PL227118B1 - Zwiazek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól dozastosowania wleczeniu lub prolaktyce zakazenia wirusem zapalenia watroby typu C - Google Patents

Zwiazek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól dozastosowania wleczeniu lub prolaktyce zakazenia wirusem zapalenia watroby typu C

Info

Publication number
PL227118B1
PL227118B1 PL389775A PL38977501A PL227118B1 PL 227118 B1 PL227118 B1 PL 227118B1 PL 389775 A PL389775 A PL 389775A PL 38977501 A PL38977501 A PL 38977501A PL 227118 B1 PL227118 B1 PL 227118B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hcv
hepatitis
nucleoside
treatment
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL389775A
Other languages
English (en)
Other versions
PL389775A1 (pl
Inventor
Colla Paulo La
Jean Pierre Sommadossi
Original Assignee
Idenix (Cayman) Ltd
Univ Degli Studi Cagliari
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767031&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL227118(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idenix (Cayman) Ltd, Univ Degli Studi Cagliari filed Critical Idenix (Cayman) Ltd
Publication of PL389775A1 publication Critical patent/PL389775A1/pl
Publication of PL227118B1 publication Critical patent/PL227118B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C1/00—Photosensitive materials
    • G03C1/005—Silver halide emulsions; Preparation thereof; Physical treatment thereof; Incorporation of additives therein
    • G03C1/0051—Tabular grain emulsions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C u gospodarza.
Zgłoszenie to zastrzega pierwszeństwo ze zgłoszenia tymczasowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 60/206585, zgłoszonego w dniu 23 maja 2000 r.
Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) stanowi główną przyczynę przewlekłej choroby wątroby na świecie (Boyer, N i in. J. Hepatol. 32:98-112, 2000). HCV powoduje zakażenie wirusowe o woln ym przebiegu i jest główną przyczyną marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego (Di Besceglie, A.M. i Bacon, B.R., Scientific American, październik: 80-85, (1999); Boyer, N. i in. J. Hepatol. 32:98112, 2000). Około 170 milionów osób na świecie jest zakażonych HCV (Boyer, N. i in. J. Hepatol. 32:98-112, 2000). Marskość wątroby spowodowana przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C powoduje 8000-12000 zgonów rocznie w Stanach Zjednoczonych i zakażenie HCV jest głównym wskazaniem do przeszczepu wątroby.
Wiadomo, że HCV powoduje co najmniej 80% potransfuzyjnych zapaleń wątroby i poważny procent sporadycznego ostrego zapalenia wątroby. Wstępnie dowody również wskazują na HCV w wielu przypadkach „idiopatycznego” chronicznego zapalenia wątroby, „kryptogenicznej” marskości wątroby i prawdopodobnie raka wątrobowokomórkowego nie związanego z innymi wirusami zapalenia wątroby, takimi jak wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). Okazuje się, że niewielki udział zdrowych ludzi stanowią stali nosiciele HCV, co zmienia się wraz z geografią i innymi czynnikami epidemiologicznymi. Liczby te mogą zasadniczo przewyższyć te dla HBV, mimo, że informacja jest wciąż wstępna, niejasne jest ile z tych osób cierpi na przewlekłą chorobę wątroby, bez wyraźnych objawów. (The Merck Manual, rozdz. 69, str. 901, 16. wyd. (1992)).
HCV został zaklasyfikowany jako członek rodziny wirusów Flaviviridae, która obejmuje rodzaj flawiwirusów, pestiwirusów i rodzaj hapacivirus, do których należy wirus zapalenia wątroby typu C (Rice, C.M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Wyd.: Fields B.N., Knipe D.M. i Howley P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia PA, rozdział 30, 931-959, 1996). HCV jest wirusem otoczkowym, który zawiera genom będący jednoniciowym RNA o dodatniej polarności, mający rozmiar około 9,4 kpz. Genom wirusa zawiera region nie ulegający translacji 5' (UTR), długą otwartą ramkę odczytu kodującą prekursor poliproteinowy o około 3011 aminokwasach i krótki region 3' UTR. 5' UTR stanowi najbardziej konserwatywną część genomu HCV i jest ważny dla inicjowania i regulowania translacji poliproteiny. Translacja genomu HCV jest inicjowana przez niezależny od czapeczki mechanizm, znany jako wewnętrzne wejście rybosomu. Mechanizm ten obejmuje wiązanie rybosomów z sekwencją RNA, znaną jako wewnętrzne miejsce wejścia rybosomu (IRES). Ostatnio stwierdzono, że pseudowęzłowa struktura RNA jest zasadniczym elementem strukturalnym IRES HCV. Wirusowe białka strukturalne obejmują białko rdzenia nukleokapsydu (C) i dwie glikoproteiny otoczki, E1 i E2. HCV koduje również dwie proteinazy: cynko-zależną metaloproteinazę kodowaną przez region NS2-NS3 i proteinazę serynową kodowaną w regionie NS3. Proteinazy te są wymagane do cięcia określonych regionów prekursorowej poliproteiny na dojrzałe peptydy. Część karboksylowa niestrukturalnego białka 5, NS5B, zawiera zależną od RNA polimerazę RNA. Funkcja pozostałych białek niestrukturalnych NS4A i NS4B i ta NS5A (część końca aminowego niestrukturalnego białka 5) pozostaje nieznana.
Znaczna część uwagi bieżących badań przeciwwirusowych skierowana jest na opracowanie ulepszonych sposobów leczenia przewlekłych zakażeń HCV u ludzi (Di Besceglie, A. M. i Bacon B.R., Scientific American, październik: 80-85 (1999)). Obecnie występują dwa główne związki przeciwwirusowe, rybawiryna i interferon-alfa, które stosuje się do leczenia przewlekłych zakażeń HCV u ludzi.
Rybawiryna (1-3-D-rybofuranozylo-1-1,2,4-triazolo-3-karboksyamid) jest syntetycznym, nie indukującym interferonu przeciwwirusowym analogiem nukleozydowym o szerokim spektrum, sprzedawanym pod nazwą handlową Virazole (The Merck Index, 11. wydanie, wydawca: Budavari S., Merck & Co. Inc., Rahway, NJ, str. 1304, 1989). W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3798209 i w RE29835 ujawniono i zastrzeżono rybawirynę. Rybawiryna jest podobna pod względem struktury do guanozyny i wykazuje in vitro działanie przeciw kilku wirusom DNA i RNA, w tym Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118: str. 104-114, 2000).
Rybawiryna obniża stężenia aminotransferazy w surowicy do poziomu normalnego u 40% pacjentów, lecz nie obniża stężania RNA HCV w surowicy (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:
PL 227 118 B1 str. 104-114, 2000). Tak więc rybawiryna sama nie jest skuteczna w obniżaniu stężenia wirusowego RNA. Ponadto rybawiryna wykazuje znaczne działania toksyczne i wiadomo, że wywołuje niedokrwistość.
Interferony (IFN) są związkami, które są dostępne w sprzedaży do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby od niemalże dziesięciu lat. Interferony IFN są glikoproteinami wytwarzanymi przez komórki układu immunologicznego w odpowiedzi na zakażenie wirusowe. Interferony IFN hamują wirusową replikację wielu wirusów, w tym HCV, i kiedy są stosowane jako jedyne leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, obniżają RNA HCV w surowicy do niewykrywalnego poziomu. Ponadto IFN normalizuje poziomy aminotransferazy w surowicy. Niestety działanie IFN jest tymczasowe i jedynie u 8%-9% pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV występuje długotrwała odpowiedź (Gary L. Davis Gastroenterology 118: str. 104-114, 2000).
W wielu opisach patentowych ujawniono leczenie HCV z zastosowaniem terapii opartych na interferonie. Przykładowo w opisie patentowym US nr 5980884, Blatt i in., ujawniono sposoby ponownego leczenia pacjentów zakażonych HCV z zastosowaniem konsensusowego interferonu. W opisie patentowym US nr 5942223, Blazer i in., ujawniono terapię przeciw HCV z zastosowaniem owczego lub bydlęcego interferonu-tau. W opisie patentowym US nr 5928636, Alber i in., ujawniono terapię skojarzoną z zastosowaniem interleukiny-12 i interferonu alfa do leczenia chorób zakaźnych, w tym HCV. W opisie patentowym US nr 5908621, Glue i in., ujawniono zastosowanie interferonu modyfikowanego glikolem polietylenowym do leczenia HCV. W opisie patentowym US nr 5849696, Chretien i in., ujawniono zastosowanie tymozyn, samych lub w połączeniu z interferonem do leczenia HCV. W opisie patentowym US nr 5830455, Valtuena i in. ujawniono terapię skojarzoną przeciw HCV, w której stosuje się interferon i zmiatacz wolnych rodników. W opisie patentowym US nr 5738845, Imakawa ujawniono zastosowanie białek ludzkiego interferonu-tau do leczenia HCV. Inne sposoby leczenia HCV oparte na interferonie ujawniono w opisie patentowym US nr 5676942, Testa i in., opisie patentowym US nr 5372808, Blatt i in. i opisie patentowym US nr 5849696.
Doniesiono, że połączenie IFN i rybawiryny do leczenia zakażenia HCV, jest skuteczne w leczeniu pacjentów, którym wcześniej nie podawano IFN (Battaglia A.M. i in., Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000). Wyniki są obiecujące dla tego leczenia skojarzonego zarówno przed rozwojem zapalenia wątroby jak też gdy obecna jest choroba w badaniu histologicznym (Berenguer M. i in. Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3):125-136, 1998). Działania uboczne terapii skojarzonej obejmują hemolizę, objawy podobne do grypy, niedokrwistość i zmęczenie (Gary L. Davis. Gastroenterology 118: str. 104-114, 2000).
Dokonano przeglądu wielu terapii przeciw HCV w Bymock i in., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000).
W literaturze zidentyfikowano kilka inhibitorów proteazy NS3 opartych na substracie, w których rozrywalne wiązanie amidowe rozszczepianego substratu zastąpiono elektrofilem , który oddziałuje z katalityczną seryną; Atwood i in. (1998) Antiviral peptide derivatives, 98/22496; Attwood i in. (1999) Antiviral Chemistry & Chemotherapy 10.259-273; Attwood i in. (1999), Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, publikacja niemieckiego opisu patentowego DE 19914474; Tung i in. (1998) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679. Wymienione inhibitory są zakończone grupą elektrofilową, taką jak ugrupowanie kwasu boronowego lub fosfonianu. Llinas-Brunet i in. (1999) Hepatitis C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734. Opisano dwie klasy inhibitorów opartych na elektrofilach, alfa-ketoamidy i hydrazynomoczniki.
W literaturze opisano również wiele inhibitorów nie opartych na substracie. Przykładowo przedstawiono ocenę działań hamujących pochodnych 2,4,6-trihydroksy-3-nitrobenzamidowych przeciw proteazie HCV i innym proteazom serynowym. Sudo K. i in., (1997) Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647; Sudo K. i in. (1998) Antiviral Chemistry and Chemotherapy 9:186. Stosując metodę HPLC w odwróconym układzie faz zidentyfikowano dwa najsilniej działające związki, RD3-4082 i RD3-4078, przy czym pierwszy z nich jest podstawiony w ugrupowaniu amidowym 14-węglowym łańcuchem, a drugi zawiera grupę para-fenoksyfenylową.
Pochodne tiazolidyny zidentyfikowano jako inhibitory na poziomie mikromolarnym z użyciem testu z HPLC w odwróconym układzie faz z białkiem fuzyjnym NS3/4A i substratem NS5A/5B. Sudo K. i in., (1996) Antiviral Research 32:9-18. Związek RD-1-6250, zawierający skondensowane ugrupowanie cynamoilowe podstawione długim łańcuchem alkilowym, był najsilniej działającym związkiem przeciw izolowanemu enzymowi. Dwa inne związki czynne stanowiły RD4 6205 i RD4 6193.
PL 227 118 B1
W innej literaturze przedstawiono przeszukiwanie stosunkowo małej biblioteki z użyciem testu ELISA oraz identyfikację trzech związków jako silnie działających inhibitorów, tiazolidynę i dwa benzanilidy. Kakiuchi N. i in., J. EBS Letters 421:217-220; Takeshita N. i in., Analytical Biochemistry 247:242-246, 1997. W kilku opisach patentowych US ujawniono inhibitory proteazy do leczenia HCV.
Przykładowo w opisie patentowym US nr 6004933, Spruce i in., ujawniono klasę inhibitorów proteazy cysteinowej do hamowania endopeptydazy 2 HCV. W opisie patentowym US nr 5990276, Zhang i in.
ujawniono syntetyczne inhibitory proteazy NS3 wirusa zapalenia wątroby typu C. Inhibitor jest sekwencją częściową substratu proteazy NS3 lub substratu kofaktora NS4A. Zastosowanie enzymów restrykcyjnych do leczenia HCV ujawniono w opisie patentowym US nr 5538865, Reyes i in.
Izolowany z bulionu fermentacyjnego z hodowli Streptomyces sp., Sch 68631, fenantrenochinon wykazywał aktywność na poziomie mikromolarnym przeciw proteazie HCV w teście SDS-PAGE i z autoradiografią. Chu M. i in. Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996. W innym przykładzie tych samych autorów, Sch 351633, izolowany z grzybów Penicillium griscofuluum, wykazywał aktywność na poziomie mikromolarnym w zbliżeniowym teście scyntylacyjnym. Chu M. i in. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952. Siłę działania na poziomie nanomolarnym przeciw enzymowi, proteazie NS3 HCV, uzyskano przez opracowanie selektywnych inhibitorów opartych na makrocząsteczce, eglinie c. Eglina c, izolowana z pijawki, jest silnie działającym inhibitorem kilku proteaz serynowych, takich jak proteazy S. griseus A i B, α-chymotrypsyna, chymaza i subtylizyna. Qasim M.A. i in. Biochemistry 36:1598-1607, 1997.
Doniesiono również o inhibitorach helikazy HCV. Opis patentowy US nr 5633358, Diana G.D.
i in.; Publikacja PCT nr WO 97/36554, Diana G.D. i in. Istnieje kilka doniesień odnośnie inhibitorów polimerazy HCV: pewne analogi nukleotydowe, gliotoksyna i naturalny produkt, cerulenina. Ferrari R i in., Journal of Virology 73:1649-1654, 1999; Lohmann V. i in. Virology 249:108-118, 1998.
