ES2638568T3 - Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación - Google Patents

Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación Download PDF

Info

Publication number
ES2638568T3
ES2638568T3 ES11158851.3T ES11158851T ES2638568T3 ES 2638568 T3 ES2638568 T3 ES 2638568T3 ES 11158851 T ES11158851 T ES 11158851T ES 2638568 T3 ES2638568 T3 ES 2638568T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
twenty
fifty
variants
variant
binding
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES11158851.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory Alan Lazar
Arthur J. Chirino
Wei Dang
John Rudolph Desjarlais
Stephen Kohl Doberstein
Robert J. Hayes
Sher Bahadur Karki
Omid Vafa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xencor Inc
Original Assignee
Xencor Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33437072&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2638568(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Xencor Inc filed Critical Xencor Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2638568T3 publication Critical patent/ES2638568T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/283—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2893—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD52
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4283—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an allotypic or isotypic determinant on Ig
    • C07K16/4291—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an allotypic or isotypic determinant on Ig against IgE
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C12P21/005—Glycopeptides, glycoproteins
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B15/00—ICT specially adapted for analysing two-dimensional [2D] or three-dimensional [3D] molecular structures, e.g. structural or functional relations or structure alignment
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B30/00—ICT specially adapted for sequence analysis involving nucleotides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B30/00—ICT specially adapted for sequence analysis involving nucleotides or amino acids
    • G16B30/10—Sequence alignment; Homology search
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B35/00—ICT specially adapted for in silico combinatorial libraries of nucleic acids, proteins or peptides
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B5/00—ICT specially adapted for modelling or simulations in systems biology, e.g. gene-regulatory networks, protein interaction networks or metabolic networks
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/60—In silico combinatorial chemistry
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/522—CH1 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B15/00—ICT specially adapted for analysing two-dimensional [2D] or three-dimensional [3D] molecular structures, e.g. structural or functional relations or structure alignment
    • G16B15/20—Protein or domain folding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Evolutionary Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Library & Information Science (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • Physiology (AREA)

Abstract

Una proteína variante que comprende una variante de Fc de un polipéptido de Fc natural, comprendiendo dicha variante de Fc al menos una modificación de aminoácidos en la región Fc de dicho polipéptido Fc natural, en la que dicha al menos una modificación de aminoácidos es S267E.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
5
15
25
35
45
55
65
F241E/F243R/V262E/V264R, F241E/F243Q/V262T/V264E, F241R/F243Q/V262T/V264R, F241E/F243Y/V262T/V264R, L328M, L328E, L328F, I332E, L328M, I332E, P244H, P245A, P247V, W313F, P244H/P245A/P247V, P247G, V264I/I332E, F241E/F243R/V262E/V264R/I332E, F241E/F243Q/V262T/V264E/I332E, F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E, F241 E/F243Y/V262T/V264R/I1332E, S298A/I332E, S239E/I332E, S239Q/I332E, S239E, D265G, D265N, S239E/D265G, S239E/D265N, S239E/D265Q, Y296E, Y296Q, T299I, A327N, S267Q/A327S, S267L/A327S, A327L, P329F, A330L, A330Y, I332D, N297S, N297D, N297S/I332E, N297D/I332E, N297E/I332E, D265Y/N297D/I332E, D265Y/N297D/T299L/I332E, D265F/N297E/I332E, L328I/I332E, L328Q/I332E, 1332N, I332Q, V264T, V264F, V240I, V263I, V266I, T299A, T299S, T299 V, N325Q, N325L, N325I, S239D, S239N, S239F, S239D/I332D, S239D/I332E, S239D/I332N, S239D/I332Q, S239E/I332D, S239E/I332N, S239E/I332Q, S239N/I332D, S239N/I332E, S239N/I332N, S239N/I332Q, S239Q/I332D, S239Q/I332N, S239Q/I332Q, Y296D, Y296N, F241Y/F243Y/V262T/V264T/N297D/I332E, A330Y/I332E, V264I/A330Y/I332E, A330L/I332E, V264I/A330L/I332E, L234D, L234E, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234Y, L234I, L234V, L234F, L235D, L235S, L235N, L235Q, L235T, L235H, L235Y, L235I, L235V, L235F, S239T, S239H, S239Y, V240A, V240T, V240M, V263A, V263T, V263M, V264M, V264Y, V266A, V266T, V266M, E269H, E269Y, E269F, E269R, Y296S, Y296T, Y296L, Y296I, A298H, T299H, A330V, A330I, A330F, A330R, A330H, N325D, N325E, N325A, N325T, N325V, N325H, L328D/I332E, L328E/I332E, L328N/I332E, L328Q/I332E, L328V/I332E, L328T/I332E, L328H/I332E, L328I/I332E, L328A, I332T, I332H, I332Y, I332A, S239E/V264I/I332E, S239Q/V264I/I332E, S239E/V264I/A330Y/I332E, S239E/V264I/S298A/A330Y/I332E, S239D/N297D/I332E, S239E/N297D/I332E, S239D/D265V/N297D/I332E, S239D/D265I/N297D/I332E, S239D/D265L/N297D/I332E, S239D/D265F/N297D/I332E, S239D/D265Y/N297D/I332E, S239D/D265H/N297D/I332E, S239D/D265T/N297D/I332E, V264E/N297D/I332E, Y296D/N297D/I332E, Y296E/N297D/I332E, Y296N/N297D/I332E, Y296Q/N297D/I332E, Y296H/N297D/I332E, Y296T/N297D/I332E, N297D/T299V/I332E, N297D/T299I/I332E, N297D/T299L/I332E, N297D/T299F/I332E, N297D/T299H/I332E, N297D/T299E/I332E, N297D/A330Y/I332E, N297D/S298A/A330Y/I332E, S239D/A330Y/I332E, S239N/A330Y/I332E, S239D/A330L/I332E, S239N/A330L/I332E, V264I/S298A/I332E, S239D/S298A/I332E, S239N/S298A/I332E, S239D/V264I/I332E, S239D/V264I/S298A/I332E, S239D/V264I/A330L/I332E, L328N, L328H, S239D/I332E/A330I, N297D/I332E/S239D/A330L, P230A, E233D, P230A/E233D, P230A/E233D/I332E, S267T, S267H, S267D, S267N, E269T, E269L, E269N, D270Q, D270T, D270H, E272S, E272K, E272I, E272Y, V273I, K274T, K274E, K274R, K274L, K274Y, F275W, N276S, N276E, N276R, N276L, N276Y, Y278T, Y278E, Y278K, Y278W, E283R, V302I, E318 R, K320T, K320D, K320i, K322T, K322H, V323i, S324T, S324D, S324R, S324I, S324V, S324L, S324Y, K326L, K326I, K326T, A327D, A327T, A330S, A330W, A330M, P331V, P331H, E333T, E333H, E333I, E333Y, K334I, K334T, K334F, T335D, T335R, T335Y, L234I/L235D, V240I/V266I, S239D/A330Y/I332E/L234I, S239D/A330Y/I332E/L235D, S239D/A330Y/I332E/V240I, S239D/A330Y/I332E/V264T, S239D/A330Y/I332E/V266I, S239D/A330Y/I332E/K326E, S239D/A330Y/I332E/K326T, S239D/N297D/I332E/A330Y, S239D/N297D/I332E/A330Y/F241S/F243H/V262T/V264T, S239D/N297D/I332E/L235D, y S239D/N297D/I332E/K326E, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar variantes de Fc que se seleccionan del grupo que consiste de D221K, D221Y, K222E, K222Y, T223E, T223K, H224E, H224Y, T225E, T225, T225K, T225W, P227E, P227K, P227Y , P227G, P 228 E, P228K, P228Y, P228G, P230E, P230Y, P230G, A231E, A231K, A231Y, A231P, A231G, P232E, P232K, P232Y, P232G, E233N, E233Q, E233K, E233R, E233S, E233T, E233H, E233A , E233V, E233L, E233I, E233F, E233M, E233Y, E233W, E233G, L234K, L234R, L234S, L234A, L234M, L234W, L234P, L234G, L235E, L235K, L235R, L235A, L235M, L235W, L235P, L235G, G236D , G236E, G236N, G236Q, G236K, G236R, G236S, G236T, G236H, G236A, G236V, G236L, G236I, G236F, G236M, G236Y, G236W, G236P, G237D, G237E, G237N, G237Q, G237K, G237R, G237S, G237T , G237H, G237V, G237L, G237I, G237F, G237M, G237Y, G237W, G237P, P238D, P238E, P238N, P238Q, P238K, P238R, P238S, P238T, P238H, P238V, P238L, P238I, P238F, P238M, P238Y, P238W , P238G, S239Q, S239K, S239R, S239V, S239L, S239I, S239M, S239W, S239P, S239G, F 241D, F241E, F241Y, F243E, K246D, K246E, K246H, K246Y, D249Q, D249H, D249Y, R255E, R255Y, E258S, E258H, E258Y, T260D, T260E, T260H, T260Y, V262E, V262F, V264D, V264E, V264N, V264Q, V264K, V264R, V264S, V264H, V264W, V264P, V264G, D265Q, D265K, D265R, D265S, D265T, D265H, D265V, D265L, D265I, D265F, D265M, D265Y, D265W, D265P, S267E, S267Q, S267K, S267R, S267V, S267L, S267I, S267F, S267M, S267Y, S267W, S267P, H268D, H268E, H268Q, H268K, H268R, H268T, H268V, H268L, H268I, H268F, H268M, H268W, H268P, H268G, E269K, E269S, E269V, E269I, E269M, E269W, E269P, E269G, D270R, D270S, D270L, D270I, D270F, D270M, D270Y, D270W, D270P, D270G, P271D, P271E, P271N, P271Q, P271 K, P271R, P271S, P271T, P271H , P271A, P271V, P271L, P271I, P271F, P271M, P271Y, P271W, P271G, E272D, E272R, E272T, E272H, E272V, E272L, E272F, E272M, E272W, E272P, E272G, K274D, K274N, K274S, K274H, K274V , K274I, K274F, K274M, K274W, K274P, K274G, F275L, N276D, N276T, N276H, N276V, N276I, N276F, N276M, N276W, N276P, N276G, Y278D, Y278N, Y278Q, Y278R, Y278S, Y278H, Y278V, Y278L, Y278I, Y278M, Y278P, Y278G, D280K, D280L, D280W, D280P, D280G, G281D, G281K, G281Y, G281P, V282E, V282K, V282Y, V282P, V282G, E283K, E283H, E283L, E283Y, E283P, E283G, V284E, V284N, V284T, V284L, V284Y, H285D, H285E, H285Q, H285K, H285Y, H285W, N286E, N286Y, N286P, N286G, K288D, K288E, K288Y, K290D, K290N, K290H, K290L, K290W, P291D, P291E, P291Q, P291T, P291H, P291I, P291G, R292D, R292E, R292T, R292Y, E293N, E293R, E293S, E293T, E293H, E293V, E293L, E293I, E293F, E293M, E293Y, E293W, E293P, E293G, E294K, E294R, E294S, E294T, E294H, E294V, E294L, E294I, E294F, E294M, E294Y, E294W, E294P, E294G, Q295D, Q295E, Q295N, Q295R, Q295S, Q295T, Q295H, Q295V, Q295I, Q295F, Q295M, Q295Y, Q295W, Q295P, Q295G,
imagen7
5
15
25
35
45
55
parenteral. En una realización, dichas variantes de Fc comprenden al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada de entre el grupo que consiste en: 230, 233, 234, 235, 239, 240, 243, 264, 266, 272, 274, 275, 276, 278, 302, 318, 324, 325, 326, 328, 330, 332, y 335, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat. En un caso preferido, dichas variantes de Fc comprenden al menos una sustitución de aminoácido seleccionada del grupo que consiste en: P230A, E233D, L234E, L234Y, L234I, L235D, L235S, L235Y, L235I, S239D, S239E, S239N, S239Q, S239T, V240I, V240M, F243L, V264I, V264T, V264Y, V266I, E272Y, K274T, K274E, K274R, K274L, K274Y, F275W, N276L, Y278T, V302I, E318R, S324D, S324I, S324V, N325T, K326I, K326T, L328M, L328I, L328Q, L328D, L328V, L328T, A330Y, A330L, A3301, 1332D, I332E, I332N, I332Q, T335D, T335R, y T335Y, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat. En un caso principalmente preferido, dichas variantes de Fc se seleccionan del grupo que consiste en: V264I, F243L/V264I, L328M, I332E, L328M/I332E, V264I/I332E, S298A/I332E, S239E/I332E, S239Q/I332E, S239E, A330Y, I332D, L328I/I332E, L328Q/I332E, V264T, V240I, V266I, S239D, S239D/I332D, S239D/I332E, S239D/I332N, S239D/I332Q, S239E/I332D, S239E/I332N, S239E/I332Q, S239N/I332D , S239N/I332E, S239Q/I332D, A330Y/I332E, V264I/A330Y/I332E, A330L/I332E, V264I/A330L/I332E, L234E, L234Y, L234I, L235D, L235S, L235Y, L235I, S239T, V240M, V264Y, A330I , N325T, L328D/I332E, L328V/I332E, L328T/I332E, L328I/I332E, S239E/V264I/I332E, S239Q/V264I/I332E, S239E/V264I/A330Y/I332E, S239D/A330Y/I332E, S239N/A330Y/I332E , S239D/A330L/I332E, S239N/A330L/I332E, V264I/S298A/I332E, S239D/S298A/I332E, S239N/S298A/I332E, S239D/V264I/I332E, S239D/V264I/S298A11332E, S239D/V264I/A330L/I332E, S239D/I332E/A330I, P230A, P230A/E233D/I332E, E272Y, K274T, K274E, K274R, K274L, K274Y, F275W, N276L, Y278T, V302I, E318R, S324D, S324I, S324V, K326I, K326T, T335D, T335R, T335Y, V2401N266I, S239D/A330Y/I332E/L234I, S239D/A330Y/I332E/L235D, S239D/A330Y/I332E/V2401, S239D/A330Y/I332E/V264T, S239D/A330Y/I332E/K326E, y S239D/A330Y/I332E/K326T, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat.
Un objeto adicional de la presente descripción es proporcionar variantes de Fc que se unen con afinidad más débil a uno o más FcγRs. En un caso, dichas variantes de Fc comprenden al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada de entre el grupo que consiste en: 230, 233, 234, 235, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 269, 270, 273, 276, 278, 283, 296, 297, 298, 299, 313, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 330, 332, y 333, en donde la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU de Kabat. En un caso preferido, dichas variantes de Fc comprenden una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada de entre el grupo que consiste en: P230A, E233D, L234D, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234V, L234F, L234I, L235N, L235Q, L235T, L235H, L235V, L235F, L235D, S239E, S239N, S239Q, S239F, S239H, S239Y, V240A, V240T, F241W, F241L, F241Y, F241 E, F241R, F243W, F243L F243Y, F243R, F243Q, P244H, P245A, P247V, P247G , V2621, V262A, V262T, V262E, V263I, V263A, V263T, V263M, V264L, V264I, V264W, V264T, V264R, V264F, V264M, V264E, D265G, D265N, D265Q, D265Y, D265F, D265V, D265I, D265L, D265H , D265T, V266A, V266T, V266M, S267Q, S267L, E269H, E269Y, E269F, E269R, E269T, E269L, E269N, D270Q, D270T, D270H, V273I, N276S, N276E, N276R, N276Y, Y278E, Y278W, E283R, Y296E , Y296Q, Y296D, Y296N, Y296S, Y296T, Y296L, Y296I, Y296H, N297S, N297D, N297E, A298H, T299I, T299L, T299A, T299S, T299V, T299H, T299F, T299E, W313F, V323i, S324R, S324L, S324Y , N325Q, N325L, N325I, N325D, N325E, N325A, N325V, N325H, A327N, A327L, L328M, 328E, L328N, L328Q, A327D, A327T, L328F, L328H, L328A, L328N, L328H, P329F, A330L, A330V, A330F, A330R, A330H, I332N, I332Q, I332T, I332H, I332Y, I332A, E333T, y E333H, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat. En un caso principalmente preferido, dichas variantes de Fc se seleccionan del grupo que consiste en: V264L, F241W, F241L, F243W, F243L, F241L/F243L/V2621N264I, F241W/F243W, F241W/F243W/V262A/V264A, F241L/V262I, F243L/V262I/V264T, F241Y/F243Y/V262T/V264T, F241E/F243R/V262E/V264R, F241E/F243Q/V262T/V264E, F241R/F243Q/V262T/V264R, F241E/F243Y/V262T/V264R, L328M, L328E, L328F, P244H, P245A, P247V, W313F, P244H/P245A/P247V, P247G, F241E/F243R/V262E/V264R/I332E, F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E, D265G, D265N, S239E/D265G, S239E/D265N , S239E/D265Q, Y296E, Y296Q, T299I, A327N, S267Q/A327S, S267L/A327S, A327L, P329F, A330L, N297S, N297D, N297S/I332E, I332N, I332Q, V264F, V2631, T299A, T299S, T299V, N325Q , N325L, N325I, S239N, S239F, S239N/I332N, S239N/I332Q, S239Q/I332N, S239Q/I332Q, Y296D, Y296N, L234D, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234V, L234F, L235N, L235Q, L235T, L235H , L235V, L235F, S239H, S239Y, V240A, V263T, V263M, V264M, V266A, V266T, V266M, E269H, E269Y, E269F, E269R, Y296S, Y296T, Y296L, Y296I , A298H, T299H, A330V, A330F, A330R, A330H, N325D, N325E, N325A, N325V, N325H, L328E/I332E, L328N/I332E, L328Q/I332E, L328H/I332E, L328A, I332T, I332H, I332Y, I332A, L328N , L328H, E233D, P230A/E233D, E269T, E269L, E269N, D270Q, D270T, D270H, V273I, N276S, N276E, N276R, N276Y, Y278E, Y278W, E283R, V323i, S324R, S324L, S324Y, A327D, A327T, E333T , E333H, y L234I/L235D, en el que la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU como en Kabat.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar variantes de Fc que median la ADCC en presencia de células efectoras menos eficazmente. En un caso, dichas variantes de Fc comprenden al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada de entre el grupo que consiste en: 230, 233, 234, 235, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 269, 270, 273, 276, 278, 283, 296, 297, 298, 299, 313, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 330, 332, y 333, en donde la numeración de los residuos en la región Fc es la del índice EU de Kabat. En un caso preferido, dichas variantes de Fc comprenden al menos una sustitución de aminoácido en una posición seleccionada de entre el grupo que consiste en: P230A, E233D, L234D, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234V, L234F, L234I, L235N, L235Q, L235T , L235H, L235V, L235F, L235D, S239E, S239N, S239Q, S239F, S239H,
imagen8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La presente descripción contempla usos terapéuticos y de diagnóstico para los anticuerpos y fusiones de Fc que comprenden las variantes de Fc descritas en este documento.
Los siguientes párrafos numerados (párrafos) contienen otros enunciados de varios casos de la descripción:
1.
Una proteína variante que comprende una variante de Fc de un polipéptido Fc natural, comprendiendo dicha variante Fc al menos una modificación de aminoácidos en la región Fc de dicho polipéptido Fc natural, en el que dicha proteína variante presenta una unión alterada a un FcγR cuando se compara con el polipéptido Fc natural.
2.
Una proteína variante según el párrafo 1, en la que dicha variante Fc comprende al menos una sustitución en una posición correspondiente a una posición Fc seleccionada del grupo que consiste en: 230, 240, 244, 245, 247, 262, 263, 266, 273, 275, 299, 302, 313, 323, 325, 328 y 332.
3.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 1, en la que dicha unión alterada es un aumento en la afinidad de dicha variante Fc a dicho FcγR.
4.
Una proteína variante según el párrafo 3, en la que dicha variante Fc se une con mayor afinidad a un FcγR de ratón.
5.
Una proteína variante según el párrafo 3, en la que dicho FcγR es un receptor Fc humano seleccionado del grupo que consiste en FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIc y FcγRIIIa.
6.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 3, en la que dicha variante Fc se une con mayor afinidad a FcγRI humano y FcγRIIIa, pero presenta una afinidad inalterada a un receptor humano seleccionado del grupo que consiste en FcγRIIa, FcγRIIb y FcγRIIc.
7.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 6, en la que dicha variante Fc presenta una afinidad inalterada frente a FcγRIIa, FcγRIIb y FcγRIIc.
8.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 3, en la que el incremento de afinidad para la unión a uno o más FcγRII humanos es mayor que el aumento de afinidad para la unión a FcγRI humano y FγRIIIa.
9.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 3, en la que el aumento de afinidad es el mismo para la unión a FcγRIIa, FcγRIIb y FcγRIIc.
10.
Una proteína variante según el párrafo 9, en la que el aumento de afinidad para la unión a FcγRIIc es mayor que el aumento de afinidad para la unión a FcγRIIb.
11.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 3, en la que dicha variante Fc se une con mayor afinidad a FcγRIIa humano, pero exhibe una afinidad inalterada con un receptor humano seleccionado del grupo que consiste en FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIc y FγRIIIa.
12.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 11, en la que dicha variante Fc exhibe una afinidad inalterada con FcγRI, FcγRIIb, FcγRIIc y FγRIIIa.
13.
Una proteína variante según cualquiera de los párrafos 1 a 12, en la que dicha variante Fc se une con mayor afinidad a FcRn.
14.
Una proteína variante de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 a 12, en la que dicha variante Fc se une con una afinidad inalterada a FcRn.
15.
Una proteína variante de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 a 12, en la que dicha variante Fc se une con afinidad reducida a FcRn.
16.
Una proteína variante según cualquiera de los párrafos 1 a 12, en la que dicha variante Fc se une con mayor afinidad a C1q.
17.
Una proteína variante de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 a 12, en la que dicha variante Fc se une con una afinidad no alterada a C1q.
18.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 1, en la que dicha variante Fc comprende además una glicoforma modificada genéticamente.
19.
Una proteína variante según el párrafo 18, en la que dicha glicoforma modificada genéticamente comprende un nivel alterado de oligosacáridos de fucosilación o bisección en comparación con el polipéptido Fc parental.
20.
Una proteína variante según el párrafo 18, en la que dicha glicoforma modificada genéticamente mejora la función efectora.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
21.
Una proteína variante que comprende una variante Fc de un polipéptido Fc natural, comprendiendo dicha variante Fc al menos una modificación de aminoácidos en la región Fc de dicho polipéptido Fc natural, en la que dicha variante Fc modula la función efectora en comparación con el polipéptido Fc parenteral.
22.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 21, en la que dicha función efectora es ADCC.
23.
Una proteína variante según el párrafo 22, en la que dicha variante Fc mejora ADCC en presencia de células efectoras humanas en comparación con dicho polipéptido Fc natural.
24.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 2, en la que dicha mejora de ADCC es un aumento de potencia tal que la EC50 de dicha variante Fc es aproximadamente 5 veces mayor que la de dicho polipéptido Fc parental.
25.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 23, en la que dicha mejora de ADCC es una mejora en la potencia de tal manera que la EC50 de dicha variante Fc está entre aproximadamente 5 veces y 1000 veces mayor que la de dicho polipéptido Fc parenteral.
26.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 23, en la que dicha mejora de ADCC es un aumento de la eficacia de tal manera que el ADCC máximo es aproximadamente 2 veces mayor que el de dicho polipéptido Fc parenteral.
27.
Una proteína variante según el párrafo 26, en la que dicha variante Fc mejora ADCC en presencia de células efectoras de ratón en comparación con dicho polipéptido Fc natural.
28.
Una proteína variante según el párrafo 21, en la que dicha función efectora es ADCP.
29.
Una proteína variante según el párrafo 28, en la que dicha variante Fc mejora ADCP en comparación con dicho polipéptido Fc natural.
30.
Una proteína variante de acuerdo con los párrafos 25 ó 29, en la que CDC no se ve afectada.
31.
Una proteína variante de acuerdo con los párrafos 25 ó 29, en la que CDC es eliminada.
32.
Una proteína variante según el párrafo 1 que tiene especificidad para un antígeno diana seleccionado del grupo que consiste en CD20, CD22, CD33, CD52, Her2/neu, EGFR, EpCAM, MUC1, GD3, CEA, CA 125, HLA-DR, TNFalfa y VEGF.
33.
Una proteína variante de acuerdo con el párrafo 1 ó 21 que comprende una modificación seleccionada del grupo que consiste en 239D, 239E, 239N, 239Q, 239T, 240I, 240M, 264I, 264T, 264Y, 297D, 330I, 330L, 330Y, 332D, 332E, 332N, 332Q, A231E, A231G, A231K, A231P, A231Y, A298H, A327D, A327E, A327F, A327H, A327I, A327K, A327L, A327M, A327N, A327P, A327R, A327T, A327T, A327V, A327W, A327Y, A330E, A330F, A330F, A330G, A330H, A330I, A330L, A330L/I332E, A330M, A330N, A330P, A330R, A330S, A330T, A330V, A330W, A330Y, A330Y, A330Y/I332E, D221K, D221Y, D249H, D249Q, D249Y, D265F, D265F/N297E/I332E, D265G, D265H, D265I, D265K, D265L, D265M, D265N, D265P, D265Q, D265R, D265S, D265T, D265V, D265W, D265Y, D265Y/N297D/I332E, D265Y/N297D/T299L/I332E, D270F, D270G, D270H, D270I, D270L, D270M, D270P, D270Q, D270R, D270S, D270T, D270W, D270Y, D280G, D280H, D280K, D280L, D280P, D280Q, D280W, D280Y, E233A, E233D, E233F, E233G, E233H, E233I, E233K, E233L, E233M, E233N, E233Q, E233R, E233S, E233T, E233V, E233W, E233Y, E258H, E258S, E258Y, E269F, E269G, E269H, E269I, E269K, E269L, E269M, E269N, E269P, E269R, E269S, E269T, E269V, E269W, E269Y, E272D, E272F, E272G, E272H, E272I, E272K, E272L, E272M, E272P, E272R, E272S, E272T, E272V, E272W, E272Y, E283G, E283H, E283K, E283L, E283P, E283R, E283Y, E293F, E293G, E293H, E293I, E293L, E293M, E293N, E293P, E293R, E293S, E293T, E293V, E293W, E293Y, E294F, E294G, E294H, E294I, E294K, E294L, E294M, E294N, E294P, E294R, E294S, E294T, E294V, E294W, E294Y, E318H, E318L, E318Q, E318R, E318Y, E333A, E333F, E333H, E333I, E333L, E333M, E333P, E333S, E333T, E333Y, E333Y, F241 D, F241 E, F241E/F243Q/V262T/V264E, F241E/F243Q/V262T/V264E/I332E, F241E/F243R/V262E/V264R, F241E/F243R/V262E/V264R/I332E, F241E/F243Y/V262T/V264R, F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E, F241L, F241L/F243L/V262I/V264I, F241L/V262I, F241R, F241R/F243Q/V262T/V264R, F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E, F241W, F241W/F243W, F241W/F243W/V262A/V264A, F241Y, F241Y/F243Y/V262T/V264T, F241Y/F243Y/V262T/V264T/N297D/I332E, F243E, F243L, F243L/V262I/V264W, F243L/V264I, F243Q, F243R, F243W, F243W, F243Y, F275L, F275W, F275W, G236A, G236D, G236E, G236F, G236H, G236I, G236K, G236L, G236M, G236N, G236P, G236Q, G236R, G236S, G236T, G236V, G236W, G236Y, G237D, G237E, G237F, G237H, G237I, G237K, G237L, G237M, G237N, G237P, G237Q, G237R, G237S, G237T, G237V, G237W, G237Y, G281 D, G281 K, G281P, G281 Y, H224E, H224Y, H268D, H268E, H268F, H268G, H268I, H268K, H268L, H268M, H268P, H268Q, H268R, H268T, H268V, H268W, H285D, H285E, H285K, H285Q, H285W, H285Y, I332A, I332D, I332E, 1332F, I332G, I332H, I332K, I332L, I332M, I332N, I332N, I332P, I332Q, I332R, I332S, I332T, I332V, I332W, I332Y, I332Y, I336E, I336K, I336Y, K222E, K222Y, K246D, K246E, K246H, K246Y, K274D, K274E, K274F, K274G, K274H, K274I, K274L, K274M, K274N, K274P, K274R, K274S, K274T, K274V, K274W, K274Y, K288D, K288E, K288Y, K290D, K290G, K290H, K290L, K290N, K290S, K290T, K290W, K290Y, K317E, K317Q, K320D, K320F, K320G, K320H, K320I, K320L, K320N, K320P, K320S, K320T, K320T, K320V, K320W, K320Y, K322D, K322F, K322G, K322H, K322I, K322P, K322S, K322T,
imagen9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Figura 1. Estructura y función de los anticuerpos. Se muestra un modelo de un anticuerpo humano IgG1 de longitud completa, modelado utilizando una estructura de Fab humanizado de código de acceso pdb 1CE1 (James et al, 1999, J Mol Biol 289: 293-301) y una estructura de Fc de IgG1 humana del código de acceso pdb 1 DN2 (Delano et al, 2000, Science 287: 1279-1283). No se muestra la bisagra flexible que une las regiones Fab y Fc. IgG1 es un homodímero de heterodímeros, compuesto por dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas. Los dominios de Ig que comprenden el anticuerpo están marcados, e incluyen VL y CL para la cadena ligera, y VH, Cgamma1 (Cγ1), Cgamma2 (Cγ2), y Cgamma3 (Cγ3) para la cadena pesada. La región Fc está marcada. Los sitios de unión para las proteínas relevantes están marcados, incluyendo el sitio de unión de antígeno en la región variable, y los sitios de unión para FcγRs, FcRn, C1q, y las proteínas A y G en la región Fc.
