PL227118B1 - Zwiazek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól dozastosowania wleczeniu lub prolaktyce zakazenia wirusem zapalenia watroby typu C - Google Patents

Zwiazek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól dozastosowania wleczeniu lub prolaktyce zakazenia wirusem zapalenia watroby typu C

Info

Publication number
PL227118B1
PL227118B1 PL389775A PL38977501A PL227118B1 PL 227118 B1 PL227118 B1 PL 227118B1 PL 389775 A PL389775 A PL 389775A PL 38977501 A PL38977501 A PL 38977501A PL 227118 B1 PL227118 B1 PL 227118B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hcv
hepatitis
nucleoside
treatment
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL389775A
Other languages
English (en)
Other versions
PL389775A1 (pl
Inventor
Colla Paulo La
Jean Pierre Sommadossi
Original Assignee
Idenix (Cayman) Ltd
Univ Degli Studi Cagliari
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767031&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL227118(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idenix (Cayman) Ltd, Univ Degli Studi Cagliari filed Critical Idenix (Cayman) Ltd
Publication of PL389775A1 publication Critical patent/PL389775A1/pl
Publication of PL227118B1 publication Critical patent/PL227118B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C1/00—Photosensitive materials
    • G03C1/005—Silver halide emulsions; Preparation thereof; Physical treatment thereof; Incorporation of additives therein
    • G03C1/0051—Tabular grain emulsions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C u gospodarza.
Zgłoszenie to zastrzega pierwszeństwo ze zgłoszenia tymczasowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 60/206585, zgłoszonego w dniu 23 maja 2000 r.
Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) stanowi główną przyczynę przewlekłej choroby wątroby na świecie (Boyer, N i in. J. Hepatol. 32:98-112, 2000). HCV powoduje zakażenie wirusowe o woln ym przebiegu i jest główną przyczyną marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego (Di Besceglie, A.M. i Bacon, B.R., Scientific American, październik: 80-85, (1999); Boyer, N. i in. J. Hepatol. 32:98112, 2000). Około 170 milionów osób na świecie jest zakażonych HCV (Boyer, N. i in. J. Hepatol. 32:98-112, 2000). Marskość wątroby spowodowana przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C powoduje 8000-12000 zgonów rocznie w Stanach Zjednoczonych i zakażenie HCV jest głównym wskazaniem do przeszczepu wątroby.
Wiadomo, że HCV powoduje co najmniej 80% potransfuzyjnych zapaleń wątroby i poważny procent sporadycznego ostrego zapalenia wątroby. Wstępnie dowody również wskazują na HCV w wielu przypadkach „idiopatycznego” chronicznego zapalenia wątroby, „kryptogenicznej” marskości wątroby i prawdopodobnie raka wątrobowokomórkowego nie związanego z innymi wirusami zapalenia wątroby, takimi jak wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). Okazuje się, że niewielki udział zdrowych ludzi stanowią stali nosiciele HCV, co zmienia się wraz z geografią i innymi czynnikami epidemiologicznymi. Liczby te mogą zasadniczo przewyższyć te dla HBV, mimo, że informacja jest wciąż wstępna, niejasne jest ile z tych osób cierpi na przewlekłą chorobę wątroby, bez wyraźnych objawów. (The Merck Manual, rozdz. 69, str. 901, 16. wyd. (1992)).
HCV został zaklasyfikowany jako członek rodziny wirusów Flaviviridae, która obejmuje rodzaj flawiwirusów, pestiwirusów i rodzaj hapacivirus, do których należy wirus zapalenia wątroby typu C (Rice, C.M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Wyd.: Fields B.N., Knipe D.M. i Howley P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia PA, rozdział 30, 931-959, 1996). HCV jest wirusem otoczkowym, który zawiera genom będący jednoniciowym RNA o dodatniej polarności, mający rozmiar około 9,4 kpz. Genom wirusa zawiera region nie ulegający translacji 5' (UTR), długą otwartą ramkę odczytu kodującą prekursor poliproteinowy o około 3011 aminokwasach i krótki region 3' UTR. 5' UTR stanowi najbardziej konserwatywną część genomu HCV i jest ważny dla inicjowania i regulowania translacji poliproteiny. Translacja genomu HCV jest inicjowana przez niezależny od czapeczki mechanizm, znany jako wewnętrzne wejście rybosomu. Mechanizm ten obejmuje wiązanie rybosomów z sekwencją RNA, znaną jako wewnętrzne miejsce wejścia rybosomu (IRES). Ostatnio stwierdzono, że pseudowęzłowa struktura RNA jest zasadniczym elementem strukturalnym IRES HCV. Wirusowe białka strukturalne obejmują białko rdzenia nukleokapsydu (C) i dwie glikoproteiny otoczki, E1 i E2. HCV koduje również dwie proteinazy: cynko-zależną metaloproteinazę kodowaną przez region NS2-NS3 i proteinazę serynową kodowaną w regionie NS3. Proteinazy te są wymagane do cięcia określonych regionów prekursorowej poliproteiny na dojrzałe peptydy. Część karboksylowa niestrukturalnego białka 5, NS5B, zawiera zależną od RNA polimerazę RNA. Funkcja pozostałych białek niestrukturalnych NS4A i NS4B i ta NS5A (część końca aminowego niestrukturalnego białka 5) pozostaje nieznana.
Znaczna część uwagi bieżących badań przeciwwirusowych skierowana jest na opracowanie ulepszonych sposobów leczenia przewlekłych zakażeń HCV u ludzi (Di Besceglie, A. M. i Bacon B.R., Scientific American, październik: 80-85 (1999)). Obecnie występują dwa główne związki przeciwwirusowe, rybawiryna i interferon-alfa, które stosuje się do leczenia przewlekłych zakażeń HCV u ludzi.
Rybawiryna (1-3-D-rybofuranozylo-1-1,2,4-triazolo-3-karboksyamid) jest syntetycznym, nie indukującym interferonu przeciwwirusowym analogiem nukleozydowym o szerokim spektrum, sprzedawanym pod nazwą handlową Virazole (The Merck Index, 11. wydanie, wydawca: Budavari S., Merck & Co. Inc., Rahway, NJ, str. 1304, 1989). W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3798209 i w RE29835 ujawniono i zastrzeżono rybawirynę. Rybawiryna jest podobna pod względem struktury do guanozyny i wykazuje in vitro działanie przeciw kilku wirusom DNA i RNA, w tym Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118: str. 104-114, 2000).
Rybawiryna obniża stężenia aminotransferazy w surowicy do poziomu normalnego u 40% pacjentów, lecz nie obniża stężania RNA HCV w surowicy (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:
PL 227 118 B1 str. 104-114, 2000). Tak więc rybawiryna sama nie jest skuteczna w obniżaniu stężenia wirusowego RNA. Ponadto rybawiryna wykazuje znaczne działania toksyczne i wiadomo, że wywołuje niedokrwistość.
Interferony (IFN) są związkami, które są dostępne w sprzedaży do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby od niemalże dziesięciu lat. Interferony IFN są glikoproteinami wytwarzanymi przez komórki układu immunologicznego w odpowiedzi na zakażenie wirusowe. Interferony IFN hamują wirusową replikację wielu wirusów, w tym HCV, i kiedy są stosowane jako jedyne leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, obniżają RNA HCV w surowicy do niewykrywalnego poziomu. Ponadto IFN normalizuje poziomy aminotransferazy w surowicy. Niestety działanie IFN jest tymczasowe i jedynie u 8%-9% pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV występuje długotrwała odpowiedź (Gary L. Davis Gastroenterology 118: str. 104-114, 2000).
W wielu opisach patentowych ujawniono leczenie HCV z zastosowaniem terapii opartych na interferonie. Przykładowo w opisie patentowym US nr 5980884, Blatt i in., ujawniono sposoby ponownego leczenia pacjentów zakażonych HCV z zastosowaniem konsensusowego interferonu. W opisie patentowym US nr 5942223, Blazer i in., ujawniono terapię przeciw HCV z zastosowaniem owczego lub bydlęcego interferonu-tau. W opisie patentowym US nr 5928636, Alber i in., ujawniono terapię skojarzoną z zastosowaniem interleukiny-12 i interferonu alfa do leczenia chorób zakaźnych, w tym HCV. W opisie patentowym US nr 5908621, Glue i in., ujawniono zastosowanie interferonu modyfikowanego glikolem polietylenowym do leczenia HCV. W opisie patentowym US nr 5849696, Chretien i in., ujawniono zastosowanie tymozyn, samych lub w połączeniu z interferonem do leczenia HCV. W opisie patentowym US nr 5830455, Valtuena i in. ujawniono terapię skojarzoną przeciw HCV, w której stosuje się interferon i zmiatacz wolnych rodników. W opisie patentowym US nr 5738845, Imakawa ujawniono zastosowanie białek ludzkiego interferonu-tau do leczenia HCV. Inne sposoby leczenia HCV oparte na interferonie ujawniono w opisie patentowym US nr 5676942, Testa i in., opisie patentowym US nr 5372808, Blatt i in. i opisie patentowym US nr 5849696.
Doniesiono, że połączenie IFN i rybawiryny do leczenia zakażenia HCV, jest skuteczne w leczeniu pacjentów, którym wcześniej nie podawano IFN (Battaglia A.M. i in., Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000). Wyniki są obiecujące dla tego leczenia skojarzonego zarówno przed rozwojem zapalenia wątroby jak też gdy obecna jest choroba w badaniu histologicznym (Berenguer M. i in. Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3):125-136, 1998). Działania uboczne terapii skojarzonej obejmują hemolizę, objawy podobne do grypy, niedokrwistość i zmęczenie (Gary L. Davis. Gastroenterology 118: str. 104-114, 2000).
Dokonano przeglądu wielu terapii przeciw HCV w Bymock i in., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000).
W literaturze zidentyfikowano kilka inhibitorów proteazy NS3 opartych na substracie, w których rozrywalne wiązanie amidowe rozszczepianego substratu zastąpiono elektrofilem , który oddziałuje z katalityczną seryną; Atwood i in. (1998) Antiviral peptide derivatives, 98/22496; Attwood i in. (1999) Antiviral Chemistry & Chemotherapy 10.259-273; Attwood i in. (1999), Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, publikacja niemieckiego opisu patentowego DE 19914474; Tung i in. (1998) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679. Wymienione inhibitory są zakończone grupą elektrofilową, taką jak ugrupowanie kwasu boronowego lub fosfonianu. Llinas-Brunet i in. (1999) Hepatitis C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734. Opisano dwie klasy inhibitorów opartych na elektrofilach, alfa-ketoamidy i hydrazynomoczniki.
W literaturze opisano również wiele inhibitorów nie opartych na substracie. Przykładowo przedstawiono ocenę działań hamujących pochodnych 2,4,6-trihydroksy-3-nitrobenzamidowych przeciw proteazie HCV i innym proteazom serynowym. Sudo K. i in., (1997) Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647; Sudo K. i in. (1998) Antiviral Chemistry and Chemotherapy 9:186. Stosując metodę HPLC w odwróconym układzie faz zidentyfikowano dwa najsilniej działające związki, RD3-4082 i RD3-4078, przy czym pierwszy z nich jest podstawiony w ugrupowaniu amidowym 14-węglowym łańcuchem, a drugi zawiera grupę para-fenoksyfenylową.
Pochodne tiazolidyny zidentyfikowano jako inhibitory na poziomie mikromolarnym z użyciem testu z HPLC w odwróconym układzie faz z białkiem fuzyjnym NS3/4A i substratem NS5A/5B. Sudo K. i in., (1996) Antiviral Research 32:9-18. Związek RD-1-6250, zawierający skondensowane ugrupowanie cynamoilowe podstawione długim łańcuchem alkilowym, był najsilniej działającym związkiem przeciw izolowanemu enzymowi. Dwa inne związki czynne stanowiły RD4 6205 i RD4 6193.
PL 227 118 B1
W innej literaturze przedstawiono przeszukiwanie stosunkowo małej biblioteki z użyciem testu ELISA oraz identyfikację trzech związków jako silnie działających inhibitorów, tiazolidynę i dwa benzanilidy. Kakiuchi N. i in., J. EBS Letters 421:217-220; Takeshita N. i in., Analytical Biochemistry 247:242-246, 1997. W kilku opisach patentowych US ujawniono inhibitory proteazy do leczenia HCV.
Przykładowo w opisie patentowym US nr 6004933, Spruce i in., ujawniono klasę inhibitorów proteazy cysteinowej do hamowania endopeptydazy 2 HCV. W opisie patentowym US nr 5990276, Zhang i in.
ujawniono syntetyczne inhibitory proteazy NS3 wirusa zapalenia wątroby typu C. Inhibitor jest sekwencją częściową substratu proteazy NS3 lub substratu kofaktora NS4A. Zastosowanie enzymów restrykcyjnych do leczenia HCV ujawniono w opisie patentowym US nr 5538865, Reyes i in.
Izolowany z bulionu fermentacyjnego z hodowli Streptomyces sp., Sch 68631, fenantrenochinon wykazywał aktywność na poziomie mikromolarnym przeciw proteazie HCV w teście SDS-PAGE i z autoradiografią. Chu M. i in. Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996. W innym przykładzie tych samych autorów, Sch 351633, izolowany z grzybów Penicillium griscofuluum, wykazywał aktywność na poziomie mikromolarnym w zbliżeniowym teście scyntylacyjnym. Chu M. i in. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952. Siłę działania na poziomie nanomolarnym przeciw enzymowi, proteazie NS3 HCV, uzyskano przez opracowanie selektywnych inhibitorów opartych na makrocząsteczce, eglinie c. Eglina c, izolowana z pijawki, jest silnie działającym inhibitorem kilku proteaz serynowych, takich jak proteazy S. griseus A i B, α-chymotrypsyna, chymaza i subtylizyna. Qasim M.A. i in. Biochemistry 36:1598-1607, 1997.
Doniesiono również o inhibitorach helikazy HCV. Opis patentowy US nr 5633358, Diana G.D.
i in.; Publikacja PCT nr WO 97/36554, Diana G.D. i in. Istnieje kilka doniesień odnośnie inhibitorów polimerazy HCV: pewne analogi nukleotydowe, gliotoksyna i naturalny produkt, cerulenina. Ferrari R i in., Journal of Virology 73:1649-1654, 1999; Lohmann V. i in. Virology 249:108-118, 1998.
Antysensowne oligodeoksynukleotydy tiofosforanowe komplementarne z fragmentami sekwencji w niekodującym regionie 5' HCV opisano jako skuteczne inhibitory ekspresji genu HCV w translacji in vitro i układach hodowli komórek IIcpG2 IICV-lucyferazy. Alt M. i in. Hepatology 22:707-171, 1995. Ostatnie prace wskazują, że nukleotydy 326-348 zawierające 3' koniec NCR i nukleotydy 371-388 znajdujące się w rdzeniowym regionie kodującym RNA HCV są skutecznymi celami dla pośredniczonego antysensownie hamowania translacji wirusa. Alt M. i in. Archives of Virology 142:589-599, 1997. W opisie patentowym US nr 6001990, Wands i in. ujawniono oligonukleotydy do hamowania replikacji HCV. W publikacji PCT nr WO 99/29350 ujawniono kompozycje i sposoby leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C obejmujące podawanie antysensownych oligonukleotydów, które są komplementarne i mogą ulegać hybrydyzacji z RNA HCV. W opisie patentowym US nr 5922857, Han i in. ujawniono kwasy nukleinowe odpowiadające sekwencji regionu kasety homologii
IV pestiwirusa do regulowania translacji HCV. Ostatnio dokonano przeglądu antysensownych oligonukleotydów jako środków terapeutycznych (Galderisi U. i in. Journal of Cellular Physiology 181:251257, 1999).
