CZ20024149A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20024149A3
CZ20024149A3 CZ20024149A CZ20024149A CZ20024149A3 CZ 20024149 A3 CZ20024149 A3 CZ 20024149A3 CZ 20024149 A CZ20024149 A CZ 20024149A CZ 20024149 A CZ20024149 A CZ 20024149A CZ 20024149 A3 CZ20024149 A3 CZ 20024149A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
acyl
group
lower alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20024149A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301169B6 (cs
Inventor
Jean-Pierre Sommadossi
Paulo Lacolla
Original Assignee
Idenix (Cayman) Limited
Universita Degli Studi Di Cagliari
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767031&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20024149(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idenix (Cayman) Limited, Universita Degli Studi Di Cagliari filed Critical Idenix (Cayman) Limited
Publication of CZ20024149A3 publication Critical patent/CZ20024149A3/cs
Publication of CZ301169B6 publication Critical patent/CZ301169B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C1/00—Photosensitive materials
    • G03C1/005—Silver halide emulsions; Preparation thereof; Physical treatment thereof; Incorporation of additives therein
    • G03C1/0051—Tabular grain emulsions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Vynález se týká farmaceutického prostředku, určeného pro léčení hepatitidy C. Vynález se rovněž týká některých nových účinných látek a jejich použití pro výrobu uvedeného farmaceutického prostředku.
Dosavadní stav techniky
Virus hepatitidy C, HCV je hlavní příčinou chronických onemocnění jater na celém světě (Boyer, N. a další, J. Hepatol. 32: 98-112, 2000). HCV způsobuje pomalu se zhoršující virovou infekci a je hlavní příčinou cirhózy a hepatocelulárního karcinomu podle publikací Di Besceglie, A. M. a Bacon B. R., Scientific American, říjen, 80-85, 1999, Boyer, N. a další, J. Hepatol, 32: 98-112, 2000. Pravděpodobně až 170 milionů osob na světě je infikováno HCV podle publikace Boyer N. a další, J. Hepatol. 32, 98-112, 2000. Cirhóza, vyvolaná chronickou infekcí hepatitidou C zaviní 8000 až 12 000 úmrtí ročně jen ve Spojených státech a infekce HCV je rovněž hlavní příčinou, vedoucí k transplantaci jater.
HCV je také příčinou alespoň 80 % hepatitid po transfuzích a tvoří také podstatný podíl sporadických akutních hepatitid, předpokládá se také, že infekce HCV je příčinou řady případů tak zvaných „idiopatických chronických hepatitid, „kryptogenní cirhózy a pravděpodobně také hepatocelulárních karcinomů, které nejsou spojeny s jinými viry hepatitidy, například virem hepatitidy B, HBV. Malý počet zdravých lidí je také možno
2, • · · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · a······ · · ···· zařadit mezi chronické nosiče HCV v různých zeměpisných oblastech. Počet těchto nosičů je pravděpodobně podstatně vyšší než počet nosičů HBV, přestože informace je prozatím předběžná. Je nejasné, jak velký podíl těchto osob má subklinické chronické onemocnění jater podle The Merck Manual, kap. 69, s. 901, 16. vydání, 1992.
HCV je klasifikován jako člen skupiny virů z čeledi Fraviviridae, který zahrnuje rody flavivirů, pestivírů a hapaceivirů, které zahrnují viry hepatitidy C podle publikace Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. Fields Virology, ed.: Fields, Β. N., Knipe, D. Μ., a Howley, Ρ. Μ., Lippincott-Raven
Publishers, Phíladelphía, PA, kap. 30, 931-959, 1996. HCV je virus, který má obal, obsahující v genomu pozitivní RNA s jednoduchým řetězcem o přibližně 9,4 kb. Genom viru je tvořen 5'-nepřenášenou oblastí UTR, dlouhým otevřeným čtecím rámcem, který je kódovou sekvencí pro prekursor polyproteinu s obsahem přibližně 3011 zbytků aminokyselin a krátkým 3' UTR. 5' UTR je nejkonzervovanéjší částí genomu HCV a je důležitý pro zahájení a řízení translace polyproteinu. Translace genomu HCV je zahájena mechanismem, který je označován za vnitřní vstup ribosomu. Tento mechanismus zahrnuje vazbu ribosomů na sekvenci RNA, označovanou jako místo vnitřního vstupu ribosomu, IRES. V poslední době bylo prokázáno, že jedna ze struktur RNA je podstatným strukturním prvkem IRES HCV. Virové strukturní proteiny zahrnují nukleokapsidový protein jádra (C) a dva obalové glykoproteiny, El a E2. HCV rovněž obsahuje kódovou sekvenci pro dvě proteinázy, jde o metaloproeinázu, závislou na zinku s kódovou oblastí NS2-NS3 a o serinproteázu s kódovou oblastí NS3. Tyto proteinázy jsou nezbytné pro odštěpení specifických
3· oblastí v prekursorovém polyproteinu za vzniku úplných peptidů. Karboxylové polovina nestrukturního proteinu 5, NS5B, obsahuje RNA polymerázu, závislou na RNA. Funkce zbývajících nestrukturních proteinů, NS4A a NS4B a funkce NS5A (aminoterminální polovina nestrukturního proteinu 5) zůstává prozatím neobjasněna.
Snahy vědeckých pracovníků se v současné době soustřeďují na vývoj prostředků pro léčení chronických infekcí HCV u člověka podle publikace Di Besceglie, A. M. a Bacon, B. R. , Scientific American, říjen, 80-85, 1999.
V současné době jsou k dispzici především 2 protivirové látky, ribavirin a interferon a, které je možno použití k léčení chronických infekcí HCV u lidí.
Léčení infekce HCV ribavirinem
Ribavirin, Ι-β-D-ribofuranosyi-l-l, 2,4-triazol-3-karboxamid je syntetický nukleosidový analog se širokým spektrem účinku, nevyvolávající tvorbu interferonů a dodávaný pod obchodním názvem Virazole (The Merck Index, 11. vydání, ed.: Budavari, S., Merck a spol., Inc., Rahway, NJ, s. 1304, 1989). US 3798209 a RE29835 popisují tuto látku jako ribavirin. Ribavirin je strukturně podobný guenosinu a je in vitro účinný proti několika typům DNA a RNA virů včetně čeledi Flaviviridae podle Gary L. Davis, Gastroenterology 118, S104-S114, 2000.
Ribavirin snižuje koncentrace aminotransferázy v krevním séru na normální koncentrace u 40 % nemocných, avšak nesnižuje koncentraci RNA HCV v krevním séru podle Gary L. Davis, Gastroenterology 118,’S104-S114, 2000. To • · ♦ «
znamená, že ribavirin samotný účinně nesnižuje koncentraci virové RNA. Mimoto je ribavirin poměrně toxický a vyvolává anemii.
Léčení infekce HCV interferonem
Interferony IFN jsou látky, které se užívají a běžně dodávají pro léčení chronické hepatitidy přibližně v posledním desetiletí. Jde o glykoproteiny, produkované buňkami imunitního systému jako odpověď na virovou infekci. ínterferonu vyvolávají inhibici replikace u řady virů včetně HCV a v případě, že jsou užity jako jediné látky k léčení infekce hepatitidy C, potlačují koncentraci RNA HCV na neměřitelné hodnoty. Mimoto IFN normalizují koncentraci aminotransferázy v krevním séru. Na neštěstí jsou všechny tyto účinky dočasné a trvalé odpovědi je možno dosáhnout pouze u 8 až 9 % nemocných s chronickou infekcí HCV podle Gary L. Davis,
Gastroenterology 118, S104-S114, 2000.
Řada patentových dokumentů popisuje léčení HCV podáváním Ínterferonu. Například v US 5980884 (Blatt a další) se popisují způsoby léčení nemocných s infekcí HCV interferony. US 5942223 (Bazer a další) popisuje léčení HCV při použití ínterferonu tau ovce nebo skotu. US 5928636 (Alber a další) popisuje kombinační léčení interleukinem 12 a interferonem a pro infekční onemocnění včetně HCV. V US 5908621 (Glue a další) se popisuje použití ínterferonu, modifikovaného polyethylenglykolem pro léčení HCV. Dokument 5849696 (Chretien a další) navrhuje použití thymosinů jako takových nebo v kombinaci s interferonem při léčení infekce HCV. US 5830455 (Valtuena a další) uvádí kombinaci ínterferonu a látky, • · · · · · vychytávající volné radikály pro léčení HCV. V US 5738845 (Imakawa) se popisuje použití lidského interferonu tau při léčení HCV. Další způsoby léčení HCV při použití interferonů jsou popsány v US 5676942 (Těsta a další),
US 5372808 (Blatt a další) a US 5849696.
Kombinace interferonu a ribavirinu
Uvádí se, že kombinace IFN a ribavirinu při léčení infekce HCV je účinná u nemocných, u nichž ještě IFN nebyl použit podle Battaglia, A. M. a další, Ann. Pharmacother. 34: 487-494, 2000. Výsledky jsou slibné u lidí, u nichž se ještě hepatitida nevytvořila, i u lidí, kde je již možno prokázat histologické onemocnění podle Berenguer M. a další, Antivir Ther. 3 (Suppl. 3):
125-136, 1998. Vedlejší účinky, které mohou tento způsob léčení doprovázet jsou hemolýza, příznaky, podobné chřipce, anemie a únava podle Gary L. Davis,
Gastroenterology 118, S104-S114, 2000.
Další literární údaje o léčení infekce HCV
Řada možností léčení infekce HCV je uvedena v souhrnné publikaci Bymock a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 11: 2, 79-95, 2000.
V literatuře již bylo identifikováno několik inhibitorů proteázy NS3, v nichž je amidová vazba v rozštěpeném substrátu nahrazena elektrofilní vazbou, která se pak dostává do interakce s katalytickým serinem, jak je popsáno v publikacích Attwood a další, 1998, Antiviral Peptide derivatives, 98/22496, Attwood a další, 1999, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259-273, ·» ··
Attwood a další, 1999, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, DE 19914474, Tung a další, 1998, Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679. Uvedené inhibitory končí elektrofilní skupinou, například zbytkem kyseliny borité nebo fosfonátu, jak je uvedeno v publikaci Llinas-Brunet a další, 1999, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734. Byly popsány dvě skupiny inhibitorů na bázi elektrofilních skupin, α-ketonamidy a hydrazinomočoviny.
V literatuře je rovněž popsána řada dalších inhibitorů, které nejsou založeny na substrátu. Například byly vyhodnoceny inhibiční účinky 2,4,6-trihydroxy-3-nitrobenzamidových derivátů proti proteáze HCV a dalším serinproteázám podle publikací Sudo K. a další, 1997, Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647, Sudo, K. a další, 1998, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9: 186. S použitím HPLC v reverzní fázi byly identifikovány dvě nejúčinnější sloučeniny, RD3-4082 a RD3-4078, první z těchto látek je na amidové skupině substituována řetězcem s obsahem 14 atomů uhlíku, druhá z těchto látek obsahuje p-fenoxyfenylové skupiny.
Dále byly identifikovány thiazolidinové deriváty jako mikromolární inhibitory při použití HPLC v reverzní fázi spolu s fúzním proteinem NS3/4A a substrátem NS5A/5B, podle publikace Sudo, K. a další, 1996,
Antiviral Research 32: 9-18. Sloučenina RD-1-6250, která obsahuje kondenzovaný zbytek kyseliny skořicové, substituovaný dlouhým alkylovým řetězcem, byla proti izolovanému enzymu nejúčinnější. Jak© dva další příklady účinných látek je možno uvést RD4 6205 a RD4 6193.
Další literární údaje popisují poměrně malou banku při použití zkoušky ELISA, dále se popisuje identifikace 3 látek jako účinných inhibitorů, jedna z těchto látek je thiazolidin a dvě látky jsou benzanilidy podle Kakiuchi N. a další, J. EBS Letters 421: 217-220, Takeshita N. a další, Analytical Biochemistry 247: 242-246, 1997.
Několik US patentových spisů popisuje inhibitory proteázy pro použití k léčení infekce HCV. Např. US 6004933 (Spruce a další) popisuje skupinu inhibitorů proteázy cysteinu pro inhibici endopeptidázy 2 HCV. V US 5990276 (Zhang a další) jsou popsány syntetické inhibitory proteázy NS3 viru hepatitidy C. Inhibitor je tvořen subsekvencí substrátu proteázy NS3 nebo substrátu kofaktoru NS4A. Použití restrikčních enzymů k léčení infekce HCV je popsáno v US 5538865 (Reyes a další).
Izolát z fermentačního živného prostředí Streptomyces sp., Sch 68631, phenan-threnequinon má molekulární účinnost proti HCV proteáze při SDS-PAGE a při autoradiografických zkouškách podle publikace Chu M. a další Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996. Titéž autoři popsali další látku, Sch 351633, izolovanou z Penicillium griseofulvum, tato látka má mikromolární účinnost při scintilační zkoušce podle publikace Chu M. a další Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9: 1949-1952. Nanomolární účinnosti proti NS3 proteáze HCV bylo možno dosáhnout konstrukcí selektivních inhibitorů na bázi makromolární sloučeniny eglin c. Tato látka, izolovaná z póru, je účinným inhibitorem několika serinproteáz, například proteázy A a B S. griseus, α-chymotrypsinu, chymásy a subtilisinu podle Qasim M. A. a další, Biochemistry, 36: 1598-1607, 1997.
Byly popsány také inhibitory hekázy HCV v US 5633358 (Diana G.D. a další a ve WO 97/36554 (Diana G.D. a další) . Existuje také několik literárních údajů po inhibitorech HCV polymerázy. Jde o některé nukleotidové analogy, gliotoxin a přírodní produkt cerulenin podle publikací Ferrari R. a další, Journal of Virology, 73: 1649-1654, 1999, Lohmann V. a další, Virology 249: 108118, 1998.
Antimediátorové fosfothiátové oligodeoxynukleotidy, komplementární k prodloučeným sekvencím v 5'-nekódové oblasti HCV se uvádějí jako účinné inhibitory exprese genu HCV při translaci in vitro a v buněčných kulturách buněk IlcpG2, produkujících IlCV-luciferázu podle Alt M. a další, Hepatology, 22: 707-717, 1995. V poslední době bylo prokázáno, že nukleotidy 326-348, tvořící 3'-zakončení NCR a nukleotidy 371 až 388, uložené v kódové oblasti jádra HCV RNA jsou účinnými cílovými strukturami pro inhibici virové translace, vyvolanou antimediátorovými strukturami podle Atl M. a další, Archives of Virology, 142: 589-599, 1997. US 6001990 (Wands a další) popisuje oligonukleotidy, vyvolávající inhibici replikace HCV. WO 99/29350 popisuje prostředky a způsoby léčení infekce hepatítidou C, při níž se podávají antimediátorové oligonukleotidy, které jsou komplementární k HCV RNA a jsou s ní hybridizovatelné. US 5922857 (Han a další) popisuje nukleové kyseliny, odpovídající sekvenci úseku IV pestiviru pro řízení translace HCV. V poslední době se uvádějí antimediátorové oligonukleotidy jako látky, vhodné pro léčebné účely podle Galderisi U. a další, Journal of Cellular Physiology 181: 251-257, 1999.
Jako inhibitory translace, závislé na IRES jsou uváděny ještě další látky, například v publikacích JP-08268890 (Ikeda N. a další). JP-10101591 (Kai Y. a další). Pomocí IRES byly zacíleny ribozymy, odolné proti nukleáze a uvádějí se jako inhibitory při zkoušce s chimérním HCV-poliovirem podle Maccjak D. J. a další, Hepatology 30 abstract 995, 1999. Použití ribozymů k léčení HCV je popsáno také v US 6043077 (Barber a další), US 5869253 a US 5610054 (oba Draper a další).
Další patentové spisy popisují použití látek, potencujících imunitní systém při léčení HCV. Například US 5001799 (Chretien a další) navrhuje způsob léčení hepatitidy C u nemocných, kteří nereagují na léčení interferonem podáním thymosinu nebo fragmentu thymosinu jako látek, potencujících činnost imunitního systému. V US 5972347 (Eder a další) a US 5969109 (Bona a další) se popisuje léčení HCV na bázi protilátek.
US 6034134 (Gold a další) uvádí některé látky s imunomodulačním, antimalarickým účinkem a s účinností proti viru Borna a proti viru hepatitidy C, jde o agonistické látky na NMDA receptorech. Uvedené látky náleží do skupiny 1-aminoalkylcyklohexanů. V US 6030960 (Morris-Natschke a další) se navrhuje použití určitých alkyllipidů pro inhibici produkce antigenu, vyvolaných virem hepatitidy, včetně antigenu, produkovaných virem HCV. US 5922757 (Chojkier a další) popisuje použití vitaminu D a dalších antioxidačních látek pro léčení různých jaterních poruch včetně HCV. US 5858389 (Elsherbi a další) navrhuje použití skvalenu pro léčení hepatitidy C. US 5849800 (Smith a další) popisuje použití amantadinu k léčení hepatitidy C. V US 5846964 (Ozeki a další) se navrhuje pro léčení HCV použití žlučových kyselin. Podle US 5491135 (Blough a další) je možno použít kyselinu N-(fosfonoacetyl)-L-asparagovou k léčení infekcí flaviviry, například HCL.
Další sloučeniny, které jsou navrhovány pro léčení HCV zahrnují rostlinné estrakty podle US 5837257 (Tsai a další), US 57258549 (Omer a další) a US 6056961, dále piperidiny podle US 5830905 (Diana a další), benzendikarboxamidy podle US 5633388 (Diana a další), deriváty kyseliny polyadenylové podle US 5496546 (Wang a další), 2',3'-dideoxyinosin podle US 5026687 (Yarchoan a další) a benzimidazoly podle US 5891874 (Colacino a další).
Vzhledem k tomu, že infekce hepatitidou C dosáhla na celém světě epidemické úrovně a má tragické důsledky pro infikované nemocné, přetrvává potřeba nalézt nové farmaceutické prostředky pro léčení tohoto onemocnění. Uvedené prostředky by přitom měly mít nízkou toxicitu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká farmaceutických prostředků pro léčení infekce hepatitidou C. Tyto prostředky obsahují účinné množství β-D- nebo β-L-nukleosidů vzorců I až XVIII nebo účinné množství farmaceuticky přijatelných solí nebo prekursoru těchto látek.
Podle prvního provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru,.. bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a .ί · •12.
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylová skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle druhého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučenina obecného vzorce II
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uh.lohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třetího provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce III
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , ..acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, • · · ·
sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo věrším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle čtvrtého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) :♦ > · · : 1& kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle pátého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce V
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
17.
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle šestého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce VI
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po.jejímž odštěpení in
18.
vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle sedmého provedení tvoří podscatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce VII, Vili a IX
Base
OR2 OR3 (VH)
(IX) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , .acvl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny,
sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-Br-ethyl, -C(0)O(alkyl), —C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), CF2, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a.
X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijarelné soli nebo prekursory.
Podle osmého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce X, XI a XII
(X) (XI) (ΧΠ)
kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl),
-C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl),
-O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
X znamená O, S, S02 nebo CH2
23,· ·· ·♦ e « · a t · • · · a · * «« ··« · nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle dévátého provedení vynálezu tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce XIII, XIV a XV
(XV) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C (0) 0 (alkyl) , -C (0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2< -N (acyl) 2 a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle desátého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce XVI
kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo v.ětším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, ·· ·· r «· · • * · t · · » 4 · tl III» zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vínyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle jedenáctého provedení vynálezu tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce &VII it
• * « · · ·
• ♦ί* (XVII) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupínu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižši alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo • · • z>
» ·
-»*· A jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
R7 a R9 nezávisle znamenají a;om vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, —C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, ΝΟχ, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2/·
R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH?
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle dvanáctého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce XVIII r'o
Base
Rs
R9 R7 (xvm) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trizosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, i skupiny, sulfonátový ester *
to ·« ···· alkyl včetně nižší alkyl včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nížší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2,
-NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
β-D- a β-L-nukleosidy podle vynálezu jsou schopné vyvolat inhibici HCV polymerázy. Tyto nukleosidy je možno podrobit zkouškám in vitro na inhibici HCV polymerázy postupy, které budou dále uvedeny. Je možno určit spektrum účinnosti pro každou sloučeninu pomocí dále popsaných zkoušek.
Jedna možnost sledování účinku je měření účinnosti sloučeniny podle koncentrace látky, která je nezbytná pro snížení počtu plaků in vitro na 50 %, jde tedy o EC50 pro uvedenou látku. Ve výhodném provedení mají sloučeniny hodnotu EC50 nižší než 25, 15, 10, 5 nebo 1 μηιοί.
Podle dalšího možného provedení je možno účinné látky podávat v kombinaci nebo střídavě s jinými látkami s účinností proti HCV. Při této kombinační léčbě se podává účinná látka dvou nebo většího počtu sloučenin společně, kdežto při střídavém léčení se tyto látky podávají střídavě. Dávky účinných látek budou záviset na rychlosti vstřebávání, inaktivace a vylučování a na dalších známých faktorech. Je zřejmé, že použitá dávka bude záviset také na závažnosti léčebného onemocnění. Je dále nutno uvést, že u jednotlivých nemocných je zapotřebí specifické dávky a způsoby jejich podávání v průběhu času upravit podle potřeb nemocného.
Dále budou uvedeny příklady protivirových látek, které je možno použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu:
• ·
1. Interferon a/nebo ribavirin (Battaglia, A. M. a další, Ann. Pharmacother. 34: 487-494, 2000), Berenguer, M. a další, Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998.
2. Inhibitory NS3 proteázy na bázi substrátu podle Attwood a další, Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998, Attwood a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259-273, 1999, Attwood a další, Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, DE 19914474, Tung a další, Inhibítors of serine proteases, paricularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679 včetně α-ketoamidů a hydrazinomočovin a inhibitory, které končí elektrofilní skupinou, například zbytkem kyseliny borité nebo fosfonátu podle Llinas-Brunet a další, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734.
3. Inhibitory, nezávislé na subostrátu, například 2,4,6-trihydroxy-3-nitrobenzamidové deriváty podle Sudo K. a další, Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647, 1997, Sudo, K. a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9:186, 1998, včetně RD3-4082 a RD3-4078, první z těchto látek je substituovaný amid s řetězcem o 14 atomech uhlíku, druhá z těchto látek obsahuje p-fenoxyfenylovou skupinu.
4. Thiazolidinové deriváty, u nichž je možno prokázat inhibici při HPLC v reverzní fázi s fúsním proteinem NS3/4A a substrátem NS5A/5B podle Sudo K. a další, Antiviral Research, 32: 9-18, 1996, specifickou sloučeninou je RD-1-6250, obsahující zbytek kyseliny skořicové, substituovaný dlouhým alkylovým řetězcem a také RD4 6205 a RD4 6193.
5. Thiazolidiny a benzanilidy podle publikací Kakiuchi N. a další, J. EBS Latters 421: 217-220, Takeshita N. a další, Analytical Biochemistry 247: 242246, 1997.
6. Fenanthrenchinon s účinností proti HCV proteáze při SDS-PAGE a při autoradiografii, látka byla izolována z fermentačního prostředí Streptomyces sp. Sch 68631 podle CHu, M. a další, Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996 a Sch 351633, látka byla izolována z Penicillium griseofulvum, je účinná při scintilační zkoušce podle Chu M. a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952.
7. Selektivní inhibitory NS3, založené na makromolekule elgin c, izolované s póru podle Qasim M. A. a další, Biochemistry 36: 1598-1607, 1997.
8. Inhibitory HCV helikázy podle Diana G. D. a další Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US 5633358, Diana G. D. a další Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT
WO 97/36554.
9. Inhibitory HCV polymerázy, například analogy nukleotidů, gliotoxin podle Ferrari R. a další, Journal of Virology 73:1649-1654, 1999 a přírodní produkt cerulenin podle Lohmann V. a další, Virology 249:108-118, 1998 .
• · ,3φ
10. Antimediátorové fosfothioátové oligodeoxynukleotidy S-ODN, komplementární k prodloužení sekvence v 5'-nekódové oblasti NCR viru HCV podle Alt M. a další, Hepatology 22:707-717, 1995, nebo nukleotidy 326-348, obsahující 3'-zakončení NCR a nukleotidy 371 až 388, uložené v kódové oblasti jádra IICV RNA podle Alt M. a další, Archives of Virology 142:589-599, 1997,
Galderisi U. a další, Journal of Cellular Physiology 181:251-257, 1999.
11. Inhibice translace, závislé na IRES podle Ikeda N. a další, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, JP-08268890, Kai Y. a další, Prevention and treatment of viral diseases, JP-10101591.
12. Ribozymy, odolné proti nukleáze podle Maccjak,
D. J. a další, Hepatology 30, abstract 995, 1999, a
13. Různé další látky, například 1-aminoalkylcyklohexany podle US 6034134 (Gold a další), alkyllipidy podle US 5922757 (Chojkier a další), skvalen, amantadin, žlučové kyseliny podle US 5846964 (Ozeki a další), kyselina N-(fosfonoacetyl)-L-asparagová podle US 5830905 (Diana a další), benzendikarboxamidy podle US 5633388 (Diana a další), deriváty kyseliny polyadenylové podle US 5496546 (Wang a další), 2',3’-dideoxyinosin podle US 5026687 (Yarchoan a další) a benzimidazoly podle US 5891874 (Colacino a další).
Praktické provedení vynálezu bude dále osvětleno přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je uvedena jako příklad struktura některých nukleosidů podle vynálezu a dalších známých nukleosidů FIAU a Ribavirinu, které jsou použity v textu přihlášky vynálezu pro srovnání.
Na obr. 2 je znázorněn graf pro koncentraci β-0-2'-CH3-riboG, podaný šesti opicím Cynomolgus v krevní plazmě v průběhu času od okamžiku podání.
Na obr. 3a a 3b jsou znázorněny grafy pro koncentraci β-ϋ-2'-CH3-riboG v krevní plazmě po podání opicím Cynomolgus nitrožilně (3a) nebo perorálně (3b) v průběhu času od okamžiku podání.
Podstatu vynálezu tedy tvoří nové látky, které mají protivirový účinek nebo jsou metabolizovány na látky s takovou účinností. Tyto látky je možno podávat v účinném množství nemocným s infekcí hepatitidou C. Jde zejména o β-D- nebo β-L-nukleosidy, tak jak byly popsány svrchu a o jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory, podávané obvykle ve formě farmaceutického prostředku spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález se tedy týká následujících provedení:
a) β-D- a β-L-nukleosidy, tak jak jsou popsány svrchu a jejich farmaceuticky přijatelné soli a prekursory,
b) β-D- a β-L-nukleosidy a jejich farmaceuticky přijatelné soli a prekursory pro použití při léčení nebo profylaxi infekce HCV, zvláště u jednotlivců, u nichž již byla infekce diagnostikována nebo kteří jsou vystaveni nebezpečí této infekce,
c) použití uvedených nukleosidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a prekursoru pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení infekce HCV,
d) farmaceutické prostředky, obsahující uvedené nukleosidy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem,
e) β-D- a β-L-nukleosidy, tak jak byly svrchu popsány, v podstatě prosté enanciomerů nebo v podstatě izolované od jiných chemických látek,
f) způsob výroby β-D- a β-L-nukleosidů, tak jak bude dále podrobněji popsán a
g) způsob výroby β-D- a β-L-nukleosidů v podstatě prostých enanciomerů nebo v podstatě izolovaných od jiných chemických látek.
I. Účinné látky a jejich fyziologicky přijatelné soli a prekursory
Podle prvního provedení tvoří podstatu vynálezu sloučenina obecného vzorce I
kde (I) ··*· · · ♦ « ·
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R , R nebo R nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Ve výhodném provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce I, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku,
X2 znamená atom vodíku nebo aminoskupinu a
34:
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle druhého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučenina obecného vzorce II
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, ····· · ·· ·· · · • · · ·«*· « ·* • · · · · · ·
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Ve výhodném provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce II, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku,
X2 znamená atom vodíku nebo aminoskupinu a
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijazelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třetího provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce III
(ΙΠ) kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Ve výhodném provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce III, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku,
X2 znamená atom vodíku nebo aminoskupinu a
3?
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
kde
fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je měthansuifonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo
OR4, NR4R5 nebo SR4,
3δ
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylová skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Ve výhodném provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce IV, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku nebo methyl,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle pátého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce V
• · · · • · · ·
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Ve výhodném provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce V, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku nebo methyl,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle šestého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce VI
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může j ít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, • · · ·
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyi, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Ve výhodném provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce VI, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku nebo methyl,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle sedmého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce VII, VIII a IX
Base
OR2 OR3 (vn)
(K)
42:
kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vínyl, 2-Br-ethyl, -C(0)0(alkyl) , -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle prvního výhodného provedení sedmého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce VII, VIII nebo IX, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl,
X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle druhého výhodného provedení sedmého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce VII, VIII nebo IX, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku,
R6 znamená alkyl,
X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení sedmého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce VII, VIII nebo IX, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl,
X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle osmého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce X, XI a XII • * · ·
• « · ·
OR2 OR3
(X) (XI)
kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít c jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C (0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -0(nižší acyl), -0(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2,
45.
• · ·· « · « • · « • ♦ · • · · • · · · ♦ ·
R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), —C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle prvního výhodného provedení osmého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce X,
XI nebo XII, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fOSfátU,
R6 znamená alkyl a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle druhého výhodného provedení sedmého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce X,
XI nebo XII, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku,
R6 znamená alkyl a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení sedmého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce X, XI nebo XII, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl a
X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle ještě dalšího výhodného provedení osmého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XI
(XI) kde baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, popřípadě substituovanou aminoskupinou nebo cyklopropylovou skupinou (jde tedy například o 2-amino-, 2,6-díamíno- nebo cyklopropylguanosin) a R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného ·«··· * *» *· · * •47 .· ·: · : : : · « · · · · * · ··« · ··· ···« «· ···· prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu.
Podle dévátého provedení vynálezu tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce XIII, XIV a XV
OR2 OR3 (ΧΠ0
kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a « »· ·
• >
w v« ·· ·* •» « » * r · « · « > « • · 9 * ♦ · • * · » » ««<·«·· « · * · · benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle prvního výhodného provedení devátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XIII, XIV nebo XV, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
49'
Podle druhého výhodného provedení devátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XIII, XIV nebo XV, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku,
R6 znamená alkyl a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení devátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XIII, XIV nebo XV, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl a
X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle desátého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce XVI
R9 R
(XVI) • ···· * »· »· *· ·· C Λ · ··»* · · * »50 · · · * · · • · · · * · « · ·
4 * » l 4 » ··« · ··« 4449. 9.4 4444 kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyškupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyškupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
-C(O)O(alkyl), -C(O)O(nížší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2ř -Níacyl)^, • · :5i · • ·
R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle prvního výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 nezávisle znamenají OR2, alkyl, alkenyl, alkinyl,
Br-vinyl, 0-alkenyl, atom chloru, bromu, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupínu nebo di(nižší)alkylaminoskupínu, (5) R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
·· ·· •52
Podle druhého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší >33· acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší) alkylaminoskupinu, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku, (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle čtvrtého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak •54 jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší) alkylaminoskupinu, (5) R8 a R10 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle pátého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR1, (5) R8 a R10 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle šestého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 0-alkenyl, atom chloru, bromu, jodu, N02, aminoskupinu, nižší
Q alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R a R10 znamenají nezávisle atom vodíku a (6) X znamená 0,
S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
ř6 ·
Podle sedmého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, jodu, N02, aminoskupinu, nižší g
alkylaminoskupinu nebo di (nižší)alkylaminoskupinu, (5) R a R10 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle osmého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu),.acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle devátého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle desátého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jit o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 0-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku a (β) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle jedenáctého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 nezávisle znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 0-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 nezávisle znamenají OR2, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku a X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné solí nebo prekursory těchto látek.