Antysensowne oligodeoksynukleotydy tiofosforanowe komplementarne z fragmentami sekwencji w niekodującym regionie 5' HCV opisano jako skuteczne inhibitory ekspresji genu HCV w translacji in vitro i układach hodowli komórek IIcpG2 IICV-lucyferazy. Alt M. i in. Hepatology 22:707-171, 1995. Ostatnie prace wskazują, że nukleotydy 326-348 zawierające 3' koniec NCR i nukleotydy 371-388 znajdujące się w rdzeniowym regionie kodującym RNA HCV są skutecznymi celami dla pośredniczonego antysensownie hamowania translacji wirusa. Alt M. i in. Archives of Virology 142:589-599, 1997. W opisie patentowym US nr 6001990, Wands i in. ujawniono oligonukleotydy do hamowania replikacji HCV. W publikacji PCT nr WO 99/29350 ujawniono kompozycje i sposoby leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C obejmujące podawanie antysensownych oligonukleotydów, które są komplementarne i mogą ulegać hybrydyzacji z RNA HCV. W opisie patentowym US nr 5922857, Han i in. ujawniono kwasy nukleinowe odpowiadające sekwencji regionu kasety homologii
IV pestiwirusa do regulowania translacji HCV. Ostatnio dokonano przeglądu antysensownych oligonukleotydów jako środków terapeutycznych (Galderisi U. i in. Journal of Cellular Physiology 181:251257, 1999).
Doniesiono o innych związkach jako inhibitorach zależnej od IRES translacji w HCV. Publikacja japońskiego opisu patentowego JP-08268890, Ikeda N i in., publikacja japońskiego opisu patentowego JP-10101591, Kai Y. i in. Rybozymy oporne na nukleazę zostały nakierowane w IRES i ostatnio stwierdzono, że są inhibitorami w teście łysinkowym z chimerą HCV-poliowirus. Maccjak D.J. i in. Hepatology 30 abstract 995, 1999. Stosowanie rybozymów do leczenia HCV ujawniono również w opisie patentowym US nr 6043077, Barber i in., opisach patentowych US nr 5869253 oraz 5610054, Draper i in.
W innych opisach patentowych ujawniono zastosowanie związków wspomagających układ immunologiczny do leczenia HCV. Przykładowo w opisie patentowym US nr 6001799, Chretien i in., ujawniono sposób leczenia zapalenia wątroby typu C u pacjentów niereagujących na leczenie interferonem przez podawanie wspomagającej układ immunologiczny dawki tymozyny lub fragmentu tymozyny. W opisie patentowym US nr 5972347, Eder i in. oraz 5969109, Bona i in. ujawniono sposoby leczenia HCV oparte na przeciwciałach.
W opisie patentowym US nr 6034134, Gold i in. ujawniono pewnych agonistów receptora NMDA o działaniu immunomodulującym, przeciwmalarycznym, przeciw wirusowi Borna i przeciw zapaleniu wątroby typu C. Ujawnieni agoniści receptora NMDA należą do rodziny 1-aminoalkilocykloheksanów. W opisie patentowym US nr 6030960, Morris-Natschke i in. ujawniono zastosowanie pewnych alkilolipidów do hamowania wytwarzania antygenów wywoływanych zapaleniem wątroby, w tym tych wytwarzanych przez wirus HCV. W opisie patentowym US nr 5922757, Chojkier i in. ujawPL 227 118 B1 niono zastosowanie witaminy E i innych przeciwutleniaczy do leczenia zaburzeń wątroby, w tym HCV. W opisie patentowym US nr 5858389, Elsherbi i in. ujawniono zastosowanie skwalenu do leczenia zapalenia wątroby typu C. W opisie patentowym US nr 5849800, Smith i in. ujawniono zastosowanie amantadyny do leczenia zapalenia wątroby typu C. W opisie patentowym US nr 5846964, Ozeki i in. ujawniono zastosowanie kwasów żółciowych do leczenia HCV. W opisie patentowym US nr 5491135, Blough i in. ujawniono zastosowanie kwasu N-(fosfonoacetylo)-L-asparaginowego do leczenia zakażenia flawiwirusami, tak jak HCV.
Inne związki proponowane do leczenia HCV obejmują wyciągi roślinne (opis patentowy US nr 5837257, Tsai i in., opis patentowy US nr 5725859, Omer i in. i opis patentowy US nr 6056961), piperydyny (opis patentowy US nr 5830905, Diana i in.), benzenodikarboksamidy (opis patentowy US nr 5633388, Diana i in.), pochodne poli(kwasu adenylowego) (opis patentowy US nr 5496546, Wang i in.), 2',3'-dideoksyinozynę (opis patentowy US nr 5026687, Yarchoan i in.), benzimidazole (opis patentowy US nr 5891874, Colacino i in.).
W świetle faktu, że wirus zapalenia wątroby typu C osiągnął poziom epidemiczny na świecie i powoduje tragiczne skutki u zakażonego pacjenta, istnieje duże zapotrzebowanie na dostarczenie nowych, skutecznych środków farmaceutycznych do leczenia zapalenia wątroby typu C, które wykazują małe działania toksyczne u gospodarza.
Tak więc celem wynalazku jest dostarczenie związków nukleozydowych do zastosowania do leczenia gospodarza zakażonego wirusem zapalenia wątroby typu C.
Opisano związki nukleozydowe, ich zastosowanie i kompozycje do leczenia gospodarza zakażonego wirusem zapalenia wątroby typu C, które obejmują skuteczną leczniczo ilość β-D- lub β-L-nukleozydu o wzorze (X) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Wynalazek dotyczy zatem związku nukleozydowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C u gospodarza, który to związek nukleozydy ma wzór X:
1 w którym zasada oznacza ugrupowanie uracylu lub cytozyny; R1 oznacza ugrupowanie mono-, di- lub trifosforanowego proleku;
R2 i R3 * * oznaczają atom wodoru; R6 oznacza metyl; a X oznacza O.
β-D i β-L nukleozydy według tego wynalazku mogą hamować aktywność polimerazy HCV. Te nukleozydy można oceniać pod względem ich zdolności do hamowania aktywności polimerazy HCV in vitro zgodnie ze standardowymi metodami przesiewowymi, przedstawionymi szczegółowo w opisie.
W jednej postaci skuteczność związku przeciw HCV mierzy się zgodnie z przedstawionymi szczegółowo w opisie sposobami w oparciu o stężenie związku wymagane do zmniejszenia in vitro liczby stref zahamowania wzrostu przez wirusa o 50% (tj. EC50 związków). W korzystnych postaciach związek wykazuje wartość EC50 mniejszą niż 25, 15, 10, 5 lub 1 pM.
Związek czynny można podawać w połączeniu lub naprzemian z innym środkiem przeciw HCV. W terapii skojarzonej skuteczną dawkę dwóch lub większej liczby środków podaje się razem, zaś w trakcie terapii naprzemiennej skuteczną dawkę każdego środka podaje się kolejno. Dawki będą zależały od szybkości absorpcji, inaktywacji i wydalania leku, jak również od innych znanych specjalistom czynników. Należy zauważyć, że wielkości dawek będą również zmieniać się w zależności od ciężkości stanu, który ma być łagodzony. Zrozumiałe jest także, że dla każdego poszczególnego osobnika szczególne tryby dawkowania i harmonogramy powinny być dostosowywane w czasie, zgodnie z indywidualnymi potrzebami i fachową oceną osoby podającej lub nadzorującej podawanie kompozycji.
PL 227 118 B1
Nieograniczające przykłady środków przeciwwirusowych, które można stosować w połączeniu z ujawnionymi w opisie związkami obejmują:
(1) Interferon i/lub rybawirynę (Battaglia, A.M. i in. Ann. Pharmacother, 34:487-494, 2000); Berenguer M. i in. Antivir. Ther., 3 (suppl.3): 125-136, 1998);
(2) Inhibitory proteazy NS3 oparte na substracie (Attwood i in. Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood i in,, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 10:259273, 1999; Atwood i in. Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, publikacja niemieckiego opisu patentowego DE 19914474; Tung i in., Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), w tym alfaketoamidy i hydrazynomoczniki oraz inhibitory, które są zakończone grupą elektrofilową, taką jak ugrupowanie kwasu boronowego lub fosfonianu (Llinas-Brunet i in., Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734).
(3) Inhibitory nie oparte na substracie, takie jak pochodne 2,4,6-trihydroksy-3-nitrobenzamiu (Sudo Ki in. Biochemical and Biophisical Research Communication, 238:643-647, 1997; Sudo K i in. Antiviral Chemistry and Chemiotherapy, 9:186, 1998), w tym RD3-4082 i RD3-4078, przy czym pierwszy z nich jest podstawiony w ugrupowaniu amidowym
14-węglowym łańcuchem, a drugi zawiera grupę para-fenoksyfenylową;
(4) Pochodne tiazolidyny, które wykazują istotne hamowanie w teście z użyciem HPLC w odwróconym układzie faz z białkiem fuzyjnym NS3/4A i substratem NS5A/5B (Sudo K i in., Antiviral Research, 32:9-18, 1996), zwłaszcza związek RD-1-6250, zawierający skondensowane ugrupowanie cynamoilu podstawione długim łańcuchem alkilowym, RD4 6205 i RD4 6193;
(5) Tiazolidyny i benzanilidy zidentyfikowane w Kakiuchi N. i in. J.EBS Letters 421:217-220; Takeshita N., i in. Analitical Biochemistry, 247:242-246, 1997;
(6) Fenantrenochinon wykazujący działanie przeciw proteazie HCV w teście SDS-PAGE i z autoradiografią, izolowany z bulionu fermentacyjnego z hodowli Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. i in. Tetrahedron Lettes, 37:7229-7232, 1996) i Sch 351633, izolowany z grzyba Penicillium griscofuluum, który wykazuje aktywność w zbliżeniowym teście scyntylacyjnym (Chu M. i in. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952);
(7) Selektywne inhibitory NS3 oparte na makrocząsteczce elginie c, izolowanej z pijawki (Qasim M.A. i in., Biochemistry, 36:1598-1607, 1997);
(8) Inhibitory helikazy HCV (Diana G.D. i in. Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, opis patentowy US nr 5633358; Diana G.D. i in., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554);
(9) Inhibitory polimerazy HCV, takie jak analogi nukleotydowe, gliotoksyna (Ferrari R. i in., Journal of Virology, 73:1649-1654, 1999) i naturalny produkt cerulenina (Lohmann V, i in., Virology, 249:108-118, 1998);
(10) Antysensowne oligodeoksynukleotydy tiofosforanowe (S-ODN) komplementarne z fragmentami sekwencji w niekodującym regionie 5' (NCR) HCV (Alt M. i in. Hepatology, 22:707-717, 1995) lub nukleotydy 326-348 zawierające koniec 3' NCR i nukleotydy 371388 znajdujące się w rdzeniowym regionie kodującym RNA IICV (Alt M. i in., Archives of Virology, 142:589-599, 1997; Galderisi U. i in. Journal of Cellular Physiology, 181:251257, 1999);
(11) Inhibitory translacji zależnej od IRES (Ikeda N i in., Agent for the prevention and treatement of hepatitis C, publikacja japońskiego opisu patentowego JP-08268890; Kai Y, i in., Prevention and treatment of viral diseases, publikacja japońskiego opisu patentowego JP-10101591);
(12) Rybozymy oporne na nukleazę (Maccjak D.J. i in., Hepatology, 30, abstract 995, 1999);
oraz (13) Inne różne związki obejmujące 1-amino-alkilocykloheksany (opis patentowy US nr 6034134, Gold i in.), alkilolipidy (opis patentowy US nr 5922757, Chojkier i in.), witaminę E i inne przeciwutleniacze (opis patentowy US nr 5922757, Chojkier i in.), skwalen, amantadynę, kwasy żółciowe (opis patentowy US nr 5846964, Ozeki i in.), kwas N-(fosfonoacetylo)-L-asparaginowy (opis patentowy US nr 5830905, Diana i in.), benzenodikarboksyamidy (opis patentowy US nr 5633388, Diana i in.), pochodne poli(kwasu adenylowego) (opis paPL 227 118 B1 tentowy US nr 5496546, Wang i in.) 2',3'-dideoksyinozynę (opis patentowy US nr 5026687, Yarchoan i in.) i benzimidazole (opis patentowy US nr 5891874, Colacino i in.)
Poniżej przedstawiono opis Figury.
Figura przedstawia strukturę różnych nieograniczających przykładów nukleozydów oraz inne znane nukleozydy, FIAU i rybawirynę, które stosuje się jako przykłady porównawcze.
Jak podano powyżej wynalazek dotyczy zastosowania związku do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C u ludzi i innych istot żywych, które obejmują podawanie skutecznej w leczeniu HCV ilości β-D lub β-L nukleozydu, jak opisano w opisie lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, ewentualnie w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Związki według wynalazku wykazują działanie przeciwwirusowe (przeciw HCV) lub są metabolizowane do związku, który wykazuje takie działanie.
W niniejszym wynalazku opisano następujące cechy:
(a) β-D- i β-L-nukleozydy, jak opisane w opisie oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i proleki;
(b) β-D- i β-L nukleozydy, jak opisane w opisie i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i proleki do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu zakażenia HCV, zwłaszcza u osobników diagnozowanych jako zakażonych HCV, albo narażonych na takie zakażenie HCV;
(c) zastosowanie tych β-D- i β-L-nukleozydów i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i proleków do wytwarzania leku do leczenia zakażenia HCV;
(d) preparaty farmaceutyczne zawierające β-D i β-L nukleozydy lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
(e) β-D i β-L nukleozydy, jak opisano w opisie, zasadniczo pod nieobecność enancjomerów opisanego nukleozydu lub zasadniczo izolowane z innych związków chemicznych;
(f) sposoby wytwarzania β-D i β-L nukleozydów jak opisano poniżej bardziej szczegółowo i (g) sposoby wytwarzania β-D i β-L nukleozydów zasadniczo pod nieobecność enancjomerów opisanego nukleozydu lub zasadniczo izolowanych z innych związków chemicznych.
β-D- i β-L-nukleozydy według wynalazku mogą hamować aktywność polimerazy HCV. Nukleozydy można badać pod kątem ich zdolności do hamowania aktywności polimerazy HCV in vitro zgodnie z metodami przesiewowymi przedstawionymi szczegółowo w opisie. Można bez trudu określić spektrum aktywności poprzez ocenę związku w opisanych w opisie testach, lub w innym teście potwierdzającym.
W jednej postaci skuteczność związku przeciw HCV mierzy się zgodnie z przedstawionymi szczegółowo w opisie sposobami, na podstawie stężenia związku wymaganego do zmniejszenia in vitro liczby stref zahamowania wzrostu przez wirusa o 50% (tj. EC50 związku). W korzystnych postaciach związek wykazuje wartość EC50 mniejszą niż 15 lub 10 pM.