Doniesiono o innych związkach jako inhibitorach zależnej od IRES translacji w HCV. Publikacja japońskiego opisu patentowego JP-08268890, Ikeda N i in., publikacja japońskiego opisu patentowego JP-10101591, Kai Y. i in. Rybozymy oporne na nukleazę zostały nakierowane w IRES i ostatnio stwierdzono, że są inhibitorami w teście łysinkowym z chimerą HCV-poliowirus. Maccjak D.J. i in. Hepatology 30 abstract 995, 1999. Stosowanie rybozymów do leczenia HCV ujawniono również w opisie patentowym US nr 6043077, Barber i in., opisach patentowych US nr 5869253 oraz 5610054, Draper i in.
W innych opisach patentowych ujawniono zastosowanie związków wspomagających układ immunologiczny do leczenia HCV. Przykładowo w opisie patentowym US nr 6001799, Chretien i in., ujawniono sposób leczenia zapalenia wątroby typu C u pacjentów niereagujących na leczenie interferonem przez podawanie wspomagającej układ immunologiczny dawki tymozyny lub fragmentu tymozyny. W opisie patentowym US nr 5972347, Eder i in. oraz 5969109, Bona i in. ujawniono sposoby leczenia HCV oparte na przeciwciałach.
W opisie patentowym US nr 6034134, Gold i in. ujawniono pewnych agonistów receptora NMDA o działaniu immunomodulującym, przeciwmalarycznym, przeciw wirusowi Borna i przeciw zapaleniu wątroby typu C. Ujawnieni agoniści receptora NMDA należą do rodziny 1-aminoalkilocykloheksanów. W opisie patentowym US nr 6030960, Morris-Natschke i in. ujawniono zastosowanie pewnych alkilolipidów do hamowania wytwarzania antygenów wywoływanych zapaleniem wątroby, w tym tych wytwarzanych przez wirus HCV. W opisie patentowym US nr 5922757, Chojkier i in. ujawPL 227 118 B1 niono zastosowanie witaminy E i innych przeciwutleniaczy do leczenia zaburzeń wątroby, w tym HCV. W opisie patentowym US nr 5858389, Elsherbi i in. ujawniono zastosowanie skwalenu do leczenia zapalenia wątroby typu C. W opisie patentowym US nr 5849800, Smith i in. ujawniono zastosowanie amantadyny do leczenia zapalenia wątroby typu C. W opisie patentowym US nr 5846964, Ozeki i in. ujawniono zastosowanie kwasów żółciowych do leczenia HCV. W opisie patentowym US nr 5491135, Blough i in. ujawniono zastosowanie kwasu N-(fosfonoacetylo)-L-asparaginowego do leczenia zakażenia flawiwirusami, tak jak HCV.
Inne związki proponowane do leczenia HCV obejmują wyciągi roślinne (opis patentowy US nr 5837257, Tsai i in., opis patentowy US nr 5725859, Omer i in. i opis patentowy US nr 6056961), piperydyny (opis patentowy US nr 5830905, Diana i in.), benzenodikarboksamidy (opis patentowy US nr 5633388, Diana i in.), pochodne poli(kwasu adenylowego) (opis patentowy US nr 5496546, Wang i in.), 2',3'-dideoksyinozynę (opis patentowy US nr 5026687, Yarchoan i in.), benzimidazole (opis patentowy US nr 5891874, Colacino i in.).
W świetle faktu, że wirus zapalenia wątroby typu C osiągnął poziom epidemiczny na świecie i powoduje tragiczne skutki u zakażonego pacjenta, istnieje duże zapotrzebowanie na dostarczenie nowych, skutecznych środków farmaceutycznych do leczenia zapalenia wątroby typu C, które wykazują małe działania toksyczne u gospodarza.
Tak więc celem wynalazku jest dostarczenie związków nukleozydowych do zastosowania do leczenia gospodarza zakażonego wirusem zapalenia wątroby typu C.
Opisano związki nukleozydowe, ich zastosowanie i kompozycje do leczenia gospodarza zakażonego wirusem zapalenia wątroby typu C, które obejmują skuteczną leczniczo ilość β-D- lub β-L-nukleozydu o wzorze (X) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Wynalazek dotyczy zatem związku nukleozydowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C u gospodarza, który to związek nukleozydy ma wzór X:
1 w którym zasada oznacza ugrupowanie uracylu lub cytozyny; R1 oznacza ugrupowanie mono-, di- lub trifosforanowego proleku;
R2 i R3 * * oznaczają atom wodoru; R6 oznacza metyl; a X oznacza O.
β-D i β-L nukleozydy według tego wynalazku mogą hamować aktywność polimerazy HCV. Te nukleozydy można oceniać pod względem ich zdolności do hamowania aktywności polimerazy HCV in vitro zgodnie ze standardowymi metodami przesiewowymi, przedstawionymi szczegółowo w opisie.
W jednej postaci skuteczność związku przeciw HCV mierzy się zgodnie z przedstawionymi szczegółowo w opisie sposobami w oparciu o stężenie związku wymagane do zmniejszenia in vitro liczby stref zahamowania wzrostu przez wirusa o 50% (tj. EC50 związków). W korzystnych postaciach związek wykazuje wartość EC50 mniejszą niż 25, 15, 10, 5 lub 1 pM.
Związek czynny można podawać w połączeniu lub naprzemian z innym środkiem przeciw HCV. W terapii skojarzonej skuteczną dawkę dwóch lub większej liczby środków podaje się razem, zaś w trakcie terapii naprzemiennej skuteczną dawkę każdego środka podaje się kolejno. Dawki będą zależały od szybkości absorpcji, inaktywacji i wydalania leku, jak również od innych znanych specjalistom czynników. Należy zauważyć, że wielkości dawek będą również zmieniać się w zależności od ciężkości stanu, który ma być łagodzony. Zrozumiałe jest także, że dla każdego poszczególnego osobnika szczególne tryby dawkowania i harmonogramy powinny być dostosowywane w czasie, zgodnie z indywidualnymi potrzebami i fachową oceną osoby podającej lub nadzorującej podawanie kompozycji.
PL 227 118 B1
Nieograniczające przykłady środków przeciwwirusowych, które można stosować w połączeniu z ujawnionymi w opisie związkami obejmują:
(1) Interferon i/lub rybawirynę (Battaglia, A.M. i in. Ann. Pharmacother, 34:487-494, 2000); Berenguer M. i in. Antivir. Ther., 3 (suppl.3): 125-136, 1998);
(2) Inhibitory proteazy NS3 oparte na substracie (Attwood i in. Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood i in,, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 10:259273, 1999; Atwood i in. Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, publikacja niemieckiego opisu patentowego DE 19914474; Tung i in., Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), w tym alfaketoamidy i hydrazynomoczniki oraz inhibitory, które są zakończone grupą elektrofilową, taką jak ugrupowanie kwasu boronowego lub fosfonianu (Llinas-Brunet i in., Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734).
(3) Inhibitory nie oparte na substracie, takie jak pochodne 2,4,6-trihydroksy-3-nitrobenzamiu (Sudo Ki in. Biochemical and Biophisical Research Communication, 238:643-647, 1997; Sudo K i in. Antiviral Chemistry and Chemiotherapy, 9:186, 1998), w tym RD3-4082 i RD3-4078, przy czym pierwszy z nich jest podstawiony w ugrupowaniu amidowym
14-węglowym łańcuchem, a drugi zawiera grupę para-fenoksyfenylową;
(4) Pochodne tiazolidyny, które wykazują istotne hamowanie w teście z użyciem HPLC w odwróconym układzie faz z białkiem fuzyjnym NS3/4A i substratem NS5A/5B (Sudo K i in., Antiviral Research, 32:9-18, 1996), zwłaszcza związek RD-1-6250, zawierający skondensowane ugrupowanie cynamoilu podstawione długim łańcuchem alkilowym, RD4 6205 i RD4 6193;
(5) Tiazolidyny i benzanilidy zidentyfikowane w Kakiuchi N. i in. J.EBS Letters 421:217-220; Takeshita N., i in. Analitical Biochemistry, 247:242-246, 1997;
(6) Fenantrenochinon wykazujący działanie przeciw proteazie HCV w teście SDS-PAGE i z autoradiografią, izolowany z bulionu fermentacyjnego z hodowli Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. i in. Tetrahedron Lettes, 37:7229-7232, 1996) i Sch 351633, izolowany z grzyba Penicillium griscofuluum, który wykazuje aktywność w zbliżeniowym teście scyntylacyjnym (Chu M. i in. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952);
(7) Selektywne inhibitory NS3 oparte na makrocząsteczce elginie c, izolowanej z pijawki (Qasim M.A. i in., Biochemistry, 36:1598-1607, 1997);
(8) Inhibitory helikazy HCV (Diana G.D. i in. Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, opis patentowy US nr 5633358; Diana G.D. i in., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554);
(9) Inhibitory polimerazy HCV, takie jak analogi nukleotydowe, gliotoksyna (Ferrari R. i in., Journal of Virology, 73:1649-1654, 1999) i naturalny produkt cerulenina (Lohmann V, i in., Virology, 249:108-118, 1998);
(10) Antysensowne oligodeoksynukleotydy tiofosforanowe (S-ODN) komplementarne z fragmentami sekwencji w niekodującym regionie 5' (NCR) HCV (Alt M. i in. Hepatology, 22:707-717, 1995) lub nukleotydy 326-348 zawierające koniec 3' NCR i nukleotydy 371388 znajdujące się w rdzeniowym regionie kodującym RNA IICV (Alt M. i in., Archives of Virology, 142:589-599, 1997; Galderisi U. i in. Journal of Cellular Physiology, 181:251257, 1999);
(11) Inhibitory translacji zależnej od IRES (Ikeda N i in., Agent for the prevention and treatement of hepatitis C, publikacja japońskiego opisu patentowego JP-08268890; Kai Y, i in., Prevention and treatment of viral diseases, publikacja japońskiego opisu patentowego JP-10101591);
(12) Rybozymy oporne na nukleazę (Maccjak D.J. i in., Hepatology, 30, abstract 995, 1999);
oraz (13) Inne różne związki obejmujące 1-amino-alkilocykloheksany (opis patentowy US nr 6034134, Gold i in.), alkilolipidy (opis patentowy US nr 5922757, Chojkier i in.), witaminę E i inne przeciwutleniacze (opis patentowy US nr 5922757, Chojkier i in.), skwalen, amantadynę, kwasy żółciowe (opis patentowy US nr 5846964, Ozeki i in.), kwas N-(fosfonoacetylo)-L-asparaginowy (opis patentowy US nr 5830905, Diana i in.), benzenodikarboksyamidy (opis patentowy US nr 5633388, Diana i in.), pochodne poli(kwasu adenylowego) (opis paPL 227 118 B1 tentowy US nr 5496546, Wang i in.) 2',3'-dideoksyinozynę (opis patentowy US nr 5026687, Yarchoan i in.) i benzimidazole (opis patentowy US nr 5891874, Colacino i in.)
Poniżej przedstawiono opis Figury.
Figura przedstawia strukturę różnych nieograniczających przykładów nukleozydów oraz inne znane nukleozydy, FIAU i rybawirynę, które stosuje się jako przykłady porównawcze.
Jak podano powyżej wynalazek dotyczy zastosowania związku do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C u ludzi i innych istot żywych, które obejmują podawanie skutecznej w leczeniu HCV ilości β-D lub β-L nukleozydu, jak opisano w opisie lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, ewentualnie w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Związki według wynalazku wykazują działanie przeciwwirusowe (przeciw HCV) lub są metabolizowane do związku, który wykazuje takie działanie.
W niniejszym wynalazku opisano następujące cechy:
(a) β-D- i β-L-nukleozydy, jak opisane w opisie oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i proleki;
(b) β-D- i β-L nukleozydy, jak opisane w opisie i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i proleki do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu zakażenia HCV, zwłaszcza u osobników diagnozowanych jako zakażonych HCV, albo narażonych na takie zakażenie HCV;
(c) zastosowanie tych β-D- i β-L-nukleozydów i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i proleków do wytwarzania leku do leczenia zakażenia HCV;
(d) preparaty farmaceutyczne zawierające β-D i β-L nukleozydy lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
(e) β-D i β-L nukleozydy, jak opisano w opisie, zasadniczo pod nieobecność enancjomerów opisanego nukleozydu lub zasadniczo izolowane z innych związków chemicznych;
(f) sposoby wytwarzania β-D i β-L nukleozydów jak opisano poniżej bardziej szczegółowo i (g) sposoby wytwarzania β-D i β-L nukleozydów zasadniczo pod nieobecność enancjomerów opisanego nukleozydu lub zasadniczo izolowanych z innych związków chemicznych.
β-D- i β-L-nukleozydy według wynalazku mogą hamować aktywność polimerazy HCV. Nukleozydy można badać pod kątem ich zdolności do hamowania aktywności polimerazy HCV in vitro zgodnie z metodami przesiewowymi przedstawionymi szczegółowo w opisie. Można bez trudu określić spektrum aktywności poprzez ocenę związku w opisanych w opisie testach, lub w innym teście potwierdzającym.
W jednej postaci skuteczność związku przeciw HCV mierzy się zgodnie z przedstawionymi szczegółowo w opisie sposobami, na podstawie stężenia związku wymaganego do zmniejszenia in vitro liczby stref zahamowania wzrostu przez wirusa o 50% (tj. EC50 związku). W korzystnych postaciach związek wykazuje wartość EC50 mniejszą niż 15 lub 10 pM.
Związek czynny można podawać w postaci soli lub proleku, który po podaniu pacjentowi jest zdolny dostarczyć bezpośrednio lub pośrednio związek macierzysty lub który sam wykazuje aktywność. Nieograniczającymi przykładami są farmaceutycznie dopuszczalne sole (alternatywnie określane jako „fizjologicznie dopuszczalne sole”) i związek, który jest alkilowany lub acylowany w pozycji 5', albo w ugrupowaniu zasady pirymidynowej (typu „farmaceutycznie dopuszczalnego proleku”). Ponadto modyfikacje mogą wpływać na biologiczną aktywność związku, w pewnych przypadkach zwiększając aktywność w porównaniu ze związkiem macierzystym. Można to bez trudu określić poprzez wytworzenie soli lub proleku i zbadanie jej/jego aktywności przeciwwirusowej zgodnie ze sposobami opisanymi w opisie, lub innymi sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie.
