantina OH Me
trifosfalo
CH, H H O 2,4-0-Diacetiltimina OH Me
trifosfato
CH, H H O Timina OH Me
trifosfalo
CH, H H O Citosina OH Me
lrifosfalo
CH, H H O 4 (N mono acetil)citosina OH Me
trifosfalo
CH, H H O 4-(N,N-diacetil)citosina OH Me
trifosfalo
CH, H H O Uracilo OH Me
trifosfalo
CH, H H O 5-Fluorouracilo OH Me
lrifosfalo
CH, H H S 2,4 O Diacetiluracil0 OH Me
trifosfalo
CH, H H S Hipoxantina OH Me
trifosfato
CH, H H S 2,4 O Diacetiltimina OH Me
lrifosfalo
CH, H H S T imina OH Me
lrifosfalo
CH, H H S Citosina OH Me
monofosfato
CF, H H O 2,4 O Diacetiluracilo OH Me
monofosfalo
CF, H H O Hipoxantina OH Me
monofosfalo
CF, H H O 2,4-0-Diacetiltimina OH Me
monofosfato
CF, H H O Timina OH Me
monofosfato
CF, H H O Citosina OH Me
monofosfalo
CF, H H O 4-(N-mono-acelil)cilosina OH Me
monofosfato
CF, H H O 4-(N,N-diacetil)citosina OH Me
monofosfato
CF, H H O Uracilo OH Me
monofosfato
CF, H H O 5-Fluorouracilo OH Me
monofosfalo
CF, H H S 2,4-0-Diacelilurac il0 OH Me
monofosfato
CF, H H S Hipoxantina OH Me
R
R
R
R
X Base
R
R
monofosfato
CF, H H S 2,4-0-Diacetiltimina OH Me
monofosfato
CF, H H S Timina OH Me
monofosfalo
CF, H H S Citosina OH Me
monofosfalo
CF, H H S 4-(N-mono-acelil}cilosina OH Me
monofosfato
CF, H H S 4-(N, N-diacetil)citosina OH Me
monofosfato
CF, H H S Uracilo OH Me
monofosfalo
CF, H H S 5-Fluorouracilo OH Me
acetilo
CH, H H O 4-(N,N-diacelil)citosina H Be
acetilo
CH, H H S 4-(N,N-diacelil)citosina H Be
acetilo
CH, OH H O 4-(N,N-diacelil)citosina H Be
acetilo
CH, OH H S 4-(N, N-diacetil)citosina H Be
Ejemplo 2: Preparación de 2'-C-metilriboadenina
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con un procedimiento publicado (RE Harry-O'kuru, J.M. Smith, and
M.S. Wolfe, "A short, flexible route toward 2'-C-branched ribonucleosides", J.Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759) 5 (Esquema 8).
Esquema 8
BZO,,--O~ a 8Z0lc-0-,., b . e • BZO,,--O_fR-,d
H l
"¡----( \OBz ')--1. 'OBz OBz BzO OH BzO O BzO OBz
NHBz
N~N
<Jl..,1 e BZO~ l'f'
BzO BzO
(a) peryodinano de Dess-Martin; (b) MeMgBr f TiCI..; (e) BzCI, DMAP, ElJN; (d) bis(lrimetilsilil)acetamida, NS• benzoil adenina, TMSOTf; (e) NH3 1 MeOH
De una manera similar, pero usando el azúcar y las bases púricas o pirimidinicas adecuadas, se preparan los 10 siguientes nucleósidos de Fórmula 11.
,
x,---{:(:~ "o~'
N X'
H,C
O~
011.1 ORJ
(11)
en donde
R
R
R
X X Y
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
NH,
H
H
H
H
H
NH ciclopropilo
H
H
H
H
H
NH-metilo
H
H
H
H
H
NH-etilo
H
H
H
H
H
NH-acetilo
H
H
H
H
H
OH
H
H
H
H
H
OMe
H
H
H
H
H
OE!
H
H
H
H
H
O-ciclopropilo
H
H
H
H
H
O acetilo
H
H
H
H
H
SH
H
H
H
H
H
SMe
H
H
H
H
H
SE!
H
H
H
H
H
S-ciclopropilo
H
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
el
H
H
H
H
H
B,
H
H
H
H
H
I
monofosfato
H H H H NH,
monofosfato
H H H H NH acetilo
monofosfato
H H H H NH ciclopropil0
monofosfalo
H H H H NH-melilo
monofosfato
H H H H NH-elilo
monofosfalo
H H H H OH
R
R
R
X X Y
monofosfalo
H H H H O-acetilo
monofosfalo
H H H H OMe
monofosfalo
H H H H DEI
monofosfalo
H H H H O-ciclopropilo
monofosfalo
H H H H SH
monofosfalo
H H H H SMe
monofosfalo
H H H H SEI
monofosfalo
H H H H S-ciclopropilo
monofosfalo
H H H H F
monofosfalo
H H H H CI
monofosfalo
H H H H B,
monofosfalo
H H H H I
difosfalo
H H H H NH,
difosfalo
H H H H NH-acelilo
difosfato
H H H H NH ciclopropi lo
difosfalo
H H H H NH-metilo
difosfato
H H H H NH etilo
difosfalo
H H H H OH
difosfato
H H H H O acetilo
difosfalo
H H H H OMe
difosfato
H H H H DEI
difosfalo
H H H H O ciclopropilo
difosfato
H H H H SH
difosfato
H H H H SMe
difosfalo
H H H H SEI
difosfalo
H H H H S-ciclopropilo
difosfato
H H H H F
difosfato
H H H H CI
di fosfalo
H H H H B,
difosfalo
H H H H I
trifosfato
H H H H NH,
trifosfalo
H H H H NH-acelil0
trifosfalo
H H H H NH-ciclopropilo
trifosfalo
H H H H NH-metilo
R
R
R
X X Y
trifosfato
H H H H NH-etilo
trifosfato
H H H H OH
trifosfalo
H H H H OMe
trifosfalo
H H H H OEI
trifosfato
H H H H O-ciclopropilo
trifosfato
H H H H O-acetilo
trifosfato
H H H H SH
trifosfalo
H H H H SMe
trifosfalo
H H H H SE!
trifosfalo
H H H H S-ciclopropilo
trifosfato
H H H H F
trifosfalo
H H H H el
lrifosfalo
H H H H Br
trifosfalo
H H H H I
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H H NH,
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H H NH-ciclopropi lo
monofosfalo
monofosfalo
monofosfalo
H H OH
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H H F
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H H el
difosfalo
difosfalo
difosfato H H NH,
difosfato
difosfalo difosfalo H H NH ciclopropil0
difosfato
difosfalo difosfato H H OH
difosfato
difosfalo difosfato H H F
difosfato
difosfalo difosfato H H el
lrifosfalo
trifosfalo lrifosfato H H NH,
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H H NH-ciclopropi lo
trifosfato
trifosfalo trifosfato H H OH
trifosfato
trifosfato
trifosfato
H H F
lrirosfalo
Irifosfalo Irifosfalo H H el
H
H
H
F H NH,
H
H
H
F H NH ciclopropi lo
H
H
H
F H OH
H
H
H
F H F
H
H
H
F H el
R
R
R
X X Y
H
H
H
el H NH,
H
H
H
el H NH ciclopropi lo
H
H
H
el H OH
H
H
H
el H F
H
H
H
el H el
H
H
H
B, H NH,
H
H
H
B, H NH-ciclopropil0
H
H
H
B, H OH
H
H
H
B, H F
H
H
H
B, H el
H
H
H
NH, H NH,
H
H
H
NH, H NH-ciclopropi lo
H
H
H
NH, H OH
H
H
H
NH, H F
H
H
H
NH, H el
H
H
H
SH H NH,
H
H
H
SH H NH ciclopropil0
H
H
H
SH H OH
H
H
H
SH H F
H
H
H
SH H el
acetilo
H H H H NH,
acetilo
H H H H NH ciclopropi lo
acetilo
H H H H OH
acetilo
H H H H F
acetilo
H H H H el
acetilo
H H F H NH,
acetilo
H H F H NH-ciclopropi lo
acetilo
H H F H OH
acetilo
H H F H F
acetilo
H H F H el
H
acetilo aceti lo H H NH,
H
acetilo acetilo H H NH-ciclopropil0
H
acetil o acetilo H H OH
H
acetilo aceti lo H H F
R
R
R
X X Y
H
acetilo aceti lo H H el
acetilo
acetilo
aceti lo H H NH,
acetilo
acetilo
aceti lo H H NH-ciclopropi lo
acetilo
acetilo
aceti lo H H OH
acetilo
acetilo
aceti lo H H F
acetilo
acetilo
aceti lo H H el
monofosfato
acetilo aceti lo H H NH,
monofosfato
acetilo aceti lo H H NH-ciclopropi lo
monofosfato
acetilo aceti lo H H OH
monofosfato
acetilo aceti lo H H F
monofosfato
acetilo aceti lo H H el
difosfalo
acetilo aceti lo H H NH,
difosfalo
acetilo acetilo H H NH ciclopropilo
difosfalo
acetilo aceti lo H H OH
difosfato
acetilo aceti lo H H F
difosfalo
acetilo aceti lo H H el
trifosfato
acetilo aceti lo H H NH,
trifosfalo
acetilo aceti lo H H NH-ciclopropi lo
trifosfato
acetilo acetilo H H OH
trifosfalo
acetilo aceti lo H H F
trifosfato
acetilo acetilo H H el
H
H
H
H
NH,
H
H
H
H
H
NH, NH,
H
H
H
H
NH, NH ciclopropi lo
H
H
H
H
NH, NH metilo
H
H
H
H
NH, NH-etilo
H
H
H
H
NH, NH-acetilo
H
H
H
H
NH, OH
H
H
H
H
NH, OMe
H
H
H
H
NH, OEI
H
H
H
H
NH, O ciclopropilo
H
H
H
H
NH, O-acetilo
H
H
H
H
NH, SH
H
H
H
H
NH, SMe
R
R
R
X X Y
H
H
H
H
NH, SE!
H
H
H
H
NH, S ciclopropilo
H
H
H
H
NH, F
H
H
H
H
NH, CI
H
H
H
H
NH, B,
H
H
H
H
NH, I
monofosfalo
H H H NH, NH,
monofosfalo
H H H NH, NH-acelilo
monofosfalo
H H H NH, NH-ciclopropi lo
monofosfalo
H H H NH, NH-metilo
monofosfalo
H H H NH, NH etilo
monofosfalo
H H H NH, OH
monofosfato
H H H NH, O acetilo
monofosfalo
H H H NH, OMe
monofosfalo
H H H NH, OE!
monofosfalo
H H H NH, O-ciclopropilo
monofosfato
H H H NH, SH
monofosfalo
H H H NH, SMe
monofosfalo
H H H NH, SE!
monofosfalo
H H H NH, S-ciclopropilo
monofosfalo
H H H NH, F
monofosfalo
H H H NH, CI
monofosfalo
H H H NH, B,
monofosfalo
H H H NH, I
difosfalo
H H H NH, NH,
difosfalo
H H H NH, NH-acelilo
difosfato
H H H NH, NHciclopropi lo
difosfato
H H H NH, NH metilo
difosfalo
H H H NH, NH-elilo
difosfalo
H H H NH, OH
difosfato
H H H NH, O acetilo
difosfalo
H H H NH, OMe
difosfalo
H H H NH, OE!
difosfalo
H H H NH, O-ciclopropilo
R
R
R
X X Y
difosfato
H H H NH, SH
difosfato
H H H NH, SMe
difosfalo
H H H NH, SEI
difosfalo
H H H NH, S-ciclopropilo
difosfato
H H H NH, F
difosfato
H H H NH, el
difosfalo
H H H NH, S,
difosfalo
H H H NH, I
trifosfalo
H H H NH, NE,
trifosfalo
H H H NH, NH-acelilo
trifosfato
H H H NH, NH ciclopropi lo
trifosfalo
H H H NH, NH-metilo
lrifosfalo
H H H NH, NH etilo
trifosfalo
H H H NH, OH
trifosfato
H H H NH, OMe
trifosfalo
H H H NH, OEI
trifosfato
H H H NH, O ciclopropilo
trifosfalo
H H H NH, O-acetilo
trifosfato
H H H NH, SH
trifosfalo
H H H NH, SMe
trifosfato
H H H NH, SEI
trifosfato
H H H NH, S ciclopropilo
trifosfato
H H H NH, F
trifosfato
H H H NH, el
lrifosfalo
H H H NH, S,
trifosfalo
H H H NH, I
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H NH, NH,
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H NH, NH ciclopropil0
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H NH, OH
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H NH, F
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H NH, el
difosfalo
difosfalo
difosfato H NH, NH,
difosfalo
difosfalo
difosfato H NH, NH-ciclopropilo
difosfalo
difosfalo
difosfato H NH, OH
R
R
R
X X Y
difosfato
difosfato
difosfato
H NH, F
difosfato
difosfalo difosfato H NH, el
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H NH, NH,
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H NH, NH-ciclopropi lo
trifosfato
trifosfalo trifosfato H NH, OH
trifosfato
trifosfalo trifosfato H NH, F
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H NH, el
H
H
H
F NH, NH,
H
H
H
F NH, NH-ciclopropi lo
H
H
H
F NH, OH
H
H
H
F NH, F
H
H
H
F NH, el
H
H
H
el NH, NH,
H
H
H
el NH, NH-ciclopropi lo
H
H
H
el NH, OH
H
H
H
CI NH, F
H
H
H
el NH, el
H
H
H
B, NH, NH,
H
H
H
B, NH, NH ciclopropil0
H
H
H
B, NH, OH
H
H
H
B, NH, F
H
H
H
B, NH, el
H
H
H
NH, NH, NH,
H
H
H
NH, NH, NH ciclopropi lo
H
H
H
NH, NH, OH
H
H
H
NH, NH, F
H
H
H
NH, NH, el
H
H
H
SH NH, NH,
H
H
H
SH NH, NH-ciclopropil0
H
H
H
SH NH, OH
H
H
H
SH NH, F
H
H
H
SH NH, CI
acetilo
H H H NH, NH,
acetilo
H H H NH, NH-ciclopropi lo
R
R
R
X X Y
acetilo
H H H NH, OH
acetilo
H H H NH, F
acetilo
H H H NH, el
acetilo
H H F NH, NH,
acetilo
H H F NH, NH-ciclopropi lo
acetilo
H H F NH, OH
acetilo
H H F NH, F
acetilo
H H F NH, el
H
acetilo aceti lo H NH, NH,
H
acetilo aceti lo H NH, NH-ciclopropi lo
H
acetilo aceti lo H NH, OH
H
acetilo aceti lo H NH, F
H
acetil o acetilo H NH, el
acetilo
acetilo
aceti lo H NH, NH,
acetilo
acetilo
acetilo
H NH, NH ciclopropi lo
acetilo
acetilo
aceti lo H NH, OH
acetilo
acetilo
aceti lo H NH, F
acetilo
acetilo
aceti lo H NH, el
monofosfato
acetilo acetilo H NH, NH,
monofosfato
acetilo aceti lo H NH, NH-ciclopropi lo
monofosfalo
acetil o acetilo H NH, OH
monofosfato
acetilo aceti lo H NH, F
monofosfato
acetilo acetilo H NH, el
difosfato
acetilo acetilo H NH, NH,
difosfalo
acetil o acetilo H NH, NH ciclopropilo
difosfalo
acetilo aceti lo H NH, OH
difosfalo
acetilo aceti lo H NH, F
difosfato
acetilo acetilo H NH, el
lrirosfalo
acetilo acetilo H NH, NH,
trifosfalo
acetilo aceti lo H NH, NH-ciclopropi lo
trifosfato
acetilo acetilo H NH, OH
trifosfato
acetilo acetilo H NH, F
trifosfalo
acetil o acetilo H NH, el
H
H
H
H
e l
H
R
R
R
X X Y
H
H
H
H
el
H
H
H
H
H
el NH,
H
H
H
H
el NH-ciclopropi lo
H
H
H
H
el NH-metilo
H
H
H
H
el NH-etilo
H
H
H
H
el NH-acetilo
H
H
H
H
el OH
H
H
H
H
el OMe
H
H
H
H
el OE!
