ES2638568T3 - Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación - Google Patents

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Arthur J. Chirino
Wei Dang
John Rudolph Desjarlais
Stephen Kohl Doberstein
Robert J. Hayes
Sher Bahadur Karki
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Abstract

Una proteína variante que comprende una variante de Fc de un polipéptido de Fc natural, comprendiendo dicha variante de Fc al menos una modificación de aminoácidos en la región Fc de dicho polipéptido Fc natural, en la que dicha al menos una modificación de aminoácidos es S267E.

Description

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F241E/F243R/V262E/V264R, F241E/F243Q/V262T/V264E, F241R/F243Q/V262T/V264R, F241E/F243Y/V262T/V264R, L328M, L328E, L328F, I332E, L328M, I332E, P244H, P245A, P247V, W313F, P244H/P245A/P247V, P247G, V264I/I332E, F241E/F243R/V262E/V264R/I332E, F241E/F243Q/V262T/V264E/I332E, F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E, F241 E/F243Y/V262T/V264R/I1332E, S298A/I332E, S239E/I332E, S239Q/I332E, S239E, D265G, D265N, S239E/D265G, S239E/D265N, S239E/D265Q, Y296E, Y296Q, T299I, A327N, S267Q/A327S, S267L/A327S, A327L, P329F, A330L, A330Y, I332D, N297S, N297D, N297S/I332E, N297D/I332E, N297E/I332E, D265Y/N297D/I332E, D265Y/N297D/T299L/I332E, D265F/N297E/I332E, L328I/I332E, L328Q/I332E, 1332N, I332Q, V264T, V264F, V240I, V263I, V266I, T299A, T299S, T299 V, N325Q, N325L, N325I, S239D, S239N, S239F, S239D/I332D, S239D/I332E, S239D/I332N, S239D/I332Q, S239E/I332D, S239E/I332N, S239E/I332Q, S239N/I332D, S239N/I332E, S239N/I332N, S239N/I332Q, S239Q/I332D, S239Q/I332N, S239Q/I332Q, Y296D, Y296N, F241Y/F243Y/V262T/V264T/N297D/I332E, A330Y/I332E, V264I/A330Y/I332E, A330L/I332E, V264I/A330L/I332E, L234D, L234E, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234Y, L234I, L234V, L234F, L235D, L235S, L235N, L235Q, L235T, L235H, L235Y, L235I, L235V, L235F, S239T, S239H, S239Y, V240A, V240T, V240M, V263A, V263T, V263M, V264M, V264Y, V266A, V266T, V266M, E269H, E269Y, E269F, E269R, Y296S, Y296T, Y296L, Y296I, A298H, T299H, A330V, A330I, A330F, A330R, A330H, N325D, N325E, N325A, N325T, N325V, N325H, L328D/I332E, L328E/I332E, L328N/I332E, L328Q/I332E, L328V/I332E, L328T/I332E, L328H/I332E, L328I/I332E, L328A, I332T, I332H, I332Y, I332A, S239E/V264I/I332E, S239Q/V264I/I332E, S239E/V264I/A330Y/I332E, S239E/V264I/S298A/A330Y/I332E, S239D/N297D/I332E, S239E/N297D/I332E, S239D/D265V/N297D/I332E, S239D/D265I/N297D/I332E, S239D/D265L/N297D/I332E, S239D/D265F/N297D/I332E, S239D/D265Y/N297D/I332E, S239D/D265H/N297D/I332E, S239D/D265T/N297D/I332E, V264E/N297D/I332E, Y296D/N297D/I332E, Y296E/N297D/I332E, Y296N/N297D/I332E, Y296Q/N297D/I332E, Y296H/N297D/I332E, Y296T/N297D/I332E, N297D/T299V/I332E, N297D/T299I/I332E, N297D/T299L/I332E, N297D/T299F/I332E, N297D/T299H/I332E, N297D/T299E/I332E, N297D/A330Y/I332E, N297D/S298A/A330Y/I332E, S239D/A330Y/I332E, S239N/A330Y/I332E, S239D/A330L/I332E, S239N/A330L/I332E, V264I/S298A/I332E, S239D/S298A/I332E, S239N/S298A/I332E, S239D/V264I/I332E, S239D/V264I/S298A/I332E, S239D/V264I/A330L/I332E, L328N, L328H, S239D/I332E/A330I, N297D/I332E/S239D/A330L, P230A, E233D, P230A/E233D, P230A/E233D/I332E, S267T, S267H, S267D, S267N, E269T, E269L, E269N, D270Q, D270T, D270H, E272S, E272K, E272I, E272Y, V273I, K274T, K274E, K274R, K274L, K274Y, F275W, N276S, N276E, N276R, N276L, N276Y, Y278T, Y278E, Y278K, Y278W, E283R, V302I, E318 R, K320T, K320D, K320i, K322T, K322H, V323i, S324T, S324D, S324R, S324I, S324V, S324L, S324Y, K326L, K326I, K326T, A327D, A327T, A330S, A330W, A330M, P331V, P331H, E333T, E333H, E333I, E333Y, K334I, K334T, K334F, T335D, T335R, T335Y, L234I/L235D, V240I/V266I, S239D/A330Y/I332E/L234I, S239D/A330Y/I332E/L235D, S239D/A330Y/I332E/V240I, S239D/A330Y/I332E/V264T, S239D/A330Y/I332E/V266I, S239D/A330Y/I332E/K326E, S239D/A330Y/I332E/K326T, S239D/N297D/I332E/A330Y, S239D/N297D/I332E/A330Y/F241S/F243H/V262T/V264T, S239D/N297D/I332E/L235D, y S239D/N297D/I332E/K326E, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar variantes de Fc que se seleccionan del grupo que consiste de D221K, D221Y, K222E, K222Y, T223E, T223K, H224E, H224Y, T225E, T225, T225K, T225W, P227E, P227K, P227Y , P227G, P 228 E, P228K, P228Y, P228G, P230E, P230Y, P230G, A231E, A231K, A231Y, A231P, A231G, P232E, P232K, P232Y, P232G, E233N, E233Q, E233K, E233R, E233S, E233T, E233H, E233A , E233V, E233L, E233I, E233F, E233M, E233Y, E233W, E233G, L234K, L234R, L234S, L234A, L234M, L234W, L234P, L234G, L235E, L235K, L235R, L235A, L235M, L235W, L235P, L235G, G236D , G236E, G236N, G236Q, G236K, G236R, G236S, G236T, G236H, G236A, G236V, G236L, G236I, G236F, G236M, G236Y, G236W, G236P, G237D, G237E, G237N, G237Q, G237K, G237R, G237S, G237T , G237H, G237V, G237L, G237I, G237F, G237M, G237Y, G237W, G237P, P238D, P238E, P238N, P238Q, P238K, P238R, P238S, P238T, P238H, P238V, P238L, P238I, P238F, P238M, P238Y, P238W , P238G, S239Q, S239K, S239R, S239V, S239L, S239I, S239M, S239W, S239P, S239G, F 241D, F241E, F241Y, F243E, K246D, K246E, K246H, K246Y, D249Q, D249H, D249Y, R255E, R255Y, E258S, E258H, E258Y, T260D, T260E, T260H, T260Y, V262E, V262F, V264D, V264E, V264N, V264Q, V264K, V264R, V264S, V264H, V264W, V264P, V264G, D265Q, D265K, D265R, D265S, D265T, D265H, D265V, D265L, D265I, D265F, D265M, D265Y, D265W, D265P, S267E, S267Q, S267K, S267R, S267V, S267L, S267I, S267F, S267M, S267Y, S267W, S267P, H268D, H268E, H268Q, H268K, H268R, H268T, H268V, H268L, H268I, H268F, H268M, H268W, H268P, H268G, E269K, E269S, E269V, E269I, E269M, E269W, E269P, E269G, D270R, D270S, D270L, D270I, D270F, D270M, D270Y, D270W, D270P, D270G, P271D, P271E, P271N, P271Q, P271 K, P271R, P271S, P271T, P271H , P271A, P271V, P271L, P271I, P271F, P271M, P271Y, P271W, P271G, E272D, E272R, E272T, E272H, E272V, E272L, E272F, E272M, E272W, E272P, E272G, K274D, K274N, K274S, K274H, K274V , K274I, K274F, K274M, K274W, K274P, K274G, F275L, N276D, N276T, N276H, N276V, N276I, N276F, N276M, N276W, N276P, N276G, Y278D, Y278N, Y278Q, Y278R, Y278S, Y278H, Y278V, Y278L, Y278I, Y278M, Y278P, Y278G, D280K, D280L, D280W, D280P, D280G, G281D, G281K, G281Y, G281P, V282E, V282K, V282Y, V282P, V282G, E283K, E283H, E283L, E283Y, E283P, E283G, V284E, V284N, V284T, V284L, V284Y, H285D, H285E, H285Q, H285K, H285Y, H285W, N286E, N286Y, N286P, N286G, K288D, K288E, K288Y, K290D, K290N, K290H, K290L, K290W, P291D, P291E, P291Q, P291T, P291H, P291I, P291G, R292D, R292E, R292T, R292Y, E293N, E293R, E293S, E293T, E293H, E293V, E293L, E293I, E293F, E293M, E293Y, E293W, E293P, E293G, E294K, E294R, E294S, E294T, E294H, E294V, E294L, E294I, E294F, E294M, E294Y, E294W, E294P, E294G, Q295D, Q295E, Q295N, Q295R, Q295S, Q295T, Q295H, Q295V, Q295I, Q295F, Q295M, Q295Y, Q295W, Q295P, Q295G,
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parenteral. En una realización, dichas variantes de Fc comprenden al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada de entre el grupo que consiste en: 230, 233, 234, 235, 239, 240, 243, 264, 266, 272, 274, 275, 276, 278, 302, 318, 324, 325, 326, 328, 330, 332, y 335, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat. En un caso preferido, dichas variantes de Fc comprenden al menos una sustitución de aminoácido seleccionada del grupo que consiste en: P230A, E233D, L234E, L234Y, L234I, L235D, L235S, L235Y, L235I, S239D, S239E, S239N, S239Q, S239T, V240I, V240M, F243L, V264I, V264T, V264Y, V266I, E272Y, K274T, K274E, K274R, K274L, K274Y, F275W, N276L, Y278T, V302I, E318R, S324D, S324I, S324V, N325T, K326I, K326T, L328M, L328I, L328Q, L328D, L328V, L328T, A330Y, A330L, A3301, 1332D, I332E, I332N, I332Q, T335D, T335R, y T335Y, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat. En un caso principalmente preferido, dichas variantes de Fc se seleccionan del grupo que consiste en: V264I, F243L/V264I, L328M, I332E, L328M/I332E, V264I/I332E, S298A/I332E, S239E/I332E, S239Q/I332E, S239E, A330Y, I332D, L328I/I332E, L328Q/I332E, V264T, V240I, V266I, S239D, S239D/I332D, S239D/I332E, S239D/I332N, S239D/I332Q, S239E/I332D, S239E/I332N, S239E/I332Q, S239N/I332D , S239N/I332E, S239Q/I332D, A330Y/I332E, V264I/A330Y/I332E, A330L/I332E, V264I/A330L/I332E, L234E, L234Y, L234I, L235D, L235S, L235Y, L235I, S239T, V240M, V264Y, A330I , N325T, L328D/I332E, L328V/I332E, L328T/I332E, L328I/I332E, S239E/V264I/I332E, S239Q/V264I/I332E, S239E/V264I/A330Y/I332E, S239D/A330Y/I332E, S239N/A330Y/I332E , S239D/A330L/I332E, S239N/A330L/I332E, V264I/S298A/I332E, S239D/S298A/I332E, S239N/S298A/I332E, S239D/V264I/I332E, S239D/V264I/S298A11332E, S239D/V264I/A330L/I332E, S239D/I332E/A330I, P230A, P230A/E233D/I332E, E272Y, K274T, K274E, K274R, K274L, K274Y, F275W, N276L, Y278T, V302I, E318R, S324D, S324I, S324V, K326I, K326T, T335D, T335R, T335Y, V2401N266I, S239D/A330Y/I332E/L234I, S239D/A330Y/I332E/L235D, S239D/A330Y/I332E/V2401, S239D/A330Y/I332E/V264T, S239D/A330Y/I332E/K326E, y S239D/A330Y/I332E/K326T, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat.
Un objeto adicional de la presente descripción es proporcionar variantes de Fc que se unen con afinidad más débil a uno o más FcγRs. En un caso, dichas variantes de Fc comprenden al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada de entre el grupo que consiste en: 230, 233, 234, 235, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 269, 270, 273, 276, 278, 283, 296, 297, 298, 299, 313, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 330, 332, y 333, en donde la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU de Kabat. En un caso preferido, dichas variantes de Fc comprenden una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada de entre el grupo que consiste en: P230A, E233D, L234D, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234V, L234F, L234I, L235N, L235Q, L235T, L235H, L235V, L235F, L235D, S239E, S239N, S239Q, S239F, S239H, S239Y, V240A, V240T, F241W, F241L, F241Y, F241 E, F241R, F243W, F243L F243Y, F243R, F243Q, P244H, P245A, P247V, P247G , V2621, V262A, V262T, V262E, V263I, V263A, V263T, V263M, V264L, V264I, V264W, V264T, V264R, V264F, V264M, V264E, D265G, D265N, D265Q, D265Y, D265F, D265V, D265I, D265L, D265H , D265T, V266A, V266T, V266M, S267Q, S267L, E269H, E269Y, E269F, E269R, E269T, E269L, E269N, D270Q, D270T, D270H, V273I, N276S, N276E, N276R, N276Y, Y278E, Y278W, E283R, Y296E , Y296Q, Y296D, Y296N, Y296S, Y296T, Y296L, Y296I, Y296H, N297S, N297D, N297E, A298H, T299I, T299L, T299A, T299S, T299V, T299H, T299F, T299E, W313F, V323i, S324R, S324L, S324Y , N325Q, N325L, N325I, N325D, N325E, N325A, N325V, N325H, A327N, A327L, L328M, 328E, L328N, L328Q, A327D, A327T, L328F, L328H, L328A, L328N, L328H, P329F, A330L, A330V, A330F, A330R, A330H, I332N, I332Q, I332T, I332H, I332Y, I332A, E333T, y E333H, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat. En un caso principalmente preferido, dichas variantes de Fc se seleccionan del grupo que consiste en: V264L, F241W, F241L, F243W, F243L, F241L/F243L/V2621N264I, F241W/F243W, F241W/F243W/V262A/V264A, F241L/V262I, F243L/V262I/V264T, F241Y/F243Y/V262T/V264T, F241E/F243R/V262E/V264R, F241E/F243Q/V262T/V264E, F241R/F243Q/V262T/V264R, F241E/F243Y/V262T/V264R, L328M, L328E, L328F, P244H, P245A, P247V, W313F, P244H/P245A/P247V, P247G, F241E/F243R/V262E/V264R/I332E, F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E, D265G, D265N, S239E/D265G, S239E/D265N , S239E/D265Q, Y296E, Y296Q, T299I, A327N, S267Q/A327S, S267L/A327S, A327L, P329F, A330L, N297S, N297D, N297S/I332E, I332N, I332Q, V264F, V2631, T299A, T299S, T299V, N325Q , N325L, N325I, S239N, S239F, S239N/I332N, S239N/I332Q, S239Q/I332N, S239Q/I332Q, Y296D, Y296N, L234D, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234V, L234F, L235N, L235Q, L235T, L235H , L235V, L235F, S239H, S239Y, V240A, V263T, V263M, V264M, V266A, V266T, V266M, E269H, E269Y, E269F, E269R, Y296S, Y296T, Y296L, Y296I , A298H, T299H, A330V, A330F, A330R, A330H, N325D, N325E, N325A, N325V, N325H, L328E/I332E, L328N/I332E, L328Q/I332E, L328H/I332E, L328A, I332T, I332H, I332Y, I332A, L328N , L328H, E233D, P230A/E233D, E269T, E269L, E269N, D270Q, D270T, D270H, V273I, N276S, N276E, N276R, N276Y, Y278E, Y278W, E283R, V323i, S324R, S324L, S324Y, A327D, A327T, E333T , E333H, y L234I/L235D, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar variantes de Fc que median la ADCC en presencia de células efectoras menos eficazmente. En un caso, dichas variantes de Fc comprenden al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada de entre el grupo que consiste en: 230, 233, 234, 235, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 269, 270, 273, 276, 278, 283, 296, 297, 298, 299, 313, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 330, 332, y 333, en donde la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU de Kabat. En un caso preferido, dichas variantes de Fc comprenden al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada de entre el grupo que consiste en: P230A, E233D, L234D, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234V, L234F, L234I, L235N, L235Q, L235T , L235H, L235V, L235F, L235D, S239E, S239N, S239Q, S239F, S239H,
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La presente descripción contempla usos terapéuticos y de diagnóstico para los anticuerpos y fusiones de Fc que comprenden las variantes de Fc descritas en este documento.
Los siguientes párrafos numerados (párrafos) contienen otros enunciados de varios casos de la descripción:
1.
Una proteína variante que comprende una variante de Fc de un polipéptido Fc natural, comprendiendo dicha variante Fc al menos una modificación de aminoácidos en la región Fc de dicho polipéptido Fc natural, en el que dicha proteína variante presenta una unión alterada a un FcγR cuando se compara con el polipéptido Fc natural.
2.
Una proteína variante según el párrafo 1, en la que dicha variante Fc comprende al menos una sustitución en una posición correspondiente a una posición Fc seleccionada del grupo que consiste en: 230, 240, 244, 245, 247, 262, 263, 266, 273, 275, 299, 302, 313, 323, 325, 328 y 332.
3.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 1, en la que dicha unión alterada es un aumento en la afinidad de dicha variante Fc a dicho FcγR.
4.
Una proteína variante según el párrafo 3, en la que dicha variante Fc se une con mayor afinidad a un FcγR de ratón.
5.
Una proteína variante según el párrafo 3, en la que dicho FcγR es un receptor Fc humano seleccionado del grupo que consiste en FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIc y FcγRIIIa.
6.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 3, en la que dicha variante Fc se une con mayor afinidad a FcγRI humano y FcγRIIIa, pero presenta una afinidad inalterada a un receptor humano seleccionado del grupo que consiste en FcγRIIa, FcγRIIb y FcγRIIc.
7.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 6, en la que dicha variante Fc presenta una afinidad inalterada frente a FcγRIIa, FcγRIIb y FcγRIIc.
8.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 3, en la que el incremento de afinidad para la unión a uno o más FcγRII humanos es mayor que el aumento de afinidad para la unión a FcγRI humano y FγRIIIa.
9.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 3, en la que el aumento de afinidad es el mismo para la unión a FcγRIIa, FcγRIIb y FcγRIIc.
10.
Una proteína variante según el párrafo 9, en la que el aumento de afinidad para la unión a FcγRIIc es mayor que el aumento de afinidad para la unión a FcγRIIb.
11.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 3, en la que dicha variante Fc se une con mayor afinidad a FcγRIIa humano, pero exhibe una afinidad inalterada con un receptor humano seleccionado del grupo que consiste en FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIc y FγRIIIa.
12.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 11, en la que dicha variante Fc exhibe una afinidad inalterada con FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIc y FγRIIIa.
13.
Una proteína variante según cualquiera de los párrafos 1 a 12, en la que dicha variante Fc se une con mayor afinidad a FcRn.
14.
Una proteína variante de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 a 12, en la que dicha variante Fc se une con una afinidad inalterada a FcRn.
15.
Una proteína variante de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 a 12, en la que dicha variante Fc se une con afinidad reducida a FcRn.
16.
Una proteína variante según cualquiera de los párrafos 1 a 12, en la que dicha variante Fc se une con mayor afinidad a C1q.
17.
Una proteína variante de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 a 12, en la que dicha variante Fc se une con una afinidad no alterada a C1q.
18.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 1, en la que dicha variante Fc comprende además una glicoforma modificada genéticamente.
19.
Una proteína variante según el párrafo 18, en la que dicha glicoforma modificada genéticamente comprende un nivel alterado de oligosacáridos de fucosilación o bisección en comparación con el polipéptido Fc parental.
20.
Una proteína variante según el párrafo 18, en la que dicha glicoforma modificada genéticamente mejora la función efectora.
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21.
Una proteína variante que comprende una variante Fc de un polipéptido Fc natural, comprendiendo dicha variante Fc al menos una modificación de aminoácidos en la región Fc de dicho polipéptido Fc natural, en la que dicha variante Fc modula la función efectora en comparación con el polipéptido Fc parenteral.
22.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 21, en la que dicha función efectora es ADCC.
23.
Una proteína variante según el párrafo 22, en la que dicha variante Fc mejora ADCC en presencia de células efectoras humanas en comparación con dicho polipéptido Fc natural.
24.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 2, en la que dicha mejora de ADCC es un aumento de potencia tal que la EC50 de dicha variante Fc es aproximadamente 5 veces mayor que la de dicho polipéptido Fc parental.
25.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 23, en la que dicha mejora de ADCC es una mejora en la potencia de tal manera que la EC50 de dicha variante Fc está entre aproximadamente 5 veces y 1000 veces mayor que la de dicho polipéptido Fc parenteral.