Stosowane w opisie określenie alkil, o ile nie podano inaczej, odnosi się do nasyconego, prostołańcuchowego, rozgałęzionego lub cyklicznego pierwszorzędowego, drugorzędowego lub trzeciorzędowego węglowodoru o zwykle C1-C10, a zwłaszcza obejmuje metyl, etyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, izopentyl, neopentyl, heksyl, izoheksyl, cykloheksyl, cykloheksylometyl, 3-metylopentyl, 2,2-dimetylobutyl i 2,3-dimetylobutyl. Określenie to obejmuje podstawione i niepodstawione grupy alkilowe. Ugrupowania, którymi grupa alkilowa może być podstawiona, wybrane są z grupy obejmującej hydroksyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, alkoksyl, aryloksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, ugrupowanie kwasu sulfonowego, ugrupowanie siarczanu, ugrupowanie kwasu fosfonowego, ugrupowanie fosforanu lub ugrupowanie fosfonianu, niezabezpieczone lub zabezpieczone w razie potrzeby, które są znane specjalistom z dziedziny,
PL 227 118 B1 przykładowo jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Wydanie, 1991.
Stosowane w opisie określenie niższy alkil, o ile nie podano inaczej, odnosi się do prostołańcuchowej, rozgałęzionej lub cyklicznej (przykładowo cyklopropyl) nasyconej grupy C1-C4-alkilowej, obejmującej zarówno postacie podstawione jak i niepodstawione. O ile nie podano inaczej, gdy alkilem jest odpowiednie ugrupowanie, korzystnie jest nim niższy alkil. Podobnie, gdy alkilem lub niższym alkilem jest odpowiednie ugrupowanie, korzystny jest niepodstawiony alkil lub niższy alkil.
Określenie grupa alkiloaminowa lub grupa aryloaminowa oznacza grupę aminową, która ma jeden lub dwa podstawniki alkilowe lub arylowe, odpowiednio.
Stosowane w opisie określenie „zabezpieczony”, o ile nie podano inaczej, oznacza grupę, która jest dodana do atomu tlenu, atomu azotu lub atomu fosforu dla niedopuszczenia do dalszej reakcji lub w innych celach. Szereg grup zabezpieczających atom tlenu i atom azotu jest znanych specjalistom w dziedzinie syntezy organicznej.
Stosowane w opisie określenie aryl, o ile nie podano inaczej, oznacza fenyl, bifenyl lub naftyl, a korzystnie fenyl. Określenie to obejmuje zarówno podstawione jak i niepodstawione grupy. Grupa arylowa może być podstawiona jednym lub większą liczbą ugrupowań wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, alkoksyl, aryloksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, ugrupowanie kwasu sulfonowego, ugrupowanie siarczanu, ugrupowanie kwasu fosfonowego, ugrupowanie fosforanu lub ugrupowanie fosfonianu, niezabezpieczone lub zabezpieczone w razie potrzeby, które są znane specjalistom z dziedziny, przykładowo jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Wydanie 1991.
Określenie alkaryl lub alkiloaryl odnosi się do grupy alkilowej z podstawnikiem arylowym. Określenie aralkil lub aryloalkil odnosi się do grupy arylowej podstawionej podstawnikiem alkilowym.
Określenie atom fluorowca oznacza atom chloru, atom bromu, atom jodu i atom fluoru.
Określenie zasada obejmuje cytozynę i uracyl. W razie potrzeby grupy funkcyjne z tlenem i azotem w zasadzie mogą być zabezpieczone. Odpowiednie grupy zabezpieczające są dobrze znane w tej dziedzinie i obejmują trimetylosilil, dimetyloheksylosilil, t-butylodimetylosilil i t-butylodifenylosilil, trityl, grupy alkilowe i grupy acylowe, takie jak acetyl i propionyl, metanosulfonyl i p-toluenosulfonyl. Alternatywnie zasada może być ewentualnie podstawiona w taki sposób, że tworzy realne proleki, które mogą ulegać rozkładowi in vivo. Przykłady odpowiednich podstawników obejmują grupę acylową, grupę aminową lub cyklopropyl.
Określenie acyl odnosi się do estru kwasu karboksylowego, którym niekarbonylowe ugrupowanie grupy estrowej jest wybrane spośród prostołańcuchowego, rozgałęzionego lub cyklicznego alkilu lub niższego alkilu, alkoksyalkilu, w tym metoksymetylu, aralkilu, w tym benzylu, aryloksyalkilu, takiego jak fenoksymetyl, arylu, w tym fenylu ewentualnie podstawionego atomem fluorowca, C1-C4 alkilem lub C1-C4 alkoksylem, estrów sulfonianowych, takich jak alkilo- lub aralkilosulfonyl, w tym metanosulfonyl, mono-, di- lub trifosforanowego estru, tritylu lub monometoksytritylu, podstawionego benzylu, trialkilosililu (np. dimetylo-t-butylosililu) lub difenylometylosililu. Grupy arylowe w estrach ewentualnie obejmują grupę fenylową. Określenie „niższy acyl” odnosi się do grupy acylowej, w której niekarbonylowe ugrupowanie stanowi niższy alkil.
Stosowane w opisie określenie „zasadniczo wolna od” lub „zasadniczo pod nieobecność” odnosi się do kompozycji nukleozydowej, która zawiera co najmniej 85 lub 90% wagowych, korzystnie 95% do 98% wagowych, a zwłaszcza korzystnie 99% do 100% wagowych, określonego enancjomeru tego nukleozydu. W korzystnej postaci związki stosowane zgodnie z wynalazkiem są zasadniczo wolne od enancjomerów.
Podobnie określenie „izolowany” odnosi się do kompozycji nukleozydowej, która zawiera co najmniej 85 lub 90% wagowych, korzystnie 95% do 98% wagowych, a zwłaszcza korzystniej 99% do 100% wagowych nukleozydu, a resztę stanowią inne związki chemiczne lub enancjomery.
Stosowane w opisie określenie gospodarz oznacza organizm jednokomórkowy lub wielokomórkowy, w którym wirus może ulegać replikacji, w tym linie komórkowe i zwierzęta, a zwłaszcza ludzi. Alternatywnie gospodarz może być nosicielem części genomu wirusa zapalenia wątroby typu C, którego replikacja lub funkcja może być zmieniona przez związki według wynalazku. Określenie gospodarz odnosi się zwłaszcza do zakażonych komórek, komórek transfekowanych całym lub częścią genomu HCV oraz zwierząt, zwłaszcza naczelnych (włączając szympansy) i ludzi. W przypadku większości zastosowań u zwierząt według niniejszego wynalazku gospodarzem jest człowiek. ZastosowaPL 227 118 B1 nia weterynaryjne w pewnych wskazaniach są wyraźnie przewidywane przez wynalazek (tak jak szympansy).
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól lub prolek” jest stosowany w całym opisie dla opisania dowolnej farmaceutycznie dopuszczalnej postaci (takiej jak ester, ester fosforanowy, sól estru lub odpowiedniej grupy) związku nukleozydowego, która po podaniu pacjentowi dostarcza związek nukleozydowy. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych, nieorganicznych lub organicznych zasad i kwasów. Odpowiednie sole obejmują sole pochodzące do metali alkalicznych, takich jak potas i sód, metali ziem alkalicznych, takich jak wapń i magnez, wśród szeregu innych kwasów dobrze znanych w farmacji. Farmaceutycznie dopuszczalne proleki odnoszą się do związku, który jest metabolizowany, przykładowo hydrolizowany lub utleniany w organizmie gospodarza, z utworzeniem związku według wynalazku. Typowe przykłady proleków obejmują związki, które zawierają biologicznie nietrwałe grupy zabezpieczające w grupie funkcyjnej związku czynnego. Proleki obejmują związki, które mogą być utleniane, redukowane, aminowane, odaminowane, hydroksylowane, odhydroksylowane, hydrolizowane, odhydrolizowane, alkilowane, odalkilowane, acylowane, odacylowane, fosforylowane, odfosforylowane, z wytworzeniem związku czynnego. Związki według wynalazku wykazują działanie przeciw HCV lub są metabolizowane do związku, który wykazuje takie działanie.
W przypadkach, gdy związki są dostatecznie zasadowe lub kwasowe dla utworzenia trwałych nietoksycznych soli z kwasami lub zasadami, może być odpowiednie podawanie związku jako farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli są sole addycyjne z kwasem organicznym utworzone z kwasami, które tworzą fizjologicznie dopuszczalny anion, przykładowo tosylan, metanosulfonian, octan, cytrynian, malonian, winian, bursztynian, benzoesan, askorbinian, α-ketoglutaran i a-glicerofosforan. Można również wytwarzać odpowiednie sole nieorganiczne, obejmujące siarczany, azotany, wodorowęglany i węglany.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole można otrzymywać z zastosowaniem standardowych procedur znanych w dziedzinie, przykładowo w reakcji dostatecznie zasadowego związku, takiego jak amina, z odpowiednim kwasem dostarczającym fizjologicznie dopuszczalny anion. Można otrzymywać również sole kwasów karboksylowych z metalami alkalicznymi (przykładowo sodu, potasu lub litu) lub metalami ziem alkalicznych (przykładowo wapnia).
Opisane w opisie nukleozydy można podawać jako prolek nukleotydowy w celu zwiększenia aktywności, dostępności biologicznej, trwałości lub w celu innej zmiany właściwości nukleozydu. Znanych jest wiele ligandów proleków nukleotydowych. Ogólnie, alkilowanie, acylowanie lub inne modyfikacje lipofilowe mono-, di- lub trifosforanu nukleozydu będą zwiększać trwałość nukleotydu. Przykładami grup stanowiących podstawniki, którymi można zastępować jeden lub większą liczbę atomów wodoru w ugrupowaniu fosforanowym, są alkil, aryl, ugrupowania steroidowe, ugrupowania węglowodanowe, w tym cukrów, ugrupowanie 1 ,2-diacyloglicerolu i ugrupowania alkoholi. Wiele z nich opisano w R. Jones i N., Bischofberger, Antiviral Research 27, (1995) 1-17. Każdy z nich można stosować w połączeniu z ujawnionymi nukleozydami dla uzyskania pożądanego działania.
Czynny nukleozyd można również dostarczyć jako 5'-fosfoeterolipid lub 5'-eterolipid, jak podano w następujących publikacjach: Kucera L.S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.W. i C Piantadosi, 1990. „Novel membraneinteractive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation”, AIDS Res. Hum. Retro Viruses, 6:491-501; Piantadosi C., J. Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. Iyer, C.A. Wallen, S. Piantadosi i E.J. Modest, 1991. „Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity”, J. Med. Chem., 34:1408-1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. van Wijk, i H. van den Bosch, 1992. „Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3,-deoxythymidine”, Antimicrob. Agents Chemother., 36:2025-2029; Hosetier, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch i D.D. Richman, 1992. „Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azido-thymidine and other antiviral nucleosides.” J. Biol. Chem., 265:61127.
Nieograniczające przykłady opisów patentowych US, w których ujawniono odpowiednie lipofilowe podstawniki, które mogą być kowalencyjnie wprowadzane do nukleozydu, korzystnie w pozycji 5'-OH nukleozydu, lub preparaty lipofilowe, obejmują opisy patentowe US nr 5149794 (22 września 1992 r., Yatvin i in.); 5194654 (16 marca 1993 r., Hostetler i in., 5223263 (29 czerwca 1993 r., Hostetler i in.); 5256641 (26 października 1993 r., Yatvin i in.); 5411947 (2 maja 1995 r., Hostetler i in.);
PL 227 118 B1
5463092 (31 października 1995 r., Hostetler i in); 5543389 (6 sierpnia 1996 r., Yatvin i in.); 5543390 (6 sierpnia 1996 r., Yatvin i in.); 5543391 (6 sierpnia 1996 r., Yatvin i in.); i 5554728 (10 września 1996 r.; Basava i in.).
Inne zgłoszenia patentowe, w których ujawniono podstawniki lipofilowe, które mogą być przyłączone do nukleozydów według wynalazku lub preparaty lipofilowe, obejmują WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0350287, EP 93917054.4 i WO 91/19721.
Stwierdzono, że warianty oporności lekowej HCV mogą pojawić się po długotrwałym leczeniu środkiem przeciwwirusowym. Oporność lekowa najczęściej zachodzi na drodze mutacji genu, który koduje enzym wykorzystywany w replikacji wirusa. Skuteczność leku przeciw HCV może być wydłużana, zwiększana lub przywracana w wyniku podawania związku w połączeniu lub naprzemiennie z drugim i może trzecim związkiem przeciwwirusowym, który wywołuje inną mutację niż ta spowodowana zasadniczym lekiem. Alternatywnie, w wyniku takiej terapii skojarzonej lub naprzemiennej może zostać zmieniona farmakokinetyka, biodystrybucja lub inny parametr leku. Na ogół terapia kojarzona jest zwykle preferowana w porównaniu z terapią naprzemienną, gdyż powoduje ona wielokrotne jednoczesne warunki stresowe dla wirusa.
Nieograniczające przykłady środków przeciwwirusowych, które można stosować w połączeniu lub naprzemiennie z opisanymi w opisie związkami obejmują:
(1) Interferon i/lub rybawirynę (Battaglia, A.M. i in. Ann. Pharmacother, 34:487-494, 2000); Berenguer M. i in. Antivir. Ther., 3 (suppl. 3):125-136, 1998);
(2) Inhibitory proteazy NS3 oparte na substracie (Attwood i in. Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood i in., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 10:259273, 1999; Atwood i in. Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, publikacja niemieckiego opisu patentowego DE 19914474; Tung i in. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), w tym alfaketoamidy i hydrazynomoczniki, oraz inhibitory, które są zakończone grupą elektrofilową, taką jak ugrupowanie kwasu boronowego lub fosfonianu (Llinas-Brunet i in., Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734);
(3) Inhibitory nie oparte na substracie, takie jak pochodne 2,4,6-trihydroksy-3-nitrobenzamiu (Sudo K i in., Biochemical and Biophisical Research Communications, 238:643-647, 1997; Sudo K i in., Antiviral Chemistry and Chemiotherapy, 9:186, 1998), w tym RD3-4082 i RD3-4078, przy czym pierwszy z nich jest podstawiony w ugrupowaniu amidowym
14-węglowym łańcuchem, a drugi zawiera grupę para-fenoksyfenylową;
(4) Pochodne tiazolidyny, które wykazują stosowne hamowanie w teście z użyciem HPLC w odwróconym układzie faz z białkiem fuzyjnym NS3/4A i substratem NS5A/5B (Sudo K i in., Antiviral Research, 32:9-18, 1996), zwłaszcza związek RD-1-6250, zawierający skondensowane ugrupowanie cynamoilu podstawione długim łańcuchem alkilowym, RD4 6205 i RD4 6193;
(5) Tiazolidyny i benzanilidy zidentyfikowane w Kakiuchi N. i in. J.EBS Letters 421:217-220; Takeshita N. i in. Analytical Biochemistry, 247:242-246, 1997;
(6) Fenantrenochinon wykazujący działanie przeciw proteazie HVC w teście SDS-PAGE i z autoradiografią, izolowany z bulionu fermentacyjnego z hodowli Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. i in. Tetrahedron Lettes, 37:7229-7232, 1996) i Sch 351633, izolowany z grzyba Penicillium griscofuluum, który wykazuje aktywność w zbliżeniowym teście scyntylacyjnym (Chu M. i in. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952);
(7) Selektywne inhibitory NS3 oparte na makrocząsteczce elginie c, izolowanej z pijawki (Qasim M.A. i in., Biochemistry, 36:1598-1607, 1997);
(8) Inhibitory helikazy HCV (Diana G.D. i in. Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, opis patentowy US nr 5633358; Diana G.D. i in., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554);
(9) Inhibitory polimerazy HCV, takie jak analogi nukleotydowe, gliotoksyna (Ferrari R. i in., Journal of Virology, 73:1649-1654, 1999) i naturalny produkt cerulenina (Lohmann V, i in., Virology, 249:108-118, 1998);
(10) Antysensowne oligodeoksynukleotydy tiofosforanowe (S-ODN) komplementarne z fragmentami sekwencji w niekodującym regionie 5' (NCR) HCV (Alt M. i in. Hepatology, 1995,
PL 227 118 B1
22, 707-717) lub nukleotydy 326-348 zawierające koniec 3' NCR i nukleotydy 371-388 znajdujące się w rdzeniowym regionie kodującym RNA IICV (Alt M. i in., Archives of Virology, 142:589-599, 1997; Galderisi U. i in. Journal of Cellular Physiology, 181:251-257, 1999);
(11) Inhibitory translacji zależnej od IRES (Ikeda N i in., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, publikacja japońskiego opisu patentowego JP-08268890; Kai Y, i in. Prevention and treatment of viral diseases, publikacja japońskiego opisu patentowego
JP-10101591);
(12) Rybozymy oporne na nukleazę (Maccjak D.J. i in., Hepatology, 30, abstract 995, 1999); oraz (13) inne różne związki obejmujące 1-aminoalkilocykloheksany (opis patentowy US nr 6034134, Gold i in.), alkilolipidy (opis patentowy US nr 5922757, Chojkier i in.), witaminę E i inne przeciwutleniacze (opis patentowy US nr 5922757, Chojkier i in.), skwalen, amantadynę, kwasy żółciowe (opis patentowy US nr 5846964, Ozeki i in.), kwas N-(fosfonoacetylo)-L-asparaginowy (opis patentowy US nr 5830905, Diana i in.), benzenodikarboksyamidy (opis patentowy US nr 5633388, Diana i in.), pochodne poli(kwasu adenylowego) (opis patentowy US nr 5496546, Wang i in.), 2',3'-dideoksyinozynę (opis patentowy US nr 5026687, Yarchoan i in.) i benzimidazole (opis patentowy US nr 5891874, Colacino i in.).