Podle dvanáctého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 nezávisle znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 nezávisle znamenají OR2, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku a (6) X znamená O, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třináctého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného ¢0 vzorce XVI, kde (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 nezávisle znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 nezávisle znamenají OR2, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle čtrnáctého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 nezávisle znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 nezávisle znamenají OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku a X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle dalších výhodnějších provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde:
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (β) X je O.
(1) baze je guanin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je O.
6 (1) baze je cytosin, (2) R je atom vodíku, (3) R je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (β) X je 0.
(1) baze je thymin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je
methyl, (4) R7 a R9 jsou θ hydroxylové skupiny, (5) R a R10
je atom vodíku a (6)X je 0.
(1) baze je uráčil, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je
methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a Rl°
je atom vodíku . a (β) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je zbytek fosfátu, (3) R6
je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je ethyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10
je atom vodíku a (6) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je
propyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10
je atom vodíku a (β) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je
butyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6)X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R je atom vodíku, (3) R je methyl, (4) R7 je atom vodíku a R9 je hydroxylová skupina, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (β) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je
methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10
je atom vodíku a (β) X je S.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je
methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10
je atom vodíku a (β) X je S02.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je
methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10
je atom vodíku a (6) X je CH2.
Podle jedenáctého provedení vynálezu tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce XVII
kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle prvního výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny) , alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší) alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku a (β) X znamená O, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle druhého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 fosfátu (včetně mono-, diznamená atom vodíku, zbytek nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny) , alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny) , atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak • · · : 6.6 .
a · • · · · ·· *♦
• · · · ··· »· ·f·· jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle čtvrtého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky ·· ·· ·· • · * · • · · · • · · · · • · · · ··· · ♦ · * ♦ · • ·· · přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle pátého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrímidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně * *· ·
68* . « • ·
• * • · · » nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle šestého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dínebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší)alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku a (β) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
* ·· ·
»·. «· » · · • * · » · « « · ·
«. · · · ·> ·
Podle sedmého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, 0-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupínu nebo di(nižší)alkylaminoskupínu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle osmého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny^,, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, 0-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, • ·· »
70' ·« *» Ό • · » · * fr t · • · · « · • » · ♦ •••fr fc· ···· jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle devátého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny) , alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku a (β) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle desátého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku a (β) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle dalších výhodnějších provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde:.
« MM ·: 7i/ ··· »♦·· *· ffff » 9 9
9 9
9 9 « 9 *
9999 (1) baze je adeni n, (2) R1 je atom vodíku methyl, (4) R7 a R9 jsdu hydroxylové skupiny, atom vodíku a (β) X jé 0.
, (3) R6 je (5) R10 je (1) baze je guani methyl, (4) R7 a R9 js atom vodíku a (β) X j<
n, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je <pu hydroxylové skupiny, (5) R10 je
O.
(1) baze je cytosin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) ý je O.
(1) baze je thymí methyl, (4) R7 a R9 js atom vodíku a (6)X je n, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je ou hydroxylové skupiny, (5) R10 je
O.
(1) baze je uracr methyl, (4) R7 a R9 js atom vodíku a (6) X j<
1, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je ou hydroxylové skupiny, (5) R10 je
O.
(1) baze je adenin, (2) R1 je zbytek fosfátu, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je ethyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je propyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je butyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6)X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (β) X je S.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (β) X je S02.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R° je methyl, (4) R' a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) X je CH2.
Podle dvanáctého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce XVIII
kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester • · · · • · ·· · 73 • · včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O'(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
-0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2,
-NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle prvního výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného • ·
vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) Rs znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle druhého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, al.kyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo • 76 · · · · • 9 ' r ···· · arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) Rs znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky ·' přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in • · · · • · vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 znamená atom vodíku a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle čtvrtého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl,.Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02,
aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená O, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle pátého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší) alkylaminoskupinu, (4) R7 a .R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 znamená atom vodíku a (β) X znamená
O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle šestého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R° znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, (5) R8 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle sedmého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 * ·· ·» ·· • · · · · · · • · · ·
znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší) alkylaminoskupinu, (5) R8 znamená atom vodíku a (β) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle osmého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 0alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu,· fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo • 1t· • · a ·» »· « · · · · · · ·· « · · · · · * di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 znamená atom vodíku a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle devátého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 znamená atom vodíku a (6) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle desátého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 znamená atom vodíku a (6) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle dalších výhodnějších provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde:
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (β) X je 0.
• »» · (1) baze je guanin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (β) X je 0.
(1) baze je cytosín, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (β) X je O.
(1) baze je thymin, (2) R1 je atom vodíku, (3) methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 atom vodíku a (6)X je O.
(1) baze je uráčil, (2) R1 je atom vodíku, (3) methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 atom vodíku a (β) X je O.
(1) baze je adenin, (2) R1 je zbytek fosfátu, je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) atom vodíku a (β) X je O.
R6 je je
R6 je je
Ra je (3) Rfc (1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je ethyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je propyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (β) X je O.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R5 je butyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6)X je O.
8£ • Μ * »··« « · ·· · 4 (1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (β) X je S.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je S02.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (β) X je CH2.
β-D- a β-L-nukleosidy podle vynálezu mají schopnost vyvolávat inhibici HCV polymerázy. Tyto nukleosidy je možno podrobit zkouškám na uvedenou schopnost in vitro dále uvedenými postupy. Je možno stanovit spektrum účinnosti ve srovnání se známými látkami.
Podle jednoho z možných provedení se účinnost uvedených látek měří na základě koncentrace sloučeniny, jíž je zapotřebí ke snížení počtu plaků viru in vitro o 50 %, jde tedy o hodnotu EC50 pro uvedenou látku. Ve výhodných provedeních mají sloučeniny hodnotu EC5o nižší než 15 nebo 10 pmol při měření testem podle publikací Ferrari a další, Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999, Ishii a další, Hepatology, 29:1227-1235, 1999, Lohman a další, Jnl. of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999 nebo Yamashita a další, Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998.
Účinné látky je možno podávat ve formě jakékoliv soli nebo prekursoru, z nichž se přímo nebo nepřímo po podání uvolní účinná látka, nebo je možno použít přímo :
• · * • · · • · · • · · · · · účinnou látku. Jako příklady je možno uvést farmaceuticky přijatelné soli a jako prekursor sloučeninu, která byla alkylována nebo acylována v poloze 5' purinové nebo pyrimidinové baze, jde o farmaceuticky přijatelný prekursor. Uvedené modifikace mohou ovlivnit biologickou účinnost sloučeniny a v některých případech dokonce tuto účinnost zvýšit. Tyto skutečnosti je možno snadno prokázat přípravou soli nebo prekursoru a následnými zkouškami s těmito látkami na protivirovou účinnost popsaným způsobem nebo jiným známým způsobem.
II. Definice
Pojem alkyl, jak je v průběhu přihlášky užíván, znamená nasycený primární, sekundární nebo terciární uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, obsahující typicky 1 až 10 atomu uhlíku, specificky jde o methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, pentyl, cyklopentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, 3-methylpentyl,
2,2-dimethylbutyl a 2,3-dimethylbutyl. Pojem zahrnuje substituované i nesubstituované alkylové skupiny. Ze skupin, jimiž mohou být alkylové skupiny substituovány je možno uvést hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, zbytek kyseliny sulfonové, sulfátu, kyseliny fosfonové, fosfátu nebo fosfonátu, přičemž tyto skupiny mohou být popřípadě opatřeny ochrannou skupinou, například způsobem podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé, vydání, 1991.
• ·· ·· • · · · · · · • · · · *
Nižší alkyl znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě cyklický alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný. Pokud není výslovně uvedeno jinak, v případě, že alkyl je vhodnou použitelnou skupinou, je výhodnější nižší alkyl. Podobně v případě, kdy alkyl nebo nižší alkyl je vhodnou skupinou, je výhodnější nesubstituovaný alkyl nebo nižší alkyl.
Alkylaminoskupina nebo arylaminoskupina znamená aminoskupinu, která má 1 nebo 2 alkylové nebo arylové substituenty. Ochranná skupina je skupina, která se váže na atom kyslíku, dusíku nebo fosforu k zábraně další reakce nebo k jinému účelu. Je známa široká škála ochranných skupin, zejména pro atomy kyslíku a dusíku pro účely organické syntézy.
Pojem aryl, pokud není výslovně uvedeno jinak, znamená fenyl, bifenyl nebo naftyl, s výhodou fenyl.
Pojem zahrnuje nesubstituované i substituované skupiny. Arylová skupina může být substituována jednou nebo větším počtem skupin, které se volí ze skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, zbytek kyseliny sulfonové, sulfátu, kyseliny fosfonové, fosfátu nebo fosfonátu, skupiny mohou popřípadě být opatřeny ochrannou skupinou, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Pojem alkaryl nebo alkylaryl znamená alkylové skupiny s arylovými substituenty. Pojem aralkyl nebo ¢5: · • · · · arylalkyl zahrnuje arylové skupiny s alkylovými substituenty.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom chloru, bromu, jodu a fluoru.
Pojem purinové nebo pyrimidinové baze zahrnuje například N6-alkylpuriny, Ns-acylpuriny (v nichž acyl znamená C(0)(alkyl, aryl, alkylaryl nebo arylalkyl), Ns-benzylpurin, N6-halogenpurin, N6-vinylpurin, N6-acetylenpurin, Ns-acylpurin, N6-hydroxyalkylpurin, N6-thioalkylpurin, N2-alkylpuriny, N2-alkyl-6-thiopuriny, thymin, cytosin, 5-fluorcytosin, 5-methylcytosin, β-azapyrimidin včetně 6-azacytosinu, 2- a/nebo
4- merkaptopyrimidin, uráčil, 5-halogenuracil včetně
5- fluoruracilu, C5-alkylpyrimidiny, C5-benzylpyrimidiny, C5-halogenpyrimidiny, C5-vinylpyrimidiny, C5-acetylenpyrimidiny, C5-acylpyrimidiny, C5-hydroxyalkylpurin, C5-amidopyrimidin,
C5-kyanopyrimidin, C5-nitropyrimidin, C5-aminopyrimidin, N2-alkylpuriny, N2-alkyl-6-thiopuriny, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyridinyl, imidazolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl a pyrazolopyrimidinyl. Purinové baze zahrnují například guanin, adenin, hypoxanthin,
2, β-diaminopurin a 6-chlorpurin. Funkční atomy kyslíku a dusíku v těchto bazích je v případě potřeby možno opatřit ochrannými skupinami. Vhodné ochranné skupiny jsou obecně známé a zahrnují například trimethylsilyl, dimethylhexylsilyl, terč.butyldimethylsilyl a terč.butyldifenylsilyl, trityl, alkylové skupiny a acylové skupiny, jako acetyl, propionyl, methansulfonyl a p-toluensulfonyl.
• · · ·
Acyl znamená ester karboxylové kyseliny, v němž skupina, netvořící karbonyl je zvolena ze skupiny přímý, rozvětvený a cyklický alkyl nebo nižší alkyl, alkoxyalkyl včetně methoxymethylové skupiny, aralkyl, například benzyl, aryloxyalkyl, jako fenoxymethyl, aryl, například fenyl, popřípadě substituovaný atomem chloru, bromu, fluoru, jodu, alkyl nebo alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, sulfonát, jako alkyl- nebo aralkylsulfonyl včetně methansulfonylové skupiny, mono-, di- nebo trifosfát, trityl nebo monomethoxytrityl, substiuovaný benzyl, trialkylsilyl jako dimethyl-terc.butylsilyl nebo difenylmethylsilyl. Výhodným významem arylové skupiny v těchto esterech je fenyl. Nižší acyl znamená acylovou skupinu, obsahující nižší alkylovou skupinu.
Pod pojmem „v podstatě prostý se rozumí nukleosid, který obsahuje 85 až 90, s výhodou 95 až 98 a zvláště 99 až 100 % hmotnostních uváděného enanciomeru tohoto nukleosidu. Ve výhodném provedení jsou sloučeniny podle vynálezu v podstatě prosté enanciomeru.
Pod pojmem „izolovaný se rozumí nukleosid, který obsahuje alespoň 85 až 90, s výhodou 95 až 98 a zvláště 99 až 100 % hmotnostních nukleosidů, zbytek tvoří jiné chemické látky nebo enanciomery.
Pod pojmem „nezávisle se rozumí, že uváděný substituent nebo skupina se užívají nezávisle pro jednotlivé použití. To znamená, že například ve sloučenině R''XYR'', kde R'' nezávisle znamená atom uhlíku nebo dusíku, mohou znamenat oba symboly R'' atom uhlíku nebo dusíku nebo znamená jeden z nich atom uhlíku a druhý atom dusíku.
« · .e?: *
Pod pojmem hostitel se v průběhu přihlášky rozumí jednobuněčný nebo vícebuněčný organismus, v němž může docházet k replikaci viru, včetně buněčných linií a živočichů včetně člověka. Hostitel může nést část genomu viru hepatitidy C, přičemž replikace nebo funkce tohoto genomu může být pozměněna působením sloučenin podle vynálezu. Pod pojem hostitele zvláště spadají infikované buňky, buňky po transfekci celým genomem HCV nebo částí tohoto genomu a živočichové, zvláště primáti včetně šimpanzů a také člověk. Ve většině případů je hostitelem člověk. Předpokládají se i veterinární aplikace, například v případě šimpanzů.
Pod pojmem „farmaceuticky přijatelná sůl nebo prekursor se v průběhu přihlášky rozumí jakákoliv farmaceuticky přijatelná forma (například ester, fosfát, sůl esteru nebo příbuzná skupina) nukleosidové sloučeniny, z níž se po podání nemocnému uvolní nukleosidová sloučenina. Farmaceuticky přijatelné soli mohou být odvozeny od farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických baží a kyselin. Jde například o soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a hořečnaté, které se běžně ve farmacii používají. Farmaceuticky přijatelné prekursory jsou sloučeniny, které jsou v organismu hostitele metabolizovány, například hydrolyzovány nebo oxidovány za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Typickými příklady prekursoru jsou látky, které nesou biologicky labilní ochrannou skupinu na funkční skupině účinné látky. Jde tedy o látky, které je možno podrobit oxidaci, redukci, aminaci, deaminaci, hydroxylaci, dehydroxylaci, • · · · hydrolýze, dehydrolýze, alkylaci, dealkylaci, acylaci, deacylaci, fosforylaci nebo defosforylaci za vzniku účinné sloučeniny. Volné látky podle vynálezu mají protivirovou účinnost proti HCV nebo jsou metabolizovány na látky, které mají tuto účinnost.
III. Použití solí nebo prekursoru nukletidů
V případech, kdy sloučeniny jsou dostatečně alkalické nebo kyselé pro tvorbu stálých netoxických solí s kyselinami nebo bázemi, může být nej vhodnější podávání těchto látek ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést adiční soli s organickými kyselinami, poskytujícími fyziologicky přijatelný anion, jde například o tosylát, methansulfonát, soli s kyselinou octovou, citrónovou, malonovou, vinnou, jantarovou, benzoovou, askorbovou, α-ketoglutarovou a α-glycerofosforečnou. Je také možno tvořit soli s anorganickými kyselinami, jako sírany, dusičnany, hydrogenuhličitany a uhličitany.
Farmaceuticky přijatelné soli je možno připravit při použití běžných postupů, které jsou v oboru známé, například tak, že se alkalická sloučenina, jako amin, nechá reagovat s vhodnou kyselinou s fyziologicky přijatelným aniontem. Je také možno vytvořit soli karboxylových kyselin s alkalickými kovy, například soli sodné, draselné nebo lithné nebo s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté.
Kterýkoliv ze svrchu popsaných nukleosidů může být podáván jako nukleotidový prekursor ]$e zvýšení účinnosti, biologické dostupnosti, stálosti nebo k dosaženi jiné
89;
změny vlastností nukleosidu. Je známa celá řada ligandů pro tvorbu těchto prekursoru. Například stálost nukleotidů je možno zvýšit alkylací, acylací nebo jinou lipofilní modifikací mono-, di- nebo trifosfátové skupiny nukleosidu. Příkladem substituentů, jimiž je možno nahradit jeden nebo větší počet atomů vodíku na fosfátové skupině, může být alkyl, aryl, steroidní skupiny, zbytky uhlohydrátů včetně cukrů, 1,2-diacylglycerol a alkoholy. Řada těchto látek je popsána v publikaci R. Jones a N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995), 1-17. Jakoukoliv z těchto skupin je možno použít v kombinaci s nukleosidy k dosažení požadovaného účinku.
Účinné nukleosidy mohou mít také formu 5'-fosfoetheru lipidu nebo 5'-etheru lipidu, jak je popsáno v publikacích Kučera, L. S., N. Iyer, E. Leake,
A. Raben, Modet E. K., D. L. W., a C. Piantadosi, 1990, Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation, AIDS Res. Hum. Retro Viruses, 6:
491-501, Piantadosi, C., J. Marasco, C. J., S. L. MorrisNatschke, K. L. Meyer, F. Gumus, J. R. Surles, K. S., Ishaq, L. S. Kučera, N. Iyer, C. A. Wallen, S. Piantadosi a E. J. Modest. 1991, Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity, J. Med. Chem. 34: 1408-1414, Hosteller, K. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. m. T. van Wijk, a H. van den Bosch. 1992, Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3' -deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3'-deoxythymidine, Antimicrob. Agents Chemother. 36: 2025-2029, Hosetler, K. Y., L. M. Stuhmiller, Η. B.
• » £0
Lenting, Η. van den Bosch, and D. D. Richman, 1990. Synthesis and antíretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides. J. Biol. Chem. 265: 61127.
Jako příklady patentových dokumentů, v nichž se popisují vhodné lipofilní substituenty, které je možno kovalentně vázat na nukleosid, s výhodou do polohy 5'-OH je možno uvést US 5149794 z 22. září 1992 (Yatvin a další), US 5194654 ze 16. března 1993 (Hostetler a další), US 5223263 z 29. června 1993 (Hostetler a další), US 5256641 z 26. října 1993 (Yatvin a další), US 5411947 z 2. května 1995 (Hostetler a další), US 5463092 z 31. října 1995 (Hostetler a další), US 5543389 ze
6. srpna 1996 (Yatvin a další), US 5543390 ze 6. srpna 1996 (Yatvin a další), US 5543391 ze 6. srpna 1996 (Yatvin a další) a US 5554728 z 10. září 1996 (Basava a další). Lipofilní substituenty, které je možno navázat na nukleosidy podle vynálezu a výsledné produkty jsou popsány v mezinárodních přihláškách WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 350287, EP 93917054.4 a WO 91/19721.
IV. Kombinační a alternační léčení
Bylo prokázáno, že po delším léčení protivirovými látkami mohou vzniknout varianty HCV, které jsou odolné proti působení těchto látek. V typických případech k této odolnosti dochází mutací kódového genu pro enzym, účastnící se replikace viru. Účinnost látek proti HCV je možno prodloužit, zvýšit nebo regenerovat podáváním takových látek v kombinaci s druhou a popřípadě třetí protivirovou látkou nebo střídavým podáváním s takovou látkou, která vyvolává jiný typ mutace. Kombinačním nebo alternačním léčením je také možno měnit farmakokinetiku účinných látek, jejich biologickou distribuci nebo jiné parametry těchto látek. Obecně je kombinační léčení výhodnější než alternační vzhledem k tomu, že dochází k současnému poškození viru na dvou místech.
Jako neomezující příklady protivirových látek, které je možno použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, je možno uvést následující skupiny látek:
(1) Interferon a/nebo ribavirin podle publikací (Battaglia, A. M. a další, Ann. Pharmacother, 34: 487494, 2000), Berenguer, M. a další, Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998.
2. Inhibitory NS3 proteázy na bázi substrátu podle Attwood a další, Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998, Attwood a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259-273, 1999, Attwood a další, Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, DE 19914474, Tung a další, Inhibitors of serine proteases, paricularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679 včetně α-ketoamidů a hydrazinomočovin a inhibitory, které končí elektrofilní skupinou, například zbytkem kyseliny borité nebo fosfonátu podle Llinas-Brunet a další, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734.
3. Inhibitory, nezávislé na subostrátu, například 2,4,6-trihydroxy-3-nitrobenzamidové cferiváty podle Sudo K. a další, Biochemical and Biophysical Research
Communications, 238: 643-647, 1997, Sudo, K. a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9:186, 1998, včetně RD3-4082 a RD3-4078, první z těchto látek je substituovaný amid s řetězcem o 14 atomech uhlíku, druhá z těchto látek obsahuje p-fenoxyfenylovou skupinu.
4. Thiazolidinové deriváty, u nichž je možno prokázat inhibici při HPLC v reverzní fázi s fúsním proteinem NS3/4A a substrátem NS5A/5B podle Sudo K. a další, Antiviral Research, 32: 9-18, 1996, specifickou sloučeninou je RD-1-6250, obsahující zbytek kyseliny skořicové, substituovaný dlouhým alkylovým řetězcem a také RD4 6205 a RD4 6193.
5. Thiazolidiny a benzanilidy podle publikací Kakiuchi N. a další, J. EBS Latters 421: 217-220, Takeshita N. a další, Analytical Biochemistry 247: 242246, 1997.
6. Fenanthrenchinon s účinností proti HCV proteáze při SDS-PAGE a při autoradiografii, látka byla izolována z fermentačního prostředí Streptomyces sp. Sch 68631 podle CHu, M. a další, Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996 a Sch 351633, látka byla izolována z Penicíllium griseofulvum, je účinná při scintilační zkoušce podle Chu M. a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952.
7. Selektivní inhibitory NS3, založené na makromolekule elgin c, izolované s póru podle Qasim M. A. a další, Biochemistry 36: 1598-1607, 1997.
93.’
8. Inhibitory HCV helikázy podle Diana G. D. a další Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US 5633358, Diana G. D. a další Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT
WO 97/36554.
9. Inhibitory HCV polymerázy, například analogy nukleotidů, gliotoxin podle Ferrari R. a další, Journal of Virology 73:1649-1654, 1999 a přírodní produkt cerulenin podle Lohmann V. a další, Virology 249:108-118, 1998 .
10. Antimediátorové fosfothioátové oligodeoxynukleotidy S-ODN, komplementární k prodloužení sekvence v 5'-nekódové oblasti NCR viru HCV podle Alt M. a další, Hepatology 22:707-717, 1995, nebo nukleotidy 326-348, obsahující 3'-zakončení NCR a nukleotidy 371 až 388, uložené v kódové oblasti jádra IICV RNA podle Alt M. a další, Archives of Virology 142:589-599, 1997,
Galderisi U. a další, Journal of Cellular Physiology 181:251-257, 1999.
11. Inhibice translace, závislé na IRES podle Ikeda N. a další, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, JP-08268890, Kai Y. a další, Prevention and treatment of viral diseases, JP-10101591.
12. Ribozymy, odolné proti nukleáze podle Maccjak,
D. J. a další, Hepatology 30, abstract 995, 1999, a
13. Různé další látky, například 1-aminoalkylcyklohexany podle US 6034134 (Gold a další), alkyllipidy • · · · podle US 5922757 (Chojkier a další), skvalen, amantadin, žlučové kyseliny podle US 5846964 (Ozeki a další), kyselina N-(fosfonoacetyl)-L-asparagová podle US 5830905 (Diana a další), benzendikarboxamidy podle US 5633388 (Diana a další), deriváty kyseliny polyadenylové podle US 5496546 (Wang a další), 2',3'-dideoxyinosin podle US 5026687 (Yarchoan a další) a benzimidazoly podle US 5891874 (Colacino a další).
V. Farmaceutické prostředky
Hostitel, infikovaný HCV nebo fragmentem jeho genu, může být léčen tak, že se podává účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursoru spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Obvyklým hostitelem je člověk. Účinné materiály je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně, parenterálně, nitrožilně, intradermálně, podkožně nebo místně v kapalné nebo pevné formě.
Výhodná dávka účinné látky se bude pohybovat v rozmezí 1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně, s výhodou půjde o dávku 1 až 20 mg/kg a zvláště 0,1 až 100 mg/kg. Účinnou dávku farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursoru je možno vypočítat v závislosti na molekulové hmotností nukleosidu. V případě, že je sůl nebo prekursor sám o sobě účinný, je možno účinnou látku stanovit na základě hmotnosti soli nebo prekursoru nebo jiným běžně užívaným způsobem.
Účinné látky se podávají ve vhodných lékových formách, které mohou obsahovat 7 až 3000, s výhodou 70 až
Obvykle se
1400 mg účinné látky v jednotlivé dávce, podává perorální dávka 50 až 1000 mg.
V ideálním případě by měla být účinná látka podávána tak, aby bylo dosaženo její nejvyšší koncentrace v krevní plasmě v rozmezí 0,2 až 70, s výhodou 1,0 až 10 μΜ. Toho je možno dosáhnout například nitrožilním podáním 0,1 až 5% roztoku účinné látky, popřípadě ve fyziologickém roztoku chloridu sodného.
Koncentrace účinné látky ve farmaceutickém prostředku bude záviset na rychlosti jejího vstřebávání, její inaktivace a jejího vylučování a na dalších známých faktorech. Je třeba uvést, že dávky budou také záviset na závažností léčeného onemocnění. Je také nutno zdůraznit, že pro jednotlivého nemocného je nutno upravit specifické dávky v průběhu času podle jeho potřeby, takže uvedené dávky byly uvedeny jenom jako příklad a neznamenají žádné omezení při praktickém používání sloučenin podle vynálezu. Účinnou látku je možno podat najednou v celodenní dávce nebo je možno tuto dávku rozdělit na dílčí dávky, podávané v různých intervalech v průběhu dne.
Výhodným způsobem podávání účinných látek je perorální podávání. Při perorálním podávání se obvykle jako nosič užívá inertní ředidlo nebo jiný poživatelný nosič. Výsledným prostředkem může být želatinová kapsle nebo lisovaná tableta. Pro perorální podávání se tedy účinná látka smísí s pomocnými látkami a pak se lisuje na tablety nebo se plní do kapslí. Je možno přidávat vhodná pojivá a/nebo jiné pomocné látky.
Tablety, pilulky, kapsle a podobně mohou obsahovat následující pomocné látky: pojivá, například mikrokrystalickou celulózu, tragakantovou gumu nebo želatinu, plnivo, jako škrob nebo laktózu, desintegrační činidlo, například kyselinu alginovou, Primogel nebo kukuřičný škrob, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, Sterotes nebo koloidní oxid křemičitý, sladidla, například sacharózu nebo sacharin a látky pro úpravu chuti, jako mentol, methylsalicylát nebo pomerančovou příchuť. V případě kapsle může tato kapsle navíc obsahovat kapalný nosič, například olej. Mimoto mohou tyto lékové formy obsahovat další materiály, které mění jejich fyzikální formu, například povlaky z cukru, šelaku nebo jiné enterosolventní látky.
Účinné látky je také možno podávat ve formě elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, žvýkací gumy a podobně. Sirup může obsahovat jako sladidlo sacharózu a mimoto může obsahovat konzervační prostředky, barviva a různé látky pro úpravu chuti.
Účinnou látku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo prekursor je také možno mísit s dalšími účinnými látkami, které nenarušují požadovaný účinek nebo s materiály, které mohou tento účinek doplnit, jako jsou antibiotika, antifungální látky, protizánětlívé látky nebo další protivirové látky včetně jiných nukleosidů. Roztoky nebo suspenze pro parenterální, intradermální, podkožní nebo místní podání mohou obsahovat následující složky: sterilní ředidlo, například vodu pro injekční podání, fyziologický roztok chloridu sodného, fixované oleje, polyethylenglykoly, glycerol, jpolyethylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální látky, jako benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační látky, jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný, chelatační činidla, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, pufry, jako acetáty, citráty nebo fosfáty a látky pro úpravu osmotického tlaku, jako je chlorid sodný nebo dextróza. Prostředky pro parenterální podání mohou být uloženy do ampuli nebo může jít o předem naplněné injekční stříkačky nebo o skleněné nebo plastové lahvičky s obsahem většího počtu jednotlivých dávek.
V případě nitrožilního podání je výhodným nosičem fyziologický roztok chloridu sodného, popřípadě s fosfátovým pufrem, PBS.
Ve výhodném provedení se farmaceutické prostředky s obsahem účinných látek připravují tak, aby účinná látka byla chráněna před rychlým vyloučením z organismu, jde tedy například o prostředky s řízeným uvolňováním účinné látky včetně implantátů a mikrokapslí. Biologicky degradovatelné biologicky kompatibilní polymery je rovněž možno použít. Jde například o ethylenvinylacetát, polyanhydridy, polyglykolové kyseliny, kolagen, polyorthoestery a kyselinu polymléčnou. Způsoby výroby takových prostředků jsou známé. Uvedené materiály je také možno běžně získat od Alza Corporation.
Výhodným farmaceuticky přijatelným nosičem jsou také liposomální suspenze, které obsahují liposomy, zacílené na infikované buňky pomocí monoklonálních protilátek proti virovým antigenům. Tyto liposomální suspenze je možno připravit známým způsobem, například podle US 4522811. Je možno postupovat například tak, že se příslušné lipidy, jako stearoylfosfatidylethanolamin, stearoylfosfatidylcholin arachidoylfosfatidylcholin nebo cholesterol rozpustí v anorganickém rozpouštědle, které se pak odpaří a zanechá na povrchu tenký film sušeného lipidu. Pak se do nádobky, opatřené uvnitř takovým povlakem přidá vodný roztok účinné látky nebo jejího monofosfátu, difosfátu a/nebo trifosfátu. Nádobka se pak ručně protřepává, čímž se lipidový materiál uvolní ze stěn nádobky a disperguje za vzniku suspenze liposomů.
VI. Způsob výroby účinných látek
Nukleosidy podle vynálezu je možno syntetizovat jakýmkoliv známým způsobem. Může jít například o alkylaci příslušně modifikovaného cukru s následnou glykosylací nebo o glykosylací s následnou alkylací. Dále budou uvedena některá výhodná obecná provedení způsobů pro získání nukleosidů podle vynálezu.
A. Syntéza 1'-C-rozvětvených nukleosidů
Tyto látky je možno vyjádřit následující strukturou:
kde
BASE znamená purinovou nebo pyrimiding.vou bázi ve svrchu uvedeném významu, • · ff · • · ·
R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
-C(0)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl, chloralkyl, bromalkyl, fluoralkyl nebo jodalkyl, například CF3, alkenyl nebo alkinyl (allyl) a X znamená 0, S, S02 nebo CH2.