Figura 2. La estructura del complejo Fc/FcγRIIIb 1IIS. Fc se muestra como un diagrama de cintas de color gris, y FcγRIIIb se muestra como una cinta de color negro. El hidrato de carbono N297 se muestra como barras negras.
Figura 3. La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada del anticuerpo alemtuzumab (Campath®, una marca registrada de IIex Pharmaceuticals LP) (SEQ ID NO: 1), que ilustran las posiciones numeradas secuencialmente (2 líneas por encima de la secuencia de aminoácidos) y las posiciones numeradas según el índice de EU de Kabat (2 líneas por debajo de la secuencia de aminoácidos). Los inicios aproximados de los dominios de Ig VH1, Cγ1, la bisagra, Cγ2, y Cγ3 también están marcados por encima de la numeración secuencial. Los polimorfismos se han observado en un número de posiciones de Fc, incluyendo pero no limitado a Kabat 270, 272, 312, 315, 356, y 358, y por lo tanto pueden existir ligeras diferencias entre la secuencia que se presenta y las secuencias de la técnica anterior.
Figura 4. Residuos de la biblioteca experimental mapeados sobre la estructura del complejo Fc/FcγRIIIb 1IIS. Fc se muestra como un diagrama de cintas de color gris, y FcγRIIIb se muestra como una cinta de color negro. Los residuos de la biblioteca experimental se muestran en negro, el hidrato de carbono N297 se muestra en gris.
Figura 5. La secuencia de Fc de IgG1 humana (SEQ ID NO: 2) muestra las posiciones relevantes para el diseño de la biblioteca experimental de la variante Fc. La secuencia incluye la región bisagra, el dominio Cγ2, y el dominio Cγ3. Los números de los residuos están de acuerdo con el índice EU de Kabat. Las posiciones pertinentes a la biblioteca experimental están subrayadas. Debido a las mutaciones polimórficas observadas en un número de posiciones de Fc, pueden existir ligeras diferencias entre la secuencia que se presenta y las secuencias de la bibliografía.
Figura 6. Expresión de la variante de Fc y proteínas naturales (WT) de alemtuzumab en células 293T. Fueron cotransfectados plásmidos que contenían genes de cadena pesada de alemtuzumab (WT o variantes) con el plásmido que contenía el gen de cadena ligera alemtuzumab. Los medios se cosecharon 5 días después de la transfección. Para cada muestra transfectada, se cargaron 10 l de medio en un gel de SDS-PAGE para el análisis Western. La sonda para el Western fue IgG humana anti-cabra conjugada con peroxidasa (Jackson Immuno-Research, catálogo nº 109-035-088). WT: alemtuzumab natural; 1-10: variantes de alemtuzumab. H y L indican la cadena pesada y la cadena ligera del anticuerpo, respectivamente.
Figura 7. Purificación del alemtuzumab usando cromatografía de proteína A. Se expresaron proteínas alemtuzumab WT en células 293T y se cosecharon los medios 5 días después de la transfección. Los medios se diluyeron 1:1 con PBS y se purificaron con proteína A (Pierce, nº de catálogo 20334). O: muestra original antes de la purificación; FT: flujo a través de; E: elución; C: muestra final concentrada. La imagen de la izquierda muestra un gel SDS-PAGE teñido con azul simple, y la de la derecha muestra una transferencia Western marcada utilizando IgG humana anticabra conjugada con peroxidasa.
Figura 8. Producción de anticuerpos desglicosilados. Se expresaron alemtuzumab natural y variantes en células 293T y se purificó con cromatografía de proteína A. Los anticuerpos se incubaron con péptido-N-glicosidasa (PNGasa F) a 37ºC durante 24 h. Para cada anticuerpo, una muestra tratada simulada (-PNGase F) se realizó en paralelo. WT: alemtuzumab natural; Nº 15, Nº 16, Nº 17, Nº 18, Nº 22: variantes alemtuzumab F241E/F243R/V262E/V264R, F241E/F243Q/V262T/V264E, F241R/F243Q/V262T/V264R, F241E/F243Y/V262T/V264R, y I332E, respectivamente. La migración más rápida de la PNGasa F tratada frente a las muestras tratadas simuladas representa las cadenas pesadas desglicosiladas.
Figura 9. El Alemtuzumab expresado a partir de células 293T se une a su antígeno. El péptido CD52 antigénico, fusionado a GST, se expresó en BL21 de E. coli (DE3) bajo la inducción de IPTG. Ambas muestras no inducidas e inducidas se corrieron en un gel de SDS-PAGE, y se transfirieron a una membrana de PVDF. Para el análisis Western, ya sea alemtuzumab de Sotec (α-CD52, Sotec) (concentración final 2,5 ng/l) o medios de las células 293T transfectadas (Campath, Xencor) (concentración final de alemtuzumab aproximadamente 0,1-0,2 ng/l) se utilizaron como anticuerpo primario, y se utilizó IgG humano anti-cabra conjugado con peroxidasa como anticuerpo secundario. M: marcador pre-teñido; U: muestra no inducida por GST-CD52; I: muestra inducida por GST-CD52.
Figura 10. Expresión y purificación de la región extracelular de V158 FcγRIIIa humano. Se transfectó FcγRIIIa marcado en células 293T, y los medios que contenían FcγRIIIa secretado se recogieron 3 días más tarde y se purificaron utilizando cromatografía de afinidad. 1: medios; 2: flujo a través; 3: lavado; 4-8: eluciones de serie. Se
imagen10
imagen11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Figura 30. Ensayo ADCP basado en células de variantes seleccionadas. El ensayo ADCP se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 8, utilizando una estrategia de co-marcado junto con citometría de flujo. Se utilizaron macrófagos diferenciados como células efectoras, y se utilizaron células Sk-Br-3 como células diana. El porcentaje de fagocitosis representa el número de células co-marcadas (macrófagos + Sk-Br-3) respecto al número total de SkBr-3 en la población (fagocitados + no fagocitado).
Figuras 31a-31c. Capacidad de variantes Fc seleccionadas para mediar en la unión y la activación del complemento. La figura 31a muestra un ensayo de AlphaScreen™ que mide la unión de variantes de Fc de alemtuzumab seleccionadas frente a C1q. Los datos de unión se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo particular, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competencia de un sitio. Las figuras 31b y 31c muestran un ensayo basado en células que mide la capacidad de variantes de Fc seleccionadas de rituximab para mediar en CDC. Los ensayos de CDC se realizaron usando Alamar Blue para monitorizar la lisis de la variante de Fc y células de linfoma WIL2-S de rituximab opsonizado WT por el complemento de suero humano (Quidel, San Diego, Calif.). La dependencia de la dosis en la concentración de anticuerpo de la lisis mediada por el complemento se muestra para los anticuerpos rituximab indicados, normalizados al mínimo y máximo de la señal de fluorescencia para cada curva particular, proporcionadas por las líneas de base a concentraciones de anticuerpo bajas y altas, respectivamente. Las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo dosis-respuesta sigmoidal usando regresión no lineal.
Figura 32. Ensayo AlphaScreen™ que mide la unión de variantes de Fc de alemtuzumab seleccionadas frente a la proteína A bacteriana, como se describe en el Ejemplo 10. Los datos de unión se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo particular, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competencia de un único sitio. Se utilizó PBS como control negativo.
Figura 33. Ensayo AlphaScreen™ que mide la unión de variantes de Fc de alemtuzumab seleccionadas frente a FcRn humano, como se describe en el Ejemplo 10. Los datos de unión se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo particular, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competición de un sitio. Se utilizó PBS como control negativo.
Figuras 34a y 34b. Ensayo AlphaScreen™ que mide la unión de variantes Fc de alemtuzumab (Figura 34a) y trastuzumab (Figura 34b) seleccionadas frente a FcγRIII de ratón, como se describe en el Ejemplo 11. Los datos de unión se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo particular, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competencia de un sitio. Se utilizó PBS como control negativo.
Figura 35. Ensayos de ADCC basados en células de variantes de Fc seleccionadas en el contexto de trastuzumab usando PBMC de ratón como células efectoras. ADCC se midió usando el ensayo de citotoxicidad basado en EuTDA DELFIA® usando células diana de carcinoma de mama Sk-Br-3 y PBMCs de ratón 8 veces en exceso. El gráfico de barras muestra los datos de fluorescencia en bruto para los anticuerpos de trastuzumab indicados a 10 ng/ml. La barra de PBMC indica los niveles basales de citotoxicidad en ausencia de anticuerpo, y TX indica la lisis celular completa en presencia de Triton X1000.
Figura 36. Ensayo de AlphaScreen™ que mide la unión frente a V158 FcγRIIIa humano por variantes de Fc de trastuzumab seleccionadas expresadas en células 293T y CHO, como se describe en el Ejemplo 12. Los datos de unión se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo en particular, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competencia de un sitio. Se utilizó PBS como control negativo.
Figuras 37a-37b. Sinergia de las variantes de Fc y glicoformas modificadas. La figura 37a presenta un ensayo AlphaScreen™ que muestra la unión de V158 FcγRIIIa por la variante de trastuzumab de WT y Fc (V209, S239/I332E/A330L) expresada en células 293T, CHO, y Lec-13 CHO. Los datos se normalizaron frente a las líneas de base superior e inferior para cada anticuerpo, y las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo de competencia de un sitio. Se utilizó PBS como control negativo. La figura 37b presenta un ensayo de ADCC basado en células que muestra la capacidad del trastuzumab de WT y V209 expresado en de 239T, CHO, y Lec-13 CHO para mediar ADCC. ADCC se midió usando el ensayo de citotoxicidad basado en EuTDA DELFIA®, como se describió anteriormente, con las células diana de carcinoma Sk-Br-3 de mama. Los datos muestran la dependencia de la dosis de ADCC sobre la concentración de anticuerpo para los anticuerpos trastuzumab indicados, normalizados al mínimo y máximo de la señal de fluorescencia para cada curva en particular, proporcionadas por las líneas de base a concentraciones de anticuerpo bajas y altas, respectivamente. Las curvas representan los ajustes de los datos frente a un modelo dosis-respuesta sigmoidal usando regresión no lineal.
Figuras 38a-38c. Secuencias que muestran mejores anticuerpos anti-CD20. Las secuencias de cadena ligera y pesada de rituximab se presentan en la figura 38a y la figura 38b, respectivamente, y se han tomado de la secuencia traducida 3 de la Patente de los Estados Unidos. No. 5.736.137. Las posiciones relevantes en la figura 38b están en negrita, incluyendo S239, V240, V264I, E272, K274, N297, S298, K326, A330, y I332. La figura 38c muestra las mejoradas secuencias de anticuerpo anti-CD20 de cadena pesada, con las posiciones variables designadas en negrita como X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Z1 y Z2. La tabla siguiente proporciona la secuencia de posibles
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
239 A
S 0,2 4,3 2,6 0 12,8 4,5 6,9 11,3 1,7 0,1 2,1 1,7 7,9 1,2 2,6 0,3 5,7 11,0 20 20
265 A
D 9,0 8,1 6,3 7,8 5,1 0 7,3 50 8,2 9,9 7,7 6,0 50 9,0 8,5 7,8 20 50 20 5,8
267 A
S 2,1 3,3 7,3 1,4 50 7,3 20 20 0,9 2,2 5,0 4,8 0 2,2 3,1 2,9 20 20 50 50
269 A
E 0,5 2,1 1,3 0,6 1,6 3,9 2,0 1,2 1,1 1,3 2,7 0 50 0,6 1,1 0,3 0,8 1,0 5,6 1,2
270 A
D 0,3 2,8 2,3 2,0 4,0 4,0 3,4 2,4 1,2 0 2,3 2,1 20 2,0 2,3 1,4 1,8 4,2 5,4 6,0
296 A
Y 2,7 2,0 1,4 0 50 0 50 4,6 2,1 2,4 3,3 1,2 50 0,2 1,5 1,3 4,6 4,4 16,3 18,2
298 A
S 0,7 2,4 6,7 3,4 20 3,9 20 6,7 0 4,1 1,4 4,1 50 1,8 1,1 0,2 2,2 6,3 17,8 20
299 A
T 0,6 2,8 11,5 10,1 20 6,1 20 10,7 7,1 20 4,3 6,8 50 6,3 12,0 0 3,0 7,1 14,8 20
234 B
L 2,1 3,2 4,1 4,2 1,6 5,3 0,1 0,7 0,6 1,0 2,0 1,7 50 2,8 0,3 2,3 1,7 2,6 13,0 0
235 B
L 0,6 2,3 2,5 0,7 5,4 4,8 1,4 3,6 0,1 0 2,0 1,7 16,6 0,5 1,2 0,7 0,7 5,3 6,8 5,5
236 B
G 3,1 1,3 4,4 8,2 5,2 0 1,9 20 3,1 20 4,1 2,7 50 3,7 16,0 1,2 20 20 20 11,3
237 B
G 20 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
239 B
S 0,9 2,4 3,4 1,8 5,4 5,6 2,7 3,0 0,9 0 2,0 1,6 50 1,8 1,8 1,4 1,4 5,1 20 5,3
265 B
D 4,5 5,1 4,6 4,6 4,9 0 3,8 9,0 2,0 2,5 4,1 2,1 50 4,5 5,1 4,4 5,9 9,2 11,4 5,8
327 B
A 1,8 3,4 4,7 3,9 20 7,0 20 20 0,8 0 1,9 1,5 20 3,0 2,6 3,2 20 20 20 20
328 B
L 3,7 3,6 4,0 3,7 50 8,4 6,8 50 3,8 0 2,1 4,1 50 3,6 8,1 4,9 3,0 12,5 50 50
329 B
P 3,4 8,6 20 20 50 8,0 16,8 50 20 20 16,9 20 0 20 20 1,3 17,1 16,5 50 50
330 B
A 0,5 2,0 2,6 0,5 2,4 3,8 1,4 4,2 0 2,0 2,2 0,8 20 0,1 0,6 0,9 0,3 5,1 8,0 2,7
332 B
I 1,5 2,7 1,2 1,6 11,9 6,8 12,9 1,2 2,9 0 1,4 1,7 50 1,3 4,9 1,8 1,7 3,0 20 20
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla 1IIS; + átomos de hidrato de carbono, las posiciones no flotaban
Tabla 55
Pos
WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V L Y
235 A
L 0,9 2,8 2,6 1,7 3,3 3,3 3,4 5,0 1,6 2,1 3,3 1,0 0,3 1,4 1,8 0 1,9 3,6 6,6 3,3
236 A
G 0 1,7 5,2 6,0 11,3 2,3 4,4 17,2 5,8 19,0 4,9 3,3 8,2 5,6 6,0 0,8 5,6 11,8 6,6 20
237 A
G 20 20 20 50 50 0 50 50 20 50 20 20 50 50 50 20 20 50 50 50
238 A
P 8,6 8,0 10,5 13,4 6,4 0 5,0 50 12,4 11,3 9,7 9,3 3,2 12,4 20 8,6 50 50 20 8,4
239 A
S 0,1 4,2 2,5 0 20 4,5 9,0 10,8 1,8 0,2 2,1 1,8 9,1 1,3 2,5 0,3 5,7 10,7 20 19,7
240 A
V 1,3 2,4 2,3 6,3 20 7,2 20 5,1 10,8 6,2 5,7 2,0 1,1 9,5 13,1 2,5 0,5 0 20 20
241 A
F 0,1 1,6 1,2 0,3 0,2 4,1 1,2 10 1,3 0,1 2,1 0,4 14,7 0,5 1,1 0,1 0 8,3 3,6 0,4
242 A
L 3,0 3,4 5,5 8,3 14,4 8,5 11,1 3,3 13,9 2,2 2,7 5,5 0,9 7,9 17,1 3,8 2,3 0 20 17,5
243 A
F 1,6 2,2 2,7 0,2 1,4 5,6 2,5 0 2,2 2,0 3,0 2,3 10,2 0,5 1,6 1,3 0,9 1,2 5,3 1,6
244 A
P 1,2 1,8 3,8 0,8 10,2 3,8 4,6 20 0,2 2,9 2,0 2,8 2,0 0,9 1,7 0 19,3 20 7,6 12,2
245 A
P 3,9 20 20 20 20 9,1 20 20 20 20 20 20 0 20 20 8,0 20 50 20 20
246 A
K 1,3 2,7 2,0 2,0 2,9 5,7 2,9 1,4 1,4 1,5 3,1 0,2 0 1,2 1,5 1,7 1,4 1,2 5,4 3,0
247 A
P 1,2 2,1 0,3 0,7 4,0 3,9 3,7 1,8 1,6 1,7 3,3 0 0,5 0,9 1,5 0,7 1,1 1,3 6,9 3,7
248 A
K 0,9 2,7 1,5 0,8 3,1 4,7 3,4 3,3 2,0 1,9 2,6 1,2 3,6 1,5 2,3 0,7 0 2,5 5,6 2,7
249 A
D 1,2 3,7 1,6 0 20 7,3 19,7 50 1,7 20 2,2 1,4 20 1,5 3,4 2,5 18,3 50 20 20
250 A
T 0 1,8 3,8 5,8 50 6,0 20 4,5 6,3 6,3 0,3 3,2 50 8,7 9,3 1,8 1,3 1,9 20 50
251 A
L 1,1 1,9 1,2 0,5 5,8 5,1 1,9 5,6 0,9 0,7 2,4 1,4 50 0 1,4 0,5 0,8 6,9 8,9 5,8
252 A
M 0,3 1,2 0,6 0 3,0 3,8 3,4 3,9 1,0 0,3 2,2 0,3 17,4 0,1 1,1 0,1 0,2 4,6 4,2 3,3
253 A
I 0,7 1,7 1,1 0,2 1,8 3,5 2,2 2,0 0,3 1,2 0,8 0,8 0,3 0 1,1 0,3 0,5 2,8 2,4 1,9
254 A
S 0,7 1,7 0,4 0,7 2,2 3,6 2,0 0,3 1,2 1,9 2,4 0 20 0,3 1,2 0,3 0,8 0,7 3,8 1,9
255 A