Gospodarzy, w tym ludzi, zakażonych wirusem HCV lub fragmentem jego genu, można leczyć podając pacjentowi skuteczną ilość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego proleku lub soli, w obecności farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika. Substancje czynne można podawać dowolną odpowiednią drogą, przykładowo doustnie, pozajelitowo, dożylnie, przezskórnie, podskórnie lub miejscowo, w postaci stałej lub ciekłej.
Korzystna dawka związku w przypadku HCV będzie mieścić się w zakresie od około 1 do 50 mg/kg, korzystnie 1 do 20 mg/kg na masę ciała na dobę, zwłaszcza 0,1 do około 100 mg na kilogram masy ciała pacjenta na dobę. Zakres skutecznej dawki farmaceutycznie dopuszczalnych soli i proleków może być obliczony na podstawie masy macierzystego nukleozydu, który ma być dostarczony. Jeśli sól lub prolek jako takie wykazują aktywność, skuteczna dawka może być oszacowana jak powyżej stosując masę soli lub proleku albo innymi znanymi metodami.
Związek dogodnie podaje się w jednostkowej dowolnej odpowiedniej postaci dawkowanej, w tym, ale nieograniczająco, w postaci zawierającej 7 do 3000 mg, korzystnie 70 do 1400 mg składn ika czynnego na jednostkową postać dawkowaną. Zazwyczaj dogodna jest dawka doustna wynosząca 50-1000 mg.
W idealnym przypadku składnik czynny powinien być podawany do uzyskania szczytowych stężeń składnika czynnego w osoczu wynoszących od około 0,2 do 70 μΜ, korzystnie około 1,0 do 10 μΜ. Można to uzyskać przykładowo przez wstrzyknięcie dożylne 0,1 do 5% roztworu składnika czynnego ewentualnie w roztworze soli lub podawanie składnika czynnego jako bolus.
Stężenie związku czynnego w kompozycji lekowej będzie zależeć od szybkości absorpcji, inaktywacji i wydalania leku jak również od innych czynników znanych specjalistom w dziedzinie. Należy zauważyć, że wielkości dawek będą również zmieniać się w zależności od ciężkości stanu, który ma być łagodzony. Zrozumiałe jest także, że dla każdego poszczególnego osobnika szczególne tryby dawkowania powinny być dostosowywane w czasie, zgodnie z indywidualną potrzebą i fachową oceną osoby podającej lub nadzorującej podawanie kompozycji oraz że przedstawione w opisie zakresy stężeń są jedynie przykładowe i nie należy ich uważać za ograniczające zakres lub realizację kompozycji. Składnik czynny można podawać jednorazowo lub można go podzielić na wiele mniejszych dawek do podawania w różnych odstępach czasu.
Korzystny sposób podawania związku czynnego stanowi sposób doustny. Doustne kompozycje będą generalnie obejmować obojętny rozcieńczalnik lub jadalny nośnik. Mogą one być zamknięte w kapsułkach żelatynowych lub sprasowane w tabletki. W celu doustnego podawania terapeutyczn ego związek czynny może być wprowadzany z zaróbkami i stosowany w postaci tabletek, kołaczyków lub kapsułek. Farmaceutycznie zgodne środki wiążące i/lub substancje pomocnicze mogą być uwzględnione jako część kompozycji.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki i podobne mogą zawierać następujące składniki lub związki o podobnej naturze: środek wiążący, taki jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakant lub żelatyna; zaróbkę, taką jak skrobia lub laktoza, środek ułatwiający rozpad, taki jak kwas alginowy, Primogel lub skrobia kukurydziana; środek smarujący, taki jak stearynian magnezu lub Sterotes; środek poślizgowy,
PL 227 118 B1 taki jak krzemionka koloidalna; środek słodzący, taki jak sacharoza lub sacharyna; lub środek smakowo-zapachowy, taki jak mięta, salicylan metylu lub pomarańczowy dodatek aromatyzujący. Gdy postać jednostki dawkowanej stanowi kapsułka, może ona zawierać poza substancją powyższego typu, ciekły nośnik, taki jak olej tłuszczowy. Ponadto postacie jednostek dawkowanych mogą zawierać różne inne substancje, które modyfikują postać fizyczną jednostki dawkowanej, przykładowo powłoczki z cukru, szelaku lub inne środki do zabezpieczania przed działaniem soku żołądkowego.
Związek można podawać jako składnik eliksiru, zawiesiny, syropu, opłatka, gumy do żucia lub tym podobnych. Syrop może zawierać poza związkami czynnymi sacharozę jako środek słodzący i pewne środki konserwujące, barwniki i środki barwiące, oraz związki smakowo-zapachowe.
Związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalny prolek lub sole można również mieszać z innymi związkami czynnymi, które nie szkodzą pożądanemu działaniu lub ze związkami, które uzupełniają pożądane działanie, takimi jak antybiotyki, środki przeciwgrzybiczne, środki przeciwzapalne lub inne środki przeciwwirusowe, obejmujące inne związki nukleozydowe. Roztwory lub zawiesiny stosowane do podawania pozajelitowego, przeskórnego, podskórnego lub miejscowego mogą zawierać następujące składniki: sterylny rozcieńczalnik, taki jak woda do wstrzykiwać, roztwór soli, oleje roślinne, glikole polietylenowe, glicerynę, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny; przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki do regulacji ciśnienia osmotycznego, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparat pozajelitowy może być zamknięty w ampułkach, strzykawkach jednorazowych lub fiolkach z wieloma dawkami, wykonanych ze szkła lub tworzywa sztucznego.
W preparatach podawanych dożylnie korzystnymi nośnikami są roztwór soli fizjologicznej lub roztwór soli buforowanej fosforanami (PBS).
W korzystnej postaci związki czynne wytwarza się z nośnikami, które będą chronić związek przed szybką eliminacją z organizmu, tak jak w postaci preparatów o kontrolowanym uwalnianiu, w tym wszczepów i mikrokapsułkowanych układów dostarczania. Można stosować biodegradowalne, biokompatybilne polimery, takie jak etylen-octan winylu, polibezwodniki, poli(kwas glikolowy), kolagen, poliortoestry i poli(kwas mlekowy). Sposoby wytwarzania takich preparatów będą oczywiste dla specjalistów w dziedzinie. Materiały można również nabywać w handlu od Alza Corporation.
Zawiesiny liposomalne (w tym liposomy kierowane do zakażonych komórek za pomocą monoklonalnych przeciwciał przeciw antygenom wirusa) są także korzystne jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Można je wytworzyć zgodnie z metodami znanymi specjalistom w dziedzinie, przykładowo jak opisano w opisie patentowym US nr 4522811. Przykładowo preparaty liposomowe można wytworzyć przez rozpuszczenie odpowiedniego(-ch) lipidu(-ów) (takich jak stearoilofosfatydyloetanoloamina, stearoilofosfotydylocholina, arachidoilofosfatydylocholina i cholesterol) w nieorganicznym rozpuszczalniku, który jest następnie odparowany, z pozostawieniem cienkiej błonki wysuszonego lipidu na powierzchni pojemnika. Następnie do pojemnika wprowadza się wodny roztwór związku czynnego lub jego pochodnych w postaci monofosforanu, difosforanu i/lub trifosforanu. Pojemnik następnie wiruje się ręcznie w celu uwolnienia materiału lipidowego ze ścianek pojemnika i rozproszenia agregatów lipidowych, z utworzeniem w ten sposób zawiesiny liposomalnej.
Nukleozydy według niniejszego wynalazku można zsyntetyzować znanymi sposobami. W szczególności syntezę nukleozydów według niniejszego wynalazku można osiągnąć przez alkilowanie odpowiednio zmodyfikowanego cukru, a następnie glikozylowanie albo glikozylowanie, a następnie alkilowanie nukleozydu. Poniższe nieograniczające postacie ilustrują pewną ogólną metodologię wytwarzania nukleozydów według niniejszego wynalazku.
Zastosowawszy jedną z poniższych ogólnych metod można wytworzyć 2'-C-rozgałęzione rybonukleozydy o następującej strukturze:
zasada
R'
PL 227 118 B1
9 2 w której zasada oznacza ugrupowanie uracylu lub cytozyny; R7 i R9 oznaczają OR2, gdzie 2 10
R2 oznacza atom wodoru; R10 oznacza atom wodoru; R1 oznacza ugrupowanie fosforanu (w tym ugrupowanie monofosforanowego, difosforanowego lub trifosforanowego proleku); R6 oznacza metyl;
zaś X oznacza O.
1. Glikozylowanie nukleozasady odpowiednio zmodyfikowanym cukrem
Kluczowy związek wyjściowy dla tego sposobu stanowi odpowiednio podstawiony cukier z 2'-OH i 2'-H z odpowiednią grupą odszczepiająca się (LG), przykładowo grupą acylową lub atomem fluorowca.
Cukier można nabyć lub można wytworzyć znanymi w technice sposobami, w tym poprzez standardową epimeryzację, podstawienie, utlenianie i redukcję. Podstawiony cukier można następnie utleniać odpowiednim środkiem utleniającym w odpowiednim rozpuszczalniku i w odpowiedniej temperaturze, z uzyskaniem 2'-zmodyfikowanego cukru. Możliwe środki utleniające stanowią odczynnik Jones'a (mieszanina kwasu chromowego i siarkowego), odczynnik Collins'a (kompleks tlenku Cr(VI) z pirydyną), odczynnik Corey'a (chlorochromian pirydyny), dichromian pirydyny, kwas dichromowy, nadmanganian potasu, MnO2, tetratlenek rutenu, katalizatory przeniesienia fazowego, takie jak kwas chromowy lub nadmanganian osadzony na polimerze, Cl2-pirydyna, H2O2-molibdenian amonu, NaBrO2-CAN, NaOHCl w HOAc, chromian miedzi, tlenek miedzi, nikiel Raney'a, octan palladu, odczynnik Meerwina-Pondorfa-Verleya (t-butanolan glinu z innym ketonem) i N-bromosukcynoimid.
Następnie w wyniku sprzęgania metaloorganicznego, węglowego związku nukleofilowego, takiego jak odczynnik Grignarda, związek litoorganiczny, dialkilomiedzian litu lub R6-SiMe3 w TBAF z ketonem w odpowiednim nieprotonowym rozpuszczalniku i w odpowiedniej temperaturze uzyskuje się 2'-alkilowany cukier. Alkilowany cukier można ewentualnie zabezpieczać odpowiednią grupą zabezpieczającą, korzystnie grupą acylową lub grupą sililową, sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley and Sons,
2. Wydanie, 1991.
Ewentualnie zabezpieczony cukier można następnie sprzęgać z zasadą sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Planum Press, 1994. Przykładowo acylowany cukier można sprzęgać z sililowaną zasadą z użyciem kwasu Lewisa, takiego jak tetrachlorek cyny, tetrachlorek tytanu lub trifluorometanosulfonian trimetylosililu, w odpowiednim rozpuszczalniku i w odpowiedniej temperaturze. Alternatywnie fluorowco-cukier można następnie sprzęgać z sililowaną zasadą w obecności trifluorometanosulfonianu trimetylosililu.
Następnie nukleozyd można odbezpieczać sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Green i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Wydanie, 1991.
W szczególnej postaci pożądany jest 2'-C-rozgałęziony rybonukleozyd. Syntezę rybonukleozydu przedstawiono na Schemacie 1. Alternatywnie, pożądany jest deoksyrybonukleozyd. W celu uzyskania tych nukleozydów otrzymany rybonukleozyd można ewentualnie zabezpieczać sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley and Sons, 2. wydanie 1991, a następnie 2'-OH można redukować odpowiednim środkiem redukującym. Ewentualnie 2'-hydroksyl można aktywować w celu ułatwienia redukcji, tj. na drodze reakcji Bartona.
PL 227 118 B1
2. Modyfikacja wcześniej utworzonego nukleozydu
Kluczowym związkiem wyjściowym dla tego sposobu jest odpowiednio podstawiony nukleozyd z 2'-OH i 2'-H. Nukleozyd ten można nabyć lub można go wytworzyć dowolnym znanym sposobem, z uwzględnieniem standardowych technik sprzęgania. Nukleozyd można ewentualnie zabezpieczać odpowiednią grupą zabezpieczającą, korzystnie grupą acylową lub grupą sililową, sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Wydanie 1991.
Odpowiednio zabezpieczony nukleozyd można następnie utleniać odpowiednim środkiem utleniającym w zgodnym rozpuszczalniku w odpowiedniej temperaturze z uzyskaniem 2'-zmodyfikowanego cukru. Możliwe środki utleniające stanowi odczynnik Jones'a (mieszanina kwasu chromowego i kwasu siarkowego), odczynnik Collins'a (kompleks tlenku Cr(VI) z pirydyną), odczynnik Corey'a (chlorochromian pirymidyny), dichromian pirydyny, kwas dichromowy, nadmanganian potasu, MnO2, tetratlenek rutenu, katalizatory przeniesienia fazowego, takie jak kwas chromowy lub nadmanganian osadzony na polimerze, Cl2-pirydyna, H2O2-molibdenian amonu, NaBrO2-CAN, NaOCl w HO- Ac, chromian miedzi, tlenek miedzi, nikiel Raney'a, octan palladu, odczynnik Meerwina-Pondorfa-Verleya (t-butanolan glinu z innym ketonem) i N-bromosukcynoimid.