1. Příprava výsledné látky z laktonu
Klíčovým výchozím materiálem tohoto postupu je příslušně substituovaný lakton. Tyto laktony se běžně dodávají nebo je možno je připravit jakýmkoliv známým způsobem včetně standardní epimerace, substituce a cyklizace. Lakton je možno chránit vhodnými ochrannými skupinami, s výhodou acylovou nebo silylovou skupinou známým způsobem podle publikace Greene a další,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991. Chráněný lakton je pak možn navázat na vhodné vazné činidlo, například na organokovovou nukleofilní látku na bázi uhlíku, jako je Grignardovo reakční činidlo, organické sloučeniny lithia, dialkylměďnaté sloučeniny lithia nebo R6-SiMe3 v TBAF v přítomnosti vhodného neprotického rozpouštědla při vhodné teplotě, získá se 1'-alkylovaný cukr.
Případně aktivovaný cukr je pak možno navázat na bázi známým způsobem, například podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Například je možno navázat acylovaný cukr na silylovanou bázi při použití Lewisovy kyseliny, například chloridu cíničitého, chloridu titaničitého nebo trimethylsilyltriflátu v příslušném rozpouštědle při vhodné teplotě.
Nukleosid je pak možno zbavit ochranných skupin známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Ve specifickém provedení může být požadován l'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 1. Může také být
101 ·· * *>
• požadován deoxyribonukleosid. K získání těchto nukleosidů je možno vytvořený ribonukleosid popřípadě chránit známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak je možno skupinu 2'-OH redukovat vhodným redukčním činidlem. Popřípadě je možno 2'-hydroxylovou skupinu aktivovat k usnadnění redukce, jde například o tak zvanou Bartoňovu redukci.
Schéma 1
aktivace
1) vazba
2) prípadná deprotekce
RO.
I , R OR2
BASE 1) případná ochrana H0
BASE
HO.
2) případná redukce případná deprotekce
BASE
O-
OH
OH OH
1Q2
2. Alternativní postup pro přípravu 1' -C-rozvětvených nukleosidů
Klíčovým výchozím materiálem pro tento postup je příslušně substituovaná hexóza. Tyto látky se dodávají nebo je možno je připravit známým způsobem včetně standardní epimerace, například působením zásady, substitucí a vazbou. Hexózu je možno selektivně chránit za vzniku příslušné hexafuranózy podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides,
Plenům Press, 1994.
1'-hydroxylovou skupinu je popřípadě možno aktivovat na vhodnou odštěpitelnou skupinu, například na acylovou skupinu nebo atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu acylací nebo halogenací. Případně aktivovaný cukr je pak možno navázat na bázi známým způsobem podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Acylovaný cukr je například možno navázat na silylovanou bázi při použití Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo trimethylsilyltriflát ve vhodném rozpouštědle při vhodné teplotě. Halogenovaný cukr je možno navázat na silylovanou bázi v přítomnosti trimethylsilyltriflátu.
V případě, že skupina l'-CH2-0H je chráněna, je možno ji selektivně zbavit ochranné skupiny známým způsobem. Výslednou primární hydroxylovou skupinu je pak možno substituovat, čímž je možno získat různé C-rozvětvené nukleosidy. Například je možno primární hydroxylovou skupinu redukovat na methylovou skupinu při použití vhodného redukčního činidla. .Hydroxylovou skupinu je možno před redukcí aktivovat k usnadnění této reakce, ·· ·· ·· • · 9 · * · · · » ·
·./>*)· * ··· · ±1)3 · · * ··«.· • · · · · ♦ · · ·»··*· ·· · τ· » tato reakce se pak označuje jako Bartoňova redukce. Primární hydroxylovou skupinu je také možno oxidovat na aldehyd a výsledný produkt pak vázat na nukleofilní sloučeninu, jako je Grignardovo reakční činidlo, organolithná sloučenina, dialkylměďnatá sloučenina lithia nebo R6-SiMe3 v TBAF při použití příslušného neprotického rozpouštědla při vhodné teplotě.
Ve specifickém provedení může být požadován l'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 2. Může být požadován také deoxyribonukleosid. V tomto případě je možno vytvořený ribonukleosid popřípadě chránit známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak je možno redukovat skupinu 2' -OH vhodným redukčním činidlem. Popřípadě je 2'-hydroxyskupinu možno aktivovat k usnadnění redukce.
» · * * » - «-» . « — * • * · • · * ♦ » *
Způsobem podle reakčních schémat 1 nebo 2 je možno připravit také L-enanciomery, odpovídající sloučeninám podle vynálezu, přičemž se vychází z odpovídajícího L-cukru nebo L-enanciomeru nukleosidu.
B. Obecná syntéza 2'-C-rozvětvených nukleosidu
Tyto látky je možno vyjádřit následující strukturou:
kde
BASE znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu,
R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NK2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nížší alkyl)2, -N(acyl)2,
R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, popřípadě tvoří pí-vazbu a
R1 a R2 nezávisle znamenají acom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného *· prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny,
1*05.
alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Rs znamená alkyl, chloralkyl, bromalkyl, fluoralkyl nebo jodalkyl, například CF3, alkenyl nebo alkinyl (allyl) a X znamená O, S, S02 nebo CH2.
1. Glykosylace baze příslušně modifikovaným cukrem
Klíčovým výchozím materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný cukr s 2'-OH a 2'-H, s příslušnou odštěpitelnou skupinou LG, například acylovou skupinou nebo atomem chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Cukry se běžně dodávají, nebo je možno je připravit známým způsobem, například standardní epimerací, substitucí, oxidací a redukcí. Substituovaný cukr je pak možno oxidovat vhodným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě, čímž vznikne
2'-modifikovaný cukr. Použitelným oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové), Collinsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman) , pyridiniumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, nebo je možno použít katalyzátor pro přenos
0»
000 ···» fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrC>2-CAN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan paladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (terč.butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid.
Vazbou organokovové uhlíkové nukleofilní sloučeniny, jako je Grignardovo reakční činidlo, organolithná sloučenina, dialkylměďnatá sloučenina lithia nebo R6-SiMe3 v TBAF na keton v příslušném neprotickém rozpouštědle při vhodné teplotě se získá 2'-alkylovaný cukr. Tento alkylovaný cukr je možno popřípadě chránit při použití příslušné ochranné skupiny, s výhodou acylové nebo silylové skupiny známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Popřípadě chráněný cukr se pak naváže na bázi známým způsobem, například podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Postupuje se například tak, že se acylovaný cukr naváže na silylovanou bázi při použití Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo trimethylsilyltriflát ve vhodném rozpouštědle při vhodné teplotě. Halogenovaný cukr je možno navázat na silylovanou bázi v přítomnosti trimethylsilyltriflátu.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Ve specifickém provedení může být požadován 2'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 3. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, je možno vytvořený ribonukleosid chránit, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak redukovat skupinu 2'-OH vhodným redukčním činidlem. 2'-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění reakce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
Schéma 3
1)R6-M r!o.
>-
2) případná 'ochrana
OR1 2 OR3
1) vazba
2) případná deprotekce
1) případná ochrana
2) případná redukce *
! případná ; deprotekce i
BASE
OH
2. Modifikace předem vytvořeného nukleosidu
Klíčovým materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný nukleosid se skupinami 2'-OH a 2'-H. Tyto nukleosidy se dodávají nebo je možno je připravit standardními postupy. Nukleosid může být chráněn vhodnými ochrannými skupinami, s výhodou acylovými nebo silylovými skupinami známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Příslušně chráněný nukleosid je pak možno oxidovat příslušným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě, čímž se získá 2' -modifikovaný cukr. Použitelným oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové), Collinsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman), pyridiniumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, nebo je možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrO2-CAN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan paladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (terč.butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
• · · · · · iU9
Ve specifickém provedení může být požadován 2'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna na schématu 4. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, postupuje se tak, že se vytvořený ribonukleosid popřípadě chrání známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991, načež je možno 2'-OH redukovat vhodným redukčním činidlem. 2' -hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění redukce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
Schéma 4
R*O
BASE
OR'
OR
1) případná ochrana
2) případná redukce
případná deprotekce
OH
Á*0
Podle dalšího možného provedení mohou být požadovány L-enanciomery, které odpovídají sloučeninám podle vynálezu. Tyto látky je možno připravit stejnými obecnými postupy až na to, že se jako výchozí látky použití odpovídající L-cukry nebo L-enanciomery nukleosidů.
C. Obecná syntéza 3'-C-rozvětvených nukleosidů
Tyto látky je možno vyjádřit následující strukturou:
kde
BASE znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu,
R7 až R9 nezávisle znamenají arom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2z
R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného • · · • · · • · · · · <
prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl, chloralkyl, bromalkyl, fluoralkyl nebo jodalkyl, například CF3, alkenyl nebo alkinyl (allyl) a X znamená 0, S, S02 nebo CH2.
1. Glykosylace baze příslušně modifikovaným cukrem
Klíčovým výchozím materiálem pro tento postup je je příslušně substituovaný cukr s 3'-OH a 3'-H, s příslušnou odštěpitelnou skupinou LG, například acylovou skupinou nebo atomem chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Tento cukr se dodává nebo je možno jej připravit známými způsoby, jako jsou epimerace, substituce, oxidace a redukce. Substituovaný cukr je pak možno oxidovat příslušným oxidačním činidlem v kompatibilní rozpouštědle při vhodné teplotě za vzniku 3'-modifikovaného cukru. Použitelným oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové), Collinsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman), pyridiniumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, nebo je možno použít
112 katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrCQ-CAN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi,
Raneyův nikl, octan paladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (terc.butoxid hlinitý s dalším ketonem) a Nbromsukcinimid.
Vazbou organokovové uhlíkové nukleofilní sloučeniny, jako je Grignardovo reakční činidlo, organolithná sloučenina, dialkylměďnatá sloučenina lithia nebo R6-SiMe3 v TBAF na keton v příslušném neprotickém rozpouštědle při vhodné teplotě se získá 3'-C-rozvětvený cukr. Tento cukr je možno popřípadě chránit při použití příslušné ochranné skupiny, s výhodou acylové nebo silylové skupiny známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Popřípadě chráněný cukr se pak naváže na bázi známým způsobem, například podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Postupuje se například tak, že se acylovaný cukr naváže na silylovanou bázi při použití Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo trimethylsilyltriflát ve vhodném rozpouštědle při vhodné teplotě. Halogenovaný cukr je možno navázat na silylovanou bázi v přítomnosti trimethylsilyltriflátu.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
. :ιΐ3
Ve specifickém provedení může být požadován 3'-C-rozvětvený ribonukleosíd. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 5. V případě, že je požadován deoxyribonukleosíd, je možno vytvořený ribonukleosíd chránit, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak redukovat skupinu 2'-OH vhodným redukčním činidlem. 2'-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění reakce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
Schéma 5
HO-
LG
1) případná R ochrana
->-
1) R-M
HO OH 2) oxidace O 0R;
2) případná ochrana
OR2 OR3
BASE
H<
OH
2. Modifikace předem vytvořeného nukleosidů
Klíčovým materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný nukleosid se skupinami 3'-OH a 3'-H. Tyto nukleosidy se dodávají nebo je možno je připravit standardními postupy. Nukleosid může být chráněn vhodnými ochrannými skupinami, s výhodou acylovými nebo sílylovými skupinami známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Příslušně chráněný nukleosid je pak možno oxidovat příslušným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě, čímž se získá 2'-modifikovaný cukr. Použitelným oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové), Collinsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman), pyridiníumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, nebo je možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrO2-CAN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan paladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (terč.butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
:ιΐ5
• ♦ * • » # • » * » A · · · ·
Ve specifickém provedení může být požadován 3'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna na schématu 6. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, postupuje se tak, že se vytvořený ribonukleosid popřípadě chrání známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991, načež je možno 2'-OH redukovat vhodným redukčním činidlem. 2'-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění redukce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
Schéma 6
případná deprotekce
R0x r6
ORX
BASE 1) případná ochrana
BASE
2) případná redukce
O
OH OH případná deprotekce
HO^ r6
BASE
O-
OH ·♦» * ο»
Podle dalšího možného provedení mohou být požadovány L-enanciomery, které odpovídají sloučeninám podle vynálezu. Tyto látky je možno připravit stejnými obecnými postupy až na to, že se jako výchozí látky použití odpovídající L-cukry nebo L-enanciomery nukleosidů.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1. Příprava 1'-C-methylriboadeninu přes 6-amino-9-(l-deoxy-p-D-psicofuranosyl) purin
Uvedenou sloučeninu je možno připravit také způsobem, uvedeným v publikacích J. Farkas a F. Sorm, Nucleic acid components and their analogues. XCIV. Synthesis of 6-amino-9-(l-deoxy-p-D-psicofuranosyl)purin, Collect. Czech. Chem. Commun. 1967, 32, 2663-2667, J. Farkas, Collect. Czech. Chem. Commun. 1966, 31, 1535), schéma 7,
6-benzamidopurin p-TolO—i n ?r chlorměďnatá sů±
Schéma
p-ToIO Op-Tol
Obdobným způsobem, avšak při použití příslušného cukru a příslušné pyrimidinové nebo purinové baze je možno připravit nukleosidy obecného vzorce I, uvedené v následující tabulce.
• · · · z///
(D kde
R1 R2 R2 x1 X1 Y
H 1 H H H H H
H H H H H nh2
H H H H H NH-cyclopropyl
H H H H H NH-methyl
H H H H H NH-ethyl
H H H H H NH-acetyl
H H H H H OH
H H H H H OMe
H H H H H OEt
H H H H H O-cyclopropyl
H H H H H O-acetyl
H H H H H SH
H H H H H SMe
H H H H H SEt
H H H H H S-cyclopropyl
H H H H H F
H H H H H Cl
H H H H H Br
H H H H H I
monophosphate H H H H nh2
monophosphate H H H H NH-acetyl
monophosphate H [ H H H NH-cyclopropyl
• · · · · ·
R1 R2 R3 X1 X2 Y
monophosphate H H H H NH-methyl
monophosphate H H H H NH-ethyl
monophosphate H H H H OH
monophosphate H H H H O-acetyl
monophosphate H H H H OMe
monophosphate H H H H OEt
monophosphate H H H H O-cycIopropyl
monophosphate H H H H SH
monophosphate H H H H SMe
monophosphate H H H H SEt
monophosphate H H H H S-cyclopropyl
monophosphate H H H H F
monophosphate H H H H Cl
monophosphate H H H H Br
monophosphate H H H H I
diphosphate H H H H nh2
diphosphate H H H H NH-acetyl
diphosphate H H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H H NH-methyl
diphosphate H H H H NH-ethyl
diphosphate H H H H OH
diphosphate H H H H O-acetyl
diphosphate H H H H OMe
diphosphate H H H H OEt
diphosphate H H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H H SH
diphosphate H H H H SMe
diphosphate H H H H SEt
diphosphate H H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H H F
diphosphate H H H H Cl
22.0
R1 R2 R2 X1 X2 Y
. diphosphate H H H H Br
diphosphate H H H H I
triphosphate H H H H nh2
triphosphate H H H H NH-acetyl
triphosphate H H H H NH-cyclopropyl
triphosphate H H H H NH-methyl
triphosphate H H H H NH-ethyl
triphosphate H H H H OH
triphosphate H H H H OMe
triphosphate H H H H OEt
triphosphate H H H H O-cycIopropyl
triphosphate H H H H O-acetyl
triphosphate H H H H SH
triphosphate H H H H SMe
triphosphate H H H H SEt
triphosphate H H H H S-cyclopropyl
triphosphate H H H H F
triphosphate H H H H Cl
triphosphate H H H H Br
triphosphate H H H H I
monophosphate monophosphate monophosphate H H nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H H OH
monophosphate monophosphate monophosphate H H F
monophosphate monophosphate monophosphate H H Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H H NH2
diphosphate diphosphate diphosphate H H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H H F
diphosphate diphosphate diphosphate H H Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H H NH2
Μ
R1 R2 R3 x1— X2 Y
triphosphate triphosphate triphosphate H H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H H F
triphosphate triphosphate triphosphate H H Cl
H H H F H nh2
H H H F H NH-cyclopropyl
H H H F H OH
H H H F H F
H H H F H Cl
H H H Cl H NH2
H H H Cl H NH-cyclopropyl
H H ' H Cl H OH
H H H Cl H F
H H H Cl H Cl
H H H Br H nh2
H H H Br H NH-cyclopropyl
H H H Br H OH
H H H Br H F
H H H Br H Cl
H H H nh2 H nh2
H H H nh2 H NH-cyclopropyl
H H H nh2 H OH
H H H nh2 H F
H H H nh2 H Cl
H H H SH H NH2
H H H SH H NH-cyclopropyl
H H H SH H OH
H H H SH H F
H H H SH H Cl
acetyl H H H H NH2
acetyl H H H H NH-cyclopropyl
42Z
R1 R2 R3 X1 X1 Y
acetyl H H H H OH
acetyl H H H H F
acetyl H H H H Cl
acetyl H H F H nh2
acetyl H H F H NH-cyclopropyl
acetyl H H F H OH
acetyl H H F H F
acetyl H H F H Cl
H acetyl acetyl H H nh2
H acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H H OH
H acetyl acetyl H H F
H acetyl acetyl H H Cl
acetyl acetyl acetyl H H nh2
acetyl acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H H OH
acetyl acetyl acetyl H H F
acetyl acetyl acetyl H H Cl
monophosphate acetyl acetyl H H nh2
monophosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H H OH
monophosphate acetyl acetyl H H F
monophosphate acetyl acetyl H H Cl
diphosphate acetyl acetyl H H NH2
diphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H H OH
diphosphate acetyl acetyl H H F
diphosphate acetyl acetyl H H Cl
triphosphate acetyl acetyl H H nh2
triphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H ,H OH
12.Z
R1 R2 R3 X1 X2 Y
triphosphate acetyl acetyl H H F
triphosphate acetyl acetyl H H Cl
H H H H nh2 H
H H H H nh2 nh2
H H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H H nh2 NH-methyl
H H H H nh2 NH-ethyl
H H H H nh2 NH-acetyl
H H H H nh2 OH
H H H H nh2 OMe
H H H H nh2 OEt
H H H H nh2 O-cyclopropyl
H H H H nh2 O-acetyl
H H H H nh2 SH
H H H H nh2 SMe
H H H H nh2 SEt
H H H H nh2 S-cyclopropyl
H H H H nh2 F
H H H H nh2 Cl
H H H H nh2 Br
H H H H nh2 I
monophosphate H H H nh2 nh2
monophosphate H H H nh2 NH-acetyl
monophosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 NH-methyl
monophosphate H H H nh2 NH-ethyl
monophosphate H H H nh2 OH
monophosphate H H H nh2 O-acetyl
monophosphate H H H nh2 OMe
monophosphate H H H nh2 OEt
monophosphate H H H .· nh2 O-cyclopropyl
β ·
R1 R2 R3 X1 Y
•monophosphate H H H nh2 SH
monophosphate H H H nh2 SMe
monophosphate H ÍH 1 H nh2 SEt
monophosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 F
monophosphate H H H nh2 Cl
monophosphate H H H nh2 Br
monophosphate H H H nh2 I
diphosphate H H H nh2 nh2
diphosphate H H H nh2 NH-acetyl
diphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate H H TT xx nh2 NH-methyl
diphosphate H H H nh2 NH-ethyl
diphosphate H H H nh2 OH
diphosphate H H H nh2 O-acetyl
diphosphate H H H nh2 OMe
diphosphate H H H nh2 OEt
diphosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 SH
diphosphate H H H nh2 SMe
diphosphate H H H nh2 SEt
diphosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 F
diphosphate H H H nh2 Cl
diphosphate H H H nh2 Br
diphosphate H H H nh2 I
triphosphate H H H nh2 nh2
triphosphate H H H nh2 NH-acetyl
triphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 NH-methyl
triphosphate H H H . nh2 NH-ethyl
SÍT
R1 R2 R3 x1— X1 Y
•triphosphate H H H nh2 OH
triphosphate H H H nh2 OMe
triphosphate H H H nh2 OEt
triphosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 O-acetyl
triphosphate H H H nh2 SH
triphosphate H H H nh2 SMe
triphosphate H H H nh2 SEt
triphosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 F
triphosphate H H H nh2 Cl
triphosphate H H H nh2 Br
triphosphate H H H nh2 I
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 OH
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 F
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 NH2
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 F
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 NH2
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 OH
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 F
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 Cl
H H H F nh2 nh2
H H H F nh2 NH-cyclopropyl
H H H F , nh2 OH
4Ζ£
R1 R2 R3 T— X2 Y
H ! H H F nh2 F
H H H F nh2 Cl
H H H Cl nh2 nh2
H H H Cl nh2 NH-cyclopropyl
H H H Cl nh2 OH
H H H Cl nh2 F
H H H Cl nh2 Cl
H H H Br nh2 nh2
H H H Br nh2 NH-cyclopropyl
H H H Br nh2 OH
H H H Br nh2 F
H H H Br nh2 Cl
H H H nh2 nh2 nh2
H H H nh2 nh2 NH-cyclopropyl
H H H nh2 nh2 OH
H H H nh2 nh2 F
H H H nh2 nh2 Cl
H H H SH nh2 nh2
H H H SH nh2 NH-cyclopropyl
H H H SH nh2 OH
H H H SH nh2 F
H H H SH nh2 Cl
acetyl H H H nh2 nh2
acetyl H H H nh2 NH-cyclopropyl
acetyl H H H nh2 OH
acetyl H H H nh2 F
acetyl H H H nh2 Cl
acetyl H H F nh2 nh2
acetyl H H F nh2 NH-cyclopropyl
acetyl H H F nh2 OH
acetyl H H F nh2 F
* · *
42Ψ
R1 R2 R* x1— X2 Y
acetyl H H F nh2 Cl
H acetyl acetyl H nh2 nh2
H acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H nh2 OH
H acetyl acetyl H nh2 F
H acetyl acetyl H nh2 Cl
acetyl acetyl acetyl H nh2 nh2
acetyl acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H nh2 OH
acetyl acetyl acetyl H nh2 F
acetyl acetyl acetyl H nh2 Cl
monophosphate acetyl acetyl H nh2 nh2
monophosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H nh2 OH
monophosphate acetyl acetyl H nh2 F
monophosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
diphosphate acetyl acetyl H nh2 nh2
diphosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
diphosphate acetyl acetyl H nh2 F
diphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 nh2
triphosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
triphosphate acetyl acetyl H nh2 F
triphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
H H H H Cl H
H H H H Cl H
H H H H Cl nh2
H H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H H Cl NH-methyl
R1 R2 R3 X1 X2 Y
Η H H H Cl NH-ethyl
Η H H H Cl NH-acetyl
Η H H H Cl OH
Η H H H Cl OMe
Η H H H Cl OEt
Η H H H Cl O-cyclopropyl
Η H H H Cl O-acetyl
Η H H H Cl SH
Η H H H Cl SMe
Η H H H Cl SEt
Η H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl nh2
monophosphate H H H Cl NH-acetyl
monophosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl NH-methyl
monophosphate H H H Cl NH-ethyl
monophosphate H H H Cl OH
monophosphate H H H Cl O-acetyl
monophosphate H H H Cl OMe
monophosphate H H H Cl OEt
monophosphate H H H Cl O-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl SH
monophosphate H H H Cl SMe
monophosphate H H H Cl SEt
monophosphate H H H Cl S-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl nh2
diphosphate H H H Cl NH-acetyl
diphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl NH-methyl
diphosphate H H H Cl NH-ethyl
diphosphate H H H *' Cl OH
• · « ·«·· · * · « · · * · · · • · · · « · ·
9·· · *······ «· ····
R1 R2 R3 X1 X2 Y
diphosphate H H H Cl O-acetyl
diphosphate H H H Cl OMe
diphosphate H H H Cl OEt
diphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl SH
diphosphate H H H Cl SMe
diphosphate H H H Cl SEt
diphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
tiiphosphate H H H Cl nh2
triphosphate H H H Cl NH-acetyl
triphosphate H H H Cl NH-cyciopropyl
triphosphate H H H Cl NH-methyl
triphosphate H H H Cl NH-ethyl
triphosphate H H H Cl OH
triphosphate H H H Cl OMe
triphosphate H H H Cl OEt
triphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl O-acetyl
triphosphate H H H Cl SH
triphosphate H H H Cl SMe
triphosphate H H H Cl SEt
triphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl NH2
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl OH
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl NH2
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl OH
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl OH
23ΰ
R1 R2 R3 X1 X2 Y
Η H H F Cl nh2
Η H H F Cl NH-cyclopropyl
Η H H F Cl OH
Η H H Cl Cl nh2
Η H H Cl Cl NH-cyclopropyl
Η H H Cl Cl OH
Η H H Br Cl NH2
Η H H Br Cl NH-cyclopropyl
Η H H Br Cl OH
Η H H nh2 Cl NH2
Η H H nh2 Cl NH-cyclopropyl
Η H H nh2 Cl OH
Η H H SH Cl NH2
Η H H SH Cl NH-cyclopropyl
Η H H SH Cl OH
acetyl H H H Cl NH2
acetyl H H H Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H H Cl OH
acetyl H H F Cl NH2
acetyl H H F Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H F Cl OH
H acetyl acetyl H Cl NH2
H acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H Cl OH
acetyl acetyl acetyl H Cl NH2
acetyl acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H Cl OH
monophosphate acetyl acetyl H Cl nh2
monophosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H Cl OH
diphosphate acetyl acetyl H · Cl NH2
434
R1 R2 R2 x1— Ιχ1 Y
diphosphate acetyl acetyl H |C1 NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H Cl OH
triphosphate acetyl acetyl H Cl nh2
triphosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H Cl OH
H H H H Cl nh2
H H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H H Cl OH
H H H H Br nh2
H H H H Br NH-cyclopropyl
H H H H Br OH
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purínových baží lze připravit také nukleosidy vzorce IV.
(IV) kde
R1 R2 RJ X1 Y
H H H H H
H H H H nh2
H H H H NH-cyclopropyl
H H H H NH-methyl
H H H H *NH-ethyl
H H H H NH-acetyl
• · · · · ·
R1 R2 R3 X1 Y
Η H H H OH
Η H H H OMe
Η H H H OEt
Η H H H O-cyclopropyl
Η H H H O-acetyl
Η H H H SH
Η H H H SMe
Η H H H SEt
Η H H H S-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2
monophosphate H H H NH-acetyl
monophosphate H H H NH-cyclopropyl
monophosphate H H H NH-methyl
monophosphate H H H NH-ethyl
monophosphate H H H OH
monophosphate H H H O-acetyl
monophosphate H H H OMe
monophosphate H H H OEt
monophosphate H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H SH
monophosphate H H H SMe
monophosphate H H H SEt
monophosphate H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2
diphosphate H H H NH-acetyl
diphosphate H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H NH-methyl
diphosphate H H H NH-ethyl
diphosphate H H H OH
diphosphate H H H O-acetyl
diphosphate H H H OMe
» · · · · β · • · · « · ·
R1 R2 R3 X1 Y
diphosphate H H H OEt
diphosphate H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H SH
diphosphate H H H SMe
diphosphate H H H SEt
diphosphate H H H S-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2
triphosphate H H H NH-acetyl
triphosphate H H H NH-cyclopropyl
triphosphate H H H NH-methyl
triphosphate H H H NH-ethyl
triphosphate H H H OH
triphosphate H H H OMe
triphosphate H H H OEt
triphosphate H H H O-cyclopropyl
triphosphate H H H O-acetyl
triphosphate H H H SH
triphosphate H H H SMe
triphosphate H H H SEt
triphosphate H H H S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H NH2
diphosphate diphosphate diphosphate H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H OH
H H H F nh2
H H H F NH-cyclopropyl
13fy
R1 R2 R3 x1— Y
H H H F OH
H H H Cl nh2
H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl OH
H H H Br nh2
H H H Br NH-cyclopropyl
H H H Br OH
H H H nh2 nh2
H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H nh2 OH
H H H SH nh2
H H H SH NH-cyclopropyl
H H H SH OH
acetyl H H Η nh2
acetyl H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H H OH
acetyl H H F nh2
acetyl H H F NH-cyclopropyl
acetyl H H F OH
H acetyl acetyl H nh2
H acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H OH
acetyl acetyl acetyl H NH2
acetyl acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H OH
monophosphate acetyl acetyl H NH2
monophosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H OH
diphosphate acetyl acetyl H NH2
diphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H * OH
R1 R2 R2 X1 Y
triphosphate acetyl acetyl NH2
triphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H OH
Při použiti příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce VII.
(VU) kde:
R1 “ “* ----- R' R3 R6 X Base
H H H ch3 0 2,4-0- Diacetyluracil
H H H ch3 0 Hypoxanthine
H H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthymine
H H H ch3 0 Thymine
H H H ch3 0 Cytosine
H H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
H H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
H H H ch3 0 Uráčil
H H H ch3 0 5-Fluorouracil
H H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
H H H ch3 s Hypoxanthine
R1 R2 RJ R6 X Base
Η H H CH3 s 2,4-0- Diacetylthymine
Η H H ch3 s Thymine
Η H H ch3 s Cytosine
Η H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
Η H H ch3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
Η H H ch3 S ' Uráčil
Η H H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetyluracil
monqphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthym
monophosphate H H ch3 0 Thymine
monophosphate H H ch3 0 Cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 Uráčil
monophosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate H H ch3 s Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthym/A?
monophosphate H H ch3 s Thymine
monophosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate H H ch3 · s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
/Í37-
R1 R2 R3 R6 X Base
monophosphate H H ch3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s Uráčil
monophosphate H H ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthymine
diphosphate H H ch3 0 Thymine
diphosphate H H ch3 0 Cytosine
diphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 Uráčil
diphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 s 2,4-0- Díacetylthymin
diphosphate H H ch3 s Thymine
diphosphate H H ch3 s Cytosine
triphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 o 2,4-0- Diacetylthymine
triphosphate H H ch3 0 Thymine
triphosphate H H ch3 0 Cytosine
v ·· ·* ·· v · · * · · « · « · · • · · · * · « · · · · ··*·«· ·· · ···
R1 R2 R3 R6 X Base
triphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
triphosphate H H ch3 o 4-(N,N- diacetyl)cytosine
triphosphate H H ch3 0 Uráčil
triphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthymine
triphosphate H H ch3 s Thymine
triphosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 o 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 o Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Thymine
v ·» ·· • » · Λ · * · • 9 k · · • · · » ♦ • •••«•β · · · · · Λ
439
R1 R2 R2 Rb X Base
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl acetyl cf3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl cf3 s 4-(N,N- diacetyl)cýtosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 4-(N,N- diacetyl)cytosíne
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
H H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
H H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
H H H ch3 0 8-fluoroguanine
H H H ch3 0 guanine
H H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
H H H ch3 0 2-fluoroadenine
H H H ch3 0 8-fluoroadenine
H H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
H H H ch3 0 adenine
H H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
H H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
© «·*· » ·· ·· *· <· « «© ♦ » « · i * · · · *
R1 R2 R3 R6 X Base
H H H ch3 s 8-fluoroguanine
H H H ch3 s guanine
H H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
H H H ch3 s 2-fluoroadenine
H H H ch3 s 8-fluoroadenine
H H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
H H H ch3 s adenine
monophosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H ch3 0 8-fluoroguanine
monophosphate H H ch3 0 guanine
monophosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
! monophosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
monophosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
monophosphate H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H ch3 0 adenine
monophosphate H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H CHj s 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H ch3 s 8-fluoroguanine
monophosphate H H ch3 s guanine
monophosphate H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate H H ch3 . s 2-fluoroadenine
monophosphate H H ch3 s 8-fluoroadenine
• *··· · ·· O ·· ·· « · · » · « » · • * · · · - ί • · · · · · « * · * · · · · »·· · ·»· ···· »· ·>»·
R1 R2 R3 R<> X Base
monophosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H ch3 s adenine
diphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
diphosphate H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H ch3 0 8-fluoroguanine
diphosphate H H ch3 0 guanine
diphosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
diphosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
diphosphate H H ch3 0 adenine
diphosphate H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
diphosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H ch3 s 8-fluoroguanine
diphosphate H H ch3 s guanine
diphosphate H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
diphosphate H H ch3 s 2-fluoroadenine
diphosphate H H CHj s 8-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
diphosphate H H ch3 s adenine
triphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
• * · · • · · ·
4½
R1 R2 R3 Rb X Base
triphosphate H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroguanine
triphosphate H H ch3 0 guanine
triphosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
triphosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H . ch3 s 8-fhioroguanine
triphosphate i H H ch3 s guanine
triphosphate H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H ch3 s 2-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 s 8-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H ch3 s adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate J cf3 0 8-fluoro guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2-fluoroadenine
M3
R1 R2 R3 R’ X Base
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate CF3 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate monopho sphate monophosphate cf3 0 adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s ó-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 8-fhioroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2,8-difiuoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s adenine
acetyl acetyl acetyl cf3 0 guanine
acetyl acetyl acetyl j cf3 s guanine
acetyl acetyl acetyl | i t í 2-bromo- vinyl 0 guanine
acetyl acetyl acetyl j 2-bromo- vinyl s guanine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purínových baží lze připravit také nukleosidy vzorce VIII.