26.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 23, en la que dicha mejora de ADCC es un aumento de la eficacia de tal manera que el ADCC máximo es aproximadamente 2 veces mayor que el de dicho polipéptido Fc parenteral.
27.
Una proteína variante según el párrafo 26, en la que dicha variante Fc mejora ADCC en presencia de células efectoras de ratón en comparación con dicho polipéptido Fc natural.
28.
Una proteína variante según el párrafo 21, en la que dicha función efectora es ADCP.
29.
Una proteína variante según el párrafo 28, en la que dicha variante Fc mejora ADCP en comparación con dicho polipéptido Fc natural.
30.
Una proteína variante de acuerdo con los párrafos 25 ó 29, en la que CDC no se ve afectada.
31.
Una proteína variante de acuerdo con los párrafos 25 ó 29, en la que CDC es eliminada.
32.
Una proteína variante según el párrafo 1 que tiene especificidad para un antígeno diana seleccionado del grupo que consiste en CD20, CD22, CD33, CD52, Her2/neu, EGFR, EpCAM, MUC1, GD3, CEA, CA 125, HLA-DR, TNFalfa y VEGF.
33.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 1 ó 21 que comprende una modificación seleccionada del grupo que consiste en 239D, 239E, 239N, 239Q, 239T, 240I, 240M, 264I, 264T, 264Y, 297D, 330I, 330L, 330Y, 332D, 332E, 332N, 332Q, A231E, A231G, A231K, A231P, A231Y, A298H, A327D, A327E, A327F, A327H, A327I, A327K, A327L, A327M, A327N, A327P, A327R, A327T, A327T, A327V, A327W, A327Y, A330E, A330F, A330F, A330G, A330H, A330I, A330L, A330L/I332E, A330M, A330N, A330P, A330R, A330S, A330T, A330V, A330W, A330Y, A330Y, A330Y/I332E, D221K, D221Y, D249H, D249Q, D249Y, D265F, D265F/N297E/I332E, D265G, D265H, D265I, D265K, D265L, D265M, D265N, D265P, D265Q, D265R, D265S, D265T, D265V, D265W, D265Y, D265Y/N297D/I332E, D265Y/N297D/T299L/I332E, D270F, D270G, D270H, D270I, D270L, D270M, D270P, D270Q, D270R, D270S, D270T, D270W, D270Y, D280G, D280H, D280K, D280L, D280P, D280Q, D280W, D280Y, E233A, E233D, E233F, E233G, E233H, E233I, E233K, E233L, E233M, E233N, E233Q, E233R, E233S, E233T, E233V, E233W, E233Y, E258H, E258S, E258Y, E269F, E269G, E269H, E269I, E269K, E269L, E269M, E269N, E269P, E269R, E269S, E269T, E269V, E269W, E269Y, E272D, E272F, E272G, E272H, E272I, E272K, E272L, E272M, E272P, E272R, E272S, E272T, E272V, E272W, E272Y, E283G, E283H, E283K, E283L, E283P, E283R, E283Y, E293F, E293G, E293H, E293I, E293L, E293M, E293N, E293P, E293R, E293S, E293T, E293V, E293W, E293Y, E294F, E294G, E294H, E294I, E294K, E294L, E294M, E294N, E294P, E294R, E294S, E294T, E294V, E294W, E294Y, E318H, E318L, E318Q, E318R, E318Y, E333A, E333F, E333H, E333I, E333L, E333M, E333P, E333S, E333T, E333Y, E333Y, F241 D, F241 E, F241E/F243Q/V262T/V264E, F241E/F243Q/V262T/V264E/I332E, F241E/F243R/V262E/V264R, F241E/F243R/V262E/V264R/I332E, F241E/F243Y/V262T/V264R, F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E, F241L, F241L/F243L/V262I/V264I, F241L/V262I, F241R, F241R/F243Q/V262T/V264R, F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E, F241W, F241W/F243W, F241W/F243W/V262A/V264A, F241Y, F241Y/F243Y/V262T/V264T, F241Y/F243Y/V262T/V264T/N297D/I332E, F243E, F243L, F243L/V262I/V264W, F243L/V264I, F243Q, F243R, F243W, F243W, F243Y, F275L, F275W, F275W, G236A, G236D, G236E, G236F, G236H, G236I, G236K, G236L, G236M, G236N, G236P, G236Q, G236R, G236S, G236T, G236V, G236W, G236Y, G237D, G237E, G237F, G237H, G237I, G237K, G237L, G237M, G237N, G237P, G237Q, G237R, G237S, G237T, G237V, G237W, G237Y, G281 D, G281 K, G281P, G281 Y, H224E, H224Y, H268D, H268E, H268F, H268G, H268I, H268K, H268L, H268M, H268P, H268Q, H268R, H268T, H268V, H268W, H285D, H285E, H285K, H285Q, H285W, H285Y, I332A, I332D, I332E, 1332F, I332G, I332H, I332K, I332L, I332M, I332N, I332N, I332P, I332Q, I332R, I332S, I332T, I332V, I332W, I332Y, I332Y, I336E, I336K, I336Y, K222E, K222Y, K246D, K246E, K246H, K246Y, K274D, K274E, K274F, K274G, K274H, K274I, K274L, K274M, K274N, K274P, K274R, K274S, K274T, K274V, K274W, K274Y, K288D, K288E, K288Y, K290D, K290G, K290H, K290L, K290N, K290S, K290T, K290W, K290Y, K317E, K317Q, K320D, K320F, K320G, K320H, K320I, K320L, K320N, K320P, K320S, K320T, K320T, K320V, K320W, K320Y, K322D, K322F, K322G, K322H, K322I, K322P, K322S, K322T,
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Figura 1. Estructura y función de los anticuerpos. Se muestra un modelo de un anticuerpo humano IgG1 de longitud completa, modelado utilizando una estructura de Fab humanizado de código de acceso pdb 1CE1 (James et al, 1999, J Mol Biol 289: 293-301) y una estructura de Fc de IgG1 humana del código de acceso pdb 1 DN2 (Delano et al, 2000, Science 287: 1279-1283). No se muestra la bisagra flexible que une las regiones Fab y Fc. IgG1 es un homodímero de heterodímeros, compuesto por dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas. Los dominios de Ig que comprenden el anticuerpo están marcados, e incluyen VL y CL para la cadena ligera, y VH, Cgamma1 (Cγ1), Cgamma2 (Cγ2), y Cgamma3 (Cγ3) para la cadena pesada. La región Fc está marcada. Los sitios de unión para las proteínas relevantes están marcados, incluyendo el sitio de unión de antígeno en la región variable, y los sitios de unión para FcγRs, FcRn, C1q, y las proteínas A y G en la región Fc.
Figura 2. La estructura del complejo Fc/FcγRIIIb 1IIS. Fc se muestra como un diagrama de cintas de color gris, y FcγRIIIb se muestra como una cinta de color negro. El hidrato de carbono N297 se muestra como barras negras.
Figura 3. La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada del anticuerpo alemtuzumab (Campath®, una marca registrada de IIex Pharmaceuticals LP) (SEQ ID NO: 1), que ilustran las posiciones numeradas secuencialmente (2 líneas por encima de la secuencia de aminoácidos) y las posiciones numeradas según el índice de EU de Kabat (2 líneas por debajo de la secuencia de aminoácidos). Los inicios aproximados de los dominios de Ig VH1, Cγ1, la bisagra, Cγ2, y Cγ3 también están marcados por encima de la numeración secuencial. Los polimorfismos se han observado en un número de posiciones de Fc, incluyendo pero no limitado a Kabat 270, 272, 312, 315, 356, y 358, y por lo tanto pueden existir ligeras diferencias entre la secuencia que se presenta y las secuencias de la técnica anterior.
Figura 4. Residuos de la biblioteca experimental mapeados sobre la estructura del complejo Fc/FcγRIIIb 1IIS. Fc se muestra como un diagrama de cintas de color gris, y FcγRIIIb se muestra como una cinta de color negro. Los residuos de la biblioteca experimental se muestran en negro, el hidrato de carbono N297 se muestra en gris.
Figura 5. La secuencia de Fc de IgG1 humana (SEQ ID NO: 2) muestra las posiciones relevantes para el diseño de la biblioteca experimental de la variante Fc. La secuencia incluye la región bisagra, el dominio Cγ2, y el dominio Cγ3. Los números de los residuos están de acuerdo con el índice EU de Kabat. Las posiciones pertinentes a la biblioteca experimental están subrayadas. Debido a las mutaciones polimórficas observadas en un número de posiciones de Fc, pueden existir ligeras diferencias entre la secuencia que se presenta y las secuencias de la bibliografía.
Figura 6. Expresión de la variante de Fc y proteínas naturales (WT) de alemtuzumab en células 293T. Fueron cotransfectados plásmidos que contenían genes de cadena pesada de alemtuzumab (WT o variantes) con el plásmido que contenía el gen de cadena ligera alemtuzumab. Los medios se cosecharon 5 días después de la transfección. Para cada muestra transfectada, se cargaron 10 l de medio en un gel de SDS-PAGE para el análisis Western. La sonda para el Western fue IgG humana anti-cabra conjugada con peroxidasa (Jackson Immuno-Research, catálogo nº 109-035-088). WT: alemtuzumab natural; 1-10: variantes de alemtuzumab. H y L indican la cadena pesada y la cadena ligera del anticuerpo, respectivamente.
Figura 7. Purificación del alemtuzumab usando cromatografía de proteína A. Se expresaron proteínas alemtuzumab WT en células 293T y se cosecharon los medios 5 días después de la transfección. Los medios se diluyeron 1:1 con PBS y se purificaron con proteína A (Pierce, nº de catálogo 20334). O: muestra original antes de la purificación; FT: flujo a través de; E: elución; C: muestra final concentrada. La imagen de la izquierda muestra un gel SDS-PAGE teñido con azul simple, y la de la derecha muestra una transferencia Western marcada utilizando IgG humana anticabra conjugada con peroxidasa.
Figura 8. Producción de anticuerpos desglicosilados. Se expresaron alemtuzumab natural y variantes en células 293T y se purificó con cromatografía de proteína A. Los anticuerpos se incubaron con péptido-N-glicosidasa (PNGasa F) a 37ºC durante 24 h. Para cada anticuerpo, una muestra tratada simulada (-PNGase F) se realizó en paralelo. WT: alemtuzumab natural; Nº 15, Nº 16, Nº 17, Nº 18, Nº 22: variantes alemtuzumab F241E/F243R/V262E/V264R, F241E/F243Q/V262T/V264E, F241R/F243Q/V262T/V264R, F241E/F243Y/V262T/V264R, y I332E, respectivamente. La migración más rápida de la PNGasa F tratada frente a las muestras tratadas simuladas representa las cadenas pesadas desglicosiladas.
Figura 9. El Alemtuzumab expresado a partir de células 293T se une a su antígeno. El péptido CD52 antigénico, fusionado a GST, se expresó en BL21 de E. coli (DE3) bajo la inducción de IPTG. Ambas muestras no inducidas e inducidas se corrieron en un gel de SDS-PAGE, y se transfirieron a una membrana de PVDF. Para el análisis Western, ya sea alemtuzumab de Sotec (α-CD52, Sotec) (concentración final 2,5 ng/l) o medios de las células 293T transfectadas (Campath, Xencor) (concentración final de alemtuzumab aproximadamente 0,1-0,2 ng/l) se utilizaron como anticuerpo primario, y se utilizó IgG humano anti-cabra conjugado con peroxidasa como anticuerpo secundario. M: marcador pre-teñido; U: muestra no inducida por GST-CD52; I: muestra inducida por GST-CD52.
Figura 10. Expresión y purificación de la región extracelular de V158 FcγRIIIa humano. Se transfectó FcγRIIIa marcado en células 293T, y los medios que contenían FcγRIIIa secretado se recogieron 3 días más tarde y se purificaron utilizando cromatografía de afinidad. 1: medios; 2: flujo a través; 3: lavado; 4-8: eluciones de serie. Se
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Figura 30. Ensayo ADCP basado en células de variantes seleccionadas. El ensayo ADCP se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 8, utilizando una estrategia de co-marcado junto con citometría de flujo. Se utilizaron macrófagos diferenciados como células efectoras, y se utilizaron células Sk-Br-3 como células diana. El porcentaje de fagocitosis representa el número de células co-marcadas (macrófagos + Sk-Br-3) respecto al número total de SkBr-3 en la población (fagocitados + no fagocitado).
Figuras 31a-31c. Capacidad de variantes Fc seleccionadas para mediar en la unión y la activación del complemento. La figura 31a muestra un ensayo de AlphaScreen™ que mide la unión de variantes de Fc de alemtuzumab seleccionadas frente a C1q. Los datos de unión se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo particular, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competencia de un sitio. Las figuras 31b y 31c muestran un ensayo basado en células que mide la capacidad de variantes de Fc seleccionadas de rituximab para mediar en CDC. Los ensayos de CDC se realizaron usando Alamar Blue para monitorizar la lisis de la variante de Fc y células de linfoma WIL2-S de rituximab opsonizado WT por el complemento de suero humano (Quidel, San Diego, Calif.). La dependencia de la dosis en la concentración de anticuerpo de la lisis mediada por el complemento se muestra para los anticuerpos rituximab indicados, normalizados al mínimo y máximo de la señal de fluorescencia para cada curva particular, proporcionadas por las líneas de base a concentraciones de anticuerpo bajas y altas, respectivamente. Las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo dosis-respuesta sigmoidal usando regresión no lineal.
Figura 32. Ensayo AlphaScreen™ que mide la unión de variantes de Fc de alemtuzumab seleccionadas frente a la proteína A bacteriana, como se describe en el Ejemplo 10. Los datos de unión se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo particular, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competencia de un único sitio. Se utilizó PBS como control negativo.
Figura 33. Ensayo AlphaScreen™ que mide la unión de variantes de Fc de alemtuzumab seleccionadas frente a FcRn humano, como se describe en el Ejemplo 10. Los datos de unión se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo particular, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competición de un sitio. Se utilizó PBS como control negativo.
Figuras 34a y 34b. Ensayo AlphaScreen™ que mide la unión de variantes Fc de alemtuzumab (Figura 34a) y trastuzumab (Figura 34b) seleccionadas frente a FcγRIII de ratón, como se describe en el Ejemplo 11. Los datos de unión se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo particular, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competencia de un sitio. Se utilizó PBS como control negativo.
Figura 35. Ensayos de ADCC basados en células de variantes de Fc seleccionadas en el contexto de trastuzumab usando PBMC de ratón como células efectoras. ADCC se midió usando el ensayo de citotoxicidad basado en EuTDA DELFIA® usando células diana de carcinoma de mama Sk-Br-3 y PBMCs de ratón 8 veces en exceso. El gráfico de barras muestra los datos de fluorescencia en bruto para los anticuerpos de trastuzumab indicados a 10 ng/ml. La barra de PBMC indica los niveles basales de citotoxicidad en ausencia de anticuerpo, y TX indica la lisis celular completa en presencia de Triton X1000.
Figura 36. Ensayo de AlphaScreen™ que mide la unión frente a V158 FcγRIIIa humano por variantes de Fc de trastuzumab seleccionadas expresadas en células 293T y CHO, como se describe en el Ejemplo 12. Los datos de unión se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo en particular, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competencia de un sitio. Se utilizó PBS como control negativo.
Figuras 37a-37b. Sinergia de las variantes de Fc y glicoformas modificadas. La figura 37a presenta un ensayo AlphaScreen™ que muestra la unión de V158 FcγRIIIa por la variante de trastuzumab de WT y Fc (V209, S239/I332E/A330L) expresada en células 293T, CHO, y Lec-13 CHO. Los datos se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competencia de un sitio. Se utilizó PBS como control negativo. La figura 37b presenta un ensayo de ADCC basado en células que muestra la capacidad del trastuzumab de WT y V209 expresado en de 239T, CHO, y Lec-13 CHO para mediar ADCC. ADCC se midió usando el ensayo de citotoxicidad basado en EuTDA DELFIA®, como se describió anteriormente, con las células diana de carcinoma Sk-Br-3 de mama. Los datos muestran la dependencia de la dosis de ADCC sobre la concentración de anticuerpo para los anticuerpos trastuzumab indicados, normalizados al mínimo y máximo de la señal de fluorescencia para cada curva en particular, proporcionadas por las líneas de base a concentraciones de anticuerpo bajas y altas, respectivamente. Las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo dosis-respuesta sigmoidal usando regresión no lineal.