Następnie nukleozyd można odbezpieczać sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Wydanie 1991.
W szczególnej postaci pożądany jest 2'-C-rozgałęziony rybonukleozyd. Syntezę rybonukleozydu przedstawiono na Schemacie 2. Alternatywnie pożądany jest deoksyrybonukleozyd. W celu uzyskania tych nukleozydów otrzymany rybonukleozyd można odpowiednio zabezpieczyć sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. wydanie 1991 r., a następnie 2'-OH można zredukować odpowiednim środkiem redukującym. Ewentualnie 2'-hydroksyl można aktywować dla ułatwienia redukcji, tj. drogą redukcji Bartona.
PL 227 118 B1
W innej postaci wynalazku pożądane są L-enancjomery. Dlatego L-enancjomery mogą odpowiadać związkom według wynalazku i można je otrzymywać zgodnie z tymi samymi ogólnymi metodami wychodząc z odpowiedniego L-cukru lub nukleozydu L-enancjomeru jako związku wyjściowego.
P r z y k ł a d 1: Wytwarzanie 2'-C-metyloryboadeniny
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z opublikowaną procedurą (R.E. Harry-O'kuru, J.M. Smith i M.S. Wolfe, „A short, flexible route toward 2'-C-branched ribonucleosides”, J. Org. Chem.,
62:1754-1759, 1997) (Schemat 3).
(a) nadjodan Dessa-Martina; (b) MeMgBr/TiCl4; (c) BzCl, DMAP, Et3N; (d) bis(trimetylosililo)acetamid, N6-benzoiloadenina, TMSOTf; (e) NH3/MeOH.
Alternatywnie stosując odpowiedni cukier i zasadę wytworzono następujące nukleozydy o wzorze X:
PL 227 118 B1
w którym:
R1 R2 R3 R6 X Zasada
H H H CH3 O cytozyna
H H H CH3 O uracyl
monofosforan H H CH3 O cytozyna
monofosforan H H CH3 O uracyl
difosforan H H CH3 O cytozyna
difosforan H H CH3 O uracyl
trifosforan H H CH3 O cytozyna
trifosforan H H CH3 O uracyl
Działanie przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Związki według wynalazku mogą wykazywać działanie przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C przez hamowanie aktywności polimerazy HCV, hamowanie aktywności innych enzymów wymaganych w cyklu replikacji lub innymi drogami. Opublikowano wiele testów dla oceny tych działań. Ogólną metodę, w której ocenia się wzrost wirusa HCV w hodowli, ujawniono w opisie patentowym US nr 5738985, Miles i in. Testy in vitro zostały opisane przez Ferrari i in., Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii i in., Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann i in. w Jnl. of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; i Yamashita i in., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998.
W publikacji WO 97/12033, z 27 września 1996 r., Emory University, z C. Hagedorn i A. Reinoldus będącymi wynalazcami i zastrzegającej pierwszeństwo z U.S.S.N. 60/004383, z września 1995 r., opisano test z polimerazą HCV, który można stosować do oceny aktywności opisanych w opisie związków. Inny test z polimerazą HCV został podany przez Bartholomeusz i in., Hepatitis C virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1 (Supp 4) 18-24.
Badania przesiewowe, w których mierzy się zmniejszenie aktywności kinazy przez leki przeciw HCV, ujawniono w opisie patentowym US nr 6030785, Katze i in., opisie patentowym US nr 6010848, Delvecchio i in. oraz w opisie patentowym US nr 5759795, Jubin i in. Badania przesiewowe, w których mierzy się działanie hamujące aktywność proteazy proponowanych leków przeciw HCV, ujawniono w opisie patentowym US nr 5861267, Su i in., opisie patentowym US nr 5739002, De Francesco i in. i opisie patentowym US nr 5597691, Houghton i in.
P r z y k ł a d 2: Test fosforylowania nukleozydu do czynnego trifosforanu
W celu określenia metabolizmu komórkowego związków komórki HepG2 otrzymano z American 3
Type Culture Collection (Rockville MD) i hodowano je w 225 cm3 kolbach do hodowli tkankowej w minimalnej pożywce podstawowej uzupełnionej endogennymi aminokwasami, 1% penicylinąstreptomycyną. Pożywkę odnawiano co trzy dni i komórki pasażowano raz w tygodniu. Po odklejeniu przylegającej monowarstwy w wyniku wystawienia na działanie 30 ml trypsyny-EDTA przez 10 min i trzech kolejnych przemyć pożywką, zlewające się komórki HepG2 posiano przy gęstości 2,5 x 106 3 komórek na studzienkę w 6-studzienkowej płytce i wystawiono na działanie 10 μM [ H] znakowanego związku czynnego (500 dpm/pmol) przez określone okresy czasu. Komórki utrzymywano w temperaturze 37°C i w atmosferze 5% CO2. W wybranych punktach czasowych komórki przemywano trzy razy lodowatym roztworem soli buforowanej fosforanami (PBS). Wewnątrzkomórkowo czynny związek i jego odpowiednie metabolity ekstrahowano przez inkubowanie osadu komórek 60% metanolem przez noc w temperaturze -20°, a następnie przez ekstrahowanie dodatkowymi 20 μl zimnego metanolu przez 1 h w łaźni z lodem. Ekstrakty następnie połączono, wysuszono w warunkach łagodnego przepływu filtrowanego powietrza i przechowywano w temperaturze -20°C do czasu analizy metodą HPLC. Wstępne wyniki analizy metodą HPLC podano w Tabeli 1.
PL 227 118 B1
T a b e l a 1
Czas (h) P-D-2'-CH3-ryboU-TP P-D-2'-CH3-ryboC-TP
2 0,40 2,24
4 1,21 3,99
8 1,57 9,76
24 6,39 34,9
30 7,18 36,2
48 9,42 56,4
P r z y k ł a d 3: Test toksyczności względem szpiku kostnego .
Komórki ludzkiego szpiku kostnego zebrano od normalnych zdrowych ochotników i populację komórek jednojądrzastych oddzielono przez wirowanie w gradiencie przy użyciu Ficoll-Hypaque, jak opisano wcześniej przez Sommadossii J-P, Carlisle R. „Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(1,3-dihydroksy-2-propoxymethyl)guanine for normal human hematopoietic progenitor cells in vitro” Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31:452-454; oraz Sommadossi J-P, Schinazi RF, Chu CK, Xie M-Y. „Comparison of cytotoxicity of the (-) and (+)- enantiomer of 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normal human bone narrow progenitor cells” Biochemical Pharmacology 1992:44: 1921-1925. Testy z hodowlą CFU-GM i BFU-E prowadzono stosując metodę z dwuwarstwowym miękkim agarem lub z metylocelulozą. Leki rozcieńczono w pożywce do hodowli tkankowej. Po 14 do 18 dniach w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze 5% CO2 w powietrzu zliczono kolonie większe niż 50 komórek z użyciem mikroskopu odwróconego. Wyniki w Tabeli 2 podano jako % hamowania tworzenia się kolonii w obecności leku w porównaniu z hodowlami kontrolnymi z rozpuszczalnikiem.
T a b e l a 2: Klonogenne testy toksyczności względem CFU-GM i BFU-E ludzkiego szpiku kostnego
Działanie IC50 w pM
CFU-GM BFU-E
Rybawiryna ~ 5 ~ 1
P-D-2'-CHa-ryboU >100 >100
P-D-2'-CHa-ryboC >10 >10
P r z y k ł a d 4: Test toksyczności względem mitochondriów
Komórki HepG2 hodowano w 12-studzienkowych płytkach jak opisano powyżej i wystawiono na działanie różnych stężeń leków, jak podano w Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer VM. „Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells” Antimicrob Agents Chemother, 44:496-503, 2000. Poziomy kwasu mlekowego w pożywce hodowanej mierzono po 4 dniach wystawienia na działanie leku stosując zestaw do badania kwasu mlekowego „Boehringer lactic acid assay kit”. Poziomy kwasu mlekowego normalizowano poprzez liczbę komórek, mierzonych przy pomocy hemocytometru. Wstępne wyniki tego testu przedstawiono w Tabeli 3.
T a b e l a 3: Badanie toksyczności mitochondrialnej (test kwasu L-mlekowego)
Stężenie pM (RM) Mleczan (mg/106 komórek) % względem kontroli
Kontrola 2,18
FIAU 10 3,73 170,4
P-D-2'-CHa-ryboC 1 2,52 115,3
10 2,36 107,9
50 2,26 103,4
100 2,21 101,2

Claims (1)

1. Związek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C u gospodarza, który to związek nukleozydowy ma wzór X:
1 w którym zasada oznacza ugrupowanie uracylu lub cytozyny; R1 oznacza ugrupowanie mono-, dilub trifosforanowego proleku;
R2 i R3 * oznaczają atom wodoru; R6 oznacza metyl; a X oznacza O.
PL389775A 2000-05-23 2001-05-23 Zwiazek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól dozastosowania wleczeniu lub prolaktyce zakazenia wirusem zapalenia watroby typu C PL227118B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20658500P 2000-05-23 2000-05-23
US60/206,585 2000-05-23
PCT/US2001/016671 WO2001090121A2 (en) 2000-05-23 2001-05-23 Methods and compositions for treating hepatitis c virus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL389775A1 PL389775A1 (pl) 2005-01-24
PL227118B1 true PL227118B1 (pl) 2017-10-31

Family

ID=22767031

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366159A PL220775B1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C i zastosowanie związków o określonej strukturze do wytwarzania leku do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C
PL389775A PL227118B1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Zwiazek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól dozastosowania wleczeniu lub prolaktyce zakazenia wirusem zapalenia watroby typu C
PL409123A PL409123A1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Związki, ich zastosowanie i kompozycje do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366159A PL220775B1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C i zastosowanie związków o określonej strukturze do wytwarzania leku do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL409123A PL409123A1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Związki, ich zastosowanie i kompozycje do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C

Country Status (28)

Country Link
US (10) US6914054B2 (pl)
EP (3) EP1669364A3 (pl)
JP (6) JP2004533401A (pl)
KR (3) KR20080030670A (pl)
CN (3) CN101367856A (pl)
AP (2) AP1782A (pl)
AR (1) AR035336A1 (pl)
AU (5) AU2001274906B2 (pl)
BR (1) BR0111127A (pl)
CA (3) CA2712547A1 (pl)
CZ (1) CZ301169B6 (pl)
EA (2) EA007178B1 (pl)
ES (2) ES2620807T3 (pl)
IL (3) IL152934A0 (pl)
MA (1) MA27292A1 (pl)
MX (1) MXPA02011635A (pl)
MY (1) MY164523A (pl)
NO (3) NO325352B1 (pl)
NZ (2) NZ540755A (pl)
PE (2) PE20100363A1 (pl)
PL (3) PL220775B1 (pl)
PY (1) PY0111577A (pl)
RS (2) RS53722B1 (pl)
SG (5) SG189556A1 (pl)
TW (4) TWI331528B (pl)
UY (2) UY26724A1 (pl)
WO (1) WO2001090121A2 (pl)
ZA (2) ZA200210101B (pl)

Families Citing this family (326)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6395716B1 (en) * 1998-08-10 2002-05-28 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2′-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
AU2001245575A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-17 Videoshare, Inc. Sharing a streaming video
JP2003532643A (ja) 2000-04-13 2003-11-05 フアーマセツト・リミテツド 肝炎ウイルス感染症を治療するための３’−または２’−ヒドロキシメチル置換ヌクレオシド誘導体
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
PL359169A1 (pl) 2000-05-26 2004-08-23 Idenix (Cayman) Limited Sposoby i kompozycje do leczenia infekcji flawiwirusowych i pestiwirusowych
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
KR20090089922A (ko) 2000-10-18 2009-08-24 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
MXPA03006514A (es) * 2001-01-22 2004-12-02 Merck & Co Inc Derivados de nucleosidos como inhibidores de polimerasa de acido ribonucleico viral dependiente de acido ribonucleico.
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
EP1404694A1 (en) * 2001-06-21 2004-04-07 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
WO2003000200A2 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pharmasset Ltd. β-2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDES
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
AU2002330154A1 (en) 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
AU2002353164A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
EP1572705A2 (en) * 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US7217815B2 (en) 2002-01-17 2007-05-15 Valeant Pharmaceuticals North America 2-beta -modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US7323453B2 (en) * 2002-02-13 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
BR0309581A (pt) * 2002-05-06 2005-03-29 Genelabs Tech Inc Derivados de nucleosìdeo para tratamento de infecção por vìrus de hepatite c
AU2003269890A1 (en) * 2002-06-21 2004-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20060234962A1 (en) * 2002-06-27 2006-10-19 Olsen David B Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2003247084B9 (en) * 2002-06-28 2018-07-26 Centre National De La Recherche Scientifique Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections
KR20050055630A (ko) * 2002-06-28 2005-06-13 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료를 위한 1'-, 2'- 및 3'-변형된뉴클레오시드 유도체
RU2366661C2 (ru) * 2002-06-28 2009-09-10 Айденикс (Кайман) Лимитед Пролекарства модифицированных 2'- и 3'-нуклеозидов для лечения инфекций flaviviridae
KR20050035194A (ko) * 2002-06-28 2005-04-15 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 2'-ｃ-메틸-3'-ｏ-ｌ-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
CN101172993A (zh) 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
EP1556399A4 (en) * 2002-07-16 2007-09-26 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent viral RNA polymerase
WO2004009020A2 (en) * 2002-07-24 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
JP4709545B2 (ja) 2002-07-26 2011-06-22 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 修飾された低分子干渉ｒｎａ分子および使用方法
US20040067877A1 (en) * 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
EP1545545A4 (en) * 2002-08-01 2008-09-03 Pharmasset Inc COMPOUNDS WITH THE BICYCLO 4.2.1 NONAN SYSTEM FOR THE TREATMENT OF FLAVIVIRIDAE / I INFECTIONS
TW200418498A (en) * 2002-09-30 2004-10-01 Genelabs Tech Inc Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
PL376474A1 (pl) * 2002-10-31 2005-12-27 Metabasis Therapeutics, Inc. Nowe cykliczne diestry fosforanowe 1,3-propano-1-arylodioli i ich zastosowanie do wytwarzania proleków
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
AU2003298658A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-15 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7034167B2 (en) 2002-12-06 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides
US7598373B2 (en) 2002-12-12 2009-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2-C-methyl-D-ribonolactone
MXPA05006865A (es) * 2002-12-23 2005-12-12 Idenix Cayman Ltd Proceso para la produccion de profarmacos 3'-nucleosidos.