H
H
H
H
el O-ciclopropilo
H
H
H
H
el o acetilo
H
H
H
H
el SH
H
H
H
H
el SMe
H
H
H
H
el SEI
H
H
H
H
el s ciclopropilo
monofosfalo
H H H el NH,
monofosfato
H H H el NH acetilo
monofosfalo
H H H el NH-ciclopropi lo
monofosfalo
H H H el NH metilo
monofosfalo
H H H el NH-etilo
monofosfalo
H H H el OH
monofosfalo
H H H el o acetilo
monofosfalo
H H H el OMe
monofosfalo
H H H el OEI
monofosfato
H H H el o ciclopropilo
monofosfalo
H H H el SH
monofosfalo
H H H el SMe
monofosfalo
H H H el SEI
monofosfato
H H H el S-ciclopropilo
difosfalo
H H H el NH,
difosfalo
H H H el NH acetilo
difosfalo
H H H el NH-ciclopropil0
difosfalo
H H H el NH-metilo
difosfalo
H H H el NH-etilo
R
R
R
X X Y
difosfato
H H H el OH
difosfato
H H H el o acetilo
difosfalo
H H H el OMe
difosfalo
H H H el OEI
difosfato
H H H el O-ciclopropilo
difosfato
H H H el SH
difosfalo
H H H el SMe
difosfalo
H H H el SEI
difosfalo
H H H el S-ciclopropilo
trifosfalo
H H H el NH,
trifosfato
H H H el NH acetilo
trifosfalo
H H H el NH-ciclopropi lo
lrifosfalo
H H H el NH metilo
trifosfalo
H H H el NH-etilo
trifosfato
H H H el OH
trifosfalo
H H H el OMe
trifosfato
H H H el OE!
trifosfalo
H H H el O-ciclopropilo
trifosfato
H H H el o acetilo
trifosfalo
H H H el SH
trifosfato
H H H el SMe
trifosfato
H H H el SEI
trifosfato
H H H el s ciclopropilo
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H el NH,
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H el NH ciclopropilo
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H el OH
difosfato
difosfalo difosfato H el NH,
difosfato
difosfalo difosfato H el NH ciclopropil0
difosfalo
difosfalo
difosfato H el OH
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H el NH,
trifosfato
Irifosfalo trifosfato H el NH ciclopropi lo
trifosfalo
Irifosfalo lrifosfalo H el OH
H
H
H
F el NH,
H
H
H
F el NH-ciclopropi lo
R
R
R
X X Y
H
H
H
F el OH
H
H
H
el el NH,
H
H
H
el el NH-ciclopropi lo
H
H
H
el el OH
H
H
H
B, el NH,
H
H
H
B, el NH-ciclopropi lo
H
H
H
B, el OH
H
H
H
NH, el NH,
H
H
H
NH, el NH-ciclopropi lo
H
H
H
NH, el OH
H
H
H
SH el NH,
H
H
H
SH el NH-ciclopropi lo
H
H
H
SH el OH
acetilo
H H H el NH,
acetilo
H H H el NH ciclopropi lo
acetilo
H H H el OH
acetilo
H H F el NH,
acetilo
H H F el NH-ciclopropi lo
acetilo
H H F el OH
H
acetilo aceti lo H el NH,
H
acetil o acetilo H el NH ciclopropil0
H
acetilo aceti lo H el OH
acetilo
acetilo
aceti lo H el NH,
acetilo
acetilo
aceti lo H el NH ciclopropi lo
acetilo
acetil o acetilo H el OH
monofosfato
acetilo aceti lo H el NH,
monofosfato
acetilo aceti lo H el NH-ciclopropi lo
monofosfato
acetilo acetilo H el OH
di fosfalo
acetilo acetilo H el NH,
difosfalo
acetilo aceti lo H el NH-ciclopropi lo
difosfato
acetilo aceti lo H el OH
trifosfalo
acetilo acetilo H el NH,
trifosfalo
acetil o acetilo H el NH-ciclopropilo
trifosfalo
acetilo aceti lo H el OH
R
R
R
X X Y
H
H
H
H
e l NH,
H
H
H
H
e l NH ciclopropi lo
H
H
H
H
e l OH
H
H
H
H
B, NH,
H
H
H
H
B, NH-ciclopropilo
H
H
H
H
B, OH
Como alternativa, se preparan los siguientes nucleósidos de Fórmula V, usando el azúcar y las bases pú ricas o pirimidinicas adecuadas,
"~
l ~N I NA o
H,C
R'O~
o,
DR' DR'
(V)
en donde
R
R
R
X Y
H
H
H
H
H
H
H
H
H
NH,
H
H
H
H
NH-ciclopropilo
H
H
H
H
NH·metilo
H
H
H
H
NH-eti lo
H
H
H
H
NH-acetilo
H
H
H
H
OH
H
H
H
H
OMe
H
H
H
H
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H
H
H
H
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H
H
H
H
O acetilo
H
H
H
H
SH
H
H
H
H
SMe
H
H
H
H
SEI
H
H
H
H
S-ciclopropil0
monofosfato
H H H NH,
R
R
R
X Y
monofosfalo
H H H NH-acetilo
monofosfalo
H H H NH ciclopropilo
monofosfalo
H H H NH-metilo
monofosfalo
H H H NH-eti lo
monofosfalo
H H H OH
monofosfalo
H H H O-acetilo
monofosfalo
H H H OMe
monofosfalo
H H H DE!
monofosfalo
H H H O-ciclopropi lo
monofosfalo
H H H SH
monofosfalo
H H H SMe
monofosfalo
H H H SE!
monofosfato
H H H S ciclopropilo
difosfalo
H H H NH,
difosfato
H H H NH acetilo
difosfalo
H H H NH-ciclopropilo
difosfato
H H H NH metilo
difosfalo
H H H NH-eti lo
difosfato
H H H OH
difosfalo
H H H O-acetilo
difosfato
H H H OMe
difosfato
H H H DE!
difosfato
H H H O ciclopropi lo
difosfato
H H H SH
difosfalo
H H H SMe
difosfalo
H H H SE!
difosfato
H H H S-ciclopropi lo
trifosfato
H H H NH,
lrifosfalo
H H H NH-acetilo
trifosfalo
H H H NH-ciclopropilo
trifosfato
H H H NH metilo
trifosfalo
H H H NH-etil0
trifosfalo
H H H OH
trifosfalo
H H H OMe
R
R
R
X Y
trifosfato
H H H DE!
trifosfato
H H H O ciclopropi lo
trifosfalo
H H H O-acetilo
trifosfalo
H H H SH
trifosfato
H H H SMe
trifosfato
H H H SE!
trifosfalo
H H H S-ciclopropil0
monofosfato
monofosfato
monofosfalo H NH,
monofosfato
monofosfato
monofosfalo H NH-ciclopropilo
monofosfato
monofosfato
monofosfalo H OH
difosfato
d ifosfato difosfalo H NH,
difosfalo
difosfalo
difosfalo
H NH-ciclopropilo
difosfalo
difosfalo
difosfalo
H OH
trifosfalo
t rifosfalo trifosfalo H NH,
trifosfato
trifosfato
Irifosfalo H NH ciclopropilo
trifosfalo
trifosfalo
trifosfalo
H OH
H
H
H
F NH,
H
H
H
F NH-ciclopropilo
H
H
H
F OH
H
H
H
el NH,
H
H
H
el NH ciclopropilo
H
H
H
el OH
H
H
H
B, NH,
H
H
H
B, NH ciclopropilo
H
H
H
B, OH
H
H
H
NH, NH,
H
H
H
NH, NH-ciclopropilo
H
H
H
NH, OH
H
H
H
SH NH,
H
H
H
SH NH-ciclopropilo
H
H
H
SH OH
acetilo
H H H NH,
acetilo
H H H NH-ciclopropilo
acetilo
H H H OH
R
R
R
X Y
acetilo
H H F NH,
acetilo
H H F NH ciclopropilo
acetilo
H H F OH
H
acetilo acetilo H NH,
H
acetilo acetilo H NH-ciclopropilo
H
acetilo acetilo H OH
acetilo
acetilo
acetilo
H NH,
acetilo
acetilo
acetilo
H NH-ciclopropilo
acetilo
acetilo
acetilo
H OH
monofosfalo
acetilo acetilo H NH,
monofosfato
acetilo acetilo H NH+ciclopropilo
monofosfato
acetilo acetilo H OH
difosfalo
acetilo acetilo H NH,
difosfalo
acetilo acetilo H NH-ciclopropilo
difosfato
acetilo acetilo H OH
trifosfalo
acetilo acetilo H NH,
trifosfato
acetilo acetilo H NH ciclopropilo
trifosfalo
acetilo acetilo H OH
Como alternativa, se preparan los siguientes nucleósidos de Fórmula X, usando el azúcar y las bases púricas o pirimidinicas adecuadas,
R'O
(X)
en donde:
R
R
R
R
X Base
H
H
H
CH, O 2,4 O Diacetiluracilo
H
H
H
CH, O Hipoxantina
H
H
H
CH, O 2,4-0-Diacetiltimina
H
H
H
CH, O Timina
H
H
H
CH, O Citosina
R
R
R
R
X Base
H
H
H
CH, O 4-(N-mono-acetil )citosina
H
H
H
CH, O 4 (N ,N diacetil)citosina
H
H
H
CH, O Uracilo
H
H
H
CH, O 5-Fluorouracilo
' H
H H CH, S 2,4-0 -Diacetiluraci lo
'H
H H CH, S Hipoxantina
'H
H H CH, S 2,4-0-Diacetiltimina
'H
H H CH, S Timina
'H
H H CH, S Cilosina
'H
H H CH, S 4-(N-mono-acetil )cilosina
'H
H H CH, S 4 (N ,N diacetil }citosina
'H
H H CH, S Uracilo
'H
H H CH, S 5 Fluorouracilo
monofosfalo
H H CH, O 2,4-0-Diacetiluraci lo
monofosfalo
H H CH, O Hipoxantina
monofosfalo
H H CH, O 2,4-0-Diacetiltimina
monofosfalo
H H CH, O Timina
monofosfalo
H H CH, O Cilosina
monofosfalo
H H CH, O 4 (N mollO acetil )cilosina
monofosfalo
H H CH, O 4-(N ,N-diacelil }cilosina
monofosfalo
H H CH, O Uracilo
monofosfalo
H H CH, O 5 Fluorouracilo
'monofosfalo
H H CH, S 2,4 O Diacetiluraci lo
'monofosfalo
H H CH, S Hipoxantina
'monofosfato
H H CH, S 2,4 O Diacetillimina
"monofosfalo
H H CH, S Timina
'monofosfalo
H H CH, S C itosina
"monofosfalo
H H CH, S 4 (N mollO acetil )cilosina
"monofosfato
H H CH, S 4-(N ,N-diacelil)cilosina
·monofosfalo
H H CH, S Uracilo
·monofosfalo
H H CH, S 5 Fluorouracilo
difosfato
H H CH, O 2,4-0-Diacetiluracilo
difosfato
H H CH, O Hipoxanlina
difosfato
H H CH, O 2,4-0-Diacetiltimina
R
R
R
R
X Base
difosfalo
H H CH, O Timina
difosfalo
H H CH, O Citosina
difosfalo
H H CH, O 4-(N-mono-acetil )cilosina
difosfalo
H H CH, O 4-(N,N-diacelil }cilosina
difosfalo
H H CH, O Uracilo
difosfalo
H H CH, O 5-Fluorouracilo
'difosfalo
H H CH, S 2,4-0-Diacetiluracil0
'difosfalo
H H CH, S Hipoxanlina
'difosfalo
H H CH, S 2,4-0-Diacetiltimina
'difosfalo
H H CH, S Timina
'difosfalo
H H CH, S Citosina
trifosfalo
H H CH, O 2,4-0-Diacetiluraci lo
lrifosfato
H H CH, O Hipoxantina
trifosfalo
H H CH, O 2,4-0-Diacetiltimina
lrifosfalo
H H CH, O Timina
trifosfalo
H H CH, O Cilosina
trifosfalo
H H CH, O 4 (N mono acetil )cilosina
trifosfalo
H H CH, O 4-(N,N-diacelil }cilosina
lrifosfalo
H H CH, O Uracilo
trifosfalo
H H CH, O 5-Fluorouracilo
*trifosfalo
H H CH, S 2,4 O Diacetiluracil0
'Irifosfalo
H H CH, S Hipoxantina
"Irifosfalo
H H CH, S 2,4 O Diaceliltimina
"Irifosfalo
H H CH, S Timina
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H H CH, S Citosina
'monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, O 2,4-0-Diaceliluraci lo
' monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O Hipoxantina
' monofosfato
monofosfato monofosfato CF, O 2,4 O Diacetiltimina
'monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O Timina
'monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O Cilosina
' monofosfato
monofosfato monofosfato CF, O 4 (N mollO acetil )citosina
'monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O 4-(N,N-diacelil }cilosina
'monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O Uracilo
'monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O 5-Fluorouracilo
R
R
R
R
X Base
'monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, S 2,4-0-Diacetiluraci lo
'monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, S Hipoxantina
'monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, S 2,4-0-Diacetiltimina
'monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, S Timina
'monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, S Citosina
'monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, S 4-(N-mollO-acetil )cilosina
'monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, S 4-(N ,N-diacelil }cilosina
'monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, S Uracilo
'monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, S 5-Fluorouracilo
'acetilo
aceti lo aceti lo CF, O 4-(N ,N-diacelil }cilosina
"acetil o
aceti lo aceti lo CF, S 4 (N ,N diacetil }citosina
'acetilo
aceti lo aceti lo 2-bromo-vinilo O 4-(N ,N-diacelil }cilosina
"acetil o
acetilo acetilo 2·bromo vinilo S 4 (N ,N diacetil)citosina
H
H
H
CH, O 2-(N ,N-diacelil}-guanina
H
H
H
CH, O 6 Q acetil guanina
H
H
H
CH, O 8-fluoroguan ina
H
H
H
CH, O guanina
H
H
H
CH, O 6-(N ,N-diacetil}-adenina
H
H
H
CH, O 2 fluoroadenina
H
H
H