Związek czynny można podawać w postaci soli lub proleku, który po podaniu pacjentowi jest zdolny dostarczyć bezpośrednio lub pośrednio związek macierzysty lub który sam wykazuje aktywność. Nieograniczającymi przykładami są farmaceutycznie dopuszczalne sole (alternatywnie określane jako „fizjologicznie dopuszczalne sole”) i związek, który jest alkilowany lub acylowany w pozycji 5', albo w ugrupowaniu zasady pirymidynowej (typu „farmaceutycznie dopuszczalnego proleku”). Ponadto modyfikacje mogą wpływać na biologiczną aktywność związku, w pewnych przypadkach zwiększając aktywność w porównaniu ze związkiem macierzystym. Można to bez trudu określić poprzez wytworzenie soli lub proleku i zbadanie jej/jego aktywności przeciwwirusowej zgodnie ze sposobami opisanymi w opisie, lub innymi sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie.
Stosowane w opisie określenie alkil, o ile nie podano inaczej, odnosi się do nasyconego, prostołańcuchowego, rozgałęzionego lub cyklicznego pierwszorzędowego, drugorzędowego lub trzeciorzędowego węglowodoru o zwykle C1-C10, a zwłaszcza obejmuje metyl, etyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, izopentyl, neopentyl, heksyl, izoheksyl, cykloheksyl, cykloheksylometyl, 3-metylopentyl, 2,2-dimetylobutyl i 2,3-dimetylobutyl. Określenie to obejmuje podstawione i niepodstawione grupy alkilowe. Ugrupowania, którymi grupa alkilowa może być podstawiona, wybrane są z grupy obejmującej hydroksyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, alkoksyl, aryloksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, ugrupowanie kwasu sulfonowego, ugrupowanie siarczanu, ugrupowanie kwasu fosfonowego, ugrupowanie fosforanu lub ugrupowanie fosfonianu, niezabezpieczone lub zabezpieczone w razie potrzeby, które są znane specjalistom z dziedziny,
PL 227 118 B1 przykładowo jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Wydanie, 1991.
Stosowane w opisie określenie niższy alkil, o ile nie podano inaczej, odnosi się do prostołańcuchowej, rozgałęzionej lub cyklicznej (przykładowo cyklopropyl) nasyconej grupy C1-C4-alkilowej, obejmującej zarówno postacie podstawione jak i niepodstawione. O ile nie podano inaczej, gdy alkilem jest odpowiednie ugrupowanie, korzystnie jest nim niższy alkil. Podobnie, gdy alkilem lub niższym alkilem jest odpowiednie ugrupowanie, korzystny jest niepodstawiony alkil lub niższy alkil.
Określenie grupa alkiloaminowa lub grupa aryloaminowa oznacza grupę aminową, która ma jeden lub dwa podstawniki alkilowe lub arylowe, odpowiednio.
Stosowane w opisie określenie „zabezpieczony”, o ile nie podano inaczej, oznacza grupę, która jest dodana do atomu tlenu, atomu azotu lub atomu fosforu dla niedopuszczenia do dalszej reakcji lub w innych celach. Szereg grup zabezpieczających atom tlenu i atom azotu jest znanych specjalistom w dziedzinie syntezy organicznej.
Stosowane w opisie określenie aryl, o ile nie podano inaczej, oznacza fenyl, bifenyl lub naftyl, a korzystnie fenyl. Określenie to obejmuje zarówno podstawione jak i niepodstawione grupy. Grupa arylowa może być podstawiona jednym lub większą liczbą ugrupowań wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, alkoksyl, aryloksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, ugrupowanie kwasu sulfonowego, ugrupowanie siarczanu, ugrupowanie kwasu fosfonowego, ugrupowanie fosforanu lub ugrupowanie fosfonianu, niezabezpieczone lub zabezpieczone w razie potrzeby, które są znane specjalistom z dziedziny, przykładowo jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Wydanie 1991.
Określenie alkaryl lub alkiloaryl odnosi się do grupy alkilowej z podstawnikiem arylowym. Określenie aralkil lub aryloalkil odnosi się do grupy arylowej podstawionej podstawnikiem alkilowym.
Określenie atom fluorowca oznacza atom chloru, atom bromu, atom jodu i atom fluoru.
Określenie zasada obejmuje cytozynę i uracyl. W razie potrzeby grupy funkcyjne z tlenem i azotem w zasadzie mogą być zabezpieczone. Odpowiednie grupy zabezpieczające są dobrze znane w tej dziedzinie i obejmują trimetylosilil, dimetyloheksylosilil, t-butylodimetylosilil i t-butylodifenylosilil, trityl, grupy alkilowe i grupy acylowe, takie jak acetyl i propionyl, metanosulfonyl i p-toluenosulfonyl. Alternatywnie zasada może być ewentualnie podstawiona w taki sposób, że tworzy realne proleki, które mogą ulegać rozkładowi in vivo. Przykłady odpowiednich podstawników obejmują grupę acylową, grupę aminową lub cyklopropyl.
Określenie acyl odnosi się do estru kwasu karboksylowego, którym niekarbonylowe ugrupowanie grupy estrowej jest wybrane spośród prostołańcuchowego, rozgałęzionego lub cyklicznego alkilu lub niższego alkilu, alkoksyalkilu, w tym metoksymetylu, aralkilu, w tym benzylu, aryloksyalkilu, takiego jak fenoksymetyl, arylu, w tym fenylu ewentualnie podstawionego atomem fluorowca, C1-C4 alkilem lub C1-C4 alkoksylem, estrów sulfonianowych, takich jak alkilo- lub aralkilosulfonyl, w tym metanosulfonyl, mono-, di- lub trifosforanowego estru, tritylu lub monometoksytritylu, podstawionego benzylu, trialkilosililu (np. dimetylo-t-butylosililu) lub difenylometylosililu. Grupy arylowe w estrach ewentualnie obejmują grupę fenylową. Określenie „niższy acyl” odnosi się do grupy acylowej, w której niekarbonylowe ugrupowanie stanowi niższy alkil.
Stosowane w opisie określenie „zasadniczo wolna od” lub „zasadniczo pod nieobecność” odnosi się do kompozycji nukleozydowej, która zawiera co najmniej 85 lub 90% wagowych, korzystnie 95% do 98% wagowych, a zwłaszcza korzystnie 99% do 100% wagowych, określonego enancjomeru tego nukleozydu. W korzystnej postaci związki stosowane zgodnie z wynalazkiem są zasadniczo wolne od enancjomerów.
Podobnie określenie „izolowany” odnosi się do kompozycji nukleozydowej, która zawiera co najmniej 85 lub 90% wagowych, korzystnie 95% do 98% wagowych, a zwłaszcza korzystniej 99% do 100% wagowych nukleozydu, a resztę stanowią inne związki chemiczne lub enancjomery.
Stosowane w opisie określenie gospodarz oznacza organizm jednokomórkowy lub wielokomórkowy, w którym wirus może ulegać replikacji, w tym linie komórkowe i zwierzęta, a zwłaszcza ludzi. Alternatywnie gospodarz może być nosicielem części genomu wirusa zapalenia wątroby typu C, którego replikacja lub funkcja może być zmieniona przez związki według wynalazku. Określenie gospodarz odnosi się zwłaszcza do zakażonych komórek, komórek transfekowanych całym lub częścią genomu HCV oraz zwierząt, zwłaszcza naczelnych (włączając szympansy) i ludzi. W przypadku większości zastosowań u zwierząt według niniejszego wynalazku gospodarzem jest człowiek. ZastosowaPL 227 118 B1 nia weterynaryjne w pewnych wskazaniach są wyraźnie przewidywane przez wynalazek (tak jak szympansy).
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól lub prolek” jest stosowany w całym opisie dla opisania dowolnej farmaceutycznie dopuszczalnej postaci (takiej jak ester, ester fosforanowy, sól estru lub odpowiedniej grupy) związku nukleozydowego, która po podaniu pacjentowi dostarcza związek nukleozydowy. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych, nieorganicznych lub organicznych zasad i kwasów. Odpowiednie sole obejmują sole pochodzące do metali alkalicznych, takich jak potas i sód, metali ziem alkalicznych, takich jak wapń i magnez, wśród szeregu innych kwasów dobrze znanych w farmacji. Farmaceutycznie dopuszczalne proleki odnoszą się do związku, który jest metabolizowany, przykładowo hydrolizowany lub utleniany w organizmie gospodarza, z utworzeniem związku według wynalazku. Typowe przykłady proleków obejmują związki, które zawierają biologicznie nietrwałe grupy zabezpieczające w grupie funkcyjnej związku czynnego. Proleki obejmują związki, które mogą być utleniane, redukowane, aminowane, odaminowane, hydroksylowane, odhydroksylowane, hydrolizowane, odhydrolizowane, alkilowane, odalkilowane, acylowane, odacylowane, fosforylowane, odfosforylowane, z wytworzeniem związku czynnego. Związki według wynalazku wykazują działanie przeciw HCV lub są metabolizowane do związku, który wykazuje takie działanie.
W przypadkach, gdy związki są dostatecznie zasadowe lub kwasowe dla utworzenia trwałych nietoksycznych soli z kwasami lub zasadami, może być odpowiednie podawanie związku jako farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli są sole addycyjne z kwasem organicznym utworzone z kwasami, które tworzą fizjologicznie dopuszczalny anion, przykładowo tosylan, metanosulfonian, octan, cytrynian, malonian, winian, bursztynian, benzoesan, askorbinian, α-ketoglutaran i a-glicerofosforan. Można również wytwarzać odpowiednie sole nieorganiczne, obejmujące siarczany, azotany, wodorowęglany i węglany.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole można otrzymywać z zastosowaniem standardowych procedur znanych w dziedzinie, przykładowo w reakcji dostatecznie zasadowego związku, takiego jak amina, z odpowiednim kwasem dostarczającym fizjologicznie dopuszczalny anion. Można otrzymywać również sole kwasów karboksylowych z metalami alkalicznymi (przykładowo sodu, potasu lub litu) lub metalami ziem alkalicznych (przykładowo wapnia).
Opisane w opisie nukleozydy można podawać jako prolek nukleotydowy w celu zwiększenia aktywności, dostępności biologicznej, trwałości lub w celu innej zmiany właściwości nukleozydu. Znanych jest wiele ligandów proleków nukleotydowych. Ogólnie, alkilowanie, acylowanie lub inne modyfikacje lipofilowe mono-, di- lub trifosforanu nukleozydu będą zwiększać trwałość nukleotydu. Przykładami grup stanowiących podstawniki, którymi można zastępować jeden lub większą liczbę atomów wodoru w ugrupowaniu fosforanowym, są alkil, aryl, ugrupowania steroidowe, ugrupowania węglowodanowe, w tym cukrów, ugrupowanie 1 ,2-diacyloglicerolu i ugrupowania alkoholi. Wiele z nich opisano w R. Jones i N., Bischofberger, Antiviral Research 27, (1995) 1-17. Każdy z nich można stosować w połączeniu z ujawnionymi nukleozydami dla uzyskania pożądanego działania.
Czynny nukleozyd można również dostarczyć jako 5'-fosfoeterolipid lub 5'-eterolipid, jak podano w następujących publikacjach: Kucera L.S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.W. i C Piantadosi, 1990. „Novel membraneinteractive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation”, AIDS Res. Hum. Retro Viruses, 6:491-501; Piantadosi C., J. Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. Iyer, C.A. Wallen, S. Piantadosi i E.J. Modest, 1991. „Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity”, J. Med. Chem., 34:1408-1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. van Wijk, i H. van den Bosch, 1992. „Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3,-deoxythymidine”, Antimicrob. Agents Chemother., 36:2025-2029; Hosetier, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch i D.D. Richman, 1992. „Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azido-thymidine and other antiviral nucleosides.” J. Biol. Chem., 265:61127.
Nieograniczające przykłady opisów patentowych US, w których ujawniono odpowiednie lipofilowe podstawniki, które mogą być kowalencyjnie wprowadzane do nukleozydu, korzystnie w pozycji 5'-OH nukleozydu, lub preparaty lipofilowe, obejmują opisy patentowe US nr 5149794 (22 września 1992 r., Yatvin i in.); 5194654 (16 marca 1993 r., Hostetler i in., 5223263 (29 czerwca 1993 r., Hostetler i in.); 5256641 (26 października 1993 r., Yatvin i in.); 5411947 (2 maja 1995 r., Hostetler i in.);
PL 227 118 B1
5463092 (31 października 1995 r., Hostetler i in); 5543389 (6 sierpnia 1996 r., Yatvin i in.); 5543390 (6 sierpnia 1996 r., Yatvin i in.); 5543391 (6 sierpnia 1996 r., Yatvin i in.); i 5554728 (10 września 1996 r.; Basava i in.).
Inne zgłoszenia patentowe, w których ujawniono podstawniki lipofilowe, które mogą być przyłączone do nukleozydów według wynalazku lub preparaty lipofilowe, obejmują WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0350287, EP 93917054.4 i WO 91/19721.
Stwierdzono, że warianty oporności lekowej HCV mogą pojawić się po długotrwałym leczeniu środkiem przeciwwirusowym. Oporność lekowa najczęściej zachodzi na drodze mutacji genu, który koduje enzym wykorzystywany w replikacji wirusa. Skuteczność leku przeciw HCV może być wydłużana, zwiększana lub przywracana w wyniku podawania związku w połączeniu lub naprzemiennie z drugim i może trzecim związkiem przeciwwirusowym, który wywołuje inną mutację niż ta spowodowana zasadniczym lekiem. Alternatywnie, w wyniku takiej terapii skojarzonej lub naprzemiennej może zostać zmieniona farmakokinetyka, biodystrybucja lub inny parametr leku. Na ogół terapia kojarzona jest zwykle preferowana w porównaniu z terapią naprzemienną, gdyż powoduje ona wielokrotne jednoczesne warunki stresowe dla wirusa.