R 1,4 2,8 2,4 2,5 0,2 5,4 1,1 17,0 1,0 2,2 1,5 1,7 50 2,1 0 2,3 50 17,2 4,0 0,5
256 A
T 0,6 1,8 1,2 1,1 2,7 3,4 2,1 1,4 0,7 1,5 2,4 0 0,4 0,1 0,2 0,4 0,9 1,2 5,6 2,7
257 A
P 0 7,8 20 12,9 50 6,2 50 20 12,3 12,8 14,4 20 0,1 13,1 20 2,9 16,0 20 50 50
258 A
E 0 1,6 4,8 2,6 1,0 4,3 2,2 14,8 4,4 6,2 3,2 2,9 10,4 7,4 6,0 1,0 6,2 17,6 20 1,0
259 A
V 3,9 4,3 5,1 8,7 20 10,3 6,8 2,3 9,6 2,8 6,2 4,1 50 9,2 20 5,2 2,1 0 20 20
260 A
T 1,7 2,3 3,3 1,1 20 6,6 8,6 0 0,2 1,8 2,8 1,8 1,1 0,8 0,9 1,7 0,4 1,9 7,1 20
261 A
C 0 20 20 20 20 3,9 20 20 20 20 20 20 50 20 20 3,6 20 20 20 20
262 A
V 1,9 3,2 0 3,3 20 7,2 20 8,3 2,9 2,9 2,2 0,6 50 3,8 5,2 3,4 3,0 1,7 20 20
263 A
V 2,2 2,7 6,0 17,4 20 8,8 20 10 7,1 7,6 16,9 5,2 50 19,8 17,7 2,8 1,4 0 20 20
264 A
V 1,9 3,3 2,8 2,2 0 6,4 2,1 0,7 2,6 0,9 2,7 2,1 2,3 2,6 2,7 2,2 1,1 0,6 3,9 0,1
265 A
D 9,0 8,1 5,9 8,6 5,3 0 7,3 50 7,9 9,7 7,5 5,5 50 10,2 8,6 7,9 20 50 20 5,7
266 A
V 4,9 5,3 7,1 12,1 20 11,2 20 0,4 12,2 20 8,8 7,1 50 12,2 20 6,1 3,8 0 20 20
267 A
S 2,3 3,5 7,2 1,3 50 7,4 20 20 0,7 1,4 3,9 4,7 0 2,3 3,1 3,0 20 20 50 50
268 A
H 1,2 1,9 2,2 1,5 3,7 5,0 4,9 0,4 0,5 3,7 2,7 1,7 0 1,4 1,7 1,1 0,2 0,9 6,1 3,7
269 A
E 0,3 1,9 1,3 0,5 1,3 3,7 1,9 1,1 0,8 1,2 2,5 0 50 0,6 0,8 0,2 0,6 0,7 4,0 1,0
270 A
D 0,2 2,6 2,1 1,9 5,2 3,9 3,1 2,1 1,2 0 2,2 1,9 20 1,9 1,8 1,2 1,7 4,1 5,1 7,0
271 A
P 0 5,3 8,1 9,3 20 3,1 9,1 20 6,0 9,5 5,3 7,3 5,9 5,9 5,9 1,6 4,1 15,2 20 20
272 A
Q 0,8 1,9 0,9 1,2 3,0 3,2 3,7 3,7 1,6 1,8 3,2 0,3 50 1,1 1,6 0 1,0 3,5 4,0 3,4
273 A
V 1,2 2,9 1,8 20 20 7,1 20 6,8 20 20 20 0 2,8 20 20 2,1 1,4 1,7 20 20
274 A
K 0,4 1,8 1,4 0,8 1,9 3,9 2,4 1,4 0,7 1,1 2,9 0,9 20 0 0,1 0 0,4 0,7 3,3 2,3
275 A
F 8,0 9,5 10,3 9,5 0 13,5 5,1 10,1 6,2 6,3 6,0 9,1 6,1 9,1 15,1 9,6 7,2 6,1 13,5 4,3
276 A
N 1,3 2,4 2,4 2,2 0,8 5,1 0,8 1,2 0,6 2,3 2,5 1,8 50 1,6 2,5 1,2 0 0,3 4,2 3,6
277 A
W 5,5 7,4 8,4 6,4 15,4 11,2 3,2 8,2 1,9 3,9 3,6 6,6 3,5 5,5 15,4 6,9 6,1 14,1 0 20
278 A
Y 1,6 2,7 3,9 1,6 1,0 7,3 3,4 17,7 1,4 7,5 2,1 0 50 1,9 2,2 2,6 9,9 20 15,8 1,4
279 A
V 3,1 4,1 4,0 2,2 20 8,1 9,7 8,5 0 1,4 3,1 3,3 20 1,9 4,6 4,3 3,4 4,2 20 20
280 A
D 1,8 2,6 2,7 0,2 11,5 2,9 8,8 20 3,4 3,2 2,8 3,8 50 0 3,7 0,6 6,8 12,7 11,9 11,4
281 A
G 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
282 A
V 0,9 2,1 1,6 1,1 2,9 4,2 3,5 1,4 1,5 1,8 3,6 0,4 18,9 0,5 1,0 0 0,6 0,9 4,7 3,1
283 A
E 0,7 1,6 0,7 0,5 1,0 4,4 1,4 0,4 1,2 1,8 1,9 0 0,4 0,6 1,5 0,4 0,3 1,2 4,1 0,9
284 A
V 0 2,2 3,1 1,2 20 5,0 20 4,0 0,7 2,6 0,8 2,6 50 0,8 0,7 0,8 0,1 1,5 20 20
285 A
H 0,2 1,4 3,1 1,3 3,0 2,0 2,4 3,6 1,1 2,6 3,0 0,7 2,2 0,2 0,8 0 1,1 4,7 4,9 4,0
286 A
N 0,8 2,5 1,2 1,1 2,4 4,7 2,7 2,1 0 0,7 1,8 0,6 20 1,2 0,7 0,9 1,7 2,1 5,2 2,7
287 A
A 0,6 2,6 5,8 3,3 10,4 5,4 9,1 11,3 0 4,4 1,3 3,6 50 2,6 2,3 1,0 1,9 12,5 9,1 10,4
288 A
K 0,8 2,6 2,0 1,3 3,0 3,4 3,8 2,3 1,4 1,7 2,5 0,3 50 0,5 1,3 0 0,4 2,0 4,5 3,6
289 A
T 0,3 1,9 4,7 1,1 3,1 3,6 2,9 10,5 0,4 2,7 1,6 2,1 8,2 1,2 2,0 0 0,4 12,0 3,9 3,2
290 A
K 1,7 2,2 0,5 0,6 3,0 1,3 3,0 3,7 1,7 2,1 3,2 0 50 0,7 2,0 0,3 1,3 3,3 5,6 3,3
291 A
P 1,6 3,1 1,8 0,5 1,9 5,5 1,8 0,1 0,5 1,5 1,2 1,2 0,7 0 2,9 2,2 0,9 1,3 2,6 0,9
292 A
R 1,1 2,2 3,1 0,8 5,9 4,4 8,0 5,0 0 1,6 2,1 1,1 8,4 0,2 0,4 1,0 1,3 4,7 8,3 5,7
293 A
E 2,2 6,5 9,0 17,9 16,3 0 13,2 50 12,8 10,3 10,3 7,2 5,5 15,1 14,5 3,5 20 50 14,5 17,1
294 A
E 1,5 2,1 2,1 0,7 8,1 2,8 3,3 2,0 2,6 1,8 2,8 1,0 50 1,3 1,3 0,5 0 3,4 11,2 10,2
295 A
Q 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
296 A
Y 2,8 2,3 1,1 0,4 50 0 50 4,6 2,2 2,3 3,1 0,9 50 0,2 1,8 1,3 4,7 4,8 18,2 20
297 A
N 0 6,5 8,4 5,3 20 3,4 20 13,8 2,7 20 4,8 9,3 50 4,4 4,4 1,5 1,6 15,5 20 20
298 A
S 0,8 2,4 5,7 2,2 20 3,7 20 6,2 0,9 9,2 1,8 3,3 50 1,7 2,1 0 2,2 7,3 15,6 20
299 A
T 1,9 3,4 6,0 3,1 1,0 7,1 2,9 3,1 0 2,7 2,6 3,6 50 2,2 2,5 1,1 2,2 5,4 3,6 1,4
300 A
Y 2,8 2,9 2,7 4,5 20 4,0 7,5 13,1 1,2 0 2,2 2,3 50 3,3 4,0 2,6 1,1 1,1 11,0 2,4
301 A
R 3,0 3,5 3,8 2,8 0,8 3,4 1,8 0 1,3 0,7 2,6 2,5 50 2,6 2,3 2,9 1,8 0,9 9,8 1,8
302 A
V 2,7 4,6 6,7 3,9 2,8 8,9 1,2 6,9 2,7 2,0 2,2 4,8 50 4,7 3,2 4,3 7,7 3,8 0 8,4
303 A
V 0 2,2 3,3 1,0 6,7 4,5 5,3 1,4 2,5 3,1 2,0 3,1 1,0 2,1 2,9 0,4 0,4 2,9 10,9 6,2
304 A
S 0 12,1 10,8 20 20 6,2 20 20 17,2 20 11,9 16,6 50 20 16,6 2,2 14,2 17,9 20 20
305 A
V 1,1 2,3 3,3 1,2 0,3 5,4 1,2 0 0,9 1,1 2,8 1,1 3,9 1,1 1,4 1,2 0,9 0 0,8 0,8
306 A
L 4,3 6,2 7,1 5,9 2,8 10,4 3,4 13,7 3,0 0 3,5 6,0 50 5,9 9,9 6,2 5,3 11,4 9,6 10,3
307 A
T 1,4 3,2 3,8 2,2 6,5 5,5 4,2 0,5 0,3 4,2 3,0 2,2 0 1,9 1,3 1,4 0,9 1,2 6,2 6,5
308 A
V 1,8 5,5 6,5 8,0 50 7,9 20 4,5 20 5,5 19,4 7,6 50 7,7 15,5 0 0,7 5,9 50 50
309 A
L 1,1 2,7 0,7 0,7 1,3 4,6 2,7 0,7 1,7 1,0 2,8 0 1,6 0,7 1,3 1,0 0,6 0,5 5,0 2,1
310 A
H 2,0 2,6 0,9 4,1 50 5,6 0,2 6,8 4,0 7,1 4,0 0 0,2 4,9 10 2,0 2,5 6,4 50 50
311 A
Q 0,6 2,5 1,6 1,6 2,5 4,3 1,6 1,4 0,6 0,9 2,9 0,9 1,7 0,8 0,9 0 0,3 2,2 4,6 2,0
312 A
N 5,4 5,1 5,9 1,3 20 0 20 10 3,4 4,8 3,3 7,1 50 2,7 3,9 4,1 3,2 11,9 20 20
313 A
W 4,6 6,4 5,5 5,6 1,1 10,8 5,0 11,0 5,8 5,2 7,6 5,4 50 4,8 12,9 6,0 3,8 6,6 0 2,6
314 A
L 2,1 2,9 4,3 2,2 5,7 6,1 7,9 5,4 0,7 0 1,7 2,3 50 1,6 1,6 3,0 4,7 6,3 8,0 6,0
315 A
D 0,3 1,4 1,5 0,1 3,3 4,2 1,9 1,8 0,8 0,5 1,8 0,6 50 0 0,7 0 0,9 2,4 6,2 3,7
316 A
G 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
317 A
K 0 14,0 18,4 17,9 50 5,0 50 20 8,5 12,5 12,7 20 15,9 17,2 13,5 2,8 9,2 20 50 50
318 A
E 2,0 3,0 2,7 1,7 2,7 6,7 2,6 0 1,1 1,6 1,3 1,7 20 1,4 2,6 2,2 1,3 0 6,1 9,5
319 A
Y 2,9 4,4 3,9 3,4 0 8,8 1,8 20 0,5 5,2 0,7 3,2 50 3,1 5,6 3,4 3,6 20 20 0,2
320 A
K 2,3 3,1 3,0 2,7 20 7,8 20 9,4 0 0,6 2,7 1,3 50 2,4 1,9 3,3 3,3 7,2 20 20
321 A
C 0 3,2 20 18,8 20 6,9 20 20 20 20 10,4 20 50 19,6 20 1,5 8,7 18,3 20 20
322 A
K 2,0 2,5 3,5 2,8 2,7 6,4 2,1 0,2 0,1 1,2 2,7 2,7 50 2,1 0 2,3 1,6 0,9 14,5 2,8
323 A
V 1,5 2,8 7,3 11,9 20 8,1 20 6,0 9,6 20 4,9 8,5 50 13,6 20 2,8 1,6 0 20 20
324 A
S 2,0 2,1 0,6 0 1,9 4,9 3,9 1,5 2,8 0,7 1,9 0,9 50 0,8 2,9 2,7 1,9 2,1 3,8 2,5
325 A
N 2,8 3,9 8,4 3,0 20 8,3 20 0 7,7 20 6,2 1,6 13,4 0,5 20 3,1 0,1 1,3 20 20
326 A
K 1,0 2,7 3,0 1,6 3,7 4,1 3,1 3,2 1,7 2,4 3,7 1,2 0 0,6 1,4 1,0 1,9 2,6 5,6 3,6
327 A
A 0,9 2,8 5,8 3,1 20 6,3 16,7 14,7 2,8 20 2,5 5,3 20 1,3 4,1 0 5,2 13,7 20 20
328 A
L 6,0 6,3 7,0 4,1 50 8,6 20 50 5,7 0 7,1 6,0 50 3,7 8,2 6,6 50 50 20 50
329 A
P 1,0 2,5 0,9 0,6 4,0 3,4 3,3 1,7 1,9 2,5 3,6 0 0,3 0,7 1,5 0,1 1,1 1,1 6,2 3,6
330 A
A 0,9 2,0 1,3 0,7 3,4 3,8 3,0 2,0 1,4 2,0 3,4 0 20 0,6 1,2 0,2 0,6 1,9 7,0 3,4
331 A
P 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
332 A
I 1,9 3,7 4,6 1,7 5,0 7,0 1,9 3,8 1,8 0 2,5 3,9 20 0,8 2,4 2,3 2,6 4,4 20 5,9
333 A
E 0 3,1 3,2 0,8 4,1 4,4 4,2 16,9 3,6 2,8 2,8 2,5 1,6 1,3 3,2 1,3 1,4 7,7 4,0 4,8
334 A
K 1,7 2,9 2,5 0 1,0 6,1 3,3 1,0 1,5 0,5 3,5 1,5 4,4 0,1 2,7 2,2 0,9 1,3 4,9 1,8
335 A
T 0,5 3,2 4,5 2,7 4,2 4,9 4,1 20 2,1 3,1 3,0 1,2 0 2,3 2,8 1,4 1,4 7,3 5,1 4,5
336 A
I 1,2 1,6 5,0 1,5 20 6,1 16,8 0,7 3,4 7,8 2,5 3,2 20 2,8 1,4 0,7 0,6 0 20 20
337 A
S 4,8 4,8 7,5 11,5 10,1 0 5,5 50 9,9 7,0 7,9 5,0 50 11,4 12,7 4,5 2,3 50 19,3 10,6
338 A
K 1,0 2,7 2,3 2,2 4,6 5,9 2,4 50 0 2,1 1,9 1,0 50 1,5 0,9 0,7 10,3 50 5,4 4,9
339 A
A 1,0 2,5 0,8 1,1 4,4 3,7 3,7 2,1 1,8 2,6 3,6 0 0,8 0,6 1,6 0,6 0,9 2,4 6,8 3,8
340 A
K 1,3 2,4 2,3 2,0 1,7 4,1 2,3 1,9 0 2,3 1,8 1,0 1,9 0,9 1,3 0,5 0,8 1,7 4,9 2,4
232 B
P 1,3 3,2 2,2 2,2 4,1 2,9 3,6 1,8 2,1 2,8 3,9 1,1 0 1,1 1,6 0,7 1,4 3,0 6,2 4,1
233 B
E 0,5 2,2 1,7 0,5 2,6 3,7 2,9 4,4 1,4 1,1 3,2 0,6 2,7 0,4 1,6 0 1,2 6,9 5,5 2,6
234 B
L 2,9 4,0 4,8 4,9 2,0 6,1 0,8 1,5 0 1,9 2,7 2,6 20 3,6 1,2 3,1 2,5 3,4 13,4 0,5
235 B
L 0,6 2,3 2,4 0,9 5,7 4,9 1,4 3,7 0 0 1,9 1,9 17,3 0,6 1,4 0,8 0,7 5,2 7,8 5,3
236 B
G 3,6 2,5 5,1 11,8 6,8 0 2,8 20 5,0 20 4,5 3,5 50 5,5 19,9 2,6 20 20 20 14,1
237 B
G 20 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
238 B
P 3,5 4,7 8,5 4,2 20 9,8 20 0 5,6 9,6 4,6 8,1 1,3 5,8 20 4,9 4,4 1,3 20 20
239 B
S 1,0 2,5 3,4 2,0 7,2 5,7 3,1 3,1 0,6 0 2,0 1,9 50 1,7 1,1 1,5 1,5 5,2 20 5,2
240 B
V 0,1 2,3 7,0 11,9 20 6,5 20 8,1 12,7 20 12,0 7,6 0 11,6 20 1,2 1,9 0,8 20 20
241 B
F 0 2,0 1,4 0,8 1,0 4,0 2,0 6,5 1,1 0,6 2,3 0,2 50 0,3 1,5 0,1 0,9 5,7 4,1 1,1
242 B
L 2,2 3,3 6,5 6,6 6,9 7,9 4,3 0 8,7 3,9 4,8 5,3 0 9,1 6,8 2,9 1,1 0,5 20 8,7
243 B
F 0,8 2,6 1,9 1,7 0,8 4,9 2,0 3,6 1,2 0,8 2,5 0 50 1,6 2,7 0,1 1,8 3,9 4,3 1,0
244 B
P 1,1 2,1 4,0 1,1 11,9 3,5 5,4 20 1,4 3,2 3,0 2,0 1,8 1,2 1,3 0 19,6 20 9,1 11,0
245 B
P 3,2 20 20 20 20 8,6 20 20 20 20 20 20 0 20 20 6,0 20 50 20 20
246 B
K 0,5 2,6 1,4 1,2 2,1 4,4 1,6 0,6 0,9 1,4 2,5 0,2 0,3 0,2 0,3 0,1 0 2,0 4,9 2,4
247 B
P 0,8 2,5 0,7 1,0 3,6 3,9 2,6 6,2 1,8 2,1 2,9 0,3 0 0,8 1,5 0,3 0,7 9,5 6,6 3,4
248 B
K 0,2 2,2 0,2 0,6 2,2 4,1 2,5 2,4 1,7 1,0 2,2 0 1,3 0,8 1,7 0,5 0,7 2,8 4,7 2,3
249 B
D 2,8 3,3 0 4,6 10,1 8,2 6,5 50 4,6 6,2 4,4 0,5 50 4,7 6,3 3,5 6,1 50 20 7,2
250 B
T 0 2,2 4,9 2,8 20 6,3 20 2,2 4,3 3,2 3,0 9,2 50 3,4 4,9 1,3 2,3 3,1 20 20
251 B
L 0 2,4 1,6 1,2 5,6 3,6 2,2 7,4 12 0,6 2,3 0,5 50 0,6 1,8 0,4 2,5 8,7 8,2 5,9
252 B
M 1,3 2,4 0,8 0 1,8 5,7 2,3 0,6 1,6 0,6 2,5 1,0 50 1,0 1,6 1,5 1,3 0,8 5,1 1,6
253 B
I 1,6 3,0 2,0 1,2 3,7 4,5 3,5 2,9 0,8 2,4 2,4 1,1 1,0 0 1,5 1,2 1,4 3,4 4,4 3,6
254 B
S 1,0 1,5 0,8 0,6 3,8 3,8 3,2 0,5 1,9 2,5 3,1 0,3 6,2 0,5 1,7 0 0,1 1,1 5,5 3,7
255 B
R 0,9 2,0 2,0 1,7 0 5,4 1,4 20 1,0 1,6 1,3 0,8 50 1,4 1,1 1,5 20 20 3,7 0,8
256 B
T 0,6 2,0 1,8 1,1 2,5 3,7 1,9 1,6 1,0 1,4 2,2 0 1,2 0,5 0,1 0,8 1,2 1,2 5,5 2,4
257 B
P 2,5 20 20 20 50 9,0 50 20 20 20 20 20 0 20 20 4,8 20 20 50 50
258 B
E 1,5 2,4 2,7 1,4 2,7 6,4 4,2 0 0,2 5,4 2,4 1,1 50 1,3 2,5 2,2 1,1 1,0 19,1 3,0
259 B
V 2,9 4,2 6,3 5,2 20 9,3 20 0 8,1 8,9 5,5 5,6 50 6,2 20 4,5 2,5 0 20 20
260 B
T 0 1,6 5,3 1,9 20 4,9 20 0,6 1,1 2,8 1,4 3,9 0,2 2,3 2,6 0,4 0,1 2,7 20 20
261 B
C 0 10 20 20 20 2,6 20 20 20 20 20 20 20 20 20 2,0 16,6 20 20 20
262 B
V 2,1 2,4 2,7 2,4 8,1 7,2 3,8 1,8 3,5 8,6 3,4 2,7 50 3,2 4,8 2,9 1,9 0 14,7 9,1
263 B
V 2,2 3,7 4,7 11,2 20 9,1 20 15,0 13,7 2,8 20 5,4 50 13,0 20 3,6 2,1 0 20 20
264 B
V 2,1 3,0 4,6 2,7 8,6 6,8 6,6 0 1,8 1,8 3,7 3,6 10,1 3,0 2,2 2,6 2,2 1,0 12,7 20
265 B
D 4,5 5,2 4,8 4,7 5,0 0 3,8 8,5 1,8 2,6 4,1 1,8 50 4,5 5,3 4,5 6,0 9,2 12,2 5,6
266 B
V 5,3 5,5 7,2 12,7 20 12,0 20 2,1 20 20 20 5,7 50 18,3 20 5,9 4,7 0 50 50
267 B
S 2,8 4,3 6,2 3,8 0 7,4 1,0 50 1,0 0,3 3,2 3,2 0,5 1,5 0,8 3,3 11,6 50 6,3 50
268 B
H 2,6 3,7 5,1 4,1 4,9 6,0 1,8 2,6 0 2,5 3,8 2,6 3,4 2,1 1,8 2,5 3,8 2,7 7,8 5,5
269 B
E 0,4 2,4 1,7 0,8 2,8 3,7 2,6 1,0 1,0 1,6 3,0 0 12,8 0,5 0,7 0,3 0,7 0,6 5,1 2,7
270 B
D 0 1,6 1,1 7,3 4,8 4,3 2,6 20 3,8 14,5 3,8 1,2 5,9 6,3 2,1 0,3 1,9 5,4 16,3 5,6
271 B
P 1,1 3,3 5,6 3,4 4,1 5,5 4,2 20 1,9 3,6 3,9 3,3 7,4 2,7 0 1,5 2,2 5,2 4,8 4,4
272 B
Q 0,9 1,9 1,0 0,6 3,0 3,9 2,9 1,5 1,7 2,2 3,5 0,6 4,9 0 1,4 0,2 0,6 1,4 3,9 3,2
273 B
V 3,5 4,8 6,2 8,3 20 9,2 20 4,6 8,4 3,1 3,5 7,4 50 10,6 20 2,0 0 4,8 20 20
274 B
K 0,1 1,6 0,4 0,9 1,7 3,8 1,8 1,9 0,4 0,5 2,4 0,3 15,6 0,1 0 0 0,2 1,6 2,2 1,9
275 B
F 5,7 7,0 8,4 9,2 0 11,2 3,5 9,2 7,9 5,7 5,1 7,0 4,1 9,7 12,3 6,9 4,5 3,3 10,3 5,0
276 B
N 0 6,2 6,9 6,4 20 4,7 12,1 20 9,3 10 7,4 3,8 50 6,4 9,2 2,8 20 20 20 20
277 B
W 8,3 10 10,6 9,2 2,6 14,2 7,4 12,7 6,7 7,4 6,4 10,8 6,8 9,3 11,9 9,7 8,0 14,4 0 15,9
278 B
Y 0 2,3 17,4 4,0 50 5,1 50 20 2,8 20 2,1 12,6 11,0 4,4 2,0 0,8 2,5 19,8 20 4,2
279 B
V 3,1 3,5 4,2 2,9 20 8,5 13,9 0,4 0 2,9 2,0 3,4 20 1,4 4,0 4,2 2,4 1,2 20 20
280 B
D 0,5 3,0 2,1 1,5 6,7 3,1 4,7 12,6 2,9 1,6 2,9 1,6 20 1,4 3,1 0 2,7 5,5 8,1 7,3
281 B
G 5,6 5,8 5,5 4,8 7,9 0 7,2 6,5 5,3 5,7 7,1 3,4 50 4,0 5,3 3,6 3,2 6,4 10,3 7,6
282 B
V 0,4 1,9 1,1 0,6 2,9 4,1 2,1 1,3 1,0 1,4 2,9 0,2 50 0 0,7 0 0,4 0,7 6,1 2,8
283 B
E 0,6 1,9 4,3 1,7 6,7 4,2 5,2 2,9 0,5 4,4 0,3 2,5 0 1,5 1,6 1,0 1,5 3,9 7,9 6,7
284 B
V 0,4 2,4 2,5 1,1 20 5,9 20 1,1 1,2 6,2 0,8 2,4 50 1,5 3,3 0 1,5 1,8 20 20
285 B
H 1,3 2,4 2,1 1,7 2,4 3,4 1,2 1,8 0,7 2,3 2,7 0 1,6 0,9 0,8 0,5 0,4 2,0 5,8 2,4
286 B
N 1,2 2,7 1,0 1,1 3,0 3,1 2,6 0,8 2,0 1,9 2,9 0 50 0,4 1,6 1,1 0,5 2,9 4,9 3,0
287 B
A 2,5 4,4 6,1 7,5 0 8,2 3,0 10,2 5,1 16,5 4,5 0,3 12,3 8,1 9,1 4,1 3,3 7,1 3,4 0,8
288 B
K 0,4 1,9 1,9 0 2,9 3,5 2,9 2,5 1,8 2,1 2,5 0,9 15,4 0,6 1,1 0,2 0,9 3,8 5,9 2,7
289 B
T 0,1 1,5 3,7 1,4 2,7 3,9 2,6 1,8 0 2,2 1,6 1,5 1,8 1,1 1,7 0 0,4 2,3 3,4 2,5
290 B
K 0,9 1,8 0,8 0,5 2,4 0,8 2,7 3,0 1,3 1,3 2,6 0,2 50 0,7 1,5 0 0,6 2,9 5,0 2,7
291 B
P 1,2 2,1 2,5 0,5 3,9 4,6 3,4 0,7 0 3,4 1,5 1,1 0,6 0,1 1,1 1,1 0,9 1,5 3,2 2,6
292 B
R 0,8 2,6 3,3 1,2 4,9 3,6 6,8 3,1 2,0 2,4 2,2 2,2 16,6 1,5 1,8 0,1 0 3,2 7,6 5,2
293 B
E 0 3,0 4,1 2,8 7,3 3,6 5,8 5,8 2,6 4,5 3,2 2,2 1,3 2,2 2,5 0 1,2 7,8 7,0 6,9
294 B
E 2,5 3,3 3,9 2,3 8,3 6,8 4,4 5,6 3,6 2,3 3,7 4,1 0 3,3 5,0 2,1 2,9 5,0 6,7 11,9
295 B
Q 1,1 2,2 1,9 0,6 3,8 2,8 3,1 8,0 1,4 2,2 3,4 1,0 0,4 0,4 1,1 0 3,9 6,6 6,1 3,5
296 B
Y 1,5 2,7 1,2 1,2 4,1 4,1 3,5 1,1 1,8 2,7 3,5 0 20 0,6 1,9 1,2 1,4 1,3 6,4 4,0
297 B
N 3,9 4,5 10,1 6,0 15,5 7,3 16,7 6,6 0 5,1 4,6 7,3 20 4,4 4,2 3,6 4,1 7,9 18,0 15,0
298 B
S 1,7 2,5 3,5 2,5 2,5 3,7 2,4 3,0 0 1,8 2,3 0,4 50 1,2 1,0 0,9 2,2 3,3 5,5 2,0
299 B
T 0 2,7 7,2 11,1 20 4,8 20 7,5 6,9 20 7,1 4,8 50 9,8 17,9 0,3 1,3 5,8 20 20
300 B
Y 3,8 5,2 8,0 4,3 20 8,6 20 12,2 0 4,3 3,2 6,5 50 4,0 3,8 4,3 3,6 9,1 20 6,4
301 B
R 1,2 1,8 2,3 1,1 20 5,8 11,3 5,2 0,3 5,0 2,0 1,6 14,1 0,6 0,4 1,8 1,1 0 17,9 20
302 B
V 3,5 4,8 5,5 3,7 0,2 9,6 1,1 0,5 2,6 3,5 2,5 4,7 9,6 4,1 0,6 4,3 2,0 0 20 0,2
303 B
V 0,2 0 0,1 1,0 20 5,0 13,3 5,1 1,7 10,4 1,9 2,0 8,6 2,0 4,7 0,6 0,5 1,3 20 20
304 B
S 1,5 2,3 8,2 20 20 7,6 20 7,6 20 20 20 6,3 50 20 20 0 2,7 3,8 20 20
305 B
V 0,1 1,2 3,3 1,1 20 4,6 20 3,2 1,1 11,0 1,5 1,8 50 0,6 2,0 0,6 0 0,7 20 20
306 B
L 4,7 6,8 6,3 4,3 10,4 11,1 7,8 4,2 3,0 0 3,8 5,7 13,4 4,4 14,1 5,5 4,3 6,0 20 12,1
307 B
T 1,5 3,0 2,7 1,7 4,1 5,2 3,0 1,6 1,9 3,1 3,4 1,7 0 1,7 1,9 1,5 1,4 2,0 4,4 4,3
308 B
V 0 0,6 7,6 20 20 6,6 20 20 16,1 15,1 20 12,4 50 20 20 1,2 3,6 4,3 20 20
309 B
L 1,4 3,0 2,2 1,1 3,0 6,0 3,5 20 2,4 1,7 3,6 0,2 0 1,6 2,3 1,8 14,3 20 5,1 3,3
310 B
H 2,4 2,9 2,7 4,9 20 6,8 4,4 4,8 3,1 15,0 3,4 0 2,3 4,6 7,0 1,8 1,6 3,8 20 20
311 B
Q 0 2,2 1,3 0,7 2,1 3,3 2,4 12,6 0,6 0,9 2,3 0,6 3,2 0,4 0,8 0,2 1,6 18,8 4,6 2,0
312 B
N 0 1,0 0,2 0,3 6,0 5,4 2,3 12,0 2,1 2,9 1,6 0,9 50 1,3 5,7 0,1 5,6 3,8 8,0 7,8
313 B
W 5,3 6,6 7,3 5,4 0 11,4 6,2 20 4,0 5,2 4,3 8,0 50 6,5 8,9 6,6 17,2 20 2,1 0,9
314 B
L 1,7 2,2 3,1 0 6,4 5,6 1,5 2,1 0,6 0,2 1,1 1,9 50 0,8 1,0 1,7 0,9 3,1 3,7 11,3
315 B
D 1,4 2,3 2,4 0,7 6,0 5,5 2,3 4,8 2,2 1,0 2,9 1,8 50 1,0 2,2 0,2 0 4,5 8,5 6,8
316 B
G 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
317 B
K 0,9 2,3 4,3 2,8 1,2 4,0 0,6 13,9 0 4,8 1,6 1,3 50 4,2 0,9 0,4 13,8 10,1 20 1,7
318 B
E 0,7 1,2 3,1 1,0 7,0 5,1 8,2 0,4 1,0 5,7 1,7 2,3 3,8 1,0 1,6 0,4 0 1,0 3,8 7,7