CH, O 8-fluoroaden ina
H
H
H
CH, O 2,8 difluoro adenina
H
H
H
CH, O adenina
"H
H H CH, S 2 (N ,N diacetil}-guanina
"H
H H CH, S 6 Q acetil guanina
"H
H H CH, S 8 fluoroguanina
"H
H H CH, S guanina
"H
H H CH, S 6-(N , N-diacetil }-adenina
"H
H H CH, S 2 fluoroadenina
"H
H H CH, S 8-fluoroadenina
"H
H H CH, S 2,8-difluoro-adenina
"H
H H CH, S adenina
monofosfalo
H H CH, O 2-(N , N-diacetil}-gua nina
monofosfato
H H CH, O 6-Q-acetil guanina
monofosfalo
H H CH, O 8-fluoroguan ina
R
R
R
R
X Base
monofosfato
H H CH, O guanina
monofosfalo
H H CH, O 6 (N ,N diacetil}-adenina
monofosfalo
H H CH, O 2-f1uoroaden ina
monofosfalo
H H CH, O 8-fluoroaden ina
monofosfalo
H H CH, O 2,B-difluoro-adenina
monofosfalo
H H CH, O adenina
'monofosfalo
H H CH, S 2-(N ,N-diacelil}-guanina
'monofosfalo
H H CH, S 6-Q-acetil guanina
'monofosfato
H H CH, S 8-fluoroguan ina
'monofosfalo
H H CH, S guanina
' monofosfato
H H CH, S 6 (N ,N diacetil}-adenina
'monofosfalo
H H CH, S 2-fluoroaden ina
'monofosfato
H H CH, S 8 f1uoroadenina
'monofosfalo
H H CH, S 2,B-difluoro-adenina
' monofosfato
H H CH, S adenina
difosfato
H H CH, O 2-(N ,N-diacelil}-gua nina
difosfato
H H CH, O 6 O acetil guanina
difosfato
H H CH, O 8-fluoroguan ina
difosfato
H H CH, O guanina
difosfato
H H CH, O 6-(N ,N-diacelil}-adenina
difosfalo
H H CH, O 2 f1uoroaden ina
difosfato
H H CH, O 8 f1uoroaden ina
difosfato
H H CH, O 2,8 difluoro adenina
difosfato
H H CH, O adenina
'difosfalo
H H CH, S 2 (N ,N diacelil}-guanina
'd ifosfalo
H H CH, S 6-0-acetil guanina
'difosfalo
H H CH, S 8-fluoroguanina
'difosfalo
H H CH, S guanina
*difosfalo
H H CH, S 6-(N ,N-diacelil}-adenina
'd ifosfalo
H H CH, S 2-fluoroaden ina
'difosfalo
H H CH, S 8 fluoroadenina
*difosfalo
H H CH, S 2,8-difluoro-adenina
'd ifosfalo
H H CH, S adenina
trifosfato
H H CH, O 2-(N ,N-diacelil}-guanina
R
R
R
R
X Base
trifosfato
H H CH, O 6-0-acetil guanina
lrifosfato
H H CH, O 8 f1uoroguanina
trifosfato
H H CH, O guanina
trifosfato
H H CH, O 6-(N,N-diacelil}-adenina
trifosfato
H H CH, O 2-fluoroaden ina
lrifosfato
H H CH, O 8-f1uoroadenina
trifosfato
H H CH, O 2,B-difluoro-adenina
trifosfato
H H CH, O 2-(N, N-diacelil}-gua nina
'trifosfalo
H H CH, S 6-0-acetil guanina
'trifosfalo
H H CH, S 8-fluoroguan ina
"Irifosfalo
H H CH, S guanina
"Irifosfalo
H H CH, S 6-(N,N-diacelil}-adenina
"Irifosfalo
H H CH, S 2-f1uoroadenina
'trifosfalo
H H CH, S 8-fluoroaden ina
"Irifosfalo
H H CH, S 2,8 difluoro adenina
'trifosfalo
H H CH, S adenina
"monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, O 2 (N,N diacetil}-guanina
"monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, O 6-0-acetil guanina
"monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, O 8 f1uoroguanina
"monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, O guanina
'monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, O 6 (N,N diacetil}-adenina
' monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, O 2 fluoroaden ina
' monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, O 8 fluoroadenina
' monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, O 2,8 difluoro adenina
' monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O adenina
'monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S 2-(N,N-diacelil}-guanina
' monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, S 6-Q-acelil guanina
' monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, S 8 fluoroguanina
'monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S guanina
'monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S 6-(N,N-diacelil}-adenina
' monofosfalo
monofosfalo monofosfalo CF, S 2 fluoroadenina
'monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S 8-fluoroadenina
'monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S 2,B-difluoro-adenina
'monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S adenina
R R 'acetilo aceti lo "acetilo aceti lo 'acetil o aceti lo 'acetil o aceti lo • ::: como referencia
R aceti lo aceti lo aceti lo aceti lo R CF, CF, 2-bromo-vinilo 2-bromo-vinilo X O S O S Base guanina guanina guanina Guanina
Como alternativa, se preparan los siguientes nucleósidos de Fórmula XI, usando el azúcar y las bases puricas o pirimidinicas adecuadas,
Base
R'O
(Xn
en donde:
R H H H H H H H H H OH oH oH oH oH oH oH oH oH
R H H H H H H H H H H H H H H H H H H R H H H H H H H H H H H H H H H H H H R CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, X O O O O O O O O O S S S S S S S S S Base 2 ,4 O-Diaceliluracilo Hipoxantina 2 ,4-0-Diacetilt ¡mina Timina Citosina 4-(N-mono-acelil)citosina 4-( N ,N-d iacetil )citosina Uraci lo 5-Fluorouracilo 2 ,4-0 -Diacetilu racilo Hipoxantina 2,4 O Diacelilt imina Timina Citosina 4-(N-mono-acelil )citosina 4 (N ,N diacetil)citosina Uraci lo 5 Fluorouracilo
R
R
R
R
X Base
eH,
monofosfato
H H eH, o 2,4 o Diacetiluracilo
monofosfalo
H H eH, o Hipoxantina
monofosfalo
H H eH, o 2,4-0-Diacetilt ¡mina
monofosfato
H H eH, o Timina
monofosfato
H H eH, o Citosina
monofosfalo
H H eH, o 4-(N-mono-acelil)citosina
monofosfalo
H H eH, o 4-( N ,N-diacetil )citosina
monofosfalo
H H eH, o Uracilo
monofosfalo
H H eH, o 5-Fluorouracilo
' monofosfalo
H H eH, s 2,4 o Diacetiluracilo
'monofosfalo
H H eH, s Hipoxantina
' monofosfato
H H eH, s 2,4 o Diaceliltimina
'monofosfalo
H H eH, s Timina
' monofosfalo
H H eH, s Citosina
"monofosfalo
H H eH, s 4-(N-mono-acetil)citosina
'monofosfato
H H eH, , 4 (N,N diacetil)citosina
'monofosfalo
H H eH, s Uracilo
"monofosfalo
H H eH, s 5 Fluorouracilo
difosfalo
H H eH, o 2,4-0-Diacetiluracilo
difosfalo
H H eH, o Hipoxantina
difosfalo
H H eH, o 2.4 o Diacetillimina
difosfalo
H H eH, o Timina
difosfalo
H H eH, o Citosina
difosfalo
H H eH, o 4 (N mono acetil)citosina
difosfalo
H H eH, o 4-( N ,N-d iacelil )cilosina
difosfalo
H H eH, o Uracilo
difosfalo
H H eH, o 5 Fluorouracilo
*difosfalo
H H eH, s 2 ,4-0-Diaceliluracilo
"difosfalo
H H eH, s Hipoxanlina
"difosfato
H H eH, s 2,4 o Diacelillimina
"difosfalo
H H eH, s Timina
'difosfalo
H H eH, s Citosina
lrifosfalo
H H eH, o 2,4-0-Diaceliluracilo
R
R
R
R
X Base
trifosfalo
H H CH, O Hipoxantina
lrifosfalo
H H CH, O 2,4 O Diacetillimina
trifosfalo
H H CH, O Timina
trifosfalo
H H CH, O Citosina
trifosfalo
H H CH, O 4-(N-mono-acetil)citosina
l rifosfalo
H H CH, O 4-( N ,N-d iacetil )citosina
trifosfalo
H H CH, O Uracil0
trifosfalo
H H CH, O 5-Fluorouracilo
"trifosfalo
H H CH, S 2 ,4-0-Diacetilu racilo
"Irifosfalo
H H CH, S Hipoxantina
· trifosfato
H H CH, S 2,4 O Diacetillimina
"Irifosfalo
H H CH, S Timina
'Irifosfalo
H H CH, S Citosina
'monofosfalo
monofosfalo Be CF, O 2 ,4-0-Diacetilu racilo
' monofosfalo
monofosfalo Be CF, O Hipoxantina
"monofosfalo
monofosfalo Be CF, O 2,4-0-Diacetilt¡mi na
'monofosfato
monofosfato Be CF, O Timina
'monofosfalo
monofosfalo Be CF, O Citosina
"monofosfalo
monofosfalo Be CF, O 4 (N mono acetil)citosina
'monofosfalo
monofosfalo Be CF, O 4-( N ,N-diacetil )citosina
'monofosfalo
monofosfalo Be CF, O Uracil0
"monofosfato
monofosfato Be CF, O 5 Fluorouracilo
' monofosfato
monofosfato Be CF, S 2,4 O Diacetiluracilo
' monofosfato
monofosfato Be CF, S Hipoxantina
' monofosfato
monofosfato Be CF, S 2,4 O Diacetilt imina
'monofosfato
monofosfato Be CF, S Timina
' monofosfato
monofosfato Be CF, S Citosina
' monofosfato
monofosfato Be CF, S 4 (N mono acetil)citosina
'monofosfato
monofosfato Be CF, S 4-( N ,N-diacetil )citosina
"monofosfato
monofosfato Be CF, S Uracilo
' monofosfato
monofosfato Be CF, S 5 Fluorouracilo
"acetilo
acetilo N02 CF, O 4-( N ,N-diacetil )citosina
"acetilo
acetilo N02 CF, S 4-( N ,N-diacetil )citosina
"acetilo
acetilo N02 CF, O 4-( N ,N-d iacetil )citosina
R
R
R
R
X
Base ·acetilo 2-bromo-vinilo
4-( N ,N-d iacetil )citosina
acetilo
N02
S
" -como referencia
Como alternativa, se preparan los siguientes nucleósidos de Fórmula XII, usando el azúcar y las bases púricas o pirimidinicas adecuadas,
(XII)
5 en donde "
R
R
X Base
"H
eH, o 2,4-0-Diacetiluracil0
"H
eH, o Hipoxantina
"H
eH, o 2,4 o Diacetillimina
"H
eH, o Timina
"H
eH, o Citosina
"H
eH, o 4 (N mono acetil)citosina
"H
eH, o 4-(N, N-di acetil)citosina
"H
eH, o Uracilo
"H
eH, o 5-Fluorouracilo
"H
eH, S 2,4 o Diacetiluracil0
"H
eH, S Hipoxantina
"H
eH, S 2,4-0-Diacetiltimina
"H
eH, S Timina
"H
eH, S Citosina
"H
eH, S 4 (N mono acetil)citosina
"H
eH, S 4-(N, N-di acetil)citosina
"H
eH, S Uracilo
"H
eH, S 5-Fluorouracilo
*mollOfosfato
eH, o 2,4-0 -Diacetiluracilo
*monofosfato
eH, o Hipoxantina
*monofosfato
eH, o 2,4-0-Diacetiltimina
*mollOfosfato
eH, o T imina
R
R
X Base
*monofosfato
CH, O Citosina
*mollOfosfato
CH, O 4 (N mono acetil)citosina
*monofosfato
CH, O 4-(N, N-di acelil)citosina
*monofosfato
CH, O Uracilo
*monofosfato
CH, O 5-Fluorouracilo
*mollOfosfato
CH, S 2,4-0 -Diacetiluracilo
*monofosfato
CH, S Hipoxantina
*monofosfato
CH, S 2,4-0-Diacetiltimina
*monofosfalo
CH, S Timina
*monofosfalo
CH, S Citosina
*mollOfosfato
CH, S 4 (N mono acetil)citosina
*monofosfato
CH, S 4-(N, N-di acelil)citosina
*mollOfosfato
CH, S Uracilo
*monofosfato
CH, S 5-Fluorouracilo
*difosfato
CH, O 2,4 O Diacetiluracilo
*difosfato
CH, O Hipoxantina
*difosfato
CH, O 2,4 O Diacetiltimina
*difosfalo
CH, O Timina
*difosfato
CH, O Citosina
*difosfalo
CH, O 4-(N-mono-acetil)cilosina
*di fosfalo
CH, O 4 (N,N-diacetil )citosina
*difosfato
CH, O Uracilo
*difosfato
CH, O 5 Fluorouracilo
*difosfato
CH, S 2,4 O Diacetiluracilo
·difosfato
CH, S Hipoxantina
·difosfato
CH, S 2,4-0-Diacelillimina
·difosfato
CH, S T imina
·difosfato
CH, S Citosina
·Irifosfato
CH, O 2,4-0-Diaceliluracilo
· trifosfalo
CH, O Hipoxanlina
·trifosfato
CH, O 2,4 O Diacetiltimina
·trifosfalo
CH, O T imina
·trifosfato
CH, O Citosina
· trifosfalo
CH, O 4-(N-mono-acelil}citosina
R
R
X Base
*trifosfalo
CH, O 4-(N, N-di acetil)citosina
*trifosfalo
CH, O Uracilo
*trifosfalo
CH, O 5-Fluorouracilo
*trifosfalo
CH, S 2,4-0-Diacetiluracilo
*trifosfato
CH, S Hipoxantina
*trifosfalo
CH, S 2,4-0 -Diacetillimina
*trifosfalo
CH, S Timina
*trifosfalo
CH, S Citosina
*monofosfalo
CF, O 2,4-0-Diacetiluracilo
*monofosfalo
CF, O Hipoxantina
*mollOfosfalo
CF, O 2,4 O Diacetillimina
*monofosfalo
CF, O Timina
*mollOfosfato
Ch O Citosina
*monofosfalo
CF, O 4-(N-mono-acetil}cilosina