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
US7582748B2 (en) * 2003-03-20 2009-09-01 Microbiologica Quimica E Farmaceutical Ltd. Methods of manufacture of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
JP2006524227A (ja) * 2003-03-28 2006-10-26 ファーマセット，インク． フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための化合物
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
US20040259934A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
RU2358979C2 (ru) 2003-05-30 2009-06-20 Фармассет, Инк. Модифицированные фторированные аналоги нуклеозида
US7304085B2 (en) 2003-06-04 2007-12-04 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
US7947817B2 (en) 2003-06-30 2011-05-24 Roche Molecular Systems, Inc. Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
ATE478886T1 (de) 2003-07-25 2010-09-15 Idenix Pharmaceuticals Inc Purin nucleoside für die behandlung von durch flavividrae verursachten krankheiten, einschliesslich hepatitis c
BRPI0413234A (pt) 2003-08-01 2006-10-03 Genelabs Tech Inc derivados de imidazola bicìclica contra flaviviridae
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
EP1667694B1 (en) * 2003-09-05 2010-04-28 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Tlr7 ligands for the treatment of hepatitis c
WO2005027962A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4’-thionucleosides and oligomeric compounds
EP1673385B1 (en) 2003-09-22 2011-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
PT1670448E (pt) * 2003-09-30 2008-02-11 Tibotec Pharm Ltd Sulfonamidas inibidoras de hcv
WO2005037214A2 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Intermune, Inc. Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
US7144868B2 (en) 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2005054268A1 (en) 2003-10-27 2005-06-16 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US7169918B2 (en) 2003-10-27 2007-01-30 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
US7202223B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
JP2007509939A (ja) 2003-10-27 2007-04-19 ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染を治療するためのヌクレオシド化合物
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2005070955A1 (en) 2004-01-21 2005-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US20050182252A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
CN1922174A (zh) 2004-02-20 2007-02-28 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
WO2005123087A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20060040944A1 (en) * 2004-06-23 2006-02-23 Gilles Gosselin 5-Aza-7-deazapurine derivatives for treating Flaviviridae
US20070265222A1 (en) * 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
US7745125B2 (en) 2004-06-28 2010-06-29 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
PT2258376T (pt) 2004-07-27 2019-05-31 Gilead Sciences Inc Análogos fosfonatados de compostos inibidores do vih
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
ES2725457T3 (es) 2004-09-14 2019-09-24 Gilead Pharmasset Llc Preparación de ribofuranosil pirimidinas y purinas 2'fluoro-2'-alquil-sustituidas u otras opcionalmente sustituidas y sus derivados
US7414031B2 (en) 2004-11-22 2008-08-19 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
HRP20070435A9 (en) 2005-02-28 2008-09-30 Genelabs Technologies Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
AU2006222563A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
JP5030947B2 (ja) 2005-05-13 2012-09-19 ヴァイロケム・ファーマ・インコーポレーテッド フラビウイルス感染の治療及び予防のための化合物及び方法
RU2427372C2 (ru) 2005-06-17 2011-08-27 Новартис Аг Применение санглиферина для лечения вируса гепатита с
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
US8278322B2 (en) 2005-08-01 2012-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US20070185063A1 (en) * 2005-08-23 2007-08-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Seven-membered ring nucleosides
GB0523041D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Cyclacel Ltd Combination
BRPI0619563A2 (pt) 2005-12-09 2011-10-04 Pharmasset Inc nucleosìdeos antivirais
WO2007076035A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ATE541844T1 (de) 2005-12-21 2012-02-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
US7781576B2 (en) 2005-12-23 2010-08-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
EP1987050A2 (en) * 2006-02-14 2008-11-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
CN101460488A (zh) 2006-04-04 2009-06-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于hcv治疗的3’,5’-二-o-酰化核苷
EP2518079A3 (en) 2006-04-11 2012-12-12 Novartis AG HCV/HIV inhibitors and their uses
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8058260B2 (en) * 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2008011337A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Abbott Laboratories Hcv inhibitors
WO2008045419A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Pharmasset, Inc. Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
HRP20110193T1 (hr) * 2006-10-10 2011-05-31 Medivir Ab Inhibitor hcv nukleozida
CN101583372A (zh) 2006-10-24 2009-11-18 默克公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CA2667165A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008057208A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP5268927B2 (ja) 2006-10-27 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
JP5084839B2 (ja) 2006-11-09 2012-11-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー チアゾール及びオキサゾール置換アリールアミド
SG176488A1 (en) 2006-11-15 2011-12-29 Virochem Pharma Inc Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0625283D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
US8101595B2 (en) 2006-12-20 2012-01-24 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA Antiviral indoles
JP2010513484A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染治療用ヌクレオシド環状ホスホロアミデート
EP2094276A4 (en) 2006-12-20 2011-01-05 Abbott Lab ANTIVIRAL COMPOUNDS
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AU2007342367B2 (en) 2007-01-05 2012-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US8361988B2 (en) * 2007-01-17 2013-01-29 Institut De Recherches Cliniques De Montreal Nucleoside and nucleotide analogues with quaternary carbon centers and methods of use
WO2008106166A2 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of liver diseases using specified matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors
US7964580B2 (en) * 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
AU2008277442A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
CN101754974B (zh) 2007-07-19 2016-02-03 Msd意大利有限公司 作为抗病毒剂的大环化合物
WO2009039134A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Abbott Laboratories Anti-infective pyrimidines and uses thereof
HRP20110632T1 (hr) * 2007-09-17 2011-10-31 Abbott Laboratories N-fenil-diokso-hidropirimidini korisni kao inhibitori virusa hepatitisa c (hcv)
AR070027A1 (es) 2007-09-17 2010-03-10 Abbott Lab Agentes anti-infecciosos contra el virus hcv
ES2570628T3 (es) 2007-12-17 2016-05-19 Hoffmann La Roche Nuevas arilamidas con sustitución imidazol
KR101405746B1 (ko) 2007-12-17 2014-06-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 트리아졸 치환된 아릴아미드 유도체 및 ｐ２ｘ３ 및/또는 ｐ２ｘ２／３ 퓨린성 수용체 길항제로서의 용도
BR122019016794B8 (pt) 2007-12-17 2021-07-27 Hoffmann La Roche derivados de arilamida substituídos por tetrazol, composição farmacêutica que os compreende e seu uso no tratamento de uma condição inflamatória e/ou autoimune
DK2234976T3 (da) 2007-12-17 2013-06-24 Hoffmann La Roche Nye pyrazol-substituerede arylamider
US8227431B2 (en) * 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
WO2009115927A2 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Institut De Recherches Cliniques De Montreal Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
PL2280973T3 (pl) 2008-04-23 2013-05-31 Gilead Sciences Inc Analogi karba-nukleozydowe do leczenia przeciwwirusowego
CN102014911A (zh) 2008-04-28 2011-04-13 默沙东公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
PL2307002T3 (pl) 2008-06-09 2013-05-31 Cyclacel Ltd Kombinacje sapacytabiny lub cndac z inhibitorami metylotransferazy dna, takimi jak decytabina i prokaina
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
KR20110065440A (ko) * 2008-07-02 2011-06-15 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물 및 제약 조성물
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
BRPI0915878A2 (pt) 2008-07-08 2015-11-03 Gilead Sciences Inc sais ou hidratos de compostos inibidores de hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
ES2392611T3 (es) 2008-07-22 2012-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compuestos de quinoxalina macrocíclica como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
MX2011006890A (es) 2008-12-23 2011-07-20 Pharmasset Inc Analogos de nucleosidos.
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
BRPI1004575A2 (pt) 2009-01-09 2016-04-05 Inhibitex Inc composto, composição farmacêutica, método de tratamento de infecções virais, método de separação dos diaestereômeros de fósforo
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CA2751458C (en) 2009-02-06 2018-06-05 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
BRPI1013643A2 (pt) 2009-02-10 2016-04-19 Gilead Sciences Inc análogos de carba-nucleosídeo para tratamento antiviral
WO2010101967A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole hcv polymerase inhibitors
CN102448458B (zh) 2009-03-18 2015-07-22 小利兰·斯坦福大学理事会 治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物
WO2010108140A1 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleoside and nucleotide analogs
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
CA2761650C (en) 2009-05-13 2015-05-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
CA2754654A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel oxazolone and pyrrolidinone-substituted arylamides
EP2445897B1 (en) 2009-06-22 2014-03-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel indazole arylamides as p2x3 and/or p2x2/3 antagonists
EP2445868B1 (en) 2009-06-22 2013-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Biphenyl amides useful as p2x3 and/or p2x2/3 receptors modulators
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
AR077712A1 (es) 2009-08-05 2011-09-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de serina proteasa macrociclica
NZ599404A (en) 2009-09-21 2014-02-28 Gilead Sciences Inc Processes and intermediates for the preparation of 1’-substituted carba-nucleoside analogs
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
DK2480552T3 (en) 2009-09-21 2017-02-20 Gilead Sciences Inc 2 'FLUOROUS-SUBSTITUTED CARBA NUCLEOSIDE ANALYSIS FOR ANTIVIRAL TREATMENT
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
NZ599373A (en) 2009-11-14 2013-04-26 Hoffmann La Roche Biomarkers for predicting rapid response to hcv treatment
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
EP2504329A1 (en) 2009-11-25 2012-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2010326781A1 (en) 2009-12-02 2012-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting sustained response to HCV treatment
MY159958A (en) 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
CN102883718A (zh) 2009-12-24 2013-01-16 顶点制药公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
WO2011119674A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to modified adenosines for controlling off-target effects in rna interference
US9216952B2 (en) 2010-03-23 2015-12-22 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compound
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2794181A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119853A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
AP2012006535A0 (en) 2010-03-31 2012-10-31 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorous containing actives
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
TWI515000B (zh) 2010-04-01 2016-01-01 伊迪尼克製藥公司 用於治療病毒感染之化合物及醫藥組合物
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
JP2013529684A (ja) 2010-06-28 2013-07-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
JP2013531011A (ja) 2010-06-28 2013-08-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
NZ705225A (en) 2010-07-16 2016-11-25 Abbvie Bahamas Ltd Process for preparing antiviral compounds
US8841487B2 (en) 2010-07-16 2014-09-23 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
EA025311B1 (ru) 2010-07-19 2016-12-30 Гайлид Сайэнсиз, Инк. Способы получения диастереомерно чистых фосфорамидатных пролекарств
PT2595980E (pt) 2010-07-22 2014-11-27 Gilead Sciences Inc Métodos e compostos para tratar infeções pelo vírus da família paramyxoviridae
CA2808291A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
SG188223A1 (en) 2010-09-20 2013-04-30 Gilead Sciences Inc 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
TWI523658B (zh) 2010-09-21 2016-03-01 安塔製藥公司 巨環脯胺酸衍生之ｈｃｖ絲胺酸蛋白酶抑制劑
WO2012040127A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CN103179966B (zh) 2010-10-08 2017-03-15 诺瓦提斯公司 磺酰胺ns3抑制剂的维生素e制剂
ES2716158T3 (es) 2010-11-30 2019-06-10 Gilead Pharmasset Llc 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
WO2012092484A2 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
TW201309690A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療ｈｃｖ感染之用途
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142085A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2697241B1 (en) 2011-04-13 2019-06-12 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted pyrimidine n-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2696679B1 (en) * 2011-04-13 2017-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
PL2696878T3 (pl) 2011-04-14 2020-01-31 Cyclacel Limited Schemat dawkowania dla sapacytabiny i decytabiny w kombinacji do leczenia ostrej białaczki szpikowej
CN102775458B (zh) * 2011-05-09 2015-11-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
WO2012158811A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Rfs Pharma, Llc Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
WO2013009735A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013009737A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013016491A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
AU2012308900A1 (en) 2011-09-12 2013-05-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
HRP20180237T4 (hr) 2011-09-16 2020-12-11 Gilead Pharmasset Llc Metode za liječenje hcv-a
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
MX349036B (es) 2011-12-06 2017-07-07 Univ Leland Stanford Junior Metodos y composiciones para tratar enfermedades virales.