Figuras 38a-38c. Secuencias que muestran mejores anticuerpos anti-CD20. Las secuencias de cadena ligera y pesada de rituximab se presentan en la figura 38a y la figura 38b, respectivamente, y se han tomado de la secuencia traducida 3 de la Patente de los Estados Unidos. No. 5.736.137. Las posiciones relevantes en la figura 38b están en negrita, incluyendo S239, V240, V264I, E272, K274, N297, S298, K326, A330, y I332. La figura 38c muestra las mejoradas secuencias de anticuerpo anti-CD20 de cadena pesada, con las posiciones variables designadas en negrita como X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Z1 y Z2. La tabla siguiente proporciona la secuencia de posibles
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239 A
S 0,2 4,3 2,6 0 12,8 4,5 6,9 11,3 1,7 0,1 2,1 1,7 7,9 1,2 2,6 0,3 5,7 11,0 20 20
265 A
D 9,0 8,1 6,3 7,8 5,1 0 7,3 50 8,2 9,9 7,7 6,0 50 9,0 8,5 7,8 20 50 20 5,8
267 A
S 2,1 3,3 7,3 1,4 50 7,3 20 20 0,9 2,2 5,0 4,8 0 2,2 3,1 2,9 20 20 50 50
269 A
E 0,5 2,1 1,3 0,6 1,6 3,9 2,0 1,2 1,1 1,3 2,7 0 50 0,6 1,1 0,3 0,8 1,0 5,6 1,2
270 A
D 0,3 2,8 2,3 2,0 4,0 4,0 3,4 2,4 1,2 0 2,3 2,1 20 2,0 2,3 1,4 1,8 4,2 5,4 6,0
296 A
Y 2,7 2,0 1,4 0 50 0 50 4,6 2,1 2,4 3,3 1,2 50 0,2 1,5 1,3 4,6 4,4 16,3 18,2
298 A
S 0,7 2,4 6,7 3,4 20 3,9 20 6,7 0 4,1 1,4 4,1 50 1,8 1,1 0,2 2,2 6,3 17,8 20
299 A
T 0,6 2,8 11,5 10,1 20 6,1 20 10,7 7,1 20 4,3 6,8 50 6,3 12,0 0 3,0 7,1 14,8 20
234 B
L 2,1 3,2 4,1 4,2 1,6 5,3 0,1 0,7 0,6 1,0 2,0 1,7 50 2,8 0,3 2,3 1,7 2,6 13,0 0
235 B
L 0,6 2,3 2,5 0,7 5,4 4,8 1,4 3,6 0,1 0 2,0 1,7 16,6 0,5 1,2 0,7 0,7 5,3 6,8 5,5
236 B
G 3,1 1,3 4,4 8,2 5,2 0 1,9 20 3,1 20 4,1 2,7 50 3,7 16,0 1,2 20 20 20 11,3
237 B
G 20 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
239 B
S 0,9 2,4 3,4 1,8 5,4 5,6 2,7 3,0 0,9 0 2,0 1,6 50 1,8 1,8 1,4 1,4 5,1 20 5,3
265 B
D 4,5 5,1 4,6 4,6 4,9 0 3,8 9,0 2,0 2,5 4,1 2,1 50 4,5 5,1 4,4 5,9 9,2 11,4 5,8
327 B
A 1,8 3,4 4,7 3,9 20 7,0 20 20 0,8 0 1,9 1,5 20 3,0 2,6 3,2 20 20 20 20
328 B
L 3,7 3,6 4,0 3,7 50 8,4 6,8 50 3,8 0 2,1 4,1 50 3,6 8,1 4,9 3,0 12,5 50 50
329 B
P 3,4 8,6 20 20 50 8,0 16,8 50 20 20 16,9 20 0 20 20 1,3 17,1 16,5 50 50
330 B
A 0,5 2,0 2,6 0,5 2,4 3,8 1,4 4,2 0 2,0 2,2 0,8 20 0,1 0,6 0,9 0,3 5,1 8,0 2,7
332 B
I 1,5 2,7 1,2 1,6 11,9 6,8 12,9 1,2 2,9 0 1,4 1,7 50 1,3 4,9 1,8 1,7 3,0 20 20
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla 1IIS; + átomos de hidrato de carbono, las posiciones no flotaban
Tabla 55
Pos
WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V L Y
235 A
L 0,9 2,8 2,6 1,7 3,3 3,3 3,4 5,0 1,6 2,1 3,3 1,0 0,3 1,4 1,8 0 1,9 3,6 6,6 3,3
236 A
G 0 1,7 5,2 6,0 11,3 2,3 4,4 17,2 5,8 19,0 4,9 3,3 8,2 5,6 6,0 0,8 5,6 11,8 6,6 20
237 A
G 20 20 20 50 50 0 50 50 20 50 20 20 50 50 50 20 20 50 50 50
238 A
P 8,6 8,0 10,5 13,4 6,4 0 5,0 50 12,4 11,3 9,7 9,3 3,2 12,4 20 8,6 50 50 20 8,4
239 A
S 0,1 4,2 2,5 0 20 4,5 9,0 10,8 1,8 0,2 2,1 1,8 9,1 1,3 2,5 0,3 5,7 10,7 20 19,7
240 A
V 1,3 2,4 2,3 6,3 20 7,2 20 5,1 10,8 6,2 5,7 2,0 1,1 9,5 13,1 2,5 0,5 0 20 20
241 A
F 0,1 1,6 1,2 0,3 0,2 4,1 1,2 10 1,3 0,1 2,1 0,4 14,7 0,5 1,1 0,1 0 8,3 3,6 0,4
242 A
L 3,0 3,4 5,5 8,3 14,4 8,5 11,1 3,3 13,9 2,2 2,7 5,5 0,9 7,9 17,1 3,8 2,3 0 20 17,5
243 A
F 1,6 2,2 2,7 0,2 1,4 5,6 2,5 0 2,2 2,0 3,0 2,3 10,2 0,5 1,6 1,3 0,9 1,2 5,3 1,6
244 A
P 1,2 1,8 3,8 0,8 10,2 3,8 4,6 20 0,2 2,9 2,0 2,8 2,0 0,9 1,7 0 19,3 20 7,6 12,2
245 A
P 3,9 20 20 20 20 9,1 20 20 20 20 20 20 0 20 20 8,0 20 50 20 20
246 A
K 1,3 2,7 2,0 2,0 2,9 5,7 2,9 1,4 1,4 1,5 3,1 0,2 0 1,2 1,5 1,7 1,4 1,2 5,4 3,0
247 A
P 1,2 2,1 0,3 0,7 4,0 3,9 3,7 1,8 1,6 1,7 3,3 0 0,5 0,9 1,5 0,7 1,1 1,3 6,9 3,7
248 A
K 0,9 2,7 1,5 0,8 3,1 4,7 3,4 3,3 2,0 1,9 2,6 1,2 3,6 1,5 2,3 0,7 0 2,5 5,6 2,7
249 A
D 1,2 3,7 1,6 0 20 7,3 19,7 50 1,7 20 2,2 1,4 20 1,5 3,4 2,5 18,3 50 20 20
250 A
T 0 1,8 3,8 5,8 50 6,0 20 4,5 6,3 6,3 0,3 3,2 50 8,7 9,3 1,8 1,3 1,9 20 50
251 A
L 1,1 1,9 1,2 0,5 5,8 5,1 1,9 5,6 0,9 0,7 2,4 1,4 50 0 1,4 0,5 0,8 6,9 8,9 5,8
252 A
M 0,3 1,2 0,6 0 3,0 3,8 3,4 3,9 1,0 0,3 2,2 0,3 17,4 0,1 1,1 0,1 0,2 4,6 4,2 3,3
253 A
I 0,7 1,7 1,1 0,2 1,8 3,5 2,2 2,0 0,3 1,2 0,8 0,8 0,3 0 1,1 0,3 0,5 2,8 2,4 1,9
254 A
S 0,7 1,7 0,4 0,7 2,2 3,6 2,0 0,3 1,2 1,9 2,4 0 20 0,3 1,2 0,3 0,8 0,7 3,8 1,9
255 A
R 1,4 2,8 2,4 2,5 0,2 5,4 1,1 17,0 1,0 2,2 1,5 1,7 50 2,1 0 2,3 50 17,2 4,0 0,5
256 A
T 0,6 1,8 1,2 1,1 2,7 3,4 2,1 1,4 0,7 1,5 2,4 0 0,4 0,1 0,2 0,4 0,9 1,2 5,6 2,7
257 A
P 0 7,8 20 12,9 50 6,2 50 20 12,3 12,8 14,4 20 0,1 13,1 20 2,9 16,0 20 50 50
258 A
E 0 1,6 4,8 2,6 1,0 4,3 2,2 14,8 4,4 6,2 3,2 2,9 10,4 7,4 6,0 1,0 6,2 17,6 20 1,0
259 A
V 3,9 4,3 5,1 8,7 20 10,3 6,8 2,3 9,6 2,8 6,2 4,1 50 9,2 20 5,2 2,1 0 20 20
260 A
T 1,7 2,3 3,3 1,1 20 6,6 8,6 0 0,2 1,8 2,8 1,8 1,1 0,8 0,9 1,7 0,4 1,9 7,1 20
261 A
C 0 20 20 20 20 3,9 20 20 20 20 20 20 50 20 20 3,6 20 20 20 20
262 A
V 1,9 3,2 0 3,3 20 7,2 20 8,3 2,9 2,9 2,2 0,6 50 3,8 5,2 3,4 3,0 1,7 20 20
263 A
V 2,2 2,7 6,0 17,4 20 8,8 20 10 7,1 7,6 16,9 5,2 50 19,8 17,7 2,8 1,4 0 20 20
264 A
V 1,9 3,3 2,8 2,2 0 6,4 2,1 0,7 2,6 0,9 2,7 2,1 2,3 2,6 2,7 2,2 1,1 0,6 3,9 0,1
265 A
D 9,0 8,1 5,9 8,6 5,3 0 7,3 50 7,9 9,7 7,5 5,5 50 10,2 8,6 7,9 20 50 20 5,7
266 A
V 4,9 5,3 7,1 12,1 20 11,2 20 0,4 12,2 20 8,8 7,1 50 12,2 20 6,1 3,8 0 20 20
267 A
S 2,3 3,5 7,2 1,3 50 7,4 20 20 0,7 1,4 3,9 4,7 0 2,3 3,1 3,0 20 20 50 50
268 A
H 1,2 1,9 2,2 1,5 3,7 5,0 4,9 0,4 0,5 3,7 2,7 1,7 0 1,4 1,7 1,1 0,2 0,9 6,1 3,7
269 A
E 0,3 1,9 1,3 0,5 1,3 3,7 1,9 1,1 0,8 1,2 2,5 0 50 0,6 0,8 0,2 0,6 0,7 4,0 1,0
270 A
D 0,2 2,6 2,1 1,9 5,2 3,9 3,1 2,1 1,2 0 2,2 1,9 20 1,9 1,8 1,2 1,7 4,1 5,1 7,0
271 A
P 0 5,3 8,1 9,3 20 3,1 9,1 20 6,0 9,5 5,3 7,3 5,9 5,9 5,9 1,6 4,1 15,2 20 20
272 A
Q 0,8 1,9 0,9 1,2 3,0 3,2 3,7 3,7 1,6 1,8 3,2 0,3 50 1,1 1,6 0 1,0 3,5 4,0 3,4
273 A
V 1,2 2,9 1,8 20 20 7,1 20 6,8 20 20 20 0 2,8 20 20 2,1 1,4 1,7 20 20
274 A
K 0,4 1,8 1,4 0,8 1,9 3,9 2,4 1,4 0,7 1,1 2,9 0,9 20 0 0,1 0 0,4 0,7 3,3 2,3
275 A
F 8,0 9,5 10,3 9,5 0 13,5 5,1 10,1 6,2 6,3 6,0 9,1 6,1 9,1 15,1 9,6 7,2 6,1 13,5 4,3
276 A
N 1,3 2,4 2,4 2,2 0,8 5,1 0,8 1,2 0,6 2,3 2,5 1,8 50 1,6 2,5 1,2 0 0,3 4,2 3,6
277 A
W 5,5 7,4 8,4 6,4 15,4 11,2 3,2 8,2 1,9 3,9 3,6 6,6 3,5 5,5 15,4 6,9 6,1 14,1 0 20
278 A
Y 1,6 2,7 3,9 1,6 1,0 7,3 3,4 17,7 1,4 7,5 2,1 0 50 1,9 2,2 2,6 9,9 20 15,8 1,4
279 A
V 3,1 4,1 4,0 2,2 20 8,1 9,7 8,5 0 1,4 3,1 3,3 20 1,9 4,6 4,3 3,4 4,2 20 20
280 A
D 1,8 2,6 2,7 0,2 11,5 2,9 8,8 20 3,4 3,2 2,8 3,8 50 0 3,7 0,6 6,8 12,7 11,9 11,4
281 A
G 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
282 A
V 0,9 2,1 1,6 1,1 2,9 4,2 3,5 1,4 1,5 1,8 3,6 0,4 18,9 0,5 1,0 0 0,6 0,9 4,7 3,1
283 A
E 0,7 1,6 0,7 0,5 1,0 4,4 1,4 0,4 1,2 1,8 1,9 0 0,4 0,6 1,5 0,4 0,3 1,2 4,1 0,9
284 A
V 0 2,2 3,1 1,2 20 5,0 20 4,0 0,7 2,6 0,8 2,6 50 0,8 0,7 0,8 0,1 1,5 20 20
285 A
H 0,2 1,4 3,1 1,3 3,0 2,0 2,4 3,6 1,1 2,6 3,0 0,7 2,2 0,2 0,8 0 1,1 4,7 4,9 4,0
286 A
N 0,8 2,5 1,2 1,1 2,4 4,7 2,7 2,1 0 0,7 1,8 0,6 20 1,2 0,7 0,9 1,7 2,1 5,2 2,7
287 A
A 0,6 2,6 5,8 3,3 10,4 5,4 9,1 11,3 0 4,4 1,3 3,6 50 2,6 2,3 1,0 1,9 12,5 9,1 10,4
288 A
K 0,8 2,6 2,0 1,3 3,0 3,4 3,8 2,3 1,4 1,7 2,5 0,3 50 0,5 1,3 0 0,4 2,0 4,5 3,6
289 A
T 0,3 1,9 4,7 1,1 3,1 3,6 2,9 10,5 0,4 2,7 1,6 2,1 8,2 1,2 2,0 0 0,4 12,0 3,9 3,2
290 A
K 1,7 2,2 0,5 0,6 3,0 1,3 3,0 3,7 1,7 2,1 3,2 0 50 0,7 2,0 0,3 1,3 3,3 5,6 3,3
291 A
P 1,6 3,1 1,8 0,5 1,9 5,5 1,8 0,1 0,5 1,5 1,2 1,2 0,7 0 2,9 2,2 0,9 1,3 2,6 0,9
292 A
R 1,1 2,2 3,1 0,8 5,9 4,4 8,0 5,0 0 1,6 2,1 1,1 8,4 0,2 0,4 1,0 1,3 4,7 8,3 5,7
293 A
E 2,2 6,5 9,0 17,9 16,3 0 13,2 50 12,8 10,3 10,3 7,2 5,5 15,1 14,5 3,5 20 50 14,5 17,1
294 A
E 1,5 2,1 2,1 0,7 8,1 2,8 3,3 2,0 2,6 1,8 2,8 1,0 50 1,3 1,3 0,5 0 3,4 11,2 10,2
295 A
Q 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
296 A
Y 2,8 2,3 1,1 0,4 50 0 50 4,6 2,2 2,3 3,1 0,9 50 0,2 1,8 1,3 4,7 4,8 18,2 20
297 A
N 0 6,5 8,4 5,3 20 3,4 20 13,8 2,7 20 4,8 9,3 50 4,4 4,4 1,5 1,6 15,5 20 20
298 A
S 0,8 2,4 5,7 2,2 20 3,7 20 6,2 0,9 9,2 1,8 3,3 50 1,7 2,1 0 2,2 7,3 15,6 20
299 A
T 1,9 3,4 6,0 3,1 1,0 7,1 2,9 3,1 0 2,7 2,6 3,6 50 2,2 2,5 1,1 2,2 5,4 3,6 1,4
300 A
Y 2,8 2,9 2,7 4,5 20 4,0 7,5 13,1 1,2 0 2,2 2,3 50 3,3 4,0 2,6 1,1 1,1 11,0 2,4
301 A
R 3,0 3,5 3,8 2,8 0,8 3,4 1,8 0 1,3 0,7 2,6 2,5 50 2,6 2,3 2,9 1,8 0,9 9,8 1,8
302 A
V 2,7 4,6 6,7 3,9 2,8 8,9 1,2 6,9 2,7 2,0 2,2 4,8 50 4,7 3,2 4,3 7,7 3,8 0 8,4
303 A
V 0 2,2 3,3 1,0 6,7 4,5 5,3 1,4 2,5 3,1 2,0 3,1 1,0 2,1 2,9 0,4 0,4 2,9 10,9 6,2
304 A
S 0 12,1 10,8 20 20 6,2 20 20 17,2 20 11,9 16,6 50 20 16,6 2,2 14,2 17,9 20 20
305 A
V 1,1 2,3 3,3 1,2 0,3 5,4 1,2 0 0,9 1,1 2,8 1,1 3,9 1,1 1,4 1,2 0,9 0 0,8 0,8
306 A
L 4,3 6,2 7,1 5,9 2,8 10,4 3,4 13,7 3,0 0 3,5 6,0 50 5,9 9,9 6,2 5,3 11,4 9,6 10,3
307 A
T 1,4 3,2 3,8 2,2 6,5 5,5 4,2 0,5 0,3 4,2 3,0 2,2 0 1,9 1,3 1,4 0,9 1,2 6,2 6,5
308 A
V 1,8 5,5 6,5 8,0 50 7,9 20 4,5 20 5,5 19,4 7,6 50 7,7 15,5 0 0,7 5,9 50 50
309 A
L 1,1 2,7 0,7 0,7 1,3 4,6 2,7 0,7 1,7 1,0 2,8 0 1,6 0,7 1,3 1,0 0,6 0,5 5,0 2,1
310 A
H 2,0 2,6 0,9 4,1 50 5,6 0,2 6,8 4,0 7,1 4,0 0 0,2 4,9 10 2,0 2,5 6,4 50 50
311 A
Q 0,6 2,5 1,6 1,6 2,5 4,3 1,6 1,4 0,6 0,9 2,9 0,9 1,7 0,8 0,9 0 0,3 2,2 4,6 2,0
312 A
N 5,4 5,1 5,9 1,3 20 0 20 10 3,4 4,8 3,3 7,1 50 2,7 3,9 4,1 3,2 11,9 20 20
313 A
W 4,6 6,4 5,5 5,6 1,1 10,8 5,0 11,0 5,8 5,2 7,6 5,4 50 4,8 12,9 6,0 3,8 6,6 0 2,6
314 A
L 2,1 2,9 4,3 2,2 5,7 6,1 7,9 5,4 0,7 0 1,7 2,3 50 1,6 1,6 3,0 4,7 6,3 8,0 6,0
315 A
D 0,3 1,4 1,5 0,1 3,3 4,2 1,9 1,8 0,8 0,5 1,8 0,6 50 0 0,7 0 0,9 2,4 6,2 3,7
316 A
G 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
317 A
K 0 14,0 18,4 17,9 50 5,0 50 20 8,5 12,5 12,7 20 15,9 17,2 13,5 2,8 9,2 20 50 50
318 A
E 2,0 3,0 2,7 1,7 2,7 6,7 2,6 0 1,1 1,6 1,3 1,7 20 1,4 2,6 2,2 1,3 0 6,1 9,5
319 A
Y 2,9 4,4 3,9 3,4 0 8,8 1,8 20 0,5 5,2 0,7 3,2 50 3,1 5,6 3,4 3,6 20 20 0,2
320 A
K 2,3 3,1 3,0 2,7 20 7,8 20 9,4 0 0,6 2,7 1,3 50 2,4 1,9 3,3 3,3 7,2 20 20
321 A
C 0 3,2 20 18,8 20 6,9 20 20 20 20 10,4 20 50 19,6 20 1,5 8,7 18,3 20 20
322 A
K 2,0 2,5 3,5 2,8 2,7 6,4 2,1 0,2 0,1 1,2 2,7 2,7 50 2,1 0 2,3 1,6 0,9 14,5 2,8
323 A
V 1,5 2,8 7,3 11,9 20 8,1 20 6,0 9,6 20 4,9 8,5 50 13,6 20 2,8 1,6 0 20 20
324 A
S 2,0 2,1 0,6 0 1,9 4,9 3,9 1,5 2,8 0,7 1,9 0,9 50 0,8 2,9 2,7 1,9 2,1 3,8 2,5
325 A
N 2,8 3,9 8,4 3,0 20 8,3 20 0 7,7 20 6,2 1,6 13,4 0,5 20 3,1 0,1 1,3 20 20
326 A
K 1,0 2,7 3,0 1,6 3,7 4,1 3,1 3,2 1,7 2,4 3,7 1,2 0 0,6 1,4 1,0 1,9 2,6 5,6 3,6
327 A
A 0,9 2,8 5,8 3,1 20 6,3 16,7 14,7 2,8 20 2,5 5,3 20 1,3 4,1 0 5,2 13,7 20 20
328 A
L 6,0 6,3 7,0 4,1 50 8,6 20 50 5,7 0 7,1 6,0 50 3,7 8,2 6,6 50 50 20 50
329 A
P 1,0 2,5 0,9 0,6 4,0 3,4 3,3 1,7 1,9 2,5 3,6 0 0,3 0,7 1,5 0,1 1,1 1,1 6,2 3,6
330 A
A 0,9 2,0 1,3 0,7 3,4 3,8 3,0 2,0 1,4 2,0 3,4 0 20 0,6 1,2 0,2 0,6 1,9 7,0 3,4
331 A
P 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
332 A
I 1,9 3,7 4,6 1,7 5,0 7,0 1,9 3,8 1,8 0 2,5 3,9 20 0,8 2,4 2,3 2,6 4,4 20 5,9
333 A
E 0 3,1 3,2 0,8 4,1 4,4 4,2 16,9 3,6 2,8 2,8 2,5 1,6 1,3 3,2 1,3 1,4 7,7 4,0 4,8
334 A
K 1,7 2,9 2,5 0 1,0 6,1 3,3 1,0 1,5 0,5 3,5 1,5 4,4 0,1 2,7 2,2 0,9 1,3 4,9 1,8
335 A
T 0,5 3,2 4,5 2,7 4,2 4,9 4,1 20 2,1 3,1 3,0 1,2 0 2,3 2,8 1,4 1,4 7,3 5,1 4,5
336 A
I 1,2 1,6 5,0 1,5 20 6,1 16,8 0,7 3,4 7,8 2,5 3,2 20 2,8 1,4 0,7 0,6 0 20 20
337 A