*mollOfosfalo
CF, O 4 (N ,N-diacetil)citosina
*monofosfato
CF, O Uracilo
*monofosfato
CF, O 5 Fluorouracilo
*monofosfalo
CF, S 2,4-0-Diaceliluracilo
*mollOfosfalo
CF, S H ipoxantina
*monofosfalo
CF, S 2,4-0-Diacetiltimina
*monofosfato
CF, S Timina
*mollOfosfalo
CF, S Citosina
*mollOfosfalo
CF, S 4 (N mono acetil)citosina
*mollOfosfalo
CF, S 4 (N ,N-diacetil)citosina
·mollOfosfato
Ch S Uracilo
·mollOfosfato
CF, S 5-Fluorouracilo
·acetilo
CF, O 4-(N , N-di acetil)citosina
·acetilo
CF, S 4 (N,N-diacetil)citosina
·acetilo
2-bromo-vinilo O 4-(N ,N-diacelil)cilosina
·acetilo
2-bromo-vinilo S 4-(N , N-di acelil)citosina
.-como referencia
Como altemativa, se preparan los siguientes nucleósidos de Fórmula XVII, usando el azúcar y las bases púricas o pirimidinicas adecuadas,
R'
(XVII)
en donde "
R
R
R
X Base
R
R
oH
CH, H O 2,4-0-Diacetiluracilo NHAc Me
H
CH, H O Hipoxantina NH2 Me
oH
CH, H O 2,4-0-Diacetiltimina NHAc Me
H
CH, H O T imina NH2 Me
H
CH, H O Citosina NH2 Me
OH
CH, H O 4-(N mono acetil}c itosina NHAc Me
OH
CH, H O 4-(N , N-diacetil)citosina NHAc Me
H
CH, H O Uracilo NH2 Me
H
CH, H O 5-Fluorouracilo NH2 Me
oH
CH, H S 2,4-0 -Diacetiluracilo NHAc Me
OH
CH, H S Hipoxantina NH2 Me
oH
CH, H S 2,4-0-Diacetiltimina NHAc Me
oH
CH, H S T imina NH2 Me
oH
CH, H S Citosina NH2 Me
OH
CH, H S 4-(N mono acetil}c itosina NHAc Me
OH
CH, H S 4-(N , N-diacetil)citosina NHAc Me
oH
CH, H S Uracilo NH2 Me
oH
CH, H S 5-Fluorouracilo NH2 Me
*monofosfato
CH, H O 2,4-0-Diacetiluracilo NHAc Me
mOllOfosfato
CH, H O Hipoxantina NH2 Me
*monofosfato
CH, H O 2,4-0-Diacetiltimina NHAc Me
monofosfato
CH, H O T imina NH2 Me
monofosfato
CH, H O Citosina NH2 Me
*monofosfato
CH, H O 4-(N mono acetil}c itosina NHAC Me
*monofosfato
CH, H O 4-(N, N-diacetil)citosina NHAc Me
mOllOfosfato
CH, H O Uracilo NH2 Me
R
R
R
X Base
R
R
monofosfato
CH, H O 5-Fluorouracilo NH2 Me
· monofosfalo
CH, H S 2,4 O Diacetiluracilo NHAc Me
*monofosfalo
CH, H S Hipoxantina NH2 Me
*monofosfalo
CH, H S 2,4-0-Diacetiltimina NHAc Me
*monofosfalo
CH, H S Timina NH2 Me
*monofosfalo
CH, H S Cilosina NH2 Me
*monofosfalo
CH, H S 4-(N-mono-acelil}c ilosina NHAc Me
*monofosfalo
CH, H S 4-(N, N-diacelil)citosina NHAc Me
*monofosfalo
CH, H S Uracilo NH2 Me
*monofosfalo
CH, H S 5-Fluorouracilo NH2 Me
*d ifosfato
CH, H O 2,4 O Diacetiluracilo NHAc Me
di fosfato
CH, H O Hipoxantina NH2 Me
di fosfato
CH, H O 2,4 O Diacelil timina NH2 Me
di fosfato
CH, H O Timina NH2 Me
di fosfato
CH, H O Cilosina NH2 Me
*d ifosfato
CH, H O 4-(N-mono-acelil)c ilosina NHAc Me
*d ifosfato
CH, H O 4-(N,N-diacetil)dtosina NHAc Me
di fosfato
CH, H O Uracilo NH2 Me
di fosfato
CH, H O 5 Fluorouracil0 NH2 Me
*d ifosfato
CH, H S 2,4-0-Diacetiluracilo NH2 Me
*d ifosfalo
CH, H S Hipoxantina NH2 Me
*d ifosfato
CH, H S 2,4 O Diacetillimina NHAc Me
· d ifosfato
CH, H S T im ina NH2 Me
· d ifosfato
CH, H S Citosina NH2 Me
· trifosfato
CH, H O 2,4 O Diaceliluracilo NHAc Me
·trifosfato
CH, H O Hipoxantina NHAc Me
·trifosfato
CH, H O 2,4-0 -Diacetil timina NHAc Me
trifosfato
CH, H O T im ina NH2 Me
Irifosfalo
CH, H O Cilosina NH2 Me
·trifosfato
CH, H O 4-(N-mono-acelil}c ilosina NHAc Me
trifosfato
CH, H O 4-(N, N-diacetil)citosina NH2 Me
lrifosfato
CH, H O Uracilo NH2 Me
lrifosfato
CH, H O 5-Fluorouracil0 NH2 Me
·trifosfato
CH, H S 2,4-0-Diaceliluracilo NH2 Me
R
R
R
X Base
R
R
*trifosfato
CH, H S Hipoxantina NH2 Me
*trifosfato
CH, H S 2,4 O Diacetillimina NH2 Me
*trifosfato
CH, H S Timina NH2 Me
*trifosfato
CH, H S Citosina NH2 Me
*monofosfalo
CF, H O 2,4-0 -Diacetiluracilo NH2 Me
*monofosfalo
CF, H O Hipoxantina NH2 Me
*monofosfalo
CF, H O 2,4-0-Diacetiltimina NH2 Me
*monofosfalo
CF, H O Timina NH2 Me
*monofosfalo
CF, H O Citosina NH2 Me
*monofosfalo
CF, H O 4-(N-mono-acetil}c ilosina NH2 Me
*monofosfalo
CF, H O 4· (N , N-diacetil)citosina NH2 Me
*monofosfalo
CF, H O Uracilo NH2 Me
*monofosfalo
CF, H O 5 Fluorouracilo NH2 Me
*monofosfalo
CF, H S 2,4-0-Diacetiluracilo NH2 Me
*monofosfalo
CF, H S Hipoxantina NH2 Me
*monofosfalo
CF, H S 2,4-0-Diaceliltimina NH2 Me
*monofosfalo
CF, H S Tim ina NH2 Me
*monofosfalo
CF, H S Citosina NH2 Me
*monofosfalo
CF, H S 4.(N mono acetil)c itosina NH2 Me
*monofosfalo
CF, H S 4-(N, N-diacelil)citosina NH2 Me
*monofosfalo
CF, H S Uracilo NH2 Me
*monofosfalo
CF, H S 5 Fluorouracilo NH2 Me
acetilo
CH, H O 4· (N , N-diacetil)citosina H B,
· acetilo
CH, H S 4· (N , N-diacetil)citosina H B,
acetilo
CH, OH O 4· (N , N-diacetil)citosina H B,
·acetilo
CH, OH S 4· (N, N-diacetil)citosina H B,
.-como referencia
Ejemplo de referencia 3: Preparación de 3'·C-rnetilriboadenina
El compuesto del título puede prepararse de acuerdo coo un procedimiento publicado (R.F. Nul!, M.J. Oickinson,
FW. Holiy y E. Walton, "Branched·chain sugar nucleosides. 111. 3'·C·methyladenine", J Org. Chem. 1968, 33, 1789·
1795) (Esquema 9).
Esquema 9
BZOqo
BZO,,-~00--.,..... d
H
OCH, OH OH
01--
NHBz
lX=N
Bz0--¡J_ o-S ~ e, f
, g BzO,,-f_ 00--.,.,.,
i--r
r1' ' OCH,
BzO BzO OSz OSz
(a) RU02 { NaI04; (b) MeMgl { TiCI4; (e) HCI { MeOH { H20; (d) BzCI { piridina; (e) AeBr, HBr { AeOH; (f) eloromereuri6-benzamidopurina; (g) NH3 { MeOH.
5 De una manera similar, pero usando el azúcar y las bases púricas o pirimidinicas adecuadas, se preparan los siguientes nucleósidos de Fórmula 111,
x,-(f~
" o~N N x'
ce,
~o
OR' OR'
(lIl)
en donde·
R
R
R
X X Y
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
NH,
H
H
H
H
H
NH-eiclopropil0
H
H
H
H
H
NH-metilo
H
H
H
H
H
NH etilo
H
H
H
H
H
NH-aeetilo
H
H
H
H
H
OH
H
H
H
H
H
OMe
H
H
H
H
H
OEI
R
R
R
X X Y
H
H
H
H
H
O-ciclopropilo
H
H
H
H
H
o acetilo
H
H
H
H
H
SH
H
H
H
H
H
SMe
H
H
H
H
H
SE!
H
H
H
H
H
S-ciclopropilo
H
H
H
H
H
F
H
H
H
H
H
CI
H
H
H
H
H
B,
H
H
H
H
H
I
monofosfalo
H H H H NH,
monofosfalo
H H H H NH-acelilo
monofosfato
H H H H NH ciclopropilo
monofosfalo
H H H H NH-metilo
monofosfalo
H H H H NH etilo
monofosfalo
H H H H OH
monofosfato
H H H H O acetilo
monofosfalo
H H H H OMe
monofosfalo
H H H H OE!
monofosfalo
H H H H O-ciclopropilo
monofosfalo
H H H H SH
monofosfalo
H H H H SMe
monofosfalo
H H H H SE!
monofosfalo
H H H H S ciclopropilo
monofosfato
H H H H F
monofosfalo
H H H H CI
monofosfalo
H H H H B,
monofosfalo
H H H H I
difosfalo
H H H H NH,
difosfalo
H H H H NH-acelilo
difosfato
H H H H NH ciclopropi lo
difosfalo
H H H H NH-metil0
difosfalo
H H H H NH-etilo
difosfalo
H H H H OH
R
R
R
X X Y
difosfato
H H H H O-acetilo
difosfato
H H H H OMe
difosfalo
H H H H OEI
difosfalo
H H H H O-ciclopropilo
difosfato
H H H H SH
difosfato
H H H H SMe
difosfalo
H H H H SEI
difosfalo
H H H H S-ciclopropilo
difosfalo
H H H H F
difosfalo
H H H H CI
difosfato
H H H H B,
difosfalo
H H H H I
lrifosfalo
H H H H NH,
trifosfalo
H H H H NH-acelilo
trifosfato
H H H H NH ciclopropi lo
trifosfalo
H H H H NH-metilo
trifosfato
H H H H NH etilo
trifosfalo
H H H H OH
trifosfato
H H H H OMe
trifosfalo
H H H H OEI
trifosfato
H H H H O ciclopropilo
trifosfato
H H H H O acetilo
trifosfato
H H H H SH
trifosfato
H H H H SMe
lrifosfalo
H H H H SEI
trifosfalo
H H H H S-ciclopropilo
trifosfato
H H H H F
trifosfato
H H H H CI
lrirosfalo
H H H H B,
trifosfalo
H H H H I
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H H NH,
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H H NH-ciclopropil0
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H H OH
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H H F
R
R
R
X X Y
monofosfato
monofosfato
monofosfato
H H el
difosfato
difosfalo difosfato H H NH,
difosfalo
difosfalo
difosfato H H NH-ciclopropi lo
difosfalo
difosfalo
difosfato H H OH
difosfato
difosfalo difosfalo H H F
difosfato
difosfalo difosfato H H el
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H H NH,
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H H NH-ciclopropi lo
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H H OH
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H H F
trifosfato
Irifosfalo trifosfato H H el
H
H
H
F H NH,
H
H
H
F H NH ciclopropilo
H
H
H
F H OH
H
H
H
F H F
H
H
H
F H el
H
H
H
el H NH,
H
H
H
el H NH-ciclopropi lo
H
H
H
el H OH
H
H
H
el H F
H
H
H
el H el
H
H
H
Be H NH,
H
H
H
Be H NH ciclopropi lo
H
H
H
Be H OH
H
H
H
Be H F
H
H
H
Be H el
H
H
H
NH, H NH,
H
H
H
NH, H NH ciclopropil0
H
H
H
NH, H OH
H
H
H
NH, H F
H
H
H
NH, H el
H
H
H
SH H NH,
H
H
H
SH H NH-ciclopropilo
H
H
H
SH H OH
R
R
R
X X Y
H
H
H
SH H F
H
H
H
SH H el
acetilo
H H H H NH,
acetilo
H H H H NH-ciclopropi lo
acetilo
H H H H OH
acetilo
H H H H F
acetilo
H H H H el
acetilo
H H F H NH,
acetilo
H H F H NH-ciclopropi lo
acetilo
H H F H OH
acetilo
H H F H F
acetilo
H H F H el
H
acetil o acetilo H H NH,
H
acetilo aceti lo H H NH-ciclopropi lo
H
acetilo aceti lo H H OH
H
acetilo aceti lo H H F
H
acetilo aceti lo H H el
acetilo
acetilo
aceti lo H H NH,
acetilo
acetilo
acetilo
H H NH ciclopropil0
acetilo
acetilo
aceti lo H H OH
acetilo
acetil o acetilo H H F
acetilo
acetilo
aceti lo H H el
monofosfato
acetilo aceti lo H H NH,
monofosfato
acetilo aceti lo H H NH ciclopropi lo
monofosfato
acetil o acetilo H H OH
monofosfato
acetilo aceti lo H H F
monofosfato
acetilo aceti lo H H el
difosfato
acetilo acetilo H H NH,
di fosfalo
acetilo acetilo H H NH-ciclopropil0
difosfalo
acetilo aceti lo H H OH
difosfato
acetilo aceti lo H H F
difosfalo
acetilo acetilo H H el
trifosfalo
acetil o acetilo H H NH,
trifosfalo
acetilo aceti lo H H NH-ciclopropi lo
R
R
R
X X Y
trifosfalo
acetilo aceti lo H H OH
trifosfalo
acetilo acetilo H H F
trifosfalo
acetilo aceti lo H H CI
H
H
H
H
NH,
H
H
H
H
H
NH, NH,
H
H
H
H
NH, NHciclopropi lo
H
H
H
H
NH, NH-metilo
H
H
H
H
NH, NH-etilo
H
H
H
H
NH, NH-acetilo
H
H
H
H
NH, OH
H
H
H
H
NH, OMe
H
H
H
H
NH, OEI
H
H
H
H
NH, O ciclopropilo
H
H
H
H
NH, O-acetilo
H
H
H
H
NH, SH
H
H
H
H
NH, SMe
H
H
H
H
NH, SEI
H
H
H
H
NH, S-ciclopropilo
H
H
H
H
NH, F
H
H
H
H
NH, CI
H
H
H
H
NH, B,
H
H
H
H
NH, I
monofosfalo
H H H NH, NH,
monofosfalo
H H H NH, NH acetilo
monofosfato
H H H NH, NH ciclopropilo
monofosfalo
H H H NH, NH-metilo
monofosfalo
H H H NH, NH-etilo
monofosfalo
H H H NH, OH
monofosfato
H H H NH, O-acetilo
monofosfalo
H H H NH, OMe
monofosfalo
H H H NH, OEI
monofosfalo
H H H NH, O-ciclopropilo
monofosfato
H H H NH, SH
monofosfalo
H H H NH, SMe
R
R
R
X X Y
monofosfalo
H H H NH, SE!