• · • * · · · ·
kd&:
R1 R2 Ré X | Base
H H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
H H ch3 0 1 Hypoxanthine
H H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
H H ch3 0 Thymine
H H ch3 0 Cytosine
H H ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
H H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H H ch3 0 Uráčil
H H ch3 0 5-Fluorouracil
H H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
H H ch3 s Hypoxanthine
H H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
H H ch3 s Thymine
H H ch3 s Cytosine
H H ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
H H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H H ch3 s Uráčil
H H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate H ch3 0 Thymine
monophosphate H ch3 0 Cytosine
monophosphate H ch3 0 4-(N-mono-acetyI)cytosine
monophosphate H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate H ch3 0 Uráčil
monophosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H ch3 s Hypoxanthine
monophosphate H čh3 s 2,4-O-Diacetylthymine
• · · ► • · · · · · · · ·
R1 R2 R6 X Base
monophosphate H CH3 s Thymine
monophosphate H ch3 s Cytosine
monophosphate H ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate H ch3 s Uráčil
monophosphate H ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H ch3 0 Thymine
diphosphate H ch3 0 Cytosine
diphosphate H ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
diphosphate H ch3 0 Uráčil
diphosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate H ch3 s Hypoxanthine
diphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H ch3 s Thymine
diphosphate H ch3 s Cytosine
diphosphate H ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
diphosphate H ch3 s Uráčil
diphosphate H čh3 s 5-Fluorouracil
triphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate H ch3 0 2,4-O-diacethylthymine
triphosphate H ch3 0 Thymine
triphosphate H ch3 0 . Cytosine
triphosphate H ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate H ch3 0 4-(N',N-diacetyl)cytosine
ΊΜ>
R1 R2 R‘ X Base
triphosphate H ch3 0 Uráčil
triphosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H ch3 s Hypoxanthine
triphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate H ch3 s Thymine
triphosphate H ch3 s Cytosine
triphosphate H ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
triphosphate H ch3 s Uráčil
triphosphate H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate cf3 0 Uráčil
monophosphate monophosphate cf3 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate cf3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate cf3 s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate cf3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate cf3 s Thymine
monophosphate monophosphate cf3 s Cytosine
monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate monophosphat.e cf3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate cf3 s Uráčil
monophosphate monophosphate cf3 s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl cf3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
R1 R2 R6 X Base
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)-guanine
H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
H H ch3 0 8-fluoroguanine
H H ch3 0 guanine
H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)-adenine
H H ch3 0 2-fluoroadenine
H H ch3 0 8-fluoroadenine
H H ch3 0 2,8-difluoro-adenine
H H ch3 0 adenine
H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)-guanine
H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
H H ch3 s 8-fluoroguanine
H H ch3 s guanine
H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)-adenine
H H ch3 s 2-fluoroadenine
H H ch3 s 8-fluoroadenine
H H ch3 s 2,8-difluoro-adenine
H H ch3 s adenine
monophosphate H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)-guanine
monophosphate H ch3 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate H ch3 0 8-fluoroguanine
monophosphate H ch3 0 guanine
monophosphate H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)-adenine
monophosphate H ch3 0 2-fluoroadenine
monophosphate H ch3 0 8-fluoroadenine
monophosphate H ch3 0 2,8-difluoro-adenine
monophosphate H ch3 0 1 adenine
• · « · · • · ·
R1 R2 R6 X Base
monophosphate H C% s 2-(N,N-diacetyl)-guanine
monophosphate H ch3 s 6-O-acetyl guanine
monophosphate H ch3 s 8-fluoroguanine
monophosphate H ch3 s guanine
monophosphate H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)-adenine
monophosphate H ch3 s 2-fluoroadenine
monophosphate H ch3 s 8-fluoroadenine
monophosphate H ch3 s 2,8-difluoro-adenine
monophosphate H ch3 s adenine
diphosphate H ch3 0 2-(NrN’-diacetyl)-guanine
diphosphate H ch3 0 6-O-acetyl guanine
diphosphate H ch3 0 8-fluoroguanine
diphosphate H ch3 0 guanine
diphosphate H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)-adenine
diphosphate H ch3 0 2-fluoroadenine
diphosphate H ch3 0 8-fluoroadenine
diphosphate H ch3 0 2,8-difluoro-adenine
diphosphate H ch3 0 adenine
diphosphate H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)-guanine
diphosphate H ch3 s 6-O-acetyl guanine
diphosphate H ch3 s 8-fluoroguanine
diphosphate H ch3 s guanine
diphosphate H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)-adenine
diphosphate H ch3 s 2-fluoroadenine
diphosphate H ch3 s 8-fluoroadenine
diphosphate H ch3 s 2,8-difluoro-adenine
diphosphate H ch3 s adenine
triphosphate H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)-guanine
triphosphate H ch3 0 6-O-acetyl guanine
triphosphate H ch3 0 8-fluoroguanine
triphosphate H ch3 0 guanine
• · · ·
R1 R2 R6 X Base
triphosphate H ch3 0 6-(N,N-<hacetyl)-adenine
triphosphate H ch3 0 2-fluoroadenine
triphosphate H ch3 0 8-fluoroadenine
triphosphate H ch3 0 2,8-difluoro-adenine
triphosphate H ch3 0 adenine
triphosphate H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)-guanine
triphosphate H ch3 s 6-O-acetyl guanine
triphosphate H ch3 s 8-fluoroguanine
triphosphate H ch3 s guanine
triphosphate H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)-adenine
triphosphate H ch3 s 2-fluoroadenine
triphosphate H ch3 s 8-fluoroadenine
triphosphate H ch3 s 2,8-difluoro-adenine
triphosphate H ch3 s adenine
monophosphate monophosphate cf3 0 2-(N,N-diacetyl)-guanine
monophosphate monophosphate cf3 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate cf3 0 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate cf3 0 guanine
monophosphate monophosphate cf3 0 6-(N,N-diacetyl)-adenine
monophosphate monophosphate cf3 0 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate cf3 0 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate cf3 0 2,8-difluoro-adenine
monophosphate monophosphate cf3 0 adenine
monophosphate monophosphate cf3 s 2-(N,N-diacetyl)-guanine
monophosphate monophosphate cf3 s 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate cf3 s guanine
monophosphate monophosphate cf3 s 6-(N,N-diacetyl)-adenine
monophosphate monophosphate cf3 s 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate cf3 s 2,8-difluoro-adenine
V50
R1 R2 R4 X Base
monophosphate monophosphate cf3 s adenine
acetyl acetyl cf3 0 gnanřne
acetyl acetyl cf3 s gnanine
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 guanine
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s guanine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce IX.
Base (IX) kc/fí:
R1 R4 X Base
H ch3 0 2,4-O-Diacstyluracil
H ch3 0 Kypoxantbine
H ch3 0 2.4-O-Diacetylthymine
H ch3 0 Thymine
H ch3 0 Cytosine
H ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosme
H ch3 0 4~(N,N-diacetyl)cytosine
H ch3 0 Uráčil
H ch3 0 5-Fluorouracil
H ch3 s 2,4-0'Diacetyluracil
H ch3 s Hypoxanthine
H ch3 0 s 2,4-O-Diacetylthymine
• ·
R1 R6 X Base
H ch3 s Thymine
H ch3 s Cytosine
H ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
H ch3 s 4-(N,N-díacetyl)cytosine
H ch3 s Uráčil
H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate ch3 0 Thymine
monophosphate ch3 0 Cytosine
monophosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate ch3 0 Uráčil
monophosphate ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate ch3 s Hypoxanthine
monophosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate ch3 s Thymine
monophosphate ch3 s Cytosine
monophosphate ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytos
monophosphate ch3 s Uráčil
monophosphate ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate ch3 0 Thymine
diphosphate ch3 0 Cytosine
diphosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosřne
diphosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cýtosine
451-
R1 R6 X Base
diphosphate ch3 0 Uráčil
diphosphate ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate ch3 s Hypoxanthine
diphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate ch3 s Thymine
diphosphate ch3 s Cytosine
triphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate ch3 0 Thymine
triphosphate ch3 0 Cytosine
triphosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
triphosphate ch3 0 Uráčil
triphosphate ch3 0 5-Fluorouiacil
triphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate ch3 s Hypoxanthine
triphospahate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
triphospahate ch3 s Thymine
triphospahate ch3 s Cytosine
monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate cf3 0 2,4-O'Diacetylthymine
monophosphate cf3 0 1 Thymine
monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate cf3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytos
monophosphate cf3 0 Uráčil
monophosphate cf3 0 5-Fluorouracil
monophosphate cf3 s 2,4-O-Diacetyluračil
R1 R6 X Base
monophosphate cf3 s Hypoxanthine
monophosphate cf3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate cf3 s Thymine
monophosphate cf3 · s Cytosine
monophosphate cf3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate cf3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate cf3 s Uráčil
monophosphate cf3 s 5-Fluorouracil
acetyl cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl cf3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl 2-bromo-vinyl 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl 2-bromo-vinyl s 4-(N,N-diacetyl)cytosine -
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce XVI.
Base
R10 χ R8 9 R7 (XVI) kde:
R1 R“ R' R8 X Base R10 R9
H ch3 H H 0 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
H ch3 H H 0 Hypoxanthine OH Me
H ch3 H H 0 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
H ch3 H H 0 Thymine OH Me
H ch3 H H 0 Cytosine OH Me
H ch3 H H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine OH Me
H ch3 H H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine OH Me
R1 R6 R7 R8 X Base Rlů ΊΡ
H ch3 H H 0 Uráčil OH Me
H ch3 H H 0 J 5-Fluorouracil OH Me
H ch3 H H s 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
H ch3 H H s Hypoxanthine OH Me
H ch3 H H s 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
H ch3 H H s Thymine OH Me
H ch3 H H s Cytosine OH Me
H ch3 H H s 4-(N-mono-acetyl)cytosine OH Me
H ch3 H H s 4-(N,N-diacetyl)cytosine OH Me
H ch3 H H s Uráčil OH Me
H ch3 H H s 5-Fluorouracil OH Me
monophosphate ch3 H H 0 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
monophosphate ch3 H H 0 Hypoxanthine OH Me
monophosphate ch3 H H 0 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
monophosphate ch3 H H 0 Thymine OH Me
monophosphate ch3 H H 0 Cytosine OH Me
monophosphate ch3 H H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine OH Me
monophosphate ch3 H H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine OH Me
monophosphate ch3 H H 0 Uráčil OH Me
monophosphate ch3 H H 0 5-Fluorouracil OH Me
monophosphate ch3 H H s 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
monophosphate ch3 H H s Hypoxanthine OH Me
monophosphate ch3 H H s 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
monophosphate ch3 H H s Thymine OH Me
monophosphate ch3 H H s Cytosine OH Me
monophosphate ch3 H H s 4-(N-mono-acetyl)cytosine OH Me
monophosphate ch3 H H s 4-(N,N-diacetyl)cytosine OH Me
monophosphate ch3 H H s Uráčil OH Me
monophosphate ch3 H H s 5-Fluorouracil OH Me
diphosphate ch3 H H 0 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
diphosphate ch3 H H 0 Hypoxanthine OH Me
• · « · « «
R1 R6 1R? R* X Base R10 ” Rs
diphosphate CH3 H H 0 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
diphosphate CH3 H H 0 Thymine OH Me
diphosphate ch3 H H 0 Cytosine OH Me
diphosphate ch3 H H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine OH Me
diphosphate ch3 H H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine OH Me
diphosphate ch3 H H 0 Uráčil OH Me
diphosphate ch3 H H 0 5-Fluorouracil OH Me
diphosphate ch3 H H s 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
diphosphate ch3 H H s Hypoxanthine OH Me
diphosphate ch3 H H s 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
diphosphate ch3 H H s Thymine OH Me
diphosphate ch3 H H s Cytosine OH Me
triphosphate ch3 H H 0 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
triphosphate ch3 H H 0 Hypoxanthine OH Me
triphosphate ch3 H H 0 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
triphosphate ch3 H H 0 Thymine OH Me
triphosphate ch3 H H 0 Cytosine OH Me
triphosphate ch3 H H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine OH Me
triphosphate ch3 H H o 4-(Nýí-diacetyl)cytosme OH Me
triphosphate ch3 H H 0 Uráčil OH Me
triphosphate ch3 H H 0 5-Fluorouracil OH Me
triphosphate ch3 H H s 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
triphosphate ch3 H H s Hypoxanthine OH Me
triphosphate ch3 H H s 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
triphosphate ch3 H H s Thymine OH Me
triphosphate ch3 H H s Cytosine OH Me
monophosphate cf3 H H 0 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
monophosphate cf3 H H 0 Hypoxanthine OH Me
monophosphate cf3 H H 0 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
monophosphate cf3 H H 0 Thymine OH Me
monophosphate cf3 H H 0 Cytosine OH Me
• · · « * · ·· · · · · •4 · ·· · · ··· • A · · » · A • · · · · · · ··· · ··· ««·· ·· ····
R1 R6 R7 Ra X Base R10 R9
monophosphate CF3 H H 0 j 4-(N-mono-acetyl)cytosine OH Me
monophosphate cf3 H H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine OH Me
monophosphate cf3 H H 0 Uráčil OH Me
monophosphate cf3 H H 0 5-Fluorouracil OH Me
monophosphate cf3 H H s 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
monophosphate cf3 H H s Hypoxanthine OH Me
monophosphate cf3 H H s 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
monophosphate cf3 H H s Thymine OH Me
monophosphate cf3 H H s Cytosine OH Me
monophosphate cf3 H H s 4-(N-mono-acetyl)cytosine OH Me
monophosphate cf3 H H s 4-(N,N-diacetyl)cytosine OH Me
monophosphate cf3 H H s Uráčil OH Me
monophosphate cf3 H H s 5-Fluorouracil OH Me
acetyl ch3 H H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Br
acetyl ch3 H H s 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Br
acetyl ch3 OH H o 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Br
acetyl ch3 OH H s 4-(N,N-diacetyl)cytosine , H Br
Příklad 2. Příprava 2'-C-methylriboadeninu
Sloučenina byla připravena podle publikace R. E.
Harry-O'kuru a další, J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759, schéma 8.
Schéma 8
BzOBzO OH
R=CH3
BzO
OH OH frfrfrfr frfr *· • frfr · • frfr • · · · · 4
/]&
(a) Dess-Martin jodistan, (b) MeMgBr/TiCl4, (c) BzCl, DMAP, Et3N,. (d) bis (trimethylsilyl) acetamir., N°-benzoyladenin, TMSOTf, (e) NH3/MeOH.
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purínových baží lze připravit také nukleosidy vzorce II.
R1 R2 R3 iX1 X2 Y
H H H H H H
H H H H H nh2
H H H H H NH-cyclopropyl
H H H H H NH-methyl
H H H H H NH-e±yl
H H H H H NH-acetyl
H H H H H OH
H H H H H OMe
H H H H H OEt
H H H H H O-cyclopropyl
H H H H H O-acetyl
H H H H H SH
H H H H H SMe
H H H H H SEt
H H H H H S-cyclopropyl
H H H H H F
H H H H H Cl
R1 R2 R3 X1 X2 Y
H H H H H Br
H H H H H I
monophosphate H H H H nh2
monophosphate H H H H NH-acetyl
monophosphate H H H H NH-cyclopropyl
monophosphate H H H H NH-methyl
monophosphate H H H H NH-e±yl
monophosphate H H H H OH
monophosphate H H H H O-acetyl
monophosphate H H H H ÓMe
monophosphate H H H H OEt
monophosphate H H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H H SH
monophosphate H H H H SMe
monophosphate H H H H SEt
monophosphate H H H H S-cyclopropyl
monophosphate H H H H F
monophosphate H H H H Cl
monophosphate H H H H Br
monophosphate H H H H I
diphosphate H H H H NH2
diphosphate H H H H NH-acetyl
diphosphate H H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H H NH-methyl
diphosphate H H H H NH-ethyl
diphosphate H H H H OH
diphosphate H H H H O-acetyl
diphosphate H H H H OMe
diphosphate H H H H OEt
diphosphate H H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H H SH
** • » w t · » « • « · * » · · c ta ·«« a
R1 R2 R2 χΐ- X3 Y
diphosphate H H H H SMe
diphosphate H H H H SEt
diphosphate H H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H H F
diphosphate H H H H Cl
diphosphate H H H H Br
diphosphate H H H H I
triphosphate H H H H nh2
triphosphate H H H H NH-acetyl
triphosphate H H H H NH-cyclopropyí
triphosphate H H H H NH-methyl
triphosphate H H H H NH-ethyl
triphosphate H H H H OH
triphosphate H H H H OMe
triphosphate H H H H OEt
triphosphate H H H H O-cyclopropyl
triphosphate H H H H O-acetyl
triphosphate H H H H SH
triphosphate H H H H SMe
triphosphate H H H H SEt
triphosphate H H H H S-cyclopropyl
triphosphate H H H H F
triphosphate H H H H Cl
triphosphate H H H H Br
triphosphate H H H H I
monophosphate monophosphate monophosphate H H nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H H OH
monophosphate monophosphate monophosphate H H F
monophosphate monophosphate monophosphate H H Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H · H NH2
4 © ·© » *·
• · * • · · © » «© •
• · • ·' • * •
« · Λ » « • •
• fc © · • ·· ·· C © »· ©·© ·
Ί£0
R1 R2 R3 x1— x2— Y
diphosphate diphosphate diphosphate H H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H H F
diphosphate diphosphate diphosphate H H Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H H nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H H F
triphosphate triphosphate triphosphate H H Cl
H H H F H nh2
H H H F H NH-cyclopropyl
H H H F H OH
H H H F H F
H H H F H Cl
H H H Cl H nh2
H H H Cl H NH-cyclopropyl
H H H Cl H OH
H H· H Cl H F
H H H Cl H Cl
H H H Br H nh2
H H H Br H NH-cyclopropyl
H H H Br H OH
H H H Br H F
H H H Br H Cl
H H H nh2 H nh2
H H H nh2 H NH-cyclopropyl
H H H nh2 H OH
H H H nh2 H F
H H H nh2 H Cl
H H H SH H nh2
H H H SH ’ H NH-cyclopropyl
R1 R2 R3 x1— X2 Y
H H H SH H OH
H H H SH H F
H H H SH H Cl
acetyl H H H H nh2
acetyl H H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H H H OH
acetyl H H H H F
acetyl H H H H Cl
acetyl H H F H nh2
acetyl H H F H NH-cyclopropyl
acetyl H H F H OH
acetyl H H F H F
acetyl H H F H Cl
H acetyl acetyl H H NH2
H acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H H OH
H acetyl acetyl H H F
H acetyl acetyl H H Cl
acetyl acetyl acetyl H H nh2
acetyl acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H H OH
acetyl acetyl acetyl H H F
acetyl acetyl acetyl H H Cl
monophosphate acetyl acetyl H H nh2
monophosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H H OH
monophosphate acetyl acetyl H H F
monophosphate acetyl acetyl H H Cl
diphosphate acetyl acetyl H H nh2
diphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H H OH
• · · · · • · · · • · • · • · · · · · • · · · · • · · * • · · »
4GL
R1 R2 R3 X1 X2 Y
diphosphate acetyl acetyl H H F
diphosphate acetyl acetyl H H Cl
triphosphate acetyl acetyl H H nh2
triphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H H OH
triphosphate acetyl acetyl H H F
triphosphate acetyl acetyl H H Cl
H H H H nh2 H
H H H H nh2 NH2
H H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H H nh2 NH-methyl
H H H H nh2 NH-ethyl
H H H H nh2 NH-acetyl
H H H H nh2 OH
H H H H nh2 OMe
H H H H nh2 OEt
H H H H nh2 O-cyclopropyl
H H H H nh2 O-acetyl
H H H H nh2 SH
H H H H nh2 SMe
H H H H nh2 SEt
H H H H nh2 S-cyclopropyl
H H H H nh2 F
H H H H nh2 Cl
H H H H nh2 Br
H H H H nh2 I
monophosphate H H H nh2 nh2
monophosphate H H H nh2 NH-acetyl
monophosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 NH-methyl
monophosphate H H H nh2 NH-ethyl
• ·· · · ·· ·· ·· • «·· · * * *
R1 R2 R3 'x1— X2 Y
monophosphate H H H nh2 OH
monophosphate H H H nh2 O-acetyl
monophosphate H H H nh2 OMe
monophosphate H H H nh2 OEt
monophosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 SH
monophosphate H H H nh2 SMe
monophosphate H H H nh2 SEt
monophosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 F
monophosphate H H H nh2 Cl
monophosphate H H H nh2 Br
monophosphate H H H nh2 I
diphosphate H H H nh2 nh2
diphosphate H H H nh2 NH-acetyl
diphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 NH-methyl
diphosphate H H H nh2 NH-ethyl
diphosphate H H H nh2 OH
diphosphate H H H nh2 O-acetyl
diphosphate H H H nh2 OMe
diphosphate H H H nh2 OEt
diphosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
diphosphate H H H νή2 SH
diphosphate H H H nh2 SMe
diphosphate H H H nh2 SEt
diphosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 F
diphosphate H H H nh2 Cl
diphosphate H H H nh2 Br
diphosphate H H H * nh2 I
__
R1 R2 R3 X1 XJ Y
triphosphate H H H nh2 nh2
triphosphate H H H nh2 NH-acetyl
triphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 NH-methyl
triphosphate H H H nh2 NH-ethyl
triphosphate H H H nh2 OH
triphosphate H H H nh2 OMe
triphosphate H H H nh2 OEt
triphosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 O-acetyl
triphosphate H H H nh2 SH
triphosphate H H H nh2 SMe
triphosphate H H H nh2 SEt
triphosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 F
triphosphate H H H nh2 · Cl
triphosphate H H H nh2 Br
triphosphate H H H nh2 I
monophosphate monophosphate monophosphate H NH2 nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 OH
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 F
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 NH2
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 F
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 OH
R1 R2 R3 I?- X2 Y
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 F
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 Cl
H H H F nh2 nh2
H H H F nh2 NH-cyclopropyl
H H H F nh2 OH
H H H F nh2 F
H H H F nh2 Cl
H H H Cl nh2 nh2
H H H Cl nh2 NH-cyclopropyl
H H H Cl nh2 OH
H H H Cl nh2 F
H H H Cl nh2 Cl
H H H Br nh2 nh2
H H H Br nh2 NH-cyclopropyl
H H H Br nh2 OH
H H H Br nh2 F
H H H Br nh2 Cl
H H H nh2 nh2 nh2
H H H nh2 nh2 NH-cyclopropyl
H H H nh2 nh2 OH
H H H nh2 nh2 F
H H H nh2 nh2 Cl
H H H SH nh2 nh2
H H H SH nh2 NH-cyclopropyl
H H H SH nh2 OH
H H H SH nh2 F
H H H SH nh2 Cl
acetyl H H H nh2 nh2
acetyl H H H nh2 NH-cyclopropyl
acetyl H H H nh2 OH
acetyl H H H ** nh2 F
4CG
R1 R2 R3 ' X1 X2 Y
acetyl H H H nh2 Cl
acetyl H H F nh2 nh2
acetyl H H F nh2 NH-cyclopropyl
acetyl H H F nh2 OH
acetyl H H F nh2 F
acetyl H H F nh2 Cl
H acetyl acetyl H nh2 nh2
H acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H nh2 OH
H acetyl acetyl H nh2 F
H acetyl acetyl H nh2 Cl ·
acetyl acetyl acetyl H nh2 nh2
acetyl acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H nh2 OH
acetyl acetyl acetyl H nh2 F
acetyl acetyl acetyl H nh2 Cl
monophosphate acetyl acetyl H nh2 NH2
monophosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H nh2 OH
monophosphate acetyl acetyl H nh2 F
monophosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
diphosphate acetyl acetyl H nh2 NH2
diphosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
diphosphate acetyl acetyl H nh2 F
diphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 nh2
triphosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
triphosphate acetyl acetyl H nh2 F
triphosphate acetyl acetyl H ' nh2 Cl
• · · · · ·
7G+
R1 |R2 R3 X1 X2 Y
Η H H H Cl H
Η H H H Cl H
Η H H H Cl NH2
Η H H H Cl NH-cyclopropyl
Η H H H Cl NH-methyl
Η H H H Cl NH-ethyl
Η H H H Cl NH-acetyl
Η H H H Cl OH
Η H H H Cl OMe
Η H H H Cl OEt
Η H H H Cl O-cyclopropyl
Η H H H Cl O-acetyl
Η H H H Cl SH
Η H H H Cl SMe
Η H H H Cl SEt
Η H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl nh2
monophosphate H H H Cl NH-acetyl
monophosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl NH-methyl
monophosphate H H H Cl NH-ethyl
monophosphate H H H Cl OH
monophosphate H H H Cl O-acetyl
monopho sphate H H H Cl OMe
monophosphate H H H Cl OEt
monophosphate H H H Cl O-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl SH
monophosphate H H H Cl SMe
monophosphate H H H Cl SEt
monophosphate H H H Cl S-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl nh2
4(t
R1 R2 RJ X1 X*— Y
diphosphate H H H Cl NH-acetyl
diphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl NH-methyl
diphosphate H H H Cl NH-ethyl
diphosphate H H H Cl OH
diphosphate H H H Cl O-acetyl
diphosphate H H H Cl OMe
diphosphate H H H Cl OEt
diphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl SH
diphosphate H H H Cl SMe
diphosphate H H H Cl SEt
diphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl nh2
triphosphate H H H Cl NH-acetyl
triphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl NH-methyl
triphosphate H H H Cl NH-ethyl
triphosphate H H H Cl OH
triphosphate H H H Cl OMe
triphosphate H H H Cl OEt
triphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl O-acetyl
triphosphate H H H Cl SH
triphosphate H H H Cl SMe
triphosphate H H H Cl SEt
triphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl NH2
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl OH
diphosphate diphosphate diphosphate H * Cl nh2
• ·
Ml
R1 R2 RJ X1 X2 Y
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl OH
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NH2
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl OH
H H H F Cl NH2
H H H F Cl NH-cyclopropyl
H H H F Cl OH
H H H Cl Cl NH2
H H H Cl Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl Cl OH
H H H Br Cl nh2
H H H Br Cl NH-cyclopropyl
H H H Br Cl OH
H H H nh2 Cl nh2
H H H nh2 Cl NH-cyclopropyl
H H H nh2 Cl OH
H H H SH Cl nh2
H H H SH Cl NH-cyclopropyl
H H H SH Cl OH
acetyl H H H Cl nh2
acetyl H H H Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H H Cl OH
acetyl H H F Cl nh2
acetyl H H F Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H F Cl OH
H acetyl acetyl H Cl nh2
H acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H Cl OH
acetyl acetyl acetyl H Cl NH2
acetyl acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
· · · · • ·
ΊΙΟ
R1 R2 R3 X1 X1 Y
acetyl acetyl acetyl IH ! Cl OH
monophosphate acetyl acetyl H Cl nh2
monophosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H Cl OH
diphosphate acetyl acetyl H Cl nh2
diphosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H Cl OH
triphosphate acetyl acetyl H Cl nh2
triphosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H Cl OH
H H H H Cl nh2
H H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H H Cl OH
H H H H Br nh2
H H H H Br NH-cyclopropyl
H H H H Br OH
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purínových baží lze připravit také nukleosidy vzorce V.
R1 R2 R3 X1 Y
H H H H ,H
H H H H nh2
R1 R2 R3 T— Y
Η H H H NH-cyclopropyl
Η H H H 1 NH-methyl
Η H H H NH-ethyl
Η H H H NH-acetyl
Η H H H OH
Η H H H OMe
Η H H H OEt
Η H H H O-cyclopropyl
Η H H H O-acetyl
Η H H H SH
Η H H H SMe
Η H H H SEt
Η H H H S-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2
monophosphate H H H NH-acetyl
monophosphate H H H NH-cyclopropyl
monophosphate H H H NH-methyl
monophosphate H H H NH-ethyl
monophosphate H H H OH
monophosphate H H H O-acetyl
monophosphate H H H OMe
monophosphate H H H OEt
monophosphate H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H SH
monophosphate H H H SMe
monophosphate H H H SEt
monophosphate H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H NH2
diphosphate H H H NH-acetyl
diphosphate H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H NH-methyl
zín
R1 R2 R3 X1 Y
diphosphate H H H NH-ethyl
diphosphate H H H OH
diphosphate H H H O-acetyl
diphosphate H H H OMe
diphosphate H H H OEt
diphosphate H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H SH
diphosphate H H H SMe
diphosphate H H H SEt
diphosphate H H H S-cyclopropyl
triphosphate H H H NH2
triphosphate H H H NH-acetyl
triphosphate H H H NH-cyclopropyl
triphosphate H H H NH-methyl
triphosphate H H H NH-ethyl
triphosphate H H H OH
triphosphate H H H OMe
triphosphate H H H OEt
triphosphate H H H O-cyclopropyl
triphosphate H H H O-acetyl
triphosphate H H H SH
triphosphate H H H SMe
triphosphate H H H SEt
triphosphate H H H S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2
···· · ·· ·· ·· • · · · 0 ♦ · ·
R1 R2 R3 X1 Y
triphosphate triphosphate triphosphate H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H OH
H H H F nh2
H H H F NH-cyclopropyl
H H H F OH
H H H Cl nh2
H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl OH
H H H Br NH2
H H H Br NH-cyclopropyl
H H H Br OH
H H H nh2 nh2
H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H nh2 OH
H H H SH nh2
H H H SH NH-cyclopropyl
H H H SH OH
acetyl H H H nh2
acetyl H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H H OH
acetyl H H F nh2
acetyl H H F NH-cyclopropyl
acetyl H H F OH
H acetyl acetyl H NH2
H acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H OH
acetyl acetyl acetyl H NH2
acetyl acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H OH
monophosphate acetyl acetyl H NH2
monophosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
//?Ý
R1 R2 R2 x1- Y
mónophosphate acetyl acetyl H OH
diphosphate acetyl acetyl H NH2
diphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H OH
Triphosphate acetyl acetyl H NH2
triphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H OH
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce X.