S 4,8 4,8 7,5 11,5 10,1 0 5,5 50 9,9 7,0 7,9 5,0 50 11,4 12,7 4,5 2,3 50 19,3 10,6
338 A
K 1,0 2,7 2,3 2,2 4,6 5,9 2,4 50 0 2,1 1,9 1,0 50 1,5 0,9 0,7 10,3 50 5,4 4,9
339 A
A 1,0 2,5 0,8 1,1 4,4 3,7 3,7 2,1 1,8 2,6 3,6 0 0,8 0,6 1,6 0,6 0,9 2,4 6,8 3,8
340 A
K 1,3 2,4 2,3 2,0 1,7 4,1 2,3 1,9 0 2,3 1,8 1,0 1,9 0,9 1,3 0,5 0,8 1,7 4,9 2,4
232 B
P 1,3 3,2 2,2 2,2 4,1 2,9 3,6 1,8 2,1 2,8 3,9 1,1 0 1,1 1,6 0,7 1,4 3,0 6,2 4,1
233 B
E 0,5 2,2 1,7 0,5 2,6 3,7 2,9 4,4 1,4 1,1 3,2 0,6 2,7 0,4 1,6 0 1,2 6,9 5,5 2,6
234 B
L 2,9 4,0 4,8 4,9 2,0 6,1 0,8 1,5 0 1,9 2,7 2,6 20 3,6 1,2 3,1 2,5 3,4 13,4 0,5
235 B
L 0,6 2,3 2,4 0,9 5,7 4,9 1,4 3,7 0 0 1,9 1,9 17,3 0,6 1,4 0,8 0,7 5,2 7,8 5,3
236 B
G 3,6 2,5 5,1 11,8 6,8 0 2,8 20 5,0 20 4,5 3,5 50 5,5 19,9 2,6 20 20 20 14,1
237 B
G 20 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
238 B
P 3,5 4,7 8,5 4,2 20 9,8 20 0 5,6 9,6 4,6 8,1 1,3 5,8 20 4,9 4,4 1,3 20 20
239 B
S 1,0 2,5 3,4 2,0 7,2 5,7 3,1 3,1 0,6 0 2,0 1,9 50 1,7 1,1 1,5 1,5 5,2 20 5,2
240 B
V 0,1 2,3 7,0 11,9 20 6,5 20 8,1 12,7 20 12,0 7,6 0 11,6 20 1,2 1,9 0,8 20 20
241 B
F 0 2,0 1,4 0,8 1,0 4,0 2,0 6,5 1,1 0,6 2,3 0,2 50 0,3 1,5 0,1 0,9 5,7 4,1 1,1
242 B
L 2,2 3,3 6,5 6,6 6,9 7,9 4,3 0 8,7 3,9 4,8 5,3 0 9,1 6,8 2,9 1,1 0,5 20 8,7
243 B
F 0,8 2,6 1,9 1,7 0,8 4,9 2,0 3,6 1,2 0,8 2,5 0 50 1,6 2,7 0,1 1,8 3,9 4,3 1,0
244 B
P 1,1 2,1 4,0 1,1 11,9 3,5 5,4 20 1,4 3,2 3,0 2,0 1,8 1,2 1,3 0 19,6 20 9,1 11,0
245 B
P 3,2 20 20 20 20 8,6 20 20 20 20 20 20 0 20 20 6,0 20 50 20 20
246 B
K 0,5 2,6 1,4 1,2 2,1 4,4 1,6 0,6 0,9 1,4 2,5 0,2 0,3 0,2 0,3 0,1 0 2,0 4,9 2,4
247 B
P 0,8 2,5 0,7 1,0 3,6 3,9 2,6 6,2 1,8 2,1 2,9 0,3 0 0,8 1,5 0,3 0,7 9,5 6,6 3,4
248 B
K 0,2 2,2 0,2 0,6 2,2 4,1 2,5 2,4 1,7 1,0 2,2 0 1,3 0,8 1,7 0,5 0,7 2,8 4,7 2,3
249 B
D 2,8 3,3 0 4,6 10,1 8,2 6,5 50 4,6 6,2 4,4 0,5 50 4,7 6,3 3,5 6,1 50 20 7,2
250 B
T 0 2,2 4,9 2,8 20 6,3 20 2,2 4,3 3,2 3,0 9,2 50 3,4 4,9 1,3 2,3 3,1 20 20
251 B
L 0 2,4 1,6 1,2 5,6 3,6 2,2 7,4 12 0,6 2,3 0,5 50 0,6 1,8 0,4 2,5 8,7 8,2 5,9
252 B
M 1,3 2,4 0,8 0 1,8 5,7 2,3 0,6 1,6 0,6 2,5 1,0 50 1,0 1,6 1,5 1,3 0,8 5,1 1,6
253 B
I 1,6 3,0 2,0 1,2 3,7 4,5 3,5 2,9 0,8 2,4 2,4 1,1 1,0 0 1,5 1,2 1,4 3,4 4,4 3,6
254 B
S 1,0 1,5 0,8 0,6 3,8 3,8 3,2 0,5 1,9 2,5 3,1 0,3 6,2 0,5 1,7 0 0,1 1,1 5,5 3,7
255 B
R 0,9 2,0 2,0 1,7 0 5,4 1,4 20 1,0 1,6 1,3 0,8 50 1,4 1,1 1,5 20 20 3,7 0,8
256 B
T 0,6 2,0 1,8 1,1 2,5 3,7 1,9 1,6 1,0 1,4 2,2 0 1,2 0,5 0,1 0,8 1,2 1,2 5,5 2,4
257 B
P 2,5 20 20 20 50 9,0 50 20 20 20 20 20 0 20 20 4,8 20 20 50 50
258 B
E 1,5 2,4 2,7 1,4 2,7 6,4 4,2 0 0,2 5,4 2,4 1,1 50 1,3 2,5 2,2 1,1 1,0 19,1 3,0
259 B
V 2,9 4,2 6,3 5,2 20 9,3 20 0 8,1 8,9 5,5 5,6 50 6,2 20 4,5 2,5 0 20 20
260 B
T 0 1,6 5,3 1,9 20 4,9 20 0,6 1,1 2,8 1,4 3,9 0,2 2,3 2,6 0,4 0,1 2,7 20 20
261 B
C 0 10 20 20 20 2,6 20 20 20 20 20 20 20 20 20 2,0 16,6 20 20 20
262 B
V 2,1 2,4 2,7 2,4 8,1 7,2 3,8 1,8 3,5 8,6 3,4 2,7 50 3,2 4,8 2,9 1,9 0 14,7 9,1
263 B
V 2,2 3,7 4,7 11,2 20 9,1 20 15,0 13,7 2,8 20 5,4 50 13,0 20 3,6 2,1 0 20 20
264 B
V 2,1 3,0 4,6 2,7 8,6 6,8 6,6 0 1,8 1,8 3,7 3,6 10,1 3,0 2,2 2,6 2,2 1,0 12,7 20
265 B
D 4,5 5,2 4,8 4,7 5,0 0 3,8 8,5 1,8 2,6 4,1 1,8 50 4,5 5,3 4,5 6,0 9,2 12,2 5,6
266 B
V 5,3 5,5 7,2 12,7 20 12,0 20 2,1 20 20 20 5,7 50 18,3 20 5,9 4,7 0 50 50
267 B
S 2,8 4,3 6,2 3,8 0 7,4 1,0 50 1,0 0,3 3,2 3,2 0,5 1,5 0,8 3,3 11,6 50 6,3 50
268 B
H 2,6 3,7 5,1 4,1 4,9 6,0 1,8 2,6 0 2,5 3,8 2,6 3,4 2,1 1,8 2,5 3,8 2,7 7,8 5,5
269 B
E 0,4 2,4 1,7 0,8 2,8 3,7 2,6 1,0 1,0 1,6 3,0 0 12,8 0,5 0,7 0,3 0,7 0,6 5,1 2,7
270 B
D 0 1,6 1,1 7,3 4,8 4,3 2,6 20 3,8 14,5 3,8 1,2 5,9 6,3 2,1 0,3 1,9 5,4 16,3 5,6
271 B
P 1,1 3,3 5,6 3,4 4,1 5,5 4,2 20 1,9 3,6 3,9 3,3 7,4 2,7 0 1,5 2,2 5,2 4,8 4,4
272 B
Q 0,9 1,9 1,0 0,6 3,0 3,9 2,9 1,5 1,7 2,2 3,5 0,6 4,9 0 1,4 0,2 0,6 1,4 3,9 3,2
273 B
V 3,5 4,8 6,2 8,3 20 9,2 20 4,6 8,4 3,1 3,5 7,4 50 10,6 20 2,0 0 4,8 20 20
274 B
K 0,1 1,6 0,4 0,9 1,7 3,8 1,8 1,9 0,4 0,5 2,4 0,3 15,6 0,1 0 0 0,2 1,6 2,2 1,9
275 B
F 5,7 7,0 8,4 9,2 0 11,2 3,5 9,2 7,9 5,7 5,1 7,0 4,1 9,7 12,3 6,9 4,5 3,3 10,3 5,0
276 B
N 0 6,2 6,9 6,4 20 4,7 12,1 20 9,3 10 7,4 3,8 50 6,4 9,2 2,8 20 20 20 20
277 B
W 8,3 10 10,6 9,2 2,6 14,2 7,4 12,7 6,7 7,4 6,4 10,8 6,8 9,3 11,9 9,7 8,0 14,4 0 15,9
278 B
Y 0 2,3 17,4 4,0 50 5,1 50 20 2,8 20 2,1 12,6 11,0 4,4 2,0 0,8 2,5 19,8 20 4,2
279 B
V 3,1 3,5 4,2 2,9 20 8,5 13,9 0,4 0 2,9 2,0 3,4 20 1,4 4,0 4,2 2,4 1,2 20 20
280 B
D 0,5 3,0 2,1 1,5 6,7 3,1 4,7 12,6 2,9 1,6 2,9 1,6 20 1,4 3,1 0 2,7 5,5 8,1 7,3
281 B
G 5,6 5,8 5,5 4,8 7,9 0 7,2 6,5 5,3 5,7 7,1 3,4 50 4,0 5,3 3,6 3,2 6,4 10,3 7,6
282 B
V 0,4 1,9 1,1 0,6 2,9 4,1 2,1 1,3 1,0 1,4 2,9 0,2 50 0 0,7 0 0,4 0,7 6,1 2,8
283 B
E 0,6 1,9 4,3 1,7 6,7 4,2 5,2 2,9 0,5 4,4 0,3 2,5 0 1,5 1,6 1,0 1,5 3,9 7,9 6,7
284 B
V 0,4 2,4 2,5 1,1 20 5,9 20 1,1 1,2 6,2 0,8 2,4 50 1,5 3,3 0 1,5 1,8 20 20
285 B
H 1,3 2,4 2,1 1,7 2,4 3,4 1,2 1,8 0,7 2,3 2,7 0 1,6 0,9 0,8 0,5 0,4 2,0 5,8 2,4
286 B
N 1,2 2,7 1,0 1,1 3,0 3,1 2,6 0,8 2,0 1,9 2,9 0 50 0,4 1,6 1,1 0,5 2,9 4,9 3,0
287 B
A 2,5 4,4 6,1 7,5 0 8,2 3,0 10,2 5,1 16,5 4,5 0,3 12,3 8,1 9,1 4,1 3,3 7,1 3,4 0,8
288 B
K 0,4 1,9 1,9 0 2,9 3,5 2,9 2,5 1,8 2,1 2,5 0,9 15,4 0,6 1,1 0,2 0,9 3,8 5,9 2,7
289 B
T 0,1 1,5 3,7 1,4 2,7 3,9 2,6 1,8 0 2,2 1,6 1,5 1,8 1,1 1,7 0 0,4 2,3 3,4 2,5
290 B
K 0,9 1,8 0,8 0,5 2,4 0,8 2,7 3,0 1,3 1,3 2,6 0,2 50 0,7 1,5 0 0,6 2,9 5,0 2,7
291 B
P 1,2 2,1 2,5 0,5 3,9 4,6 3,4 0,7 0 3,4 1,5 1,1 0,6 0,1 1,1 1,1 0,9 1,5 3,2 2,6
292 B
R 0,8 2,6 3,3 1,2 4,9 3,6 6,8 3,1 2,0 2,4 2,2 2,2 16,6 1,5 1,8 0,1 0 3,2 7,6 5,2
293 B
E 0 3,0 4,1 2,8 7,3 3,6 5,8 5,8 2,6 4,5 3,2 2,2 1,3 2,2 2,5 0 1,2 7,8 7,0 6,9
294 B
E 2,5 3,3 3,9 2,3 8,3 6,8 4,4 5,6 3,6 2,3 3,7 4,1 0 3,3 5,0 2,1 2,9 5,0 6,7 11,9
295 B
Q 1,1 2,2 1,9 0,6 3,8 2,8 3,1 8,0 1,4 2,2 3,4 1,0 0,4 0,4 1,1 0 3,9 6,6 6,1 3,5
296 B
Y 1,5 2,7 1,2 1,2 4,1 4,1 3,5 1,1 1,8 2,7 3,5 0 20 0,6 1,9 1,2 1,4 1,3 6,4 4,0
297 B
N 3,9 4,5 10,1 6,0 15,5 7,3 16,7 6,6 0 5,1 4,6 7,3 20 4,4 4,2 3,6 4,1 7,9 18,0 15,0
298 B
S 1,7 2,5 3,5 2,5 2,5 3,7 2,4 3,0 0 1,8 2,3 0,4 50 1,2 1,0 0,9 2,2 3,3 5,5 2,0
299 B
T 0 2,7 7,2 11,1 20 4,8 20 7,5 6,9 20 7,1 4,8 50 9,8 17,9 0,3 1,3 5,8 20 20
300 B
Y 3,8 5,2 8,0 4,3 20 8,6 20 12,2 0 4,3 3,2 6,5 50 4,0 3,8 4,3 3,6 9,1 20 6,4
301 B
R 1,2 1,8 2,3 1,1 20 5,8 11,3 5,2 0,3 5,0 2,0 1,6 14,1 0,6 0,4 1,8 1,1 0 17,9 20
302 B
V 3,5 4,8 5,5 3,7 0,2 9,6 1,1 0,5 2,6 3,5 2,5 4,7 9,6 4,1 0,6 4,3 2,0 0 20 0,2
303 B
V 0,2 0 0,1 1,0 20 5,0 13,3 5,1 1,7 10,4 1,9 2,0 8,6 2,0 4,7 0,6 0,5 1,3 20 20
304 B
S 1,5 2,3 8,2 20 20 7,6 20 7,6 20 20 20 6,3 50 20 20 0 2,7 3,8 20 20
305 B
V 0,1 1,2 3,3 1,1 20 4,6 20 3,2 1,1 11,0 1,5 1,8 50 0,6 2,0 0,6 0 0,7 20 20
306 B
L 4,7 6,8 6,3 4,3 10,4 11,1 7,8 4,2 3,0 0 3,8 5,7 13,4 4,4 14,1 5,5 4,3 6,0 20 12,1
307 B
T 1,5 3,0 2,7 1,7 4,1 5,2 3,0 1,6 1,9 3,1 3,4 1,7 0 1,7 1,9 1,5 1,4 2,0 4,4 4,3
308 B
V 0 0,6 7,6 20 20 6,6 20 20 16,1 15,1 20 12,4 50 20 20 1,2 3,6 4,3 20 20
309 B
L 1,4 3,0 2,2 1,1 3,0 6,0 3,5 20 2,4 1,7 3,6 0,2 0 1,6 2,3 1,8 14,3 20 5,1 3,3
310 B
H 2,4 2,9 2,7 4,9 20 6,8 4,4 4,8 3,1 15,0 3,4 0 2,3 4,6 7,0 1,8 1,6 3,8 20 20
311 B
Q 0 2,2 1,3 0,7 2,1 3,3 2,4 12,6 0,6 0,9 2,3 0,6 3,2 0,4 0,8 0,2 1,6 18,8 4,6 2,0
312 B
N 0 1,0 0,2 0,3 6,0 5,4 2,3 12,0 2,1 2,9 1,6 0,9 50 1,3 5,7 0,1 5,6 3,8 8,0 7,8
313 B
W 5,3 6,6 7,3 5,4 0 11,4 6,2 20 4,0 5,2 4,3 8,0 50 6,5 8,9 6,6 17,2 20 2,1 0,9
314 B
L 1,7 2,2 3,1 0 6,4 5,6 1,5 2,1 0,6 0,2 1,1 1,9 50 0,8 1,0 1,7 0,9 3,1 3,7 11,3
315 B
D 1,4 2,3 2,4 0,7 6,0 5,5 2,3 4,8 2,2 1,0 2,9 1,8 50 1,0 2,2 0,2 0 4,5 8,5 6,8
316 B
G 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
317 B
K 0,9 2,3 4,3 2,8 1,2 4,0 0,6 13,9 0 4,8 1,6 1,3 50 4,2 0,9 0,4 13,8 10,1 20 1,7
318 B
E 0,7 1,2 3,1 1,0 7,0 5,1 8,2 0,4 1,0 5,7 1,7 2,3 3,8 1,0 1,6 0,4 0 1,0 3,8 7,7
319 B
Y 6,5 7,1 8,5 8,8 0 12,5 3,9 3,1 5,2 5,4 8,4 7,2 50 9,0 13,7 7,2 5,8 3,9 20 1,7
320 B
K 3,1 4,3 7,3 4,3 20 8,6 15,0 1,4 0 11,6 3,6 6,6 50 2,9 2,4 4,0 3,3 2,0 20 20
321 B
C 0 6,5 20 20 20 6,6 20 20 20 20 20 20 19,7 20 20 3,1 11,2 20 20 20
322 B
K 2,3 3,2 3,5 1,8 20 7,9 20 1,1 0,6 4,9 3,7 2,2 50 0,9 0,3 3,3 1,6 0 20 20
323 B
V 4,0 4,6 6,9 8,1 20 10,6 20 9,0 17,1 7,9 8,1 10,5 50 8,7 20 5,6 4,6 0 20 20
325 B
N 3,4 5,1 9,0 4,7 20 8,2 20 16,6 16,6 20 20 0 50 6,3 20 4,6 8,8 17,8 20 20
326 B
K 0,3 2,1 2,0 0,9 1,0 3,5 2,0 2,9 0,9 2,9 2,8 0,1 4,4 0 1,1 0,1 3,2 2,1 5,2 0,7
327 B
A 1,9 3,3 4,7 3,5 20 7,0 20 20 0,3 0 1,9 1,9 20 3,0 2,3 3,3 20 20 20 20
328 B
L 3,7 3,6 3,8 4,4 50 8,4 7,0 50 3,8 0 2,6 4,0 50 4,2 8,7 4,8 2,9 12,3 50 50
329 B
P 3,3 8,5 20 20 50 8,0 16,5 50 18,5 20 14,7 20 0 20 20 1,4 17,1 16,4 50 50
330 B
A 0,5 2,0 2,8 0,5 2,4 3,9 1,2 4,0 0 2,0 2,1 0,8 20 0 0,5 0,8 0,2 4,6 8,2 2,6
331 B
P 1,7 3,8 6,4 10,1 20 4,7 11,0 10,1 7,5 20 5,5 5,0 0 7,6 7,4 2,6 20 10,1 17,6 20
332 B
I 1,7 2,9 1,3 1,7 14,8 7,0 13,9 1,7 3,1 0 1,7 1,7 50 1,8 5,3 2,0 1,9 3,4 20 20
333 B
E 1,9 2,5 1,9 0 8,9 5,9 8,2 1,2 3,0 6,4 3,4 2,0 3,1 1,1 2,3 1,8 1,6 1,6 8,9 9,3
334 B
K 2,9 3,9 3,7 2,6 20 8,3 12,1 1,5 2,6 5,3 3,7 4,3 50 1,9 0 3,4 1,8 1,4 9,9 20
335 B
T 0 2,1 7,2 7,0 4,2 0,4 3,3 17,3 6,5 7,7 5,2 5,5 3,5 7,0 5,7 0,2 5,5 11,5 5,2 3,1
336 B
I 0,5 1,6 2,1 0,7 20 5,0 6,1 0 1,3 5,3 2,1 1,8 20 0,6 3,1 1,1 0,8 0,7 19,4 20
337 B
S 1,1 2,1 4,0 2,0 3,1 3,2 2,0 50 0 1,6 0,9 1,9 15,8 1,1 2,2 1,4 50 50 5,5 3,9
338 B
K 0,6 2,3 3,0 3,0 9,4 5,3 10,6 2,2 1,1 0 3,2 1,5 16,2 2,7 2,7 1,1 2,8 3,5 8,1 11,0
339 B
A 1,1 2,4 1,2 0,8 4,3 3,6 3,7 2,6 1,8 2,6 3,5 0 2,3 0,5 1,3 0,2 0,8 2,0 6,7 3,8
340 B
K 0,9 2,0 1,4 0,8 3,0 3,4 2,9 2,1 0,8 2,5 2,3 0,2 1,0 0,1 1,2 0 0,5 2,0 5,5 3,2
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla 1IIS; -hidrato de carbono, las posiciones no flotaban
Tabla 56
Pos
WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V L Y
239 A
S 0,2 4,6 2,7 0 20 4,6 14,5 11,0 1,9 0,3 2,0 1,9 8,1 1,4 2,6 0,4 5,7 11,6 20 20
240 A
V 1,5 2,4 2,4 6,9 20 7,4 20 5,1 9,9 5,9 5,5 2,4 1,1 12,3 13,1 2,6 0,5 0 20 20
263 A
V 2,3 2,8 6,3 16,5 20 8,8 20 9,6 7,3 7,3 15,3 4,8 50 16,4 17,4 2,8 1,4 0 20 20
264 A
V 1,8 3,1 2,6 1,8 0 6,3 1,9 0,6 2,4 0,8 2,7 2,1 1,6 2,3 2,7 2,3 1,1 0,5 3,5 0
266 A
V 4,9 5,2 6,9 12,3 20 11,1 20 0,8 11,9 20 8,5 6,6 50 12,5 20 6,1 3,7 0 20 20
296 A
Y 3,4 2,7 1,1 0 50 0,7 50 5,0 3,6 3,5 4,2 0,9 50 0,9 2,9 2,2 5,3 5,5 16,1 18,4
299 A
T 0,7 3,2 9,9 10,4 20 6,2 20 10,7 6,7 20 4,1 12,9 50 5,9 11,8 0 2,5 8,2 13,3 20
325 A
N 2,5 3,5 7,7 2,5 20 8,0 20 0 6,1 20 7,8 1,2 12,8 0,8 20 2,7 0 1,0 20 20
328 A
L 6,1 6,3 7,1 4,2 50 8,8 20 50 4,6 0 7,2 6,1 50 4,0 8,3 6,7 50 50 20 50
330 A
A 0,9 1,8 1,2 0 2,5 4,0 2,9 1,7 1,2 1,6 2,8 0 20 0,4 1,0 0,2 0,5 1,7 6,2 2,9
332 A
I 1,9 3,8 4,6 1,3 5,1 7,1 1,8 3,4 0,2 0 2,6 3,8 20 0,6 2,4 2,3 2,5 4,2 20 5,6
239 B
S 1,0 2,4 3,5 2,0 6,7 5,6 2,9 3,1 0,3 0 1,9 2,1 50 1,5 1,8 1,4 1,4 5,2 20 4,2
240 B
V 0,3 2,4 6,9 11,7 20 6,6 20 8,3 12,3 20 14,2 7,4 0 13,4 20 1,3 1,9 0,9 20 20
263 B
V 2,4 3,9 4,5 12,5 20 9,3 20 15,8 17,1 2,1 20 5,3 50 13,8 20 3,9 2,2 0 20 20
264 B
V 2,2 3,2 4,8 2,7 7,4 6,9 6,0 0 1,9 1,9 3,8 3,7 9,9 3,1 2,2 2,7 2,4 0,9 14,7 18,2
266 B
V 5,4 5,5 7,5 13,2 20 12,1 20 2,6 20 20 20 5,4 50 16,1 20 6,0 4,7 0 50 50
296 B
Y 1,5 2,7 1,3 1,2 4,0 4,1 3,6 1,1 1,9 2,6 3,5 0 20 0,7 1,8 1,1 1,4 1,3 6,5 4,2
299 B
T 0 2,2 7,5 10,2 20 4,8 20 7,7 5,8 20 10,3 5,1 50 10,2 18,4 0,3 1,1 5,4 20 20