Nieograniczające przykłady środków przeciwwirusowych, które można stosować w połączeniu lub naprzemiennie z opisanymi w opisie związkami obejmują:
(1) Interferon i/lub rybawirynę (Battaglia, A.M. i in. Ann. Pharmacother, 34:487-494, 2000); Berenguer M. i in. Antivir. Ther., 3 (suppl. 3):125-136, 1998);
(2) Inhibitory proteazy NS3 oparte na substracie (Attwood i in. Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood i in., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 10:259273, 1999; Atwood i in. Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, publikacja niemieckiego opisu patentowego DE 19914474; Tung i in. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), w tym alfaketoamidy i hydrazynomoczniki, oraz inhibitory, które są zakończone grupą elektrofilową, taką jak ugrupowanie kwasu boronowego lub fosfonianu (Llinas-Brunet i in., Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734);
(3) Inhibitory nie oparte na substracie, takie jak pochodne 2,4,6-trihydroksy-3-nitrobenzamiu (Sudo K i in., Biochemical and Biophisical Research Communications, 238:643-647, 1997; Sudo K i in., Antiviral Chemistry and Chemiotherapy, 9:186, 1998), w tym RD3-4082 i RD3-4078, przy czym pierwszy z nich jest podstawiony w ugrupowaniu amidowym
14-węglowym łańcuchem, a drugi zawiera grupę para-fenoksyfenylową;
(4) Pochodne tiazolidyny, które wykazują stosowne hamowanie w teście z użyciem HPLC w odwróconym układzie faz z białkiem fuzyjnym NS3/4A i substratem NS5A/5B (Sudo K i in., Antiviral Research, 32:9-18, 1996), zwłaszcza związek RD-1-6250, zawierający skondensowane ugrupowanie cynamoilu podstawione długim łańcuchem alkilowym, RD4 6205 i RD4 6193;
(5) Tiazolidyny i benzanilidy zidentyfikowane w Kakiuchi N. i in. J.EBS Letters 421:217-220; Takeshita N. i in. Analytical Biochemistry, 247:242-246, 1997;
(6) Fenantrenochinon wykazujący działanie przeciw proteazie HVC w teście SDS-PAGE i z autoradiografią, izolowany z bulionu fermentacyjnego z hodowli Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. i in. Tetrahedron Lettes, 37:7229-7232, 1996) i Sch 351633, izolowany z grzyba Penicillium griscofuluum, który wykazuje aktywność w zbliżeniowym teście scyntylacyjnym (Chu M. i in. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952);
(7) Selektywne inhibitory NS3 oparte na makrocząsteczce elginie c, izolowanej z pijawki (Qasim M.A. i in., Biochemistry, 36:1598-1607, 1997);
(8) Inhibitory helikazy HCV (Diana G.D. i in. Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, opis patentowy US nr 5633358; Diana G.D. i in., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554);
(9) Inhibitory polimerazy HCV, takie jak analogi nukleotydowe, gliotoksyna (Ferrari R. i in., Journal of Virology, 73:1649-1654, 1999) i naturalny produkt cerulenina (Lohmann V, i in., Virology, 249:108-118, 1998);
(10) Antysensowne oligodeoksynukleotydy tiofosforanowe (S-ODN) komplementarne z fragmentami sekwencji w niekodującym regionie 5' (NCR) HCV (Alt M. i in. Hepatology, 1995,
PL 227 118 B1
22, 707-717) lub nukleotydy 326-348 zawierające koniec 3' NCR i nukleotydy 371-388 znajdujące się w rdzeniowym regionie kodującym RNA IICV (Alt M. i in., Archives of Virology, 142:589-599, 1997; Galderisi U. i in. Journal of Cellular Physiology, 181:251-257, 1999);
(11) Inhibitory translacji zależnej od IRES (Ikeda N i in., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, publikacja japońskiego opisu patentowego JP-08268890; Kai Y, i in. Prevention and treatment of viral diseases, publikacja japońskiego opisu patentowego
JP-10101591);
(12) Rybozymy oporne na nukleazę (Maccjak D.J. i in., Hepatology, 30, abstract 995, 1999); oraz (13) inne różne związki obejmujące 1-aminoalkilocykloheksany (opis patentowy US nr 6034134, Gold i in.), alkilolipidy (opis patentowy US nr 5922757, Chojkier i in.), witaminę E i inne przeciwutleniacze (opis patentowy US nr 5922757, Chojkier i in.), skwalen, amantadynę, kwasy żółciowe (opis patentowy US nr 5846964, Ozeki i in.), kwas N-(fosfonoacetylo)-L-asparaginowy (opis patentowy US nr 5830905, Diana i in.), benzenodikarboksyamidy (opis patentowy US nr 5633388, Diana i in.), pochodne poli(kwasu adenylowego) (opis patentowy US nr 5496546, Wang i in.), 2',3'-dideoksyinozynę (opis patentowy US nr 5026687, Yarchoan i in.) i benzimidazole (opis patentowy US nr 5891874, Colacino i in.).
Gospodarzy, w tym ludzi, zakażonych wirusem HCV lub fragmentem jego genu, można leczyć podając pacjentowi skuteczną ilość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego proleku lub soli, w obecności farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika. Substancje czynne można podawać dowolną odpowiednią drogą, przykładowo doustnie, pozajelitowo, dożylnie, przezskórnie, podskórnie lub miejscowo, w postaci stałej lub ciekłej.
Korzystna dawka związku w przypadku HCV będzie mieścić się w zakresie od około 1 do 50 mg/kg, korzystnie 1 do 20 mg/kg na masę ciała na dobę, zwłaszcza 0,1 do około 100 mg na kilogram masy ciała pacjenta na dobę. Zakres skutecznej dawki farmaceutycznie dopuszczalnych soli i proleków może być obliczony na podstawie masy macierzystego nukleozydu, który ma być dostarczony. Jeśli sól lub prolek jako takie wykazują aktywność, skuteczna dawka może być oszacowana jak powyżej stosując masę soli lub proleku albo innymi znanymi metodami.
Związek dogodnie podaje się w jednostkowej dowolnej odpowiedniej postaci dawkowanej, w tym, ale nieograniczająco, w postaci zawierającej 7 do 3000 mg, korzystnie 70 do 1400 mg składn ika czynnego na jednostkową postać dawkowaną. Zazwyczaj dogodna jest dawka doustna wynosząca 50-1000 mg.
W idealnym przypadku składnik czynny powinien być podawany do uzyskania szczytowych stężeń składnika czynnego w osoczu wynoszących od około 0,2 do 70 μΜ, korzystnie około 1,0 do 10 μΜ. Można to uzyskać przykładowo przez wstrzyknięcie dożylne 0,1 do 5% roztworu składnika czynnego ewentualnie w roztworze soli lub podawanie składnika czynnego jako bolus.
Stężenie związku czynnego w kompozycji lekowej będzie zależeć od szybkości absorpcji, inaktywacji i wydalania leku jak również od innych czynników znanych specjalistom w dziedzinie. Należy zauważyć, że wielkości dawek będą również zmieniać się w zależności od ciężkości stanu, który ma być łagodzony. Zrozumiałe jest także, że dla każdego poszczególnego osobnika szczególne tryby dawkowania powinny być dostosowywane w czasie, zgodnie z indywidualną potrzebą i fachową oceną osoby podającej lub nadzorującej podawanie kompozycji oraz że przedstawione w opisie zakresy stężeń są jedynie przykładowe i nie należy ich uważać za ograniczające zakres lub realizację kompozycji. Składnik czynny można podawać jednorazowo lub można go podzielić na wiele mniejszych dawek do podawania w różnych odstępach czasu.
Korzystny sposób podawania związku czynnego stanowi sposób doustny. Doustne kompozycje będą generalnie obejmować obojętny rozcieńczalnik lub jadalny nośnik. Mogą one być zamknięte w kapsułkach żelatynowych lub sprasowane w tabletki. W celu doustnego podawania terapeutyczn ego związek czynny może być wprowadzany z zaróbkami i stosowany w postaci tabletek, kołaczyków lub kapsułek. Farmaceutycznie zgodne środki wiążące i/lub substancje pomocnicze mogą być uwzględnione jako część kompozycji.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki i podobne mogą zawierać następujące składniki lub związki o podobnej naturze: środek wiążący, taki jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakant lub żelatyna; zaróbkę, taką jak skrobia lub laktoza, środek ułatwiający rozpad, taki jak kwas alginowy, Primogel lub skrobia kukurydziana; środek smarujący, taki jak stearynian magnezu lub Sterotes; środek poślizgowy,
PL 227 118 B1 taki jak krzemionka koloidalna; środek słodzący, taki jak sacharoza lub sacharyna; lub środek smakowo-zapachowy, taki jak mięta, salicylan metylu lub pomarańczowy dodatek aromatyzujący. Gdy postać jednostki dawkowanej stanowi kapsułka, może ona zawierać poza substancją powyższego typu, ciekły nośnik, taki jak olej tłuszczowy. Ponadto postacie jednostek dawkowanych mogą zawierać różne inne substancje, które modyfikują postać fizyczną jednostki dawkowanej, przykładowo powłoczki z cukru, szelaku lub inne środki do zabezpieczania przed działaniem soku żołądkowego.
Związek można podawać jako składnik eliksiru, zawiesiny, syropu, opłatka, gumy do żucia lub tym podobnych. Syrop może zawierać poza związkami czynnymi sacharozę jako środek słodzący i pewne środki konserwujące, barwniki i środki barwiące, oraz związki smakowo-zapachowe.
Związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalny prolek lub sole można również mieszać z innymi związkami czynnymi, które nie szkodzą pożądanemu działaniu lub ze związkami, które uzupełniają pożądane działanie, takimi jak antybiotyki, środki przeciwgrzybiczne, środki przeciwzapalne lub inne środki przeciwwirusowe, obejmujące inne związki nukleozydowe. Roztwory lub zawiesiny stosowane do podawania pozajelitowego, przeskórnego, podskórnego lub miejscowego mogą zawierać następujące składniki: sterylny rozcieńczalnik, taki jak woda do wstrzykiwać, roztwór soli, oleje roślinne, glikole polietylenowe, glicerynę, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny; przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki do regulacji ciśnienia osmotycznego, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparat pozajelitowy może być zamknięty w ampułkach, strzykawkach jednorazowych lub fiolkach z wieloma dawkami, wykonanych ze szkła lub tworzywa sztucznego.
W preparatach podawanych dożylnie korzystnymi nośnikami są roztwór soli fizjologicznej lub roztwór soli buforowanej fosforanami (PBS).
W korzystnej postaci związki czynne wytwarza się z nośnikami, które będą chronić związek przed szybką eliminacją z organizmu, tak jak w postaci preparatów o kontrolowanym uwalnianiu, w tym wszczepów i mikrokapsułkowanych układów dostarczania. Można stosować biodegradowalne, biokompatybilne polimery, takie jak etylen-octan winylu, polibezwodniki, poli(kwas glikolowy), kolagen, poliortoestry i poli(kwas mlekowy). Sposoby wytwarzania takich preparatów będą oczywiste dla specjalistów w dziedzinie. Materiały można również nabywać w handlu od Alza Corporation.
Zawiesiny liposomalne (w tym liposomy kierowane do zakażonych komórek za pomocą monoklonalnych przeciwciał przeciw antygenom wirusa) są także korzystne jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Można je wytworzyć zgodnie z metodami znanymi specjalistom w dziedzinie, przykładowo jak opisano w opisie patentowym US nr 4522811. Przykładowo preparaty liposomowe można wytworzyć przez rozpuszczenie odpowiedniego(-ch) lipidu(-ów) (takich jak stearoilofosfatydyloetanoloamina, stearoilofosfotydylocholina, arachidoilofosfatydylocholina i cholesterol) w nieorganicznym rozpuszczalniku, który jest następnie odparowany, z pozostawieniem cienkiej błonki wysuszonego lipidu na powierzchni pojemnika. Następnie do pojemnika wprowadza się wodny roztwór związku czynnego lub jego pochodnych w postaci monofosforanu, difosforanu i/lub trifosforanu. Pojemnik następnie wiruje się ręcznie w celu uwolnienia materiału lipidowego ze ścianek pojemnika i rozproszenia agregatów lipidowych, z utworzeniem w ten sposób zawiesiny liposomalnej.
Nukleozydy według niniejszego wynalazku można zsyntetyzować znanymi sposobami. W szczególności syntezę nukleozydów według niniejszego wynalazku można osiągnąć przez alkilowanie odpowiednio zmodyfikowanego cukru, a następnie glikozylowanie albo glikozylowanie, a następnie alkilowanie nukleozydu. Poniższe nieograniczające postacie ilustrują pewną ogólną metodologię wytwarzania nukleozydów według niniejszego wynalazku.
Zastosowawszy jedną z poniższych ogólnych metod można wytworzyć 2'-C-rozgałęzione rybonukleozydy o następującej strukturze:
zasada
R'
PL 227 118 B1
9 2 w której zasada oznacza ugrupowanie uracylu lub cytozyny; R7 i R9 oznaczają OR2, gdzie 2 10
R2 oznacza atom wodoru; R10 oznacza atom wodoru; R1 oznacza ugrupowanie fosforanu (w tym ugrupowanie monofosforanowego, difosforanowego lub trifosforanowego proleku); R6 oznacza metyl;
zaś X oznacza O.
1. Glikozylowanie nukleozasady odpowiednio zmodyfikowanym cukrem
Kluczowy związek wyjściowy dla tego sposobu stanowi odpowiednio podstawiony cukier z 2'-OH i 2'-H z odpowiednią grupą odszczepiająca się (LG), przykładowo grupą acylową lub atomem fluorowca.
Cukier można nabyć lub można wytworzyć znanymi w technice sposobami, w tym poprzez standardową epimeryzację, podstawienie, utlenianie i redukcję. Podstawiony cukier można następnie utleniać odpowiednim środkiem utleniającym w odpowiednim rozpuszczalniku i w odpowiedniej temperaturze, z uzyskaniem 2'-zmodyfikowanego cukru. Możliwe środki utleniające stanowią odczynnik Jones'a (mieszanina kwasu chromowego i siarkowego), odczynnik Collins'a (kompleks tlenku Cr(VI) z pirydyną), odczynnik Corey'a (chlorochromian pirydyny), dichromian pirydyny, kwas dichromowy, nadmanganian potasu, MnO2, tetratlenek rutenu, katalizatory przeniesienia fazowego, takie jak kwas chromowy lub nadmanganian osadzony na polimerze, Cl2-pirydyna, H2O2-molibdenian amonu, NaBrO2-CAN, NaOHCl w HOAc, chromian miedzi, tlenek miedzi, nikiel Raney'a, octan palladu, odczynnik Meerwina-Pondorfa-Verleya (t-butanolan glinu z innym ketonem) i N-bromosukcynoimid.