(X)
R1 R2 R3 R6 Base
H H H ch3 0 2,4-0- Diacetyluracil
H H H ch3 0 Hypoxanthine
H H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthymine
H H H ch3 0 Thymine
H H H ch3 0 Cytosine
H H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
H H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
H H H ch3 0 Uráčil
* I* · · • · · · · · · · * • · · · * » · * · * · · · ·' •·· · ««··«·> «« ··«·
R1 R2 R* Rb X Base
H H H ch3 0 5-Fluorouracil
H H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
H H H ch3 s Hypoxanthine
H H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthymine
H H H ch3 s Thymine
H H H ch3 s Cytosine
H H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
H H H ch3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
H H H ch3 s Uráčil
H H H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthymin
monophosphate H H ch3 0 Thymine
monophosphate H H ch3 0 Cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 Uráčil
monophosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate H H ch3 s 2,4-0- · Diacetyluracil
monophosphate H H ch3 s Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 . s 2,4-0- Diacetylthymin
It * · * ♦
R1 R2 Ř3- R6 X Base
monophosphate H H ch3 s Thymine
monophosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N-mono- acetyi)cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s Uráčil
monophosphate H H ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 0 2,4-O- Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 0 2,4-O- Diacetylthymine
diphosphate H H ch3 0 Thymine
diphosphate H H ch3 0 Cytosine
diphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 Uráčil
diphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 s 2,4-O- Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthym/n
diphosphate H H ch3 s Thymine
diphosphate H H ch3 s Cytosine
triphosphate H H ch3 0 2,4-O- Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
• ·« · *· *» »· • · * · • 1 * · β « · • · Λ · · · · « 9
4 9 ta· » 4 4 9 444449» 4 4 »»ί·
4?ř
R3 R2 Ř3- R6 ' ’ X Base
triphosphate H H ch3 0 2,4-O- Diacetylthymine
triphosphate H H ch3 0 Thymine
triphosphate H H ch3 0 Cytosine
triphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
triphosphate H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
triphosphate H H ch3 0 Uráčil
triphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H H ch3 s 2,4-O- Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 s 2,4-O- Diacetylthymine
triphosphate H H ch3 s Thymine
triphosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-O- Diacetyluracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-O- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 o Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 « s 2,4-O- Diacetyluracil
F© *· *♦ • © © » · © · ·*« « * · · » ·; © «·«© ·>©«· * © «9 · · * ··« · *·© ♦«·* *· » * fc * • ·««©
R1 R2 R3 R6 X Base
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 1 s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl acetyl cf3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl cf3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
H H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
H H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
H H H ch3 0 8-fluoroguanine
H H H ch3 0 guanine
H H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
H H H ch3 0 2-fluoroadenine
H H H ch3 0 8-fluoroadenine
H H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
H H H ch3 0 adenine
····· · ·· ·· • · · ···· «·· • · · · · · • · · · « · · ··· · ······· ·· ····
R1 R2 R3 Rb X Base
Η H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
Η H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
Η H H ch3 s 8-fiuoroguaníne
Η H H ch3 s guanine
Η H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
Η H H ch3 s 2-fluoroadenine
Η H H ch3 s 8-fluoroadenine
Η ( H H ch3 s 2,S-difluoro- adenine
Η H H ch3 s adenine
monophosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H ch3 0 8-fluoroguanine
monophosphate H H ch3 0 guanine
monophosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
monophosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
monophosphate H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H ch3 0 adenine
monophosphate H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- gnanine
monophosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H ch3 ... s 8-fluoroguanine
monophosphate H H ch3 s guanine
····· · ·· · · ·· ·· « ···· ·»· • · · · · · · • · · · * · · ··· · ······· · · ····
R1 R2 R3 Rb X Base
monophosphate H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate H H ch3 s 2-fluoroadenine
monophosphate H H ch3 s 8-fluoroadenine
monophosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H ch3 s adenine
diphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
diphosphate H H ch3 o 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H ch3 o 8-fluoroguanine
diphosphate H H ch3 0 guanine
diphosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
diphosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
diphosphate H H ch3 0 adenine
diphosphate H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
diphosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H ch3 s 8-fluoroguanine
diphosphate H H ch3 s guanine
diphosphate H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
diphosphate H H ch3 s 2-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 s 8-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
····· · ·· ·« · · ·· · · · · · ··· « · · · · · • · · · · · · ··· · ······· · * ····
R1 R2 R3 R6 X Base
diphosphate H H ch3 s adenine
triphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
triphosphate H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroguanine
triphosphate H H ch3 0 guanine
triphosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
triphosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H ch3 s 8-fluoroguanine
triphosphate H H ch3 s guanine
triphosphate H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H ch3 s 2-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 s 8-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H ch3 s adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 . 0 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 guanine
κ)Μ-
R1 R2 R3 R X Base
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate | CF3 0 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate CF3 0 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate CF3 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2,8-difiuoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s adenine
acetyl acetyl acetyl ! cf3 0 guanine
acetyl acetyl acetyl j čf3 s guanine
acetyl acetyl acetyl j i í 2-bromo- vinyl 0 1 guanine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s guanine
Při použití příslušných cukrů a pyrimídínových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce XI.
I* · · · ·
OR2 R7 (XI) kole:
R1 R2 R7 Rb X Base
H H H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
H H H ch3 0 Hypoxanthine
H H H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
H H H ch3 0 Thymine
H H H ch3 0 Cytosine
H H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
H H H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H H H ch3 0 Uráčil
H H H ch3 0 5-Fluorouracil
H H H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
H H H ch3 s Hypoxanthine
H H H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
H H H ch3 s Thymine
H H H ch3 s Cytosine
H H H ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosin
H H H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H H H ch3 s Uráčil
H H H ch3 s 5-Fluorouracil
ch3
monophosphate H H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
« ·
R1 R2 R7 R6 X Base
monophosphate H H ch3 0 Thymine
monophosphate H H ch3 0 Cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 Uráčil
monophosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate H H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H H ch3 s Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate H H ch3 s Thymine
monophosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s Uráčil
monophosphate H H ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 0 2,4-O-Diacetylurac
diphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymme
diphosphate H H ch3 0 Thymine
diphosphate H H ch3 0 Cytosine
diphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 Uráčil
diphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 s 2,4-O-Diacetylthym
diphosphate H H ch3 s Thymine
Ί&5~
R1 R2 R7 R4 X Base
diphosphate H H ch3 s Cytosine
triphosphate H H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate H H ch3 0 Thymine
triphosphate H H ch3 0 Cytosine
triphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
triphosphate H H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytos
triphosphate H H ch3 0 Uráčil
triphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 s 2,4-O-Diacetylthym
triphosphate H H ch3 s Thymine
triphosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate monophosphate Br cf3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate Br cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate Br cf3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate Br cf3 0 Thymine
monophosphate monophosphate Br cf3 0 Cytosine
monophosphate monophosphate Br cf3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate Br cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate Br cf3 0 Uráčil
monophosphate monophosphate Br cf3 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate Br cf3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate Br cf3 s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate Br cf3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate Br cf3 s Thymine
monophosphate monophosphate Br cf3 s Cytosine
• · · · · * • · ···♦ « » • · · · » · • · · · · Λ · · • · · · · ·
R1 Ř2 R7 R4 X Base
monophosphate monopho sphate Br cf3 s 4-(N-mono- acetyljcytosine
monophosphate monophosphate Br cf3 s 4-{N,N-diacetyl)cytos
monophosphate monophosphate Br cf3 s Uráčil
monophosphate monophosphate Br cf3 s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl NO2 cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl NO2 cf3 s 4-(N2s-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl NO2 cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl NO2 2-bromo- vinyl s 4-{N,N-diacetyl)cytosine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce XII.
(ΧΠ) kde:
R1 R4 X Base
H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
H ch3 0 Hypoxanthine
H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
H ch3 0 Thymine
H ch3 0 Cytosine
H ch3 0 4-(N-mono-acetyi)cytosine
H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H ch3 0 Uráčil
H ch3 0 5-Fluorouracil
______MP
R1 R6 X Base
H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
H ch3 s Hypoxanthine
H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
H ch3 s Thymine
H ch3 s Cytosine
H ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H ch3 s Uráčil
H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate ch3 0 Thymine
monophosphate ch3 0 Cytosine
monophosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate ch3 0 Uráčil
monophosphate ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate ch3 s Hypoxanthine
monophosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate ch3 s Thymine
monophosphate ch3 s Cytosine
monophosphate ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate ch3 s Uráčil
monophosphate ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate ch3 0 Thymine
·· · »
R1 R6 X Base
diphosphate ch3 0 Cytosine
diphosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate ch3 0 4-(NN-diacetyl)cytosine
diphosphate ch3 0 Uráčil
diphosphate ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate ch3 s Hypoxanthine
diphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate ch3 s Thymine
diphosphate ch3 s Cytosine
triphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate ch3 0 Thymine
triphosphate ch3 0 Cytosine
triphosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyi)cytosine
triphosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
triphosphate ch3 0 Uráčil
triphosphate ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate ch3 s Hypoxanthine
triphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate ch3 s Thymine
triphosphate ch3 s Cytosine
monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate cf3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
R1 R* X Base
monophosphate cf3 0 Uráčil
monophosphate cf3 0 5-Fluorouracil
monophosphate cf3 S - 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate cf3 s Hypoxanthine
monophosphate cf3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate cf3 s Thymine
monophosphate cf3 s Cytosine
monophosphate cf3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate cf3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate cf3 s Uráčil
monophosphate cf3 s 5-Fluorouracil
acetyl cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl cf3 s 4-{N,N-diacetyl)cytosine
acetyl 2-bromo-vinyl 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl 2-bromo-vinyl s 4-(N,N-diacetyi)cytosine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce XVII.
R1 R R7 X Base R* r15
H ch3 Η 0 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
H ch3 Η 0 Hypoxanthine NH2 Me
H ch3 Η 0 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
H ch3 Η 0 Thymine NH2 Me
MO
R1 R6 R7 X Base Rs
H ch3 H 0 Cytosine NH2 Me
H ch3 H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine NHAc Me
H ch3 H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosíne NHAc Me
H ch3 H 0 Uráčil NH2 Me
H ch3 H 0 5-Fluorauracil NH2 Me
H ch3 H s 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
H ch3 H s Hypoxanthine NH2 Me
H ch3 H s 2,4-O-DiacetyIthymine NHAc Me
H ch3 H s Thymine NH2 Me
H ch3 H s Cytosine NH2 Me
H ch3 H s 4-(N-mono-acetyl)cytosine NHAc Me
H ch3 H s 4-(N,N-diacetyl)cytosine NHAc Me
H ch3 H s Uráčil ΝΉ2 Me
H ch3 H s 5-Fluorouracil NH2 Me
monophosphate ch3 H 0 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
monophosphate ch3 H 0 Hypoxanthine NH2 Me
monophosphate ch3 H 0 2,4-0 -Diacetylthymine NHAc Me
monophosphate ch3 H 0 Thymine NH2 Me
monophosphate ch3 H 0 Cytosine NH2 Me
monophosphate ch3 H o 4-(N-mono-acetyl)cytosine NHAC Me
monophosphate ch3 H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine NHAc Me
monophosphate ch3 H 0 Uráčil NH2 Me
monophosphate ch3 H 0 5-Fluorouracil NH2 Me
monophosphate ch3 H s 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
monophosphate ch3 H s Hypoxanthine ΝΉ2 Me
monophosphate ch3 H s 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
monophosphate ch3 H s Thymine NH2 Me
monophosphate ch3 H s Cytosine NH2 Me
monophosphate CH3 H s 4-(N-mono-acetyl)cytosine NHAc Me
monophosphate ch3 H s 4-(Nýí-diacetyl)cytosine NHAc Me
monophosphate ch3 H s Uráčil NH2 Me
R1 R6 R7 X Base Rs r1”
monophosphate ch3 H s 5-Fluorouracil NH2 Me
diphosphate ch3 H 0 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
diphosphate ch3 H 0 Hypoxanthine NH2 Me
diphosphate ch3 H 0 2,4-O-Diacetylthymine NH2 Me
diphosphate ch3 H 0 Thymine NH2 Me
diphosphate ch3 H 0 Cytosine NH2 Me
diphosphate ch3 H 0 4-(N-mono-acetyI)cytosine NHAc Me
diphosphate ch3 H 0 4-(N,N-diacetyl)cytos NHAc Me
diphosphate ch3 H 0 Uráčil NH2 Me
diphosphate ch3 H 0 5-Fluorouracil NH2 Me
diphosphate ch3 H s 2,4-O-Diacetyluracil NH2 Me
diphosphate ch3 H s Hypoxanthine NH2 Me
diphosphate ch3 H s 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
diphosphate ch3 H s Thymine NH2 Me
diphosphate ch3 H s Cytosine NH2 Me
triphosphate ch3 H 0 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
triphosphate ch3 H 0 Hypoxanthine NHAc Me
triphosphate ch3 H 0 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
triphosphate ch3 H 0 Thymine NH2 Me
triphosphate ch3 H 0 Cytosine NH2 Me
triphosphate ch3 H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine NHAc Me
triphosphate ch3 H 0 4-(N,N-diacetyI)cytosine NH2 Me
triphosphate ch3 H 0 Uráčil NH2 Me
triphosphate ch3 H 0 5-Fluorouiacil NH2 Me
triphosphate ch3 H s 2,4-O-Diacetyluracil NH2 Me
triphosphate ch3 H s Hypoxanthine NH2 Me
triphosphate ch3 H s 2,4-O-Diacetylthymine NH2 Me
triphosphate ch3 H s Thymine NH2 Me
triphosphate ch3 H s Cytosine NH2 Me
monophosphate cf3 H 0 2,4-O-Diacetyluracil NH2 Me
monophosphate cf3 H 0 Hypoxanthine NH2 Me
• · · · • ·
ML
R1 • Rů R' X Base R9 IF
monophosphate cf3 H 0 2,4-O-Diacetylthymme NH2 Me
monophosphate cf3 H 0 Thymine NH2 Me
monophosphate cf3 H 0 Cytosine NH2 Me
monophosphate cf3 H 0 4-(N-mono-acetyI)cytosine NH2 Me
monophosphate cf3 H 0 4-(Nd7-áiacetyl)cytosme NH2 Me
monophosphate cf3 H 0 Uráčil NH2 Me
monophosphate cf3 H 0 5-Fluorouracil NH2 Me
monophosphate cf3 H s 2,4-O-Diacetyluracil ΝΈ2 Me
monophosphate cf3 H s Hypoxanthine NH2 Me
monophosphate cf3 H s 2,4-O-Diaceiyithymine ΝΉ2 Me
monophosphate cf3 H s Thymine NH2 Me
monophosphate cf3 H s Cytosine NH2 Me
monophosphate cf3 H s 4-(N-mono-acetyl)cytosine NH2 Me
monophosphate cf3- H s 4-(N.N-diacetyi)cytosine NH2 Me
monophosphate cf3 H s Uráčil NH2 Me
monophosphate cf3 H s 5-Fluorouracil NH2 Me
acetyl ch3 H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Br
acetyl ce3 H s 4-(N,N-áiacetyl)cytosine H Br
acetyl ch3 OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Br
acetyl ce3 OH s 4-(N,N-diacetyI)cytosine H Br
Příklad 3. Příprava 3'-C-methylriboadeninu
Sloučenina se připraví podle publikace R. F. Nutt,
M. J. Dickinson, F. W. Holly, a E. Walton, Branched-chain sugar nucleosides. III. 3'-C-methyiadenine, J. Org. Chem. 1968, 33, 1789-1795, schéma 9.
·· * ·
Schéma 9
-0-^ b.c. Sz0~lR-0Ó O, t i
OH OH
-0CH,
R=CH3
NH,
NHBz
N.
NBzO~lKo < \\
NN.
^N e,f Bz°—[R 0.
OH OH i I
BzO BzO och3
OBz OBz (a) RuO2/NaIO4, (b) MeMgI/TiCl4, (c) HCl/MeOH/H2O, (d) BzCl/pyridin, (e) AcBr, HBr/AcOH, (f) chlorměďnatý derivát β-benzamidopurinu, (g) NH3/MeOK.
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce III.
R1 R2 Ř3 X1 X2 Y
H H H H H H
H H H H H nh2
H H H H H NH-cyciopropyl
H H H H H NH-methyl
H H H H H NH-ethyl
H H H H H NH-acetyl
H H H H H OH
R1 Ř2 R3 X1 X2 Y
Η H H H H OMe
Η H H H H OEt
Η H H H H O-cyclopropyl
Η H H H H O-acetyl
Η H H H H SH
Η H H H H SMe
Η H H H H SEt
Η H H H H S-cyclopropyl
Η H H H H F
Η H H H H Cl
Η H H H H Br
Η H H H H I
monophosphate H H H H nh2
monophosphate H H H H NH-acetyl
monophosphate H H H H NH-cyclopropyl
monophosphate H H H H NH-methyl
monophosphate H H H H NH-ethyl
monophosphate H H H H OH
monophosphate H H H H O-acetyl
monophosphate H H H H OMe
monophosphate H H H H OEt
monophosphate H H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H H SH
monophosphate H H H H SMe
monophosphate H H H H SEt
monophosphate H H H H S-cyclopropyl
monophosphate H H H H F
monophosphate H H H H Cl
monophosphate H H H H Br
monophosphate H H H H I
diphosphate H H H H NH2
·· · · /«Γ
R1 R2 R3 i?— 'x5 Y
diphosphate H H H H NH-acetyl
diphosphate H H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H H NH-methyl
diphosphate H H H H NH-ethyl
diphosphate H H H H OH
diphosphate H H H H O-acetyl
diphosphate H H H H OMe
diphosphate H H H H OEt
diphosphate H H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H H SH
diphosphate H H H H SMe
diphosphate H H H H SEt
diphosphate H H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H H F
diphosphate H H H H Cl
diphosphate H H H H Br
diphosphate H H H H I
triphosphate H H H H nh2
triphosphate H H H H NH-acetyl
triphosphate H H H H NH-cyclopropyl
triphosphate H H H H NH-methyl
triphosphate H H H H NH-ethyl
triphosphate H H H H OH
triphosphate H H H H OMe
triphosphate H H H H OEt
triphosphate H H H H O-cyclopropyl
triphosphate H H H H O-acetyl
triphosphate H H H H SH
triphosphate H H H H SMe
triphosphate H H H H SEt
triphosphate H H H H S-cyclopropyl
·· · · • · * • · « • · · • · · · · a
Ί96
R1 R2 R3 'x1 X2 Y
triphosphate H H H H F
triphosphate H H H H Cl
triphosphate H H H H Br
triphosphate H H H H I
monophosphate monophosphate monophosphate H H nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H H OH
monophosphate monophosphate monophosphate H H F
monophosphate monophosphate monophosphate H H Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H H nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H H F
diphosphate diphosphate diphosphate H H Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H H nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H H F
triphosphate triphosphate triphosphate H H Cl
H H H F H nh2
H H H F H NH-cyclopropyl
H H H F H OH
H H H F H F
H H H F H Cl
H H H Cl H NH2
H H H Cl H NH-cyclopropyl
H H H Cl H OH
H H H Cl H F
H H H Cl H Cl
H H H Br H nh2
H H H Br H NH-cyclopropyl
• 5
R1 R2 R3 x1— X1 Y
Η H H Br H OH
Η H H Br H F
Η H H Br H Cl
Η H H nh2 H NH2
Η H H nh2 H NH-cyclopropyl
Η H H nh2 H OH
Η H H nh2 H F
Η H H nh2 H Cl
Η H H SH H nh2
Η H H SH H NH-cyclopropyl
Η H H SH H OH
Η H H SH H F
Η H H SH H Cl
acetyl H H H H NH2
acetyl H H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H H H OH
acetyl H H H H F
acetyl H H H H Cl
acetyl H H F H NH2
acetyl H H F H NH-cyclopropyl
acetyl H H F H OH
acetyl H H F H F
acetyl H H F H Cl
H acetyl acetyl H H nh2
H acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H H OH
H acetyl acetyl H H F
H acetyl acetyl H H Cl
acetyl acetyl acetyl H H nh2
acetyl acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H H OH
• ·*· · » a· ·· ·« ·· « · · · · ··· • · « · « a a • · · » ·«··· ♦ ♦ * · · · · ··» · t> · t ·»«· ·· ····
R1 R2 R3 ' X1 X1 Y
acetyl acetyl acetyl H H F
acetyl acetyl acetyl !H H Cl
monophosphate acetyl acetyl H H nh2
monophosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl IH 1 H OH
monophosphate acetyl acetyl H H F
monophosphate acetyl acetyl H H Cl
diphosphate acetyl acetyl H H nh2
diphosphate acetvl acetyl H H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H H OH
diphosphate acetyl acetyl H H F
diphosphate acetyl acetyl H H Cl
triphosphate acetyl acetyl H H nh2
triphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H H OH
triphosphate acetyl acetyl H H F
triphosphate acetyl acetyl H H Cl
H H H H nh2 H
H H H H nh2 nh2
H H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H H nh2 NH-methyl
H H H H nh2 NH-ethyl
H H H H NHz NH-acetyl
H H H H nh2 OH
H H H H nh2 OMe
H H H H nh2 OEt
H H H H nh2 O-cyclopropyl
H H H H nh2 O-acetyl
H H H H nh2 SH
H H H H nh2 SMe
H H H H nh2 SEt
• «« «
díl
R1 R2 R3 X1 X2 Y
H H H H nh2 S-cyclopropyl
H H H H nh2 F
H H H H nh2 Cl
H H H H nh2 Br
H H H H nh2 I
monophosphate H H H nh2 nh2
monophosphate H H H nh2 NH-acetyl
monophosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 NH-methyl
monophosphate H H H nh2 NH-ethyl
monophosphate H H H nh2 OH
monophosphate H H H nh2 O-acetyl
monophosphate H H H nh2 OMe
monophosphate H H H nh2 OEt
monophosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 SH
monophosphate H H H nh2 SMe
monophosphate H H H nh2 SEt
monophosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 F
monophosphate H H H nh2 Cl
monophosphate H H H nh2 . Br
monophosphate H H H nh2 I
diphosphate H H H nh2 nh2
diphosphate H H H nh2 NH-acetyl
diphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 NH-methyl
diphosphate H H H nh2 NH-ethyl
diphosphate H· H H nh2 OH
diphosphate H H H nh2 O-acetyl
diphosphate H H H nh2 OMe
····· · «Μ· ·* ·· « « »»«· * * · « » · · · * · »4 * ' » · · • frfr · b fr fr t · '1 t b · * · * ·
2oo
R1 R2 R3 X1 x2— Y
diphosphate H H H nh2 OEt
diphosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
diphosphate H H H. nh2 SH
diphosphate H H H nh2 SMe
diphosphate H H H nh2 SEt
diphosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 F
diphosphate H H H nh2 Cl
diphosphate H H H nh2 Br
diphosphate H H H nh2 I
triphosphate H H H nh2 nh2
triphosphate H H H nh2 NH-acetyl
triphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 NH-methyl
triphosphate H H H nh2 NH-ethyl
triphosphate H H H nh2 OH
triphosphate H H H nh2 OMe
triphosphate H H H nh2 OEt
triphosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 O-acetyl
triphosphate H H H nh2 SH
triphosphate H H H nh2 SMe
triphosphate H H H nh2 SEt
triphosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 F
triphosphate H H H nh2 Cl
triphosphate H H H nh2 Br
triphosphate H H H nh2 I
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 OH
* 0000 * *» ύ 00 · 0 » • 0 · 9 9
0 · · 0 · · «0 0 « 0 • 00 · 000 0000 ttt ·
204
R1 R2 R3 ' X1 X2 Y
monophosphate monopho sphate monophosphate H nh2 F
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 F
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 OH
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 F
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 Cl
H H H F nh2 nh2
H H H F nh2 NH-cyclopropyl
H H H F nh2 OH
H H H F nh2 F
H H H F nh2 Cl
H H H Cl nh2 nh2
H H H Cl nh2 NH-cyclopropyl
H H H Cl nh2 OH
H H H Cl nh2 F
H H H Cl nh2 Cl
H H H Br nh2 nh2
H H H Br nh2 NH-cyclopropyl
H H H Br nh2 OH
H H H Br nh2 F
H H H Br nh2 Cl
H H H nh2 nh2 nh2
H H H nh2 nh2 NH-cyclopropyl
H H H nh2 nh2 OH
H H H nh2 nh2 F
• ·
R1 R2 R3 X1 X2 Y
H H H nh2 nh2 Cl
H H H SH nh2 nh2
H H H SH nh2 NH-cyclopropyl
H H H SH nh2 OH
H H H SH nh2 F
H H H SH nh2 Cl
acetyl H H H nh2 nh2
acetyl H H H nh2 NH-cyclopropyl
acetyl H H H nh2 OH
acetyl H H H nh2 F
acetyl H H H nh2 Cl
acetyl H H F nh2 nh2
acetyl H H F nh2 NH-cyclopropyl
acetyl H H F nh2 OH
acetyl H H F nh2 F
acetyl H H F nh2 Cl
H acetyl acetyl H nh2 nh2
H acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H nh2 OH
H acetyl acetyl H nh2 F
H acetyl acetyl H nh2 Cl
acetyl acetyl acetyl H nh2 nh2
acetyl acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H nh2 OH
acetyl acetyl acetyl H nh2 F
acetyl acetyl acetyl H nh2 Cl
monophosphate acetyl acetyl H nh2 nh2
monophosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H nh2 OH
monophosphate acetyl acetyl H nh2 F
monophosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
2.D3
R1 R2 R3 x1 'x3— Y
diphosphate acetyl acetyl H nh2 nh2
diphosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
diphosphate acetyl acetyl H nh2 F
diphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 nh2
triphosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
triphosphate acetyl acetyl H nh2 F
triphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
H H H H Cl H
H H H H Cl H
H H H H Cl nh2
H H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H H Cl NH-methyl
H H H H Cl NH-ethyl
H H H H Cl NH-acetyl
H H H H Cl OH
H H H H Cl OMe
H H H H Cl OEt
H H H H Cl O-cyclopropyl
H H H H Cl O-acetyl
H H 1 H H Cl SH
H H H H Cl SMe
H H H H Cl SEt
H H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl nh2
monophosphate H H H Cl NH-acetyl
monophosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl NH-methyl
monophosphate H H H Cl NH-ethyl
2.0H
R1 R2 R3 X1 X2 Y
monophosphate H H H Cl OH
monophosphate H H H Cl O-acetyl
monophosphate H H H Cl OMe
monophosphate H H H Cl OEt
monophosphate H H H Cl O-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl SH
monophosphate H H H Cl SMe
monophosphate H H H Cl SEt
monophosphate H H H Cl S-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl nh2
diphosphate H H H Cl NH-acetyl
diphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl NH-methyl
diphosphate H H H Cl NH-ethyl
diphosphate H H H Cl OH
diphosphate H H H Cl O-acetyl
diphosphate H H H Cl OMe
diphosphate H H H Cl OEt
diphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl SH
diphosphate H H H Cl SMe
diphosphate H H H Cl SEt
diphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl NH2
triphosphate H H H Cl NH-acetyl
triphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl NH-methyl
triphosphate H H H Cl NH-ethyl
triphosphate H H H Cl OH
triphosphate H H H Cl OMe
triphosphate H H H Cl OEt
• · · · • · · · • ·
R1 R2 R3 X1 X2 Y
triphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl O-acetyl
triphosphate H H H Cl SH
triphosphate H H H Cl SMe
triphosphate H H H Cl SEt
triphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl NH2
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl OH
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl OH
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NH2
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl OH
H H H F Cl nh2
H H H F Cl NH-cyclopropyl
H H H F Cl OH
H H H Cl Cl NH2
H H H Cl Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl Cl OH
H H H Br Cl nh2
H H H Br Cl NH-cyclopropyl
H H H Br Cl OH
H H H nh2 Cl nh2
H H H nh2 Cl NH-cyclopropyl
H H H nh2 Cl OH
H H H SH Cl nh2
H H H SH Cl NH-cyclopropyl
H H H SH Cl OH
acetyl H H H Cl nh2
ZOG>
R1 R2 R3 X1 x2- Y
acetyl H H lH Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H H Cl OH
acetyl H H F Cl nh2
acetyl H H F Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H F Cl OH
H acetyl acetyl H Cl nh2
H acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H Cl OH
acetyl acetyl acetyl H Cl NH2
acetyl acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H Cl OH
monophosphate acetyl acetyl H Cl NH2
1 monophosphate 1 acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H Cl OH
diphosphate acetyl acetyl H Cl nh2
diphosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H Cl OH
triphosphate acetyl acetyl H Cl nh2
triphosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H Cl OH
H H H ! H Cl nh2
H H H 1 H Cl NH-cyclopropyl
H H h 1 H Cl OH
H H H i H Br nh2
H H H | H Br NH-cyclopropyl
H H H H Br OH
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce VI.