325 B
N 3,4 5,1 8,6 5,0 20 8,2 20 16,7 20 20 20 0 19,7 6,3 20 4,6 8,6 18,2 20 20
328 B
L 3,6 3,5 3,8 3,9 50 8,3 7,0 50 2,9 0 1,9 3,8 50 3,4 8,4 4,7 2,9 12,5 50 50
330 B
A 0,7 2,1 2,9 0,7 2,7 4,0 1,4 4,8 0 2,2 2,3 0,8 20 0,2 0,8 1,1 0,2 4,7 7,8 3,2
332 B
I 1,8 2,9 1,2 1,8 13,5 7,0 9,9 1,7 3,2 0 1,7 1,9 50 1,2 5,4 2,0 2,0 3,3 20 20
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla D129G 1IIS; + hidrato de carbonos
Tabla 57
Pos
WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V L Y
239 A
S 1,2 3,5 1,7 0 20 5,8 11,0 6,6 2,9 3,9 3,9 2,7 8,5 1,3 2,7 0,6 3,5 5,4 20 20
240 A
V 1,2 2,4 6,0 14,0 20 7,1 20 6,7 9,4 10,1 7,5 4,4 1,8 14,8 20 2,0 0,4 0 20 20
263 A
V 0 0,4 1,0 8,7 20 6,9 4,4 11,7 4,9 16,0 19,2 0,8 50 11,7 20 1,4 0,1 1,0 20 20
264 A
V 2,9 3,7 6,3 2,8 11,6 7,6 13,2 0 3,2 3,4 4,1 4,2 7,1 2,9 3,4 3,1 1,9 0,8 12,8 16,3
266 A
V 4,8 5,9 6,8 9,5 50 10,3 20 3,5 12,7 12,2 12,7 4,1 50 11,9 11,9 5,2 2,9 0 50 50
296 A
Y 0,8 2,0 1,5 0,1 0,2 3,4 1,5 6,6 1,7 0,6 1,8 1,2 2,6 0 1,6 0,2 2,5 5,6 3,8 0
299 A
T 1,9 3,7 7,5 0 20 7,9 14,2 2,9 0,8 3,4 4,4 2,3 50 1,9 3,0 3,5 4,1 3,3 20 20
325 A
N 1,0 1,4 3,1 2,8 20 7,4 20 8,5 7,7 10,4 6,1 2,8 15,4 5,4 20 0 0,1 3,8 20 20
328 A
L 2,5 5,3 4,0 1,9 50 7,5 20 20 1,6 0,2 0 2,9 50 0,4 4,8 3,2 2,9 7,0 50 50
330 A
A 0,9 2,1 1,8 1,2 2,4 2,7 3,1 3,1 1,4 2,1 3,5 0,5 20 0,8 1,0 0 0,5 2,9 5,2 2,9
332 A
I 2,9 3,7 3,9 0,9 6,1 7,8 2,5 0 2,7 0,8 2,8 3,5 50 0,7 3,7 2,9 2,5 1,0 8,1 6,9
239 B
S 1,9 3,1 3,0 1,9 1,5 6,2 2,3 14,1 1,8 1,4 2,9 1,8 0 1,9 3,2 1,9 2,3 7,7 6,6 15,8
240 B
V 0,5 1,7 5,0 13,3 20 6,6 20 1,2 12,4 12,1 8,8 4,6 6,3 20 20 1,0 0,2 0 20 20
263 B
V 2,9 3,2 6,4 18,2 10,1 9,2 6,9 12,8 6,0 20 10,3 5,7 50 17,5 20 3,2 2,2 0 20 20
264 B
V 2,9 3,6 4,4 3,0 8,8 7,1 6,2 0 2,3 1,9 4,5 3,4 1,7 3,2 3,5 3,5 2,0 0,9 12,0 16,4
266 B
V 4,4 4,6 2,6 6,6 20 10,7 20 0 4,9 1,7 8,5 5,6 50 6,0 12,4 5,3 4,6 1,5 20 50
296 B
Y 0 7,1 6,7 7,2 20 0,1 18,6 50 7,0 2,7 6,6 6,8 50 7,2 9,3 2,3 50 50 20 14,1
299 B
T 0 3,2 10,4 6,0 20 5,5 20 15,9 3,2 5,9 4,4 6,4 50 5,7 9,4 1,2 1,4 13,7 20 20
325 B
N 1,4 2,5 5,0 0 20 7,0 20 20 1,0 2,2 1,0 0,3 1,9 1,1 20 2,6 5,1 20 20 20
328 B
L 0,4 1,3 5,6 0 50 4,5 50 50 1,9 2,4 2,4 8,3 50 0,8 16,4 1,0 1,2 50 50 50
330 B
A 0,6 1,4 2,5 0,9 3,1 2,5 1,2 20 0 2,4 2,1 0,3 20 0,4 0,6 0 4,0 20 13,5 3,4
332 B
I 4,3 5,3 5,7 0 11,4 9,3 4,3 2,5 5,8 2,0 4,0 6,5 17,9 3,7 5,9 4,6 4,2 3,7 20 11,6
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla D129G 1IIX; + hidrato de carbonos
Tabla 58
Pos
WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V W Y
239 A
S 1,2 2,3 2,2 1,8 7,9 5,5 7,6 0,5 0,2 1,8 2,6 1,4 0,9 1,3 1,9 1,5 0,8 0 8,6 9,6
240 A
V 0,7 2,9 6,8 4,3 20 6,5 20 0 10,7 20 3,1 9,1 2,1 7,7 20 1,4 1,1 2,4 20 20
263 A
V 1,7 2,9 4,6 18,8 20 8,4 5,8 15,1 2,3 14,5 2,1 3,2 50 20 15,0 3,6 1,2 0 20 20
264 A
V 2,7 3,3 3,6 1,5 13,9 6,7 5,9 0 2,3 4,9 3,7 3,2 1,9 2,5 3,0 3,0 2,5 0,7 19,9 19,0
266 A
V 3,5 3,5 5,7 12,4 20 10 20 5,7 6,3 7,8 7,4 5,2 50 16,6 20 4,2 1,7 0 20 50
296 A
Y 2,6 50 50 50 50 0 50 50 18,5 18,0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 13,6
299 A
T 0,2 0,7 6,6 1,2 20 5,6 9,6 1,6 0,8 1,5 1,8 4,8 50 1,0 9,2 0 0 1,6 20 20
325 A
N 3,1 3,6 7,3 2,4 20 7,7 20 20 20 10 13,1 3,6 50 0 20 4,0 9,7 20 20 20
328 A
L 0,6 0 1,5 5,4 50 1,6 50 50 3,1 4,2 9,6 1,4 50 6,9 9,6 0,6 0,1 50 50 50
330 A
A 1,9 2,5 4,1 2,8 4,5 4,1 3,0 3,2 1,0 2,7 3,5 2,1 20 2,4 2,6 1,3 0 3,9 7,6 5,3
332 A
I 2,3 3,5 2,2 0,8 20 6,8 9,6 0 3,4 0,2 2,6 2,8 14,5 3,3 4,6 2,6 1,3 0,9 10,5 20
239 B
S 1,4 3,6 2,5 1,4 16,8 5,8 6,2 5,0 2,5 1,4 2,0 3,8 0,3 0,5 2,4 0 1,6 5,3 20 19,5
240 B
V 0 2,6 12,8 18,6 20 5,7 20 12,7 10,4 20 8,5 15,1 3,1 20 20 1,0 0,2 2,4 20 20
263 B
V 1,1 2,4 3,6 20 20 7,8 17,7 11,8 4,5 20 6,3 3,3 50 20 20 3,2 1,2 0 20 20
264 B
V 3,3 4,0 5,0 2,9 14,2 7,5 4,8 0 2,6 3,6 4,6 3,5 1,7 3,1 4,1 3,9 2,9 1,3 6,9 20
266 B
V 2,9 3,3 4,9 11,3 50 9,5 20 20 20 7,9 15,0 4,5 50 4,9 20 1,9 0 3,6 50 50
296 B
Y 2,8 50 50 50 50 0 50 50 17,7 18,7 50 50 50 50 50 50 50 50 50 11,3
299 B
T 0 3,8 12,6 9,2 20 5,9 20 7,3 4,8 3,2 4,3 8,0 50 12,3 8,8 0,2 2,1 4,4 20 20
325 B
N 0,3 2,0 5,5 2,2 50 6,1 20 0 10,5 15,5 14,6 1,3 10 2,4 20 2,3 2,0 1,0 20 50
328 B
L 5,4 5,7 7,3 4,4 50 9,8 20 50 2,5 0 5,1 5,9 50 2,8 7,4 6,1 6,4 50 50 50
330 B
A 0,6 1,4 3,2 1,3 3,9 3,2 2,7 4,0 1,3 3,7 3,1 0,7 20 0,6 1,3 0 0,4 4,2 8,2 3,6
332 B
I 1,9 3,1 2,7 1,7 5,2 6,9 3,1 0,4 1,3 0 1,9 2,6 7,7 1,3 2,2 2,3 1,6 2,0 10,4 5,6
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla D129G 1E4K; + hidrato de carbonos 78
Tabla 59
Pos
WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V W Y
239 A
S 1,4 2,6 3,1 1,0 20 5,7 4,8 3,4 2,0 1,2 2,6 1,6 4,8 0 2,1 1,3 2,1 3,3 13,8 19,6
240 A
V 2,9 3,5 3,7 4,6 20 8,2 10,8 0 9,1 3,2 5,4 3,1 4,8 5,5 17,5 4,0 1,8 1,2 20 20
263 A
V 3,6 4,9 6,2 8,7 20 9,9 20 3,7 4,2 0,5 6,7 6,1 50 9,5 20 5,1 3,6 0 20 20
264 A
V 1,8 2,8 3,3 2,0 2,9 6,2 3,1 0 2,4 0,8 3,0 2,4 6,1 1,4 2,8 2,4 1,9 0,8 10,2 2,2
266 A
V 4,4 5,2 4,9 7,1 20 10,6 20 1,0 12,1 4,8 9,1 4,6 50 7,9 12,6 5,8 3,5 0 20 20
296 A
Y 1,2 2,9 0,7 1,4 3,1 3,9 2,7 2,4 2,3 1,9 2,2 0 1,6 1,4 3,0 0,9 1,0 3,5 6,0 2,6
299 A
T 0 2,6 6,0 11,5 20 5,3 20 20 6,0 20 4,4 3,0 50 14,1 13,2 0,9 3,8 15,1 15,0 20
325 A
N 5,2 7,0 6,6 6,9 50 11,3 20 1,3 14,3 13,5 13,9 0 5,0 6,0 20 6,0 4,6 3,2 20 50
328 A
L 4,8 5,5 7,0 3,2 20 10,5 20 50 5,1 0 8,5 5,5 50 3,5 8,2 5,5 13,4 50 20 50
330 A
A 0,9 1,8 1,1 0,9 3,5 4,0 3,0 2,3 1,2 1,6 2,8 0 14,5 0,9 1,1 0,1 0,4 2,0 6,4 3,2
332 A
I 5,3 6,4 6,7 4,8 8,2 9,9 5,2 3,1 0 3,6 5,2 6,8 20 3,5 4,6 5,5 4,8 4,0 11,2 7,1
239 B
S 0,7 2,3 2,6 2,0 5,3 5,1 3,3 1,7 0 0 2,0 0,8 15,5 0,9 0,8 0,7 0,7 3,3 8,2 6,0
240 B
V 2,3 3,0 4,1 7,3 20 8,1 20 5,1 20 11,8 10,9 3,8 2,0 17,0 20 3,6 1,3 0 20 20
263 B
V 3,2 4,3 7,3 8,3 20 9,6 20 13,3 8,5 0,6 20 6,0 50 8,5 20 4,6 4,0 0 20 20
264 B
V 2,1 3,2 3,7 2,7 17,8 6,6 11,5 0 2,0 0,8 3,5 3,0 7,8 2,0 1,5 2,5 1,3 1,0 13,9 20
266 B
V 5,0 5,0 5,2 16,3 20 11,2 20 2,3 20 14,3 17,3 2,5 50 11,6 20 5,4 3,9 0 20 20
296 B
Y 0,9 2,3 1,0 0,5 2,7 3,7 2,5 1,2 1,3 2,1 3,0 0 7,0 0,4 1,1 0,3 0,8 1,8 6,0 2,4
299 B
T 1,1 2,2 7,6 5,4 20 6,4 12,8 1,8 3,9 17,5 6,9 3,9 20 4,6 10,3 0,8 0 1,9 20 20
325 B
N 10,1 11,5 13,1 11,2 20 15,7 20 8,6 14,3 17,1 20 0 16,1 10,6 20 11,1 10,9 10,5 20 20
328 B
L 2,9 4,1 4,8 3,5 50 8,5 1,7 9,6 1,5 0 1,5 3,5 50 3,3 2,0 3,3 1,9 5,2 50 50
330 B
A 0,1 2,0 1,4 1,8 1,6 4,0 3,0 2,0 0,5 0,5 2,6 0 20 0,7 2,0 0,3 0,6 2,1 4,4 2,4
332 B
I 3,4 4,4 3,5 3,1 6,1 8,2 4,1 0 3,3 1,3 3,3 4,0 15,7 0,8 2,1 3,9 2,7 1,1 20 6,1
tecnología SPA™; Fc/FcγRIIb estructura de la plantilla modelo; -hidrato de carbono
Tabla 60
Pos
WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V L Y
237 A
G 1,0 3,0 5,9 1,8 5,0 4,7 3,1 1,4 1,4 4,2 3,7 2,5 0,5 1,3 1,5 0 1,2 1,9 7,5 5,6
238 A
P 3,3 5,2 9,7 4,6 20 9,2 20 0,4 19,6 5,0 8,2 7,3 0 6,1 20 1,3 3,7 2,1 20 20
239 A
S 0,6 1,8 3,3 1,3 1,8 4,7 0,5 2,1 0 0,8 2,6 0,2 8,4 0,9 0,5 0,3 1,3 2,5 4,7 1,8
240 A
V 1,3 2,3 2,7 8,2 20 7,0 20 6,1 8,7 0 9,2 2,2 0,3 7,4 20 2,0 0 0,4 20 20
241 A
F 0 2,1 2,4 0,5 1,0 4,0 2,6 7,5 1,7 0,9 2,8 0,7 10 0,7 1,4 0 0,9 6,9 3,9 0,9
242 A
L 3,7 4,7 6,6 6,7 20 9,2 20 13,0 13,8 0 7,0 5,7 3,6 9,2 20 4,8 4,7 3,4 20 20
243 A
F 0,8 2,0 1,0 0,2 0,3 4,9 1,5 4,0 1,5 0,8 2,2 0,3 50 0 0,5 0,5 0,5 4,0 4,3 0,6
244 A
P 2,8 3,7 5,5 3,2 6,4 2,9 3,6 0 0,1 4,0 3,7 3,8 0,3 1,1 0,9 1,4 1,5 0,9 7,7 6,9
245 A
P 2,5 20 20 20 20 7,7 20 50 20 20 20 20 0 20 20 3,4 19,2 50 20 20
246 A
K 2,1 3,5 2,8 2,5 4,0 6,5 4,5 3,4 2,7 1,9 4,1 0 1,2 2,7 2,3 2,2 2,5 2,9 6,8 3,7
247 A
P 2,4 5,0 6,6 7,8 50 7,5 20 10 9,6 50 6,5 9,5 0 7,0 8,4 0,1 0,6 4,6 20 50
248 A
K 2,0 4,0 4,8 4,2 20 6,9 9,6 3,3 0 2,7 3,0 4,1 2,4 3,1 3,0 2,1 0,8 2,0 15,2 20
249 A
D 3,3 4,2 3,3 0,9 4,8 9,3 4,0 50 3,1 0 3,2 3,1 50 1,9 4,1 4,4 8,1 50 6,3 5,3
250 A
T 0,1 1,5 3,0 8,0 20 6,7 20 2,5 5,4 9,5 5,7 2,2 50 7,3 10,7 1,6 0,8 0 20 20
251 A
L 3,1 4,6 6,3 6,1 2,3 9,5 1,5 7,2 3,1 1,3 5,4 4,7 50 5,2 4,4 4,8 2,1 2,4 50 0
252 A
M 3,0 3,5 5,3 2,8 20 9,4 20 4,4 0,6 5,0 0 4,7 50 2,9 14,2 0,9 6,7 6,0 20 20
253 A
I 0,9 1,8 3,9 3,3 4,0 5,5 6,2 1,3 0 0,9 1,8 2,3 50 2,6 2,7 1,2 1,2 2,0 5,8 4,7
254 A
S 0 2,4 5,5 3,4 8,1 3,9 8,5 4,2 3,3 1,7 5,0 2,1 50 4,4 4,6 0,2 5,1 6,0 9,0 8,9
255 A
R 2,2 3,8 5,4 3,9 7,1 7,3 1,6 15,8 0 0,5 1,5 3,2 50 2,0 0,6 2,0 1,4 14,5 5,4 20
256 A
T 1,1 2,3 1,7 1,5 3,2 3,9 2,5 3,1 1,1 2,0 2,7 0 2,3 0,4 0,3 0,7 1,6 2,4 6,0 3,0
257 A
P 2,1 9,1 20 16,1 50 8,5 50 20 20 20 20 20 0 18,6 20 4,1 20 20 50 50
258 A
E 0 1,6 2,3 0,6 0,9 4,2 2,1 9,4 2,4 3,5 1,9 1,9 14,7 2,2 2,7 0,9 4,1 10,4 20 1,0
259 A
V 4,0 4,3 7,0 11,4 20 10,4 20 3,2 14,0 14,9 10,6 7,7 50 12,2 20 5,1 1,8 0 20 20
260 A
T 2,6 2,8 3,2 0 20 7,3 5,6 1,7 3,1 5,5 3,5 2,7 4,5 1,1 3,0 2,5 2,0 2,0 14,0 20
261 A
C 0 18,6 20 20 20 3,8 20 20 20 20 20 20 50 20 20 4,2 20 20 20 20
262 A
V 1,8 1,5 1,3 11,1 20 7,1 20 5,8 14,6 20 20 3,6 50 20 16,5 2,1 1,9 0 20 20
263 A
V 4,5 5,1 6,5 14,1 20 10,8 20 8,0 6,1 3,2 10,9 5,7 50 14,4 18,7 6,0 3,6 0 20 20
264 A
V 2,6 3,2 3,7 2,0 14,0 7,0 9,0 0 2,6 2,5 3,8 2,3 10,4 1,9 2,4 2,6 1,6 0,5 15,9 18,2
265 A
D 1,4 2,8 2,7 1,6 1,8 2,5 2,2 18,5 0 0,1 2,5 1,1 50 0,5 0,8 1,6 11,8 19,0 4,9 2,1
266 A
V 4,8 5,1 5,0 14,2 20 11,5 20 0,2 20 9,8 20 5,4 50 19,9 20 6,3 4,2 0 50 20
267 A
S 2,6 4,9 5,7 3,3 1,6 7,2 2,9 0,5 1,0 2,0 3,7 3,7 0 2,2 1,5 1,9 1,3 2,6 5,6 2,3
268 A
H 1,5 1,9 2,6 2,6 4,4 4,8 2,7 1,7 0 2,8 1,9 0,6 0,5 0,9 1,0 0,7 1,8 1,6 7,3 4,6
269 A
E 0,3 2,0 0,8 0,6 2,8 3,6 2,7 1,5 1,6 1,4 2,9 0 6,8 0,5 1,5 0,1 0,3 1,3 5,3 2,7
270 A
N 0 1,4 1,9 3,8 0,7 3,9 2,2 6,8 2,4 3,5 2,7 1,6 13,3 3,2 3,0 0,9 1,2 5,1 2,2 1,0
271 A
P 0,9 2,2 5,7 6,5 3,0 5,5 2,9 12,8 5,4 15,7 5,6 4,2 0 8,0 4,2 1,3 2,9 7,5 4,3 2,6
272 A
E 0,7 1,8 0,3 0,4 3,0 3,6 2,6 1,7 1,4 2,0 2,9 0,3 11,8 0,2 1,6 0 0,9 1,2 4,4 2,8
273 A
V 3,1 4,0 2,1 15,5 20 8,9 20 0,5 10,6 7,1 12,4 1,2 50 20 20 1,4 0 0,7 20 20
274 A
K 0,6 2,1 1,5 0,9 2,2 4,3 2,6 1,6 1,3 1,2 2,9 0,9 50 0 0,6 0,6 1,1 1,4 2,8 2,2
275 A
F 7,1 8,6 10,1 8,0 0 12,2 4,2 7,7 4,7 5,5 6,8 8,3 7,0 7,1 11,9 8,1 7,3 7,4 10,3 1,8
276 A
N 0,5 1,8 1,3 0 20 5,4 20 12,6 2,6 3,2 3,0 0,2 18,7 1,3 1,8 1,1 6,3 10,8 20 20
277 A
W 9,3 11,1 12,3 10,7 4,1 15,0 8,6 10,2 7,3 7,8 7,9 11,4 7,6 9,5 14,6 10,2 9,6 11,3 0 20
278 A
Y 0,1 1,9 6,1 0 2,7 5,5 4,5 16,4 1,3 16,3 1,5 3,3 50 0,3 2,2 0,5 0 10 8,6 1,0
279 A
V 3,2 4,4 5,1 3,1 20 8,2 19,7 0,3 0 1,9 3,1 3,8 20 0,5 3,6 3,8 2,3 1,6 20 20
280 A
D 3,6 3,5 0 2,7 12,5 4,0 9,9 17,6 3,8 2,8 3,9 0,5 50 3,1 3,5 3,1 8,9 13,1 13,7 13,0
281 A
G 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 19,2 50 50 50
282 A
V 0,5 1,8 1,8 0,8 2,2 4,0 2,2 0,7 0,9 1,3 3,0 0,4 50 0,4 0,5 0,1 0,5 0 5,4 2,5
283 A
E 0,9 1,2 4,9 0 7,9 4,4 4,2 2,2 1,3 4,7 1,3 3,1 0,5 0,5 1,3 0,6 1,6 3,0 8,3 7,2
284 A
V 2,1 2,6 4,4 2,6 15,0 6,7 4,4 2,0 1,8 6,3 2,6 2,7 15,1 2,4 1,6 2,6 1,3 0 11,1 16,1
285 A
H 1,0 2,3 1,9 1,3 2,8 2,8 2,6 2,0 1,6 2,2 2,8 0 1,8 0,9 0,9 0,3 0,5 2,3 5,1 2,3
286 A
N 0,9 1,7 0,7 0,1 3,3 3,4 3,2 0 0,9 2,1 2,3 0,2 6,6 0,4 0,9 0,7 0,7 0,8 5,4 3,4
287 A
A 2,4 4,3 5,1 8,4 0 8,4 3,1 11,2 6,6 17,4 4,4 1,3 12,9 8,3 8,6 4,1 4,5 9,9 1,4 2,0
288 A
K 0,7 1,9 2,0 0,9 2,7 3,9 2,6 1,0 1,3 1,9 2,2 0,4 5,0 0,5 0,6 0 0,5 1,8 6,0 2,6
289 A
T 1,0 1,7 2,2 0,5 6,6 4,7 2,3 0,5 0,3 0,5 1,6 1,2 0,8 0,6 0,7 0 0,2 0,9 6,2 7,0
290 A