monofosfalo
H H H NH, S ciclopropilo
monofosfalo
H H H NH, F
monofosfalo
H H H NH, CI
monofosfalo
H H H NH, B,
monofosfalo
H H H NH, I
difosfalo
H H H NH, NH,
difosfalo
H H H NH, NH-acelilo
difosfalo
H H H NH, NH-ciclopropi lo
difosfalo
H H H NH, NH-metilo
difosfato
H H H NH, NH etilo
difosfalo
H H H NH, OH
difosfalo
H H H NH, O acetilo
difosfalo
H H H NH, OMe
difosfato
H H H NH, OE!
difosfalo
H H H NH, O-ciclopropilo
difosfato
H H H NH, SH
difosfalo
H H H NH, SMe
difosfato
H H H NH, SE!
difosfalo
H H H NH, S-ciclopropilo
difosfato
H H H NH, F
difosfato
H H H NH, CI
difosfato
H H H NH, B,
difosfato
H H H NH, I
lrifosfalo
H H H NH, NH,
trifosfalo
H H H NH, NH-acelilo
trifosfato
H H H NH, NHciclopropi lo
trifosfato
H H H NH, NH metilo
lrifosfalo
H H H NH, NH-elilo
trifosfalo
H H H NH, OH
trifosfato
H H H NH, OMe
trifosfalo
H H H NH, OE!
trifosfalo
H H H NH, O-ciclopropilo
trifosfalo
H H H NH, O-acetilo
R
R
R
X X Y
trifosfato
H H H NH, SH
trifosfato
H H H NH, SMe
trifosfalo
H H H NH, SEI
Irifosfalo
H H H NH, S-ciclopropilo
trifosfato
H H H NH, F
trifosfato
H H H NH, el
trifosfalo
H H H NH, B,
trifosfalo
H H H NH, I
monofosfato
monofosfato
monofosfalo H NH, NH,
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H NH, NH-ciclopropi lo
monofosfato
monofosfato
monofosfalo H NH, OH
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H NH, F
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H NH, el
difosfalo
difosfalo
difosfato H NH, NH,
difosfato
difosfalo difosfato H NH, NH ciclopropi lo
difosfalo
difosfalo
difosfato H NH, OH
difosfalo
difosfalo
difosfalo
H NH, F
difosfalo
difosfalo
difosfato H NH, el
trifosfato
Irifosfalo trifosfato H NH, NH,
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H NH, NH-ciclopropi lo
trifosfato
Irifosfalo trifosfalo H NH, OH
trifosfato
Irifosfalo trifosfalo H NH, F
trifosfato
Irifosfalo trifosfalo H NH, el
H
H
H
F NH, NH,
H
H
H
F NH, NH ciclopropilo
H
H
H
F NH, OH
H
H
H
F NH, F
H
H
H
F NH, el
H
H
H
el NH, NH,
H
H
H
el NH, NH-ciclopropi lo
H
H
H
el NH, OH
H
H
H
el NH, F
H
H
H
el NH, el
H
H
H
B, NH, NH,
R
R
R
X X Y
H
H
H
B, NH, NH-ciclopropi lo
H
H
H
B, NH, OH
H
H
H
B, NH, F
H
H
H
B, NH, el
H
H
H
NH, NH, NH,
H
H
H
NH, NH, NH-ciclopropi lo
H
H
H
NH, NH, OH
H
H
H
NH, NH, F
H
H
H
NH, NH, el
H
H
H
SH NH, NH,
H
H
H
SH NH, NH ciclopropi lo
H
H
H
SH NH, OH
H
H
H
SH NH, F
H
H
H
SH NH, el
acetilo
H H H NH, NH,
acetilo
H H H NH, NH-ciclopropi lo
acetilo
H H H NH, OH
acetilo
H H H NH, F
acetilo
H H H NH, el
acetilo
H H F NH, NH,
acetilo
H H F NH, NH ciclopropil0
acetilo
H H F NH, OH
acetilo
H H F NH, F
acetilo
H H F NH, el
H
acetilo acetilo H NH, NH,
H
acetilo aceti lo H NH, NH-ciclopropi lo
H
acetilo aceti lo H NH, OH
H
acetilo acetilo H NH, F
H
acetilo acetilo H NH, el
acetilo
acetilo
aceti lo H NH, NH,
acetilo
acetilo
acetilo
H NH, NH ciclopropi lo
acetilo
acetilo
acetilo
H NH, OH
acetilo
acetilo
acetilo
H NH, F
acetilo
acetilo
aceti lo H NH, el
R
R
R
X X Y
monofosfalo
acetilo aceti lo H NH, NH,
monofosfato
acetilo aceti lo H NH, NH ciclopropi lo
monofosfalo
acetilo aceti lo H NH, OH
monofosfato
acetilo aceti lo H NH, F
monofosfalo
acetilo aceti lo H NH, el
difosfato
acetilo aceti lo H NH, NH,
difosfalo
acetilo aceti lo H NH, NH-ciclopropil0
difosfalo
acetilo aceti lo H NH, OH
difosfalo
acetilo aceti lo H NH, F
difosfalo
acetilo aceti lo H NH, el
trifosfalo
acetilo aceti lo H NH, NH,
trifosfalo
acetilo aceti lo H NH, NH-ciclopropi lo
lrifosfalo
acetil o acetilo H NH, OH
trifosfalo
acetilo aceti lo H NH, F
trifosfalo
acetilo aceti lo H NH, el
H
H
H
H
el
H
H
H
H
H
el
H
H
H
H
H
el NH,
H
H
H
H
el NH ciclopropil0
H
H
H
H
el NH-metilo
H
H
H
H
el NH etilo
H
H
H
H
el NH acetilo
H
H
H
H
el OH
H
H
H
H
el OMe
H
H
H
H
el OEI
H
H
H
H
el O-ciclopropilo
H
H
H
H
el O -acetilo
H
H
H
H
el SH
H
H
H
H
el SMe
H
H
H
H
el SEI
H
H
H
H
el s ciclopropilo
monofosfalo
H H H el NH,
monofosfalo
H H H el NH-acetil0
monofosfalo
H H H el NH-ciclopropi lo
R
R
R
X X Y
monofosfalo
H H H el NH-metilo
monofosfalo
H H H el NH etilo
monofosfalo
H H H el OH
monofosfalo
H H H el O-acetilo
monofosfalo
H H H el OMe
monofosfalo
H H H el OE!
monofosfalo
H H H el O-ciclopropilo
monofosfalo
H H H el SH
monofosfalo
H H H el SMe
monofosfalo
H H H el SE!
monofosfalo
H H H el s ciclopropilo
difosfalo
H H H el NH,
difosfalo
H H H el NH acetilo
difosfalo
H H H el NH-ciclopropi lo
difosfato
H H H el NH metilo
difosfalo
H H H el NH-etilo
difosfato
H H H el OH
difosfalo
H H H el O-acetilo
difosfato
H H H el OMe
difosfalo
H H H el OE!
difosfato
H H H el o ciclopropilo
difosfato
H H H el SH
difosfato
H H H el SMe
difosfato
H H H el SE!
difosfalo
H H H el s ciclopropilo
trifosfalo
H H H el NH,
trifosfato
H H H el NH-acetilo
trifosfato
H H H el NH ciclopropil0
lrifosfalo
H H H el NH-metil0
trifosfalo
H H H el NH-etilo
trifosfato
H H H el OH
trifosfalo
H H H el OMe
trifosfalo
H H H el OE!
trifosfalo
H H H el O-ciclopropilo
R
R
R
X X Y
trifosfato
H H H el O-acetilo
trifosfato
H H H el SH
trifosfalo
H H H el SMe
trifosfalo
H H H el SEI
trifosfato
H H H el S-ciclopropilo
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H el NH,
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H el NH-ciclopropil0
monofosfato
monofosfalo monofosfalo H el OH
difosfalo
difosfato difosfato H el NH,
difosfalo
difosfalo
difosfato H el NH-ciclopropi lo
difosfato
difosfalo difosfato H el OH
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H el NH,
lrifosfalo
trifosfalo lrifosfato H el NH ciclopropilo
trifosfalo
trifosfalo
trifosfato H el OH
H
H
H
F el NH,
H
H
H
F el NH-ciclopropi lo
H
H
H
F el OH
H
H
H
el el NH,
H
H
H
el el NH ciclopropil0
H
H
H
el el OH
H
H
H
B, el NH,
H
H
H
B, el NH ciclopropi lo
H
H
H
B, el OH
H
H
H
NH, el NH,
H
H
H
NH, el NH ciclopropilo
H
H
H
NH, el OH
H
H
H
SH el NH,
H
H
H
SH el NH ciclopropil0
H
H
H
SH el OH
acetilo
H H H el NH,
acetilo
H H H el NH ciclopropi lo
acetilo
H H H el OH
acetilo
H H F el NH,
acetilo
H H F el NH-ciclopropi lo
R
R
R
X X Y
acetilo
H H F el OH
H
acetilo aceti lo H el NH,
H
acetilo aceti lo H el NH-ciclopropi lo
H
acetilo aceti lo H el OH
acetilo
acetilo
aceti lo H el NH,
acetilo
acetilo
aceti lo H el NH-ciclopropi lo
acetilo
acetilo
aceti lo H el OH
monofosfato
acetilo aceti lo H el NH,
monofosfato
acetilo aceti lo H el NH-ciclopropi lo
monofosfato
acetilo aceti lo H el OH
difosfato
acetilo aceti lo H el NH,
difosfalo
acetilo aceti lo H el NH-ciclopropi lo
difosfalo
acetil o acetilo H el OH
trifosfalo
acetilo aceti lo H el NH,
trifosfato
acetilo aceti lo H el NH ciclopropi lo
trifosfalo
acetilo aceti lo H el OH
H
H
H
H
el NH,
H
H
H
H
el NH-ciclopropi lo
H
H
H
H
el OH
H
H
H
H
Be NH,
H
H
H
H
Be NH ciclopropil0
H
H
H
H
Be OH
Como alternativa, se preparan los siguientes nucleósidos de Fórmula VI, usando el azúcar y las bases pOrieas o pirimidínicas adecuadas,
y
X'~~o
CH,
R'O~
_o
DR' DR'
(VI)
en donde:
R
R
R
X Y
H
H
H
H
H
H
H
H
H
NH,
H
H
H
H
NH-ciclopropilo
H
H
H
H
NH-melilo
H
H
H
H
NH-eti lo
H
H
H
H
NH-acetilo
H
H
H
H
OH
H
H
H
H
OMe
H
H
H
H
DE!
H
H
H
H
O-ciclopropi lo
H
H
H
H
O acetilo
H
H
H
H
SH
H
H
H
H
SMe
H
H
H
H
SE!