• ·
(VI)
R1 R2 R3 Έ Y
Η H H H H
Η H H H nh2
Η H H H NH-cyclopropyl
Η H H H NH-methyl
Η H H H NH-ethyl
Η H H H NH-acetyl
Η H H H OH
Η H H H OMe
Η H H H OEt
Η H H H O-cyclopropyl
Η H H H O-acetyl
Η H H H SH
Η H H H SMe
Η H H H SEt
Η H H H S-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2
monophosphate H H H NH-acetyl
monophosphate H H H NH-cyclopropyl
monophosphate H H H NH-methyl
monophosphate H H H NH-ethyl
monophosphate H H H OH
monophosphate H H H O-acetyl
2D#
R1 R2 R3 X1 Y
monophosphate H H H OMe
monophosphate H H H OEt
monophosphate H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H SH
monophosphate H H H SMe
monophosphate H H H SEt
monophosphate H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H NH2
diphosphate H H H NH-acetyl
diphosphate H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H NH-methyl
diphosphate H H H NH-ethyl
diphosphate H H H OH
diphosphate H H H O-acetyl
diphosphate H H H OMe
diphosphate H H H OEt
diphosphate H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H SH
diphosphate H H H SMe
diphosphate H H H SEt
diphosphate H H S-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2
triphosphate H H H NH-acetyl
triphosphate H H H NH-cyclopropyl
triphosphate H H H NH-methyl
triphosphate H H H NH-ethyl
triphosphate H H H OH
triphosphate H H H OMe
triphosphate H H H OEt
triphosphate H H H O-cyclopropyl
triphosphate H H H O-acetyl
• ·
2W
R1 R2 Ř3 X1 Y
triphosphate H H H SH
triphosphate H H H SMe
triphosphate H H H SEt
triphosphate H H H S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H OH
H H H F nh2
H H H F NH-cyclopropyl
H H H F OH
H H H Cl NH2
H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl OH
H H H Br NH2
H H H Br NH-cyclopropyl
H H H Br OH
H H H nh2 nh2
H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H nh2 OH
H H H SH nh2
H H H SH NH-cyclopropyl
H H H SH OH
acetyl H H H NH2
acetyl H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H H OH
Zfo
R1 R2 R3 X1 Y
acetyl H H F nh2
acetyl H H F NH-cyclopropyl
acetyl H H F OH
H acetyl acetyl H nh2
H acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H OH
acetyl acetyl acetyl H nh2
acetyl acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H OH
monophosphate acetyl acetyl H nh2
monophosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H OH
diphosphate acetyl acetyl H nh2
diphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H OH
triphosphate acetyl acetyl H nh2
triphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H OH
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce XIII.
kd&:
R1 R2 R3 R“ X Base
H H H CH3 δη 2,4-O- Diacetyluracil
H H H ch3 0 Hypoxanthine
• · · · · I
2M
R1 R2 R3 R6 X Base
Η H H CH3 0 2,4-O- Diacetylthymine
Η H H ch3 0 Thymine
Η H H ch3 0 Cytosine
Η H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
Η H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
Η H H ch3 0 Uráčil
Η H H ch3 0 5-Fluorouracil
Η H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluraci
Η H H ch3 s Hypoxanthine
Η H H ch3 s 2,4-O- Diacetylthymine
Η H H ch3 s Thymine
Η H H ch3 s Cytosine
Η H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
Η H H ch3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
Η H H ch3 s Uráčil
Η H H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate H H ch3 0 2,4-O- Diacetyluracil
monophosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthym
monophosphate H H ch3 0 Thymine
monophosphate H H ch3 0 Cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
•» ·· • »4 « ♦ * • ♦ * « · · • » · · * ·
R1 R2 R3 R6 X Base
monophosphate H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 Uráčil
monophosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate H H ch3 s 2,4-O- Diacetyluracil
monophosphate H H ch3 s Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthymizj
monophosphate H H ch3 s Thymine
monophosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s Uráčil
monophosphate H H ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 0 2,4-O- Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 0 2,4-O- Diacetylthymine
diphosphate H H ch3 0 Thymine
diphosphate H H ch3 0 Cytosine
diphosphate H H čh3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 Uráčil
diphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 s 2,4-O- Diacetyluracil
«· »» ·* « » » η i • » · 1 • « ·« · * * · · · * r « ι i ut * * » · » ·
R1 Ř2 R3 R6 X Base
diphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthym
diphosphate H H ch3 s Thymine
diphosphate H H ch3 s Cytosine
triphosphate H H ch3 0 2,4-O- Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 0 2,4-O- Diacetylthymine
triphosphate H H ch3 0 Thymine
triphosphate H H ch3 0 Cytosine
triphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
triphosphate H H ch3 0 4-(NJSÍ- diacetyl)cytosine
triphosphate H H ch3 0 Uráčil
triphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H H ch3 s 2,4-O- Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 s 2,4-O- Diacetylthymine
triphosphate H H ch3 s Thymine
triphosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-O- Diacetyluracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-O- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Cytosine
F* ··*·
R1 R2 R3 R6 X Base
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl acetyl cf3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl cf3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl o 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
H H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
H H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
H H H ch3 0 8-fluoroguanine
• · « · • · · • · · • » · · · ·
R1 R2 R3 R ix Base
H H H ch3 0 guanine
H H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
H H H ch3 0 2-fluoroadenine
H H H ch3 0 8-fluoroadenine
H H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
H H H ch3 0 adenine
H H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
H H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
ÍH H H ch3 s 8-fluoroguanine
ÍH H H ch3 s guanine
iH H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
H H H ch3 s 2-fluoroadenine
H H H ch3 s 8-fluoroadenine
H H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
H H H ch3 s adenine
monophosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H ch3 0 8-fluoroguanine
monophosphate H H ch3 0 guanine
monophosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate H H ch3 o 2-fluoroadenine
monophosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
• · · · · ·
2½
R1 R2 R3 Ró X Base
monophosphate H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H ch3 o adenine
monophosphate H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H ch3 s 8-fluoro guanine
monophosphate H H ch3 s guanine
monophosphate H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate H H ch3 s 2-fluoroadenine
monophosphate H H ch3 s 8-fiuoro adenine
monophosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H ch3 s adenine
diphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
diphosphate H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H ch3 0 8-fluoro guanine
diphosphate H H ch3 0 guanine
diphosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
diphosphate H H ch3 o 2-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
diphosphate H H ch3 0 adenine
diphosphate H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
• · · ·
R1 R2 R3 Ré X Base
diphosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H CHj s 8-fluoroguanine
diphosphate H H ch3 s guanine
diphosphate H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
diphosphate H H ch3 s 2-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 s 8-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
diphosphate H H ch3 s adenine
triphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
triphosphate H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroguanine
triphosphate H H ch3 0 guanine
triphosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
triphosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H ch3 s 8-fluoroguanine
triphosphate H H ch3 s guanine
triphosphate H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H ch3 s 2-fluoroadenine ·
ML
R1 R2 R3 Rb X Base
triphosphate H H ch3 s 8-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H ch3 s adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 6-(N,N-díacetyl)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2,8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s adenine
acetyl acetyl acetyl cf3 o guanine
acetyl acetyl acetyl cf3 s guanine
R1 R2 RJ Rb X Base
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 guanine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s guanine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce XIV.
OR2 (XIV) kde·.
R1 R2 Rb X Base
1 H H CH3 0 2,4-O-Diacetyluracil
! H H CHj 0 Hypoxanthine
ί H H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
H H ch3 0 Thymine
H H ch3 0 Cytosine
H H ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
H H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H H ch3 0 Uráčil
H H čh3 0 5-Fluorouracil
H H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
H H ch3 s Hypoxanthine
H H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
H H ch3 s Thymine
H H ch3 s Cytosine
H H ch3 s 4-{N-mono-acetyl)cytcsin
£20
R1 R2 R‘ X Base
H H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H H ch3 s Uráčil
H H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetylthym
monophosphate H ch3 0 Thymine
monophosphate H ch3 0 Cytosine
monophosphate H ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytos
monophosphate H ch3 0 Uráčil
monophosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H CH3 s Hypoxanthine
monophosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetylthym
monophosphate H ch3 s Thymine
monophosphate H ch3 s Cytosine
monophosphate H ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate H ch3 S ' 4-(N,N'diacetyl)cytosine
monophosphate H ch3 s Uráčil
monophosphate H ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H ch3 0 Thymine
diphosphate H ch3 0 Cytosine
diphosphate H ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
diphosphate H ch3 0 Uráčil
diphosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
• · ♦ ·· · » • · · · « · « • · « « 1 • · · · · ······ · » » · » ·
R1 R2 Ré X Base
diphosphate H ch3 s Hypoxanthine
diphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H ch3 s Thymine
diphosphate H ch3 s Cytosine
triphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate H ch3 0 Thymine
triphosphate H ch3 0 Cytosine
triphosphate H ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
triphosphate H ch3 0 Uráčil
triphosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H ch3 s Hypoxanthine
triphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate H ch3 s Thymine
triphosphate H ch3 s Cytosine
monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N -mono-acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate cf3 i 0 Uráčil
monophosphate monophosphate cf3 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate cf3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate cf3 s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate cf3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate cf3 s Thymine
>··*· · 9* ·· · · • · * * · « · « · · • · · · · · · • · · * · · · ··· · ··· ···♦ ·» ····
22L
R1 R2 R6 X Base
monophosphate monophosphate cf3 S Cytosine
monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N,N-diacetyI)cytosine
monophosphate monophosphate cf3 s Uráčil
monophosphate monophosphate cf3 s 5-Fluorouiacil
acetyl acetyl cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl cf3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl 2-bromo- vinyí s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purínových baží lze připravit také nukleosidy vzorce XV.
R4 (XV) kde:
R1 R4 X Base
H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
H ch3 0 Hypoxanthine
H ch3 0 2.—O-Diacetylthymine
H ch3 0 Thymine
H ch3 0 Cytosine
H ch3 0 4-(N-ruOIio-acetyl)cytosine
H ch3 0 4-(N_N-diacetyl)cytosine
H ch3 0 Uráčil
I» ·· * ·»· · · · · • · · » « · • · · · » · » • · · · · ·«»···· ·» ·«··
R1 R6 X Base
H ch3 0 5-Fluorouracil
H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
H ch3 s Hypoxanthine
H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
H ch3 s Thymine
H ch3 s Cytosine
H ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H ch3 s Uráčil
H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate ch3 0 Thymine
monophosphate ch3 0 Cytosine
monophosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate ch3 0 Uráčil
monophosphate ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate ch3 s Hypoxanthine
monophosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate ch3 s Thymine
monophosphate ch3 s Cytosine
monophosphate ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate ch3 s Uráčil
monophosphate ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
tf · · » ♦ ·
R1 R6 X Base
diphosphate ch3 0 Thymine
diphosphate ch3 0 Cytosine
diphosphate ch3 0 4-{N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
diphosphate ch3 0 Uráčil
diphosphate ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate ch3 s Hypoxanthine
diphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate ch3 s Thymine
diphosphate ch3 s Cytosine
triphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate ch3 0 Thymine
triphosphate ch3 0 Cytosine
triphosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
triphosphate ch3 0 Uráčil
triphosphate ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate ch3 s Hypoxanthine
triphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate ch3 s Thymine
triphosphate ch3 s Cytosine
monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate cf3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
····
99 »9 » » * ♦ » 9 9
9 · « · « 4 ···· · * · t i • 9 - · » « · * * · ♦··»>·· · · ·»«·
R1 R6 X Base
monophosphate cf3 0 4-(NN'-hiacetyl)cytosme
monophosphate cf3 0 Uráčil
monophosphate cf3 0 5-Fiuorouracil
monophosphate cf3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate cf3 s Hypoxanthine
monophosphate cf3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate cf3 s Thymine
monophosphate cf3 s Cytosine
monophosphate cf3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate cf3 S 4-(NN-hiacetyl)cytosine
monophosphate cf3 s Uráčil
monophosphate cf3 s 5-Fluorouracil
acetyl cf3 0 4-(NN’-iiacetyl)cytosine
acetyl cf3 s 4-{N,N-díacetyl)cytosine
acetyl 2-bromo-vinyl 0 4-(NI\-liacetyl)cytosine
acetyl 2-bromo-vinyl s 4-(N,N-<iiacetyl)cytosme
Při použiti příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových bázi lze připravit také nukleosidy vzorce XVIII.
Base
R9 R7 (xvm)
R1 R5 Rj X Base R8 Ř5“
H ch3 OH 0 2,4-O-Diacetyluracil H Me
H ch3 OH 0 Hypoxanthine H Me
H ch3 OH 0 2,4-O-Diacetylthymine H Me
• · · · » · • · • · · ·
R1 R6 R1 X Base R8 Ry
H CH3 OH 0 Thymine H Me
H ch3 OH 0 Cytosine H Me
H ch3 OH 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
H ch3 OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
H ch3 OH 0 Uráčil H Me
H ch3 OH 0 5-Fluorouracil H Me
H ch3 OH s 2,4-O-Diacetyluracil H Me
H ch3 OH s Hypoxanthine H Me
H ch3 OH s 2,4-O-Diacetylthymine H Me
H ch3 OH s Thymine H Me
H ch3 OH s Cytosine H Me
H ch3 OH s 4-(N-mono-acetyI)cytosme H Me
H ch3 OH s 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
H ch3 OH s Uráčil H Me
H ch3 OH s 5-Fluorouracil H Me
monophosphate ch3 OH 0 2,4-O-Diacetyluracil H Me
monophosphate ch3 OH 0 Hypoxanthine H Me
monophosphate ch3 OH 0 2,4-O-Diacetylthymine H Me
monophosphate ch3 OH 0 Thymine H Me
monophosphate ch3 OH 0 Cytosine H Me
monophosphate ch3 OH 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
monophosphate ch3 OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
monophosphate ch3 OH 0 Uráčil H Me
monophosphate ch3 OH 0 5-Fluorouracil H Me
monophosphate ch3 OH s 2,4-O-Diacetyluracil H Me
monophosphate ch3 OH s Hypoxanthine H Me
monophosphate ch3 OH s 2,4-O-Diacetylthymine H Me
monophosphate ch3 OH s Thymine H Me
monophosphate ch3 OH s Cytosine H Me
monophosphate ch3 OH s 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
monophosphate ch3 OH s 4-(NrN-<hacetyI)cytosine H Me
R1 R6 R7 X Base R8 R*
monophosphate ch3 OH s Uráčil H Me
monophosphate ch3 OH s 5-Fluorouracil H Me
diphosphate ch3 OH 0 2,4-O-Diacetyluracil H Me
diphosphate ch3 OH 0 Hypoxanthine H Me
diphosphate ch3 OH 0 2,4-O-Diacetylthymine H Me
diphosphate ch3 OH 0 Thymine H Me
diphosphate ch3 OH 0 Cytosine H Me
diphosphate ch3 OH 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
diphosphate ch3 OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
diphosphate ch3 OH 0 Uráčil H Me
diphosphate ch3 OH 0 5-Fluorouracil H Me
diphosphate ch3 OH s 2,4-O-Diacetyluracil H Me
diphosphate ch3 OH s Hypoxanthine H Me
diphosphate ch3 OH s 2,4-O-Diacetylthymine H Me
diphosphate ch3 OH s Thymine H Me
diphosphate ch3 OH s Cytosine H Me
triphosphate ch3 OH 0 2,4-O-Diacetyluracil H Me
triphosphate ch3 OH 0 Hypoxanthine H Me
triphosphate ch3 OH 0 2,4-O-Diacetylthymine H Me
triphosphate ch3 OH 0 Thymine H Me
triphosphate ch3 OH 0 Cytosine H Me
triphosphate ch3 OH 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
triphosphate ch3 OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
triphosphate ch3 OH 0 Uráčil H Me
triphosphate ch3 OH 0 5-Fluorouracil H Me
triphosphate ch3 OH s 2,4-O-Diacetyluracil H Me
triphosphate ch3 OH s Hypoxanthine H Me
triphosphate ch3 OH s 2,4-O-Diacetylthymine H Me
triphosphate ch3 OH s Thymine H Me
triphosphate ch3 OH s Cytosine H Me
monophosphate cf3 OH 0 2,4-O-Diacetyluracil H Me
228 VII.
R1 Ró R7 X Base R8 Ry
monophosphate cf3 OH 0 Hypoxanthine H Me
monophosphate cf3 OH 0 2,4-O-Diacetylthymine H Me
monophosphate cf3 OH 0 Thymine H Me
monophosphate cf3 OH 0 Cytosine H Me
monophosphate cf3 OH 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
monophosphate cf3 OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
monophosphate cf3 OH 0 Uráčil H Me
monophosphate cf3 OH 0 5-Fluorouracil H Me
monophosphate cf3 OH s 2,4-O-Diacetyiuracil H Me
monophosphate cf3 OH s Hypoxanthine H Me
monophosphate cf3 OH s 2,4-O-Diacetylthymine H Me
monophosphate cf3 OH s Thymine H Me
monophosphate cf3 OH s Cytosine H Me
monophosphate cf3 OH s 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
monophosphate cf3 OH s 4-(N±í-diacetyi)cytosme H Me
monophosphate cf3 OH s Uráčil H Me
monophosphate cf3 OH s 5-Fluorouracil H Me
acetyl ch3 OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Br
acetyl ch3 OH s 4-(N,N-diacetyI)cytosíne H Br
VII. Účinnost proti hepatitidě C
Sloučeniny jsou účinné proti hepatitidě C tak, že vyvolávají inhibici HCV polymerázy, inhibici jiných enzymů, nezbytných pro replikační cyklus nebo jiným způsobem.
K určení této účinnosti byla provedena celá řada pokusů. Obecný postup pro stanovení rozmnožování viru HCV v kultuře je uveden v dokumentu US 5738985 (Miles a další). Zkoušky in vitro byly popsány v publikacích Ferraí a další, Jnl. of Vir., 73, 1649-1654, 1999, Ishii a další, Hepatology, 29,
1227-1235, 1999, Lohmann a další, Jnl. of Bio. Chem., 274, 10807-10815, 1999, a Yamashíta a další, Jnl. of Bio. Chem., 273, 15479-15486, 1998.
V dokumentu WO 97/12033 z 27. září 1996 (Emory University, vynálezci C. Hagedorn a A. Reinoldus s právem přednosti z U.S.S.N. 60/004383 ze září 1995 popisuje zkoušku na HCV polymerázu, kterou je možno použít k vyhodnocení sloučenin podle vynálezu. Další zkouška na HCV polymerázu byla popsána v publikaci Bartholomeusz a další, Hepatitis C virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV nonstructural proteins, Antiviral Therapy 1996:l(Supp 4),18-24.
Sériové zkoušky na snížení účinnosti kinázy různými látkami jsou popsány v US 6030785 (Katze a další), US 6010848 (Devecchio a další) a US 5759795 (Jibin a další). Sériové zkoušky na inhibici proteázy jsou uvedeny v US 5861267 (Su a další), US 5739002 (De Francesco a další) a US 5597691 (Houghton a další).
Příklad 4. Fosforylační zkouška
Aby bylo možno zjistit metabolismus sloučenin v buňkách, byly odebrány buňky HepG2 z veřejné sbírky kultur American Type Culture Collection (Rickville, MD) a byly pěstovány v lahvích s plochou 225 cm2 v minimálním základním prostředí, které bylo doplněno neesenciálními aminokyselinami a 1 % penicilinu a streptomycinu. Prostředí bylo měněno každé tři dny a buňky byly rozdělovány jednou týdně. Lnoucí jednoduchá vrstva buněk byla pak oddělena od podkladu tak, že byla 10 minut zpracovávána působením 30 ml směsí trypsinu a EDTA, pak byly buňky třikrát promyty živným prostředím, načež byly tyto buňky HepG2 naočkovány v
• · • ·
230 množství 2,5 x 106 buněk na jedno vyhloubení do ploten se šesti vyhloubeními a do vyhloubení bylo přidáno množství 10 pmol [3H]-značené účinné látky (500 dpm/pmol) po určenou dobu. Buňky byly udržovány při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Po určené době byly buňky třikrát promyty ledově chladným fyziologickým roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem, PBS. Účinná látka uvnitř buněk a její případné metabolity byly extrahovány tak, že usazenina buněk byla přes noc inkubována při teplotě -20 °C s 60% methanolem, pak byly buňky extrahovány ještě 20 μΐ chladného ethanolu po dobu jedné hodiny na ledové lázni. Extrakty byly spojeny, vysušeny pod mírným proudem filtrovaného vzduchu a uloženy při teplotě -20 °C až do analýzy pomocí HPLC. Předběžné výsledky této analýzy jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1.
(pmol/milion buněk)
Čas (h) p-D-2'-CH3- β-ϋ-2'-CH3- p-D-2'-CH3- p-D-2'-CH3-
riboA-TP riboU-TP riboC-TP riboG-TP
2 33,1 0,40 2,24 ND
4 67,7 1,21 3,99 ND
8 147 1,57 9,76 2,85
24 427 6,39 34,9 0,91
30 456 7,18 36,2 3,22
48 288 9,42 56,4 6,26
Příklad 5. Biologická dostupnost u opic Cynomolgus
Týden před zahájením zkoušek byla opicím implantována chronická žilní cévka a podkožní vstup do žíly VAP k usnadnění odběru krve, opice byly fyzicky vyšetřeny včetně
231 hematologických zkoušek a analýzy krevního séra a byla také zaznamenána jejich hmotnost. Pokusná skupina obsahovala 6 opic. Opicím bylo s každou dávkou účinné látky podáno 250 pCi 3H ve formě β-Ώ-2' -CH3-riboG v dávce 10 mg/kg v koncentraci 5 mg/ml, a to nitrožilně v případě tří opic, IV nebo perorální sondou u tří opic, PO. Každá dávka byla před podáním zvážena, aby bylo známo přesné množství podaného prostředku. Pak byly odebírány vzorky moče v příslušných intervalech, a to přibližně 18 až 0 hodin před podáním účinné látky, 0 až 4, 4 až 8 a 8 až 12 hodin po podání a tyto vzorky byly zpracovány. Mimoto byly ještě odebrány krevní vzorky před podáním účinné látky a 0,25, 0,5, 1, 2,
3, 6, 8, 12 a 24 hodin po podání účinné látky zavedenou žilní cévkou a VAP z periferní krve v případě, že nebylo možno krev odebrat cévkou. Vzorky krve a moči byly analyzovány na maximální koncentraci účinné látky Cmax/ na čas, po němž bylo této maximální koncentrace dosaženo Tmax/ na plochu pod křivkou AUC, poločas T1/2, clearance CL a distribuci Vss a také na biologickou dostupnost F, tyto hodnoty jsou uvedeny v následujících tabulkách 2 a 3 a graficky znázorněny na obr. 2 a 3.
Tabulka 2. Biologická dostupnost u opic při perorálním podání
Dávka (mg) AUC (ng/ml.h) Nora AUC (ng/ml.h/mg) Prům. Norm AUC (ng/ml.h/mg) F (%)
IV opice 1 46, 44 13614 293,2
IV opice 2 24,53 6581 268,3
IV opice 3 20,72 6079 293,4 284,9
PO opice 1 29, 04 758 26,1
PO opice 2 30, 93 898 29,0
PO opice 3 30,04 1842 61,3 38,8 13, 6
232
Tabulka 3. Farmakokinetika p-D-2' -CH3-riboG u opic Cynomolgus
Způsob podání IV PO
Dávka (mg/kg) 10 10
Cmax (ng/ml) 6945,6 ± 1886,0 217,7 ± 132,1
Tmax (h) 0,25 ± 0,00 2,00 ± 1,00
AUC (ng/ml.h) 8758,0 ± 4212,9 1166,0 ± 589,6
Ti/2 (h) 7,9 ± 5,4 10,3 ± 4,1
CL (1/h/kg) 1,28 ± 0,48
Vss (1/kg) 2,09 ± 0,54
F (%) 13,8
Příklad 6. Stanovení toxicity na buňkách kostní dřeně
Buňky lidské kostní dřeně byly odebrány od normálních zdravých dobrovolníků a mononukleární podíl byl oddělen odstředěním při použití gradientu Ficoll-Hypaque podle publikace Sommadossi J-P., Carlisle R., Toxicity of 3'-azído-3'-deoxythymidine and 9-(1, 3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine for normál human hematopoíetic progenitor cells in vitro, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987, 31: 452-454, a Sommadossi, J-P, Schinazi, RF, Chu CK, Xie M-Y, Comparison of cytotoxicity of the (-)a ( + )-enantiomer of 2', 3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normál human bone marrow progenitor cells, Biochemical Pharmacology 1992, 44: 1921-1925. Zkoušky na buněčných kulturách na CFUGM a BFU-E byly provedeny při použití dvouvrstvého měkkého agaru nebo methylcelulózy. Účinné látky byly zředěny živným prostředím a roztok byl zfiltrován. Po době 14 až 18 dnů při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře s 5 % oxidu uhličitého byly spočítány kolonie s více než 50 buňkami v inverzním
233 mikroskopu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4 jako inhibice tvorby kolonií v procentech za přítomnosti účinné látky ve srovnání s kontrolními kulturami, k nimž bylo přidáno pouze rozpouštědlo.
Tabulka 4. Toxicita pro buňky kostní dřeně
IC50 v μΜ
Účinná látka CFU-GM BFU-E
ribavirin ~5 -1
β-0-2'-CH3-riboA >100 >100
β-0-2'-CH3-riboU >100 >100
β-ϋ-2'-CH3-riboC >10 >10
β-ϋ-2'-CH3-riboG >10 >100
Příklad 7. Stanovení toxicity pro mitochondrie
Buňky HepG2 byly pěstovány na plotnách s 12 vyhloubeními svrchu popsaným způsobem a pak vystaveny působení různých koncentrací účinných látek způsobem podle publikace Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer, VM. Dífferential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells, Antimicrob Agents Chemother 2000, 44: 496-503. Po 4 dnech působení účinné látky byla měřena koncentrace kyseliny mléčné v živném prostředí při použití zkušebního balíčku pro stanovení kyseliny mléčné (Boehringer) . Koncentrace kyseliny mléčné byla upravena s ohledem na počet buněk, který byl stanoven hemocytometrem. Předběžné výsledky této zkoušky jsou uvedeny v následující tabulce 5.
.•*234 • · ·
Tabulka 5. Toxicita pro mitochondrie, stanovení kyseliny
L-mléčné
Koncentrace (μΜ) Mléčnan (mg/10s buněk) % kontroly
Kontrola 2,18
FIAU 10 3,73 170, 4
β-Ό-2' -CH3-riboC 1 2,52 115, 3
10 2,36 107,9
50 2,26 103,4
100 2,21 101,2
FIAU P-D-2’-CH3-riboC
Vynález byl popsán v souvislosti s některými výhodnými provedeními. Jezřejmé, že by bylo možno uskutečnit ješrě různé modifikace, rovněž spadající do rozsahu vynálezu.
Zastupuje:
Όι /
235
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty obecného vzorce I kde
    R-, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbvrek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebe· může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    Xx a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl,
    236
    CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
  2. 2. Deriváty obecného vzorce II γ
    kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem, substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in ·· vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuzicky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
  3. 3. Deriváty obecného vzorce III kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak • ·
    238 jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbyrek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají arem vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cykloprcpylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
  4. 4. Deriváty obecného vzorce IV kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- něho trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, • · * ·
    239 sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
  5. 5. Deriváty obecného vzorce V (V) • · · ·
    240 kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbyrek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
    241 kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
    Base
    242
  6. 7. Deriváty obecného vzorce VII, VIII a IX
    OR2
    Base
    R6 (VIII) (IX) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-Br-ethyl, -C(0)0(alkyl), • »·»♦
    Μ * • « t * » * · ··· · ·* « »* · ♦··· ·» »·» • * : /243 ··< 9
    -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O (nižší alkyl), -O (alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená O, S, SO2 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
  7. 8. Deriváty obecného vzorce X, XI a XII
    OR2 OR3 (X) (XI) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in • · · · /2« vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom. vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Rs znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyi)2, -N(acyl)2,
    R' znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl) ,
    -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(r.ižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
  8. 9. Deriváty obecného vzorce XIII, XIV a XV
    R[O
    Base
    OR2 OR3 (ΧΕΓ) (XIV) (XV) • · · · · · • · · · · • · · • · · · · .•24,5 kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
  9. 10. Deriváty obecného vzorce XVI
    RlO
    Base (XVI) : 24 6 • · · · · · • · * « « • · · · • · · · · • · · · ···· ·· ···· kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Rs znamená atom vodíku, hydroxyškupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyškupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2<
    • · · · « · • · · · · · .*24.7
    R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
  10. 11. Deriváty obecného vzorce XVII
    Rl0
    Rs R7 (XVII) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 • · · · • · .*248 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nížší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
    Rl0„
  11. 12. Deriváty obecného vzorce XVIII
    Base Rí X. **
    R9
    R* $_v (xvm)
    249 kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2,
    -NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
    R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a '25,0
    X znamená O, S, SO2 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
  12. 13. Derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 14. Derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    I ÍCH, OH OH • · · ·
    251 nebo
    16.
    jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    Derivát vzorce nebo
    17.
    nebo
    18.
    jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    Derivát vzorce
    Derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    .252 *
    19. Derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    20. Derivát vzorce
    OH OH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    21. Derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    253 * nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    23. Derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    24. Derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    .: *254
    25. Deriváty podle některého z nároků 1 až 24 v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky.
    26. Deriváty podle nároku 25 v lékové formě s obsahem 10 až 1500 mg derivátu.
    27. Deriváty podle nároku 25 nebo 26 v lékové formě, kterou je tableta nebo kapsle.
    28. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidv C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce I:
    CO kde
    R1, R2 a RJ nezávisle znamenají atcm vodíku, zbytek fosfátu (včetně monc-, di- nebo trifosfázu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včezně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jit o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R~ nezávisle znamenají arem vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebe alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cykloprcpylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    29. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce II
    256 kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může j ít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    30. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce III •257 ’ kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    31. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce IV
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4, ·· ·· • ·
    X1 a X2 se nezávisle voli ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    32. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce V kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak • ·· · t ·· jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jit o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    33. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce VI
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a • · ·· · · ····<
    • · · » · * · ·*· · ······· ·« ···· stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbycek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a Rs nezávisle znamenají atcm vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cykloprcpylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    34. Farmaceutický prostředek infekce virem hepatitidy C, v tím, že jako účinnou složku derivátu obecného vzorce VII, pro léčení nebo yznačuj í obsahuje účinné VIII a IX
    IX
    Base
    OR1 OR3 (VH) profylaxi c í se množství
    Base
    Rs (K) fr · fr «
    262 kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-Br-ethyl, -C(0)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená O, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    35. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce X, XI a XII kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylaikylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižši acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nížší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2, • · « : .264 • · • «1 · » » ·· « · » t 4 9 til » 9 · * » a * · ·
    R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl),
    -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    X znamená O, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    36. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XIII, XIV a XV
    1 , ' -i
    OR- OR C™) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo «·«· arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbycek fosfátu,
    R° znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    37. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxí infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XVI
    RO
    Base
    X
    R‘ (XVI) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    26.4..::
    • · · • · · • · · • · · · · · atom vodíku, zbytek fosfátu
    R1 a R2 nezávisle znamenají (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Rs znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -0(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, • · · · nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    38. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XVII
    R?0
    Base
    R9 R7 (XVII) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 : 268 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -0(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    39. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XVIII r'o.
    Base
    v
    R (xvm)
    2 6·9.....
    • · · · kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2,
    -NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
    R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a
    X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    40. Farmaceutický prostředek pro léčeni nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce
    O nebo jeho farmaceuticky přijazelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    41. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijazelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    • · · • · · • « · · · ·
    42. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    43. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    • ·
    44. Farmaceutický prostředek pro léčeni nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    45. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    46. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačuj ící tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce
    273 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    47. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce
    OH OH nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    48. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačuj ící tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce .· 274 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    49. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    50. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce
    OH OH • · 4 · ·· ·· nebo jeho farmaceuticky přijatelné solí spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    51. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    52. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce I:
    (I) kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    53. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce II • · i
    • ffff .* 2·77 ffff » « ff o ·♦ ff ff V • ff » • · * • · · « · · · · · (Π) kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a • · · · • ·
    2.7-8.
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    54. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce III kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky • · · · • · přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    55. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce IV kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a ’· · ·* stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    56. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce V • · · · • · kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jit o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, • · · · • · · ·
    2g£. : : .· jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    57. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce VI
    Y
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylaikylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    2β·3
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    58. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce VII, VIII a IX
    Base
    Rl0
    OR OR (vu)
    RO.
    Base (K) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak
    28*4. :
    jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-Br-ethyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    59. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce X, XI a XII (X) (XI) ; ; . z-oj. . .