K 1,1 2,6 2,6 1,6 3,8 5,6 5,4 3,1 0,8 0,4 2,2 1,5 50 1,0 1,3 0,6 0 2,9 6,3 4,5
291 A
P 1,0 2,4 1,8 1,7 4,5 3,6 3,4 2,6 1,6 2,6 3,5 0 0,9 0,9 1,3 0 1,0 2,4 7,6 4,1
292 A
R 1,5 3,2 3,2 1,9 1,7 5,2 3,0 1,8 1,0 0 1,6 1,9 0,9 1,3 1,6 1,5 1,6 2,5 4,3 1,9
293 A
E 0,6 2,1 1,5 0,4 8,0 4,3 5,5 3,2 1,4 0,8 2,2 1,2 16,3 0 2,2 0,1 0,8 3,3 10,6 8,3
294 A
E 2,3 2,5 0,5 0,5 5,0 5,8 3,5 4,1 1,5 2,0 2,7 0 1,6 0,9 1,3 1,9 1,6 2,4 9,0 5,4
295 A
Q 3,1 3,2 3,8 2,8 17,6 7,8 12,8 9,7 1,3 0 2,3 3,3 50 1,6 3,6 3,8 7,9 10,1 20 20
296 A
Y 3,3 3,5 3,6 2,3 4,7 0 3,5 50 2,6 3,6 4,7 1,7 50 2,1 2,5 1,8 14,0 50 7,7 4,7
297 A
N 1,4 2,3 3,2 1,4 4,4 4,3 3,0 0,6 0,7 2,2 2,4 1,1 50 0,9 0 0,8 1,1 1,5 7,3 4,3
298 A
S 6,5 7,1 6,9 6,9 11,0 0 8,6 50 6,6 7,2 8,5 5,2 50 6,2 6,3 4,4 12,0 50 12,5 10,6
299 A
T 0,3 2,2 3,0 20 0,5 4,4 0,5 5,1 1,5 16,2 3,3 0,1 50 20 3,4 0,7 0 0,4 50 1,7
300 A
Y 4,1 4,8 5,1 5,2 0 9,8 2,2 11,9 3,3 2,6 3,7 4,4 50 5,4 7,9 5,7 7,2 12,7 5,8 0,4
301 A
R 1,6 2,4 1,1 0,6 20 6,5 20 8,6 0 3,5 1,7 0,5 50 0,3 0,9 2,5 3,1 9,8 20 20
302 A
V 3,2 4,0 5,0 4,0 20 9,0 5,6 0,3 1,6 2,3 2,7 3,6 10,8 2,9 3,9 3,6 2,1 0 20 20
303 A
V 0,9 1,0 2,0 0 20 5,9 20 3,0 4,4 12,4 4,6 2,7 1,6 4,8 4,9 1,3 0,7 1,0 20 20
304 A
S 1,1 2,3 4,1 9,2 20 7,8 20 7,6 6,9 20 9,3 2,8 20 11,2 9,4 0 2,5 4,1 20 20
305 A
V 1,6 2,1 1,8 4,1 20 6,3 20 1,0 3,9 2,9 3,0 0,6 12,6 4,5 3,8 1,8 1,0 0 20 20
306 A
L 5,1 6,8 6,7 7,0 1,7 11,5 4,9 3,8 3,9 0 6,3 6,0 15,0 7,3 15,4 5,9 4,2 5,6 20 2,5
307 A
T 1,5 3,0 2,6 1,6 1,1 5,5 3,0 0,2 1,7 1,0 3,0 1,8 0 1,6 2,4 1,6 1,0 0,8 9,5 1,4
308 A
V 4,0 4,5 12,8 7,2 20 10,2 20 0 17,1 5,0 20 10,2 50 13,4 20 4,4 4,4 1,7 20 20
309 A
L 1,3 2,8 1,8 1,7 3,2 5,5 3,3 0,8 1,5 1,0 3,2 0 0,3 1,3 0,4 1,6 1,3 0,8 5,8 3,4
310 A
H 1,6 2,2 2,1 4,0 18,6 6,3 4,2 3,5 3,2 6,7 3,4 1,1 0 3,7 7,5 0,7 0,5 3,3 14,8 18,9
311 A
Q 0,2 1,6 1,4 0,7 1,9 3,9 1,6 0,4 0,7 0,7 1,9 0 0,7 0,9 1,2 0,5 0 1,2 2,6 1,8
312 A
D 0 1,6 0,8 0,9 20 5,3 11,3 8,9 2,4 2,3 2,5 1,1 50 3,0 3,0 0,6 5,5 9,6 16,0 20
313 A
W 4,0 5,5 7,0 5,1 0 10 5,1 11,0 2,7 4,2 2,7 6,6 50 4,8 6,3 5,7 4,5 9,9 1,3 0,9
314 A
L 2,8 4,3 5,8 3,7 20 7,6 7,3 4,2 1,8 0 2,9 4,0 50 3,2 2,5 3,9 3,6 5,7 17,5 20
315 A
N 0 5,1 3,1 3,4 11,1 2,6 11,3 16,1 3,4 3,4 4,8 1,9 50 3,3 4,6 1,7 8,9 50 13,0 12,0
316 A
G 11,4 10 11,1 8,9 16,6 0 12,7 50 8,5 8,8 9,4 9,5 50 8,8 9,2 9,2 50 50 11,9 16,6
317 A
K 3,1 4,8 8,1 5,6 6,5 8,4 2,5 7,3 0 5,5 3,5 5,0 50 3,6 1,5 3,1 5,2 6,8 20 7,4
318 A
E 1,5 2,5 2,8 1,7 20 5,8 9,6 2,0 1,9 5,9 3,4 2,2 17,5 1,6 2,7 1,1 0 3,4 20 20
319 A
Y 7,0 7,9 9,4 9,9 0 12,8 4,6 3,2 6,0 6,6 7,1 8,2 20 8,9 12,7 7,7 5,8 3,8 8,7 0,9
320 A
K 1,8 2,9 6,7 1,8 20 7,1 20 1,1 0 8,1 2,2 4,2 8,4 1,7 1,4 1,5 0,6 1,0 20 20
321 A
C 0 3,9 20 20 20 6,1 20 20 20 20 20 20 20 20 20 2,2 8,6 18,8 20 20
322 A
K 2,4 3,3 6,1 3,0 20 8,0 20 1,1 0,4 16,9 2,5 4,1 50 2,8 3,0 3,1 1,6 0 20 20
323 A
V 3,5 4,3 8,0 9,0 20 9,9 20 4,7 10,2 20 5,7 8,7 50 9,3 20 4,9 2,5 0 20 20
324 A
S 0,4 2,0 0,9 0 0,2 5,0 2,5 1,3 1,3 0 2,4 0,4 50 1,0 2,6 0,7 1,3 1,3 8,7 0,3
325 A
N 4,9 5,9 6,3 6,0 20 10,4 20 1,7 14,0 11,3 20 0 13,3 6,3 20 5,1 3,7 3,4 20 20
326 A
K 1,6 3,6 2,4 2,4 3,8 4,9 3,0 10,6 1,4 2,9 4,2 1,1 0 1,7 2,1 1,5 4,5 9,4 5,1 3,3
327 A
A 2,7 3,8 5,5 2,8 11,6 7,1 9,5 3,2 1,2 3,7 4,3 3,8 20 3,2 2,8 1,8 0 3,3 18,3 12,6
328 A
L 2,5 3,7 4,6 1,7 50 7,4 20 5,7 1,8 0 10,4 4,3 50 1,7 6,0 2,9 8,3 5,9 50 50
329 A
P 0,8 2,2 1,2 1,2 4,0 3,3 3,3 2,9 1,6 2,5 3,5 0,1 0,3 0,6 1,4 0 1,1 2,2 6,6 3,7
330 A
A 0,3 1,6 2,0 1,3 3,4 3,2 2,3 2,4 1,3 2,5 3,0 0,3 20 0,5 1,1 0 0,1 2,2 6,0 3,4
331 A
P 1,5 3,5 8,0 10,4 6,6 6,3 5,0 9,3 8,1 12,6 6,4 6,1 0 8,0 7,9 1,4 6,4 4,6 6,5 6,8
332 A
I 2,4 3,5 2,6 2,2 7,9 7,2 4,0 1,3 2,3 0,7 2,9 2,8 50 0 3,7 2,8 1,8 1,3 12,6 9,4
333 A
E 2,0 2,7 2,6 0 8,0 6,3 7,6 3,1 3,5 5,9 3,0 2,9 3,6 1,1 2,9 1,7 1,2 4,8 8,0 8,4
334 A
K 2,1 3,4 3,5 2,0 7,1 7,1 3,5 2,0 2,2 3,0 3,0 2,5 2,8 1,5 0 2,8 1,6 1,5 4,1 7,9
335 A
T 0,5 1,0 2,1 0,3 4,6 4,6 4,1 0,6 0,2 4,0 2,1 1,2 2,1 1,0 0,2 0,8 0 0,9 5,1 4,8
336 A
I 0,4 1,4 2,2 0,9 13,9 4,8 4,7 0 1,3 4,3 1,6 1,3 20 0,1 2,6 1,1 0,4 0,3 12,3 13,9
337 A
S 0,3 0,8 4,0 13,5 20 3,1 20 50 9,9 9,3 5,6 5,0 12,7 6,7 7,3 0 10,5 50 20 20
338 A
K 4,7 8,3 7,1 7,6 20 9,8 20 5,5 0 2,3 5,9 5,5 5,8 6,4 4,6 5,8 6,8 6,9 20 20
339 A
A 1,4 2,7 3,1 2,2 2,3 5,5 3,3 0 0,5 0,2 2,7 1,5 1,0 0,8 0,4 1,3 1,2 0,4 6,6 2,4
340 A
K 1,2 3,0 2,0 1,5 1,9 3,9 2,5 2,6 0,2 2,2 2,1 1,0 1,0 0 1,1 0,6 1,2 3,1 7,8 2,2
237 B
G 0,6 2,2 1,7 0,5 5,0 4,2 2,5 0,3 0,3 4,1 1,7 0,5 0,3 0 0,3 0,4 0,3 1,0 7,3 5,4
238 B
P 3,0 5,3 8,9 5,4 20 9,1 20 1,1 14,4 3,6 11,6 7,3 0 7,8 20 1,9 4,7 2,7 20 20
239 B
S 0,7 2,0 2,9 1,1 2,2 4,8 0,5 2,9 0 0,8 2,5 0,2 9,3 0,8 0,3 0,4 1,7 2,7 4,8 2,1
240 B
V 2,0 3,0 3,4 5,3 20 7,7 20 6,4 11,3 0 10,2 2,7 1,3 9,7 20 2,8 0,6 0,7 20 20
241 B
F 0,3 2,0 2,7 0,2 1,5 4,3 3,2 5,7 1,3 1,2 2,4 1,5 8,5 1,2 1,9 0 1,3 5,3 4,3 1,3
242 B
L 4,0 5,1 7,0 6,5 20 9,5 20 12,9 13,6 0 8,7 5,9 3,9 10,6 19,9 5,0 5,6 4,2 20 20
243 B
F 0,7 1,8 1,2 0 0,2 4,9 1,5 4,8 1,4 0,8 2,3 0,4 50 0 0,5 0,3 0,6 4,5 4,3 0,7
244 B
P 2,1 3,1 5,4 2,8 7,0 3,5 3,7 0,7 0 3,6 3,3 3,5 0,3 1,0 1,2 1,2 1,4 0,5 7,3 7,2
245 B
P 2,1 20 20 20 20 7,3 20 50 20 20 20 20 0 20 20 3,0 19,4 20 20 20
246 B
K 1,4 2,8 1,8 2,0 3,4 5,8 3,9 2,3 1,8 1,2 3,2 0 0,3 2,1 1,5 1,5 1,7 1,9 6,0 3,1
247 B
P 2,4 5,0 8,4 7,4 20 7,5 18,5 8,7 9,4 20 7,9 12,4 0 6,3 9,1 0,9 0,8 3,0 20 20
248 B
K 2,0 4,1 4,6 3,7 20 6,8 9,1 3,7 0 2,2 2,9 3,8 2,1 2,7 2,5 2,3 1,2 2,1 20 20
249 B
D 3,2 4,2 3,1 1,2 3,2 9,1 4,0 50 2,9 0 3,3 3,8 50 1,6 4,1 4,4 8,4 50 6,6 4,6
250 B
T 0,1 1,4 3,1 7,4 20 6,7 20 2,9 5,9 8,9 6,1 2,2 50 6,7 6,1 1,3 0,6 0 20 20
251 B
L 4,0 5,6 6,9 7,9 3,5 10,4 1,9 4,9 5,0 2,1 3,3 5,3 50 9,3 5,4 5,9 3,3 4,5 50 0
252 B
M 3,0 3,6 5,6 2,9 20 9,2 20 6,0 1,0 4,9 0 4,2 50 2,4 14,0 1,5 6,9 7,7 20 20
253 B
I 1,5 2,3 4,6 3,5 4,6 6,1 6,8 1,7 0 1,6 2,2 3,0 50 3,3 2,4 1,6 1,5 2,3 6,5 5,3
254 B
S 0 2,8 6,1 3,4 8,5 4,1 9,9 4,5 4,2 1,5 3,9 3,1 50 3,4 5,1 0,3 5,6 6,6 10 8,7
255 B
R 1,8 3,7 5,0 3,7 3,5 6,8 0,8 14,1 0,1 0 1,5 2,6 50 1,6 0 1,7 1,0 13,6 4,8 20
256 B
T 1,0 2,3 1,6 1,4 3,1 3,7 2,3 3,5 1,2 1,9 2,6 0 2,4 0,5 0,2 0,7 1,5 2,8 5,9 2,9
257 B
P 2,0 10,4 20 20 50 8,4 50 20 20 17,3 20 20 0 16,5 20 4,2 20 20 50 50
258 B
E 0 1,6 2,7 0,8 0,8 3,9 2,0 12,0 2,4 4,0 1,8 2,1 16,2 2,9 3,0 0,7 4,5 11,7 20 1,6
259 B
V 4,1 4,5 7,0 9,1 20 10,5 20 1,5 12,2 14,4 15,5 7,5 50 8,8 20 5,3 2,0 0 20 20
260 B
T 2,4 2,7 3,0 0 20 7,2 7,2 1,6 3,0 5,3 3,5 2,7 4,1 0,3 1,3 2,5 2,0 1,6 15,9 20
261 B
C 0 18,0 20 20 20 4,0 20 20 20 20 20 20 50 20 20 3,5 20 20 20 20
262 B
V 1,6 1,5 0,8 20 20 7,0 20 8,4 16,8 20 20 3,5 50 14,9 19,5 1,9 1,6 0 20 20
263 B
V 4,5 5,2 5,5 18,4 20 10,9 20 10,9 4,6 3,5 8,9 4,7 50 15,3 19,2 5,7 3,1 0 20 20
264 B
V 2,6 3,0 3,7 1,6 12,8 7,1 12,2 0 2,3 3,1 4,0 2,5 5,0 1,5 3,1 2,4 1,6 0,4 20 20
265 B
D 1,4 2,7 2,4 1,3 2,0 2,3 2,3 50 1,0 0 2,4 0,9 50 0,3 0,7 1,6 11,4 18,0 5,0 2,2
266 B
V 4,9 5,4 7,0 15,9 20 11,6 20 2,7 20 20 19,7 6,2 50 17,2 20 5,8 4,1 0 50 50
267 B
S 2,4 4,6 4,3 4,3 1,3 7,1 2,8 1,3 0,9 1,7 3,6 2,7 0 1,4 1,9 2,3 1,8 3,2 5,2 2,5
268 B
H 2,1 2,9 3,8 2,4 6,9 5,5 2,0 1,7 0 4,9 2,7 1,8 3,2 0,9 1,1 1,4 1,2 2,8 8,4 6,4
269 B
E 0,8 2,5 0,9 1,2 3,3 4,0 2,9 1,2 2,0 2,2 3,2 0 5,3 0,8 1,6 0,8 1,0 1,8 5,6 3,1
270 B
N 0 1,3 0,9 3,9 2,9 3,8 4,8 5,7 3,5 1,2 3,8 2,9 15,5 4,0 3,5 1,0 1,4 7,0 6,6 3,1
271 B
P 0,8 2,5 6,0 7,8 3,1 5,6 4,2 16,4 5,7 16,9 6,0 4,0 0 7,6 5,3 1,3 2,9 6,2 5,0 3,6
272 B
E 0,7 1,7 0,1 0 3,0 3,7 2,8 1,0 1,9 1,8 3,1 0,6 17,4 0,1 1,0 0,3 1,0 0,6 3,7 3,0
273 B
V 4,8 5,5 5,1 16,6 20 10,8 20 3,1 9,6 7,2 9,8 4,2 50 20 20 1,5 0 2,5 20 20
274 B
K 0,8 2,4 1,6 1,0 2,3 4,5 2,7 1,5 1,5 1,4 3,1 0,6 50 0 0,5 0,9 1,3 1,1 2,8 2,4
275 B
F 6,9 8,5 9,9 8,0 0 12,1 3,7 8,2 4,8 5,5 6,8 8,0 7,1 7,2 13,0 8,2 7,1 7,4 10,7 2,0
276 B
N 0,4 1,6 1,2 0 20 5,3 20 9,1 2,7 3,1 2,7 0,1 19,6 1,1 1,7 0,5 5,9 8,8 20 20
277 B
W 8,9 10,9 11,6 10,6 4,8 14,6 7,8 10,1 6,3 7,6 7,5 10,9 6,8 9,3 14,0 10 9,5 11,0 0 20
278 B
Y 0,8 2,1 5,6 0 1,4 6,3 3,9 18,3 1,3 12,7 1,7 3,0 18,1 0,3 2,4 1,2 0,3 10,3 7,5 0,3
279 B
V 3,8 4,9 5,9 3,8 20 8,8 16,0 1,0 0 2,8 3,6 4,5 20 1,0 4,1 4,5 2,9 2,0 20 20
280 B
D 3,5 3,4 0 1,8 12,4 3,9 9,8 17,0 3,6 2,3 4,0 0,2 50 3,1 3,6 3,0 8,8 12,1 13,9 12,7
281 B
G 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
282 B
V 0,4 1,8 1,7 0,8 2,2 3,9 2,1 0,8 0,9 1,3 2,9 0,2 50 0,3 0,3 0 0,3 0 5,6 2,4
283 B
E 0,9 1,2 4,9 0 7,8 4,7 4,3 1,7 1,5 4,7 2,0 3,2 0,4 0,7 0,8 0,6 1,5 2,7 8,3 7,5
284 B
V 2,3 2,7 5,0 2,6 16,4 7,0 5,5 3,1 2,0 7,0 2,9 3,2 50 2,6 2,2 2,7 1,4 0 13,3 20
285 B
H 0,6 2,0 1,8 1,0 2,4 2,5 2,3 2,0 1,4 1,9 2,9 0 1,6 0,5 0,7 0 0,2 2,2 4,8 1,9
286 B
N 1,0 1,8 0,9 0,2 3,4 3,5 3,1 0 1,4 2,2 2,4 0,2 8,3 0,4 1,0 0,7 0,8 1,0 5,4 3,4
287 B
A 2,5 4,3 5,5 8,5 0 8,4 3,2 13,3 6,7 17,7 4,6 1,1 14,1 8,2 9,1 3,5 3,2 10,7 1,1 1,4
288 B
K 0,6 1,7 1,6 0,8 2,5 3,7 2,5 1,0 1,4 1,7 2,0 0,3 5,7 0,6 0,4 0 0,5 1,7 5,8 2,3
289 B
T 0,9 1,5 2,1 0,5 5,4 4,6 2,3 0 0,2 0,2 1,3 1,1 0,7 0,5 0,2 0,2 0,2 0,4 6,7 5,4
290 B
K 0,7 2,4 2,5 1,2 3,2 5,2 5,2 2,4 0,2 0,1 1,8 1,3 50 0,6 1,2 0,7 0 2,4 5,7 4,3
291 B
P 1,0 2,5 2,0 1,7 4,5 3,6 3,4 2,5 1,6 2,6 3,4 0,2 0,8 0,7 1,2 0 0,8 2,6 7,6 3,9
292 B
R 1,8 3,5 3,5 2,2 1,6 5,5 2,8 2,2 1,1 0 1,8 2,4 1,3 1,6 1,5 1,8 2,0 2,6 4,5 2,0
293 B
E 0,7 2,2 1,6 0,6 8,6 4,5 4,7 2,8 1,5 0,9 2,4 1,1 15,9 0 2,3 0,2 0,9 2,8 9,3 8,6
294 B
E 2,1 2,2 0,5 0,4 5,2 5,7 3,3 2,8 1,3 3,0 2,4 0 1,3 0,9 1,3 1,5 1,3 2,2 8,4 6,2
295 B
Q 3,3 3,1 4,0 3,1 18,8 7,6 13,1 8,3 1,2 0 2,4 3,4 50 1,8 3,8 3,6 7,2 8,7 20 18,4
296 B
Y 4,2 4,4 4,5 3,6 5,6 0 4,4 50 3,4 4,4 5,5 2,5 50 2,9 3,3 2,6 11,3 50 8,5 5,4
297 B
N 1,3 2,1 3,1 1,4 4,0 4,2 2,7 0,3 1,3 2,1 2,3 0,9 50 1,0 0 0,8 0,8 1,3 7,0 4,1
298 B
S 5,5 6,0 6,3 5,7 9,7 0 7,5 50 5,7 6,3 7,8 4,5 50 5,5 5,4 3,3 9,6 50 11,9 9,6
299 B
T 1,1 3,1 3,5 15,2 0,9 5,9 0 6,3 1,4 10,9 2,3 0,9 50 15,0 1,8 1,8 1,1 2,3 20 1,6
300 B
Y 3,1 3,7 4,0 3,8 2,9 8,8 2,3 10,5 2,0 1,5 2,8 3,2 50 4,3 5,9 4,6 3,1 10,9 5,7 0
301 B
R 1,5 2,3 1,4 0,3 20 6,4 20 6,8 0,1 3,8 1,7 0,7 50 0 0,6 2,4 2,7 7,1 20 20
302 B
V 3,4 4,0 5,8 3,9 20 9,3 7,0 0,2 1,8 3,4 2,9 4,8 20 2,8 5,0 3,7 2,1 0 20 20
303 B
V 0,2 0,2 1,2 1,2 20 5,3 20 5,8 3,9 11,4 4,9 2,3 0,9 5,3 6,4 0,4 0 0,2 20 20
304 B
S 1,0 1,9 4,1 10,8 20 7,8 20 8,3 7,4 20 12,1 2,6 16,4 14,1 12,0 0 1,7 3,6 20 20
305 B
V 1,5 1,8 1,7 3,9 20 6,2 20 0,7 3,2 4,2 2,9 0,7 14,7 4,2 3,3 1,7 0,9 0 20 20
306 B
L 5,2 7,1 6,7 7,3 1,5 11,6 4,9 3,7 5,1 0 6,0 6,0 12,2 6,9 14,6 6,2 4,5 5,5 20 1,9
307 B
T 1,6 3,0 2,5 1,9 1,1 5,5 3,0 0,2 1,6 1,2 3,0 2,1 0 1,7 2,3 1,7 1,1 0,8 9,7 1,5
308 B
V 5,1 5,8 12,7 7,4 20 11,3 20 0 19,1 6,1 20 11,7 50 10,8 20 5,6 4,5 2,5 20 20
309 B
L 1,3 2,8 1,9 1,7 3,2 5,4 3,3 0,9 1,5 1,0 3,2 0 0,2 1,2 0,4 1,6 1,3 0,8 5,8 3,3
310 B
H 1,7 2,4 2,5 3,8 13,1 6,4 5,5 3,6 3,6 7,5 3,7 1,2 0 4,1 10,5 1,2 0,6 4,6 11,6 13,6
311 B
Q 0 1,6 1,1 0,5 0,9 3,7 1,6 0,4 0,6 0,6 1,8 0 1,7 0,8 1,0 0,4 0 1,4 2,3 1,0
312 B
D 0 1,7 0,8 4,6 20 5,3 20 11,0 3,1 2,9 2,7 1,5 50 6,8 4,0 0,5 7,1 9,7 20 20
313 B
W 4,4 5,9 7,2 5,7 0 10,3 5,3 9,3 3,0 4,3 2,9 7,7 50 5,1 7,1 6,0 4,8 7,2 1,6 1,4
314 B
L 2,8 4,4 5,7 3,7 20 7,6 8,3 4,5 1,6 0 3,0 4,0 50 3,4 4,0 3,9 3,6 5,9 17,5 20
315 B
N 0 7,4 3,9 5,2 12,9 2,1 12,0 14,7 4,5 3,3 5,6 2,5 50 5,8 5,9 2,0 11,4 18,0 13,7 11,8
316 B
G 8,9 7,7 9,2 6,9 13,3 0 10,8 50 6,7 6,8 7,0 7,5 50 6,8 7,7 6,9 50 50 10 13,8