319 B
Y 6,5 7,1 8,5 8,8 0 12,5 3,9 3,1 5,2 5,4 8,4 7,2 50 9,0 13,7 7,2 5,8 3,9 20 1,7
320 B
K 3,1 4,3 7,3 4,3 20 8,6 15,0 1,4 0 11,6 3,6 6,6 50 2,9 2,4 4,0 3,3 2,0 20 20
321 B
C 0 6,5 20 20 20 6,6 20 20 20 20 20 20 19,7 20 20 3,1 11,2 20 20 20
322 B
K 2,3 3,2 3,5 1,8 20 7,9 20 1,1 0,6 4,9 3,7 2,2 50 0,9 0,3 3,3 1,6 0 20 20
323 B
V 4,0 4,6 6,9 8,1 20 10,6 20 9,0 17,1 7,9 8,1 10,5 50 8,7 20 5,6 4,6 0 20 20
325 B
N 3,4 5,1 9,0 4,7 20 8,2 20 16,6 16,6 20 20 0 50 6,3 20 4,6 8,8 17,8 20 20
326 B
K 0,3 2,1 2,0 0,9 1,0 3,5 2,0 2,9 0,9 2,9 2,8 0,1 4,4 0 1,1 0,1 3,2 2,1 5,2 0,7
327 B
A 1,9 3,3 4,7 3,5 20 7,0 20 20 0,3 0 1,9 1,9 20 3,0 2,3 3,3 20 20 20 20
328 B
L 3,7 3,6 3,8 4,4 50 8,4 7,0 50 3,8 0 2,6 4,0 50 4,2 8,7 4,8 2,9 12,3 50 50
329 B
P 3,3 8,5 20 20 50 8,0 16,5 50 18,5 20 14,7 20 0 20 20 1,4 17,1 16,4 50 50
330 B
A 0,5 2,0 2,8 0,5 2,4 3,9 1,2 4,0 0 2,0 2,1 0,8 20 0 0,5 0,8 0,2 4,6 8,2 2,6
331 B
P 1,7 3,8 6,4 10,1 20 4,7 11,0 10,1 7,5 20 5,5 5,0 0 7,6 7,4 2,6 20 10,1 17,6 20
332 B
I 1,7 2,9 1,3 1,7 14,8 7,0 13,9 1,7 3,1 0 1,7 1,7 50 1,8 5,3 2,0 1,9 3,4 20 20
333 B
E 1,9 2,5 1,9 0 8,9 5,9 8,2 1,2 3,0 6,4 3,4 2,0 3,1 1,1 2,3 1,8 1,6 1,6 8,9 9,3
334 B
K 2,9 3,9 3,7 2,6 20 8,3 12,1 1,5 2,6 5,3 3,7 4,3 50 1,9 0 3,4 1,8 1,4 9,9 20
335 B
T 0 2,1 7,2 7,0 4,2 0,4 3,3 17,3 6,5 7,7 5,2 5,5 3,5 7,0 5,7 0,2 5,5 11,5 5,2 3,1
336 B
I 0,5 1,6 2,1 0,7 20 5,0 6,1 0 1,3 5,3 2,1 1,8 20 0,6 3,1 1,1 0,8 0,7 19,4 20
337 B
S 1,1 2,1 4,0 2,0 3,1 3,2 2,0 50 0 1,6 0,9 1,9 15,8 1,1 2,2 1,4 50 50 5,5 3,9
338 B
K 0,6 2,3 3,0 3,0 9,4 5,3 10,6 2,2 1,1 0 3,2 1,5 16,2 2,7 2,7 1,1 2,8 3,5 8,1 11,0
339 B
A 1,1 2,4 1,2 0,8 4,3 3,6 3,7 2,6 1,8 2,6 3,5 0 2,3 0,5 1,3 0,2 0,8 2,0 6,7 3,8
340 B
K 0,9 2,0 1,4 0,8 3,0 3,4 2,9 2,1 0,8 2,5 2,3 0,2 1,0 0,1 1,2 0 0,5 2,0 5,5 3,2
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla 1IIS; -hidrato de carbono, las posiciones no flotaban
Tabla 56
Pos
WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V L Y
239 A
S 0,2 4,6 2,7 0 20 4,6 14,5 11,0 1,9 0,3 2,0 1,9 8,1 1,4 2,6 0,4 5,7 11,6 20 20
240 A
V 1,5 2,4 2,4 6,9 20 7,4 20 5,1 9,9 5,9 5,5 2,4 1,1 12,3 13,1 2,6 0,5 0 20 20
263 A
V 2,3 2,8 6,3 16,5 20 8,8 20 9,6 7,3 7,3 15,3 4,8 50 16,4 17,4 2,8 1,4 0 20 20
264 A
V 1,8 3,1 2,6 1,8 0 6,3 1,9 0,6 2,4 0,8 2,7 2,1 1,6 2,3 2,7 2,3 1,1 0,5 3,5 0
266 A
V 4,9 5,2 6,9 12,3 20 11,1 20 0,8 11,9 20 8,5 6,6 50 12,5 20 6,1 3,7 0 20 20
296 A
Y 3,4 2,7 1,1 0 50 0,7 50 5,0 3,6 3,5 4,2 0,9 50 0,9 2,9 2,2 5,3 5,5 16,1 18,4
299 A
T 0,7 3,2 9,9 10,4 20 6,2 20 10,7 6,7 20 4,1 12,9 50 5,9 11,8 0 2,5 8,2 13,3 20
325 A
N 2,5 3,5 7,7 2,5 20 8,0 20 0 6,1 20 7,8 1,2 12,8 0,8 20 2,7 0 1,0 20 20
328 A
L 6,1 6,3 7,1 4,2 50 8,8 20 50 4,6 0 7,2 6,1 50 4,0 8,3 6,7 50 50 20 50
330 A
A 0,9 1,8 1,2 0 2,5 4,0 2,9 1,7 1,2 1,6 2,8 0 20 0,4 1,0 0,2 0,5 1,7 6,2 2,9
332 A
I 1,9 3,8 4,6 1,3 5,1 7,1 1,8 3,4 0,2 0 2,6 3,8 20 0,6 2,4 2,3 2,5 4,2 20 5,6
239 B
S 1,0 2,4 3,5 2,0 6,7 5,6 2,9 3,1 0,3 0 1,9 2,1 50 1,5 1,8 1,4 1,4 5,2 20 4,2
240 B
V 0,3 2,4 6,9 11,7 20 6,6 20 8,3 12,3 20 14,2 7,4 0 13,4 20 1,3 1,9 0,9 20 20
263 B
V 2,4 3,9 4,5 12,5 20 9,3 20 15,8 17,1 2,1 20 5,3 50 13,8 20 3,9 2,2 0 20 20
264 B
V 2,2 3,2 4,8 2,7 7,4 6,9 6,0 0 1,9 1,9 3,8 3,7 9,9 3,1 2,2 2,7 2,4 0,9 14,7 18,2
266 B
V 5,4 5,5 7,5 13,2 20 12,1 20 2,6 20 20 20 5,4 50 16,1 20 6,0 4,7 0 50 50
296 B
Y 1,5 2,7 1,3 1,2 4,0 4,1 3,6 1,1 1,9 2,6 3,5 0 20 0,7 1,8 1,1 1,4 1,3 6,5 4,2
299 B
T 0 2,2 7,5 10,2 20 4,8 20 7,7 5,8 20 10,3 5,1 50 10,2 18,4 0,3 1,1 5,4 20 20
325 B
N 3,4 5,1 8,6 5,0 20 8,2 20 16,7 20 20 20 0 19,7 6,3 20 4,6 8,6 18,2 20 20
328 B
L 3,6 3,5 3,8 3,9 50 8,3 7,0 50 2,9 0 1,9 3,8 50 3,4 8,4 4,7 2,9 12,5 50 50
330 B
A 0,7 2,1 2,9 0,7 2,7 4,0 1,4 4,8 0 2,2 2,3 0,8 20 0,2 0,8 1,1 0,2 4,7 7,8 3,2
332 B
I 1,8 2,9 1,2 1,8 13,5 7,0 9,9 1,7 3,2 0 1,7 1,9 50 1,2 5,4 2,0 2,0 3,3 20 20
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla D129G 1IIS; + hidrato de carbonos
Tabla 57
Pos
WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V L Y
239 A
S 1,2 3,5 1,7 0 20 5,8 11,0 6,6 2,9 3,9 3,9 2,7 8,5 1,3 2,7 0,6 3,5 5,4 20 20
240 A
V 1,2 2,4 6,0 14,0 20 7,1 20 6,7 9,4 10,1 7,5 4,4 1,8 14,8 20 2,0 0,4 0 20 20
263 A
V 0 0,4 1,0 8,7 20 6,9 4,4 11,7 4,9 16,0 19,2 0,8 50 11,7 20 1,4 0,1 1,0 20 20
264 A
V 2,9 3,7 6,3 2,8 11,6 7,6 13,2 0 3,2 3,4 4,1 4,2 7,1 2,9 3,4 3,1 1,9 0,8 12,8 16,3
266 A
V 4,8 5,9 6,8 9,5 50 10,3 20 3,5 12,7 12,2 12,7 4,1 50 11,9 11,9 5,2 2,9 0 50 50
296 A
Y 0,8 2,0 1,5 0,1 0,2 3,4 1,5 6,6 1,7 0,6 1,8 1,2 2,6 0 1,6 0,2 2,5 5,6 3,8 0
299 A
T 1,9 3,7 7,5 0 20 7,9 14,2 2,9 0,8 3,4 4,4 2,3 50 1,9 3,0 3,5 4,1 3,3 20 20
325 A
N 1,0 1,4 3,1 2,8 20 7,4 20 8,5 7,7 10,4 6,1 2,8 15,4 5,4 20 0 0,1 3,8 20 20
328 A
L 2,5 5,3 4,0 1,9 50 7,5 20 20 1,6 0,2 0 2,9 50 0,4 4,8 3,2 2,9 7,0 50 50
330 A
A 0,9 2,1 1,8 1,2 2,4 2,7 3,1 3,1 1,4 2,1 3,5 0,5 20 0,8 1,0 0 0,5 2,9 5,2 2,9
332 A
I 2,9 3,7 3,9 0,9 6,1 7,8 2,5 0 2,7 0,8 2,8 3,5 50 0,7 3,7 2,9 2,5 1,0 8,1 6,9
239 B
S 1,9 3,1 3,0 1,9 1,5 6,2 2,3 14,1 1,8 1,4 2,9 1,8 0 1,9 3,2 1,9 2,3 7,7 6,6 15,8
240 B
V 0,5 1,7 5,0 13,3 20 6,6 20 1,2 12,4 12,1 8,8 4,6 6,3 20 20 1,0 0,2 0 20 20
263 B
V 2,9 3,2 6,4 18,2 10,1 9,2 6,9 12,8 6,0 20 10,3 5,7 50 17,5 20 3,2 2,2 0 20 20
264 B
V 2,9 3,6 4,4 3,0 8,8 7,1 6,2 0 2,3 1,9 4,5 3,4 1,7 3,2 3,5 3,5 2,0 0,9 12,0 16,4
266 B
V 4,4 4,6 2,6 6,6 20 10,7 20 0 4,9 1,7 8,5 5,6 50 6,0 12,4 5,3 4,6 1,5 20 50
296 B
Y 0 7,1 6,7 7,2 20 0,1 18,6 50 7,0 2,7 6,6 6,8 50 7,2 9,3 2,3 50 50 20 14,1
299 B
T 0 3,2 10,4 6,0 20 5,5 20 15,9 3,2 5,9 4,4 6,4 50 5,7 9,4 1,2 1,4 13,7 20 20
325 B
N 1,4 2,5 5,0 0 20 7,0 20 20 1,0 2,2 1,0 0,3 1,9 1,1 20 2,6 5,1 20 20 20
328 B
L 0,4 1,3 5,6 0 50 4,5 50 50 1,9 2,4 2,4 8,3 50 0,8 16,4 1,0 1,2 50 50 50
330 B
A 0,6 1,4 2,5 0,9 3,1 2,5 1,2 20 0 2,4 2,1 0,3 20 0,4 0,6 0 4,0 20 13,5 3,4
332 B
I 4,3 5,3 5,7 0 11,4 9,3 4,3 2,5 5,8 2,0 4,0 6,5 17,9 3,7 5,9 4,6 4,2 3,7 20 11,6
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla D129G 1IIX; + hidrato de carbonos
Tabla 58
Pos
WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V W Y
239 A
S 1,2 2,3 2,2 1,8 7,9 5,5 7,6 0,5 0,2 1,8 2,6 1,4 0,9 1,3 1,9 1,5 0,8 0 8,6 9,6
240 A
V 0,7 2,9 6,8 4,3 20 6,5 20 0 10,7 20 3,1 9,1 2,1 7,7 20 1,4 1,1 2,4 20 20
263 A
V 1,7 2,9 4,6 18,8 20 8,4 5,8 15,1 2,3 14,5 2,1 3,2 50 20 15,0 3,6 1,2 0 20 20
264 A
V 2,7 3,3 3,6 1,5 13,9 6,7 5,9 0 2,3 4,9 3,7 3,2 1,9 2,5 3,0 3,0 2,5 0,7 19,9 19,0
266 A
V 3,5 3,5 5,7 12,4 20 10 20 5,7 6,3 7,8 7,4 5,2 50 16,6 20 4,2 1,7 0 20 50
296 A
Y 2,6 50 50 50 50 0 50 50 18,5 18,0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 13,6
299 A
T 0,2 0,7 6,6 1,2 20 5,6 9,6 1,6 0,8 1,5 1,8 4,8 50 1,0 9,2 0 0 1,6 20 20
325 A
N 3,1 3,6 7,3 2,4 20 7,7 20 20 20 10 13,1 3,6 50 0 20 4,0 9,7 20 20 20
328 A
L 0,6 0 1,5 5,4 50 1,6 50 50 3,1 4,2 9,6 1,4 50 6,9 9,6 0,6 0,1 50 50 50
330 A
A 1,9 2,5 4,1 2,8 4,5 4,1 3,0 3,2 1,0 2,7 3,5 2,1 20 2,4 2,6 1,3 0 3,9 7,6 5,3
332 A
I 2,3 3,5 2,2 0,8 20 6,8 9,6 0 3,4 0,2 2,6 2,8 14,5 3,3 4,6 2,6 1,3 0,9 10,5 20
239 B
S 1,4 3,6 2,5 1,4 16,8 5,8 6,2 5,0 2,5 1,4 2,0 3,8 0,3 0,5 2,4 0 1,6 5,3 20 19,5
240 B
V 0 2,6 12,8 18,6 20 5,7 20 12,7 10,4 20 8,5 15,1 3,1 20 20 1,0 0,2 2,4 20 20
263 B
V 1,1 2,4 3,6 20 20 7,8 17,7 11,8 4,5 20 6,3 3,3 50 20 20 3,2 1,2 0 20 20
264 B
V 3,3 4,0 5,0 2,9 14,2 7,5 4,8 0 2,6 3,6 4,6 3,5 1,7 3,1 4,1 3,9 2,9 1,3 6,9 20
266 B
V 2,9 3,3 4,9 11,3 50 9,5 20 20 20 7,9 15,0 4,5 50 4,9 20 1,9 0 3,6 50 50
296 B
Y 2,8 50 50 50 50 0 50 50 17,7 18,7 50 50 50 50 50 50 50 50 50 11,3
299 B
T 0 3,8 12,6 9,2 20 5,9 20 7,3 4,8 3,2 4,3 8,0 50 12,3 8,8 0,2 2,1 4,4 20 20
325 B
N 0,3 2,0 5,5 2,2 50 6,1 20 0 10,5 15,5 14,6 1,3 10 2,4 20 2,3 2,0 1,0 20 50
328 B
L 5,4 5,7 7,3 4,4 50 9,8 20 50 2,5 0 5,1 5,9 50 2,8 7,4 6,1 6,4 50 50 50
330 B
A 0,6 1,4 3,2 1,3 3,9 3,2 2,7 4,0 1,3 3,7 3,1 0,7 20 0,6 1,3 0 0,4 4,2 8,2 3,6
332 B
I 1,9 3,1 2,7 1,7 5,2 6,9 3,1 0,4 1,3 0 1,9 2,6 7,7 1,3 2,2 2,3 1,6 2,0 10,4 5,6
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla D129G 1E4K; + hidrato de carbonos 78
Tabla 59
Pos
WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V W Y
239 A
S 1,4 2,6 3,1 1,0 20 5,7 4,8 3,4 2,0 1,2 2,6 1,6 4,8 0 2,1 1,3 2,1 3,3 13,8 19,6
240 A
V 2,9 3,5 3,7 4,6 20 8,2 10,8 0 9,1 3,2 5,4 3,1 4,8 5,5 17,5 4,0 1,8 1,2 20 20
263 A
V 3,6 4,9 6,2 8,7 20 9,9 20 3,7 4,2 0,5 6,7 6,1 50 9,5 20 5,1 3,6 0 20 20
264 A
V 1,8 2,8 3,3 2,0 2,9 6,2 3,1 0 2,4 0,8 3,0 2,4 6,1 1,4 2,8 2,4 1,9 0,8 10,2 2,2
266 A
V 4,4 5,2 4,9 7,1 20 10,6 20 1,0 12,1 4,8 9,1 4,6 50 7,9 12,6 5,8 3,5 0 20 20
296 A
Y 1,2 2,9 0,7 1,4 3,1 3,9 2,7 2,4 2,3 1,9 2,2 0 1,6 1,4 3,0 0,9 1,0 3,5 6,0 2,6
299 A
T 0 2,6 6,0 11,5 20 5,3 20 20 6,0 20 4,4 3,0 50 14,1 13,2 0,9 3,8 15,1 15,0 20
325 A
N 5,2 7,0 6,6 6,9 50 11,3 20 1,3 14,3 13,5 13,9 0 5,0 6,0 20 6,0 4,6 3,2 20 50
328 A
L 4,8 5,5 7,0 3,2 20 10,5 20 50 5,1 0 8,5 5,5 50 3,5 8,2 5,5 13,4 50 20 50
330 A
A 0,9 1,8 1,1 0,9 3,5 4,0 3,0 2,3 1,2 1,6 2,8 0 14,5 0,9 1,1 0,1 0,4 2,0 6,4 3,2
332 A
I 5,3 6,4 6,7 4,8 8,2 9,9 5,2 3,1 0 3,6 5,2 6,8 20 3,5 4,6 5,5 4,8 4,0 11,2 7,1
239 B
S 0,7 2,3 2,6 2,0 5,3 5,1 3,3 1,7 0 0 2,0 0,8 15,5 0,9 0,8 0,7 0,7 3,3 8,2 6,0
240 B
V 2,3 3,0 4,1 7,3 20 8,1 20 5,1 20 11,8 10,9 3,8 2,0 17,0 20 3,6 1,3 0 20 20
263 B
V 3,2 4,3 7,3 8,3 20 9,6 20 13,3 8,5 0,6 20 6,0 50 8,5 20 4,6 4,0 0 20 20
264 B
V 2,1 3,2 3,7 2,7 17,8 6,6 11,5 0 2,0 0,8 3,5 3,0 7,8 2,0 1,5 2,5 1,3 1,0 13,9 20
266 B
V 5,0 5,0 5,2 16,3 20 11,2 20 2,3 20 14,3 17,3 2,5 50 11,6 20 5,4 3,9 0 20 20
296 B
Y 0,9 2,3 1,0 0,5 2,7 3,7 2,5 1,2 1,3 2,1 3,0 0 7,0 0,4 1,1 0,3 0,8 1,8 6,0 2,4
299 B
T 1,1 2,2 7,6 5,4 20 6,4 12,8 1,8 3,9 17,5 6,9 3,9 20 4,6 10,3 0,8 0 1,9 20 20
325 B
N 10,1 11,5 13,1 11,2 20 15,7 20 8,6 14,3 17,1 20 0 16,1 10,6 20 11,1 10,9 10,5 20 20
328 B
L 2,9 4,1 4,8 3,5 50 8,5 1,7 9,6 1,5 0 1,5 3,5 50 3,3 2,0 3,3 1,9 5,2 50 50
330 B
A 0,1 2,0 1,4 1,8 1,6 4,0 3,0 2,0 0,5 0,5 2,6 0 20 0,7 2,0 0,3 0,6 2,1 4,4 2,4
332 B
I 3,4 4,4 3,5 3,1 6,1 8,2 4,1 0 3,3 1,3 3,3 4,0 15,7 0,8 2,1 3,9 2,7 1,1 20 6,1
tecnología SPA™; Fc/FcγRIIb estructura de la plantilla modelo; -hidrato de carbono
Tabla 60
Pos
WT A C D E F G H I K L M N P Q R S T V L Y
237 A
G 1,0 3,0 5,9 1,8 5,0 4,7 3,1 1,4 1,4 4,2 3,7 2,5 0,5 1,3 1,5 0 1,2 1,9 7,5 5,6
238 A
P 3,3 5,2 9,7 4,6 20 9,2 20 0,4 19,6 5,0 8,2 7,3 0 6,1 20 1,3 3,7 2,1 20 20
239 A
S 0,6 1,8 3,3 1,3 1,8 4,7 0,5 2,1 0 0,8 2,6 0,2 8,4 0,9 0,5 0,3 1,3 2,5 4,7 1,8
240 A
V 1,3 2,3 2,7 8,2 20 7,0 20 6,1 8,7 0 9,2 2,2 0,3 7,4 20 2,0 0 0,4 20 20
241 A
F 0 2,1 2,4 0,5 1,0 4,0 2,6 7,5 1,7 0,9 2,8 0,7 10 0,7 1,4 0 0,9 6,9 3,9 0,9
242 A
L 3,7 4,7 6,6 6,7 20 9,2 20 13,0 13,8 0 7,0 5,7 3,6 9,2 20 4,8 4,7 3,4 20 20
243 A
F 0,8 2,0 1,0 0,2 0,3 4,9 1,5 4,0 1,5 0,8 2,2 0,3 50 0 0,5 0,5 0,5 4,0 4,3 0,6
244 A
P 2,8 3,7 5,5 3,2 6,4 2,9 3,6 0 0,1 4,0 3,7 3,8 0,3 1,1 0,9 1,4 1,5 0,9 7,7 6,9
245 A
P 2,5 20 20 20 20 7,7 20 50 20 20 20 20 0 20 20 3,4 19,2 50 20 20
246 A
K 2,1 3,5 2,8 2,5 4,0 6,5 4,5 3,4 2,7 1,9 4,1 0 1,2 2,7 2,3 2,2 2,5 2,9 6,8 3,7
247 A
P 2,4 5,0 6,6 7,8 50 7,5 20 10 9,6 50 6,5 9,5 0 7,0 8,4 0,1 0,6 4,6 20 50
248 A
K 2,0 4,0 4,8 4,2 20 6,9 9,6 3,3 0 2,7 3,0 4,1 2,4 3,1 3,0 2,1 0,8 2,0 15,2 20
249 A
D 3,3 4,2 3,3 0,9 4,8 9,3 4,0 50 3,1 0 3,2 3,1 50 1,9 4,1 4,4 8,1 50 6,3 5,3
250 A
T 0,1 1,5 3,0 8,0 20 6,7 20 2,5 5,4 9,5 5,7 2,2 50 7,3 10,7 1,6 0,8 0 20 20
251 A
L 3,1 4,6 6,3 6,1 2,3 9,5 1,5 7,2 3,1 1,3 5,4 4,7 50 5,2 4,4 4,8 2,1 2,4 50 0
252 A
M 3,0 3,5 5,3 2,8 20 9,4 20 4,4 0,6 5,0 0 4,7 50 2,9 14,2 0,9 6,7 6,0 20 20
253 A
I 0,9 1,8 3,9 3,3 4,0 5,5 6,2 1,3 0 0,9 1,8 2,3 50 2,6 2,7 1,2 1,2 2,0 5,8 4,7
254 A
S 0 2,4 5,5 3,4 8,1 3,9 8,5 4,2 3,3 1,7 5,0 2,1 50 4,4 4,6 0,2 5,1 6,0 9,0 8,9
255 A
R 2,2 3,8 5,4 3,9 7,1 7,3 1,6 15,8 0 0,5 1,5 3,2 50 2,0 0,6 2,0 1,4 14,5 5,4 20
256 A
T 1,1 2,3 1,7 1,5 3,2 3,9 2,5 3,1 1,1 2,0 2,7 0 2,3 0,4 0,3 0,7 1,6 2,4 6,0 3,0
257 A
P 2,1 9,1 20 16,1 50 8,5 50 20 20 20 20 20 0 18,6 20 4,1 20 20 50 50
258 A
E 0 1,6 2,3 0,6 0,9 4,2 2,1 9,4 2,4 3,5 1,9 1,9 14,7 2,2 2,7 0,9 4,1 10,4 20 1,0
259 A
V 4,0 4,3 7,0 11,4 20 10,4 20 3,2 14,0 14,9 10,6 7,7 50 12,2 20 5,1 1,8 0 20 20
260 A
T 2,6 2,8 3,2 0 20 7,3 5,6 1,7 3,1 5,5 3,5 2,7 4,5 1,1 3,0 2,5 2,0 2,0 14,0 20
261 A
C 0 18,6 20 20 20 3,8 20 20 20 20 20 20 50 20 20 4,2 20 20 20 20
262 A
V 1,8 1,5 1,3 11,1 20 7,1 20 5,8 14,6 20 20 3,6 50 20 16,5 2,1 1,9 0 20 20
263 A
V 4,5 5,1 6,5 14,1 20 10,8 20 8,0 6,1 3,2 10,9 5,7 50 14,4 18,7 6,0 3,6 0 20 20
264 A
V 2,6 3,2 3,7 2,0 14,0 7,0 9,0 0 2,6 2,5 3,8 2,3 10,4 1,9 2,4 2,6 1,6 0,5 15,9 18,2
265 A
D 1,4 2,8 2,7 1,6 1,8 2,5 2,2 18,5 0 0,1 2,5 1,1 50 0,5 0,8 1,6 11,8 19,0 4,9 2,1
266 A
V 4,8 5,1 5,0 14,2 20 11,5 20 0,2 20 9,8 20 5,4 50 19,9 20 6,3 4,2 0 50 20
267 A
S 2,6 4,9 5,7 3,3 1,6 7,2 2,9 0,5 1,0 2,0 3,7 3,7 0 2,2 1,5 1,9 1,3 2,6 5,6 2,3
268 A
H 1,5 1,9 2,6 2,6 4,4 4,8 2,7 1,7 0 2,8 1,9 0,6 0,5 0,9 1,0 0,7 1,8 1,6 7,3 4,6
269 A
E 0,3 2,0 0,8 0,6 2,8 3,6 2,7 1,5 1,6 1,4 2,9 0 6,8 0,5 1,5 0,1 0,3 1,3 5,3 2,7
270 A
N 0 1,4 1,9 3,8 0,7 3,9 2,2 6,8 2,4 3,5 2,7 1,6 13,3 3,2 3,0 0,9 1,2 5,1 2,2 1,0
271 A
P 0,9 2,2 5,7 6,5 3,0 5,5 2,9 12,8 5,4 15,7 5,6 4,2 0 8,0 4,2 1,3 2,9 7,5 4,3 2,6
272 A
E 0,7 1,8 0,3 0,4 3,0 3,6 2,6 1,7 1,4 2,0 2,9 0,3 11,8 0,2 1,6 0 0,9 1,2 4,4 2,8
273 A
V 3,1 4,0 2,1 15,5 20 8,9 20 0,5 10,6 7,1 12,4 1,2 50 20 20 1,4 0 0,7 20 20
274 A
K 0,6 2,1 1,5 0,9 2,2 4,3 2,6 1,6 1,3 1,2 2,9 0,9 50 0 0,6 0,6 1,1 1,4 2,8 2,2
275 A
F 7,1 8,6 10,1 8,0 0 12,2 4,2 7,7 4,7 5,5 6,8 8,3 7,0 7,1 11,9 8,1 7,3 7,4 10,3 1,8
276 A
N 0,5 1,8 1,3 0 20 5,4 20 12,6 2,6 3,2 3,0 0,2 18,7 1,3 1,8 1,1 6,3 10,8 20 20
277 A
W 9,3 11,1 12,3 10,7 4,1 15,0 8,6 10,2 7,3 7,8 7,9 11,4 7,6 9,5 14,6 10,2 9,6 11,3 0 20
278 A
Y 0,1 1,9 6,1 0 2,7 5,5 4,5 16,4 1,3 16,3 1,5 3,3 50 0,3 2,2 0,5 0 10 8,6 1,0
279 A
V 3,2 4,4 5,1 3,1 20 8,2 19,7 0,3 0 1,9 3,1 3,8 20 0,5 3,6 3,8 2,3 1,6 20 20
280 A
D 3,6 3,5 0 2,7 12,5 4,0 9,9 17,6 3,8 2,8 3,9 0,5 50 3,1 3,5 3,1 8,9 13,1 13,7 13,0
281 A
G 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 19,2 50 50 50
282 A
V 0,5 1,8 1,8 0,8 2,2 4,0 2,2 0,7 0,9 1,3 3,0 0,4 50 0,4 0,5 0,1 0,5 0 5,4 2,5
283 A
E 0,9 1,2 4,9 0 7,9 4,4 4,2 2,2 1,3 4,7 1,3 3,1 0,5 0,5 1,3 0,6 1,6 3,0 8,3 7,2
284 A
V 2,1 2,6 4,4 2,6 15,0 6,7 4,4 2,0 1,8 6,3 2,6 2,7 15,1 2,4 1,6 2,6 1,3 0 11,1 16,1
285 A
H 1,0 2,3 1,9 1,3 2,8 2,8 2,6 2,0 1,6 2,2 2,8 0 1,8 0,9 0,9 0,3 0,5 2,3 5,1 2,3
286 A
N 0,9 1,7 0,7 0,1 3,3 3,4 3,2 0 0,9 2,1 2,3 0,2 6,6 0,4 0,9 0,7 0,7 0,8 5,4 3,4
287 A
A 2,4 4,3 5,1 8,4 0 8,4 3,1 11,2 6,6 17,4 4,4 1,3 12,9 8,3 8,6 4,1 4,5 9,9 1,4 2,0
288 A
K 0,7 1,9 2,0 0,9 2,7 3,9 2,6 1,0 1,3 1,9 2,2 0,4 5,0 0,5 0,6 0 0,5 1,8 6,0 2,6
289 A