    ... . .·· ..·· ·· ···· kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl-a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl),
    -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2/ -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2,
    236. :
    jakož i farmaceuticky přijatelné solí těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    60. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XIII, XIV a XV
    Base
    OR: OR3
    TO (XV) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in
    231 • · · to « to · • to · ··· • to· • to to · to · vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbycek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2/ jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    61. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XVI (XVI) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atcm vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je .288 methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupínu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2/ -N(acyl)2 a
    R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupínu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    2£9.
    • · »· • 9 9 • · 9
    62. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XVII (XVH) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Re znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu,
    2J0.
    alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nížší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    63. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XVIII (xvm) •29Ί*.
    kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyškupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2,
    -NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
    R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a » ·» ·
    2?2. :
    X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    64. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijazelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    65. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce
    I i ch3
    OH OH « ··
    29.5 • * ··»· »♦ • · · v · >
    • · · »· ···· jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    66. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    67. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce
    HO.
    294 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    68. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    69. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce ) I CH3 OH OH
    295 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    70. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    71. Farmaceutický prostředek pro léčení nebe profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce
    OH OH
    296 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    72. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce
    OH OH jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    73. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce vírem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce
    OH OH
    297 • · jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    74. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    75. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné solí těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    298
    76. Farmaceutický prostředek podle někrerého z nároků 28 až 75, vyznačující se tím, že má lékovou formu s obsahem jednotlivé dávky.
    77. Farmaceutický prostředek podle nároku 76, vyznačující se tím, že obsahuje v jednotlivé dávce 10 až 1500 mg účinné látky.
    78. Farmaceutický prostředek podle nároku 76 nebo 77, vyznačující se tím, že má formu tablety nebo kapsle.
    79. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce I
    O) kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včerně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a
    299 benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    80. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirové účinné množství derivátu obecného vzorce II
    30« • · · · · · · ·· ·· • · · · · · · · • · · · · · • · · ····· • · · · · » • ······· · · · ··· kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    81. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce III
    301*
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    302
    82. Způsob léčení nebo profylaxe infekce vírem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce IV (IV) kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebe trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl,
    CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    83. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce V (V) kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylaikylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky
    304?
    přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    84. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirové účinné množství derivátu obecného vzorce VI kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a
    305: :
    • · · · benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbycek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atcm chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atcm vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    85. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce VII, VIII a IX
    3θ£ kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-Br-ethyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2< -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    86. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce X, XI a XII • · · · kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo vězším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Rs znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2, • •00
    308 ·* • 0 0
    0 » « « 0 « «
    0 0» • · 0·»0
    R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C (0)O(alkyl) ,
    -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    87. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce XIII, XIV a XV kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a » * 9 ·
    309·.
    ’ ·· ·» • * » · · v « • · · · » * · · · « « • * « β · *·*···» » · ··»· benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo věrším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl) , -C (O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    88. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce XVI se kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného • 9«*· * ·» a* • · « · · · · ««· • · · · » * <
    • · « * »··.«
    O 1 · · » · · ·
    Ί*· · * 9······ * · · t · t prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    89. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce XVII (XVH) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší • · · · • · • · · · · · .312 alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2,
    R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    90. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce XVIII RiQ
    R9 Ř7 (xvm) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester • · · · • ·
    3J3 včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2,
    -NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
    R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    91. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirové účinné množství derivátu vzorce : .· .314 . : :
    nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    92. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    93. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce
    HO.
    • · · · • · « ·
    31!
    nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    94. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    95. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    .31$ • * · • · · · · ·
    96. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    97. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    98. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce .31?
    nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    99. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirové účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    100. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirové účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    101. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    102. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    103. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce I
    CD kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít c jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl,
    CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    104. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce II
    V kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak .· 32i:
    « · · · · k · * · »·· · < « · · · jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    105. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce III .· . 332 ·· . :
    kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    106. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce IV • * kde •323' ο
    R‘0
    OR OR' (IV)
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebe trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jit o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbycek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, •324 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    107. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce V kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    108. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce VI
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě
    326 substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbyrek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    109. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce VII, VIII a IX (VE)
    Base (IX)
    Rs
    3?7 kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-Br-ethyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné solí těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    110. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce X, XI a XII ·»»»
    328 (XI) (XH) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylaikylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo •32 9:
    jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2,
    R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl),
    -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N (acyl) 2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem. 111
    111. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce XIII, XIV a XV
    OR2 OR3 (xm) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší ··»«
    3*30 acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, SO2 nebo CK2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    112. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce XVI
    RlO.
    Base
    R·
    Ra (XVI)
    R9 R7 « · 0 · kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -C(0)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2/ • »·· fr frfr·· .333 * » · • · »»···«*
    A* ·· • t · » · · t · · • ♦ · •· ttt»
    R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    113. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protívírově účinné množství derivátu obecného vzorce XVII (XVII) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny,
    4 4» *· *· • ···· ···
    4 4 · · · « uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    114. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce XVIII ··*· « ·· *· ** ·· β »· * · > · · * · · · · * • · »jj« ···· ·
    9 9 » · · · *
    999 9 999 9999 ♦ · 9999 (xvm) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -0(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2/ -N(acyl)2,
    335
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, ΝΟ2, NH2,
    -NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
    R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    115. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    116. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce
    336 • 44 · jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    117. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné solí těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    118. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce .· 3.3?
    jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    119. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirové účinné mncžsrví derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým. účinkem.
    120. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirové účinné množství derivátu vzorce • · · · jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    121. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    122. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce
    339 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    123. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    124. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    125. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    126. Způsob léčení nebo profylaxe infekce virem hepatitidy C, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce ·♦ jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    127. Způsob podle některého z nároků 89 až 126, vyznačující se tím, že se účinná látka podává v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky.
    128. Způsob podle nároku 127, vyznačuj ící se t í m, že léková forma obsahuje 10 až 1500 mg účinné látky v jednotlivé dávce.
    129. Způsob podle nároku 127 nebo 128, vyznačující se tím, že lékovou formou je tableta nebo kapsle.
    130. Použití derivátu obecného vzorce I (I)
    342 kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R , R nebo R nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    131. Použití derivátu obecného vzorce II .*34,3 • · (Π) kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, • « .· 3á4 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    132. Použití derivátu obecného vzorce III (ET) kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, >*34·5 ·· ·* • « « • · · • · · • · · • » · · · ·
    CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    133. Použití derivátu obecného vzorce IV
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají arom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylaikylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    3-4 δ • · · · · ·
    Υ znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    134. Použití derivátu obecného vzorce V kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně ·· * Ir .’347 » * * • · · • » « r> · · · · · fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    135. Použití derivátu obecného vzorce VI
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a ··· ♦ * · · * « * * * » · < » · * : 348 :
    • » .·< »··» »· ·-·' · benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    136. Použití derivátu obecného vzorce VII, VIII a IX kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována, : · 3^9 .·* · · · · • · · · · ·
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbyzek fosfátu,
    R° znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-3r-ethyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    137. Použití derivátu obecného vzorce X, XI a XII
    OR2 OR3 (X) (XI) • · · · · « : · 350.· · : : .· kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nížší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2,
    R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl),
    -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2., NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená O, S, SO2 nebo CH2 • · · · • · .· . 351 . : : .· jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    138
    Použití derivátu obecného vzorce XIII, XIV a XV
    Base
    OR2 OR3
    OR2 (XIV) (XV) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší • 3Š2 alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N ( acyl) 2 a
    X znamená O, S, SO2 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    139. Použití derivátu obecného vzorce XVI (XVI) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včerně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odšrěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení ín vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R nezávisle znamenají arom vodíku nebo zbytek fosfátu, .· . 3;53
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R3 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxí infekce virem hepatitidy C.
    140. Použití derivátu obecného vzorce XVII
    Base (xvn) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a *7 Q 2
    R a R nezávisle znamenají atom vodíku, OR , hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -C(0)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    3^5 .·*
    R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    141.
    Použití derivátu
    R!Ct obecného vzorce XVIII
    Base
    R9 R7 (XVIII) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Rs znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nížší acyl·), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2,
    -NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
    R3 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená O, S, SO2 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    142. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijacelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    143. Použiti derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    145. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    358
    146. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    147. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxí infekce virem hepatitidy C.
    148. Použití derivátu vzorce
    OH OH
    3^9 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    149. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxí infekce virem hepatitidy C.
    151. Použití derivátu vzorce
    OH OH • ·« ·
    360 .· . :
    jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    152. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    153. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    154. Použití derivátu obecného vzorce I ©
    36Γ kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    «»»♦
    3 52
    155. Použití derivátu obecného vzorce II (Π) kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebe trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylaikylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebe zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a * w*
    9 9 9 ·
    3£3 » « » * · *««·
    9· »· • « • · 9 » » « • · · » * 9 9 · ·
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    156. Použití derivátu obecného vzorce III (ΙΠ) kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, • •fcfc .· · 3&4 .; : v • fc · · · • fcfc ·«·· fcfc fcfcfcfc
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    157. Použití derivátu obecného vzorce IV
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně • · · · · ·
    3S5 fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    158. Použití derivátu obecného vzorce V kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší • ·
    366 • · · • · · · • · · • · · · · · acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-aikoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    159. Použití derivátu obecného vzorce VI (VI) kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    160. Použití derivátu obecného vzorce VII, VIII a IX
    3*68.
    (IX) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-3r-ethyl, -C(O)O(alkyl) ,
    -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O (nižší alkyl), -O (alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená O, S, S02 nebo CH2
    3«69 * léčeni nebo jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    161. Použiti derivátu obecného vzorce
    RJ0 kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl) , -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší
    37*0 · alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl),
    -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    X znamená O, S, SO2 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    162. Použití derivátu obecného vzorce XIII, XIV a XV
    OR2 OR3 (xm) (XV) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny,
    371.
    sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    163. Použití derivátu obecného vzorce XVI kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována, • » · · · · • · · · · : 37·2
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu .(včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -0(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, • · » · • · · · »· nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxí infekce virem hepatitidy C.
    164. Použití derivátu obecného vzorce XVII (XVH) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, • · ·« · · · · · · · · ·· · «· · « ··· • ·3 7 4 * · · · · · • · · · · · · ··· * ··· ···· ·· ····
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    165. Použití derivátu obecného vzorce XVIII (xvm) • * · · · • » · · • fc· ·· · · · · :375 • · kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2,
    -NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
    R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a • · · : ϊ?6'
    9 9 9»
    94 94 *» • · · » v « · « · i · · · · • 4 « V ···· I» ·*»·
    X znamená O, S, SO2 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    166. Použití derivátu vzorce jakož í farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    167. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    168. Použití derivátu vzorce < ···> « r· ·* 94
    4 4 * «··« ··« • <5-7-7 · · · · « • · j / y · » ** · · s » · · · « · ·«· · ··· ···* 44 ··»· jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    169. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce vírem hepatitidy C.
    170. Použití derivátu vzorce
    1 |CHj
    OH OH
    378 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    171. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    172. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    173. Použiti derivátu vzorce • · « · · ·· ·» ·· • · · · · ··· • · · · · · • · · ····· • · · · · · • ······· · · ····
    379
    OH OH jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    174. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    175. Použití derivátu vzorce
    OH OH · · ·
    380 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    176. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    177. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce virem hepatitidy C.
    178. Použití derivátu podle některého z nároků 130 až 177 pro výrobu farmaceutického prostředku v lékové formě.
    381
  14. 17 9. Použití podle nároku 178, při němž léková forma obsahuje v jednotlivé dávce 10 až 1500 mg účinné látky
    180. Použití podle nároku 178 nebo 179, při němž je lékovou formou tableta nebo kapsle.
    Zastupuj e:
CZ20024149A 2000-05-23 2001-05-23 Použití nukleosidového derivátu pro výrobu léciva pro lécení hepatitidy C CZ301169B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20658500P 2000-05-23 2000-05-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024149A3 true CZ20024149A3 (cs) 2003-09-17
CZ301169B6 CZ301169B6 (cs) 2009-11-25

Family

ID=22767031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024149A CZ301169B6 (cs) 2000-05-23 2001-05-23 Použití nukleosidového derivátu pro výrobu léciva pro lécení hepatitidy C

Country Status (28)

Country Link
US (10) US6914054B2 (cs)
EP (3) EP1669364A3 (cs)
JP (6) JP2004533401A (cs)
KR (3) KR20030036188A (cs)
CN (3) CN101469009A (cs)
AP (2) AP1782A (cs)
AR (1) AR035336A1 (cs)
AU (5) AU7490601A (cs)
BR (1) BR0111127A (cs)
CA (3) CA2409613C (cs)
CZ (1) CZ301169B6 (cs)
EA (2) EA007178B1 (cs)
ES (2) ES2531011T3 (cs)
IL (3) IL152934A0 (cs)
MA (1) MA27292A1 (cs)
MX (1) MXPA02011635A (cs)
MY (1) MY164523A (cs)
NO (3) NO325352B1 (cs)
NZ (2) NZ522863A (cs)
PE (2) PE20100363A1 (cs)
PL (3) PL409123A1 (cs)
PY (1) PY0111577A (cs)
RS (2) RS53722B1 (cs)
SG (5) SG193778A1 (cs)
TW (4) TWI335334B (cs)
UY (2) UY26724A1 (cs)
WO (1) WO2001090121A2 (cs)
ZA (2) ZA200210101B (cs)

Families Citing this family (324)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
ES2255295T3 (es) * 1998-08-10 2006-06-16 Idenix (Cayman) Limited 2'-deoxi-beta-l-nucleosidos para el tratamiento de la hepatitis b.
WO2001067772A2 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Videoshare, Inc. Sharing a streaming video
EP1964569A3 (en) 2000-04-13 2009-07-22 Pharmasset, Inc. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
KR20080021797A (ko) 2000-05-26 2008-03-07 이데닉스(케이만)리미티드 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료방법 및 조성물
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
KR20090089922A (ko) 2000-10-18 2009-08-24 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
WO2002057425A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2004534830A (ja) * 2001-06-21 2004-11-18 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈｃｖにおけるヌクレオシド化合物
CN100343268C (zh) 2001-06-22 2007-10-17 法玛塞特有限公司 β－2′－或3′－卤代核苷
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
AU2002330154A1 (en) 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
WO2003051898A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
US7217815B2 (en) 2002-01-17 2007-05-15 Valeant Pharmaceuticals North America 2-beta -modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003062255A2 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
JP2005527499A (ja) * 2002-02-13 2005-09-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヌクレオシド化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
AU2003232071A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US20070004669A1 (en) * 2002-06-21 2007-01-04 Carroll Steven S Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) * 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
MXPA04012779A (es) 2002-06-28 2005-08-19 Idenix Cayman Ltd Profarmacos de 2'- y 3'-nucleosido para tratar infecciones por flaviviridae.
PL374781A1 (en) 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
BR0312271A (pt) * 2002-06-28 2007-11-06 Idenix Cayman Ltd compostos, composições e seus usos para o tratamento de infecções por flaviviridae
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
RU2366661C2 (ru) * 2002-06-28 2009-09-10 Айденикс (Кайман) Лимитед Пролекарства модифицированных 2'- и 3'-нуклеозидов для лечения инфекций flaviviridae
JP2005533108A (ja) * 2002-07-16 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
AU2003256619A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
WO2004011647A1 (en) 2002-07-26 2004-02-05 Chiron Corporation Modified small interfering rna molecules and methods of use
US20040067877A1 (en) * 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
JP2006507235A (ja) 2002-08-01 2006-03-02 フアーマセツト・インコーポレイテツド フラビウイルス科ウイルス感染治療のためのビシクロ［４．２．１］ノナン系を有する化合物
AU2003279797B2 (en) * 2002-09-30 2009-10-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
JP5046219B2 (ja) 2002-10-31 2012-10-10 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド １，３−プロパン−１−アリールジオールの新規環状リン酸ジエステルおよびそのプロドラッグへの使用
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
HUE033832T2 (en) * 2002-11-15 2018-01-29 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7034167B2 (en) 2002-12-06 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides
RU2005121904A (ru) * 2002-12-12 2006-01-20 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Способ получения 2`-разветвленных нуклеозидов
EP1575971A4 (en) * 2002-12-23 2008-03-05 Idenix Cayman Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-NUCLEOSIDE PRODRUGS
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
BRPI0408561A (pt) 2003-03-20 2006-03-21 Microbiol Quimica Farmaceutica métodos para manufatura de 2'-desoxi-59-l-nucleosìeos
RU2005133093A (ru) * 2003-03-28 2006-07-27 Фармассет, Инк. (Us) Соединения для лечения флавивирусных инфекций
EP2359833A1 (en) 2003-04-25 2011-08-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US20040259934A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
EP2345657A1 (en) 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
EP1631554A2 (en) 2003-06-04 2006-03-08 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives for the treatment of hcv-infection
US7947817B2 (en) 2003-06-30 2011-05-24 Roche Molecular Systems, Inc. Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
EP1658302B1 (en) 2003-07-25 2010-08-25 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
CA2534649A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
CN1863813B (zh) 2003-08-27 2011-03-30 生物区科学管理控股有限公司 作为治疗剂的三环核苷或核苷酸
EP1667694B1 (en) 2003-09-05 2010-04-28 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Tlr7 ligands for the treatment of hepatitis c
WO2005027962A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4’-thionucleosides and oligomeric compounds
RS20060197A (sr) 2003-09-22 2008-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh., Makrociklični peptidi koji su aktivni protiv hepatitisa c virusa
US20080234288A1 (en) * 2003-09-30 2008-09-25 Kenneth Alan Simmen Hcv Inhibiting Sulfonamides
HRP20130098T1 (hr) 2003-10-14 2013-02-28 F. Hoffmann - La Roche Ag MAKROCIKLIÄŚKE KARBOKSILNE KISELINE I ACILSULFONAMIDNI SPOJEVI KAO INHIBITORI REPLIKACIJE HCV-a
US7144868B2 (en) 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US7202223B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
JP2007509939A (ja) 2003-10-27 2007-04-19 ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染を治療するためのヌクレオシド化合物
EP1687321A1 (en) 2003-10-27 2006-08-09 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
EP1682564A1 (en) 2003-10-27 2006-07-26 Genelabs Technologies, Inc. METHODS FOR PREPARING 7-(2 -SUBSTITUTED-s-D-RIBOFURANO SYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO 2,3-D|PYRIMIDINE DERIVATIVES
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
EP1730167B1 (en) 2004-01-21 2011-01-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US20050182252A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
HRP20130971T1 (hr) 2004-02-20 2013-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitori virusne polimeraze
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1912643A2 (en) * 2004-06-23 2008-04-23 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
EP1773355B1 (en) * 2004-06-24 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7745125B2 (en) 2004-06-28 2010-06-29 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
ME03423B (me) * 2004-07-27 2020-01-20 Gilead Sciences Inc Fosfonatni analozi jedinjenja hiv inhibitora
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
AU2005285045B2 (en) 2004-09-14 2011-10-13 Gilead Sciences, Inc. Preparation of 2'fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
WO2006121468A1 (en) 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
HRP20070436A2 (hr) 2005-02-28 2008-02-29 Genelabs Technologies Triciklički nukleozidni predlijekovi za liječenjevirusnih infekcija
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
EP1858889A1 (en) 2005-03-08 2007-11-28 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
BRPI0610283A2 (pt) 2005-05-13 2010-10-19 Virochem Pharma Inc composto, uso do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção por vìrus de hepatite c, composição farmacêutica e combinação farmacêutica
US20090221598A1 (en) 2005-06-17 2009-09-03 Kai Lin Use of Sanglifehrin in HCV
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
NZ565269A (en) 2005-08-01 2010-03-26 Merck & Co Inc Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
US20070185063A1 (en) * 2005-08-23 2007-08-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Seven-membered ring nucleosides
GB0523041D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Cyclacel Ltd Combination
MY150667A (en) 2005-12-09 2014-02-28 Gilead Pharmasset Llc Antiviral nucleosides
EP1979348B1 (en) 2005-12-21 2012-01-18 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ATE475660T1 (de) 2005-12-21 2010-08-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
US7915411B2 (en) 2005-12-21 2011-03-29 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
EP1976382B1 (en) * 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
WO2007095269A2 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
JP2009532411A (ja) * 2006-04-04 2009-09-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｈｃｖ治療のための３’，５’−ジ−ｏ−アシル化ヌクレオシド
AU2007249668B2 (en) 2006-04-11 2011-04-07 Novartis Ag HCV/HIV inhibitors and their uses
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8058260B2 (en) * 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US7662958B2 (en) 2006-07-19 2010-02-16 Rolf Wagner Anti-infective agents
US8912321B2 (en) 2006-10-10 2014-12-16 Gilead Pharmasset Llc Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
WO2008043704A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Medivir Ab Hcv nucleoside inhibitor
CA2667146C (en) 2006-10-24 2016-01-19 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007309546A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
AU2007309488B2 (en) 2006-10-24 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8377874B2 (en) 2006-10-27 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
BRPI0718161A2 (pt) 2006-10-27 2013-11-26 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto.
EP2091927B1 (en) 2006-11-09 2011-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Thiazole and oxazole-substituted arylamides
CA2670260A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Virochem Pharma Inc. Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0625283D0 (en) 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2672250C (en) 2006-12-20 2013-04-30 Ian Stansfield Antiviral indoles
US8236950B2 (en) 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2008079206A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Merck & Co., Inc. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
AU2007342367B2 (en) * 2007-01-05 2012-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
CN102099367A (zh) * 2007-01-17 2011-06-15 蒙特利尔临床研究所 具有季碳中心的核苷和核苷酸类似物以及其使用方法
PT2144604E (pt) 2007-02-28 2011-10-19 Conatus Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento da hepatite c viral crónica utilizando ro-113-0830
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
JP2010533699A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー Ｃ型肝炎感染症の治療のための大環状インドール誘導体
AU2008277377B2 (en) 2007-07-19 2013-08-01 Msd Italia S.R.L. Macrocyclic compounds as antiviral agents
DK2203430T3 (da) * 2007-09-17 2011-09-26 Abbott Lab N-phenyl-dioxo-hydropyrimidiner anvendelige som inhibitorer for hepatitis C virus (HCV)
MY162760A (en) * 2007-09-17 2017-07-14 Abbvie Bahamas Ltd Anti-infective agents and uses thereof
SI2368882T1 (sl) 2007-09-17 2015-02-27 Abbvie Bahamas Ltd. Antiinfekcijski pirimidini in njihove uporabe
CA2708791C (en) 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole-substituted arylamides and uses thereof as p2x receptor antagonists
ES2542245T3 (es) 2007-12-17 2015-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de arilamida sustituido con triazol y su utilización como antagonistas del receptor purinérgico P2x3 y/o P2x2/3
EP2234989B1 (en) 2007-12-17 2014-08-13 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
ES2417182T3 (es) 2007-12-17 2013-08-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas arilamidas sustituidas con pirazol
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
WO2009115927A2 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Institut De Recherches Cliniques De Montreal Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
ES2398684T3 (es) 2008-04-23 2013-03-21 Gilead Sciences, Inc. Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral
WO2009134624A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
NZ589719A (en) 2008-06-09 2012-08-31 Cyclacel Ltd Combinations of sapacitabine or cndac with dna methyltransferase inhibitors such as decitabine and procaine
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
KR20110065440A (ko) * 2008-07-02 2011-06-15 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물 및 제약 조성물
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
UA103329C2 (ru) 2008-07-08 2013-10-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Соли соединений-ингибиторов вич
EA019327B1 (ru) 2008-07-22 2014-02-28 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Макроциклическое хиноксалиновое соединение в качестве ингибитора протеазы вгс ns3
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
KR20110098849A (ko) 2008-12-23 2011-09-01 파마셋 인코포레이티드 뉴클레오시드 유사체
PT2376088T (pt) 2008-12-23 2017-05-02 Gilead Pharmasset Llc Fosforamidatos de nucleósidos de 2-amino-purina 6-osubstituída
SG194404A1 (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
SG172921A1 (en) * 2009-01-09 2011-08-29 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral infections
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
JP2012517443A (ja) 2009-02-06 2012-08-02 アールエフエス ファーマ，エルエルシー 癌及びウイルス感染の治療のためのプリンヌクレオシド一リン酸プロドラッグ
NZ594370A (en) 2009-02-10 2014-01-31 Gilead Sciences Inc Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2403860B1 (en) 2009-03-04 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors
WO2010107739A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
AU2010226466A1 (en) * 2009-03-20 2011-10-20 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleoside and nucleotide analogs
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US8936781B2 (en) 2009-05-13 2015-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
TWI598358B (zh) * 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EP2445889B1 (en) 2009-06-22 2016-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel benzoxazolone -substituted arylamides
CN102574778B (zh) 2009-06-22 2015-01-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新的联苯基和苯基-吡啶酰胺类化合物
US8476457B2 (en) 2009-06-22 2013-07-02 Roche Palo Alto Llc Indole, indazole and benzimidazole arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
EP2461811B1 (en) 2009-08-05 2016-04-20 Idenix Pharmaceuticals LLC. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
TWI483950B (zh) 2009-09-21 2015-05-11 Gilead Sciences Inc 用於製備１’－取代碳核苷類似物之方法及中間物
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
PE20120995A1 (es) 2009-09-21 2012-08-01 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro para tratamiento antiviral
MX2012005528A (es) 2009-11-14 2012-06-12 Hoffmann La Roche Biomarcadores para pronosticar rapida respuesta a tratamiento hcv.
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
JP2013512247A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療または予防のための５−アルキニル−チオフェン−２−カルボン酸誘導体およびそれらの使用
MX2012005703A (es) 2009-12-02 2012-06-12 Hoffmann La Roche Biomarcadores para pronosticar una respuesta prolongada al tratamiento contra el vhc.
KR20120118008A (ko) 2009-12-18 2012-10-25 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 5,5-융합 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 간염 ｃ 바이러스 억제제
WO2011079327A1 (en) 2009-12-24 2011-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119674A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to modified adenosines for controlling off-target effects in rna interference
US9216952B2 (en) 2010-03-23 2015-12-22 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compound
WO2011119858A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN103038237A (zh) 2010-03-24 2013-04-10 沃泰克斯药物股份有限公司 用于黄病毒感染治疗或预防的类似物
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
PT2609923T (pt) 2010-03-31 2017-08-30 Gilead Pharmasset Llc Processo para a cristalização de 2-(((s)- (perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)-isopropilo
MX2012011222A (es) * 2010-04-01 2013-01-18 Centre Nat Rech Scient Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales.