317 B
K 2,6 4,3 7,6 5,9 6,7 7,4 2,3 7,5 0 4,8 3,4 4,4 50 3,2 1,3 2,2 6,6 6,4 20 7,6
318 B
E 1,7 2,6 2,9 1,6 20 6,0 9,6 1,8 2,2 6,1 3,7 2,4 13,4 1,7 3,0 1,1 0 3,4 19,3 20
319 B
Y 6,9 7,8 9,3 10,1 0 12,7 4,7 3,1 6,2 7,1 6,9 8,0 50 9,5 13,1 7,4 5,5 3,6 10,4 0,8
320 B
K 1,7 2,9 6,7 1,9 20 7,0 20 0,6 0 8,9 2,0 3,9 12,6 1,8 1,2 1,6 0,7 1,1 20 20
321 B
C 0 4,5 20 20 20 6,2 20 20 20 20 20 20 20 20 20 2,3 9,1 19,2 20 20
322 B
K 2,8 3,8 6,2 3,3 20 8,4 20 1,8 0,8 16,3 3,0 4,6 50 2,7 2,7 3,5 2,0 0 20 20
323 B
V 3,5 4,4 8,8 7,6 20 9,8 20 5,4 9,2 20 6,0 9,2 50 9,8 19,4 4,8 2,7 0 20 20
324 B
S 0,5 2,5 1,4 0,6 0,4 5,2 2,7 3,5 0 0,2 2,4 1,3 11,1 1,0 2,7 0,9 1,2 3,4 2,5 1,2
325 B
N 4,1 5,5 6,9 5,7 20 9,6 20 1,0 10,5 11,2 17,0 0,4 11,5 5,5 16,5 3,1 0 2,1 20 50
326 B
K 0,9 2,8 1,8 1,8 2,6 4,4 2,5 4,2 1,3 2,9 3,5 0,1 0 1,2 1,3 0,7 2,4 3,4 6,4 2,4
327 B
A 3,1 4,4 6,1 3,2 10,3 7,4 4,0 7,0 2,8 2,5 4,5 3,9 20 3,5 3,7 1,4 0 2,8 10,3 12,2
328 B
L 4,7 5,4 6,6 3,3 20 9,8 20 50 4,1 0 15,1 6,0 50 3,7 6,2 5,5 18,4 50 20 50
329 B
P 0,6 2,1 0,9 1,0 3,8 3,2 2,8 2,2 1,3 2,4 3,2 0 0,4 0,3 0,9 0 0,6 1,6 6,4 3,7
330 B
A 0,4 1,8 1,5 1,2 3,4 3,3 2,7 2,1 1,3 1,9 3,0 0 20 0,6 1,3 0,1 0,3 1,8 6,0 3,7
331 B
P 1,6 3,6 7,8 10,6 7,3 6,5 4,6 8,9 7,7 13,6 6,3 5,7 0 8,3 7,7 1,7 5,3 5,2 6,5 8,0
332 B
I 2,0 3,0 2,6 0,9 5,8 6,9 2,6 0 2,1 0,1 2,5 2,6 50 0 2,4 2,3 1,3 0,9 15,3 6,6
333 B
E 2,2 2,8 2,7 0 8,1 6,4 7,8 3,4 3,6 6,1 3,3 2,6 3,6 1,2 3,0 2,4 1,4 4,9 8,4 8,8
334 B
K 2,2 3,4 4,2 2,1 10,4 7,2 4,1 1,7 1,8 3,1 2,9 2,6 2,8 1,5 0 2,7 1,6 1,4 5,5 10,8
335 B
T 0,5 1,1 1,9 0,8 4,8 4,6 4,4 0,5 0,3 3,7 2,2 0,8 1,7 1,7 0,6 0,6 0 0,8 5,2 5,1
336 B
I 0,7 1,5 2,5 1,0 18,4 5,0 5,4 0,1 1,9 4,6 1,9 1,5 20 0 3,0 1,5 0,5 0,4 14,2 19,6
337 B
S 0,4 1,1 4,9 10,6 20 3,4 20 50 7,9 11,0 5,1 3,6 12,8 6,2 7,0 0 4,6 50 20 20
338 B
K 4,5 8,2 7,4 8,0 20 9,6 20 5,3 0 2,0 5,7 6,0 5,8 6,8 4,9 5,4 6,4 6,7 20 20
339 B
A 1,5 2,8 3,0 2,1 2,4 5,5 3,3 0 0,4 0,2 2,8 1,4 1,5 0,9 0,7 1,5 1,1 0,5 6,6 2,6
340 B
K 1,0 2,7 1,7 1,3 1,7 3,7 2,1 2,4 0 2,1 1,9 0,6 1,0 0 1,0 0,2 1,0 2,3 7,0 1,8
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla 1DN2; + hidrato de carbono
Los resultados de los cálculos de diseño presentados anteriormente en las Tablas 1-60 se utilizaron para construir una serie de bibliotecas de la variante de Fc para la producción y detección experimental. Fueron diseñadas bibliotecas experimentales en rondas sucesivas de cribado computacional y experimental. El diseño de las 5 bibliotecas Fc posteriores se benefició de la retroalimentación de las bibliotecas anteriores, y por lo tanto comprendió, típicamente, combinaciones de variantes de Fc que mostraron propiedades favorables en el rastreo anterior. Todo el conjunto de variantes de Fc que se construyeron y se probaron experimentalmente se muestra en la Tabla 61. En esta tabla, la fila 1 indica las posiciones variables, y las filas que siguen indican los aminoácidos en esas posiciones variables para WT y las variantes de Fc. Por ejemplo, la variante 18 tiene las siguientes cuatro
10 mutaciones: F241E, F243Y, V262T y V264R. Los residuos de la posición variable que componen este conjunto de variantes de Fc se ilustran estructuralmente en la figura 4, y se presentan en el contexto de la secuencia de Fc de IgG1 humana en la figura 5.
Tabla 61
Variante
Sustitución(Sustituciones) Variante Sustitución(Sustituciones)
V264A
50 Y296Q
V264L
51 S298T
V264I
52 S298N
F241W
53 T299I
F241L
54 A327S
F243W
55 A327N
F243L
56 S267Q/A327S
F241L/F243L/V262I/V264I
57 S267L/A327S
F241W/F243W
58 A327L
F241W/F243W/V262A/V264A
59 P329F
F241L/V262I
60 A330L
F243L/V264I
61 A330Y
F243L/V262I/V264W
62 I332D
F241Y/F243Y/V262T/V264T
63 N297S
F241E/F243R/V262E/V264R
64 N297D
F241E/F243Q/V262T/V264E
65 N297S/I332E
F241R/F243Q/V262T/V264R
66 N297D/I332E
F241E/F243Y/V262T/V264R
67 N297E/I332E
L328M
68 D265Y/N297D/I332E
L328E
69 D265Y/N297D/T299L/I332E
L328F
70 D265F/N297E/I332F
I332E
71 L328I/I332E
L328M/I332E
72 L328Q/I332E
P244H
73 I332N
P245A
74 I332Q
P247V
75 V264T
W313F
76 V264F
P244H/P245A/P247V
77 V240I
P247G
78 V263I
V264I/I332E
79 V266I
F241E/F243R/V262E/V264R/I332E
80 T299A
F241E/F243QN262T/V264E/I332E
81 T299S
F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E
82 T299V
34
F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E 83 N325Q
35
S298A 84 N325L
36
S298A/I332E 85 N325I
37
S298A/E333A/K334A 86 S239D
41
S239E/I332E 87 S239N
42
S239Q/I332E 88 S239F
43
S239E 89 S239D/I332D
44
D265G 90 S239D/I332E
45
D265N 91 S239D/I332N
46
S239E/D265G 92 S239D/I332Q
47
S239E/D265N 93 S239E/I332D
48
S239E/D265Q 94 S239E/I332N
49
Y296E 95 S239E/I332Q
96
S239N/I332D 141 V264Y
97
S239N/I332E 142 V266A
98
S239N/I332N 143 V266T
99
S239N/I332Q 144 V266M
100
S239Q/I332D 145 E269H
101
S239Q/I332N 146 E269Y
102
S239Q/I332Q 147 E269F
103
K326E 148 E269R
104
Y296D 149 Y296S
105
Y296N 150 Y296T
106
N297D/I332E/F241Y/F243Y/V262T/V264T 151 Y296L
107
I332E/A330Y 152 Y296I
108
I332E/V264I/A330Y 153 S298H
109
I332E/A330L 154 T299H
110
I332E/V264I/A330L 155 A330V
111
L234D 156 A330I
112
L234E 157 A330F
113
L234N 158 A330R
114
L234Q 159 A330H
115
L234T 160 N325D
116
L234H 161 N325E
117
L234Y 162 N325A
118
L234I 163 N325T
119
L234V 164 N325V
120
L234F 165 N325H
121
L235D 166 L328D/I332E
122
L235S 167 L328E/I332E
123
L235N 168 L328N/I332E
124
L235Q 169 L328Q/I332E
125
L235T 170 L328V/I332E
126
L235H 171 L328T/I332E
127
L235Y 172 L328H/I332E
128
L235I 173 L328I/I332E
129
L235V 174 L328A
130
L235F 175 I332T
131
S239T 176 I332H
132
S239H 177 I332Y
133
S239Y 178 I332A
134
V240A 179 V264I/I332E/S239E
135
V240T 180 V264I/I332E/S239Q
136
V240M 181 V264I/I332E/S239E/A330Y
137
V263A 182 V264I/I332E/S239E/A330Y/S298A
138
V263T 183 N297D/I332E/S239D
139
V263M 184 N297D/I332E/S239E
140
V264M 185 N297D/I332E/S239D/D265V
186
N297D/I332E/S239D/D265I 231 E269N
187
N297D/I332E/S239D/D265L 232 D270Q
188
N297D/I332E/S239D/D265F 233 D270T
189
N297D/I332E/S239D/D265Y 234 D270H
190
N297D/I332E/S239D/D265H 235 E272S
191
N297D/I332E/S239D/D265T 236 E272K
192
N297D/I332E/V264E 237 E272I
193
N297D/I332E/Y296D 238 E272Y
194
N297D/I332E/Y296E 239 V273I
195
N297D/I332E/Y296N 240 K274T
196
N297D/I332E/Y296Q 241 K274E
197
N297D/I332E/Y296H 242 K274R
198
N297D/I332E/Y296T 243 K274L
199
N297D/I332E/T299V 244 K274Y
200
N297D/I332E/T299I 245 F275W
201
N297D/I332E/T299L 246 N276S
202
N297D/I332E/T299F 247 N276E
203
N297D/I332E/T299H 248 N276R
204
N297D/I332E/T299E 249 N276L
205
N297D/I332E/A330Y 250 N276Y
206
N297D/I332E/S298A/A330Y 251 Y278T
207
S239D/I332E/A330Y 252 Y278E
208
S239N/I332E/A330Y 253 Y278K
209
S239D/I332E/A330L 254 Y278W
210
S239N/I332E/A330L 255 E283R
211
I332E/V264I/S298A 256 V302I
212
I332E/S239D/S298A 257 E318R
213
I332E/S239N/S298A 258 K320T
214
S239D/I332E/V264I 259 K320D
215
S239D/I332E/V264I/S298A 260 K320I
216
S239D/I332E/V264I/A330L 261 K322T
217
L328N 262 K322H
218
L328H 263 V323I
219
S239D/I332E/A330I 264 S324T
220
N297D/I332E/S239D/A330L 265 S324D
221
P230A 266 S324R
222
E233D 267 S324I
223
P230A/E233D 268 S324V
224
P230A/E233D/I332E 269 S324L
225
S267T 270 S324Y
226
S267H 271 K326L
227
S267D 272 K326I
228
S267N 273 K326T
229
E269T 274 A327D
230
E269L 275 A327T
276
A330S 290 T335Y
277
A330W 291 L234I/L235D
278
A330M 292 V240I/V266I
279
P331V 293 S239D/A330Y/I332E/L234I
280
P331H 294 S239D/A330Y/I332E/L235D
281
E333T 295 S239D/A330Y/I332EA/240I
282
E333H 296 S239D/A330Y/I332E/V264T
283
E333I 297 S239D/A330Y/I332E/V266I
284
E333Y 298 S239D/A330Y/I332E/K326E
285
K334I 299 S239D/A330Y/I332E/K326T
286
K334T 300 S239D/N297D/I332E/A330Y
287
K334F 301 S239D/N297D/I332E/A330Y /F241S/F243H/V262T/V264T
288
T335D 302 S239D/N297D/I332E/L235D
289
T335R 303 S239D/N297D/I332E/K326E
Ejemplo 2: Producción experimental y rastreo de bibliotecas de Fc
La mayor parte de la experimentación sobre las variantes de Fc se llevó a cabo en el contexto del anticuerpo anticáncer alemtuzumab (Campath®, una marca registrada de Ilex Pharmaceuticals LP). El alemtuzumab se une a un 5 epítopo lineal corto dentro de su antígeno diana CD52 (Hale et al, 1990, Tissue Antigens 35: 118-127; Hale, 1995, Immunotechnology 1: 175-187). El alemtuzumab ha sido elegido como la plantilla de ingeniería primaria debido a que su eficacia se debe en parte a su capacidad para reclutar células efectoras (Dyer et al, 1989, Blood 73: 14311439; Friend et al, 1991, Transplant Proc 23: 2253-2254; Hale et al, 1998, Blood 92: 4581-4590; Glennie et al, 2000, Immunol Today 21: 403-410), y porque la producción y el uso de su antígeno en ensayos de unión son relativamente 10 sencillos. Con el fin de evaluar las variantes de Fc optimizadas de la presente invención en el contexto de otros anticuerpos, se evaluaron las variantes de Fc seleccionadas en el anticuerpo anti-CD20 rituximab (Rituxan®, una marca registrada de IDEC Pharmaceuticals Corporation), el anticuerpo anti-Her2 trastuzumab (Herceptin®), una marca registrada de Genentech), y el anticuerpo anti-EGFR cetuximab (Erbitux®, una marca registrada de Imclone). El uso de alemtuzumab, rituximab, y trastuzumab para fines de selección no está destinado a limitar la presente
15 invención a ningún anticuerpo particular.
Los genes de anticuerpo de IgG1 de longitud completa de cadena ligera (VL-CL) y pesada (VH-Cγ1-Cγ2-Cγ3) para alemtuzumab, rituximab, y trastuzumab se construyeron con sitios de restricción terminales conveniente para facilitar la subclonación. Los genes se unieron en el vector de expresión de mamífero pcDNA3.1Zeo (Invitrogen). El clon VHCγ1-Cγ2-Cγ3 en pcDNA3.1Zeo se utilizó como plantilla para la mutagénesis de la región Fc. Las mutaciones se 20 introdujeron en este clon usando técnicas de mutagénesis basadas en PCR. Se secuenciaron variantes de Fc para confirmar la fidelidad de la secuencia. Los plásmidos que contenían el gen de cadena pesada (VH-Cγ1-Cγ2-Cγ3) (naturales o variantes) fueron co-transfectados con el plásmido que contenía el gen de cadena ligera (VL-CL) en células 293T. Los medios se cosecharon 5 días después de la transfección. La expresión de inmunoglobulina se controló mediante el cribado del sobrenadante de cultivo de transfectomas por Western usando IgG humana anti25 cabra conjugada con peroxidasa (Jackson ImmunoResearch, nº. de catálogo 109-035-088). La figura 6 muestra la expresión de alemtuzumab natural y las variantes de 1 a 10 en células 293T. Los anticuerpos se purificaron a partir del sobrenadante usando cromatografía de afinidad de proteína A (Pierce, nº de catálogo 20334). La figura 7 muestra los resultados de la purificación de proteínas para WT alemtuzumab. Las variantes del anticuerpo Fc mostraron resultados de expresión y purificación similares a WT. Algunas variantes de Fc se desglicosilaron con el
30 fin de determinar su solución y propiedades funcionales en ausencia de hidratos de carbono. Para obtener anticuerpos desglicosiladas, se incubaron anticuerpos alemtuzumab purificados con péptido-N-glicosidasa (PNGasa F) a 37ºC durante 24 h. La figura 8 presenta un gel de SDS PAGE confirmando la desglicosilación por varias variantes de Fc y alemtuzumab WT.