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
AU2013221571A1 (en) 2012-02-14 2014-08-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Spiro [2.4] heptanes for treatment of Flaviviridae infections
NZ631601A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
MD20140134A2 (ro) 2012-05-22 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compuşi ai D-aminoacizilor pentru tratamentul bolilor hepatice
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
PT2861611T (pt) 2012-05-25 2016-10-11 Janssen Sciences Ireland Uc Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
US9556216B2 (en) 2012-08-31 2017-01-31 Novartis Ag 2′-Ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
WO2014049540A2 (en) 2012-09-29 2014-04-03 Novartis Ag Cyclic peptides and use as medicines
ES2674980T3 (es) 2012-10-08 2018-07-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
US9243022B2 (en) 2012-12-21 2016-01-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP2950786B1 (en) 2013-01-31 2019-11-27 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
EP2970357B1 (en) 2013-03-13 2025-01-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
AU2014250762A1 (en) 2013-04-12 2015-10-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Highly active nucleoside derivative for the treatment of HCV
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
US9326983B2 (en) 2013-08-01 2016-05-03 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
EA201690473A1 (ru) 2013-08-27 2017-03-31 ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи Комбинированный состав двух противовирусных соединений
TW201542581A (zh) 2013-09-11 2015-11-16 艾默理大學 核苷酸與核苷治療組成物及其相關用途
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
CN104211748B (zh) * 2013-11-15 2017-05-31 南京济群医药科技股份有限公司 6‑羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015095419A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
EP3623364A1 (en) 2014-02-13 2020-03-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134780A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
EP3131914B1 (en) * 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
US9675632B2 (en) 2014-08-26 2017-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
WO2016099982A2 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
US11219623B2 (en) 2015-02-26 2022-01-11 University Of Kentucky Research Foundation Inflammasome inhibition for the treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis
ES2879678T3 (es) * 2015-02-26 2021-11-22 Univ Kentucky Res Found Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la degradación retiniana
FI3265102T3 (fi) 2015-03-06 2025-10-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoksi-2'-alfa-fluori-2'-beta-c-substituoituja-2-modifioituja-n6-substituoituja puriininukleotideja hcv-hoitoa varten
JP6743135B2 (ja) 2015-09-02 2020-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性テトラヒドロフラン誘導体
DK3349758T3 (da) 2015-09-16 2022-06-13 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåder til behandling af arenaviridae-virusinfektioner
CN121974842A (zh) 2016-05-10 2026-05-05 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
US11364257B2 (en) 2016-06-24 2022-06-21 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis B virus
WO2018009623A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2'-DEOXY-2'-SUBSTITUTED-4'-SUBSTITUTED-2-SUBSTITUTED-N6-SUBSTITUTED-6-AMINOPURINE NUCLEOTIDES FOR THE TREATMENT OF PARAMYXOVIRUS AND ORTHOMYXOVIRUS INFECTIONS
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
PT3512863T (pt) 2016-09-07 2022-03-09 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleótidos de purina 2'-substituídos-n6-substituídos para tratamento de vírus de rna
CN115477679A (zh) 2017-02-01 2022-12-16 阿堤亚制药公司 用于治疗丙型肝炎病毒的核苷酸半硫酸盐
CN110869028B (zh) 2017-03-14 2023-01-20 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
EP4219513A1 (en) 2017-05-01 2023-08-02 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
EP4717317A3 (en) 2017-06-20 2026-06-03 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
US11066923B2 (en) 2017-06-26 2021-07-20 Hrl Laboratories, Llc System and method for generating output of a downhole inertial measurement unit
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
PT3661937T (pt) 2017-08-01 2021-09-24 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofurano-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-l-alaninato de etil (gs-9131) para tratamento de infeções virais
WO2019139919A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
CN112351799A (zh) 2018-04-10 2021-02-09 阿堤亚制药公司 具有硬化的hcv感染患者的治疗
CA3115712A1 (en) * 2018-10-17 2020-04-23 Xibin Liao 6-mercaptopurine nucleoside analogues
US20220099637A1 (en) 2018-12-04 2022-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring
CN112898292A (zh) 2019-12-03 2021-06-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型极光激酶抑制剂及其用途
KR20220132608A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 SARS CoV-2 감염증을 치료하기 위한 방법
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
TWI785528B (zh) 2020-03-12 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 1’-氰基核苷之製備方法
JP7482250B2 (ja) 2020-04-06 2024-05-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノ置換カルバヌクレオシド類似体の吸入製剤
EP4157272B1 (en) 2020-05-29 2025-07-02 Gilead Sciences, Inc. Remdesivir for the treatment of viral infections
IL299202A (en) 2020-06-24 2023-02-01 Gilead Sciences Inc 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
WO2022008025A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Since & Technology Development Fund Authority 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto
JP7559223B2 (ja) 2020-08-24 2024-10-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド リン脂質化合物及びその使用
US11926645B2 (en) 2020-08-27 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
TWI925033B (zh) 2020-10-16 2026-05-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
WO2022164941A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Atea Pharmaceuticals, Inc. Advantageous morphic form of at-527 hemi-sulfate salt
AU2022291927A1 (en) 2021-06-17 2024-01-04 Atea Pharmaceuticals, Inc. Advantageous anti-hcv combination therapy
KR20240154647A (ko) 2022-03-02 2024-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 바이러스성 감염 치료를 위한 화합물 및 방법
EP4547665A1 (en) 2022-06-30 2025-05-07 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (384)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US19363A (en) * 1858-02-16 Improved harpoon-and lance
US147160A (en) * 1874-02-03 Improvement in seed-planters
US28013A (en) * 1860-04-24 Improved bullet-ladle
DE140254C (pl)
US55483A (en) * 1866-06-12 Improvement in pruning-hooks
US83307A (en) * 1868-10-20 Improvement in wash-boilehs
US8841A (en) * 1852-03-30 Sice-httxieb
US50229A (en) * 1865-10-03 Improvement in cultivators
US87873A (en) * 1869-03-16 Perry prettyman
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US3074929A (en) * 1955-08-11 1963-01-22 Burroughs Wellcome Co Glycosides of 6-mercaptopurine
GB924246A (en) 1958-12-23 1963-04-24 Wellcome Found Purine derivatives and their preparation
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
GB984877A (en) 1962-08-16 1965-03-03 Waldhof Zellstoff Fab Improvements in and relating to 6-halonucleosides
FR1498856A (pl) 1965-11-15 1968-01-10
CH490395A (de) * 1965-11-15 1970-05-15 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung neuartiger Nukleoside
DE1695411A1 (de) 1966-05-02 1971-04-15 Merck & Co Inc Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung
FR1521076A (fr) * 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
US3480613A (en) * 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
JPS4621872Y1 (pl) 1968-02-27 1971-07-28
DE2122991C2 (de) * 1971-05-04 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
JPS4848495A (pl) 1971-09-21 1973-07-09
US4022889A (en) * 1974-05-20 1977-05-10 The Upjohn Company Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same
DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1976-09-02 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
US4058602A (en) 1976-08-09 1977-11-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine
DE2757365A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
DE2852721A1 (de) 1978-12-06 1980-06-26 Basf Ag Verfahren zur reindarstellung von kaliumribonat und ribonolacton
US4239753A (en) 1978-12-12 1980-12-16 The Upjohn Company Composition of matter and process
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
FR2562543B1 (fr) 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
KR880000094B1 (ko) 1984-12-07 1988-02-23 보령제약 주식회사 뉴클레오시드 유도체의 제조방법
JPS61204193A (ja) 1985-03-05 1986-09-10 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
JPS61212592A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Tokyo Tanabe Co Ltd Ｄ−リボ−スの製造方法
US4605659A (en) 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
JPS61263995A (ja) 1985-05-16 1986-11-21 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US4754026A (en) * 1985-06-04 1988-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Conversion of uracil derivatives to cytosine derivatives
US5455339A (en) 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
JPH0699467B2 (ja) 1987-03-04 1994-12-07 ヤマサ醤油株式会社 ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
DE3714473A1 (de) 1987-04-30 1988-11-10 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
US5246924A (en) 1987-09-03 1993-09-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil
JPH03501253A (ja) 1987-09-22 1991-03-22 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア エイズ（ａｉｄｓ）治療を目的とするリポソームによるヌクレオシド類似物質
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
NZ229453A (en) 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
US5122517A (en) * 1988-06-10 1992-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral combination comprising nucleoside analogs
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6252060B1 (en) * 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5616702A (en) 1988-11-15 1997-04-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5118672A (en) 1989-07-10 1992-06-02 University Of Georgia Research Foundation 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US6060592A (en) * 1990-01-11 2000-05-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same
US5200514A (en) * 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5969109A (en) 1990-02-28 1999-10-19 Bona; Constantin Chimeric antibodies comprising antigen binding sites and B and T cell epitopes
AU7675491A (en) 1990-04-04 1991-10-30 Chiron Corporation Hepatitis c virus protease
AU660925B2 (en) 1990-04-06 1995-07-13 Genelabs Technologies, Inc. Hepatitis C virus epitopes
AU7872491A (en) 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
FR2662165B1 (fr) * 1990-05-18 1992-09-11 Univ Paris Curie Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament.
CA2083961A1 (en) * 1990-05-29 1991-11-30 Henk Van Den Bosch Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
EP0531452A4 (en) 1990-05-29 1993-06-09 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
ES2083580T3 (es) 1990-06-13 1996-04-16 Arnold Glazier Profarmacos de fosforo.
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5827819A (en) 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
IL100502A (en) 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
JPH04266880A (ja) * 1991-02-22 1992-09-22 Japan Tobacco Inc ３　−ｄｐａ−　ラクトンの製造方法
CA2105486C (en) 1991-03-06 2003-10-28 George Robert Painter Iii Therapeutic nucleosides
WO1992018517A1 (en) 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
CA2112803A1 (en) 1991-07-12 1993-01-21 Karl Y. Hostetler Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b
JPH0525152A (ja) * 1991-07-22 1993-02-02 Japan Tobacco Inc ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (pl) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
ZA931934B (en) 1992-03-18 1993-03-18 Us Bioscience Compostitions of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid and methods of their use as broad spectrum antivirals
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US5401861A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5256797A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
US5821357A (en) 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5371210A (en) 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
AU4508493A (en) * 1992-07-02 1994-01-31 Wellcome Foundation Limited, The Therapeutic nucleosides
DE4224737A1 (de) 1992-07-27 1994-02-03 Herbert Prof Dr Schott Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CA2105112C (en) 1992-09-01 2005-08-02 Thomas C. Britton A process for anomerizing nucleosides
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
ATE202383T1 (de) 1992-09-10 2001-07-15 Isis Pharmaceuticals Inc Zusammensetzungen und verfahren für die behandlung von mit hepatitis c viren assoziierten krankheiten
US6057093A (en) 1992-09-28 2000-05-02 Chiron Corporation Methods and compositions for controlling translation of HCV proteins
JPH06135988A (ja) 1992-10-22 1994-05-17 Toagosei Chem Ind Co Ltd ヌクレオシド誘導体
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
JPH06211890A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
JPH06228186A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
AU6247594A (en) 1993-02-24 1994-09-14 Jui H. Wang Compositions and methods of application of reactive antiviral polymers
DE69434931T2 (de) 1993-04-02 2007-11-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Methode zur selektiven inaktivierung der viralen replication
GB9307043D0 (en) 1993-04-05 1993-05-26 Norsk Hydro As Chemical compounds
JP3693357B2 (ja) 1993-04-09 2005-09-07 峯郎 実吉 逆転写酵素阻害剤
JPH08510236A (ja) 1993-05-12 1996-10-29 カール ワイ． ホステトラー 局所使用のためのアシクロビル誘導体
EP0702556B1 (en) 1993-06-10 2002-10-23 Wake Forest University (phospho)lipids for combatting hepatitis b virus infection
EP0773029A4 (en) 1993-07-19 1997-09-03 Tokyo Tanabe Co HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
DE4447588C2 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Omer Osama Dr Dr Med Pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von chronischen und allergischen Rhino-Sino-Bronchitiden
JPH10503364A (ja) 1994-05-10 1998-03-31 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション Ｃ型肝炎ウイルスのアンチセンス阻害
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
ES2206522T3 (es) * 1994-12-13 2004-05-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de nucleosido sustituidos en 3'.
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
DE19513330A1 (de) * 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
DE19531226C1 (de) 1995-08-24 1997-04-03 Immuno Ag Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein neutralisiertes Virus, und Verwendung derselben
JPH0959292A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Yamasa Shoyu Co Ltd ４−アミノピリミジンヌクレオシドの製造法
BR9610120A (pt) 1995-09-07 1999-12-21 Univ Georgia Res Found Composição farmacêutica e processo para aumentar a meia vida de um medicamento em um indivìduo e para melhorar uma condição patológica em um paciente.
CA2233309A1 (en) 1995-09-27 1997-04-03 Emory University Recombinant hepatitis c virus rna replicase
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
AU2064297A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Immusol, Inc Hepatitis c virus ribozymes
US5759795A (en) 1996-03-08 1998-06-02 Schering Corporation Assay for determining inhibitors of ATPase
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US5858389A (en) 1996-08-28 1999-01-12 Shaker H. Elsherbini Squalene is an antiviral compound for treating hepatitis C virus carriers
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
AU727177B2 (en) 1996-10-16 2000-12-07 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
SK284054B6 (sk) 1996-10-16 2004-08-03 Icn Pharmaceuticals, Inc. Substituované triazolové nukleozidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
NZ335276A (en) 1996-10-18 2000-09-29 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus (HCV) NS3 (Non Structural Protein 3) protease
NZ507848A (en) * 1996-10-28 2005-01-28 Univ Washington Method of increasing the mutation rate of a virus in a non-human by administering an RNA nucleoside analogue to a virally infected cell
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6248878B1 (en) * 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
WO1998030223A1 (en) 1997-01-17 1998-07-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Cytokine related treatments of disease
JP2001514508A (ja) 1997-03-05 2001-09-11 ユニバーシティー オブ ワシントン Ｃ型肝炎ウイルスの複製を選択的に抑制する薬剤を同定するための新規なスクリーニング法
EA005097B1 (ru) 1997-03-19 2004-10-28 Эмори Юниверсити Синтез 1,3-оксаселеноланнуклеозидов, обладающих активностью против вируса иммунодефицита человека и против вируса гепатита-b
US5849800A (en) 1997-03-28 1998-12-15 The Penn State Research Foundation Use of amantadine for treatment of Hepatitis C
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
UA61962C2 (uk) 1997-06-30 2003-12-15 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Сполука 1-аміноалкілциклогексану, фармацевтична композиція на її основі та спосіб лікування
US6010848A (en) 1997-07-02 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus
PT1012180E (pt) 1997-08-11 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Analogos de peptidos inibidores da hepatite c
US6472373B1 (en) 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
US6172046B1 (en) * 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
PT903148E (pt) 1997-09-21 2002-02-28 Schering Corp Terapia de combinacao para a erradicacao de rna de hcv detectavel em doentes tendo infeccao cronica pelo virus da hepatite c
CA2307002C (en) 1997-10-30 2008-07-29 Raymond W. Klecker Antitumour uridine analogues
EA200700564A1 (ru) * 1998-02-25 2007-08-31 Эмори Юниверсити 2`-фторнуклеозиды
KR100389853B1 (ko) 1998-03-06 2003-08-19 삼성전자주식회사 카타로그정보의기록및재생방법
CA2322487C (en) 1998-03-06 2010-07-20 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
DE69901321T2 (de) 1998-05-15 2002-12-12 Schering Corp., Kenilworth Kombinationstherapie enthaltend Ribavirin und Interferon alpha bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Infektion, die nicht antiviral vorbehandelt sind
US6833361B2 (en) 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
JP3839667B2 (ja) * 1998-06-08 2006-11-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 慢性Ｃ型肝炎の処置のためのＰｅｇ−ＩＮＦ−アルファ及びリバビリンの使用
US6395716B1 (en) 1998-08-10 2002-05-28 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2′-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
US6444652B1 (en) 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
US6277830B1 (en) 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
CA2348470C (en) 1998-11-05 2007-06-05 Centre National De La Recherche Scientifique Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
WO2000025799A1 (en) 1998-11-05 2000-05-11 Centre National De La Recherche Scientifique β-L-2'-DEOXY-NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF HIV INFECTION
CA2354536A1 (en) 1998-12-18 2000-06-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
DE60001218D1 (de) 1999-02-22 2003-02-20 Shire Biochem Inc [1,8]-naphthyridinderivate derivate mit antiviraler wirkung
SK12442001A3 (sk) 1999-03-05 2002-06-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Cyklické fosforamidáty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
JP4979866B2 (ja) * 1999-09-08 2012-07-18 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 肝臓に特異的なドラッグデリバリーのためのプロドラッグ
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
CN1740182A (zh) 1999-12-22 2006-03-01 症变治疗公司 新的双氨基化膦酸酯前药
WO2001049700A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 Biochem Pharma Inc. Imidazopyrimidine nucleoside analogues with anti-hiv activity
US6455508B1 (en) 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
US7056895B2 (en) * 2000-02-15 2006-06-06 Valeant Pharmaceuticals International Tirazole nucleoside analogs and methods for using same
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
SK11922002A3 (sk) 2000-02-18 2003-06-03 Shire Biochem Inc. Použitie analógov nukleozidov na liečenie alebo prevenciu infekcií spôsobených flavivírusom
JP2003532643A (ja) 2000-04-13 2003-11-05 フアーマセツト・リミテツド 肝炎ウイルス感染症を治療するための３’−または２’−ヒドロキシメチル置換ヌクレオシド誘導体
GB0009486D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Univ Cardiff Chemical compounds
US6924270B2 (en) * 2000-04-20 2005-08-02 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
GB0011203D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Univ Cardiff Chemical compounds
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
PL359169A1 (pl) * 2000-05-26 2004-08-23 Idenix (Cayman) Limited Sposoby i kompozycje do leczenia infekcji flawiwirusowych i pestiwirusowych
DE60105424T2 (de) 2000-05-26 2005-09-22 Idenix (Cayman) Ltd. Methoden zur behandlung von delta hepatitis virus infektionen mit beta-l-2' deoxy-nucleosiden
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
US6815542B2 (en) * 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
ATE506372T1 (de) 2000-09-01 2011-05-15 Ribozyme Pharm Inc Verfahren zur herstellung von nukleosidderivate
KR20090089922A (ko) 2000-10-18 2009-08-24 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
AU2002213343A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa HCV combination therapy
EP2141244A1 (en) 2000-10-18 2010-01-06 Pharmasset, Inc. Multiplex quantification of nucleic acids in diseased cells
JP2005502580A (ja) 2000-12-15 2005-01-27 フアーマセツト・リミテツド フラビウィルス感染治療用抗ウィルス薬
MXPA03006514A (es) 2001-01-22 2004-12-02 Merck & Co Inc Derivados de nucleosidos como inhibidores de polimerasa de acido ribonucleico viral dependiente de acido ribonucleico.