Następnie w wyniku sprzęgania metaloorganicznego, węglowego związku nukleofilowego, takiego jak odczynnik Grignarda, związek litoorganiczny, dialkilomiedzian litu lub R6-SiMe3 w TBAF z ketonem w odpowiednim nieprotonowym rozpuszczalniku i w odpowiedniej temperaturze uzyskuje się 2'-alkilowany cukier. Alkilowany cukier można ewentualnie zabezpieczać odpowiednią grupą zabezpieczającą, korzystnie grupą acylową lub grupą sililową, sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley and Sons,
2. Wydanie, 1991.
Ewentualnie zabezpieczony cukier można następnie sprzęgać z zasadą sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Planum Press, 1994. Przykładowo acylowany cukier można sprzęgać z sililowaną zasadą z użyciem kwasu Lewisa, takiego jak tetrachlorek cyny, tetrachlorek tytanu lub trifluorometanosulfonian trimetylosililu, w odpowiednim rozpuszczalniku i w odpowiedniej temperaturze. Alternatywnie fluorowco-cukier można następnie sprzęgać z sililowaną zasadą w obecności trifluorometanosulfonianu trimetylosililu.
Następnie nukleozyd można odbezpieczać sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Green i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Wydanie, 1991.
W szczególnej postaci pożądany jest 2'-C-rozgałęziony rybonukleozyd. Syntezę rybonukleozydu przedstawiono na Schemacie 1. Alternatywnie, pożądany jest deoksyrybonukleozyd. W celu uzyskania tych nukleozydów otrzymany rybonukleozyd można ewentualnie zabezpieczać sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley and Sons, 2. wydanie 1991, a następnie 2'-OH można redukować odpowiednim środkiem redukującym. Ewentualnie 2'-hydroksyl można aktywować w celu ułatwienia redukcji, tj. na drodze reakcji Bartona.
PL 227 118 B1
2. Modyfikacja wcześniej utworzonego nukleozydu
Kluczowym związkiem wyjściowym dla tego sposobu jest odpowiednio podstawiony nukleozyd z 2'-OH i 2'-H. Nukleozyd ten można nabyć lub można go wytworzyć dowolnym znanym sposobem, z uwzględnieniem standardowych technik sprzęgania. Nukleozyd można ewentualnie zabezpieczać odpowiednią grupą zabezpieczającą, korzystnie grupą acylową lub grupą sililową, sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Wydanie 1991.
Odpowiednio zabezpieczony nukleozyd można następnie utleniać odpowiednim środkiem utleniającym w zgodnym rozpuszczalniku w odpowiedniej temperaturze z uzyskaniem 2'-zmodyfikowanego cukru. Możliwe środki utleniające stanowi odczynnik Jones'a (mieszanina kwasu chromowego i kwasu siarkowego), odczynnik Collins'a (kompleks tlenku Cr(VI) z pirydyną), odczynnik Corey'a (chlorochromian pirymidyny), dichromian pirydyny, kwas dichromowy, nadmanganian potasu, MnO2, tetratlenek rutenu, katalizatory przeniesienia fazowego, takie jak kwas chromowy lub nadmanganian osadzony na polimerze, Cl2-pirydyna, H2O2-molibdenian amonu, NaBrO2-CAN, NaOCl w HO- Ac, chromian miedzi, tlenek miedzi, nikiel Raney'a, octan palladu, odczynnik Meerwina-Pondorfa-Verleya (t-butanolan glinu z innym ketonem) i N-bromosukcynoimid.
Następnie nukleozyd można odbezpieczać sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Wydanie 1991.
W szczególnej postaci pożądany jest 2'-C-rozgałęziony rybonukleozyd. Syntezę rybonukleozydu przedstawiono na Schemacie 2. Alternatywnie pożądany jest deoksyrybonukleozyd. W celu uzyskania tych nukleozydów otrzymany rybonukleozyd można odpowiednio zabezpieczyć sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. wydanie 1991 r., a następnie 2'-OH można zredukować odpowiednim środkiem redukującym. Ewentualnie 2'-hydroksyl można aktywować dla ułatwienia redukcji, tj. drogą redukcji Bartona.
PL 227 118 B1
W innej postaci wynalazku pożądane są L-enancjomery. Dlatego L-enancjomery mogą odpowiadać związkom według wynalazku i można je otrzymywać zgodnie z tymi samymi ogólnymi metodami wychodząc z odpowiedniego L-cukru lub nukleozydu L-enancjomeru jako związku wyjściowego.
P r z y k ł a d 1: Wytwarzanie 2'-C-metyloryboadeniny
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z opublikowaną procedurą (R.E. Harry-O'kuru, J.M. Smith i M.S. Wolfe, „A short, flexible route toward 2'-C-branched ribonucleosides”, J. Org. Chem.,
62:1754-1759, 1997) (Schemat 3).
(a) nadjodan Dessa-Martina; (b) MeMgBr/TiCl4; (c) BzCl, DMAP, Et3N; (d) bis(trimetylosililo)acetamid, N6-benzoiloadenina, TMSOTf; (e) NH3/MeOH.
Alternatywnie stosując odpowiedni cukier i zasadę wytworzono następujące nukleozydy o wzorze X:
PL 227 118 B1
w którym:
R1 R2 R3 R6 X Zasada
H H H CH3 O cytozyna
H H H CH3 O uracyl
monofosforan H H CH3 O cytozyna
monofosforan H H CH3 O uracyl
difosforan H H CH3 O cytozyna
difosforan H H CH3 O uracyl
trifosforan H H CH3 O cytozyna
trifosforan H H CH3 O uracyl
Działanie przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Związki według wynalazku mogą wykazywać działanie przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C przez hamowanie aktywności polimerazy HCV, hamowanie aktywności innych enzymów wymaganych w cyklu replikacji lub innymi drogami. Opublikowano wiele testów dla oceny tych działań. Ogólną metodę, w której ocenia się wzrost wirusa HCV w hodowli, ujawniono w opisie patentowym US nr 5738985, Miles i in. Testy in vitro zostały opisane przez Ferrari i in., Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii i in., Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann i in. w Jnl. of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; i Yamashita i in., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998.
W publikacji WO 97/12033, z 27 września 1996 r., Emory University, z C. Hagedorn i A. Reinoldus będącymi wynalazcami i zastrzegającej pierwszeństwo z U.S.S.N. 60/004383, z września 1995 r., opisano test z polimerazą HCV, który można stosować do oceny aktywności opisanych w opisie związków. Inny test z polimerazą HCV został podany przez Bartholomeusz i in., Hepatitis C virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1 (Supp 4) 18-24.
Badania przesiewowe, w których mierzy się zmniejszenie aktywności kinazy przez leki przeciw HCV, ujawniono w opisie patentowym US nr 6030785, Katze i in., opisie patentowym US nr 6010848, Delvecchio i in. oraz w opisie patentowym US nr 5759795, Jubin i in. Badania przesiewowe, w których mierzy się działanie hamujące aktywność proteazy proponowanych leków przeciw HCV, ujawniono w opisie patentowym US nr 5861267, Su i in., opisie patentowym US nr 5739002, De Francesco i in. i opisie patentowym US nr 5597691, Houghton i in.
P r z y k ł a d 2: Test fosforylowania nukleozydu do czynnego trifosforanu
W celu określenia metabolizmu komórkowego związków komórki HepG2 otrzymano z American 3
Type Culture Collection (Rockville MD) i hodowano je w 225 cm3 kolbach do hodowli tkankowej w minimalnej pożywce podstawowej uzupełnionej endogennymi aminokwasami, 1% penicylinąstreptomycyną. Pożywkę odnawiano co trzy dni i komórki pasażowano raz w tygodniu. Po odklejeniu przylegającej monowarstwy w wyniku wystawienia na działanie 30 ml trypsyny-EDTA przez 10 min i trzech kolejnych przemyć pożywką, zlewające się komórki HepG2 posiano przy gęstości 2,5 x 106 3 komórek na studzienkę w 6-studzienkowej płytce i wystawiono na działanie 10 μM [ H] znakowanego związku czynnego (500 dpm/pmol) przez określone okresy czasu. Komórki utrzymywano w temperaturze 37°C i w atmosferze 5% CO2. W wybranych punktach czasowych komórki przemywano trzy razy lodowatym roztworem soli buforowanej fosforanami (PBS). Wewnątrzkomórkowo czynny związek i jego odpowiednie metabolity ekstrahowano przez inkubowanie osadu komórek 60% metanolem przez noc w temperaturze -20°, a następnie przez ekstrahowanie dodatkowymi 20 μl zimnego metanolu przez 1 h w łaźni z lodem. Ekstrakty następnie połączono, wysuszono w warunkach łagodnego przepływu filtrowanego powietrza i przechowywano w temperaturze -20°C do czasu analizy metodą HPLC. Wstępne wyniki analizy metodą HPLC podano w Tabeli 1.
PL 227 118 B1
T a b e l a 1
Czas (h) P-D-2'-CH3-ryboU-TP P-D-2'-CH3-ryboC-TP
2 0,40 2,24
4 1,21 3,99
8 1,57 9,76
24 6,39 34,9
30 7,18 36,2
48 9,42 56,4
P r z y k ł a d 3: Test toksyczności względem szpiku kostnego .
Komórki ludzkiego szpiku kostnego zebrano od normalnych zdrowych ochotników i populację komórek jednojądrzastych oddzielono przez wirowanie w gradiencie przy użyciu Ficoll-Hypaque, jak opisano wcześniej przez Sommadossii J-P, Carlisle R. „Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(1,3-dihydroksy-2-propoxymethyl)guanine for normal human hematopoietic progenitor cells in vitro” Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31:452-454; oraz Sommadossi J-P, Schinazi RF, Chu CK, Xie M-Y. „Comparison of cytotoxicity of the (-) and (+)- enantiomer of 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normal human bone narrow progenitor cells” Biochemical Pharmacology 1992:44: 1921-1925. Testy z hodowlą CFU-GM i BFU-E prowadzono stosując metodę z dwuwarstwowym miękkim agarem lub z metylocelulozą. Leki rozcieńczono w pożywce do hodowli tkankowej. Po 14 do 18 dniach w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze 5% CO2 w powietrzu zliczono kolonie większe niż 50 komórek z użyciem mikroskopu odwróconego. Wyniki w Tabeli 2 podano jako % hamowania tworzenia się kolonii w obecności leku w porównaniu z hodowlami kontrolnymi z rozpuszczalnikiem.
T a b e l a 2: Klonogenne testy toksyczności względem CFU-GM i BFU-E ludzkiego szpiku kostnego
Działanie IC50 w pM
CFU-GM BFU-E
Rybawiryna ~ 5 ~ 1
P-D-2'-CHa-ryboU >100 >100
P-D-2'-CHa-ryboC >10 >10
P r z y k ł a d 4: Test toksyczności względem mitochondriów
Komórki HepG2 hodowano w 12-studzienkowych płytkach jak opisano powyżej i wystawiono na działanie różnych stężeń leków, jak podano w Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer VM. „Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells” Antimicrob Agents Chemother, 44:496-503, 2000. Poziomy kwasu mlekowego w pożywce hodowanej mierzono po 4 dniach wystawienia na działanie leku stosując zestaw do badania kwasu mlekowego „Boehringer lactic acid assay kit”. Poziomy kwasu mlekowego normalizowano poprzez liczbę komórek, mierzonych przy pomocy hemocytometru. Wstępne wyniki tego testu przedstawiono w Tabeli 3.
T a b e l a 3: Badanie toksyczności mitochondrialnej (test kwasu L-mlekowego)
Stężenie pM (RM) Mleczan (mg/106 komórek) % względem kontroli
Kontrola 2,18
FIAU 10 3,73 170,4
P-D-2'-CHa-ryboC 1 2,52 115,3
10 2,36 107,9
50 2,26 103,4
100 2,21 101,2

Claims (1)

1. Związek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C u gospodarza, który to związek nukleozydowy ma wzór X:
1 w którym zasada oznacza ugrupowanie uracylu lub cytozyny; R1 oznacza ugrupowanie mono-, dilub trifosforanowego proleku;
R2 i R3 * oznaczają atom wodoru; R6 oznacza metyl; a X oznacza O.