T 1,0 1,7 2,2 0,5 6,6 4,7 2,3 0,5 0,3 0,5 1,6 1,2 0,8 0,6 0,7 0 0,2 0,9 6,2 7,0
290 A
K 1,1 2,6 2,6 1,6 3,8 5,6 5,4 3,1 0,8 0,4 2,2 1,5 50 1,0 1,3 0,6 0 2,9 6,3 4,5
291 A
P 1,0 2,4 1,8 1,7 4,5 3,6 3,4 2,6 1,6 2,6 3,5 0 0,9 0,9 1,3 0 1,0 2,4 7,6 4,1
292 A
R 1,5 3,2 3,2 1,9 1,7 5,2 3,0 1,8 1,0 0 1,6 1,9 0,9 1,3 1,6 1,5 1,6 2,5 4,3 1,9
293 A
E 0,6 2,1 1,5 0,4 8,0 4,3 5,5 3,2 1,4 0,8 2,2 1,2 16,3 0 2,2 0,1 0,8 3,3 10,6 8,3
294 A
E 2,3 2,5 0,5 0,5 5,0 5,8 3,5 4,1 1,5 2,0 2,7 0 1,6 0,9 1,3 1,9 1,6 2,4 9,0 5,4
295 A
Q 3,1 3,2 3,8 2,8 17,6 7,8 12,8 9,7 1,3 0 2,3 3,3 50 1,6 3,6 3,8 7,9 10,1 20 20
296 A
Y 3,3 3,5 3,6 2,3 4,7 0 3,5 50 2,6 3,6 4,7 1,7 50 2,1 2,5 1,8 14,0 50 7,7 4,7
297 A
N 1,4 2,3 3,2 1,4 4,4 4,3 3,0 0,6 0,7 2,2 2,4 1,1 50 0,9 0 0,8 1,1 1,5 7,3 4,3
298 A
S 6,5 7,1 6,9 6,9 11,0 0 8,6 50 6,6 7,2 8,5 5,2 50 6,2 6,3 4,4 12,0 50 12,5 10,6
299 A
T 0,3 2,2 3,0 20 0,5 4,4 0,5 5,1 1,5 16,2 3,3 0,1 50 20 3,4 0,7 0 0,4 50 1,7
300 A
Y 4,1 4,8 5,1 5,2 0 9,8 2,2 11,9 3,3 2,6 3,7 4,4 50 5,4 7,9 5,7 7,2 12,7 5,8 0,4
301 A
R 1,6 2,4 1,1 0,6 20 6,5 20 8,6 0 3,5 1,7 0,5 50 0,3 0,9 2,5 3,1 9,8 20 20
302 A
V 3,2 4,0 5,0 4,0 20 9,0 5,6 0,3 1,6 2,3 2,7 3,6 10,8 2,9 3,9 3,6 2,1 0 20 20
303 A
V 0,9 1,0 2,0 0 20 5,9 20 3,0 4,4 12,4 4,6 2,7 1,6 4,8 4,9 1,3 0,7 1,0 20 20
304 A
S 1,1 2,3 4,1 9,2 20 7,8 20 7,6 6,9 20 9,3 2,8 20 11,2 9,4 0 2,5 4,1 20 20
305 A
V 1,6 2,1 1,8 4,1 20 6,3 20 1,0 3,9 2,9 3,0 0,6 12,6 4,5 3,8 1,8 1,0 0 20 20
306 A
L 5,1 6,8 6,7 7,0 1,7 11,5 4,9 3,8 3,9 0 6,3 6,0 15,0 7,3 15,4 5,9 4,2 5,6 20 2,5
307 A
T 1,5 3,0 2,6 1,6 1,1 5,5 3,0 0,2 1,7 1,0 3,0 1,8 0 1,6 2,4 1,6 1,0 0,8 9,5 1,4
308 A
V 4,0 4,5 12,8 7,2 20 10,2 20 0 17,1 5,0 20 10,2 50 13,4 20 4,4 4,4 1,7 20 20
309 A
L 1,3 2,8 1,8 1,7 3,2 5,5 3,3 0,8 1,5 1,0 3,2 0 0,3 1,3 0,4 1,6 1,3 0,8 5,8 3,4
310 A
H 1,6 2,2 2,1 4,0 18,6 6,3 4,2 3,5 3,2 6,7 3,4 1,1 0 3,7 7,5 0,7 0,5 3,3 14,8 18,9
311 A
Q 0,2 1,6 1,4 0,7 1,9 3,9 1,6 0,4 0,7 0,7 1,9 0 0,7 0,9 1,2 0,5 0 1,2 2,6 1,8
312 A
D 0 1,6 0,8 0,9 20 5,3 11,3 8,9 2,4 2,3 2,5 1,1 50 3,0 3,0 0,6 5,5 9,6 16,0 20
313 A
W 4,0 5,5 7,0 5,1 0 10 5,1 11,0 2,7 4,2 2,7 6,6 50 4,8 6,3 5,7 4,5 9,9 1,3 0,9
314 A
L 2,8 4,3 5,8 3,7 20 7,6 7,3 4,2 1,8 0 2,9 4,0 50 3,2 2,5 3,9 3,6 5,7 17,5 20
315 A
N 0 5,1 3,1 3,4 11,1 2,6 11,3 16,1 3,4 3,4 4,8 1,9 50 3,3 4,6 1,7 8,9 50 13,0 12,0
316 A
G 11,4 10 11,1 8,9 16,6 0 12,7 50 8,5 8,8 9,4 9,5 50 8,8 9,2 9,2 50 50 11,9 16,6
317 A
K 3,1 4,8 8,1 5,6 6,5 8,4 2,5 7,3 0 5,5 3,5 5,0 50 3,6 1,5 3,1 5,2 6,8 20 7,4
318 A
E 1,5 2,5 2,8 1,7 20 5,8 9,6 2,0 1,9 5,9 3,4 2,2 17,5 1,6 2,7 1,1 0 3,4 20 20
319 A
Y 7,0 7,9 9,4 9,9 0 12,8 4,6 3,2 6,0 6,6 7,1 8,2 20 8,9 12,7 7,7 5,8 3,8 8,7 0,9
320 A
K 1,8 2,9 6,7 1,8 20 7,1 20 1,1 0 8,1 2,2 4,2 8,4 1,7 1,4 1,5 0,6 1,0 20 20
321 A
C 0 3,9 20 20 20 6,1 20 20 20 20 20 20 20 20 20 2,2 8,6 18,8 20 20
322 A
K 2,4 3,3 6,1 3,0 20 8,0 20 1,1 0,4 16,9 2,5 4,1 50 2,8 3,0 3,1 1,6 0 20 20
323 A
V 3,5 4,3 8,0 9,0 20 9,9 20 4,7 10,2 20 5,7 8,7 50 9,3 20 4,9 2,5 0 20 20
324 A
S 0,4 2,0 0,9 0 0,2 5,0 2,5 1,3 1,3 0 2,4 0,4 50 1,0 2,6 0,7 1,3 1,3 8,7 0,3
325 A
N 4,9 5,9 6,3 6,0 20 10,4 20 1,7 14,0 11,3 20 0 13,3 6,3 20 5,1 3,7 3,4 20 20
326 A
K 1,6 3,6 2,4 2,4 3,8 4,9 3,0 10,6 1,4 2,9 4,2 1,1 0 1,7 2,1 1,5 4,5 9,4 5,1 3,3
327 A
A 2,7 3,8 5,5 2,8 11,6 7,1 9,5 3,2 1,2 3,7 4,3 3,8 20 3,2 2,8 1,8 0 3,3 18,3 12,6
328 A
L 2,5 3,7 4,6 1,7 50 7,4 20 5,7 1,8 0 10,4 4,3 50 1,7 6,0 2,9 8,3 5,9 50 50
329 A
P 0,8 2,2 1,2 1,2 4,0 3,3 3,3 2,9 1,6 2,5 3,5 0,1 0,3 0,6 1,4 0 1,1 2,2 6,6 3,7
330 A
A 0,3 1,6 2,0 1,3 3,4 3,2 2,3 2,4 1,3 2,5 3,0 0,3 20 0,5 1,1 0 0,1 2,2 6,0 3,4
331 A
P 1,5 3,5 8,0 10,4 6,6 6,3 5,0 9,3 8,1 12,6 6,4 6,1 0 8,0 7,9 1,4 6,4 4,6 6,5 6,8
332 A
I 2,4 3,5 2,6 2,2 7,9 7,2 4,0 1,3 2,3 0,7 2,9 2,8 50 0 3,7 2,8 1,8 1,3 12,6 9,4
333 A
E 2,0 2,7 2,6 0 8,0 6,3 7,6 3,1 3,5 5,9 3,0 2,9 3,6 1,1 2,9 1,7 1,2 4,8 8,0 8,4
334 A
K 2,1 3,4 3,5 2,0 7,1 7,1 3,5 2,0 2,2 3,0 3,0 2,5 2,8 1,5 0 2,8 1,6 1,5 4,1 7,9
335 A
T 0,5 1,0 2,1 0,3 4,6 4,6 4,1 0,6 0,2 4,0 2,1 1,2 2,1 1,0 0,2 0,8 0 0,9 5,1 4,8
336 A
I 0,4 1,4 2,2 0,9 13,9 4,8 4,7 0 1,3 4,3 1,6 1,3 20 0,1 2,6 1,1 0,4 0,3 12,3 13,9
337 A
S 0,3 0,8 4,0 13,5 20 3,1 20 50 9,9 9,3 5,6 5,0 12,7 6,7 7,3 0 10,5 50 20 20
338 A
K 4,7 8,3 7,1 7,6 20 9,8 20 5,5 0 2,3 5,9 5,5 5,8 6,4 4,6 5,8 6,8 6,9 20 20
339 A
A 1,4 2,7 3,1 2,2 2,3 5,5 3,3 0 0,5 0,2 2,7 1,5 1,0 0,8 0,4 1,3 1,2 0,4 6,6 2,4
340 A
K 1,2 3,0 2,0 1,5 1,9 3,9 2,5 2,6 0,2 2,2 2,1 1,0 1,0 0 1,1 0,6 1,2 3,1 7,8 2,2
237 B
G 0,6 2,2 1,7 0,5 5,0 4,2 2,5 0,3 0,3 4,1 1,7 0,5 0,3 0 0,3 0,4 0,3 1,0 7,3 5,4
238 B
P 3,0 5,3 8,9 5,4 20 9,1 20 1,1 14,4 3,6 11,6 7,3 0 7,8 20 1,9 4,7 2,7 20 20
239 B
S 0,7 2,0 2,9 1,1 2,2 4,8 0,5 2,9 0 0,8 2,5 0,2 9,3 0,8 0,3 0,4 1,7 2,7 4,8 2,1
240 B
V 2,0 3,0 3,4 5,3 20 7,7 20 6,4 11,3 0 10,2 2,7 1,3 9,7 20 2,8 0,6 0,7 20 20
241 B
F 0,3 2,0 2,7 0,2 1,5 4,3 3,2 5,7 1,3 1,2 2,4 1,5 8,5 1,2 1,9 0 1,3 5,3 4,3 1,3
242 B
L 4,0 5,1 7,0 6,5 20 9,5 20 12,9 13,6 0 8,7 5,9 3,9 10,6 19,9 5,0 5,6 4,2 20 20
243 B
F 0,7 1,8 1,2 0 0,2 4,9 1,5 4,8 1,4 0,8 2,3 0,4 50 0 0,5 0,3 0,6 4,5 4,3 0,7
244 B
P 2,1 3,1 5,4 2,8 7,0 3,5 3,7 0,7 0 3,6 3,3 3,5 0,3 1,0 1,2 1,2 1,4 0,5 7,3 7,2
245 B
P 2,1 20 20 20 20 7,3 20 50 20 20 20 20 0 20 20 3,0 19,4 20 20 20
246 B
K 1,4 2,8 1,8 2,0 3,4 5,8 3,9 2,3 1,8 1,2 3,2 0 0,3 2,1 1,5 1,5 1,7 1,9 6,0 3,1
247 B
P 2,4 5,0 8,4 7,4 20 7,5 18,5 8,7 9,4 20 7,9 12,4 0 6,3 9,1 0,9 0,8 3,0 20 20
248 B
K 2,0 4,1 4,6 3,7 20 6,8 9,1 3,7 0 2,2 2,9 3,8 2,1 2,7 2,5 2,3 1,2 2,1 20 20
249 B
D 3,2 4,2 3,1 1,2 3,2 9,1 4,0 50 2,9 0 3,3 3,8 50 1,6 4,1 4,4 8,4 50 6,6 4,6
250 B
T 0,1 1,4 3,1 7,4 20 6,7 20 2,9 5,9 8,9 6,1 2,2 50 6,7 6,1 1,3 0,6 0 20 20
251 B
L 4,0 5,6 6,9 7,9 3,5 10,4 1,9 4,9 5,0 2,1 3,3 5,3 50 9,3 5,4 5,9 3,3 4,5 50 0
252 B
M 3,0 3,6 5,6 2,9 20 9,2 20 6,0 1,0 4,9 0 4,2 50 2,4 14,0 1,5 6,9 7,7 20 20
253 B
I 1,5 2,3 4,6 3,5 4,6 6,1 6,8 1,7 0 1,6 2,2 3,0 50 3,3 2,4 1,6 1,5 2,3 6,5 5,3
254 B
S 0 2,8 6,1 3,4 8,5 4,1 9,9 4,5 4,2 1,5 3,9 3,1 50 3,4 5,1 0,3 5,6 6,6 10 8,7
255 B
R 1,8 3,7 5,0 3,7 3,5 6,8 0,8 14,1 0,1 0 1,5 2,6 50 1,6 0 1,7 1,0 13,6 4,8 20
256 B
T 1,0 2,3 1,6 1,4 3,1 3,7 2,3 3,5 1,2 1,9 2,6 0 2,4 0,5 0,2 0,7 1,5 2,8 5,9 2,9
257 B
P 2,0 10,4 20 20 50 8,4 50 20 20 17,3 20 20 0 16,5 20 4,2 20 20 50 50
258 B
E 0 1,6 2,7 0,8 0,8 3,9 2,0 12,0 2,4 4,0 1,8 2,1 16,2 2,9 3,0 0,7 4,5 11,7 20 1,6
259 B
V 4,1 4,5 7,0 9,1 20 10,5 20 1,5 12,2 14,4 15,5 7,5 50 8,8 20 5,3 2,0 0 20 20
260 B
T 2,4 2,7 3,0 0 20 7,2 7,2 1,6 3,0 5,3 3,5 2,7 4,1 0,3 1,3 2,5 2,0 1,6 15,9 20
261 B
C 0 18,0 20 20 20 4,0 20 20 20 20 20 20 50 20 20 3,5 20 20 20 20
262 B
V 1,6 1,5 0,8 20 20 7,0 20 8,4 16,8 20 20 3,5 50 14,9 19,5 1,9 1,6 0 20 20
263 B
V 4,5 5,2 5,5 18,4 20 10,9 20 10,9 4,6 3,5 8,9 4,7 50 15,3 19,2 5,7 3,1 0 20 20
264 B
V 2,6 3,0 3,7 1,6 12,8 7,1 12,2 0 2,3 3,1 4,0 2,5 5,0 1,5 3,1 2,4 1,6 0,4 20 20
265 B
D 1,4 2,7 2,4 1,3 2,0 2,3 2,3 50 1,0 0 2,4 0,9 50 0,3 0,7 1,6 11,4 18,0 5,0 2,2
266 B
V 4,9 5,4 7,0 15,9 20 11,6 20 2,7 20 20 19,7 6,2 50 17,2 20 5,8 4,1 0 50 50
267 B
S 2,4 4,6 4,3 4,3 1,3 7,1 2,8 1,3 0,9 1,7 3,6 2,7 0 1,4 1,9 2,3 1,8 3,2 5,2 2,5
268 B
H 2,1 2,9 3,8 2,4 6,9 5,5 2,0 1,7 0 4,9 2,7 1,8 3,2 0,9 1,1 1,4 1,2 2,8 8,4 6,4
269 B
E 0,8 2,5 0,9 1,2 3,3 4,0 2,9 1,2 2,0 2,2 3,2 0 5,3 0,8 1,6 0,8 1,0 1,8 5,6 3,1
270 B
N 0 1,3 0,9 3,9 2,9 3,8 4,8 5,7 3,5 1,2 3,8 2,9 15,5 4,0 3,5 1,0 1,4 7,0 6,6 3,1
271 B
P 0,8 2,5 6,0 7,8 3,1 5,6 4,2 16,4 5,7 16,9 6,0 4,0 0 7,6 5,3 1,3 2,9 6,2 5,0 3,6
272 B
E 0,7 1,7 0,1 0 3,0 3,7 2,8 1,0 1,9 1,8 3,1 0,6 17,4 0,1 1,0 0,3 1,0 0,6 3,7 3,0
273 B
V 4,8 5,5 5,1 16,6 20 10,8 20 3,1 9,6 7,2 9,8 4,2 50 20 20 1,5 0 2,5 20 20
274 B
K 0,8 2,4 1,6 1,0 2,3 4,5 2,7 1,5 1,5 1,4 3,1 0,6 50 0 0,5 0,9 1,3 1,1 2,8 2,4
275 B
F 6,9 8,5 9,9 8,0 0 12,1 3,7 8,2 4,8 5,5 6,8 8,0 7,1 7,2 13,0 8,2 7,1 7,4 10,7 2,0
276 B
N 0,4 1,6 1,2 0 20 5,3 20 9,1 2,7 3,1 2,7 0,1 19,6 1,1 1,7 0,5 5,9 8,8 20 20
277 B
W 8,9 10,9 11,6 10,6 4,8 14,6 7,8 10,1 6,3 7,6 7,5 10,9 6,8 9,3 14,0 10 9,5 11,0 0 20
278 B
Y 0,8 2,1 5,6 0 1,4 6,3 3,9 18,3 1,3 12,7 1,7 3,0 18,1 0,3 2,4 1,2 0,3 10,3 7,5 0,3
279 B
V 3,8 4,9 5,9 3,8 20 8,8 16,0 1,0 0 2,8 3,6 4,5 20 1,0 4,1 4,5 2,9 2,0 20 20
280 B
D 3,5 3,4 0 1,8 12,4 3,9 9,8 17,0 3,6 2,3 4,0 0,2 50 3,1 3,6 3,0 8,8 12,1 13,9 12,7
281 B
G 50 50 50 50 50 0 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
282 B
V 0,4 1,8 1,7 0,8 2,2 3,9 2,1 0,8 0,9 1,3 2,9 0,2 50 0,3 0,3 0 0,3 0 5,6 2,4
283 B
E 0,9 1,2 4,9 0 7,8 4,7 4,3 1,7 1,5 4,7 2,0 3,2 0,4 0,7 0,8 0,6 1,5 2,7 8,3 7,5
284 B
V 2,3 2,7 5,0 2,6 16,4 7,0 5,5 3,1 2,0 7,0 2,9 3,2 50 2,6 2,2 2,7 1,4 0 13,3 20
285 B
H 0,6 2,0 1,8 1,0 2,4 2,5 2,3 2,0 1,4 1,9 2,9 0 1,6 0,5 0,7 0 0,2 2,2 4,8 1,9
286 B
N 1,0 1,8 0,9 0,2 3,4 3,5 3,1 0 1,4 2,2 2,4 0,2 8,3 0,4 1,0 0,7 0,8 1,0 5,4 3,4
287 B
A 2,5 4,3 5,5 8,5 0 8,4 3,2 13,3 6,7 17,7 4,6 1,1 14,1 8,2 9,1 3,5 3,2 10,7 1,1 1,4
288 B
K 0,6 1,7 1,6 0,8 2,5 3,7 2,5 1,0 1,4 1,7 2,0 0,3 5,7 0,6 0,4 0 0,5 1,7 5,8 2,3
289 B
T 0,9 1,5 2,1 0,5 5,4 4,6 2,3 0 0,2 0,2 1,3 1,1 0,7 0,5 0,2 0,2 0,2 0,4 6,7 5,4
290 B
K 0,7 2,4 2,5 1,2 3,2 5,2 5,2 2,4 0,2 0,1 1,8 1,3 50 0,6 1,2 0,7 0 2,4 5,7 4,3
291 B
P 1,0 2,5 2,0 1,7 4,5 3,6 3,4 2,5 1,6 2,6 3,4 0,2 0,8 0,7 1,2 0 0,8 2,6 7,6 3,9
292 B
R 1,8 3,5 3,5 2,2 1,6 5,5 2,8 2,2 1,1 0 1,8 2,4 1,3 1,6 1,5 1,8 2,0 2,6 4,5 2,0
293 B
E 0,7 2,2 1,6 0,6 8,6 4,5 4,7 2,8 1,5 0,9 2,4 1,1 15,9 0 2,3 0,2 0,9 2,8 9,3 8,6
294 B
E 2,1 2,2 0,5 0,4 5,2 5,7 3,3 2,8 1,3 3,0 2,4 0 1,3 0,9 1,3 1,5 1,3 2,2 8,4 6,2
295 B
Q 3,3 3,1 4,0 3,1 18,8 7,6 13,1 8,3 1,2 0 2,4 3,4 50 1,8 3,8 3,6 7,2 8,7 20 18,4
296 B
Y 4,2 4,4 4,5 3,6 5,6 0 4,4 50 3,4 4,4 5,5 2,5 50 2,9 3,3 2,6 11,3 50 8,5 5,4
297 B
N 1,3 2,1 3,1 1,4 4,0 4,2 2,7 0,3 1,3 2,1 2,3 0,9 50 1,0 0 0,8 0,8 1,3 7,0 4,1
298 B
S 5,5 6,0 6,3 5,7 9,7 0 7,5 50 5,7 6,3 7,8 4,5 50 5,5 5,4 3,3 9,6 50 11,9 9,6
299 B
T 1,1 3,1 3,5 15,2 0,9 5,9 0 6,3 1,4 10,9 2,3 0,9 50 15,0 1,8 1,8 1,1 2,3 20 1,6
300 B
Y 3,1 3,7 4,0 3,8 2,9 8,8 2,3 10,5 2,0 1,5 2,8 3,2 50 4,3 5,9 4,6 3,1 10,9 5,7 0
301 B
R 1,5 2,3 1,4 0,3 20 6,4 20 6,8 0,1 3,8 1,7 0,7 50 0 0,6 2,4 2,7 7,1 20 20
302 B
V 3,4 4,0 5,8 3,9 20 9,3 7,0 0,2 1,8 3,4 2,9 4,8 20 2,8 5,0 3,7 2,1 0 20 20
303 B
V 0,2 0,2 1,2 1,2 20 5,3 20 5,8 3,9 11,4 4,9 2,3 0,9 5,3 6,4 0,4 0 0,2 20 20
304 B
S 1,0 1,9 4,1 10,8 20 7,8 20 8,3 7,4 20 12,1 2,6 16,4 14,1 12,0 0 1,7 3,6 20 20
305 B
V 1,5 1,8 1,7 3,9 20 6,2 20 0,7 3,2 4,2 2,9 0,7 14,7 4,2 3,3 1,7 0,9 0 20 20
306 B
L 5,2 7,1 6,7 7,3 1,5 11,6 4,9 3,7 5,1 0 6,0 6,0 12,2 6,9 14,6 6,2 4,5 5,5 20 1,9
307 B
T 1,6 3,0 2,5 1,9 1,1 5,5 3,0 0,2 1,6 1,2 3,0 2,1 0 1,7 2,3 1,7 1,1 0,8 9,7 1,5
308 B
V 5,1 5,8 12,7 7,4 20 11,3 20 0 19,1 6,1 20 11,7 50 10,8 20 5,6 4,5 2,5 20 20
309 B
L 1,3 2,8 1,9 1,7 3,2 5,4 3,3 0,9 1,5 1,0 3,2 0 0,2 1,2 0,4 1,6 1,3 0,8 5,8 3,3
310 B
H 1,7 2,4 2,5 3,8 13,1 6,4 5,5 3,6 3,6 7,5 3,7 1,2 0 4,1 10,5 1,2 0,6 4,6 11,6 13,6
311 B
Q 0 1,6 1,1 0,5 0,9 3,7 1,6 0,4 0,6 0,6 1,8 0 1,7 0,8 1,0 0,4 0 1,4 2,3 1,0
312 B
D 0 1,7 0,8 4,6 20 5,3 20 11,0 3,1 2,9 2,7 1,5 50 6,8 4,0 0,5 7,1 9,7 20 20
313 B
W 4,4 5,9 7,2 5,7 0 10,3 5,3 9,3 3,0 4,3 2,9 7,7 50 5,1 7,1 6,0 4,8 7,2 1,6 1,4
314 B
L 2,8 4,4 5,7 3,7 20 7,6 8,3 4,5 1,6 0 3,0 4,0 50 3,4 4,0 3,9 3,6 5,9 17,5 20
315 B
N 0 7,4 3,9 5,2 12,9 2,1 12,0 14,7 4,5 3,3 5,6 2,5 50 5,8 5,9 2,0 11,4 18,0 13,7 11,8
316 B
G 8,9 7,7 9,2 6,9 13,3 0 10,8 50 6,7 6,8 7,0 7,5 50 6,8 7,7 6,9 50 50 10 13,8
317 B
K 2,6 4,3 7,6 5,9 6,7 7,4 2,3 7,5 0 4,8 3,4 4,4 50 3,2 1,3 2,2 6,6 6,4 20 7,6
318 B
E 1,7 2,6 2,9 1,6 20 6,0 9,6 1,8 2,2 6,1 3,7 2,4 13,4 1,7 3,0 1,1 0 3,4 19,3 20
319 B
Y 6,9 7,8 9,3 10,1 0 12,7 4,7 3,1 6,2 7,1 6,9 8,0 50 9,5 13,1 7,4 5,5 3,6 10,4 0,8
320 B
K 1,7 2,9 6,7 1,9 20 7,0 20 0,6 0 8,9 2,0 3,9 12,6 1,8 1,2 1,6 0,7 1,1 20 20
321 B
C 0 4,5 20 20 20 6,2 20 20 20 20 20 20 20 20 20 2,3 9,1 19,2 20 20
322 B
K 2,8 3,8 6,2 3,3 20 8,4 20 1,8 0,8 16,3 3,0 4,6 50 2,7 2,7 3,5 2,0 0 20 20
323 B
V 3,5 4,4 8,8 7,6 20 9,8 20 5,4 9,2 20 6,0 9,2 50 9,8 19,4 4,8 2,7 0 20 20
324 B
S 0,5 2,5 1,4 0,6 0,4 5,2 2,7 3,5 0 0,2 2,4 1,3 11,1 1,0 2,7 0,9 1,2 3,4 2,5 1,2
325 B
N 4,1 5,5 6,9 5,7 20 9,6 20 1,0 10,5 11,2 17,0 0,4 11,5 5,5 16,5 3,1 0 2,1 20 50
326 B
K 0,9 2,8 1,8 1,8 2,6 4,4 2,5 4,2 1,3 2,9 3,5 0,1 0 1,2 1,3 0,7 2,4 3,4 6,4 2,4
327 B
A 3,1 4,4 6,1 3,2 10,3 7,4 4,0 7,0 2,8 2,5 4,5 3,9 20 3,5 3,7 1,4 0 2,8 10,3 12,2
328 B
L 4,7 5,4 6,6 3,3 20 9,8 20 50 4,1 0 15,1 6,0 50 3,7 6,2 5,5 18,4 50 20 50
329 B
P 0,6 2,1 0,9 1,0 3,8 3,2 2,8 2,2 1,3 2,4 3,2 0 0,4 0,3 0,9 0 0,6 1,6 6,4 3,7
330 B
A 0,4 1,8 1,5 1,2 3,4 3,3 2,7 2,1 1,3 1,9 3,0 0 20 0,6 1,3 0,1 0,3 1,8 6,0 3,7
331 B
P 1,6 3,6 7,8 10,6 7,3 6,5 4,6 8,9 7,7 13,6 6,3 5,7 0 8,3 7,7 1,7 5,3 5,2 6,5 8,0
332 B
I 2,0 3,0 2,6 0,9 5,8 6,9 2,6 0 2,1 0,1 2,5 2,6 50 0 2,4 2,3 1,3 0,9 15,3 6,6
333 B
E 2,2 2,8 2,7 0 8,1 6,4 7,8 3,4 3,6 6,1 3,3 2,6 3,6 1,2 3,0 2,4 1,4 4,9 8,4 8,8
334 B
K 2,2 3,4 4,2 2,1 10,4 7,2 4,1 1,7 1,8 3,1 2,9 2,6 2,8 1,5 0 2,7 1,6 1,4 5,5 10,8
335 B
T 0,5 1,1 1,9 0,8 4,8 4,6 4,4 0,5 0,3 3,7 2,2 0,8 1,7 1,7 0,6 0,6 0 0,8 5,2 5,1
336 B
I 0,7 1,5 2,5 1,0 18,4 5,0 5,4 0,1 1,9 4,6 1,9 1,5 20 0 3,0 1,5 0,5 0,4 14,2 19,6
337 B
S 0,4 1,1 4,9 10,6 20 3,4 20 50 7,9 11,0 5,1 3,6 12,8 6,2 7,0 0 4,6 50 20 20
338 B
K 4,5 8,2 7,4 8,0 20 9,6 20 5,3 0 2,0 5,7 6,0 5,8 6,8 4,9 5,4 6,4 6,7 20 20
339 B
A 1,5 2,8 3,0 2,1 2,4 5,5 3,3 0 0,4 0,2 2,8 1,4 1,5 0,9 0,7 1,5 1,1 0,5 6,6 2,6
340 B
K 1,0 2,7 1,7 1,3 1,7 3,7 2,1 2,4 0 2,1 1,9 0,6 1,0 0 1,0 0,2 1,0 2,3 7,0 1,8
Tecnología SPA™; estructura de la plantilla 1DN2; + hidrato de carbono
Los resultados de los cálculos de diseño presentados anteriormente en las Tablas 1-60 se utilizaron para construir una serie de bibliotecas de la variante de Fc para la producción y detección experimental. Fueron diseñadas bibliotecas experimentales en rondas sucesivas de cribado computacional y experimental. El diseño de las 5 bibliotecas Fc posteriores se benefició de la retroalimentación de las bibliotecas anteriores, y por lo tanto comprendió, típicamente, combinaciones de variantes de Fc que mostraron propiedades favorables en el rastreo anterior. Todo el conjunto de variantes de Fc que se construyeron y se probaron experimentalmente se muestra en la Tabla 61. En esta tabla, la fila 1 indica las posiciones variables, y las filas que siguen indican los aminoácidos en esas posiciones variables para WT y las variantes de Fc. Por ejemplo, la variante 18 tiene las siguientes cuatro
10 mutaciones: F241E, F243Y, V262T y V264R. Los residuos de la posición variable que componen este conjunto de variantes de Fc se ilustran estructuralmente en la figura 4, y se presentan en el contexto de la secuencia de Fc de IgG1 humana en la figura 5.