H
H
H
H
S ciclopropi lo
monofosfalo
H H H NH,
monofosfato
H H H NH acetilo
monofosfalo
H H H NH-ciclopropilo
monofosfalo
H H H NH metilo
monofosfalo
H H H NH-eti lo
monofosfalo
H H H OH
monofosfalo
H H H O acetilo
monofosfalo
H H H OMe
monofosfalo
H H H DE!
monofosfalo
H H H O ciclopropilo
monofosfalo
H H H SH
monofosfalo
H H H SMe
monofosfalo
H H H SE!
monofosfato
H H H S-ciclopropil0
difosfalo
H H H NH,
difosfalo
H H H NH acetilo
difosfalo
H H H NH-ciclopropilo
difosfalo
H H H NH-melilo
difosfalo
H H H NH-eti lo
R
R
R
X Y
difosfato
H H H OH
difosfato
H H H O acetilo
difosfalo
H H H OMe
difosfalo
H H H DE!
difosfato
H H H O-ciclopropi lo
difosfato
H H H SH
difosfato
H H H SMe
difosfalo
H H H SE!
difosfalo
H H H S-ciclopropi lo
lrifosfalo
H H H NH,
trifosfato
H H H NH·acetilo
lrifosfalo
H H H NH-ciclopropilo
lrifosfalo
H H H NH metilo
lrifosfalo
H H H NH-etilo
trifosfato
H H H OH
trifosfalo
H H H OMe
trifosfato
H H H DE!
trifosfalo
H H H O-ciclopropi lo
trifosfato
H H H O acetilo
lrifosfalo
H H H SH
trifosfato
H H H SMe
trifosfato
H H H SE!
trifosfato
H H H S ciclopropi lo
monofosfato
monofosfato
monofosfalo H NH,
monofosfato
monofosfato
monofosfalo H NH ciclopropilo
monofosfato
monofosfato
monofosfalo H OH
difosfato
difosfato
difosfalo H NH,
difosfato
difosfato
difosfalo H NH ciclopropilo
difosfalo
d ifosfalo difosfalo H OH
trifosfalo
trifosfalo
trifosfalo
H NH,
trifosfato
!rifosfato Irifosfalo H NH ciclopropilo
trifosfalo
trifosfalo
Irifosfalo H OH
H
H
H
F NH,
H
H
H
F NH-ciclopropilo
R
R
R
X Y
H
H
H
F OH
H
H
H
el NH,
H
H
H
el NH-ciclopropilo
H
H
H
el OH
H
H
H
B, NH,
H
H
H
B, NH-ciclopropilo
H
H
H
B, OH
H
H
H
NH, NH,
H
H
H
NH, NH-ciclopropilo
H
H
H
NH, OH
H
H
H
SH NH,
H
H
H
SH NH-ciclopropilo
H
H
H
SH OH
acetilo
H H H NH,
acetilo
H H H NH ciclopropilo
acetilo
H H H OH
acetilo
H H F NH,
acetilo
H H F NH-ciclopropilo
acetilo
H H F OH
H
acetilo acetil o H NH,
H
acetilo acetil o H NH ciclopropilo
H
acetilo acetil o H OH
acetilo
acetilo
acetilo
H NH,
acetilo
acetilo
acetilo
H NH ciclopropilo
acetilo
acetilo
acetil o H OH
monofosfalo
acetilo acetil o H NH,
monofosfato
acetilo acetil o H NH-ciclopropilo
monofosfato
acetilo acetilo H OH
difosfalo
acetilo acetil o H NH,
difosfalo
acetilo acetil o H NH-ciclopropilo
difosfato
acetilo acetilo H OH
trifosfalo
acetilo acetil o H NH,
trifosfalo
acetilo acetil o H NH-ciclopropilo
trifosfalo
acetilo acetil o H OH
Como altemativa, se preparan los siguientes nucleósidos de Fórmula XIII, usando el azúcar y las bases púricas o pirimidinicas adecuadas,
R'O~=
R'_X
OR2 ORl
(XlII)
en donde:
R
R
R
R
X Base
H
H
H
eH, o 2,4-0 -Diacetiluracilo
H
H
H
eH, o Hipoxantina
H
H
H
eH, o 2,4 o Diacetiltimina
H
H
H
eH, o T imina
H
H
H
eH, o Citosina
H
H
H
eH, o 4 (N mono acetil}citosina
H
H
H
eH, o 4 (N,N-diacetil)citosina
H
H
H
eH, o Uracilo
H
H
H
eH, o 5-Fluorouracilo
H
H
H
eH, s 2,4 o Diacetiluracilo
H
H
H
eH, s Hipoxantina
H
H
H
eH, s 2,4-0-Diacetiltimina
H
H
H
eH, s T imina
H
H
H
eH, s Citosina
H
H
H
eH, s 4-(N-mono-acetil}citosina
H
H
H
eH, s 4-(N,N-diacetil )citosina
H
H
H
eH, s Uracilo
H
H
H
eH, s 5-Fluorouracilo
monofosfato
H H eH, o 2,4 o Diacetiluracilo
monofosfato
H H eH, o Hipoxantina
monofosfato
H H eH, o 2,4-0-Diacetiltimina
monofosfato
H H eH, o T imina
monofosfato
H H eH, o Citosina
monofosfato
H H eH, o 4-(N-mono-acetil}citosina
monofosfato
H H eH, o 4-(N, N-diacetil)citosina
monofosfato
H H eH, o Uracilo
R
R
R
R
X Base
monofosfalo
H H CH, O 5-Fluorouracilo
monofosfalo
H H CH, S 2,4 O Diacetiluracilo
monofosfalo
H H CH, S Hipoxantina
monofosfalo
H H CH, S 2,4-0-Diacetiltimina
monofosfalo
H H CH, S Timina
monofosfalo
H H CH, S C itosina
monofosfalo
H H CH, S 4-(N-mono-acelil}cilosina
monofosfalo
H H CH, S 4-(N,N-diacelil)citosina
monofosfalo
H H CH, S Uracilo
monofosfalo
H H CH, S 5-Fluorouracilo
difosfato
H H CH, O 2,4 O Diacetiluracilo
difosfalo
H H CH, O Hipoxantina
difosfalo
H H CH, O 2,4 O Diacelil timina
difosfalo
H H CH, O Timina
difosfato
H H CH, O C itosina
difosfalo
H H CH, O 4-(N-mono-acelil)cilosina
difosfato
H H CH, O 4 (N,N-diacetil)dtosina
difosfalo
H H CH, O Uracilo
difosfato
H H CH, O 5 Fluorouracilo
difosfalo
H H CH, S 2,4-0-Diacetiluracilo
difosfato
H H CH, S Hipoxantina
difosfato
H H CH, S 2,4 O Diacetillimina
difosfato
H H CH, S Timina
difosfato
H H CH, S C itosina
lrifosfalo
H H CH, O 2,4 O Diaceliluracilo
lrifosfalo
H H CH, O H ipoxanlina
trifosfato
H H CH, O 2,4-0 -Diacetil timina
trifosfato
H H CH, O T imina
lri fosfalo
H H CH, O C ilosina
lrifosfalo
H H CH, O 4-(N-mono-acelil}cilosina
trifosfato
H H CH, O 4 (N ,N-diacetil)citosina
lrifosfalo
H H CH, O Uracilo
trifosfalo
H H CH, O 5-Fluorouracilo
lrifosfalo
H H CH, S 2,4-0-Diaceliluracilo
R
R
R
R
X Base
trifosfato
H H CH, S Hipoxantina
trifosfato
H H CH, S 2,4 O Diacetillimina
trifosfalo
H H CH, S Timina
trifosfalo
H H CH, S Citosina
monofosfato
monofosfato
monofosfalo CF, O 2,4-0 -Diacetiluracilo
monofosfato
monofosfato
monofosfalo CF, O Hipoxantina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O 2,4-0-Diacetiltimina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O Timina
monofosfato
monofosfalo monofosfato CF, O Citosina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O 4-(N-mono-acetil}cilosina
monofosfato
monofosfato
monofosfalo CF, O 4 (N,N-diacetil)citosina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O Uracilo
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O 5 Fluorouracilo
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S 2,4-0-Diacetiluracilo
monofosfato
monofosfato
monofosfalo CF, S Hipoxanlina
monofosfato
monofosfato
monofosfato
CF, S 2,4-0-Diacetiltimina
monofosfato
monofosfato
monofosfato
CF, S T imina
monofosfato
monofosfato
monofosfato
CF, S Citosina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S 4 (N mono acetil)cilosina
monofosfato
monofosfato
monofosfato
CF, S 4-(N,N-diacetil)citosina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S Uracilo
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, S 5 Fluorouracilo
acetilo
acetilo
acetilo
CF, O 4 (N,N-diacelil)citosina
acetilo
acetilo
acetilo
CF, S 4 (N,N-diacelil)citosina
acetilo
acetilo
acetilo
2-bromo vinilo O 4 (N ,N-diacetil)citosina
acetilo
acetilo
acetilo
2-bromo-vinilo S 4-(N,N-diacetil)citosina
H
H
H
CH, O 2-(N ,N-diacelil)-guanina
H
H
H
CH, O 6 O acetil guanina
H
H
H
CH, O 8-fluoroguanina
H
H
H
CH, O guanina
H
H
H
CH, O 6 (N ,N-diacelil) adenina
H
H
H
CH, O 2-fl uoroadenina
H
H
H
CH, O 8-fluoroadenina
H
H
H
CH, O 2,8-difluoro-adenina
R
R
R
R
X Base
H
H
H
CH, O adenina
H
H
H
CH, S 2 (N,N-diacetil)-guanina
H
H
H
CH, S 6-Q-aceti l guan ina
H
H
H
CH, S 8-f1 uoroguanina
H
H
H
CH, S guanina
H
H
H
CH, S 6-(N,N-diacetil)-aden ina
H
H
H
CH, S 2-f1uoroadenina
H
H
H
CH, S 8-f1 uoroadenina
H
H
H
CH, S 2,8-difluoroadenina
H
H
H
CH, S adenina
monofosfato
H H CH, O 2 (N,N-diacetil)-guan ina
monofosfato
H H CH, O 6-Q-aceti l guan ina
monofosfato
H H CH, O 8 f1 uoroguanina
monofosfato
H H CH, O guanina
monofosfato
H H CH, O 6 (N,N-diacetil) adenina
monofosfato
H H CH, O 2-fluoroadenina
monofosfato
H H CH, O 8 f1 uoroadenina
monofosfato
H H CH, O 2,8-difluoroadenina
monofosfato
H H CH, O adenina
monofosfato
H H CH, S 2-(N,N-diacelil )-guan ina
monofosfato
H H CH, S 6 O acetil guan ina
monofosfato
H H CH, S 8 f1 uoroguanina
monofosfato
H H CH, S guanina
monofosfato
H H CH, S 6 (N,N-diacetil) adenina
monofosfato
H H CH, S 2-f1 uoroadenina
monofosfato
H H CH, S 8-fl uoroadenina
monofosfato
H H CH, S 2,8-difluoroadenina
monofosfato
H H CH, S adenina
difosfalo
H H CH, O 2-(N,N-diacelil)-guanina
difosfalo
H H CH, O 6-Q-aceli l guan ina
difosfato
H H CH, O 8 flu oroguanina
difosfalo
H H CH, O guanina
difosfalo
H H CH, O 6-(N,N-diacelil)-aden ina
difosfalo
H H CH, O 2-fl uoroaden ina
R
R
R
R
X Base
difosfalo
H H CH, O 8-f1uoroadenina
difosfato
H H CH, O 2,8-difluoroadenina
difosfalo
H H CH, O adenina
difosfalo
H H CH, S 2-(N,N-diacelil)-guan ina
difosfato
H H CH, S 6-Q-aceti l guan ina
difosfato
H H CH, S 8-f1uoroguanina
difosfalo
H H CH, S guanina
difosfalo
H H CH, S 6-(N,N-diacelil)-aden ina
difosfalo
H H CH, S 2-f1uoroadenina
difosfalo
H H CH, S 8-f1uoroadenina
difosfato
H H CH, S 2,8-difl uoroadenina
difosfalo
H H CH, S adenina
lrifosfalo
H H CH, O 2-(N,N-diacetil)-guan ina
trifosfalo
H H CH, O 6-Q-aceti l guanina
trifosfato
H H CH, O 8 f1uoroguanina
trifosfalo
H H CH, O guanina
trifosfato
H H CH, O 6 (N,N-diacetil) adenina
trifosfalo
H H CH, O 2-f1uoroadenina
trifosfato
H H CH, O 8 f1uoroa denina
trifosfalo
H H CH, O 2,8-difluoroadenina
trifosfato
H H CH, O 2 (N,N-diacetil)-guan ina
trifosfato
H H CH, S 6 O aceti l guan ina
trifosfato
H H CH, S 8 f1uoroguanina
trifosfato
H H CH, S guanina
lrifosfalo
H H CH, S 6 (N,N-diacetil) aden ina
trifosfalo
H H CH, S 2-fluoroadenina
trifosfato
H H CH, S 8-fluoroadenina
trifosfato
H H CH, S 2,8-dif1uoroadenina
lri fosfalo
H H CH, S adenina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O 2-(N,N-diacelil)-guanina
monofosfalo
monofosfato monofosfato CF, O 6 O acelil guanina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O 8-fluoroguanina
monofosfato
monofosfalo monofosfalo CF, O guanina
monofosfalo
monofosfalo
monofosfalo
CF, O 6-(N,N-diacelil)-aden ina
R monofosfato monofosfato monofosfato monofosfato monofosfato monofosfato monofosfato monofosfato monofosfato monofosfato monofosfato monofosfato monofosfato acetilo acetilo acetilo acetilo
R monofosfato monofosfato monofosfalo monofosfalo monofosfato monofosfato monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfato monofosfalo monofosfato acetilo acetilo acetilo acetilo R monofosfato monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfato monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfato acetilo acetilo acetilo acetilo R eF, eF, eF, eF, eF, eF, eF, eF, eF, eF, eF, eF, eF, eF, eF, 2-bromo-vinilo 2-bromo vinilo X O O O O S S S S S S S S S O S O S Base 2-f1uoroadenina 8 f1 uoroadenina 2,8-difluoroadenina adenina 2-(N,N-diacetil)-guanina 6-Q-acetil guanina 8-f1uoroguanina guanina 6-(N,N-diacelil)-adenina 2-f1 uoroadenina 8 f1 uoroadenina 2,8-difluoroadenina adenina guanina guanina guanina guanina
Como alternativa, se preparan los siguientes nucleósidos de Fórmula XIV, usando el azúcar y las bases púricas o pirirnidínicas adecuadas,
R'O
(XIV)
en donde:
R
R
R
X Ba se
H
H
e H, O 2,4 O-Diacetiluracilo
H
H
e H, O Hipoxantina
H
H
e H, O 2,4-Q-Diacetiltimina
H
H
eH, O Timina
H
H
e H, O Citosina
H
H
eH, O 4-(N-mono-acelil}cilosina
H
H
eH, O 4-(N,N-diacetil)citosina
R
R
R
X Base
H
H
CH, O Uracilo
H
H
CH, O 5 F luorouracilo
H
H
CH, S 2,4-0-Diaceliluracilo
H
H
CH, S Hipoxantina
H
H
CH, S 2,4-0 -Diacetiltimina
H
H
CH, S T im ina
H
H
CH, S Citosina
H
H