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011276526A1 (en) 2010-06-28 2013-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
US8895737B2 (en) 2010-07-16 2014-11-25 Shashank Shekhar Process for preparing antiviral compounds
BR112013001138A2 (pt) 2010-07-16 2016-07-05 Abbvie Inc ligantes de fosfina para reações catalíticas
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
KR101995598B1 (ko) 2010-07-19 2019-07-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법
BR122020020745B8 (pt) 2010-07-22 2023-10-31 Gilead Sciences Inc Composto antiviral para o tratamento de infecções por paramyxoviridae e composição farmacêutica que o compreende
AU2011292040A1 (en) 2010-08-17 2013-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flaviviridae viral infections
PE20171624A1 (es) 2010-09-20 2017-11-02 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro para tratamiento antiviral
SG188618A1 (en) 2010-09-21 2013-04-30 Enanta Pharm Inc Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
BR112013005872A2 (pt) 2010-09-22 2019-09-24 Alios Biopharma Inc compostos, composição farmacêutica e respectivos usos
EA201390532A1 (ru) 2010-10-08 2013-09-30 Новартис Аг Композиции сульфамидых ингибиторов ns3, содержащие витамин е
AU2011336632B2 (en) 2010-11-30 2015-09-03 Gilead Pharmasset Llc Compounds
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
US9351989B2 (en) * 2010-12-29 2016-05-31 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EA201391264A1 (ru) * 2011-04-13 2014-03-31 Джилид Сайэнс, Инк. 1'-замещенные пиримидиновые n-нуклеозидные аналоги для противовирусного лечения
BR112013026345A2 (pt) * 2011-04-13 2019-04-24 Merck Sharp & Dohe Corp. composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142093A2 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
HUE046177T2 (hu) 2011-04-14 2020-02-28 Cyclacel Ltd Szapacitabin és decitabin kombinációjának adagolási rendje akut mieloid leukémia kezelésére
CN102775458B (zh) * 2011-05-09 2015-11-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
CA2836579A1 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Rfs Pharma, Llc Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013009737A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013016492A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
EP2755985B1 (en) 2011-09-12 2017-11-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
PL2709613T5 (pl) 2011-09-16 2020-12-14 Gilead Pharmasset Llc Metody leczenia hcv
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP4556010A3 (en) 2011-11-30 2025-07-23 Emory University Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
PE20142102A1 (es) 2011-12-06 2015-01-04 Univ Leland Stanford Junior Metodos y composiciones para tratar enfermedades virales
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
SG11201404706XA (en) 2012-02-14 2014-09-26 Univ Georgia Spiro [2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections
WO2013142124A1 (en) * 2012-03-21 2013-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
CA2873315A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharamaceuticals, Inc. D-amino acid compounds for liver disease
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
SG11201407336PA (en) 2012-05-25 2015-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Uracyl spirooxetane nucleosides
EP2890704B1 (en) 2012-08-31 2018-02-28 Novartis AG 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
EP2900684A2 (en) 2012-09-29 2015-08-05 Novartis AG Cyclic peptides and use as medicines
KR102001280B1 (ko) 2012-10-08 2019-07-17 아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨 Hcv 감염에 대한 2'-클로로 뉴클레오시드 유사체
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
EP2920195A1 (en) 2012-11-14 2015-09-23 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
GEP201706757B (en) 2012-12-21 2017-10-25 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
PT2950786T (pt) 2013-01-31 2020-03-03 Gilead Pharmasset Llc Formulação de combinação de dois compostos antivirais
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
AU2014250762A1 (en) 2013-04-12 2015-10-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Highly active nucleoside derivative for the treatment of HCV
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
US9326983B2 (en) 2013-08-01 2016-05-03 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
EA201690473A1 (ru) 2013-08-27 2017-03-31 ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи Комбинированный состав двух противовирусных соединений
SI3043803T1 (sl) 2013-09-11 2022-09-30 Emory University Nukleotidne in nukleozidne sestave in njihova uporaba
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
EP3063165A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
CN104211748B (zh) * 2013-11-15 2017-05-31 南京济群医药科技股份有限公司 6‑羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015095419A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
JP2017512183A (ja) 2014-02-13 2017-05-18 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
US20170066795A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
US9675632B2 (en) 2014-08-26 2017-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI767201B (zh) 2014-10-29 2022-06-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
SG10202013032YA (en) 2014-12-15 2021-02-25 Univ Emory Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
US11219623B2 (en) 2015-02-26 2022-01-11 University Of Kentucky Research Foundation Inflammasome inhibition for the treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis
CA2976537C (en) * 2015-02-26 2024-05-28 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
CA3182565A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
JP6743135B2 (ja) 2015-09-02 2020-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性テトラヒドロフラン誘導体
SI3349758T1 (sl) 2015-09-16 2022-08-31 Gilead Sciences, Inc. Postopki za zdravljenje okužb z virusom arenaviridae
EP4491236A3 (en) 2016-05-10 2025-04-02 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
BR112018076913A2 (pt) 2016-06-24 2019-04-02 Emory University fosforamidatos para o tratamento do vírus da hepatite b
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
US10711029B2 (en) 2016-07-14 2020-07-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
DK3512863T3 (da) 2016-09-07 2022-03-07 Atea Pharmaceuticals Inc 2¿-substituerede-N6-substituerede purinnukleotider til behandling af RNA-virus
CN115477679A (zh) 2017-02-01 2022-12-16 阿堤亚制药公司 用于治疗丙型肝炎病毒的核苷酸半硫酸盐
US10682368B2 (en) 2017-03-14 2020-06-16 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
AU2018262501B2 (en) 2017-05-01 2020-12-10 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (S) 2 ethylbutyl 2 (((S) (((2R,3S,4R,5R) 5 (4 aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2 yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
EP4717317A2 (en) 2017-06-20 2026-04-01 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
EP3645836B1 (en) 2017-06-26 2025-02-26 HRL Laboratories, LLC System and method for generating output of a downhole inertial measurement unit
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
SI3661937T1 (sl) 2017-08-01 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Kristalinične oblike etil((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-IL)-4- fluoro-2,5-dihidrofuran-2-IL)oksi)metil)(fenoksi)fosforil)-L-alaninata (GS-9131) za zdravljenje virusnih okužb
RU2020126177A (ru) 2018-01-09 2022-02-10 Лиганд Фармасьютикалз, Инк. Ацетальные соединения и их терапевтическое применение
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
US11535645B2 (en) 2018-10-17 2022-12-27 Xibin Liao 6-mercaptopurine nucleoside analogues
JP7584418B2 (ja) 2018-12-04 2024-11-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 多重反応同位体分子種反応モニタリングによる、サンプル内検量線を用いた分析方法
CN112898292A (zh) 2019-12-03 2021-06-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型极光激酶抑制剂及其用途
US11660307B2 (en) 2020-01-27 2023-05-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating SARS CoV-2 infections
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
JP7554841B2 (ja) 2020-03-12 2024-09-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシドを調製する方法
WO2021207049A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
CA3179226A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Tomas Cihlar Remdesivir treatment methods
AU2021296841B2 (en) 2020-06-24 2025-01-23 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
WO2022008025A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Since & Technology Development Fund Authority 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto
AU2021330835B2 (en) 2020-08-24 2023-12-14 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and uses thereof
SI4204421T1 (sl) 2020-08-27 2024-07-31 Gilead Sciences, Inc., Spojine in postopki za zdravljenje virusnih okužb
TW202344257A (zh) 2020-10-16 2023-11-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
KR20240022574A (ko) 2021-06-17 2024-02-20 아테아 파마슈티컬즈, 인크. 유리한 항-hcv 조합 요법
IL315102A (en) 2022-03-02 2024-10-01 Gilead Sciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (384)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8841A (en) * 1852-03-30 Sice-httxieb
DE140254C (cs)
US28013A (en) * 1860-04-24 Improved bullet-ladle
US87873A (en) * 1869-03-16 Perry prettyman
US19363A (en) * 1858-02-16 Improved harpoon-and lance
US83307A (en) * 1868-10-20 Improvement in wash-boilehs
US50229A (en) * 1865-10-03 Improvement in cultivators
US55483A (en) * 1866-06-12 Improvement in pruning-hooks
US147160A (en) * 1874-02-03 Improvement in seed-planters
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US3074929A (en) * 1955-08-11 1963-01-22 Burroughs Wellcome Co Glycosides of 6-mercaptopurine
GB924246A (en) 1958-12-23 1963-04-24 Wellcome Found Purine derivatives and their preparation
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
GB984877A (en) 1962-08-16 1965-03-03 Waldhof Zellstoff Fab Improvements in and relating to 6-halonucleosides
GB1163103A (en) * 1965-11-15 1969-09-04 Merck & Co Inc Ribofuranosyl Purine Derivatives
FR1498856A (cs) 1965-11-15 1968-01-10
DE1695411A1 (de) 1966-05-02 1971-04-15 Merck & Co Inc Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung
FR1521076A (fr) * 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
US3480613A (en) * 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
JPS4621872Y1 (cs) 1968-02-27 1971-07-28
DE2122991C2 (de) 1971-05-04 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
JPS4848495A (cs) 1971-09-21 1973-07-09
US4022889A (en) * 1974-05-20 1977-05-10 The Upjohn Company Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same
DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1976-09-02 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
US4058602A (en) 1976-08-09 1977-11-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine
DE2757365A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
DE2852721A1 (de) 1978-12-06 1980-06-26 Basf Ag Verfahren zur reindarstellung von kaliumribonat und ribonolacton
US4239753A (en) 1978-12-12 1980-12-16 The Upjohn Company Composition of matter and process
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
FR2562543B1 (fr) * 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) * 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
KR880000094B1 (ko) 1984-12-07 1988-02-23 보령제약 주식회사 뉴클레오시드 유도체의 제조방법
JPS61204193A (ja) * 1985-03-05 1986-09-10 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
JPS61212592A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Tokyo Tanabe Co Ltd Ｄ−リボ−スの製造方法
US4605659A (en) * 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
JPS61263995A (ja) 1985-05-16 1986-11-21 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US4754026A (en) * 1985-06-04 1988-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Conversion of uracil derivatives to cytosine derivatives
US5455339A (en) 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
JPH0699467B2 (ja) 1987-03-04 1994-12-07 ヤマサ醤油株式会社 ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
DE3714473A1 (de) 1987-04-30 1988-11-10 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
US5246924A (en) 1987-09-03 1993-09-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil
AU2526188A (en) 1987-09-22 1989-04-18 Regents Of The University Of California, The Liposomal nucleoside analogues for treating aids
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5122517A (en) * 1988-06-10 1992-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral combination comprising nucleoside analogs
NZ229453A (en) 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6599887B2 (en) * 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
US6252060B1 (en) * 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5616702A (en) 1988-11-15 1997-04-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5118672A (en) 1989-07-10 1992-06-02 University Of Georgia Research Foundation 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US6060592A (en) * 1990-01-11 2000-05-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same
US5200514A (en) * 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5969109A (en) 1990-02-28 1999-10-19 Bona; Constantin Chimeric antibodies comprising antigen binding sites and B and T cell epitopes
ATE270326T1 (de) 1990-04-04 2004-07-15 Chiron Corp Protease von hepatitis-c-virus
CA2079912C (en) 1990-04-06 2000-07-11 Gregory Reyes Hepatitis c virus epitopes
AU7872491A (en) 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
FR2662165B1 (fr) * 1990-05-18 1992-09-11 Univ Paris Curie Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament.
EP0531452A4 (en) 1990-05-29 1993-06-09 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
CA2083961A1 (en) * 1990-05-29 1991-11-30 Henk Van Den Bosch Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
ATE131825T1 (de) 1990-06-13 1996-01-15 Arnold Glazier Phosphorylierte prodrugs
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5827819A (en) 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
IL100502A (en) 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
JPH04266880A (ja) * 1991-02-22 1992-09-22 Japan Tobacco Inc ３　−ｄｐａ−　ラクトンの製造方法
NZ264621A (en) 1991-03-06 1997-09-22 Wellcome Found Use of 1-(2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluoro-cytosine or a physiologically functional derivative thereof in the preparation of medicaments for treatment of hepatitis b
WO1992018517A1 (en) 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
AU668873B2 (en) 1991-07-12 1996-05-23 Chimerix, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
JPH0525152A (ja) 1991-07-22 1993-02-02 Japan Tobacco Inc ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (cs) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
ZA931934B (en) 1992-03-18 1993-03-18 Us Bioscience Compostitions of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid and methods of their use as broad spectrum antivirals
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US5401861A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5821357A (en) 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5371210A (en) 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256797A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
AU4508493A (en) * 1992-07-02 1994-01-31 Wellcome Foundation Limited, The Therapeutic nucleosides
DE4224737A1 (de) 1992-07-27 1994-02-03 Herbert Prof Dr Schott Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
KR100252451B1 (ko) 1992-09-01 2000-04-15 피터 지. 스트링거 뉴클레오사이드의아노머화방법
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
CA2143678A1 (en) 1992-09-10 1994-03-17 Kevin P. Anderson Compositions and methods for treatment of hepatitis c virus-associated diseases
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US5922857A (en) 1992-09-28 1999-07-13 Chiron Corporation Methods and compositions for controlling translation of HCV proteins
JPH06135988A (ja) 1992-10-22 1994-05-17 Toagosei Chem Ind Co Ltd ヌクレオシド誘導体
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
JPH06211890A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
JPH06228186A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
WO1994019012A2 (en) 1993-02-24 1994-09-01 Wang Jui H Compositions and methods of application of reactive antiviral polymers
DE69434931T2 (de) 1993-04-02 2007-11-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Methode zur selektiven inaktivierung der viralen replication
GB9307043D0 (en) 1993-04-05 1993-05-26 Norsk Hydro As Chemical compounds
JP3693357B2 (ja) 1993-04-09 2005-09-07 峯郎 実吉 逆転写酵素阻害剤
EP0746319A4 (en) 1993-05-12 1997-11-05 Karl Y Hostetler ACYCLOVIR DERIVATIVES FOR TOPICAL USE
EP0702556B1 (en) 1993-06-10 2002-10-23 Wake Forest University (phospho)lipids for combatting hepatitis b virus infection
WO1995003056A1 (en) 1993-07-19 1995-02-02 Tokyo Tanabe Company Limited Hepatitis c virus proliferation inhibitor
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
JPH10503364A (ja) 1994-05-10 1998-03-31 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション Ｃ型肝炎ウイルスのアンチセンス阻害
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
DE69531729T2 (de) * 1994-12-13 2004-08-05 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. 3'-substuierte nukleosidderivate
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
DE19513330A1 (de) * 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
DE19531226C1 (de) 1995-08-24 1997-04-03 Immuno Ag Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein neutralisiertes Virus, und Verwendung derselben
JPH0959292A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Yamasa Shoyu Co Ltd ４−アミノピリミジンヌクレオシドの製造法
JPH11512397A (ja) 1995-09-07 1999-10-26 ユニバーシティー オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション，インコーポレイテッド 治療用アジド化合物
EP0859833B1 (en) 1995-09-27 2006-03-01 Emory University Recombinant hepatitis c virus rna replicase
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
JP2000506010A (ja) 1996-02-29 2000-05-23 イミューソル インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスリボザイム
US5759795A (en) 1996-03-08 1998-06-02 Schering Corporation Assay for determining inhibitors of ATPase
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US5858389A (en) 1996-08-28 1999-01-12 Shaker H. Elsherbini Squalene is an antiviral compound for treating hepatitis C virus carriers
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
IL129126A0 (en) * 1996-10-16 2000-02-17 Icn Pharmaceuticals Monocyclic l-nucleosides analogs and uses thereof
ATE271063T1 (de) 1996-10-16 2004-07-15 Icn Pharmaceuticals Purin-l-nukleoside, deren analoga und verwendungen
AP1019A (en) 1996-10-18 2001-10-16 Vertex Pharma Inhibitors of serinre proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
EP0948256A4 (en) * 1996-10-28 2007-10-24 Univ Washington INDUCTION OF VIRAL MUTATIONS BY INTRODUCTION TO ERROR-CODED RIBONUCLEOSIDE ANALOGUES IN VIRAL RNA
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6248878B1 (en) * 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
AU736075B2 (en) 1997-01-17 2001-07-26 Icn Pharmaceuticals, Inc. Cytokine related treatments of disease
JP2001514508A (ja) 1997-03-05 2001-09-11 ユニバーシティー オブ ワシントン Ｃ型肝炎ウイルスの複製を選択的に抑制する薬剤を同定するための新規なスクリーニング法
ATE267198T1 (de) 1997-03-19 2004-06-15 Univ Emory Synthese und anti-hiv und anti-hepatitis virus aktivität von 1,3-oxaselenolan nucleosiden
US5849800A (en) 1997-03-28 1998-12-15 The Penn State Research Foundation Use of amantadine for treatment of Hepatitis C
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
UA61962C2 (uk) 1997-06-30 2003-12-15 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Сполука 1-аміноалкілциклогексану, фармацевтична композиція на її основі та спосіб лікування
US6010848A (en) 1997-07-02 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
DK1136075T3 (da) 1997-09-21 2003-04-28 Schering Corp Kombinationsterapi til udryddelse aff detekterbart HCV-RNA i patienter med kronisk hepatitis C infektion
US6472373B1 (en) 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
US6172046B1 (en) * 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
AU758426B2 (en) 1997-10-30 2003-03-20 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Nucleosides for imaging and treatment applications
KR100719606B1 (ko) * 1998-02-25 2007-05-17 에모리 유니버시티 2'-플루오로뉴클레오사이드
KR100389853B1 (ko) * 1998-03-06 2003-08-19 삼성전자주식회사 카타로그정보의기록및재생방법
WO1999045016A2 (en) 1998-03-06 1999-09-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
CA2331823A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Schering Corporation Combination therapy comprising ribavirin and interferon alpha in antiviral treatment naive patients having g chronic hepatitis c infection
US6833361B2 (en) * 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
CZ298681B6 (cs) * 1998-06-08 2007-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Lécivo pro lécení infekcí chronické hepatitis C
ES2255295T3 (es) * 1998-08-10 2006-06-16 Idenix (Cayman) Limited 2'-deoxi-beta-l-nucleosidos para el tratamiento de la hepatitis b.
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
US6277830B1 (en) 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
US6458773B1 (en) 1998-11-05 2002-10-01 Emory University Nucleoside with anti-hepatitis B virus activity
MXPA01004505A (es) 1998-11-05 2005-04-19 Centre Nat Rech Scient Beta-l-2'desoxinucleosidos para el tratamiento de la infeccion por vih.
AR021876A1 (es) 1998-12-18 2002-08-07 Schering Corp Terapia de combinacion para vhc por induccion de ribavirina - interferon alfa pegilado
AU777040B2 (en) * 1999-02-22 2004-09-30 Shire Biochem Inc. (1,8) naphthyridine derivatives having antiviral activity
HUP0200260A3 (en) 1999-03-05 2002-11-28 Metabasis Therapeutics Inc San Novel phosphorus-containing prodrugs, their preparation and their use
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
WO2001018013A1 (en) 1999-09-08 2001-03-15 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs for liver specific drug delivery
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
CA2396713A1 (en) 1999-12-22 2001-07-05 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel bisamidate phosphonate prodrugs
WO2001049700A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 Biochem Pharma Inc. Imidazopyrimidine nucleoside analogues with anti-hiv activity
US6495677B1 (en) * 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
US7056895B2 (en) * 2000-02-15 2006-06-06 Valeant Pharmaceuticals International Tirazole nucleoside analogs and methods for using same
US6455508B1 (en) * 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
EP1964569A3 (en) * 2000-04-13 2009-07-22 Pharmasset, Inc. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections
GB0009486D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2001081359A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection
GB0011203D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Univ Cardiff Chemical compounds
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
KR20080021797A (ko) * 2000-05-26 2008-03-07 이데닉스(케이만)리미티드 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료방법 및 조성물
CN100490818C (zh) * 2000-05-26 2009-05-27 诺瓦蒂斯有限公司 β-L-2′-脱氧核苷在制备用于治疗丁型肝炎病毒感染的药物中的用途
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) * 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
DE60144479D1 (cs) 2000-09-01 2011-06-01 Ribozyme Pharm Inc
NZ575481A (en) 2000-10-18 2010-10-29 Pharmasset Inc Simultaneous quantification of nucleic acids in diseased cells
KR20090089922A (ko) * 2000-10-18 2009-08-24 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
EP1326594A2 (en) 2000-10-18 2003-07-16 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa hcv combination therapy
WO2002048165A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
WO2002057425A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
RU2003129164A (ru) 2001-03-01 2005-03-20 Фармассет Лтд. (Bb) Способ синтеза 2`,3`-дидезокси-2`,3`-дидегидронуклеозидов
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
CN100343268C (zh) 2001-06-22 2007-10-17 法玛塞特有限公司 β－2′－或3′－卤代核苷
CA2453978C (en) * 2001-07-16 2011-10-11 Genzyme Corporation Synthesis of udp-glucose: n-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
DE10137252A1 (de) * 2001-07-31 2003-02-13 Voith Paper Patent Gmbh Verfahren zum Aufwickeln einer laufenden Materialbahn sowie Wickelmaschine zur Durchführung des Verfahrens
TWI239270B (en) * 2001-08-02 2005-09-11 Primax Electronics Ltd Shredder which can shred small object
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
AU2002330154A1 (en) 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
JP2005536440A (ja) * 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
EP1569652A4 (en) * 2001-12-14 2008-07-02 Pharmasset Inc NUCLEOSIDES N SP 4 / SP-ACYLCYTOSINES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
AU2002353165A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003062255A2 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003061385A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Tricyclic nucleoside library compounds, synthesis, and use as antiviral agents
JP2005527499A (ja) 2002-02-13 2005-09-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヌクレオシド化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法
KR20040094692A (ko) 2002-02-14 2004-11-10 파마셋, 리미티드 변형된 불소화 뉴클레오사이드 유사체
RU2004128943A (ru) 2002-02-28 2005-04-20 Байота, Инк. (Us) Средства, имитирующие нуклеотиды, и их пролекарственные формы
US6917041B2 (en) 2002-03-18 2005-07-12 Massachusetts Institute Of Technology Event-driven charge-coupled device design and applications therefor
US7247621B2 (en) * 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
AU2003232071A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US20040014957A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Anne Eldrup Oligonucleotides having modified nucleoside units
AU2003241621A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
WO2003105770A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
DE10226932A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Strahlenhärtende Beschichtungsmittel
US20070004669A1 (en) 2002-06-21 2007-01-04 Carroll Steven S Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
MXPA04012779A (es) 2002-06-28 2005-08-19 Idenix Cayman Ltd Profarmacos de 2'- y 3'-nucleosido para tratar infecciones por flaviviridae.
PL374781A1 (en) * 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
BR0312271A (pt) 2002-06-28 2007-11-06 Idenix Cayman Ltd compostos, composições e seus usos para o tratamento de infecções por flaviviridae
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
JP2005533108A (ja) 2002-07-16 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
AU2003256619A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
AU2003261659A1 (en) 2002-09-16 2004-04-30 Kyeong Ho Kim Decoration band
AU2003279797B2 (en) * 2002-09-30 2009-10-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US7094768B2 (en) * 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7265096B2 (en) 2002-11-04 2007-09-04 Xenoport, Inc. Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2004043978A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-methoxy substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US8604183B2 (en) 2002-11-05 2013-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
HUE033832T2 (en) 2002-11-15 2018-01-29 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
RU2005121904A (ru) * 2002-12-12 2006-01-20 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Способ получения 2`-разветвленных нуклеозидов
EP1575971A4 (en) 2002-12-23 2008-03-05 Idenix Cayman Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-NUCLEOSIDE PRODRUGS
US7799908B2 (en) 2003-01-15 2010-09-21 Valeant Pharmaceuticals North America Synthesis and use of 2′-substituted-N6 -modified nucleosides
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
BRPI0408561A (pt) 2003-03-20 2006-03-21 Microbiol Quimica Farmaceutica métodos para manufatura de 2'-desoxi-59-l-nucleosìeos
RU2005133093A (ru) 2003-03-28 2006-07-27 Фармассет, Инк. (Us) Соединения для лечения флавивирусных инфекций
EP2359833A1 (en) 2003-04-25 2011-08-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7595390B2 (en) 2003-04-28 2009-09-29 Novartis Ag Industrially scalable nucleoside synthesis
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020884A2 (en) 2003-05-14 2005-03-10 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
EP2345657A1 (en) 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
ATE346078T1 (de) * 2003-06-19 2006-12-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von 4'- azidonukleosidderivaten
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
CN1863813B (zh) 2003-08-27 2011-03-30 生物区科学管理控股有限公司 作为治疗剂的三环核苷或核苷酸
JP2007522094A (ja) 2003-09-22 2007-08-09 アシドフィル エルエルシー 小分子組成物、及びその組成物を使用して薬物効率を高めるための方法
US7144868B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US20050137141A1 (en) * 2003-10-24 2005-06-23 John Hilfinger Prodrug composition
EP1687321A1 (en) 2003-10-27 2006-08-09 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
JP2007509939A (ja) 2003-10-27 2007-04-19 ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染を治療するためのヌクレオシド化合物
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7560434B2 (en) 2004-06-22 2009-07-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. AZA nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
EP1912643A2 (en) 2004-06-23 2008-04-23 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
EP1773355B1 (en) 2004-06-24 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
AU2005267051B2 (en) 2004-07-21 2011-07-14 Gilead Sciences, Inc. Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-D-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
ME03423B (me) 2004-07-27 2020-01-20 Gilead Sciences Inc Fosfonatni analozi jedinjenja hiv inhibitora
DE602005015466D1 (de) * 2004-08-23 2009-08-27 Hoffmann La Roche Antivirale 4'-azidonucleoside
BRPI0515896A (pt) 2004-09-24 2008-08-12 Idenix Cayman Ltd E Ct Nat De composto ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para o tratamento ou profilaxia de um hospedeiro infectado com uma infecção por flavivìrus, pestivìrus ou hepacivìrus, e, composição farmacêutica para o tratamento de um hospedeiro infectado com uma infecção por flavivìrus, pestivìrus ou hepacivìrus
MX2007003853A (es) 2004-10-06 2007-11-21 Migenix Inc Composiciones antivirales en combinacion que comprenden castanospermina y metodos de uso.
CA2584367A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection
WO2006121468A1 (en) * 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
CA2589935A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
EP1828217A2 (en) 2004-12-16 2007-09-05 Febit Biotech GmbH Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
JP2008530124A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 ミジェニックス インコーポレイテッド フラビウイルス感染症を処置または予防するための組成物および方法
JP2008535932A (ja) 2005-03-09 2008-09-04 イデニクス（ケイマン）リミテツド 抗ウィルス剤としての非天然塩基を有するヌクレオシド
DE102005012681A1 (de) 2005-03-18 2006-09-21 Weber, Lutz, Dr. Neue 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one
US8163744B2 (en) 2005-03-18 2012-04-24 Nexuspharma, Inc. Tetrahydro-isoquinolin-1-ones for the treatment of cancer
GT200600119A (es) 2005-03-24 2006-10-25 Composiciones farmaceuticas
AR056327A1 (es) 2005-04-25 2007-10-03 Genelabs Tech Inc Compuestos de nucleosidos para el tratamiento de infecciones virales
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2006130532A2 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Novartis Ag Treatment of liver diseases in which iron plays a role in pathogenesis
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
CA2618560A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US20090118223A1 (en) 2005-08-12 2009-05-07 Erion Mark D Novel 2'-c-methyl and 4'c-methyl nucleoside derivatives
AR057096A1 (es) 2005-08-26 2007-11-14 Chancellors Masters And Schola Proceso para preparar acidos y lactonas sacarinicos
NZ567272A (en) 2005-09-26 2012-02-24 Pharmasset Inc Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
MY150667A (en) 2005-12-09 2014-02-28 Gilead Pharmasset Llc Antiviral nucleosides
EP1976382B1 (en) 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
WO2007095269A2 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
WO2008005542A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
US8912321B2 (en) 2006-10-10 2014-12-16 Gilead Pharmasset Llc Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2008079206A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Merck & Co., Inc. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
WO2008100447A2 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2008143846A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Rfs Pharma, Llc Azido purine nucleosides for treatment of viral infections
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
ES2398684T3 (es) 2008-04-23 2013-03-21 Gilead Sciences, Inc. Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
SG194404A1 (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
PT2376088T (pt) 2008-12-23 2017-05-02 Gilead Pharmasset Llc Fosforamidatos de nucleósidos de 2-amino-purina 6-osubstituída
KR20110098849A (ko) 2008-12-23 2011-09-01 파마셋 인코포레이티드 뉴클레오시드 유사체
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
JP2012517443A (ja) 2009-02-06 2012-08-02 アールエフエス ファーマ，エルエルシー 癌及びウイルス感染の治療のためのプリンヌクレオシド一リン酸プロドラッグ
NZ594370A (en) 2009-02-10 2014-01-31 Gilead Sciences Inc Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2010319999B2 (en) 2009-11-16 2014-01-16 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 2'-Fluoro-6'-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
PT2609923T (pt) 2010-03-31 2017-08-30 Gilead Pharmasset Llc Processo para a cristalização de 2-(((s)- (perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)-isopropilo
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
MX2012011222A (es) 2010-04-01 2013-01-18 Centre Nat Rech Scient Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales.
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
US20110306541A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
KR101995598B1 (ko) 2010-07-19 2019-07-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 吉李德科學股份有限公司 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
AU2011336632B2 (en) 2010-11-30 2015-09-03 Gilead Pharmasset Llc Compounds
AU2011349844B2 (en) 2010-12-20 2017-06-01 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating HCV
US9351989B2 (en) 2010-12-29 2016-05-31 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
BR112013026345A2 (pt) 2011-04-13 2019-04-24 Merck Sharp & Dohe Corp. composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142093A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EA201391264A1 (ru) 2011-04-13 2014-03-31 Джилид Сайэнс, Инк. 1'-замещенные пиримидиновые n-нуклеозидные аналоги для противовирусного лечения
CA2836579A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Rfs Pharma, Llc Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
EP2755985B1 (en) * 2011-09-12 2017-11-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013044030A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA2873315A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharamaceuticals, Inc. D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
KR102001280B1 (ko) 2012-10-08 2019-07-17 아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨 Hcv 감염에 대한 2'-클로로 뉴클레오시드 유사체
EP2909210A4 (en) 2012-10-17 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme 2'-DISUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
WO2014059901A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
EP2920195A1 (en) 2012-11-14 2015-09-23 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US9309275B2 (en) * 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
EP3010512B1 (en) 2013-06-18 2017-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease

Also Published As

Publication number Publication date
JP6240699B2 (ja) 2017-11-29
ES2620807T3 (es) 2017-06-29
AU2001274906B2 (en) 2006-08-17
MXPA02011635A (es) 2004-07-30
JP2018012702A (ja) 2018-01-25
NZ540755A (en) 2007-09-28
JP2004533401A (ja) 2004-11-04
EP2319856B1 (en) 2014-11-26
CN101367856A (zh) 2009-02-18
AP2006003817A0 (en) 2006-12-31
SG193778A1 (en) 2013-10-30
US20130315862A1 (en) 2013-11-28
JP2016172736A (ja) 2016-09-29
US20040097461A1 (en) 2004-05-20
RS20120201A3 (en) 2013-06-28
CA2910995A1 (en) 2001-11-29
US20130017171A1 (en) 2013-01-17
TWI331528B (en) 2010-10-11
JP5753563B2 (ja) 2015-07-22
ZA200210101B (en) 2004-06-14
EA200201279A1 (ru) 2003-06-26
AU2010200077B2 (en) 2012-07-12
IL152934A (en) 2010-12-30
US20050124532A1 (en) 2005-06-09
US20030050229A1 (en) 2003-03-13
UY26724A1 (es) 2001-06-29
RS20120201A2 (sr) 2012-12-31
US20040101535A1 (en) 2004-05-27
ES2531011T3 (es) 2015-03-10
CA2712547A1 (en) 2001-11-29
RS52394B (sr) 2013-02-28
AU2010200077A1 (en) 2010-01-28
CZ301169B6 (cs) 2009-11-25
PL366159A1 (en) 2005-01-24
CA2910995C (en) 2019-03-05
AU2006203122A1 (en) 2006-08-10
CA2409613C (en) 2010-11-16
TW200925164A (en) 2009-06-16
EP1292603A2 (en) 2003-03-19
TW200602350A (en) 2006-01-16
WO2001090121A3 (en) 2002-05-02
KR20070036806A (ko) 2007-04-03
US7169766B2 (en) 2007-01-30
YU92102A (sh) 2006-01-16
NO332750B1 (no) 2013-01-07
US7608597B2 (en) 2009-10-27
EP1292603B8 (en) 2017-05-03
US8299038B2 (en) 2012-10-30
AU7490601A (en) 2001-12-03
WO2001090121A2 (en) 2001-11-29
EA011720B1 (ru) 2009-04-28
NO20025627L (no) 2003-01-06
CN1443191A (zh) 2003-09-17
EA007178B1 (ru) 2006-08-25
CN101469009A (zh) 2009-07-01
US20050137161A1 (en) 2005-06-23
PE20020206A1 (es) 2002-03-19
ZA200404305B (en) 2008-04-30
AR035336A1 (es) 2004-05-12
PL227118B1 (pl) 2017-10-31
PL409123A1 (pl) 2014-12-22
EP2319856A1 (en) 2011-05-11
SG192287A1 (en) 2013-08-30
EP1669364A3 (en) 2006-09-13
US10758557B2 (en) 2020-09-01
US20090280086A1 (en) 2009-11-12
AU2006203121B2 (en) 2009-10-01
PE20100363A1 (es) 2010-05-22
AU2006203121A1 (en) 2006-08-10
CA2409613A1 (en) 2001-11-29
US6914054B2 (en) 2005-07-05
EP1669364A2 (en) 2006-06-14
JP2019069968A (ja) 2019-05-09
CN100402545C (zh) 2008-07-16
AP1782A (en) 2007-09-28
NO20025627D0 (no) 2002-11-22
KR20080030670A (ko) 2008-04-04
TW200730537A (en) 2007-08-16
JP2014097972A (ja) 2014-05-29
PL389775A1 (cs) 2005-01-24
US7157441B2 (en) 2007-01-02
BR0111127A (pt) 2003-06-24
AP2002002704A0 (en) 2002-12-31
NO20073151L (no) 2003-01-06
NO20121146L (no) 2003-01-06
SG10201710373RA (en) 2018-02-27
TWI317735B (en) 2009-12-01
EA200600582A1 (ru) 2006-08-25
SG156517A1 (en) 2009-11-26
AU2006203122B2 (en) 2009-08-20
US20190290670A1 (en) 2019-09-26
US10363265B2 (en) 2019-07-30
JP2013151508A (ja) 2013-08-08
JP5926211B2 (ja) 2016-05-25
PY0111577A (es) 2017-01-02
IL152934A0 (en) 2003-06-24
EP1292603B1 (en) 2017-02-22
MA27292A1 (fr) 2005-05-02
US20130149283A1 (en) 2013-06-13
UY35542A (es) 2014-05-30
MY164523A (en) 2017-12-29
PL220775B1 (pl) 2016-01-29
KR20030036188A (ko) 2003-05-09
NO325352B1 (no) 2008-04-07
NZ522863A (en) 2005-07-29
SG189556A1 (en) 2013-05-31
RS53722B1 (sr) 2015-06-30
TWI335334B (en) 2011-01-01
IL196301A0 (en) 2009-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20024149A3 (cs) Farmaceutický prostředek
AU2001274906A1 (en) Methods and compositions for treating Hepatitis C virus
AU2013203974B2 (en) Methods and compositions for treating hepatitis C virus
AU2012233015B2 (en) Methods and compositions for treating hepatitis C virus
RS53223B (sr) Metode i smeše za lečenje virusnog hepatitisa c
HK1133887A (en) Methods and compositions for treating hepatitis c virus

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210523