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
RU2003129164A (ru) 2001-03-01 2005-03-20 Фармассет Лтд. (Bb) Способ синтеза 2`,3`-дидезокси-2`,3`-дидегидронуклеозидов
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000200A2 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pharmasset Ltd. β-2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDES
US6855830B2 (en) * 2001-07-16 2005-02-15 Genzyme Corporation Synthesis of UDP-glucose: N-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
DE10137252A1 (de) * 2001-07-31 2003-02-13 Voith Paper Patent Gmbh Verfahren zum Aufwickeln einer laufenden Materialbahn sowie Wickelmaschine zur Durchführung des Verfahrens
TWI239270B (en) * 2001-08-02 2005-09-11 Primax Electronics Ltd Shredder which can shred small object
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
AU2002330154A1 (en) 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
WO2003026675A1 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
WO2003039523A2 (en) 2001-11-05 2003-05-15 Exiqon A/S OLIGONUCLEOTIDES MODIFIED WITH NOVEL α-L-RNA ANALOGUES
BR0214944A (pt) 2001-12-14 2005-06-07 Pharmasset Ltd Nucleosìdeos de n4-acilcitosina para o tratamento de infecções virais
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
EP1572705A2 (en) 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003061385A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Tricyclic nucleoside library compounds, synthesis, and use as antiviral agents
US7323453B2 (en) 2002-02-13 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
EP1480982A4 (en) 2002-02-14 2007-08-01 Pharmasset Inc MODIFIED FLUORINATED NUCLEOSIDE ANALOGUES
RU2004128943A (ru) 2002-02-28 2005-04-20 Байота, Инк. (Us) Средства, имитирующие нуклеотиды, и их пролекарственные формы
US6917041B2 (en) 2002-03-18 2005-07-12 Massachusetts Institute Of Technology Event-driven charge-coupled device design and applications therefor
US7247621B2 (en) * 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
BR0309581A (pt) * 2002-05-06 2005-03-29 Genelabs Tech Inc Derivados de nucleosìdeo para tratamento de infecção por vìrus de hepatite c
WO2003099840A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
US20040014108A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
WO2003105770A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
DE10226932A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Strahlenhärtende Beschichtungsmittel
AU2003269890A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20060234962A1 (en) 2002-06-27 2006-10-19 Olsen David B Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
AU2003247084B9 (en) 2002-06-28 2018-07-26 Centre National De La Recherche Scientifique Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections
CN101172993A (zh) 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
KR20050035194A (ko) 2002-06-28 2005-04-15 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 2'-ｃ-메틸-3'-ｏ-ｌ-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘
KR20050055630A (ko) 2002-06-28 2005-06-13 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료를 위한 1'-, 2'- 및 3'-변형된뉴클레오시드 유도체
EP1556399A4 (en) 2002-07-16 2007-09-26 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent viral RNA polymerase
WO2004009020A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
AU2003261659A1 (en) 2002-09-16 2004-04-30 Kyeong Ho Kim Decoration band
TW200418498A (en) 2002-09-30 2004-10-01 Genelabs Tech Inc Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US7094768B2 (en) * 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2004041203A2 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Xenoport, Inc. Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2003291682A1 (en) 2002-11-05 2004-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-methoxy substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US8604183B2 (en) 2002-11-05 2013-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
AU2003298658A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7598373B2 (en) 2002-12-12 2009-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2-C-methyl-D-ribonolactone
MXPA05006865A (es) 2002-12-23 2005-12-12 Idenix Cayman Ltd Proceso para la produccion de profarmacos 3'-nucleosidos.
US7799908B2 (en) 2003-01-15 2010-09-21 Valeant Pharmaceuticals North America Synthesis and use of 2′-substituted-N6 -modified nucleosides
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
US7582748B2 (en) 2003-03-20 2009-09-01 Microbiologica Quimica E Farmaceutical Ltd. Methods of manufacture of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
JP2006524227A (ja) 2003-03-28 2006-10-26 ファーマセット，インク． フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための化合物
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
KR20060015542A (ko) 2003-04-28 2006-02-17 이데닉스 (케이만) 리미티드 산업 규모의 뉴클레오시드 합성
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
WO2005020884A2 (en) 2003-05-14 2005-03-10 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
RU2358979C2 (ru) 2003-05-30 2009-06-20 Фармассет, Инк. Модифицированные фторированные аналоги нуклеозида
KR20060026426A (ko) * 2003-06-19 2006-03-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 4'-아지도 뉴클레오사이드 유도체의 제조 방법
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
WO2005030258A2 (en) 2003-09-22 2005-04-07 Acidophil Llc Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US7144868B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US20050137141A1 (en) * 2003-10-24 2005-06-23 John Hilfinger Prodrug composition
WO2005054268A1 (en) 2003-10-27 2005-06-16 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
JP2007509939A (ja) * 2003-10-27 2007-04-19 ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染を治療するためのヌクレオシド化合物
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
WO2005123087A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7560434B2 (en) 2004-06-22 2009-07-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. AZA nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
US20060040944A1 (en) 2004-06-23 2006-02-23 Gilles Gosselin 5-Aza-7-deazapurine derivatives for treating Flaviviridae
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
ES2386005T3 (es) 2004-07-21 2012-08-07 Gilead Pharmasset Llc Preparación de 2-desoxi-2-fluoro-d-ribofuranosil pirimidinas y purinas sustituidas con alquilo y sus derivados
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
PT2258376T (pt) 2004-07-27 2019-05-31 Gilead Sciences Inc Análogos fosfonatados de compostos inibidores do vih
ES2327252T3 (es) * 2004-08-23 2009-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido nucleosidos antivirales.
AU2005289517A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating flaviviruses, pestiviruses and hepacivirus
CA2583351A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Migenix Inc. Combination anti-viral compositions comprising castanospermine and methods of use
AU2005317081A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US7414031B2 (en) * 2004-11-22 2008-08-19 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
EP1827460A4 (en) 2004-12-09 2012-03-14 Univ Minnesota NUCLEOSIDE WITH ANTIVIRAL AND ANTI-CANCER EFFECT
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
AU2006221080A1 (en) 2005-02-09 2006-09-14 Migenix Inc. Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections
US20100279974A1 (en) 2005-03-09 2010-11-04 Claire Pierra Nucleosides With Non-Natural Bases as Anti-Viral Agents
DE102005012681A1 (de) 2005-03-18 2006-09-21 Weber, Lutz, Dr. Neue 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one
US8163744B2 (en) 2005-03-18 2012-04-24 Nexuspharma, Inc. Tetrahydro-isoquinolin-1-ones for the treatment of cancer
GT200600119A (es) 2005-03-24 2006-10-25 Composiciones farmaceuticas
WO2006116557A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
CA2608709A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Novartis Ag Treatment of liver diseases in which iron plays a role in pathogenesis
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
CA2618560A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
EP1915053A2 (en) 2005-08-12 2008-04-30 Merck & Co., Inc. Novel 2'-c-methyl and 4'-c-methyl nucleoside derivatives
AR057096A1 (es) 2005-08-26 2007-11-14 Chancellors Masters And Schola Proceso para preparar acidos y lactonas sacarinicos
EA200800932A1 (ru) 2005-09-26 2008-10-30 Фармассет, Инк. Модифицированные 4`-нуклеозиды в качестве противовирусных агентов
BRPI0619563A2 (pt) 2005-12-09 2011-10-04 Pharmasset Inc nucleosìdeos antivirais
US7781576B2 (en) 2005-12-23 2010-08-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
EP1987050A2 (en) 2006-02-14 2008-11-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
WO2008005542A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
WO2008045419A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Pharmasset, Inc. Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
JP2010513484A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染治療用ヌクレオシド環状ホスホロアミデート
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2008100447A2 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US20100279969A1 (en) 2007-05-14 2010-11-04 Rfs Pharma, Llc Azido purine nucleosides for treatment of viral infections
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
PL2280973T3 (pl) 2008-04-23 2013-05-31 Gilead Sciences Inc Analogi karba-nukleozydowe do leczenia przeciwwirusowego
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
MX2011006890A (es) 2008-12-23 2011-07-20 Pharmasset Inc Analogos de nucleosidos.
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CA2751458C (en) 2009-02-06 2018-06-05 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
BRPI1013643A2 (pt) 2009-02-10 2016-04-19 Gilead Sciences Inc análogos de carba-nucleosídeo para tratamento antiviral
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
KR101840479B1 (ko) 2009-11-16 2018-03-20 유니버시티 오브 조지아 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 바이러스 감염 치료를 위한 ２＇―플루오로―６＇―메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드 및 방법
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
AP2012006535A0 (en) 2010-03-31 2012-10-31 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorous containing actives
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
TWI515000B (zh) 2010-04-01 2016-01-01 伊迪尼克製藥公司 用於治療病毒感染之化合物及醫藥組合物
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
US20110306541A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
EA025311B1 (ru) 2010-07-19 2016-12-30 Гайлид Сайэнсиз, Инк. Способы получения диастереомерно чистых фосфорамидатных пролекарств
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 吉李德科學股份有限公司 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
ES2716158T3 (es) 2010-11-30 2019-06-10 Gilead Pharmasset Llc 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C
TW201306841A (zh) 2010-12-20 2013-02-16 Gilead Sciences Inc 治療ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）之方法
WO2012092484A2 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2697241B1 (en) 2011-04-13 2019-06-12 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted pyrimidine n-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2696679B1 (en) 2011-04-13 2017-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142085A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012158811A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Rfs Pharma, Llc Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
AU2012308900A1 (en) * 2011-09-12 2013-05-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8575119B2 (en) 2011-09-23 2013-11-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2′-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
MD20140134A2 (ro) 2012-05-22 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compuşi ai D-aminoacizilor pentru tratamentul bolilor hepatice
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
ES2674980T3 (es) 2012-10-08 2018-07-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC
EP2909209B1 (en) 2012-10-17 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
EP2909210A4 (en) 2012-10-17 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme 2'-DISUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137926A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
EP2970357B1 (en) 2013-03-13 2025-01-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2014204831A1 (en) 2013-06-18 2014-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease

Also Published As

Publication number Publication date
RS20120201A3 (en) 2013-06-28
RS20120201A2 (sr) 2012-12-31
NZ522863A (en) 2005-07-29
US20030050229A1 (en) 2003-03-13
AU2001274906B2 (en) 2006-08-17
UY35542A (es) 2014-05-30
US7157441B2 (en) 2007-01-02
US20050137161A1 (en) 2005-06-23
JP5753563B2 (ja) 2015-07-22
US10758557B2 (en) 2020-09-01
ES2531011T3 (es) 2015-03-10
YU92102A (sh) 2006-01-16
TW200602350A (en) 2006-01-16
CN100402545C (zh) 2008-07-16
US7608597B2 (en) 2009-10-27
NO332750B1 (no) 2013-01-07
TW200925164A (en) 2009-06-16
AU2006203122A1 (en) 2006-08-10
TW200730537A (en) 2007-08-16
US6914054B2 (en) 2005-07-05
EP1669364A2 (en) 2006-06-14
PL409123A1 (pl) 2014-12-22
WO2001090121A2 (en) 2001-11-29
JP5926211B2 (ja) 2016-05-25
KR20080030670A (ko) 2008-04-04
AP2006003817A0 (en) 2006-12-31
US8299038B2 (en) 2012-10-30
IL152934A0 (en) 2003-06-24
AU2006203121B2 (en) 2009-10-01
CA2910995A1 (en) 2001-11-29
ZA200210101B (en) 2004-06-14
AP2002002704A0 (en) 2002-12-31
SG193778A1 (en) 2013-10-30
NO20025627L (no) 2003-01-06
JP6240699B2 (ja) 2017-11-29
PL389775A1 (pl) 2005-01-24
PE20100363A1 (es) 2010-05-22
RS52394B (sr) 2013-02-28
IL196301A0 (en) 2009-09-22
MY164523A (en) 2017-12-29
UY26724A1 (es) 2001-06-29
JP2018012702A (ja) 2018-01-25
JP2004533401A (ja) 2004-11-04
US20040097461A1 (en) 2004-05-20
JP2014097972A (ja) 2014-05-29
EP2319856A1 (en) 2011-05-11
CN101469009A (zh) 2009-07-01
NO20121146L (no) 2003-01-06
TWI335334B (en) 2011-01-01
US20130149283A1 (en) 2013-06-13
SG192287A1 (en) 2013-08-30
MXPA02011635A (es) 2004-07-30
AR035336A1 (es) 2004-05-12
PY0111577A (es) 2017-01-02
IL152934A (en) 2010-12-30
EP1292603B8 (en) 2017-05-03
ZA200404305B (en) 2008-04-30
EP2319856B1 (en) 2014-11-26
EP1292603A2 (en) 2003-03-19
CN101367856A (zh) 2009-02-18
US20130315862A1 (en) 2013-11-28
CZ301169B6 (cs) 2009-11-25
US20190290670A1 (en) 2019-09-26
US10363265B2 (en) 2019-07-30
US20130017171A1 (en) 2013-01-17
PE20020206A1 (es) 2002-03-19
KR20070036806A (ko) 2007-04-03
US7169766B2 (en) 2007-01-30
JP2016172736A (ja) 2016-09-29
AU2010200077A1 (en) 2010-01-28
KR20030036188A (ko) 2003-05-09
NO325352B1 (no) 2008-04-07
AU7490601A (en) 2001-12-03
AU2010200077B2 (en) 2012-07-12
CA2712547A1 (en) 2001-11-29
SG189556A1 (en) 2013-05-31
TWI317735B (en) 2009-12-01
SG156517A1 (en) 2009-11-26
CA2409613A1 (en) 2001-11-29
AU2006203121A1 (en) 2006-08-10
EP1292603B1 (en) 2017-02-22
NZ540755A (en) 2007-09-28
NO20025627D0 (no) 2002-11-22
EA200600582A1 (ru) 2006-08-25
CA2910995C (en) 2019-03-05
PL220775B1 (pl) 2016-01-29
JP2013151508A (ja) 2013-08-08
NO20073151L (no) 2003-01-06
ES2620807T3 (es) 2017-06-29
EA200201279A1 (ru) 2003-06-26
JP2019069968A (ja) 2019-05-09
RS53722B1 (sr) 2015-06-30
EA011720B1 (ru) 2009-04-28
US20050124532A1 (en) 2005-06-09
PL366159A1 (pl) 2005-01-24
MA27292A1 (fr) 2005-05-02
TWI331528B (en) 2010-10-11
BR0111127A (pt) 2003-06-24
CN1443191A (zh) 2003-09-17
CZ20024149A3 (cs) 2003-09-17
SG10201710373RA (en) 2018-02-27
EP1669364A3 (en) 2006-09-13
WO2001090121A3 (en) 2002-05-02
US20090280086A1 (en) 2009-11-12
AU2006203122B2 (en) 2009-08-20
CA2409613C (en) 2010-11-16
US20040101535A1 (en) 2004-05-27
EA007178B1 (ru) 2006-08-25
AP1782A (en) 2007-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6240699B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
AU2001274906A1 (en) Methods and compositions for treating Hepatitis C virus
AU2013203974B2 (en) Methods and compositions for treating hepatitis C virus
RS53223B (sr) Metode i smeše za lečenje virusnog hepatitisa c
HK1133887A (en) Methods and compositions for treating hepatitis c virus