Tabla 61
Variante
Sustitución(Sustituciones) Variante Sustitución(Sustituciones)
V264A
50 Y296Q
V264L
51 S298T
V264I
52 S298N
F241W
53 T299I
F241L
54 A327S
F243W
55 A327N
F243L
56 S267Q/A327S
F241L/F243L/V262I/V264I
57 S267L/A327S
F241W/F243W
58 A327L
F241W/F243W/V262A/V264A
59 P329F
F241L/V262I
60 A330L
F243L/V264I
61 A330Y
F243L/V262I/V264W
62 I332D
F241Y/F243Y/V262T/V264T
63 N297S
F241E/F243R/V262E/V264R
64 N297D
F241E/F243Q/V262T/V264E
65 N297S/I332E
F241R/F243Q/V262T/V264R
66 N297D/I332E
F241E/F243Y/V262T/V264R
67 N297E/I332E
L328M
68 D265Y/N297D/I332E
L328E
69 D265Y/N297D/T299L/I332E
L328F
70 D265F/N297E/I332F
I332E
71 L328I/I332E
L328M/I332E
72 L328Q/I332E
P244H
73 I332N
P245A
74 I332Q
P247V
75 V264T
W313F
76 V264F
P244H/P245A/P247V
77 V240I
P247G
78 V263I
V264I/I332E
79 V266I
F241E/F243R/V262E/V264R/I332E
80 T299A
F241E/F243QN262T/V264E/I332E
81 T299S
F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E
82 T299V
34
F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E 83 N325Q
35
S298A 84 N325L
36
S298A/I332E 85 N325I
37
S298A/E333A/K334A 86 S239D
41
S239E/I332E 87 S239N
42
S239Q/I332E 88 S239F
43
S239E 89 S239D/I332D
44
D265G 90 S239D/I332E
45
D265N 91 S239D/I332N
46
S239E/D265G 92 S239D/I332Q
47
S239E/D265N 93 S239E/I332D
48
S239E/D265Q 94 S239E/I332N
49
Y296E 95 S239E/I332Q
96
S239N/I332D 141 V264Y
97
S239N/I332E 142 V266A
98
S239N/I332N 143 V266T
99
S239N/I332Q 144 V266M
100
S239Q/I332D 145 E269H
101
S239Q/I332N 146 E269Y
102
S239Q/I332Q 147 E269F
103
K326E 148 E269R
104
Y296D 149 Y296S
105
Y296N 150 Y296T
106
N297D/I332E/F241Y/F243Y/V262T/V264T 151 Y296L
107
I332E/A330Y 152 Y296I
108
I332E/V264I/A330Y 153 S298H
109
I332E/A330L 154 T299H
110
I332E/V264I/A330L 155 A330V
111
L234D 156 A330I
112
L234E 157 A330F
113
L234N 158 A330R
114
L234Q 159 A330H
115
L234T 160 N325D
116
L234H 161 N325E
117
L234Y 162 N325A
118
L234I 163 N325T
119
L234V 164 N325V
120
L234F 165 N325H
121
L235D 166 L328D/I332E
122
L235S 167 L328E/I332E
123
L235N 168 L328N/I332E
124
L235Q 169 L328Q/I332E
125
L235T 170 L328V/I332E
126
L235H 171 L328T/I332E
127
L235Y 172 L328H/I332E
128
L235I 173 L328I/I332E
129
L235V 174 L328A
130
L235F 175 I332T
131
S239T 176 I332H
132
S239H 177 I332Y
133
S239Y 178 I332A
134
V240A 179 V264I/I332E/S239E
135
V240T 180 V264I/I332E/S239Q
136
V240M 181 V264I/I332E/S239E/A330Y
137
V263A 182 V264I/I332E/S239E/A330Y/S298A
138
V263T 183 N297D/I332E/S239D
139
V263M 184 N297D/I332E/S239E
140
V264M 185 N297D/I332E/S239D/D265V
186
N297D/I332E/S239D/D265I 231 E269N
187
N297D/I332E/S239D/D265L 232 D270Q
188
N297D/I332E/S239D/D265F 233 D270T
189
N297D/I332E/S239D/D265Y 234 D270H
190
N297D/I332E/S239D/D265H 235 E272S
191
N297D/I332E/S239D/D265T 236 E272K
192
N297D/I332E/V264E 237 E272I
193
N297D/I332E/Y296D 238 E272Y
194
N297D/I332E/Y296E 239 V273I
195
N297D/I332E/Y296N 240 K274T
196
N297D/I332E/Y296Q 241 K274E
197
N297D/I332E/Y296H 242 K274R
198
N297D/I332E/Y296T 243 K274L
199
N297D/I332E/T299V 244 K274Y
200
N297D/I332E/T299I 245 F275W
201
N297D/I332E/T299L 246 N276S
202
N297D/I332E/T299F 247 N276E
203
N297D/I332E/T299H 248 N276R
204
N297D/I332E/T299E 249 N276L
205
N297D/I332E/A330Y 250 N276Y
206
N297D/I332E/S298A/A330Y 251 Y278T
207
S239D/I332E/A330Y 252 Y278E
208
S239N/I332E/A330Y 253 Y278K
209
S239D/I332E/A330L 254 Y278W
210
S239N/I332E/A330L 255 E283R
211
I332E/V264I/S298A 256 V302I
212
I332E/S239D/S298A 257 E318R
213
I332E/S239N/S298A 258 K320T
214
S239D/I332E/V264I 259 K320D
215
S239D/I332E/V264I/S298A 260 K320I
216
S239D/I332E/V264I/A330L 261 K322T
217
L328N 262 K322H
218
L328H 263 V323I
219
S239D/I332E/A330I 264 S324T
220
N297D/I332E/S239D/A330L 265 S324D
221
P230A 266 S324R
222
E233D 267 S324I
223
P230A/E233D 268 S324V
224
P230A/E233D/I332E 269 S324L
225
S267T 270 S324Y
226
S267H 271 K326L
227
S267D 272 K326I
228
S267N 273 K326T
229
E269T 274 A327D
230
E269L 275 A327T
276
A330S 290 T335Y
277
A330W 291 L234I/L235D
278
A330M 292 V240I/V266I
279
P331V 293 S239D/A330Y/I332E/L234I
280
P331H 294 S239D/A330Y/I332E/L235D
281
E333T 295 S239D/A330Y/I332EA/240I
282
E333H 296 S239D/A330Y/I332E/V264T
283
E333I 297 S239D/A330Y/I332E/V266I
284
E333Y 298 S239D/A330Y/I332E/K326E
285
K334I 299 S239D/A330Y/I332E/K326T
286
K334T 300 S239D/N297D/I332E/A330Y
287
K334F 301 S239D/N297D/I332E/A330Y /F241S/F243H/V262T/V264T
288
T335D 302 S239D/N297D/I332E/L235D
289
T335R 303 S239D/N297D/I332E/K326E
Ejemplo 2: Producción experimental y rastreo de bibliotecas de Fc
La mayor parte de la experimentación sobre las variantes de Fc se llevó a cabo en el contexto del anticuerpo anticáncer alemtuzumab (Campath®, una marca registrada de Ilex Pharmaceuticals LP). El alemtuzumab se une a un 5 epítopo lineal corto dentro de su antígeno diana CD52 (Hale et al, 1990, Tissue Antigens 35: 118-127; Hale, 1995, Immunotechnology 1: 175-187). El alemtuzumab ha sido elegido como la plantilla de ingeniería primaria debido a que su eficacia se debe en parte a su capacidad para reclutar células efectoras (Dyer et al, 1989, Blood 73: 14311439; Friend et al, 1991, Transplant Proc 23: 2253-2254; Hale et al, 1998, Blood 92: 4581-4590; Glennie et al, 2000, Immunol Today 21: 403-410), y porque la producción y el uso de su antígeno en ensayos de unión son relativamente 10 sencillos. Con el fin de evaluar las variantes de Fc optimizadas de la presente invención en el contexto de otros anticuerpos, se evaluaron las variantes de Fc seleccionadas en el anticuerpo anti-CD20 rituximab (Rituxan®, una marca registrada de IDEC Pharmaceuticals Corporation), el anticuerpo anti-Her2 trastuzumab (Herceptin®), una marca registrada de Genentech), y el anticuerpo anti-EGFR cetuximab (Erbitux®, una marca registrada de Imclone). El uso de alemtuzumab, rituximab, y trastuzumab para fines de selección no está destinado a limitar la presente
15 invención a ningún anticuerpo particular.
Los genes de anticuerpo de IgG1 de longitud completa de cadena ligera (VL-CL) y pesada (VH-Cγ1-Cγ2-Cγ3) para alemtuzumab, rituximab, y trastuzumab se construyeron con sitios de restricción terminales conveniente para facilitar la subclonación. Los genes se unieron en el vector de expresión de mamífero pcDNA3.1Zeo (Invitrogen). El clon VHCγ1-Cγ2-Cγ3 en pcDNA3.1Zeo se utilizó como plantilla para la mutagénesis de la región Fc. Las mutaciones se 20 introdujeron en este clon usando técnicas de mutagénesis basadas en PCR. Se secuenciaron variantes de Fc para confirmar la fidelidad de la secuencia. Los plásmidos que contenían el gen de cadena pesada (VH-Cγ1-Cγ2-Cγ3) (naturales o variantes) fueron co-transfectados con el plásmido que contenía el gen de cadena ligera (VL-CL) en células 293T. Los medios se cosecharon 5 días después de la transfección. La expresión de inmunoglobulina se controló mediante el cribado del sobrenadante de cultivo de transfectomas por Western usando IgG humana anti25 cabra conjugada con peroxidasa (Jackson ImmunoResearch, nº. de catálogo 109-035-088). La figura 6 muestra la expresión de alemtuzumab natural y las variantes de 1 a 10 en células 293T. Los anticuerpos se purificaron a partir del sobrenadante usando cromatografía de afinidad de proteína A (Pierce, nº de catálogo 20334). La figura 7 muestra los resultados de la purificación de proteínas para WT alemtuzumab. Las variantes del anticuerpo Fc mostraron resultados de expresión y purificación similares a WT. Algunas variantes de Fc se desglicosilaron con el
30 fin de determinar su solución y propiedades funcionales en ausencia de hidratos de carbono. Para obtener anticuerpos desglicosiladas, se incubaron anticuerpos alemtuzumab purificados con péptido-N-glicosidasa (PNGasa F) a 37ºC durante 24 h. La figura 8 presenta un gel de SDS PAGE confirmando la desglicosilación por varias variantes de Fc y alemtuzumab WT.
Con el fin de confirmar la fidelidad funcional del alemtuzumab producido en estas condiciones, el péptido antigénico
35 CD52, fusionado a GST, se expresó en BL21 de E. coli (DE3) bajo la inducción de IPTG. Ambas muestras no inducidas e inducidas se corrieron en un gel de SDS PAGE, y se transfirieron a una membrana de PVDF. Para el análisis Western, ya sea alemtuzumab de Sotec (concentración final 2,5 ng/ul) o medios de las células 293T transfectadas (concentración final de alemtuzumab sobre 0,1-0,2 ng/ul) se utilizaron como anticuerpo primario, y el IgG humano anti-cabra conjugado con peroxidasa se utilizó como anticuerpo secundario. La figura 9 presenta estos
imagen63
8
F241L/F243L/V262I/V264I 0,09
9
F241W/F243W 0,07
10
F241W/F243W/V262A/V264A 0,04
11
F241L/V262I 0,06
12
F243L/V264I 1,23
13
F243L/V262I/V264W 0,02
14
F241Y/F243Y/V262T/V264T 0,05
15
F241E/F243R/V262E/V264R 0,05
16
F241E/F243Q/V262T/V264E 0,07
17
F241R/F243Q/V262T/V264R 0,02
18
F241E/F243Y/V262T/V264R 0,05
19
L328M 0,21
20
L328E 0,12
21
L328F 0,24
22
I332E 6,72 3,93 1,71
23
L328M/I332E 2,60
24
P244H 0,83
25
P245A 0,25
26
P247V 0,53
27
W313F 0,88
28
P244H/P245A/P247V 0,93
29
P247G 0,54
30
V264I/I332E 12,49 1,57* 7,96
31
F241E/F243R/V262E/V264R/I332E 0,19
32
F241E/F243Q/V262T/V264E/I332E
33
F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E
34
F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E 0,10
35
S298A 2,21
36
S298A/I332E 21,73
37
S298A/E333A/K334A 2,56
41
S239E/I332E 5,80 3,49 1,66
42
S239Q/I332E 6,60 4,68 1,41
43
S239E 10,16
44
D265G <0,02
45
D265N <0,02
46
S239E/D265G <0,02
47
S239E/D265N 0,02
48
S239E/D265Q 0,05
49
Y296E 0,73 1,11 0,66
50
Y296Q 0,52 0,43 1,21
51
S298T 0,94 <0,02
52
S298N 0,41 <0,02
53
T299I <0,02
54
A327S 0,23 0,39 0,59
55
A327N 0,19 1,15 0,17
56
S267Q/A327S 0,03
57
S267L/A327S <0,02
58
A327L 0,05
59
P329F <0,02
60
A330L 0,73 0,38 1,92
61
A330Y 1,64 0,75 2,19
62
I332D 17,80 3,34 5,33
63
N297S <0,02
64
N297D <0,02
65
N297S/I332E <0,02
66
N297D/I332E 0,08 <0,02
67
N297E/I332E <0,02
68
D265Y/N297D/I332E <0,02
69
D265Y/N297D/T299L/I332E <0,02
70
D265F/N297E/I332E <0,02
71
L328I/I332E 7,03
72
L328Q/I332E 1,54
73
I332N 0,39
74
I332Q 0,37
75
V264T 2,73
76
V264F 0,16
77
V240I 3,25
78
V263I 0,10
79
V266I 1,86
80
T299A 0,03
81
T299S 0,15
82
T299V <0,02
83
N325Q <0,02
84
N325L <0,02
85
N325I <0,02
86
S239D 11,64 4,47* 2,60
87
S239N <0,02
88
S239F 0,22 <0,02
89
S239D/I332D 14,10
90
S239D/I332E 56,10 19,71* 2,85
91
S239D/I332N 7,19
92
S239D/I332Q 9,28
93
S239E/I332D 9,33
94
S239E/I332N 11,93
95
S239E/I332Q 3,80
96
S239N/I332D 3,08
97
S239N/I332E 14,21
98
S239N/I332N 0,43
99
S239N/I332Q 0,56
100
S239Q/I332D 5,05
101
S239Q/I332N 0,39
102
S239Q/I332Q 0,59
103
K326E 3,85
104
Y296D 0,62
105
Y296N 0,29
106
F241Y/F243Y/V262T/V264T/ N297D/I332E 0,15
107
A330Y/I332E 12,02 4,40 2,73
108
V264I/A330Y/I332E 12,00 3,54 3,39
109
A330L/I332E 10,34 2,03 5,09
110
V264I/A330L/I332E 11,15 1,79 6,23
111
L234D 0,21
112
L234E 1,34 2,21 0,61
113
L234N 0,56 1,39 0,40
114
L234Q 0,37
115
L234T 0,35
116
L234H 0,33
117
L234Y 1,42 1,08 1,31
118
L234I 1,55 1,14 1,36
119
L234V 0,38
120
L234F 0,30
121
L235D 1,66 3,63 0,46
122
L235S 1,25
123
L235N 0,40
124
L235Q 0,51
125
L235T 0,52
126
L235H 0,41
127
L235Y 1,19 10,15 0,12
128
L235I 1,10 0,94 1,17
129
L235V 0,48
130
L235F 0,73 3,53 0,21
131
S239T 1,34
132
S239H 0,20
133
S239Y 0,21
134
V240A 0,70 0,14 5,00
135
V240T
136
V240M 2,06 1,38 1,49
137
V263A
138
V263T 0,43
139
V263M 0,05
140
V264M 0,26
141
V264Y 1,02 0,27 3,78
142
V266A <0,02
143
V266T 0,45
144
V266M 0,62
145
E269H <0,02
146
E269Y 0,12
147
E269F 0,16
148
E269R 0,05
149
Y296S 0,12
150
Y296T <0,02
151
Y296L 0,22
152
Y296I 0,09
153
A298H 0,27
154
T299H <0,02
155
A330V 0,43
156
A330I 1,71 0,02 85,5
157
A330F 0,60
158
A330R <0,02
159
A330H 0,52
160
N325D 0,41
161
N325E <0,02
162
N325A 0,11
163
N325T 1,10
164
N325V 0,48
165
N325H 0,73
166
L328D/I332E 1,34
167
L328E/I332E 0,20
168
L328N/I332E <0,02
169
L328Q/I332E 0,70
170
L328V/I332E 2,06
171
L328T/I332E 1,10
172
L328H/I332E <0,02
173
L328I/I332E 3,49
174
L328A 0,20
175
I332T 0,72
176
I332H 0,46
177
I332Y 0,76
178
I332A 0,89
179
S239E/V264I/I332E 15,46
180
S239Q/V264I/I332E 2,14
181
S239E/V264I/A330Y/I332E 8,53
182
S239E/V264I/S298AIA330Y/I332E
183
S239D/N297D/I332E 0,28
184
S239E/N297D/I332E 0,06
185
S239D/D265V/N297D/I332E 0,03
186
S239D/D265I/N297D/I332E 0,01
187
S239D/D265L/N297D/I332E <0,02
188
S239D/D265F/N297D/I332E <0,02
189
S239D/D265Y/N297D/I332E 0,02
190
S239D/D265H/N297D/I332E 0,04
191
S239D/D265T/N297D/I332E <0,02
192
V264E/N297D/I332E 0,05
193
Y296D/N297D/I332E
194
Y296E/N297D/I332E <0,02
195
Y296N/N297D/I332E 0,04
196
Y296Q/N297D/I332E <0,02
197
Y296H/N297D/I332E <0,02
198
Y296T/N297D/I332E <0,02
199
N297D/T299V/I332E <0,02
200
N297D/T299I/I332E <0,02
201
N297D/T299L/I332E <0,02
202
N297D/T299F/I332E <0,02
203
N297D/T299H/I332E <0,02
204
N297D/T299E/I332E <0,02
205
N297D/A330Y/I332E 0,43
206
N297D/S298A/A330Y/I332E 0,16
207
S239D/A330Y/I332E 129,58
208
S239N/A330Y/I332E 14,22
209
S239D/A330L/I332E 138,63 7,50 18,48
210
S239N/A330L/I332E 12,95
211
V264I/S298A/I332E 16,50
212
S239D/S298A/I332E 295,16 6,16 47,92
213
S239N/S298A/I332E 32,14 5,15 6,24
214
S239D/V264I/I332E 36,58 14,39 2,54
215
S239D/V264I/S298A/I332E
216
S239D/V264I/A330L/I332E
217
L328N 0,59
218
L328H <0,02
219
S239D/I332E/A330I 59,1
220
N297D/I332E/S239D/A330L
221
P230A 1,09
222
E233D 0,85
223
P230A/E233D 0,92
224
P230A/E233D/I332E 1,87
225
S267T
226
S267H
227
S267D
228
S267N
229
E269T <0,02
230
E269L <0,02
231
E269N <0,02
232
D270Q <0,02
233
D270T <0,02
234
D270H <0,02
235
E272S
236
E272K
237
E272I
238
E272Y 8,70
239
V273I 0,79
240
K274T 1,41
241
K274E 6,11
242
K274R 1,41
243
K274L 1,09
244
K274Y 1,06
245
F275W 1,11
246
N276S 0,41
247
N276E 0,87
248
N276R 0,66
249
N276L 1,07
250
N276Y 0,56
251
Y278T 1,87
252
Y278E 0,90
253
Y278K
254
Y278W 0,41
255
E283R 0,67
256
V302I 1,01
257
E318R 1,06
258
K320T
259
K320D
260
K320I
261
K322T
262
K322H
263
V323I 0,83
264
S324T
265
S324D 1,07
266
S324R 0,71
267
S324I 1,15
268
S324V 1,17
269
S324L <0,02
270
S324Y 0,98
271
K326L
272
K326I 1,43
273
K326T 1,88
274
A327D <0,02
275
A327T <0,02
276
A330S
277
A330W
278
A330M
279
P331V
280
P331H
281
E333T 0,78
282
E333H 0,75
283
E333I
284
E333Y
285
K334I
286
K334T
287
K334F
288
T335D 2,79
289
T335R 2,58
290
T335Y 1,56
291
L234I/L235D 0,07
292
V240I/V266I 1,72
293
S239D/A330Y/I332E/L234I 22,39
294
S239D/A330Y/I332E/L235D 7,04
295
S239D/A330Y/I332E/V240I 27,97
296
S239D/A330Y/I332E/V264T 17,72
297
S239D/A330Y/I332E/V266I
298
S239D/A330Y/I332E/K326E 64,14
299
S239D/A330Y/I332E/K326T 59,03
300
S239D/N297D/I332E/A330Y <0,02
301
S239D/N297D/I332E/A330Y/ F241S/F243H/V262T/V264T <0,02
302
S239D/N297D/I332E/L235D
303
S239D/N297D/I332E/K326E
Ejemplo 3: Unión selectivamente potenciada a FcγRs
Un número de prometedoras variantes de Fc con propiedades optimizadas se obtuvieron del rastreo de FcγRIIIa y FcγRIIb. La Tabla 62 proporciona variantes de Fc que se unen más fuertemente a FcγRIIA, y por lo tanto son
5 candidatos para la mejora de la función efectora de anticuerpos y fusiones de Fc. Estos incluyen un número de variantes que comprenden sustituciones en 239, 264, 272, 274, 330, y 332. Las figuras 13a y 13b muestra los datos de unión de AlphaScreen™ para algunos de estos variantes de Fc. La mayoría de estas variantes de Fc proporciona sustancialmente mayores mejoras de unión a FcγRIIIA respecto a S298A/E333A/K334A.