CH, S 4-(N-mono-acetil}cilosina
H
H
CH, S 4-(N,N-diacelil)citosina
H
H
CH, S Uracilo
H
H
CH, S 5 F luorou racilo
monofosfalo
H CH, O 2,4-0-Diaceliluracilo
monofosfalo
H CH, O Hipoxantina
monofosfalo
H CH, O 2,4-0-Diacetiltimina
monofosfato
H CH, O T im ina
monofosfalo
H CH, O Citosina
monofosfato
H CH, O 4-(N mono acetil}citosina
monofosfalo
H CH, O 4-(N,N-diacelil)citosina
monofosfato
H CH, O Uracilo
monofosfalo
H CH, O 5-Fluorouracilo
monofosfato
H CH, S 2,4 O Diacetiluracil0
monofosfato
H CH, S H ipoxantina
monofosfato
H CH, S 2,4 O Diacetillimina
monofosfato
H CH, S T im ina
monofosfalo
H CH, S e itosina
monofosfalo
H CH, S 4-(N-mono-acelil}cilosina
monofosfato
H CH, S 4-(N , N-diacetil)citosina
monofosfato
H CH, S Uracilo
monofosfalo
H CH, S 5-Fluorouracilo
difosfato
H CH, O 2,4-0-Diacetiluracílo
difosfato
H CH, O Hipoxantina
difosfalo
H CH, O 2,4-0-Diacetiltimina
difosfalo
H CH, O Timina
difosfato
H CH, O Citosina
R
R
R
X Base
difosfato
H CH, O 4-(N-mono-acetil}citosina
difosfalo
H CH, O 4-(N, N-diacetil)citosina
difosfalo
H CH, O Uracilo
difosfalo
H CH, O 5-Fluorouracilo
difosfalo
H CH, S 2,4-0 -Diacetiluracílo
difosfalo
H CH, S Hipoxantina
difosfalo
H CH, S 2,4-0-Diacetiltimina
difosfalo
H CH, S Timina
difosfalo
H CH, S Citosina
trifosfalo
H CH, O 2,4-0-Diacetiluracílo
lrifosfalo
H CH, O Hipoxantina
trifosfalo
H CH, O 2,4-0-Diacetiltimina
trifosfalo
H CH, O Timina
trifosfalo
H CH, O Citosina
lrifosfalo
H CH, O 4-(N mono acetil)citosina
trifosfalo
H CH, O 4-(N,N-diacetil)citosina
trifosfalo
H CH, O Uracilo
trifosfalo
H CH, O 5-Fluorouracilo
lrifosfalo
H CH, S 2,4 O Diacetiluracil0
trifosfalo
H CH, S Hipoxantina
trifosfalo
H CH, S 2,4 O Diacetiltimina
lrifosfalo
H CH, S Timina
lrifosfalo
H CH, S Citosina
monofosfato
monofosfalo CF, O 2,4 O Diacetiluracilo
monofosfalo
monofosfalo
CF, O Hipoxantina
monofosfalo
monofosfalo
CF, O 2,4-0-Diacelillimina
monofosfato
monofosfato
CF, O Timina
monofosfato
monofosfato
CF, O Citosina
monofosfalo
monofosfalo
CF, O 4-(N-mono-acelil)cilosina
monofosfalo
monofosfalo
CF, O 4-(N,N-diacelil)cilosina
monofosfato
monofosfato
CF, O Uracilo
monofosfalo
monofosfalo
CF, O 5-Fluorouracilo
monofosfalo
monofosfalo
CF, S 2,4-0-Diaceliluracil0
monofosfalo
monofosfalo
CF, S Hipoxanlina
R
R
R
X Base
monofosfalo
monofosfalo
CF, S 2,4-0-Diacetiltimina
monofosfato
monofosfato
CF, S T imina
monofosfalo
monofosfalo
CF, S Citosina
monofosfalo
monofosfalo
CF, S 4-(N-mono-acelil}cilosina
monofosfalo
monofosfalo
CF, S 4-(N, N-diacetil)citosina
monofosfato
monofosfalo CF, S Uracilo
monofosfalo
monofosfalo
CF, S 5-Fluorouracilo
acetil o
acetilo CF, O 4-(N,N-diacelil)citosina
acetil o
acetilo CF, S 4-(N,N-diacelil)citosina
acetil o
acetilo 2-bromo-vinilo O 4-(N,N-diacelil)citosina
acetilo
acetilo
2 bromo vi nilo S 4-(N, N-diacetil)citosina
Como alternativa, se preparan los siguientes nucleósldos de Fórmula )0/, usando el azucar y las bases púricas o pirimidinicas adecuadas,
R'
(XV)
en donde:
R
R
X Base
H
CH, O 2,4-0-Diacetiluracilo
H
CH3 O Hipoxantina
H
CH, O 2,4 O Diacetiltimina
H
CH, O Timina
H
CH, O Citosina
H
CH, O 4-(N-mono-acetil)citosina
H
CH, O 4-( N ,N-d iacetil )citosina
H
CH, O Uraci lo
H
CH, O 5 Fluorouracilo
H
CH, S 2,4 O Diacetilu racilo
H
CH, S Hipoxantina
H
CH, S 2,4 O Diacetiltimina
H
CH, s Timina
H
CH, S Citosina
R
R
X Base
H
CH, S 4-(N-mono-acetil)citosina
H
CH, S 4 (N ,N diacetil)citosina
H
CH, S Uraci lo
H
CH, S 5-Fluorouracilo
monofosfalo
CH, O 2,4-0 -Diacetilu racilo
monofosfato
CH, O Hipoxantina
monofosfalo
CH, O 2,4-0-Diacetiltimina
monofosfalo
CH, O Timina
monofosfalo
CH, O Citosina
monofosfalo
CH, O 4-(N-mono-acetil)citosina
monofosfato
CH, O 4 (N ,N diacetil)citosina
monofosfalo
CH, O Uraci lo
monofosfalo
CH, O 5 Fluorouracilo
monofosfalo
CH, S 2,4-0-Diacetiluracilo
monofosfato
CH, S Hipoxantina
monofosfalo
CH, S 2,4-0-Diacetiltimina
monofosfato
CH, S Timina
monofosfalo
CH, S Citosina
monofosfato
CH, S 4 (N mono acetil)citosina
monofosfalo
CH, S 4-(N ,N-d iacetil)citosina
monofosfalo
CH, S Uracil0
monofosfato
CH, S 5 Fluorouracilo
difosfalo
CH, O 2 ,4 O Diacetiluracilo
difosfalo
CH, O Hipoxantina
difosfalo
CH, O 2,4 O Diaceliltimina
difosfalo
CH, O Timina
difosfalo
CH, O Cilosina
difosfalo
CH, O 4 (N mono acetil)citosina
difosfalo
CH, O 4-(N ,N-diacelil)cilosina
difosfalo
CH, O Uracilo
difosfato
CH, O 5 Fluorouracilo
difosfalo
CH, S 2 ,4-0-Diaceliluracilo
difosfalo
CH, S Hipoxanlina
difosfalo
CH, S 2 ,4-0-Diacelillimina
R
R
X Base
difosfato
CH, S Timina
difosfalo
CH, S Citosina
trifosfalo
CH, O 2 ,4-0-Diacetiluracilo
trifosfalo
CH, O Hipoxantina
trifosfalo
CH, O 2,4-0 -Diacetiltimina
lrifosfalo
CH, O Timina
trifosfalo
CH, O Citosina
trifosfalo
CH, O 4-(N-mono-acetil)citosina
trifosfalo
CH, O 4-(N ,N-d iacetil)citosina
trifosfalo
CH, O Uraci lo
lrifosfalo
CH, O 5 Fluorouracilo
trifosfalo
CH, S 2 ,4-0-Diacetiluracilo
trifosfalo
CH, S Hipoxantina
trifosfalo
CH, S 2,4-0-Diacetiltimina
lrifosfalo
CH, S Timina
trifosfalo
CH, S Citosina
monofosfato
CF, O 2,4 O Diacetiluracilo
monofosfalo
CF, O Hipoxantina
monofosfato
CF, O 2,4 O Diacetillimina
monofosfalo
CF, O Timina
monofosfato
CF, O Citosina
monofosfato
CF, O 4 (N mono acetil)citosina
monofosfato
CF, O 4 (N,N diacetil)citosina
monofosfato
CF, O Uraci lo
monofosfalo
CF, O 5 Fluorouracilo
monofosfalo
CF, S 2,4-0-Diaceliluracilo
monofosfato
CF, S Hipoxanlina
monofosfato
CF, S 2,4 O Diacetiltimina
monofosfalo
CF, S Timina
monofosfalo
CF, S Cilosina
monofosfato
CF, S 4 (N mono acetil)citosina
monofosfalo
CF, S 4-(N ,N-d iacelil)cilosina
monofosfalo
CF, S Uracilo
monofosfalo
CF, S 5-Fluorouracilo
R
R
X Base
acetilo
CF, O 4-(N ,N-d iacetil)citosina
acetilo
CF, S 4 (N ,N diacetil)citosina
acetilo
2-bromo-vinilo O 4-(N ,N-d iacetil)citosina
acetil o
2-bromo-vinilo S 4-(N ,N-d iacetil)citosina
Como alternativa, se preparan los siguientes nucleósidos de Fórmula XVIII, usando el az.úcar y las bases púricas o pirimidinicas adecuadas ,
R'O
Base
(XVIII)
en donde:
R H H H H H H H H H H H H H H H H H H monofosfato monofosfato
R CH, eH, eH, eH, eH, eH, eH, eH, eH, eH, eH, eH, eH, eH, eH, eH, eH, eH, eH, eH, R OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH X O O O O O O O O O S S S S S S S S S O O Base 2,4 O Diacetiluracilo Hipoxantina 2 ,4-0-Diacetiltimina Timina Citosina 4-(N-mono-acelil)citosina 4-(N ,N-d iacetil)citosina Uraci lo 5 Fluorouracilo 2,4 o Diacetiluracilo Hipoxantina 2,4-0-Diacetiltimina Timina Citosina 4-(N-mono-acetil)citosina 4-(N ,N-diacetil)citosina Uraci lo 5 Fluorouracilo 2 ,4-0-Diacetiluracilo Hipoxantina R H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me
R monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfato monofosfalo monofosfalo monofosfato difosfato difosfalo difosfato difosfalo difosfato difosfato difosfato difosfato difosfalo difosfalo difosfato difosfato difosfalo difosfalo trifosfato lrifosfalo trifosfalo lrifosfalo
R CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, R OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH X O O O O O O O S S S S S S S S S O O O O O O O O O S S S S S O O O O Base 2,4-0-Diacetiltimina T imina Citosina 4 -(N-mono-acetil)citosina 4-(N ,N-diacetil)citosina Uraci lo 5-Fluorouracilo 2 ,4-0-Diacetiluracilo Hipoxantina 2 ,4-0-Diacetiltimina T imina Citosina 4 (N mono acetil)citosina 4-(N ,N-d iacetil)citosina Uraci lo 5-Fluorouracilo 2 ,4 O Diacetiluracilo Hipoxantina 2,4 O Diacetillimina Timina Citosina 4 (N-mono acetil)citosina 4 (N ,N diacetil)citosina Uraci lo 5 Fluorouracilo 2 ,4-0-Diaceliluracilo Hipoxantina 2,4 O Diacetiltimina T imina Citosina 2,4 O Diacetilu racilo Hipoxanlina 2 ,4-0-Diacelillimina Timina R H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me
R trifosfalo trifosfato trifosfalo trifosfalo trifosfato trifosfato trifosfalo trifosfalo trifosfalo trifosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfato monofosfalo monofosfalo monofosfato monofosfato monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfalo monofosfato monofosfato monofosfato monofosfato acelilo acetilo
R CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH, CF, CF, CF, CF, CF, CF, CF, CF, CF, CF, CF, CF, CF, CF, CF, CF, CF, CF, CH, CH, R OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH X O O O O O S S S S S O O O O O O O O O S S S S S S S S S O S Base Citosina 4 (N mono acetil)citosina 4-(N,N-d iacetil )citosina Uraci lo 5-Fluorouracilo 2 ,4-0 -Diacetilu racilo Hipoxantina 2,4-0-Diacetiltimina Timina Citosina 2,4 O Diacetilu racilo Hipoxantina 2,4 O Diaceliltimina Timina Citosina 4-(N-mono-acetil )citosina 4 (N,N diacetil)citosina Uraci lo 5 Fluorouracilo 2 ,4-0-Diacetilu racilo Hipoxantina 2.4 O Diacetillimina Timina Citosina 4 (N mono acetil)citosina 4 -(N,N-d iacetil )citosina Uraci lo 5 Fluorouracilo 4 -(N,N-diacelil )citosina 4-(N,N-d iacetil )citosina R H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me B, B,
VII. Actividad contra la Hepatitis C
Los compuestos pueden presentar actividad contra la hepatitis C inhibiendo la polimerasa del VHC, inhibiendo otras enzimas necesarias en el ciclo de replicación o por olras rulas. Se han publicado numerosos ensayos que evalúan estas actividades. Un método general que evalúa el incremento en bruto del virus del VHC en cultivo se desvela en la Palenle de Estados Unidos n.o 5.738.985 de Miles el al. Se han comunicado ensayos in vitro en Ferrari et al., Jnl
of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235,1999; lohmann et al., Jnl. of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; Y Yamashita et al, Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998
El documento WO 97f12033 , presentado el 27 de septiembre de 1996, de Emory University, que enumera a C. Hagedom y A. Reinoldus como inventores, y que reivindica la prioridad al documento U.S.S.N. 60fD04 .383, presentado en septiembre de 1995, describe un ensayo de polimerasa del VHC que puede usarse para evaluar la actividad de los compuestos descritos en la presente memoria. Otro ensayo de polimerasa de VHC se ha descrito por Bartholomeusz, et al., Hepatitis C virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1(Sup. 4) 18-24.
Se desvelan exploraciones que miden reducciones en la actividad cinasa de fármacos para el VHC en la Patente de
Estados Unidos n.o 6.030.785 de Katze et al., la Patente de Estados Unidos n.o 6.010.848 de Oelvecchio et al, y en la Patente de Estados Unidos n.o 5.759.795 de Jubin et al. Se desvelan exploraciones que miden la actividad inhibidora proteasa de fármacos propuestos para el VHC en la Patente de Estados Unidos n.o 5.861.267 de Su et al, la Patente de Estados Unidos n.o 5.739.002 de Francesco et al, y la Patente de Estados Unidos n.o 5.597.691 de
Houghtoo et al.