Con el fin de confirmar la fidelidad funcional del alemtuzumab producido en estas condiciones, el péptido antigénico
35 CD52, fusionado a GST, se expresó en BL21 de E. coli (DE3) bajo la inducción de IPTG. Ambas muestras no inducidas e inducidas se corrieron en un gel de SDS PAGE, y se transfirieron a una membrana de PVDF. Para el análisis Western, ya sea alemtuzumab de Sotec (concentración final 2,5 ng/ul) o medios de las células 293T transfectadas (concentración final de alemtuzumab sobre 0,1-0,2 ng/ul) se utilizaron como anticuerpo primario, y el IgG humano anti-cabra conjugado con peroxidasa se utilizó como anticuerpo secundario. La figura 9 presenta estos
imagen63
8
F241L/F243L/V262I/V264I 0,09
9
F241W/F243W 0,07
10
F241W/F243W/V262A/V264A 0,04
11
F241L/V262I 0,06
12
F243L/V264I 1,23
13
F243L/V262I/V264W 0,02
14
F241Y/F243Y/V262T/V264T 0,05
15
F241E/F243R/V262E/V264R 0,05
16
F241E/F243Q/V262T/V264E 0,07
17
F241R/F243Q/V262T/V264R 0,02
18
F241E/F243Y/V262T/V264R 0,05
19
L328M 0,21
20
L328E 0,12
21
L328F 0,24
22
I332E 6,72 3,93 1,71
23
L328M/I332E 2,60
24
P244H 0,83
25
P245A 0,25
26
P247V 0,53
27
W313F 0,88
28
P244H/P245A/P247V 0,93
29
P247G 0,54
30
V264I/I332E 12,49 1,57* 7,96
31
F241E/F243R/V262E/V264R/I332E 0,19
32
F241E/F243Q/V262T/V264E/I332E
33
F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E
34
F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E 0,10
35
S298A 2,21
36
S298A/I332E 21,73
37
S298A/E333A/K334A 2,56
41
S239E/I332E 5,80 3,49 1,66
42
S239Q/I332E 6,60 4,68 1,41
43
S239E 10,16
44
D265G <0,02
45
D265N <0,02
46
S239E/D265G <0,02
47
S239E/D265N 0,02
48
S239E/D265Q 0,05
49
Y296E 0,73 1,11 0,66
50
Y296Q 0,52 0,43 1,21
51
S298T 0,94 <0,02
52
S298N 0,41 <0,02
53
T299I <0,02
54
A327S 0,23 0,39 0,59
55
A327N 0,19 1,15 0,17
56
S267Q/A327S 0,03
57
S267L/A327S <0,02
58
A327L 0,05
59
P329F <0,02
60
A330L 0,73 0,38 1,92
61
A330Y 1,64 0,75 2,19
62
I332D 17,80 3,34 5,33
63
N297S <0,02
64
N297D <0,02
65
N297S/I332E <0,02
66
N297D/I332E 0,08 <0,02
67
N297E/I332E <0,02
68
D265Y/N297D/I332E <0,02
69
D265Y/N297D/T299L/I332E <0,02
70
D265F/N297E/I332E <0,02
71
L328I/I332E 7,03
72
L328Q/I332E 1,54
73
I332N 0,39
74
I332Q 0,37
75
V264T 2,73
76
V264F 0,16
77
V240I 3,25
78
V263I 0,10
79
V266I 1,86
80
T299A 0,03
81
T299S 0,15
82
T299V <0,02
83
N325Q <0,02
84
N325L <0,02
85
N325I <0,02
86
S239D 11,64 4,47* 2,60
87
S239N <0,02
88
S239F 0,22 <0,02
89
S239D/I332D 14,10
90
S239D/I332E 56,10 19,71* 2,85
91
S239D/I332N 7,19
92
S239D/I332Q 9,28
93
S239E/I332D 9,33
94
S239E/I332N 11,93
95
S239E/I332Q 3,80
96
S239N/I332D 3,08
97
S239N/I332E 14,21
98
S239N/I332N 0,43
99
S239N/I332Q 0,56
100
S239Q/I332D 5,05
101
S239Q/I332N 0,39
102
S239Q/I332Q 0,59
103
K326E 3,85
104
Y296D 0,62
105
Y296N 0,29
106
F241Y/F243Y/V262T/V264T/ N297D/I332E 0,15
107
A330Y/I332E 12,02 4,40 2,73
108
V264I/A330Y/I332E 12,00 3,54 3,39
109
A330L/I332E 10,34 2,03 5,09
110
V264I/A330L/I332E 11,15 1,79 6,23
111
L234D 0,21
112
L234E 1,34 2,21 0,61
113
L234N 0,56 1,39 0,40
114
L234Q 0,37
115
L234T 0,35
116
L234H 0,33
117
L234Y 1,42 1,08 1,31
118
L234I 1,55 1,14 1,36
119
L234V 0,38
120
L234F 0,30
121
L235D 1,66 3,63 0,46
122
L235S 1,25
123
L235N 0,40
124
L235Q 0,51
125
L235T 0,52
126
L235H 0,41
127
L235Y 1,19 10,15 0,12
128
L235I 1,10 0,94 1,17
129
L235V 0,48
130
L235F 0,73 3,53 0,21
131
S239T 1,34
132
S239H 0,20
133
S239Y 0,21
134
V240A 0,70 0,14 5,00
135
V240T
136
V240M 2,06 1,38 1,49
137
V263A
138
V263T 0,43
139
V263M 0,05
140
V264M 0,26
141
V264Y 1,02 0,27 3,78
142
V266A <0,02
143
V266T 0,45
144
V266M 0,62
145
E269H <0,02
146
E269Y 0,12
147
E269F 0,16
148
E269R 0,05
149
Y296S 0,12
150
Y296T <0,02
151
Y296L 0,22
152
Y296I 0,09
153
A298H 0,27
154
T299H <0,02
155
A330V 0,43
156
A330I 1,71 0,02 85,5
157
A330F 0,60
158
A330R <0,02
159
A330H 0,52
160
N325D 0,41
161
N325E <0,02
162
N325A 0,11
163
N325T 1,10
164
N325V 0,48
165
N325H 0,73
166
L328D/I332E 1,34
167
L328E/I332E 0,20
168
L328N/I332E <0,02
169
L328Q/I332E 0,70
170
L328V/I332E 2,06
171
L328T/I332E 1,10
172
L328H/I332E <0,02
173
L328I/I332E 3,49
174
L328A 0,20
175
I332T 0,72
176
I332H 0,46
177
I332Y 0,76
178
I332A 0,89
179
S239E/V264I/I332E 15,46
180
S239Q/V264I/I332E 2,14
181
S239E/V264I/A330Y/I332E 8,53
182
S239E/V264I/S298AIA330Y/I332E
183
S239D/N297D/I332E 0,28
184
S239E/N297D/I332E 0,06
185
S239D/D265V/N297D/I332E 0,03
186
S239D/D265I/N297D/I332E 0,01
187
S239D/D265L/N297D/I332E <0,02
188
S239D/D265F/N297D/I332E <0,02
189
S239D/D265Y/N297D/I332E 0,02
190
S239D/D265H/N297D/I332E 0,04
191
S239D/D265T/N297D/I332E <0,02
192
V264E/N297D/I332E 0,05
193
Y296D/N297D/I332E
194
Y296E/N297D/I332E <0,02
195
Y296N/N297D/I332E 0,04
196
Y296Q/N297D/I332E <0,02
197
Y296H/N297D/I332E <0,02
198
Y296T/N297D/I332E <0,02
199
N297D/T299V/I332E <0,02
200
N297D/T299I/I332E <0,02
201
N297D/T299L/I332E <0,02
202
N297D/T299F/I332E <0,02
203
N297D/T299H/I332E <0,02
204
N297D/T299E/I332E <0,02
205
N297D/A330Y/I332E 0,43
206
N297D/S298A/A330Y/I332E 0,16
207
S239D/A330Y/I332E 129,58
208
S239N/A330Y/I332E 14,22
209
S239D/A330L/I332E 138,63 7,50 18,48
210
S239N/A330L/I332E 12,95
211
V264I/S298A/I332E 16,50
212
S239D/S298A/I332E 295,16 6,16 47,92
213
S239N/S298A/I332E 32,14 5,15 6,24
214
S239D/V264I/I332E 36,58 14,39 2,54
215
S239D/V264I/S298A/I332E
216
S239D/V264I/A330L/I332E
217
L328N 0,59
218
L328H <0,02
219
S239D/I332E/A330I 59,1
220
N297D/I332E/S239D/A330L
221
P230A 1,09
222
E233D 0,85
223
P230A/E233D 0,92
224
P230A/E233D/I332E 1,87
225
S267T
226
S267H
227
S267D
228
S267N
229
E269T <0,02
230
E269L <0,02
231
E269N <0,02
232
D270Q <0,02
233
D270T <0,02
234
D270H <0,02
235
E272S
236
E272K
237
E272I
238
E272Y 8,70
239
V273I 0,79
240
K274T 1,41
241
K274E 6,11
242
K274R 1,41
243
K274L 1,09
244
K274Y 1,06
245
F275W 1,11
246
N276S 0,41
247
N276E 0,87
248
N276R 0,66
249
N276L 1,07
250
N276Y 0,56
251
Y278T 1,87
252
Y278E 0,90
253
Y278K
254
Y278W 0,41
255
E283R 0,67
256
V302I 1,01
257
E318R 1,06
258
K320T
259
K320D
260
K320I
261
K322T
262
K322H
263
V323I 0,83
264
S324T
265
S324D 1,07
266
S324R 0,71
267
S324I 1,15
268
S324V 1,17
269
S324L <0,02
270
S324Y 0,98
271
K326L
272
K326I 1,43
273
K326T 1,88
274
A327D <0,02
275
A327T <0,02
276
A330S
277
A330W
278
A330M
279
P331V
280
P331H
281
E333T 0,78
282
E333H 0,75
283
E333I
284
E333Y
285
K334I
286
K334T
287
K334F
288
T335D 2,79
289
T335R 2,58
290
T335Y 1,56
291
L234I/L235D 0,07
292
V240I/V266I 1,72
293
S239D/A330Y/I332E/L234I 22,39
294
S239D/A330Y/I332E/L235D 7,04
295
S239D/A330Y/I332E/V240I 27,97
296
S239D/A330Y/I332E/V264T 17,72
297
S239D/A330Y/I332E/V266I
298
S239D/A330Y/I332E/K326E 64,14
299
S239D/A330Y/I332E/K326T 59,03
300
S239D/N297D/I332E/A330Y <0,02
301
S239D/N297D/I332E/A330Y/ F241S/F243H/V262T/V264T <0,02
302
S239D/N297D/I332E/L235D
303
S239D/N297D/I332E/K326E
Ejemplo 3: Unión selectivamente potenciada a FcγRs
Un número de prometedoras variantes de Fc con propiedades optimizadas se obtuvieron del rastreo de FcγRIIIa y FcγRIIb. La Tabla 62 proporciona variantes de Fc que se unen más fuertemente a FcγRIIA, y por lo tanto son
5 candidatos para la mejora de la función efectora de anticuerpos y fusiones de Fc. Estos incluyen un número de variantes que comprenden sustituciones en 239, 264, 272, 274, 330, y 332. Las figuras 13a y 13b muestra los datos de unión de AlphaScreen™ para algunos de estos variantes de Fc. La mayoría de estas variantes de Fc proporciona sustancialmente mayores mejoras de unión a FcγRIIIA respecto a S298A/E333A/K334A.
Se rastrearon variantes de Fc seleccionadas en el contexto de múltiples anticuerpos con el fin de investigar la
10 amplitud de su aplicabilidad. Los datos de AlphaScreen™ para la unión de variantes de Fc seleccionadas a V158 FcγRIIIa humano en el contexto de trastuzumab, rituximab, y cetuximab se muestran en las Figuras 14a, 14b, 15a, y 15b. Junto con los datos de alemtuzumab en la figura 13, los resultados indican mejoras de la unión coherente independientemente del contexto del anticuerpo y, por lo tanto, que las variantes de Fc de la presente invención son ampliamente aplicables a anticuerpos y fusiones de Fc.
15 Se han obtenido variantes de Fc que muestran de forma diferencial una mayor unión a FcγRIIb respecto a FcγRIIIa. Como se ha discutido, la función efectora óptima puede resultar de variantes de Fc en el que la afinidad para la activación de FcγRs es mayor que la afinidad para el FcγRIIb inhibidor. Los datos de AlphaScreen™ comparando directamente la unión a FcγRIIIa y FcγRIIb para dos variantes de Fc con este perfil de especificidad se muestran en las figuras 16a y 16b. Este concepto se puede definir cuantitativamente como el número de veces de mejora o –la
20 reducción de la activación de FγR (Tabla 62, columna 3), dividido por el número de veces de mejora o -reducción del inhibidor FcγR (Tabla 62, columna 4), denominado en este documento como la relación de veces de FcγRIIIa:veces de FcγRIIb. Este valor se proporciona en la Columna 5 en la Tabla 62. La Tabla 62 muestra que las variantes de Fc proporcionan este perfil de especificidad, con una relación de veces de FcγRIIA:veces de FcγRIIb tan alta como
86:1.
25 Algunas de las variantes de Fc más prometedoras de la presente descripción para mejorar la función efectora tienen tanto aumentos sustanciales en afinidad para FcγRγIIIa como favorables relaciones de veces de FcγRIIA:veces de FcγRIIb. Estos incluyen, por ejemplo, S239D/I332E (veces de FcγRIIIa = 56, veces de FcγRIIIa: veces de FcγRIIb = 3), S239D/A330Y/I332E (veces de FcγRIIIa = 130), S239D/A330L/I332E (veces de FcγRIIIa = 139, veces de FcγRIIIa:veces de FcγRIIb = 18), y S239D/S298A/I332E (veces de FcγRIIIa = 295, veces de FcγRIIIa:veces de
30 FcγRIIb = 48). La figura 17 muestra los datos de unión de AlphaScreen™ para estas y otras variantes de Fc al V158 FcγRIIIa humano.
Debido a que hay un número de FcγRs que contribuyen a la función efectora, puede valer la pena cribar adicionalmente las variantes de Fc contra otros receptores. La figura 18 muestra los datos de AlphaScreen™ para la unión de variantes de Fc seleccionadas frente a R131 FcγRIIA humano. Como puede verse, las variantes antes 35 mencionadas con mejoras de unión favorables y perfiles de especificidad también muestran una mayor unión a este receptor activador. El uso de FcγRIIIa, FcγRIIb, y FcγRIIc para el cribado no está destinado a limitar la prueba
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imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
variante de Fc/ligando de Fc se incrementa por 2 veces o más, y el blanco indica que la interacción de la variante de Fc/ligando de Fc no se midió o que los datos no permitieron ninguna determinación exacta de la afinidad. Por lo tanto, las variantes de Fc se agrupan como las que disminuyen de manera significativa, las que no se alteran sustancialmente, y las que aumentan significativamente la unión a un ligando de Fc dado. La visualización de los datos de esta manera proporciona un mapa de la estructura/función de Fc, lo que permite una interpretación directa de los resultados para cada posición tal que las variantes útiles e interesantes se pueden identificar de manera eficiente, y de tal manera que la facultad predictiva del método de diseño se puede evaluar de una manera práctica.
Tabla 68
Variante
Sustitución(Sustituciones) FcγRI FcγRIIa FcγRIIb FcγRIIc FcγRIIIa FcRn C1q
111
L234D 0,54 1,28 2,91 2,99 2,88 1,60 1,69
112
L234E 0,51 0,71 1,65 1,85 2,05 0,15 1,05
113
L234N 0,11 0,07 0,90 1,11 0,20 1,64 1,02
114
L234Q 0,22 1,51 2,25 2,18 0,11 3,73 0,48
115
L234T 0,18 0,95 1,19 2,00 0,25 0,99 1,73
116
L234H 0,07 1,75 3,24 1,32 0,09 1,01 1,04
117
L234Y 0,36 0,99 1,06 1,82 0,51 0,78 1,15
118
L234I 0,48 1,12 1,38 0,60 0,76 1,30 1,97
119
L234V 0,86 1,81 3,23 0,93 1,83 1,33 1,39
120
L234F 0,13 0,09 1,20 0,35 0,25 1,02 1,94
121
L235D 0,04 0,90 1,51 0,71 1,88 0,77 1,26
122
L235S 0,12 0,74 1,61 0,64 0,85 0,99 1,04
123
L235N 0,03 0,77 1,56 0,76 0,34 1,10 1,46
124
L235Q 0,06 0,82 2,38 0,82 0,89 0,89 1,24
125
L235T 0,10 0,63 1,39 0,72 1,40 0,93 0,92
126
L235H 0,05 1,27 3,86 1,72 0,14 0,88 1,19
127
L235Y 0,09 0,79 2,43 0,61 1,09 0,58 1,50
128
L235I 0,20 0,24 1,91 0,22 1,16 1,24 0,68
129
L235V 0,22 8,80 3,69 2,59 0,91 2,70 1,04
130
L235F 0,09 18,07 1,78 1,31 0,79 0,92 1,26
10 Un número de sustituciones en las posiciones 234 y 235 muestran diferentes especificidades para la unión a los diversos ligandos de Fc. Aunque las diferencias en algunos casos son sutiles, los resultados indican que es de hecho posible diseñar la especificidad de Fc para diferentes ligandos de Fc, incluso en la interfaz de FcγR donde un número de receptores altamente homólogos se unen al mismo sitio. Otras variantes de Fc que proporcionan diferencias de afinidad más distintas se presentan en la Tabla 69.
15
imagen71
Tabla 70
Posición
WT Sustitución(Sustituciones) Variante
221
D K Y 801-802
222
K E Y 513-514
223
T E K 803-804
224
H E Y 805-806
225
T E K W 807-809
227
P E K Y G 705-708
228
P E K Y G 709-712
230
P E Y G 609-611
231
A E K Y P G 612-616
232
P E K Y G 321-324
233
E N Q K R S T H A V L I F M Y W G 617-632
234
L R S A M W P G 417-424
235
L E K R A M W P G 425-432
236
G D E N Q K R S T H A V L I F M Y W P 713-730
237
G D E N Q K R S T H V L I F M Y W P 731-747
238
P D E N Q K R S T H V L I F M Y W G 748-764
239
S Q K R V L I M W P G 325-334
241
F D E Y 335-337
243
F E 515
246
K D E H Y 810-813
249
D Q H Y 814-816
255
R E Y 817-818
258
E S H Y 819-821
260
T D E H Y 822-825
262
V E F 826-827
264
V D E N Q K R S H W P G 433-443
265
D Q K R S T H V L I F M Y W P 444-457
267
S E Q K R V L I F M Y W P 338-349
268
H D E Q K R T V L I F M W P G 350-363
269
E K S V I M W P G 765-772
270
D R S L I F M Y W P G 516-525
271
P D E N Q K R S T H A V L I F M Y W G 526-543
272
E D R T H V L F M W P G 633-643
274
K D N S H V I F M W P G 644-654
275
F L 828
276
N D T H V I F M W P G 655-664
278
Y D N Q R S H V L I M P G 665-676
280
D K L W P G 544-548
281
G D K Y P 829-832
282
V E K Y P G 833-837
283
E K H L Y P G 838-843
284
V E N T L Y 844-848
285
H D E Q K Y W 773-778
286
N E Y P G 779-782
288
K D E Y 783-785
290
K D N H L W 549-553
291
P D E Q T H I G 849-855
292
R D E T Y 786-789
293
E N R S T H V L I F M Y W P G 554-567
294
E K R S T H V L I F M Y W P G 568-581
295
Q D E N R S T H V I F M Y W P G 582-596
296
Y K R A V M G 597-602
297*
N Q K R T H V L I F M Y W P G 856-869
298
S D E Q K R I F M Y W 364-373
299
T D E N Q K R L F M Y W P G 374-386
300
Y D E N Q K R S T H A V M W P G 387-401
301
R D E H Y 870-873
303
V D E Y 874-876
304
S D N T H L 877-881
305
V E T Y 882-884
317
K E Q 885-886
318
E Q H L Y 887-890
320
K N S H V L F Y W P G 677-686
322
K D S V I F Y W P G 687-695
324
S H F M W P G 603-608
325
N K R S F M Y W P G 696-704
326
K P 458
327
A E K R H V I F M Y W P 459-469

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  1. imagen1
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