Se rastrearon variantes de Fc seleccionadas en el contexto de múltiples anticuerpos con el fin de investigar la
10 amplitud de su aplicabilidad. Los datos de AlphaScreen™ para la unión de variantes de Fc seleccionadas a V158 FcγRIIIa humano en el contexto de trastuzumab, rituximab, y cetuximab se muestran en las Figuras 14a, 14b, 15a, y 15b. Junto con los datos de alemtuzumab en la figura 13, los resultados indican mejoras de la unión coherente independientemente del contexto del anticuerpo y, por lo tanto, que las variantes de Fc de la presente invención son ampliamente aplicables a anticuerpos y fusiones de Fc.
15 Se han obtenido variantes de Fc que muestran de forma diferencial una mayor unión a FcγRIIb respecto a FcγRIIIa. Como se ha discutido, la función efectora óptima puede resultar de variantes de Fc en el que la afinidad para la activación de FcγRs es mayor que la afinidad para el FcγRIIb inhibidor. Los datos de AlphaScreen™ comparando directamente la unión a FcγRIIIa y FcγRIIb para dos variantes de Fc con este perfil de especificidad se muestran en las figuras 16a y 16b. Este concepto se puede definir cuantitativamente como el número de veces de mejora o –la
20 reducción de la activación de FγR (Tabla 62, columna 3), dividido por el número de veces de mejora o -reducción del inhibidor FcγR (Tabla 62, columna 4), denominado en este documento como la relación de veces de FcγRIIIa:veces de FcγRIIb. Este valor se proporciona en la Columna 5 en la Tabla 62. La Tabla 62 muestra que las variantes de Fc proporcionan este perfil de especificidad, con una relación de veces de FcγRIIA:veces de FcγRIIb tan alta como
86:1.
25 Algunas de las variantes de Fc más prometedoras de la presente descripción para mejorar la función efectora tienen tanto aumentos sustanciales en afinidad para FcγRγIIIa como favorables relaciones de veces de FcγRIIA:veces de FcγRIIb. Estos incluyen, por ejemplo, S239D/I332E (veces de FcγRIIIa = 56, veces de FcγRIIIa: veces de FcγRIIb = 3), S239D/A330Y/I332E (veces de FcγRIIIa = 130), S239D/A330L/I332E (veces de FcγRIIIa = 139, veces de FcγRIIIa:veces de FcγRIIb = 18), y S239D/S298A/I332E (veces de FcγRIIIa = 295, veces de FcγRIIIa:veces de
30 FcγRIIb = 48). La figura 17 muestra los datos de unión de AlphaScreen™ para estas y otras variantes de Fc al V158 FcγRIIIa humano.
Debido a que hay un número de FcγRs que contribuyen a la función efectora, puede valer la pena cribar adicionalmente las variantes de Fc contra otros receptores. La figura 18 muestra los datos de AlphaScreen™ para la unión de variantes de Fc seleccionadas frente a R131 FcγRIIA humano. Como puede verse, las variantes antes 35 mencionadas con mejoras de unión favorables y perfiles de especificidad también muestran una mayor unión a este receptor activador. El uso de FcγRIIIa, FcγRIIb, y FcγRIIc para el cribado no está destinado a limitar la prueba
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
variante de Fc/ligando de Fc se incrementa por 2 veces o más, y el blanco indica que la interacción de la variante de Fc/ligando de Fc no se midió o que los datos no permitieron ninguna determinación exacta de la afinidad. Por lo tanto, las variantes de Fc se agrupan como las que disminuyen de manera significativa, las que no se alteran sustancialmente, y las que aumentan significativamente la unión a un ligando de Fc dado. La visualización de los datos de esta manera proporciona un mapa de la estructura/función de Fc, lo que permite una interpretación directa de los resultados para cada posición tal que las variantes útiles e interesantes se pueden identificar de manera eficiente, y de tal manera que la facultad predictiva del método de diseño se puede evaluar de una manera práctica.
Tabla 68
Variante
Sustitución(Sustituciones) FcγRI FcγRIIa FcγRIIb FcγRIIc FcγRIIIa FcRn C1q
111
L234D 0,54 1,28 2,91 2,99 2,88 1,60 1,69
112
L234E 0,51 0,71 1,65 1,85 2,05 0,15 1,05
113
L234N 0,11 0,07 0,90 1,11 0,20 1,64 1,02
114
L234Q 0,22 1,51 2,25 2,18 0,11 3,73 0,48
115
L234T 0,18 0,95 1,19 2,00 0,25 0,99 1,73
116
L234H 0,07 1,75 3,24 1,32 0,09 1,01 1,04
117
L234Y 0,36 0,99 1,06 1,82 0,51 0,78 1,15
118
L234I 0,48 1,12 1,38 0,60 0,76 1,30 1,97
119
L234V 0,86 1,81 3,23 0,93 1,83 1,33 1,39
120
L234F 0,13 0,09 1,20 0,35 0,25 1,02 1,94
121
L235D 0,04 0,90 1,51 0,71 1,88 0,77 1,26
122
L235S 0,12 0,74 1,61 0,64 0,85 0,99 1,04
123
L235N 0,03 0,77 1,56 0,76 0,34 1,10 1,46
124
L235Q 0,06 0,82 2,38 0,82 0,89 0,89 1,24
125
L235T 0,10 0,63 1,39 0,72 1,40 0,93 0,92
126
L235H 0,05 1,27 3,86 1,72 0,14 0,88 1,19
127
L235Y 0,09 0,79 2,43 0,61 1,09 0,58 1,50
128
L235I 0,20 0,24 1,91 0,22 1,16 1,24 0,68
129
L235V 0,22 8,80 3,69 2,59 0,91 2,70 1,04
130
L235F 0,09 18,07 1,78 1,31 0,79 0,92 1,26
10 Un número de sustituciones en las posiciones 234 y 235 muestran diferentes especificidades para la unión a los diversos ligandos de Fc. Aunque las diferencias en algunos casos son sutiles, los resultados indican que es de hecho posible diseñar la especificidad de Fc para diferentes ligandos de Fc, incluso en la interfaz de FcγR donde un número de receptores altamente homólogos se unen al mismo sitio. Otras variantes de Fc que proporcionan diferencias de afinidad más distintas se presentan en la Tabla 69.
15
imagen71
Tabla 70
Posición
WT Sustitución(Sustituciones) Variante
221
D K Y 801-802
222
K E Y 513-514
223
T E K 803-804
224
H E Y 805-806
225
T E K W 807-809
227
P E K Y G 705-708
228
P E K Y G 709-712
230
P E Y G 609-611
231
A E K Y P G 612-616
232
P E K Y G 321-324
233
E N Q K R S T H A V L I F M Y W G 617-632
234
L R S A M W P G 417-424
235
L E K R A M W P G 425-432
236
G D E N Q K R S T H A V L I F M Y W P 713-730
237
G D E N Q K R S T H V L I F M Y W P 731-747
238
P D E N Q K R S T H V L I F M Y W G 748-764
239
S Q K R V L I M W P G 325-334
241
F D E Y 335-337
243
F E 515
246
K D E H Y 810-813
249
D Q H Y 814-816
255
R E Y 817-818
258
E S H Y 819-821
260
T D E H Y 822-825
262
V E F 826-827
264
V D E N Q K R S H W P G 433-443
265
D Q K R S T H V L I F M Y W P 444-457
267
S E Q K R V L I F M Y W P 338-349
268
H D E Q K R T V L I F M W P G 350-363
269
E K S V I M W P G 765-772
270
D R S L I F M Y W P G 516-525
271
P D E N Q K R S T H A V L I F M Y W G 526-543
272
E D R T H V L F M W P G 633-643
274
K D N S H V I F M W P G 644-654
275
F L 828
276
N D T H V I F M W P G 655-664
278
Y D N Q R S H V L I M P G 665-676
280
D K L W P G 544-548
281
G D K Y P 829-832
282
V E K Y P G 833-837
283
E K H L Y P G 838-843
284
V E N T L Y 844-848
285
H D E Q K Y W 773-778
286
N E Y P G 779-782
288
K D E Y 783-785
290
K D N H L W 549-553
291
P D E Q T H I G 849-855
292
R D E T Y 786-789
293
E N R S T H V L I F M Y W P G 554-567
294
E K R S T H V L I F M Y W P G 568-581
295
Q D E N R S T H V I F M Y W P G 582-596
296
Y K R A V M G 597-602
297*
N Q K R T H V L I F M Y W P G 856-869
298
S D E Q K R I F M Y W 364-373
299
T D E N Q K R L F M Y W P G 374-386
300
Y D E N Q K R S T H A V M W P G 387-401
301
R D E H Y 870-873
303
V D E Y 874-876
304
S D N T H L 877-881
305
V E T Y 882-884
317
K E Q 885-886
318
E Q H L Y 887-890
320
K N S H V L F Y W P G 677-686
322
K D S V I F Y W P G 687-695
324
S H F M W P G 603-608
325
N K R S F M Y W P G 696-704
326
K P 458
327
A E K R H V I F M Y W P 459-469

Claims (1)

  1. imagen1
ES11158851.3T 2003-05-02 2004-03-26 Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación Expired - Lifetime ES2638568T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46760603P 2003-05-02 2003-05-02
US467606P 2003-05-02
US47783903P 2003-06-12 2003-06-12
US477839P 2003-06-12
US10/672,280 US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2003-09-26 Optimized Fc variants and methods for their generation
US672280 2003-09-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2638568T3 true ES2638568T3 (es) 2017-10-23

Family

ID=33437072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11158851.3T Expired - Lifetime ES2638568T3 (es) 2003-05-02 2004-03-26 Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación

Country Status (15)

Country Link
US (12) US20040132101A1 (es)
EP (4) EP3101030B1 (es)
JP (1) JP4578467B2 (es)
KR (2) KR100890586B1 (es)
CN (3) CN1867583B (es)
AU (2) AU2004236160B2 (es)
BR (2) BRPI0410031A (es)
CA (2) CA2916863C (es)
DK (1) DK2368911T3 (es)
ES (1) ES2638568T3 (es)
HU (1) HUE034268T2 (es)
IL (3) IL171723A (es)
PL (1) PL2368911T4 (es)
SI (1) SI2368911T1 (es)
WO (1) WO2004099249A2 (es)

Families Citing this family (762)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
HUP0104865A3 (en) 1999-01-15 2004-07-28 Genentech Inc Polypeptide variants with altered effector function
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US20050215472A1 (en) 2001-10-23 2005-09-29 Psma Development Company, Llc PSMA formulations and uses thereof
WO2003034903A2 (en) * 2001-10-23 2003-05-01 Psma Development Company, L.L.C. Psma antibodies and protein multimers
PL213948B1 (pl) * 2001-10-25 2013-05-31 Genentech Inc Kompozycje zawierajace glikoproteine, czasteczka kwasu nukleinowego kodujaca te glikoproteine, komórka gospodarza, sposób wytwarzania glikoproteiny, kompozycja do zastosowania do leczenia, zastosowanie kompozycji i zestaw zawierajacy kompozycje
US8188231B2 (en) * 2002-09-27 2012-05-29 Xencor, Inc. Optimized FC variants
US8093357B2 (en) * 2002-03-01 2012-01-10 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20080260731A1 (en) * 2002-03-01 2008-10-23 Bernett Matthew J Optimized antibodies that target cd19
US7317091B2 (en) * 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US20100311954A1 (en) * 2002-03-01 2010-12-09 Xencor, Inc. Optimized Proteins that Target Ep-CAM
US8968730B2 (en) 2002-08-14 2015-03-03 Macrogenics Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
US8530627B2 (en) * 2002-08-14 2013-09-10 Macrogenics, Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
US8187593B2 (en) * 2002-08-14 2012-05-29 Macrogenics, Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
US8044180B2 (en) * 2002-08-14 2011-10-25 Macrogenics, Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
US8193318B2 (en) * 2002-08-14 2012-06-05 Macrogenics, Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
US8946387B2 (en) * 2002-08-14 2015-02-03 Macrogenics, Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
CA2832136C (en) * 2002-09-27 2015-11-17 Xencor Optimized fc variants and methods for their generation
US20060235208A1 (en) * 2002-09-27 2006-10-19 Xencor, Inc. Fc variants with optimized properties
US20040175359A1 (en) * 2002-11-12 2004-09-09 Desjarlais John Rudolph Novel proteins with antiviral, antineoplastic, and/or immunomodulatory activity
AU2004204942A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-29 Xencor, Inc Novel proteins with altered immunogenicity
US7355008B2 (en) * 2003-01-09 2008-04-08 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
US7960512B2 (en) 2003-01-09 2011-06-14 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
US8388955B2 (en) * 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US20090010920A1 (en) * 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US9051373B2 (en) 2003-05-02 2015-06-09 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
TWI353991B (en) 2003-05-06 2011-12-11 Syntonix Pharmaceuticals Inc Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
US7709610B2 (en) 2003-05-08 2010-05-04 Facet Biotech Corporation Therapeutic use of anti-CS1 antibodies
KR101351122B1 (ko) * 2003-05-09 2014-01-14 듀크 유니버시티 Ｃｄ２０-특이적 항체 및 이를 이용한 방법
US7700097B2 (en) 2003-06-27 2010-04-20 Biogen Idec Ma Inc. Purification and preferential synthesis of binding molecules
AU2004266159A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Biogen Idec Ma Inc. Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same
US20150071948A1 (en) * 2003-09-26 2015-03-12 Gregory Alan Lazar Novel immunoglobulin variants
US20060134105A1 (en) * 2004-10-21 2006-06-22 Xencor, Inc. IgG immunoglobulin variants with optimized effector function
US8101720B2 (en) 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US8883147B2 (en) 2004-10-21 2014-11-11 Xencor, Inc. Immunoglobulins insertions, deletions, and substitutions
US8399618B2 (en) 2004-10-21 2013-03-19 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions, and substitutions
GB0324368D0 (en) * 2003-10-17 2003-11-19 Univ Cambridge Tech Polypeptides including modified constant regions
PT1684805E (pt) 2003-11-04 2010-10-26 Novartis Vaccines & Diagnostic Utilização de anticorpos monoclonais antagonistas anti-cd40 para o tratamento do mieloma múltiplo
DK1680141T3 (da) 2003-11-04 2010-11-01 Novartis Vaccines & Diagnostic Fremgangsmåder til terapi til faste tumorer der udtrykker CD40-celleoverfladeantigenet
US20070098718A1 (en) 2003-11-04 2007-05-03 Chiron Methods of therapy for b cell-related cancers
AU2004287879C1 (en) 2003-11-04 2011-05-26 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Antagonist anti-CD40 monoclonal antibodies and methods for their use
PL1682177T3 (pl) 2003-11-04 2011-03-31 Novartis Vaccines & Diagnostics Inc Zastosowanie antagonistycznych przeciwciał anty-CD40 do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej
HUE038955T2 (hu) 2003-11-05 2018-12-28 Roche Glycart Ag Antigén-kötõ molekulák fokozott Fc receptor-kötõ affinitással és effektor funkcióval
WO2005047327A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Biogen Idec Ma Inc. NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO
WO2005063815A2 (en) * 2003-11-12 2005-07-14 Biogen Idec Ma Inc. Fcϝ receptor-binding polypeptide variants and methods related thereto
US20050142133A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-30 Xencor, Inc. Optimized proteins that target the epidermal growth factor receptor
JP2007512846A (ja) 2003-12-04 2007-05-24 ゼンコー・インコーポレイテッド 増加した宿主ストリング含有量を有する変異体タンパク質の生成方法およびその組成物
EP1697520A2 (en) * 2003-12-22 2006-09-06 Xencor, Inc. Fc polypeptides with novel fc ligand binding sites
ES2689328T3 (es) 2004-01-07 2018-11-13 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Anticuerpo monoclonal M-CSF-específico y usos del mismo
JP4762156B2 (ja) * 2004-01-12 2011-08-31 アプライド モレキュラー エボリューション，インコーポレイテッド Ｆｃ領域変異体
MXPA06008700A (es) * 2004-02-06 2007-01-19 Morphosys Ag Anticuerpos anti-cd38 humanos y usos para los mismos.
US7276585B2 (en) * 2004-03-24 2007-10-02 Xencor, Inc. Immunoglobulin variants outside the Fc region
US20170166655A1 (en) * 2004-03-26 2017-06-15 Xencor, Inc. Novel immunoglobulin variants
CA2565874C (en) * 2004-05-10 2017-10-03 Macrogenics, Inc. Humanized fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof
WO2006085967A2 (en) * 2004-07-09 2006-08-17 Xencor, Inc. OPTIMIZED ANTI-CD20 MONOCONAL ANTIBODIES HAVING Fc VARIANTS
AU2005256113B2 (en) 2004-07-09 2011-02-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-glypican 3 antibody
EP3342782B1 (en) * 2004-07-15 2022-08-17 Xencor, Inc. Optimized fc variants
US20150010550A1 (en) 2004-07-15 2015-01-08 Xencor, Inc. OPTIMIZED Fc VARIANTS
AU2005287406B2 (en) * 2004-07-26 2011-08-18 Biogen Ma Inc. Anti-CD154 antibodies
BRPI0514068B8 (pt) * 2004-08-04 2021-05-25 Applied Molecular Evolution Inc anticorpo anti-cd20, e, composição farmacêutica
AU2005277641A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 Medimmune, Llc Eph receptor Fc variants with enhanced antibody dependent cell-mediated cytotoxicity activity
KR101300546B1 (ko) 2004-08-24 2013-09-02 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항 글리피칸 3 항체를 이용한 어쥬번트 요법
KR101296931B1 (ko) * 2004-10-26 2013-08-14 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 변형된 당쇄를 갖는 항-글리피칸 3 항체
AU2005335714B2 (en) * 2004-11-10 2012-07-26 Macrogenics, Inc. Engineering Fc antibody regions to confer effector function
US8802820B2 (en) 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US9200079B2 (en) 2004-11-12 2015-12-01 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US8329186B2 (en) * 2004-12-20 2012-12-11 Isu Abxis Co., Ltd Treatment of inflammation using BST2 inhibitor
EP1674479A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Modulation of Fc Gamma receptors for optimizing immunotherapy
ATE423140T1 (de) 2005-01-05 2009-03-15 F Star Biotech Forsch & Entw Synthetische immunoglobulindomänen mit in regionen des moleküls, die sich von den die komplementarität bestimmenden bereichen unterscheiden, modifizierten bindeeigenschaften
CA2595169A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Xencor, Inc. Antibodies and fc fusion proteins with altered immunogenicity
BRPI0607315B1 (pt) 2005-02-07 2022-05-17 Roche Glycart Ag Molécula de ligação ao antígeno anti-egfr humanizada e seus usos, composição farmacêutica, e método para detectar a presença de egfr em uma amostra
US20060263357A1 (en) 2005-05-05 2006-11-23 Tedder Thomas F Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease
PT1853718E (pt) 2005-02-15 2015-11-12 Univ Duke Anticorpos anti-cd19 e usos em oncologia
US20080019905A9 (en) * 2005-02-18 2008-01-24 Strome Scott E Method of using an anti-CD137 antibody as an agent for radioimmunotherapy or radioimmunodetection
US20060182744A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-17 Strome Scott E Anti-CD137 antibody as an agent in the treatment of cancer and glycosylation variants thereof
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
BRPI0608468A2 (pt) * 2005-03-25 2010-01-05 Glycart Biotechnology Ag moléculas de ligação a antìgeno direcionadas a mcsp e tendo afinidade de ligação a receptor de fc e função efetora aumentadas
US20110123440A1 (en) * 2005-03-29 2011-05-26 Genevieve Hansen Altered Antibody FC Regions and Uses Thereof
JP2008537941A (ja) * 2005-03-31 2008-10-02 ゼンコー・インコーポレイテッド 最適化特性を有するＦｃ変異体
AU2006230413B8 (en) * 2005-03-31 2011-01-20 Xencor, Inc Fc variants with optimized properties
US9963510B2 (en) * 2005-04-15 2018-05-08 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
JP5838021B2 (ja) * 2005-04-15 2015-12-24 マクロジェニクス，インコーポレーテッド 共有結合型ダイアボディとその使用
US9284375B2 (en) * 2005-04-15 2016-03-15 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
US11254748B2 (en) 2005-04-15 2022-02-22 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
CA2605697A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 Bioren, Inc. Method of producing human igg antibodies with enhanced effector functions
CA2606102C (en) * 2005-04-26 2014-09-30 Medimmune, Inc. Modulation of antibody effector function by hinge domain engineering
EP1888649A2 (en) * 2005-05-09 2008-02-20 GlycArt Biotechnology AG Antigen binding molecules having modified fc regions and altered binding to fc receptors
EP2312315A1 (en) 2005-05-18 2011-04-20 Novartis AG Methods for diagnosis and treatment of diseases having an autoimmune and/or inflammatory component
AU2006262231B2 (en) * 2005-06-20 2013-01-24 Psma Development Company, Llc PSMA antibody-drug conjugates
WO2007005612A2 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Medimmune, Inc. An integrated approach for generating multidomain protein therapeutics
WO2007008943A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc. Optimized anti-ep-cam antibodies
SG164379A1 (en) 2005-07-21 2010-09-29 Genmab As Potency assays for antibody drug substance binding to an fc receptor
EP2277916A3 (en) * 2005-07-28 2011-04-27 Novartis AG Use of antibody to M-CSF
US8652469B2 (en) * 2005-07-28 2014-02-18 Novartis Ag M-CSF-specific monoclonal antibody and uses thereof
DK2573114T3 (en) * 2005-08-10 2016-07-04 Macrogenics Inc The identification and production of antibodies with variant Fc regions, and methods of using same
US8008453B2 (en) * 2005-08-12 2011-08-30 Amgen Inc. Modified Fc molecules
AU2006290433B2 (en) 2005-08-26 2012-06-07 Roche Glycart Ag Modified antigen binding molecules with altered cell signaling activity
US8202523B2 (en) * 2005-09-22 2012-06-19 ProSci, Inc. Glycosylated polypeptides produced in yeast mutants and methods of use thereof
US8137670B2 (en) * 2005-09-29 2012-03-20 Medimmune, Llc Method of identifying membrane IgE specific antibodies and use thereof for targeting IgE producing precursor cells
DK1931709T3 (en) * 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
CN101287764B (zh) 2005-10-12 2013-11-13 莫佛塞斯公司 特异性针对人CD38的完全人HuCAL GOLD-衍生治疗抗体的生成和鉴定
US20070087005A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Lazar Gregory A Anti-glypican-3 antibody
AU2006304387A1 (en) 2005-10-14 2007-04-26 Medimmune, Llc Cell display of antibody libraries
ES2642787T3 (es) * 2005-10-21 2017-11-20 Lfb Usa, Inc. Anticuerpos con actividad de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mejorada, métodos para su producción y uso
AU2006312148B2 (en) 2005-11-07 2012-04-12 The Rockefeller University Reagents, methods and systems for selecting a cytotoxic antibody or variant thereof
US20090286962A1 (en) * 2005-12-20 2009-11-19 Woolven Benjamin P Chimeric antibodies with part new world primate binding regions
NZ569988A (en) * 2006-02-01 2011-09-30 Cephalon Australia Pty Ltd Domain antibody construct which binds to human TNF-alpha and contains a modified hinge region sequence and a truncated CH1 domain
JP2009525986A (ja) * 2006-02-03 2009-07-16 メディミューン，エルエルシー タンパク質製剤
EP2650306A1 (en) 2006-03-06 2013-10-16 Aeres Biomedical Limited Humanized Anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
JP2009529331A (ja) * 2006-03-10 2009-08-20 マクロジェニクス，インコーポレーテッド 変異型重鎖を有する抗体の同定および工学的改変ならびにその使用方法
JP5144499B2 (ja) 2006-03-31 2013-02-13 中外製薬株式会社 二重特異性抗体を精製するための抗体改変方法
EP4793360A2 (en) 2006-03-31 2026-08-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies
SMP200800064B (it) 2006-04-21 2009-11-06 Novartis Ag Composizioni farmaceutiche di anticorpi anti-cd40 antagonista
CA2660592C (en) 2006-05-26 2016-07-12 Macrogenics, Inc. Humanized fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof
US20090258001A1 (en) * 2006-06-06 2009-10-15 Paul Ponath Administration of anti-CD3 antibodies in the treatment of autoimmune diseases
EP2029173B1 (en) * 2006-06-26 2016-07-20 MacroGenics, Inc. Fc riib-specific antibodies and methods of use thereof
EP2032159B1 (en) 2006-06-26 2015-01-07 MacroGenics, Inc. Combination of fcgammariib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof
AT503889B1 (de) 2006-07-05 2011-12-15 Star Biotechnologische Forschungs Und Entwicklungsges M B H F Multivalente immunglobuline
ZA200900545B (en) 2006-07-18 2010-03-31 Sanofi Aventis Antagonist antibody against EPHA2 for the treatment of cancer
GB0615266D0 (en) * 2006-08-01 2006-09-06 Immunobiology Ltd Composition and method for mediating an immune response
RU2009107707A (ru) 2006-08-04 2010-09-10 Новартис АГ (CH) СПЕЦИФИЧНОЕ К EphB3 АНТИТЕЛО И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
AR062223A1 (es) * 2006-08-09 2008-10-22 Glycart Biotechnology Ag Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas
RS53263B (sr) 2006-08-14 2014-08-29 Xencor Inc. Optimizovana antitela usmerena na cd19
CA2661023C (en) 2006-08-18 2017-08-15 Novartis Ag Prlr-specific antibody and uses thereof
WO2008030564A2 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Verenium Corporation Aglycosylated antibodies and methods of making and using those antibodies
US8323653B2 (en) 2006-09-08 2012-12-04 Medimmune, Llc Humanized anti-CD19 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
US20100297103A1 (en) 2006-09-14 2010-11-25 Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. Antibody having enhanced adcc activity and method for production thereof
US20080112961A1 (en) * 2006-10-09 2008-05-15 Macrogenics, Inc. Identification and Engineering of Antibodies with Variant Fc Regions and Methods of Using Same
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
PE20081250A1 (es) 2006-11-28 2008-10-07 Centelion FUSIONES Fc CON RECEPTOR PARA FGF SOLUBLE MODIFICADAS, CON ACTIVIDAD BIOLOGICA MEJORADA
DK2102239T3 (da) 2006-11-30 2012-05-29 Res Dev Foundation Forbedrede immunoglobulin-biblioteker
PL2099823T5 (pl) * 2006-12-01 2023-02-20 Seagen Inc. Wariant środków wiążących cel i jego zastosowania
MX2009006034A (es) 2006-12-07 2009-10-12 Novartis Ag Anticuerpos antagonistas contra ephb3.