PL389775A 2000-05-23 2001-05-23 Zwiazek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól dozastosowania wleczeniu lub prolaktyce zakazenia wirusem zapalenia watroby typu C PL227118B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20658500P 2000-05-23 2000-05-23
US60/206,585 2000-05-23
PCT/US2001/016671 WO2001090121A2 (en) 2000-05-23 2001-05-23 Methods and compositions for treating hepatitis c virus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL389775A1 PL389775A1 (pl) 2005-01-24
PL227118B1 true PL227118B1 (pl) 2017-10-31

Family

ID=22767031

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL409123A PL409123A1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Związki, ich zastosowanie i kompozycje do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C
PL389775A PL227118B1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Zwiazek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól dozastosowania wleczeniu lub prolaktyce zakazenia wirusem zapalenia watroby typu C
PL366159A PL220775B1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C i zastosowanie związków o określonej strukturze do wytwarzania leku do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL409123A PL409123A1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Związki, ich zastosowanie i kompozycje do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366159A PL220775B1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C i zastosowanie związków o określonej strukturze do wytwarzania leku do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C

Country Status (28)

Country Link
US (10) US6914054B2 (pl)
EP (3) EP1669364A3 (pl)
JP (6) JP2004533401A (pl)
KR (3) KR20080030670A (pl)
CN (3) CN101367856A (pl)
AP (2) AP2006003817A0 (pl)
AR (1) AR035336A1 (pl)
AU (5) AU7490601A (pl)
BR (1) BR0111127A (pl)
CA (3) CA2910995C (pl)
CZ (1) CZ301169B6 (pl)
EA (2) EA011720B1 (pl)
ES (2) ES2620807T3 (pl)
IL (3) IL152934A0 (pl)
MA (1) MA27292A1 (pl)
MX (1) MXPA02011635A (pl)
MY (1) MY164523A (pl)
NO (3) NO325352B1 (pl)
NZ (2) NZ540755A (pl)
PE (2) PE20020206A1 (pl)
PL (3) PL409123A1 (pl)
PY (1) PY0111577A (pl)
RS (2) RS52394B (pl)
SG (5) SG10201710373RA (pl)
TW (4) TW200730537A (pl)
UY (2) UY26724A1 (pl)
WO (1) WO2001090121A2 (pl)
ZA (2) ZA200210101B (pl)

Families Citing this family (324)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2415776T (pt) * 1998-08-10 2016-07-07 Novartis Ag Beta-l-2'-desoxi-nucleosidos para o tratamento da hepatite b
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
WO2001067772A2 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Videoshare, Inc. Sharing a streaming video
EP1964569A3 (en) 2000-04-13 2009-07-22 Pharmasset, Inc. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) * 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
WO2002032920A2 (en) 2000-10-18 2002-04-25 Pharmasset Limited Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
SK286630B6 (sk) * 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2004534830A (ja) * 2001-06-21 2004-11-18 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖにおけるヌクレオシド化合物
EP1478322A4 (en) 2001-06-22 2007-08-08 Pharmasset Ltd Beta 2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDE
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
EP1435974A4 (en) 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS USING 4 'MODIFIED NUCLEOSIDES
WO2003051898A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
EP1572705A2 (en) * 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
US7217815B2 (en) 2002-01-17 2007-05-15 Valeant Pharmaceuticals North America 2-beta -modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
JP2005527499A (ja) * 2002-02-13 2005-09-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヌクレオシド化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
US20040063658A1 (en) * 2002-05-06 2004-04-01 Roberts Christopher Don Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
WO2004000858A2 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) * 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
PL374792A1 (pl) * 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited Proleki 2' i 3'-nukleozydowe do leczenia infekcjiFlaviviridae
RU2005102096A (ru) * 2002-06-28 2005-11-20 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) 2'и 3'-нуклеозидные пролекарства для лечения инфекций, вызываемых flaviviridae
CN1678326A (zh) * 2002-06-28 2005-10-05 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
TW200500375A (en) * 2002-06-28 2005-01-01 Idenix Cayman Ltd Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae
EP1556399A4 (en) * 2002-07-16 2007-09-26 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent viral RNA polymerase
WO2004009020A2 (en) * 2002-07-24 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
AU2003261231A1 (en) 2002-07-26 2004-02-16 Chiron Corporation Modified small interfering rna molecules and methods of use
US20040067877A1 (en) * 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
WO2004013300A2 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
EP1572097A4 (en) * 2002-09-30 2010-02-17 Smithkline Beecham Corp NUCLEOSIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS WITH THE HEPATITIS C-VIRUS
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
BR0315795A (pt) 2002-10-31 2005-09-13 Metabasis Therapeutics Inc Pró-medicamentos de monofosfato de citarabina
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
LT1576138T (lt) 2002-11-15 2017-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 2`-šakoti nukleozidai derinyje su interferonu ir flaviviridae mutacija
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7034167B2 (en) 2002-12-06 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides
AU2003300901A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
NZ540913A (en) * 2002-12-23 2008-02-29 Idenix Cayman Ltd Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
WO2004084453A2 (en) * 2003-03-20 2004-09-30 Microbiologica Quimica E Farmaceutica Ltd. METHODS OF MANUFACTURE OF 2'-DEOXY-β-L-NUCLEOSIDES
WO2004084796A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmasset Ltd. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
US20040259934A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
HUE029877T2 (en) * 2003-05-30 2017-04-28 Gilead Pharmasset Llc Modified fluorinated nucleoside analogues
BRPI0410967A (pt) 2003-06-04 2006-07-04 Genelabs Tech Inc compostos, composições e seus usos para o tratamento de infecções por vìrus da famìlia flaviviridae
US7947817B2 (en) 2003-06-30 2011-05-24 Roche Molecular Systems, Inc. Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
US20050075309A1 (en) 2003-07-25 2005-04-07 Richard Storer Purine nucleoside analogues for treating Flaviviridae including hepatitis C
JP2007501189A (ja) 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
NZ546055A (en) 2003-08-27 2010-05-28 Biota Scient Management Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
JP2007504232A (ja) * 2003-09-05 2007-03-01 アナディス ファーマシューティカルズ インク Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与
CA2538252C (en) 2003-09-18 2014-02-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
ES2361997T3 (es) 2003-09-22 2011-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos activos contra el virus de la hepatitis c.
US20080234288A1 (en) * 2003-09-30 2008-09-25 Kenneth Alan Simmen Hcv Inhibiting Sulfonamides
WO2005037214A2 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Intermune, Inc. Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
US7144868B2 (en) 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
CA2543116A1 (en) 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2'-substituted-.szlig.-d-ribofuranosyl)-4-(nr2r3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
US7202223B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
CA2542776A1 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
EP1687321A1 (en) 2003-10-27 2006-08-09 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
ATE495185T1 (de) 2004-01-21 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
US20050182252A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
CN102911161A (zh) 2004-02-20 2013-02-06 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CA2571675A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CA2571079A1 (en) * 2004-06-24 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7745125B2 (en) 2004-06-28 2010-06-29 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
AU2005330489B2 (en) * 2004-07-27 2011-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
US8492539B2 (en) 2004-09-14 2013-07-23 Gilead Pharmasset Llc Preparation of 2′-fluoro-2′-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
WO2006121468A1 (en) 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
AR058419A1 (es) 2005-02-28 2008-02-06 Gilead Sciences Inc Compuestos de nucleosidos triciclicos para tratar infecciones virales
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
CA2600886A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2006119646A1 (en) 2005-05-13 2006-11-16 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2006259348B2 (en) 2005-06-17 2010-07-22 Novartis Ag Use of sanglifehrin in HCV
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
BRPI0614205A2 (pt) 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
US20070185063A1 (en) * 2005-08-23 2007-08-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Seven-membered ring nucleosides
GB0523041D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Cyclacel Ltd Combination
CA2632626C (en) 2005-12-09 2011-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Ester prodrugs of 2'-fluoro-2'-alkyl-2'-deoxycytidines and their use in the treatment of hcv infection
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
EP1979349B1 (en) 2005-12-21 2010-07-28 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7910595B2 (en) 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ES2422290T3 (es) * 2005-12-23 2013-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados
EP1987050A2 (en) * 2006-02-14 2008-11-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
WO2007113159A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
EP2007789B1 (en) 2006-04-11 2015-05-20 Novartis AG Spirocyclic HCV/HIV inhibitors and their uses
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8058260B2 (en) * 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2008011337A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Abbott Laboratories Hcv inhibitors
AP2009004812A0 (en) 2006-10-10 2009-04-30 Medivir Ab HCV nucleoside inhibitor
KR101057239B1 (ko) 2006-10-10 2011-08-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 뉴클레오사이드 리보푸라노실 피리미딘의 제조
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
JP2010507656A (ja) 2006-10-24 2010-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
CN101583372A (zh) 2006-10-24 2009-11-18 默克公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
AU2007318164B2 (en) 2006-10-27 2013-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008057209A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CN101528717B (zh) 2006-11-09 2013-04-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 噻唑和*唑-取代的芳基酰胺类化合物
JP5290186B2 (ja) 2006-11-15 2013-09-18 ヴァイロケム ファーマ インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療または予防用のチオフェン類似体
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0625283D0 (en) 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CN103224506A (zh) 2006-12-20 2013-07-31 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 抗病毒的吲哚
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8236950B2 (en) 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
AU2007338899A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
JP2010515680A (ja) * 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
WO2008087558A2 (en) * 2007-01-17 2008-07-24 Institut De Recherches Cliniques De Montreal Nucleoside and nucleotide analogues with quaternary carbon centers and methods of use
JP2010520200A (ja) 2007-02-28 2010-06-10 クオナトウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 特定のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤を使用する肝疾患を治療する方法
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
AU2008277440A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
AU2008277377B2 (en) 2007-07-19 2013-08-01 Msd Italia S.R.L. Macrocyclic compounds as antiviral agents
CN101918369B (zh) 2007-09-17 2016-02-24 艾伯维巴哈马有限公司 治疗丙型肝炎的尿嘧啶或胸腺嘧啶衍生物
PL2639226T3 (pl) * 2007-09-17 2017-02-28 Abbvie Bahamas Ltd. Pirymidyny o działaniu przeciw zakaźnym oraz ich zastosowania
PA8796201A1 (es) * 2007-09-17 2009-04-23 Abbott Lab Agentes anti-infecciosos y su uso
ES2541662T3 (es) 2007-12-17 2015-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados arilamida sustituidos con triazol y utilización de los mismos como antagonistas de receptores purinérgicos P2X3 y/o P2X2/3
WO2009077371A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
DK2234976T3 (da) 2007-12-17 2013-06-24 Hoffmann La Roche Nye pyrazol-substituerede arylamider
CA2708791C (en) 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole-substituted arylamides and uses thereof as p2x receptor antagonists
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
WO2009115927A2 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Institut De Recherches Cliniques De Montreal Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
HUE025528T2 (en) 2008-04-23 2016-05-30 Gilead Sciences Inc 1'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
AU2009259136B2 (en) 2008-06-09 2014-09-25 Cyclacel Limited Combinations of sapacitabine or CNDAC with DNA methyltransferase inhibitors such as decitabine and procaine
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TW201004632A (en) * 2008-07-02 2010-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
PT2540350E (pt) 2008-07-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Combinações de um composto de quinoxalina macrocílico o qual é um inibidor da protease ns3 do hcv com outros agentes do hcv
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
NZ593649A (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
US8759318B2 (en) 2009-01-09 2014-06-24 Inhibitex, Inc. Phosphoramidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral infections
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2393815A4 (en) 2009-02-06 2012-11-21 Rfs Pharma Llc PURIN NUCLEOSIDE MONOPHOSPHATE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND VIRUS INFECTIONS
MX2011008409A (es) 2009-02-10 2011-10-21 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nucléosido para tratamiento antiviral.
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
EP2408449A4 (en) 2009-03-18 2012-08-08 Univ Leland Stanford Junior METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTIONS
JP2012521359A (ja) * 2009-03-20 2012-09-13 アリオス バイオファーマ インク． 置換されたヌクレオシドアナログおよびヌクレオチドアナログ
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
EP2429568B1 (en) 2009-05-13 2016-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) * 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8476457B2 (en) 2009-06-22 2013-07-02 Roche Palo Alto Llc Indole, indazole and benzimidazole arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists
CN102438989B (zh) 2009-06-22 2015-05-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噁唑酮和吡咯烷酮取代的芳基酰胺
SG177308A1 (en) 2009-06-22 2012-02-28 Hoffmann La Roche Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
CN102596958A (zh) 2009-09-21 2012-07-18 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的2’-氟代carba-核苷类似物
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
MX2012003126A (es) 2009-09-21 2012-06-19 Gilead Sciences Inc Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos.
CA2780044A1 (en) 2009-11-14 2011-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting rapid response to hcv treatment
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
EP2504329A1 (en) 2009-11-25 2012-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011067195A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
MX2012007420A (es) 2009-12-24 2012-07-23 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus.
US9216952B2 (en) 2010-03-23 2015-12-22 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compound
US20130102652A1 (en) * 2010-03-23 2013-04-25 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to modified adenosines for controlling off-target effects in rna interference
AU2011232348A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
CN102869657A (zh) 2010-03-24 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
SG184324A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
EP2552203B1 (en) 2010-04-01 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
EP2582717A2 (en) 2010-06-15 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b polymerase mutants
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2585447A2 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
CA2805748A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Shashank Shekhar Process for preparing n-(6-(3-tert-butyl-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1-(2h)-yl)-2-methoxyphenyl)naphthalen-2-yl)methanesulfonamide
SG187103A1 (en) 2010-07-16 2013-02-28 Abbvie Inc Phosphine ligands for catalytic reactions
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
AU2011282241B2 (en) 2010-07-19 2015-07-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
ES2524356T3 (es) 2010-07-22 2014-12-05 Gilead Sciences, Inc. Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae
EP2606041A2 (en) 2010-08-17 2013-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
BR112013008017A2 (pt) 2010-09-20 2016-06-14 Gilead Sciences Inc análogos de carba-nucleosídeo 2-flúor substituídos para tratamento antiviral
JP5857053B2 (ja) 2010-09-21 2016-02-10 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環式プロリン由来ｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤
NZ607996A (en) 2010-09-22 2014-07-25 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
JP5909495B2 (ja) 2010-10-08 2016-04-26 ノバルティス アーゲー スルファミドｎｓ３阻害剤のビタミンｅ製剤
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
EP2658857B1 (en) * 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8877733B2 (en) * 2011-04-13 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2012142093A2 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
BR112013026345A2 (pt) * 2011-04-13 2019-04-24 Merck Sharp & Dohe Corp. composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv
PL2696878T3 (pl) 2011-04-14 2020-01-31 Cyclacel Limited Schemat dawkowania dla sapacytabiny i decytabiny w kombinacji do leczenia ostrej białaczki szpikowej
CN102775458B (zh) * 2011-05-09 2015-11-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
CA2836579A1 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Rfs Pharma, Llc Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013009735A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
AU2012286853A1 (en) 2011-07-26 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
CA2847892A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
EP2709613B2 (en) 2011-09-16 2020-08-12 Gilead Pharmasset LLC Methods for treating hcv
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
BR112014013649A2 (pt) 2011-12-06 2020-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University métodos e agentes para o tratamento de doenças virais e usos dos referidos agentes
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
US8673926B2 (en) 2012-02-14 2014-03-18 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Spiro[2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections
HK1206362A1 (zh) 2012-03-21 2016-01-08 Alios Biopharma, Inc. 硫代氨基磷酸酯核苷酸前藥的固體形式
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
MX2014014323A (es) 2012-05-25 2015-02-12 Janssen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo.