Ejemplo 4: Ensayo de fosforilación de nucleósidos a !rifosfato activo
Para determinar el metabolismo celular de los compuestos, se obtuvieron células HepG2 de la Colección Americana de Cultivos Tipo (Rockville, MO), y se cultivaron en matraces de cultivo tisular de 225 cm2 en medio esencial mínimo complementado con aminoácidos no esenciales, penicilina-estreptomicina a 1 %. El medio se renovó cada tres días y las células se subcultivaron una vez a la semana. Oespués del desprendimiento de la monocapa adherente con una exposición de 10 minutos a 30 mi de tripsina-EDTA y tres lavados consecutivos con medio, las células HepG2 confluentes se sembraron a una densidad de 2,5 x 106 células por pocillo en una placa de 6 pocillos y se expusieron a 10 ¡JM de compuesto activo marcado con eH] (500 dpmfpmol) durante los periodos de tiempo especificados. Las células se cultivaron a 37"C en una atmósfera humidificada con C02 al 5%. En los momentos seleccionados, las células se lavaron tres veces con solución salina tampanada con fosfato (PBS) enfriada con hielo. El compuesto activo intracelular y sus metabolitos respectivos se extrajeron incubando el sedimento celular durante una noche a 20Q C con metanol a 60 % seguido de extracción con 20 ¡JI más de metanol frío durante una hora en un baño de hielo. Después, los extractos se combinaron, se secaron con un flujo de aire filtrado suave y se almacenaron a -20"C hasta su análisis por HPlC. los resultados preliminares de los análisis HPlC se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
[pmolfmillón de células]
Tiempo (h)
~-D-2'-CH3-riboA-TP
~-D-2'-CH3-riboU-TP
~-D-2'-CH3-riboC-TP
(3-0 -2'-CH3-riboG-TP
33 ,1
0,40
2,24
NO
67 ,7
1,21
3,99
NO
8 147
1,57
9,76
2 ,85
24 427
6,39
34,9
0 ,91
7,18
36 ,2
3 ,22
48 288
9,42
56,4
6 ,26
Ejemplo 5: Ensayo de biodisponibilidad en Monos Cinomolgos
Una semana antes de iniciar el estudio, a los monos cinomolgos se les implantó quirúrgica mente un catéter venoso crónico y un puerto de acceso venoso (PAV) subcutáneo para facilitar la extracción de sangre y se sometieron a examen físico que incluía evaluaciones de hematología y química en suero y se registró el peso corporal. Cada mono (un total de seis), recibió aproximadamente 250 IJCi de actividad 3H con cada dosis de compuesto activo, particularmente ~-D-2'-CH3-riboG a un nivel de dosis de 10 mgfkg a una concentración de dosis de 5 mgfml, mediante embolada intravenosa (3 monos, IV), por sonda oral (3 monos, PO). Cada jeringa dosificadora se pesó antes de la dosificación para determinar gravimélricamente la cantidad de formulación administrada. Se extrajeron muestras de orina mediante una bandeja de recogida a los intervalos indicados (aproximadamente 18-0 horas predosis, 0-4, 4-8 Y 8-12 horas post-dosificación) y se procesaron. También se extrajeron muestras de sangre (predosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 6, 8, 12 Y 24 horas post-dosificación) mediante el catéter venoso crónico y PAVo desde un recipiente periférico sí el procedimiento de catéter venoso crónico no era posible. las muestras de sangre y orina se analizaron con respecto a la concentración máxima (C"",x), tiempo en el que se alcanza la concentración máxima (Tm;¡x), área bajo la curva (ABC), semivida de la coocentración de dosificación (T'/,), eliminación (Cl), volumen y distribución de equilibrio estacionario (V$$) y biodisponibilidad (F), que se tabulan en las Tablas 2 y 3, Y se ilustran gráficamente en las Figuras 2 y 3, respectivamente.
Tabla 2: Biodisponíbilidad Oral en Monos
Dosis (mg)
ABe (ng/ml x h) ABC normal (ng/ml x h/mg) ABC normal media (ng/ml x h/mg) F (%)
IV Mono 1
46,44 13614 293,2
IV Mono 2
24,53 6581 268,3
IV Mono 3
20 ,72 6079 293,4 284,9
PO Mono 1
29 ,04 758 26,1
PO Mono 2
30,93 898 29,0
PO Mono 3
30,04 1842 61,3 38,8 13,6
Tabla 3: Farmacocinética experimental de p-D-2'-CH3-riboG en Monos Cinomolgos
IV
PO
DosisIVía (mgfkg)
10 10
Cmáx (ng/ml)
6945,6 ± 1886,0 217,7 ± 132,1
Tmá.(h)
0,25 ±0,00 2 ,00 ± 1,00
ABC (ng/ml x h)
8758,0 ± 4212 ,9 1166,O ±589,6
T); (h)
7,9±5,4 10,3 ±4,1
Cl (Ilhfkg)
1,28 ± 0,48
V. (11k9)
2,09 ± 0,54
F (%)
13,8
Ejemplo 6: Ensayo de toxicidad en médula ósea
Se extrajeron células de médula ósea humana de voluntarios sanos normales y la población mononuclear se separó por centrifugación en gradiente Ficoll-Hypaque como se describió anteriormente por Sommadossi J-P, Car1isle R. "Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(1 ,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine for normal human 5 hematopoietic progenitor cells in vitro" Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31:452-454; YSommadossi JP, Schinazi RF, Chu CK, Xie M-Y. Comparison of cytotoxicity of the (-)-and (+}-enantiomer of 2',3'-dideoxy-3'thiacytidine in normal human bone marrow progenitor cells" Biochemical Pharmacology 1992; 44:1921-1925. Los ensayos de cultivo de CFU-GM y BFU-E se realizaron usando un método bicapa de agar blando o metilcelulosa. Los fármacos se diluyeron en medio de cultivo tisular y se filtraron. Después de 14 a 18 dias a 37"C en una atmósfera
10 húmeda de C02 al 5 % en aire, se contaron las colonias de más de 50 células usando un microscopio invertido. Los resultados de la Tabla 4 se presentan como el porcentaje de inhibición de formación de colonias en presencia de fármaco en comparación con cultivos de control con disolvente.
Tabta 4: Ensayos clonogénicos de CFU-GM y BFU-E de toxicidad de médula ósea humana
Tratam iento
CI50 en IJM CFU-GM BFU-E
ribavirina
-5 -1
~ O 2' CH3 riboA
> 100 > 100
¡3-D-2'-CH3-riboU
> 100 > 100
P-D-2'-CH3-riboC
> 10 > 10
p-D-2'-CH3-riboG
> 10 > 100
Ejemplo 7: Ensayo de toxicidad en mílocondrías
Se cultivaron células HepG2 en placas de 12 pocillos como se ha descrito anteriormente y se expusieron a diversas concentraciones de fármacos como explican Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Da r1ey-Usmer VM. "Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells" Antimicrob Agents
20 Chemother 2000; 44:496-503. Los niveles de ácido láctico en el medio de cultivo después de 4 días de exposición al fármaco se midieron usando un kit de ensayo de ácido láctico de Boehringer. Los niveles de ácido láctico se normalizaron por número de célula medido por recuento con hemocitómetro. En la Tabla 5 se tabulan los resultados preliminares de este ensayo.
25 Tabla 5: Estudio de toxicidad Mitocondrial (ensayo con ácido l -Iáctico)
Conc. (IJM)
lactato (mgl10t! células) % de Control
Control
2,18
FIAU
10 3,73 170,4
p-D-2'-CH3-riboC
1 2,52 115,3
10
2,36 107,9
50
2,26 103,4
100
2,21 101 ,2
NH,
I~NH (:N
NAo NAO HO¡ _oJI HO¡ _~~? I
P R
OH OH OH
FIAU I3-D-2 >-CH3-riboC
La presente invención se ha descrito en referencia a sus realizaciones preferidas. Serán evidentes para los expertos en la materia a partir de la descripción detallada de la invención anterior variaciones y modificaciones de la invención dentro del alcance de las reivindicaciones.

Claims (22)

  1. REIVINDICAC IONES
    1. Un compuesto de fórmula:
    R' O
    R' R'
    o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, opcionalmente en un transportador o diluyente 5 farmacéutica mente aceptable, en donde:
    La base es una base purica o pirimidínica;
    Rl
    es independientemente H; fosfato; acilo; alquilo; éster de sulfonato, bencilo, en donde el grupo fenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquila mino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sUlfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfalo o
    10 fosfonato; un lípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol;
    R6 es alquilo;
    R7
    y R9 son independientemente hidrógeno, OR\ hidroxi, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, -O(alquenilo), NO¡, NH¡, -NH(alquilo inferior), -N(alquilo inferior);,¡; y
    RIO
    es H, alquilo, doro, bromo o yodo;
    15 en donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato;
    en donde el arilo es fenilo, bifenilo o naflilo sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sultánico,
    20 sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonalo; y
    en donde el acilo es un éster de ácido carboxílico en el que el resto no carbonilo del grupo éster se selecciona entre alquilo lineal, ramificado o cídico o alquilo inferior, alcoxialquilo, incluyendo meloximetilo, aralquil0 incluyendo bencilo, ariloxialquilo, arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con cloro, bromo, flúor, yodo, alquilo Cl a C4 o alcoxi C, a C4, ésteres de sulfonato incluyendo ésteres de sulfonato que incluyen éster
    25 metanosulfonilo, el éster mono, di o trifosfato, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo o difenilmetilsililo; para su uso en un método para el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C en un hospedador.
  2. 2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde la base se selecciona entre el grupo que consiste en timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina incluyendo 6-azacitosina, 2-y/o 4
    30 mercaptopirimidina, uracilo, 5-halouracilo, CS-alquilpirimidinas, c5-bencilpirimidinas, CS-halo:pirimidinas, C5_ vinilpirimidina, pirimidina CS_acetilénica, CS_acil pirimidina, CS-amidopirimidina, CS-cianopirimidina, e -nitropirimidina y CS-aminopirimidina
  3. 3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde la base es una p'urina seleccionada entre el grupo que consiste en N6_alquilpurinas, N6-acilp'urinas, N6-bencilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, purina N6-acetilénica, N6_
    35 acil purina, N6-hidroxialquil purina, N6-tioalquil purina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, guanina, adenina, hipoxanlina, 2,6-diaminopurina y 6-cloropurina.
  4. 4.
    El compuesto para el uso de la reivindicación 3, en donde el acilo es C(O)alquilo, C(O)arilo, C(O)alquilarilo o C(O)arilalquilo
  5. 5.
    El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R6 es alquilo.
    40 6. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R6 es melilo.
    7 El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto está en forma enantiomérica sustancialmente pura
  6. 8. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
    ;t~
    lNAo 1[°1 _(~51 .
    q
    0 11 011
    o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, opcionalmente en un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable;
    5 para su uso en un método para el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis e en un hospedador.
  7. 9. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
    o
    "CNH NAo BOl _~51 q
    011 011
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un transportador o diluyente 10 farmacéutica mente aceptable;
    para su uso en un método para el tratam iento de una infección por el virus de la hepatitis e en un hospedador
  8. 10. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
    o
    (NNAo " 11°1 __ (~51 .
    H
    011 011
    15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un transportador o diluyente fannacéuticamente aceptable;
    para su uso en un método para el tratam iento de una infección por el virus de la hepatitis e en un hospedador
  9. 11. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en donde el compuesto está en forma 20 enantiomérica sustancialmente pura
  10. 12. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
    <i' I NH
    N A.
    ':c o
    H(>¡ __~51 N NH]
    H
    011 011
    o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, opcionalmente en un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable;
    para su uso en un método para el tratam iento de una infecciórJ por el virus de la hepatitis C en un hospedador
    5 13. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
    o
    <t~N"
    NJ..N~ 11°1 _~51
    R
    011 011
    o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, opcionalmente en un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable;
    para su uso en un método para el tratam iento de una infecciórJ por el virus de la hepatitis C en un 10 hospedador.
    14 Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura·
    Nl12
    (:C;
    ,,~N
    )cN
    O
    H 011
    o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, opcionalmente en un transportador o diluyente farmaceuticamente aceptable;
    15 para su uso en un método para el tratam iento de una infecciórJ por el virus de la hepatitis C en un hospedador.
    15 Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura·
    Nl12
    ( -{NJI
    JLÁ
    N
    HÜI_~I~yI N NH
    H
    011 011
    o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, opcionalmente en un transportador o diluyente 20 farmaceuticamente aceptable;
    para su uso en un método para el tratamiento de una infecciórJ por el virus de la hepatitis C en un hospedador
  11. 16. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, en donde el compuesto esté en forma enantiomérica sustancialmente pura
    25 17. Un compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde el método comprende administrar el compuesto indicado en combinación y/o altemancia con uno o más de otros agentes anti -VHC.
  12. 18.
    El compuesto para el uso de la reivindicación 17, en donde el otro agente anti-VCH se selecciona del grupo que consiste en interferón, ribavirina, un inhibidor de la proteasa del VHC, un inhibidor de la polimerasa del VHC y un inhibidor de la helicasa del VHC
  13. 19.
    El compuesto para el uso de la reivindicación 18, en donde el agente anti-VHC es un inhibidor de la polimerasa del VHC
  14. 20.
    El compuesto para el uso de la reivindicaciórJ 18, en donde el agente anti-VHC es ribavirina.
    21 El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en donde el compuesto está en la 5 forma de una unidad de dosificación.
  15. 22.
    El compuesto para el uso de la reivindicación 21, en donde la unidad de dosificaciórJ contiene de 50 a 1000 mg del compuesto
  16. 23.
    El compuesto para el uso de la reivindicación 21 o 22, en donde dicha unidad de dosificación es un comprimido o cápsula
    10 24. Una composición farmacéutica para su uso en un método para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C en un hospedador, en donde la composición farmacéutica comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 y un transportador farmacéutica mente aceptable
  17. 25. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicaciórJ 24, en donde el transportador farmacéuticamente aceptable es adecuado para administración oral.
    15 26. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicaciórJ 24, en donde el transportador farmacéuticamente aceptable es adecuado para administración intravenosa
  18. 27. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicaciórJ 24, en donde el transportador farmacéuticamente aceptable es adecuado para administración parenteral
  19. 28. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicaciórJ 24, en donde el transportador farmacéuticamente 20 aceptable es adecuado para administración intradérmica
  20. 29.
    La composición farmacéutica para el uso de la reivindicaciórJ 24, en donde el transportador farmacéuticamente aceptable es adecuado para administración subcutánea.
  21. 30.
    La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 24, en donde el transportador farmacéuticamente aceptable es adecuado para administración tópica
    25 31 El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 o la composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 24-30, en donde el hospedador es un ser humano.
  22. 32. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
    en donde R1 es fosfato;
    30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un transportador o diluyente farmacéutica mente aceptable; para su uso en un método para el tratamiento de una infección por hepatitis C en un hospedador.
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