ES2671478T3 (es) 2012-08-31 2018-06-06 Novartis Ag Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
EP2900684A2 (en) 2012-09-29 2015-08-05 Novartis AG Cyclic peptides and use as medicines
EP2906579B1 (en) 2012-10-08 2018-04-18 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
BR112015014457A2 (pt) 2012-12-21 2017-11-21 Alios Biopharma Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composição farmacêutica e respectivos usos e processos para melhorar ou tratar infecção de hcv, para inibir a atividade da ns5b polimerase do vírus da hepatite c e a replicação de vírus da hepatite c
EP2950786B1 (en) 2013-01-31 2019-11-27 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US9447132B2 (en) 2013-04-12 2016-09-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Highly active nucleoside derivative for the treatment of HCV
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
US9326983B2 (en) 2013-08-01 2016-05-03 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
PT3038601T (pt) 2013-08-27 2020-06-30 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
LT3043803T (lt) * 2013-09-11 2022-08-10 Emory University Nukleotidų ir nukleozidų kompozicijos ir jų panaudojimas
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
US20160271162A1 (en) 2013-11-01 2016-09-22 Idenix Pharmacueticals, Llc D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
CN104211748B (zh) * 2013-11-15 2017-05-31 南京济群医药科技股份有限公司 6‑羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
AU2015217221A1 (en) 2014-02-13 2016-08-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
US20170066795A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
US10202411B2 (en) 2014-04-16 2019-02-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
US9675632B2 (en) 2014-08-26 2017-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
CN107428792B (zh) 2014-12-15 2023-01-24 埃默里大学 用于治疗乙型肝炎病毒的磷酰胺
US11219623B2 (en) 2015-02-26 2022-01-11 University Of Kentucky Research Foundation Inflammasome inhibition for the treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis
WO2016138425A1 (en) * 2015-02-26 2016-09-01 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
CA3182565A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
JP6743135B2 (ja) 2015-09-02 2020-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性テトラヒドロフラン誘導体
DK3785717T3 (da) 2015-09-16 2022-03-21 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåder til behandling af coronaviridae-infektioner
ES2990061T3 (es) 2016-05-10 2024-11-28 C4 Therapeutics Inc Degronímeros espirocíclicos para la degradación de proteínas diana
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
KR20190057277A (ko) 2016-06-24 2019-05-28 에모리 유니버시티 B형 간염 바이러스 치료용 포스포아미데이트
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
WO2018048937A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
IL288737B (en) 2017-02-01 2022-09-01 Atea Pharmaceuticals Inc Hemisulfate nucleotide salt for treatment of hepatitis c virus
US10682368B2 (en) 2017-03-14 2020-06-16 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
CA3059777C (en) 2017-05-01 2023-02-21 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
EP3645836B1 (en) 2017-06-26 2025-02-26 HRL Laboratories, LLC System and method for generating output of a downhole inertial measurement unit
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
SI3661937T1 (sl) 2017-08-01 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Kristalinične oblike etil((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-IL)-4- fluoro-2,5-dihidrofuran-2-IL)oksi)metil)(fenoksi)fosforil)-L-alaninata (GS-9131) za zdravljenje virusnih okužb
CA3087932A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
CN113164773B (zh) * 2018-10-17 2025-03-21 廖细斌 6-巯基嘌呤核苷类似物
KR102835299B1 (ko) 2018-12-04 2025-07-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법
CN112898292A (zh) 2019-12-03 2021-06-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型极光激酶抑制剂及其用途
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
KR20220153619A (ko) 2020-03-12 2022-11-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 뉴클레오사이드의 제조 방법
CA3172483A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Scott Ellis Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
PE20230618A1 (es) 2020-06-24 2023-04-14 Gilead Sciences Inc Analogos de nucleosido de 1'-ciano y usos de los mismos
WO2022008025A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Since & Technology Development Fund Authority 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto
IL300412A (en) 2020-08-24 2023-04-01 Gilead Sciences Inc Phospholipid compounds and their uses
IL300453A (en) 2020-08-27 2023-04-01 Gilead Sciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
TW202344257A (zh) 2020-10-16 2023-11-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
IL308921A (en) 2021-06-17 2024-01-01 Atea Pharmaceuticals Inc Combination anti-HCV therapy is beneficial
KR20240154647A (ko) 2022-03-02 2024-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 바이러스성 감염 치료를 위한 화합물 및 방법
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (384)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US55483A (en) * 1866-06-12 Improvement in pruning-hooks
US87873A (en) * 1869-03-16 Perry prettyman
US50229A (en) * 1865-10-03 Improvement in cultivators
US83307A (en) * 1868-10-20 Improvement in wash-boilehs
US28013A (en) * 1860-04-24 Improved bullet-ladle
US8841A (en) * 1852-03-30 Sice-httxieb
DE140254C (pl)
US147160A (en) * 1874-02-03 Improvement in seed-planters
US19363A (en) * 1858-02-16 Improved harpoon-and lance
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US3074929A (en) * 1955-08-11 1963-01-22 Burroughs Wellcome Co Glycosides of 6-mercaptopurine
GB924246A (en) 1958-12-23 1963-04-24 Wellcome Found Purine derivatives and their preparation
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
GB984877A (en) 1962-08-16 1965-03-03 Waldhof Zellstoff Fab Improvements in and relating to 6-halonucleosides
FR1498856A (pl) 1965-11-15 1968-01-10
GB1163103A (en) * 1965-11-15 1969-09-04 Merck & Co Inc Ribofuranosyl Purine Derivatives
DE1695411A1 (de) 1966-05-02 1971-04-15 Merck & Co Inc Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung
FR1521076A (fr) * 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
JPS4621872Y1 (pl) 1968-02-27 1971-07-28
DE2122991C2 (de) * 1971-05-04 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
JPS4848495A (pl) 1971-09-21 1973-07-09
US4022889A (en) * 1974-05-20 1977-05-10 The Upjohn Company Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same
DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1976-09-02 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
US4058602A (en) 1976-08-09 1977-11-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine
DE2757365A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
DE2852721A1 (de) 1978-12-06 1980-06-26 Basf Ag Verfahren zur reindarstellung von kaliumribonat und ribonolacton
US4239753A (en) 1978-12-12 1980-12-16 The Upjohn Company Composition of matter and process
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
FR2562543B1 (fr) 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) * 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
KR880000094B1 (ko) 1984-12-07 1988-02-23 보령제약 주식회사 뉴클레오시드 유도체의 제조방법
JPS61204193A (ja) * 1985-03-05 1986-09-10 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
JPS61212592A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Tokyo Tanabe Co Ltd Ｄ−リボ−スの製造方法
US4605659A (en) * 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
JPS61263995A (ja) 1985-05-16 1986-11-21 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US4754026A (en) * 1985-06-04 1988-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Conversion of uracil derivatives to cytosine derivatives
US5455339A (en) 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
JPH0699467B2 (ja) 1987-03-04 1994-12-07 ヤマサ醤油株式会社 ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
DE3714473A1 (de) 1987-04-30 1988-11-10 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
US5246924A (en) 1987-09-03 1993-09-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil
EP0380558A4 (en) 1987-09-22 1991-07-31 The Regents Of The University Of California Liposomal nucleoside analogues for treating aids
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5122517A (en) * 1988-06-10 1992-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral combination comprising nucleoside analogs
NZ229453A (en) 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6252060B1 (en) * 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
US6599887B2 (en) * 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5616702A (en) 1988-11-15 1997-04-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5118672A (en) 1989-07-10 1992-06-02 University Of Georgia Research Foundation 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US6060592A (en) * 1990-01-11 2000-05-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same
US5200514A (en) * 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5969109A (en) 1990-02-28 1999-10-19 Bona; Constantin Chimeric antibodies comprising antigen binding sites and B and T cell epitopes
DE69133402T2 (de) 1990-04-04 2004-11-11 Chiron Corp. (N.D.Ges.D. Staates Delaware), Emeryville Protease von hepatitis-c-virus
DE69132332T2 (de) 1990-04-06 2000-11-30 Genelabs Technologies, Inc. Hepatitis c-virus-epitope
WO1991016920A1 (en) 1990-05-07 1991-11-14 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
FR2662165B1 (fr) * 1990-05-18 1992-09-11 Univ Paris Curie Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament.
JPH05507279A (ja) 1990-05-29 1993-10-21 ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド グリセロールジ―およびトリホスフェート誘導体の合成
CA2083961A1 (en) * 1990-05-29 1991-11-30 Henk Van Den Bosch Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
EP0533833B1 (en) 1990-06-13 1995-12-20 GLAZIER, Arnold Phosphorous produgs
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5827819A (en) 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
IL100502A (en) 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
JPH04266880A (ja) 1991-02-22 1992-09-22 Japan Tobacco Inc ３　−ｄｐａ−　ラクトンの製造方法
KR100270806B1 (ko) 1991-03-06 2000-11-01 템블 존 엘 5-플루오로-2`-데옥시-3`-티아시티딘을 함유하는 b형 간염 치료를 위한 약제
WO1992018517A1 (en) 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
AU668873B2 (en) 1991-07-12 1996-05-23 Chimerix, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
JPH0525152A (ja) * 1991-07-22 1993-02-02 Japan Tobacco Inc ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (pl) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
ZA931934B (en) 1992-03-18 1993-03-18 Us Bioscience Compostitions of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid and methods of their use as broad spectrum antivirals
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5821357A (en) 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5401861A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5371210A (en) 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256797A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
AU4508493A (en) * 1992-07-02 1994-01-31 Wellcome Foundation Limited, The Therapeutic nucleosides
DE4224737A1 (de) 1992-07-27 1994-02-03 Herbert Prof Dr Schott Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW356472B (en) 1992-09-01 1999-04-21 Lilly Co Eli A process for anomerizing nucleosides
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
WO1994005813A1 (en) 1992-09-10 1994-03-17 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Compositions and methods for treatment of hepatitis c virus-associated diseases
US5922857A (en) 1992-09-28 1999-07-13 Chiron Corporation Methods and compositions for controlling translation of HCV proteins
JPH06135988A (ja) 1992-10-22 1994-05-17 Toagosei Chem Ind Co Ltd ヌクレオシド誘導体
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
JPH06211890A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
JPH06228186A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
US5496546A (en) 1993-02-24 1996-03-05 Jui H. Wang Compositions and methods of application of reactive antiviral polyadenylic acid derivatives
DE69434931T2 (de) 1993-04-02 2007-11-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Methode zur selektiven inaktivierung der viralen replication
GB9307043D0 (en) 1993-04-05 1993-05-26 Norsk Hydro As Chemical compounds
JP3693357B2 (ja) 1993-04-09 2005-09-07 峯郎 実吉 逆転写酵素阻害剤
WO1994026273A1 (en) 1993-05-12 1994-11-24 Hostetler Karl Y Acyclovir derivatives for topical use
CA2164717C (en) 1993-06-10 2009-10-20 Louis S. Kucera Method of combatting hepatitis b virus infection
US5846964A (en) 1993-07-19 1998-12-08 Tokyo Tanabe Company Limited Hepatitis C virus proliferation inhibitor
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
WO1995030746A1 (en) 1994-05-10 1995-11-16 The General Hospital Corporation Antisense inhibition of hepatitis c virus
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
NZ297100A (en) 1994-12-13 1997-10-24 Akira Matsuda 3'-substituted nucleoside derivatives; medicaments
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
DE19513330A1 (de) * 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
DE19531226C1 (de) 1995-08-24 1997-04-03 Immuno Ag Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein neutralisiertes Virus, und Verwendung derselben
JPH0959292A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Yamasa Shoyu Co Ltd ４−アミノピリミジンヌクレオシドの製造法
AU709345B2 (en) 1995-09-07 1999-08-26 Emory University Therapeutic azide compounds
WO1997012033A1 (en) 1995-09-27 1997-04-03 Emory University Recombinant hepatitis c virus rna replicase
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
AU2064297A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Immusol, Inc Hepatitis c virus ribozymes
US5759795A (en) 1996-03-08 1998-06-02 Schering Corporation Assay for determining inhibitors of ATPase
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US5858389A (en) 1996-08-28 1999-01-12 Shaker H. Elsherbini Squalene is an antiviral compound for treating hepatitis C virus carriers
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
ATE238328T1 (de) 1996-10-16 2003-05-15 Ribapharm Inc Monozyklische l-nukleoside, analoga und ihre anwendungen
BR9714349A (pt) * 1996-10-16 2000-11-14 Icn Pharmaceuticals L-nucleosìdeos purina, seus análogos e utilizacões dos mesmos
KR100509388B1 (ko) 1996-10-18 2005-08-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 간염 ｃ 바이러스 ｎｓ３ 프로테아제의 저해제
NZ507848A (en) * 1996-10-28 2005-01-28 Univ Washington Method of increasing the mutation rate of a virus in a non-human by administering an RNA nucleoside analogue to a virally infected cell
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6248878B1 (en) * 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
EP0998293A4 (en) 1997-01-17 2002-07-17 Icn Pharmaceuticals TREATMENTS FOR CYTOKIN-RELATED DISEASES
CA2283379A1 (en) 1997-03-05 1998-09-11 Michael G. Katze Novel screening methods to identify agents that selectively inhibit hepatitis c virus replication
AU739240B2 (en) 1997-03-19 2001-10-04 Emory University Synthesis, anti-human immunodeficiency virus and anti-hepatitis B virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides
US5849800A (en) 1997-03-28 1998-12-15 The Penn State Research Foundation Use of amantadine for treatment of Hepatitis C
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
KR100630506B1 (ko) 1997-06-30 2006-09-29 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 Ｎｍｄａ 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물, 이를 함유하는 제약학적 조성물 및 이것으로 치료하는 방법
US6010848A (en) 1997-07-02 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
US6472373B1 (en) 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
US6172046B1 (en) * 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
ES2186660T3 (es) 1997-09-21 2003-05-16 Schering Corp Terapia de combinacion para erradicar hcv-rna detectable en pacientes con infeccion por hepatitis c cronica.
EP1027365B1 (en) 1997-10-30 2005-01-19 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Antitumour uridine analogues
WO1999043691A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Emory University 2'-fluoronucleosides
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
KR100389853B1 (ko) 1998-03-06 2003-08-19 삼성전자주식회사 카타로그정보의기록및재생방법
CA2322487C (en) 1998-03-06 2010-07-20 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
AU766597B2 (en) 1998-05-15 2003-10-16 Schering Corporation Combination therapy comprising ribavirin and interferon alpha in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
US6833361B2 (en) * 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
DK1087778T3 (da) * 1998-06-08 2005-12-19 Hoffmann La Roche Anvendelse af PEG-IFN-alfa og Ribavirin til behandling af kronisk hepatitis C
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
PT2415776T (pt) * 1998-08-10 2016-07-07 Novartis Ag Beta-l-2'-desoxi-nucleosidos para o tratamento da hepatite b
US6277830B1 (en) 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
JP2002528510A (ja) 1998-11-05 2002-09-03 サントル・ナシオナル・ドウ・ラ・ルシエルシユ・シアンテイフイク ＨＩＶ感染の治療のためのβ−Ｌ−２’−デオキシ−ヌクレオシド
WO2000026225A2 (en) 1998-11-05 2000-05-11 Centre National De La Recherche Scientifique Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
WO2000037110A2 (en) 1998-12-18 2000-06-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
US6340690B1 (en) 1999-02-22 2002-01-22 Bio-Chem Pharma Inc. Antiviral methods using [1,8]naphthyridine derivatives
MXPA01008937A (es) 1999-03-05 2004-04-05 Metabasis Therapeutics Inc Nuevos profarmacos que contienen fosforo.
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
AU7361400A (en) 1999-09-08 2001-04-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs for liver specific drug delivery
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
AU784370B2 (en) 1999-12-22 2006-03-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel bisamidate phosphonate prodrugs
AU2338101A (en) 1999-12-30 2001-07-16 Biochem Pharma Inc. Imidazopyrimidine nucleoside analogues with anti-hiv activity
US7056895B2 (en) * 2000-02-15 2006-06-06 Valeant Pharmaceuticals International Tirazole nucleoside analogs and methods for using same
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
US6455508B1 (en) 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
KR20030005197A (ko) 2000-02-18 2003-01-17 샤이어 바이오켐 인코포레이티드 뉴클레오시드유도체를 이용한 플라비바이러스 감염의 치료또는 예방 방법
EP1964569A3 (en) * 2000-04-13 2009-07-22 Pharmasset, Inc. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections
GB0009486D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Univ Cardiff Chemical compounds
US6924270B2 (en) * 2000-04-20 2005-08-02 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
GB0011203D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Univ Cardiff Chemical compounds
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EA005890B1 (ru) * 2000-05-26 2005-06-30 Айденикс (Кайман) Лимитед СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ
EP1736478B1 (en) * 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
US6815542B2 (en) * 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
WO2002018405A2 (en) 2000-09-01 2002-03-07 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Methods for synthesizing nucleosides, nucleoside derivatives and non-nucleoside derivatives
AU2002213343A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa HCV combination therapy
WO2002032920A2 (en) 2000-10-18 2002-04-25 Pharmasset Limited Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
EP2180064A3 (en) 2000-10-18 2010-08-11 Pharmasset, Inc. Multiplex quantification of nucleic acids in diseased cells
WO2002048165A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
SK286630B6 (sk) 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
CA2439836A1 (en) 2001-03-01 2002-09-12 Pharmasset, Inc. Method for the synthesis of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
EP1478322A4 (en) 2001-06-22 2007-08-08 Pharmasset Ltd Beta 2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDE
EP2067775B1 (en) * 2001-07-16 2012-04-25 Genzyme Corporation A N-Acylsphingosine glucosyltransferase inhibitor
DE10137252A1 (de) * 2001-07-31 2003-02-13 Voith Paper Patent Gmbh Verfahren zum Aufwickeln einer laufenden Materialbahn sowie Wickelmaschine zur Durchführung des Verfahrens
TWI239270B (en) * 2001-08-02 2005-09-11 Primax Electronics Ltd Shredder which can shred small object
WO2003024461A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
EP1435974A4 (en) 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS USING 4 'MODIFIED NUCLEOSIDES
US20040006002A1 (en) * 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
WO2003039523A2 (en) 2001-11-05 2003-05-15 Exiqon A/S OLIGONUCLEOTIDES MODIFIED WITH NOVEL α-L-RNA ANALOGUES
AU2002365234B2 (en) 2001-12-14 2009-01-29 Pharmasset Inc N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
WO2003061385A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Tricyclic nucleoside library compounds, synthesis, and use as antiviral agents
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
EP1572705A2 (en) 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
JP2005527499A (ja) 2002-02-13 2005-09-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヌクレオシド化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法
JP2005522443A (ja) 2002-02-14 2005-07-28 フアーマセツト・リミテツド 改変フッ素化ヌクレオシド類似体
WO2003072757A2 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
WO2003081899A1 (en) 2002-03-18 2003-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Event-driven charge-coupled device design and applications therefor
US7247621B2 (en) * 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
US20040063658A1 (en) * 2002-05-06 2004-04-01 Roberts Christopher Don Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
WO2003099840A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
AU2003241621A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
DE10226932A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Strahlenhärtende Beschichtungsmittel
WO2003105770A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004000858A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
TW200500375A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenix Cayman Ltd Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
CN1678326A (zh) * 2002-06-28 2005-10-05 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
PL374792A1 (pl) 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited Proleki 2' i 3'-nukleozydowe do leczenia infekcjiFlaviviridae
EP1556399A4 (en) 2002-07-16 2007-09-26 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent viral RNA polymerase
WO2004009020A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
AU2003261659A1 (en) 2002-09-16 2004-04-30 Kyeong Ho Kim Decoration band
EP1572097A4 (en) * 2002-09-30 2010-02-17 Smithkline Beecham Corp NUCLEOSIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS WITH THE HEPATITIS C-VIRUS
US7094768B2 (en) 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2004041203A2 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Xenoport, Inc. Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2003287464A1 (en) 2002-11-05 2004-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
AU2003291755A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
LT1576138T (lt) 2002-11-15 2017-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 2`-šakoti nukleozidai derinyje su interferonu ir flaviviridae mutacija
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
AU2003300901A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
NZ540913A (en) 2002-12-23 2008-02-29 Idenix Cayman Ltd Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
WO2004065398A2 (en) 2003-01-15 2004-08-05 Ribapharm Inc. Synthesis and use of 2'-substituted-n6-modified nucleosides
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
WO2004084453A2 (en) 2003-03-20 2004-09-30 Microbiologica Quimica E Farmaceutica Ltd. METHODS OF MANUFACTURE OF 2'-DEOXY-β-L-NUCLEOSIDES
WO2004084796A2 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Pharmasset Ltd. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
KR20060015542A (ko) 2003-04-28 2006-02-17 이데닉스 (케이만) 리미티드 산업 규모의 뉴클레오시드 합성
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
HUE029877T2 (en) 2003-05-30 2017-04-28 Gilead Pharmasset Llc Modified fluorinated nucleoside analogues
JP2006527719A (ja) * 2003-06-19 2006-12-07 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ４’−アジドヌクレオシド誘導体の調製方法
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
NZ546055A (en) 2003-08-27 2010-05-28 Biota Scient Management Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
CA2539914A1 (en) 2003-09-22 2005-04-07 Acidophil Llc Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US7144868B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US20050137141A1 (en) * 2003-10-24 2005-06-23 John Hilfinger Prodrug composition
CA2542776A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-12 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
EP1687321A1 (en) 2003-10-27 2006-08-09 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7560434B2 (en) 2004-06-22 2009-07-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. AZA nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
CA2571675A1 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CA2571079A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
EP2348029A1 (en) 2004-07-21 2011-07-27 Pharmasset, Inc. Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
AU2005330489B2 (en) 2004-07-27 2011-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
WO2006021341A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral 4’-azido-nucleosides
WO2006037028A2 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses, pestiviruses and hepacivirus
EA200700718A1 (ru) 2004-10-06 2007-12-28 Мидженикс Инк. Комбинированные противовирусные композиции, содержащие кастаноспермин, и способы их применения
EP1804812A4 (en) 2004-10-21 2009-09-02 Merck & Co Inc FLUORINATED PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDIN NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RNA-DEPENDENT RNA VIRUS INFECTIONS
WO2006121468A1 (en) * 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006063149A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
KR20070102741A (ko) 2005-02-09 2007-10-19 미게닉스 인코포레이티드 플라비비리대 감염증을 치료하거나 예방하기 위한 조성물및 방법
JP2008535932A (ja) 2005-03-09 2008-09-04 イデニクス（ケイマン）リミテツド 抗ウィルス剤としての非天然塩基を有するヌクレオシド
US8163744B2 (en) 2005-03-18 2012-04-24 Nexuspharma, Inc. Tetrahydro-isoquinolin-1-ones for the treatment of cancer
DE102005012681A1 (de) 2005-03-18 2006-09-21 Weber, Lutz, Dr. Neue 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one
GT200600119A (es) 2005-03-24 2006-10-25 Composiciones farmaceuticas
US7405204B2 (en) 2005-04-25 2008-07-29 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
JP2008542380A (ja) 2005-05-31 2008-11-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 鉄が病因に関与する肝臓疾患の処置
EP1909564A4 (en) 2005-07-18 2010-06-30 Novartis Ag SMALL ANIMAL MODEL FOR HCV REPLICATION
CA2618560A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
WO2007022073A2 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Novel 2'-c-methyl and 4'-c-methyl nucleoside derivatives
AR057096A1 (es) 2005-08-26 2007-11-14 Chancellors Masters And Schola Proceso para preparar acidos y lactonas sacarinicos
EA200800932A1 (ru) 2005-09-26 2008-10-30 Фармассет, Инк. Модифицированные 4`-нуклеозиды в качестве противовирусных агентов
CA2632626C (en) 2005-12-09 2011-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Ester prodrugs of 2'-fluoro-2'-alkyl-2'-deoxycytidines and their use in the treatment of hcv infection
ES2422290T3 (es) 2005-12-23 2013-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados
EP1987050A2 (en) 2006-02-14 2008-11-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
KR101057239B1 (ko) 2006-10-10 2011-08-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 뉴클레오사이드 리보푸라노실 피리미딘의 제조
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
AU2007338899A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
WO2008100447A2 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US20100279969A1 (en) 2007-05-14 2010-11-04 Rfs Pharma, Llc Azido purine nucleosides for treatment of viral infections
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
HUE025528T2 (en) 2008-04-23 2016-05-30 Gilead Sciences Inc 1'-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
NZ593649A (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2393815A4 (en) 2009-02-06 2012-11-21 Rfs Pharma Llc PURIN NUCLEOSIDE MONOPHOSPHATE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND VIRUS INFECTIONS
MX2011008409A (es) 2009-02-10 2011-10-21 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nucléosido para tratamiento antiviral.
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
KR101961601B1 (ko) 2009-11-16 2019-03-25 유니버시티 오브 조지아 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 바이러스 감염 치료를 위한 ２＇―플루오로―６＇―메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드 및 방법
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
SG184324A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
EP2552203B1 (en) 2010-04-01 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
WO2011156757A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination of anti-hcv compounds with ribavirin for the treatment of hcv
AU2011282241B2 (en) 2010-07-19 2015-07-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 吉李德科學股份有限公司 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
US20130273005A1 (en) 2010-12-20 2013-10-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8877733B2 (en) 2011-04-13 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2012142093A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
BR112013026345A2 (pt) 2011-04-13 2019-04-24 Merck Sharp & Dohe Corp. composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv
CA2836579A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Rfs Pharma, Llc Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
CA2847892A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
WO2013044030A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
EP2906579B1 (en) 2012-10-08 2018-04-18 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2909209B1 (en) 2012-10-17 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137926A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
US9765107B2 (en) 2013-06-18 2017-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease

Also Published As

Publication number Publication date
PL409123A1 (pl) 2014-12-22
US7608597B2 (en) 2009-10-27
NO20025627L (no) 2003-01-06
PY0111577A (es) 2017-01-02
EP1292603B1 (en) 2017-02-22
TW200925164A (en) 2009-06-16
SG193778A1 (en) 2013-10-30
TWI331528B (en) 2010-10-11
AR035336A1 (es) 2004-05-12
EP1292603B8 (en) 2017-05-03
IL196301A0 (en) 2009-09-22
TW200602350A (en) 2006-01-16
PL366159A1 (pl) 2005-01-24
EA200600582A1 (ru) 2006-08-25
AU2006203122A1 (en) 2006-08-10
JP2013151508A (ja) 2013-08-08
CA2409613A1 (en) 2001-11-29
EA200201279A1 (ru) 2003-06-26
AU2010200077A1 (en) 2010-01-28
JP2004533401A (ja) 2004-11-04
KR20080030670A (ko) 2008-04-04
AU7490601A (en) 2001-12-03
TW200730537A (en) 2007-08-16
EA007178B1 (ru) 2006-08-25
MXPA02011635A (es) 2004-07-30
ZA200404305B (en) 2008-04-30
ES2620807T3 (es) 2017-06-29
SG10201710373RA (en) 2018-02-27
IL152934A (en) 2010-12-30
US10363265B2 (en) 2019-07-30
AU2006203121A1 (en) 2006-08-10
JP2019069968A (ja) 2019-05-09
CN101367856A (zh) 2009-02-18
JP5753563B2 (ja) 2015-07-22
NZ522863A (en) 2005-07-29
CA2409613C (en) 2010-11-16
US8299038B2 (en) 2012-10-30
NO20121146L (no) 2003-01-06
US20040097461A1 (en) 2004-05-20
US20130315862A1 (en) 2013-11-28
PE20020206A1 (es) 2002-03-19
RS20120201A3 (en) 2013-06-28
CN100402545C (zh) 2008-07-16
EP1669364A3 (en) 2006-09-13
WO2001090121A3 (en) 2002-05-02
CN1443191A (zh) 2003-09-17
KR20030036188A (ko) 2003-05-09
NO325352B1 (no) 2008-04-07
US20050137161A1 (en) 2005-06-23
NO20025627D0 (no) 2002-11-22
US20040101535A1 (en) 2004-05-27
AP2006003817A0 (en) 2006-12-31
CN101469009A (zh) 2009-07-01
AU2006203121B2 (en) 2009-10-01
NO332750B1 (no) 2013-01-07
ES2531011T3 (es) 2015-03-10
US20130149283A1 (en) 2013-06-13
UY26724A1 (es) 2001-06-29
US7157441B2 (en) 2007-01-02
JP5926211B2 (ja) 2016-05-25
EP1292603A2 (en) 2003-03-19
US20190290670A1 (en) 2019-09-26
NO20073151L (no) 2003-01-06
JP6240699B2 (ja) 2017-11-29
AP1782A (en) 2007-09-28
US6914054B2 (en) 2005-07-05
BR0111127A (pt) 2003-06-24
PL220775B1 (pl) 2016-01-29
CA2910995C (en) 2019-03-05
RS53722B1 (sr) 2015-06-30
US7169766B2 (en) 2007-01-30
JP2018012702A (ja) 2018-01-25
NZ540755A (en) 2007-09-28
US20090280086A1 (en) 2009-11-12
SG156517A1 (en) 2009-11-26
EP2319856B1 (en) 2014-11-26
SG189556A1 (en) 2013-05-31
RS20120201A2 (sr) 2012-12-31
UY35542A (es) 2014-05-30
AU2006203122B2 (en) 2009-08-20
US10758557B2 (en) 2020-09-01
JP2014097972A (ja) 2014-05-29
RS52394B (sr) 2013-02-28
YU92102A (sh) 2006-01-16
TWI335334B (en) 2011-01-01
KR20070036806A (ko) 2007-04-03
CA2712547A1 (en) 2001-11-29
ZA200210101B (en) 2004-06-14
JP2016172736A (ja) 2016-09-29
AP2002002704A0 (en) 2002-12-31
MA27292A1 (fr) 2005-05-02
CA2910995A1 (en) 2001-11-29
AU2010200077B2 (en) 2012-07-12
IL152934A0 (en) 2003-06-24
CZ301169B6 (cs) 2009-11-25
US20030050229A1 (en) 2003-03-13
PE20100363A1 (es) 2010-05-22
MY164523A (en) 2017-12-29
PL389775A1 (pl) 2005-01-24
WO2001090121A2 (en) 2001-11-29
US20050124532A1 (en) 2005-06-09
AU2001274906B2 (en) 2006-08-17
US20130017171A1 (en) 2013-01-17
EP1669364A2 (en) 2006-06-14
SG192287A1 (en) 2013-08-30
CZ20024149A3 (cs) 2003-09-17
TWI317735B (en) 2009-12-01
EA011720B1 (ru) 2009-04-28
EP2319856A1 (en) 2011-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6240699B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
AU2001274906A1 (en) Methods and compositions for treating Hepatitis C virus
AU2013203974B2 (en) Methods and compositions for treating hepatitis C virus
RS53223B (sr) Metode i smeše za lečenje virusnog hepatitisa c
HK1133887A (en) Methods and compositions for treating hepatitis c virus