US8652466B2 (en) 2006-12-08 2014-02-18 Macrogenics, Inc. Methods for the treatment of disease using immunoglobulins having Fc regions with altered affinities for FcγRactivating and FcγRinhibiting
EP2107115A1 (en) 2007-01-24 2009-10-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Genetically recombinant antibody composition capable of binding specifically to ganglioside gm2
CA2676529C (en) 2007-01-24 2014-03-25 Kyowa Kirin Co., Ltd. Genetically recombinant antibody composition having enhanced effector activity
BRPI0809042B1 (pt) 2007-03-22 2021-08-31 Biogen Ma Inc. Proteína de ligação a cd154 isolada, seu uso, e composição
US20100015139A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-21 Rekha Bansal METHOD OF INHIBITING COMPLEMENT ACTIVATION WITH FACTOR Ba SPECIFIC ANTIBODIES AND USE THEREOF
US8629245B2 (en) * 2007-05-01 2014-01-14 Research Development Foundation Immunoglobulin Fc libraries
BRPI0811466A2 (pt) 2007-05-07 2014-10-14 Medimmune Llc Anticorpo anti-icos isolado, ácido nucleico, vetor, célula isolada, métodos para produzir um anticorpo, para tratar uma doença ou distúrbio, para tratar ou prevenir a rejeição em um paciente de transplante humano, para tratar uma malignidade de célula t em um ser humano, para esgotar células t que expressam icos em um paciente humano, para romper a arquitetura do centro germinal em um órgão linfóide secundário de um primata, para esgotar células b centrais germinais de órgão linfóide secundário de um primata, e para esgotar células b comutadas em classes circulantes em um primata, e, composição farmacêutica.
SI2173381T1 (sl) 2007-05-14 2014-01-31 Novimmune Sa Fc receptor-vezavni polipeptidi z modificiranimi efektorskimi funkcijami
CA2693053C (en) * 2007-05-30 2021-01-05 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
KR20100021577A (ko) 2007-05-31 2010-02-25 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 에스.아우레우스 ＯＲＦ0657ｎ을 표적화하는 항원 결합 단백질
PL3241842T3 (pl) 2007-06-26 2024-06-10 F-Star Therapeutics Limited Prezentacja środków wiążących
US20110077383A1 (en) * 2007-07-03 2011-03-31 Medimmune, Llc Hinge domain engineering
CN101952312A (zh) 2007-07-31 2011-01-19 米迪缪尼有限公司 多特异性表位结合蛋白及其应用
PE20090499A1 (es) 2007-08-09 2009-05-18 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-cd37
EP3127921A1 (en) 2007-09-26 2017-02-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substition in cdr
EP2230300A4 (en) * 2007-10-24 2012-08-08 Otsuka Chemical Holdings Co Ltd POLYPEPTIDE WITH IMPROVED EFFECTOR FUNCTION
CN104109208A (zh) * 2007-11-14 2014-10-22 中外制药株式会社 使用抗gpr49抗体的癌症的诊断和治疗
CA2705486C (en) 2007-11-19 2019-04-02 Celera Corporation Lung cancer markers and uses thereof
CA2705851C (en) 2007-11-21 2016-11-01 Oregon Health & Science University Anti-factor xi monoclonal antibodies and methods of use thereof
WO2009117030A2 (en) * 2007-12-19 2009-09-24 Macrogenics, Inc. Improved compositions for the prevention and treatment of smallpox
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
MX2010006735A (es) 2007-12-21 2010-09-30 Medimmune Ltd Miembros de union para receptor alfa de interleucina-4 (il-4ra) - 173.
KR101616758B1 (ko) 2007-12-26 2016-04-29 젠코어 인코포레이티드 ＦｃＲｎ에 대한 변경된 결합성을 갖는 Ｆｃ 변이체
AU2009203464A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. Anti-CLDN6 antibody
KR20100107501A (ko) 2008-01-18 2010-10-05 메디뮨 엘엘씨 부위 특이적 접합을 위한 시스테인 조작 항체
WO2009100110A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Medarex, Inc. Alpha 5 - beta 1 antibodies and their uses
MX2010008578A (es) 2008-02-08 2010-11-10 Medimmune Llc Anticuerpos anti-receptor 1 de interferon alfa con afinidad reducida al ligando fc.
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
SG189730A1 (en) 2008-04-02 2013-05-31 Macrogenics Inc Her2/neu-specific antibodies and methods of using same
CN106349390B (zh) * 2008-04-02 2019-12-10 宏观基因有限公司 Bcr-复合体-特异性抗体和其使用方法
TW201920257A (zh) 2008-04-11 2019-06-01 日商中外製藥股份有限公司 重複結合複數個抗原的抗原結合分子
WO2009129538A2 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Xencor, Inc. Human equivalent monoclonal antibodies engineered from nonhuman variable regions
US20110229460A1 (en) * 2008-05-01 2011-09-22 Gtc Biotherapeutics, Inc. anti-cd137 antibody as an agent in the treatment of inflammatory conditions
EP2113255A1 (en) 2008-05-02 2009-11-04 f-star Biotechnologische Forschungs- und Entwicklungsges.m.b.H. Cytotoxic immunoglobulin
WO2010033279A2 (en) * 2008-06-04 2010-03-25 Macrogenics, Inc. Antibodies with altered binding to fcrn and methods of using same
CN106822891A (zh) 2008-06-20 2017-06-13 诺华公司 具有降低的聚集的免疫球蛋白
PT3190128T (pt) 2008-09-17 2019-02-07 Xencor Inc Composições e métodos para tratar distúrbios mediados pela ige
CN102264763B (zh) 2008-09-19 2016-04-27 米迪缪尼有限公司 定向于dll4的抗体及其用途
US8298533B2 (en) 2008-11-07 2012-10-30 Medimmune Limited Antibodies to IL-1R1
WO2010056804A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Medimmune, Llc Antibody formulation
US8950583B2 (en) 2008-12-06 2015-02-10 Ermes Medical Company Limited Method to remove heavy metals from a mammal
EP2379595A2 (en) 2008-12-23 2011-10-26 AstraZeneca AB Targeted binding agents directed to 5 1 and uses thereof
JO3382B1 (ar) 2008-12-23 2019-03-13 Amgen Inc أجسام مضادة ترتبط مع مستقبل cgrp بشري
CN102341411A (zh) 2008-12-31 2012-02-01 比奥根艾迪克Ma公司 抗-淋巴细胞毒素抗体
US9238878B2 (en) 2009-02-17 2016-01-19 Redwood Bioscience, Inc. Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use
MX2011009704A (es) * 2009-03-16 2011-09-28 Cephalon Australia Pty Ltd Anticuerpos humanizados con actividad anti-tumor.
MX2011009620A (es) 2009-03-31 2011-10-19 Roche Glycart Ag Tratamiento de cancer con un anticuerpo de inmunoglobulina g1 (igg1) humanizado anti receptor de factor de crecimiento epidermico (anti-egfr) e irinotecan.
EP2427212B1 (en) 2009-05-08 2017-08-23 Vaccinex, Inc. Anti-cd100 antibodies and methods for using the same
WO2010138725A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Amgen Inc. Treatment of pancreatic cancer using a dr5 agonist in combination with gemcitabine
BRPI1015234A2 (en) 2009-06-22 2018-02-20 Medimmune Llc fc regions designed for site specific conjugation.
CN102549016B (zh) * 2009-06-30 2015-05-06 研究发展基金会 免疫球蛋白fc多肽
US20120269765A1 (en) 2009-07-24 2012-10-25 Garcia K Christopher Cytokine compositions and methods of use thereof
CA2771999A1 (en) 2009-08-24 2011-03-10 Amunix Operating Inc. Coagulation factor vii compositions and methods of making and using same
CA2770174A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Roche Glycart Ag Affinity-matured humanized anti cea monoclonal antibodies
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
US8926976B2 (en) 2009-09-25 2015-01-06 Xoma Technology Ltd. Modulators
AU2010298036B2 (en) 2009-09-25 2015-05-21 Xoma Technology Ltd. Screening methods
JP2013505963A (ja) * 2009-09-28 2013-02-21 ユニヴァーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデイション 汚染された環境から元素を除去するチオール含有化合物およびその使用方法
US8575218B2 (en) * 2009-09-28 2013-11-05 The University Of Kentucky Research Foundation Thiol-containing compounds for the removal of elements from tissues and formulations therefor
UY32914A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Sanofi Aventis Anticuerpos que se usan específicamente al receptor epha2
MX2012004029A (es) 2009-10-07 2012-05-08 Macrogenics Inc Polipeptidos que contienen la region fc que exhiben funcion efectora mejorada debido a alteraciones del grado de fucosilacion, y metodos para su uso.
WO2011044563A2 (en) 2009-10-10 2011-04-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Il-17 family cytokine compositions and uses
JP2013013327A (ja) * 2009-10-29 2013-01-24 Actgen Inc Ｍａｎｓｃ１蛋白質に結合し、抗癌活性を有する抗体
HUE041426T2 (hu) 2009-11-02 2019-05-28 Univ Washington Terápiás nukleáz-készítmények és eljárások
CA2778552A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Cephalon Australia Pty Ltd Treatment of cancer involving mutated kras or braf genes
EP3279215B1 (en) 2009-11-24 2020-02-12 MedImmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
EP3498730B1 (en) * 2009-12-21 2026-01-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized fc gamma r mice
ES2573642T3 (es) 2009-12-23 2016-06-09 Synimmune Gmbh Anticuerpos anti-FLT3 y métodos de usar los mismos
US8362210B2 (en) 2010-01-19 2013-01-29 Xencor, Inc. Antibody variants with enhanced complement activity
US20110189178A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-04 Xencor, Inc. Immunoprotection of Therapeutic Moieties Using Enhanced Fc Regions
AR080154A1 (es) 2010-02-10 2012-03-14 Immunogen Inc Anticuerpos cd20 y su utilizacion
CA2791652C (en) 2010-03-02 2018-06-12 Kyowa Kirin Co., Ltd. Modified antibody composition
PH12012501751A1 (en) 2010-03-04 2012-11-12 Macrogenics Inc Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof
DK2542256T3 (da) 2010-03-04 2019-08-26 Macrogenics Inc Antistoffer reagerende med b7-h3, immunologisk aktive fragmenter deraf og anvendelser deraf
US20110237776A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-29 Haley Boyd E Aromatic compounds with sulfur containing ligands
US8426368B2 (en) * 2010-03-25 2013-04-23 The University Of Kentucky Research Foundation Method of ameliorating oxidative stress and supplementing the diet
US20150231215A1 (en) 2012-06-22 2015-08-20 Randolph J. Noelle VISTA Antagonist and Methods of Use
US20130108623A1 (en) 2010-03-29 2013-05-02 Zymeworks Inc Antibodies with Enhanced or Suppressed Effector Function
US20110245469A1 (en) * 2010-04-02 2011-10-06 Athena Discovery, Inc. Intermediates formed in biosynthesis of relaxin-fusion proteins with extended in vivo half-lives
EP2569336A1 (en) * 2010-05-14 2013-03-20 Amgen Inc. Enhanced death receptor agonists
AU2011258425B2 (en) 2010-05-27 2015-12-10 Merck Sharp & Dohme Llc Method for preparing antibodies having improved properties
PT2591006T (pt) 2010-07-09 2019-07-29 Bioverativ Therapeutics Inc Moléculas de cadeia simples processáveis e polipéptidos preparados utilizando as mesmas
ES2667100T3 (es) 2010-08-02 2018-05-09 Macrogenics, Inc. Diacuerpos covalentes y sus usos
PE20171512A1 (es) 2010-08-13 2017-10-20 Roche Glycart Ag Anticuerpos anti-fap
BR112013002444A2 (pt) 2010-08-13 2016-05-24 Roche Glycart Ag anticorpo, polinucleotídeo e polipeotídeo isolados, composição, vetor, cécula hospedeira, conjulgado de anticorpo, formulação farmacêutica, uso do anticorpo, métodos para produzir um anticorpo, tratar um indivíduo, induzir a lise celular de uma célula tumorosa e diagnosticar uma doença em um indivíduo
WO2012022734A2 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Medimmune Limited Anti-icam-1 antibodies and methods of use
EP2611832B1 (en) 2010-09-02 2017-11-29 Vaccinex, Inc. Anti-cxcl13 antibodies and methods of using the same
TW201302793A (zh) 2010-09-03 2013-01-16 Glaxo Group Ltd 新穎之抗原結合蛋白
WO2012034039A2 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Apexigen, Inc. Anti-il-1 beta antibodies and methods of use
UA112062C2 (uk) 2010-10-04 2016-07-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Cd33-зв'язувальний агент
TWI736437B (zh) 2010-11-30 2021-08-11 日商中外製藥股份有限公司 細胞傷害誘導治療劑
WO2012075111A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Novartis Ag Uses of anti-cd40 antibodies in combination therapy for b cell-related cancers
TWI654203B (zh) 2010-11-30 2019-03-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 具有鈣依存性的抗原結合能力之抗體
EP2663647A4 (en) 2011-01-14 2015-08-19 Redwood Bioscience Inc POLYPEPTIDE IMMUNOGLOBULINS WITH ALDEHYDIC MARKING AND THEIR USE METHOD
CA2826467C (en) * 2011-02-07 2019-11-12 Research Development Foundation Engineered immunoglobulin fc polypeptides
RU2013139267A (ru) 2011-02-10 2015-03-20 Рош Гликарт Аг Улучшенная иммунотерапия
SG10201609665PA (en) 2011-02-25 2017-01-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd FcɣRIIb-SPECIFIC Fc ANTIBODY
KR101981342B1 (ko) 2011-03-02 2019-05-22 로슈 글리카트 아게 Cea 항체
CN103502274B (zh) 2011-03-03 2016-01-06 埃派斯进有限公司 抗-il-6受体抗体及其使用方法
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
WO2012125850A1 (en) * 2011-03-16 2012-09-20 Amgen Inc. Fc variants
LT2691417T (lt) * 2011-03-29 2018-10-25 Roche Glycart Ag Antikūno fc variantai
EP2698431B1 (en) 2011-03-30 2020-09-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Retention of antigen-binding molecules in blood plasma and method for modifying immunogenicity
MX2013011366A (es) 2011-03-30 2014-05-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Retencion de las moleculas de union al antigeno en el plasma sanguineo y metodo para modificar la inmunogenicidad.
US9321833B2 (en) 2011-04-04 2016-04-26 The Trustees Of Dartmouth College Methods of therapy with anti-CD154 antibodies having impaired FcR binding and/or complement binding properties
US9028826B2 (en) 2011-04-04 2015-05-12 The Trustees Of Dartmouth College Methods of immune therapy with anti-CD154 antibodies having impaired FcR binding and/or complement binding properties
WO2012138768A2 (en) * 2011-04-04 2012-10-11 Trustees Of Dartmouth College Anti-cd154 antibodies having impaired fcr binding and/or complement binding properties and the use thereof in immune therapies
EP3415528B1 (en) 2011-04-13 2021-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Fc fusion proteins comprising novel linkers or arrangements
EP2699256B1 (en) 2011-04-21 2017-09-27 The Regents of the University of Colorado, a body corporate Compositions and methods for the treatment of neuromyelitis optica
KR102037432B1 (ko) 2011-04-29 2019-11-27 아펙시젠, 인코포레이티드 항-cd40 항체 및 사용 방법
CA2834626A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 University Of Washington Therapeutic nuclease compositions and methods
US9376495B2 (en) 2011-05-21 2016-06-28 Macrogenics, Inc. Deimmunized serum-binding domains and their use in extending serum half-life
DK2714738T3 (en) 2011-05-24 2019-01-28 Zyngenia Inc MULTIVALENT AND MONOVALENT MULTISPECIFIC COMPLEXES AND THEIR APPLICATIONS
AU2012258907A1 (en) 2011-05-25 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for preparing Fc-containing polypeptides having improved properties
EP2714735B1 (en) 2011-06-03 2021-07-21 XOMA Technology Ltd. Antibodies specific for tgf-beta
CA2838833A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Biogen Idec Ma Inc. Pro-coagulant compounds and methods of use thereof
WO2013002362A1 (ja) 2011-06-30 2013-01-03 中外製薬株式会社 ヘテロ二量化ポリペプチド
UA117901C2 (uk) * 2011-07-06 2018-10-25 Ґенмаб Б.В. Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування
WO2013012733A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Biogen Idec Ma Inc. Heterodimeric fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto
WO2013025446A2 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
UY34317A (es) 2011-09-12 2013-02-28 Genzyme Corp Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß
US20130108641A1 (en) 2011-09-14 2013-05-02 Sanofi Anti-gitr antibodies
DK2760471T3 (en) 2011-09-30 2017-05-08 Dana Farber Cancer Inst Inc THERAPEUTIC PEPTIDES
TW201817745A (zh) 2011-09-30 2018-05-16 日商中外製藥股份有限公司 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子
KR102366029B1 (ko) 2011-09-30 2022-02-23 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 표적 항원에 대한 면역응답을 유도하는 항원 결합 분자
KR20250078601A (ko) 2011-09-30 2025-06-02 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항원의 소실을 촉진시키는 항원 결합 분자
JP6322411B2 (ja) 2011-09-30 2018-05-09 中外製薬株式会社 複数の生理活性を有する抗原の消失を促進する抗原結合分子
EA029023B1 (ru) 2011-10-11 2018-01-31 Вэксинекс, Инк. Применение молекул, связывающих семафорин-4d, для модуляции проницаемости гематоэнцефалического барьера
CN104203982B (zh) 2011-10-28 2018-08-31 特瓦制药澳大利亚私人有限公司 多肽构建体及其用途
BR112014010257A2 (pt) 2011-10-31 2017-04-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd molécula de ligação ao antígeno tendo conjugação regulada entre cadeias pesadas e cadeias leves
US9441042B2 (en) 2011-11-02 2016-09-13 Apexigen, Inc. Anti-KDR antibodies and methods of use
KR20210074395A (ko) 2011-11-30 2021-06-21 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 면역 복합체를 형성하는 세포내로의 운반체（캐리어）를 포함하는 의약
CN107353342B (zh) 2011-12-05 2021-08-10 X 博迪生物科学公司 PDGF受体β结合多肽
WO2013096948A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Lydon Nicholas B Immunoglobulins and variants directed against pathogenic microbes
US9988439B2 (en) 2011-12-23 2018-06-05 Nicholas B. Lydon Immunoglobulins and variants directed against pathogenic microbes
EP3539982B1 (en) 2011-12-23 2025-02-19 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
TWI593705B (zh) 2011-12-28 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Humanized anti-epiregulin antibody and cancer therapeutic agent containing the antibody as an active ingredient
KR102041412B1 (ko) * 2011-12-30 2019-11-11 한미사이언스 주식회사 면역글로불린 Ｆｃ 단편 유도체
HRP20191920T1 (hr) 2012-01-12 2020-01-10 Bioverativ Therapeutics Inc. Kimerni polipeptidi faktora viii i njihova uporaba
EP4624490A3 (en) * 2012-02-09 2025-11-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Modified fc region of antibody
WO2013123457A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Biogen Idec Ma Inc. Recombinant factor viii proteins
CN111548418A (zh) 2012-02-15 2020-08-18 比奥贝拉蒂治疗公司 因子viii组合物及其制备和使用方法
CA2865158C (en) 2012-02-24 2022-11-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule for promoting disappearance of antigen via fc.gamma.riib
US9890213B2 (en) 2012-03-02 2018-02-13 Vaccinex, Inc. Methods for the treatment of B cell-mediated inflammatory diseases
WO2013148296A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Sanofi Antibodies to bradykinin b1 receptor ligands
US9751942B2 (en) 2012-03-29 2017-09-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-LAMP5 antibody and utilization thereof
US9663581B2 (en) 2012-04-25 2017-05-30 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Modified glycoproteins
WO2013166290A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Abbvie Biotherapeutics Inc. P21 biomarker assay
WO2013169657A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Sanofi Methods for preventing biofilm formation
MX355234B (es) * 2012-05-11 2018-04-11 Medimmune Ltd Variantes de antigeno 4 del linfocito t citotoxico (ctla-4).
WO2013175276A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Argen-X B.V Il-6 binding molecules
WO2013177386A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Biotherapeutics Inc. Biomarkers for predicting response to tweak receptor (tweakr) agonist therapy
JPWO2013180201A1 (ja) 2012-05-30 2016-01-21 中外製薬株式会社 会合化した抗原を消失させる抗原結合分子
WO2013180200A1 (ja) 2012-05-30 2013-12-05 中外製薬株式会社 標的組織特異的抗原結合分子
AU2013270683A1 (en) 2012-06-08 2014-12-11 Biogen Ma Inc. Chimeric clotting factors
AU2013270682A1 (en) 2012-06-08 2014-12-11 Biogen Ma Inc. Procoagulant compounds
EP4310191A3 (en) 2012-06-14 2024-05-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule containing modified fc region
US10023628B2 (en) 2012-07-06 2018-07-17 Bioverativ Therapeutics Inc. Cell line expressing single chain factor VIII polypeptides and uses thereof
ES2770501T3 (es) 2012-07-11 2020-07-01 Bioverativ Therapeutics Inc Complejo del factor VIII con XTEN y proteína del factor de Von Willebrand y sus usos
BR112015000798A2 (pt) * 2012-07-13 2017-06-27 Zymeworks Inc heterodímeros assimétricos biespecíficos compreendendo construtos anti-cd3
SI3495387T1 (sl) 2012-07-13 2021-12-31 Roche Glycart Ag Bispecifična protitelesa proti VEGF/proti ANG-2 in njihova uporaba pri zdravljenju bolezni očesnih žil
EP4063391A1 (en) 2012-07-25 2022-09-28 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
PL3434695T3 (pl) 2012-08-07 2021-05-17 Roche Glycart Ag Ulepszona immunoterapia
JP6774164B2 (ja) 2012-08-24 2020-10-21 中外製薬株式会社 マウスＦｃγＲＩＩ特異的Ｆｃ抗体
TWI855488B (zh) 2012-08-24 2024-09-11 日商中外製藥股份有限公司 FcγRIIb特異性Fc區域變異體
CA2884704C (en) 2012-09-07 2023-04-04 Randolph J. Noelle Vista modulators for diagnosis and treatment of cancer
US9790268B2 (en) 2012-09-12 2017-10-17 Genzyme Corporation Fc containing polypeptides with altered glycosylation and reduced effector function
FI3366705T3 (fi) * 2012-09-12 2023-07-28 Genzyme Corp Muuttuneen glykosylaation ja vähentyneen efektoritoiminnan omaavia fc:n sisältäviä polypeptidejä
WO2014054804A1 (ja) 2012-10-05 2014-04-10 協和発酵キリン株式会社 ヘテロダイマータンパク質組成物
US10028998B2 (en) * 2012-10-30 2018-07-24 Suppremol Gmbh Method for treating an inflammatory disease and/or an autoimmune disease with a soluble FcγRIIb
CA2888763A1 (en) 2012-10-30 2014-05-08 Apexigen, Inc. Anti-cd40 antibodies and methods of use
RU2015115956A (ru) 2012-11-09 2017-01-10 Пфайзер Инк. Антитела, специфичные в отношении фактора роста тромбоцитов в, и их композиции и применения
BR122020023058B1 (pt) 2012-12-10 2023-12-05 Biogen Ma Inc Ácido nucleico isolado ou ácidos nucleicos
EP3557260B1 (en) 2012-12-21 2022-05-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Gpc3-targeting drug which is administered to patient responsive to gpc3-targeting drug therapy
TWI693073B (zh) 2012-12-21 2020-05-11 日商中外製藥股份有限公司 對ｇｐｃ３標的治療劑療法為有效之患者投與的ｇｐｃ３標的治療劑
CN105102618B (zh) * 2012-12-27 2018-04-17 中外制药株式会社 异源二聚化多肽
TWI682941B (zh) 2013-02-01 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
EP2956468B1 (en) 2013-02-12 2020-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Tangential flow filtration based protein refolding methods
US10065987B2 (en) 2013-02-12 2018-09-04 Bristol-Myers Squibb Company High pH protein refolding methods
EP2956003A2 (en) 2013-02-13 2015-12-23 Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies Proteins with modified glycosylation and methods of production thereof
KR20160002713A (ko) 2013-02-13 2016-01-08 라보라토이레 프란카이즈 듀 프락티온네먼트 에트 데스 바이오테크놀로지스 고도로 갈락토실화된 항-tnf-알파 항체 및 이의 용도
WO2014125041A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Innate Pharma Treatment of peripheral t cell lymphoma
RS61387B2 (sr) 2013-02-15 2024-06-28 Bioverativ Therapeutics Inc Gen optimizovanog faktora viii
DK3896088T3 (da) 2013-02-20 2025-09-29 Innate Pharma Behandling af perifert t-cellelymfom
US9184589B2 (en) * 2013-02-27 2015-11-10 Mitsubishi Electric Research Laboratories, Inc. Method for optimizing power flows in electric power networks
US9487587B2 (en) 2013-03-05 2016-11-08 Macrogenics, Inc. Bispecific molecules that are immunoreactive with immune effector cells of a companion animal that express an activating receptor and cells that express B7-H3 and uses thereof
CA2902442A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Vaccinex, Inc. Anti-cxcl13 antibodies and associated epitope sequences
US9580511B2 (en) 2013-03-11 2017-02-28 Genzyme Corporation Site-specific antibody-drug conjugation through glycoengineering
US9636418B2 (en) 2013-03-12 2017-05-02 Amgen Inc. Potent and selective inhibitors of NAV1.7
WO2014165277A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Amgen Inc. POTENT AND SELECTIVE INHIBITORS OF Nav1.7
US9580486B2 (en) 2013-03-14 2017-02-28 Amgen Inc. Interleukin-2 muteins for the expansion of T-regulatory cells
CA2906566C (en) 2013-03-14 2024-09-10 Macrogenics, Inc. Immunoreactive bispecific molecules at immune effector cells expressing an activation receptor
ES2699599T3 (es) * 2013-03-15 2019-02-11 Abbvie Biotherapeutics Inc Variantes de Fc
WO2014144791A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Therapeutic peptides
KR102215405B1 (ko) 2013-03-15 2021-02-10 암젠 인크 인간 pac1 항체
US20140294812A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-02 Xencor, Inc. Fc variants that improve fcrn binding and/or increase antibody half-life
EP2970489A2 (en) * 2013-03-15 2016-01-20 AbbVie Biotechnology Ltd Anti-cd25 antibodies and their uses
MX2015013163A (es) 2013-03-15 2016-04-04 Zyngenia Inc Complejos multiespecificos multivalente y monovalentes y sus usos.
AU2014233478A1 (en) * 2013-03-15 2015-09-24 Abbvie Biotechnology Ltd. Anti-CD25 antibodies and their uses
WO2014143739A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
SG11201505926VA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Biogen Ma Inc Factor ix polypeptide formulations
JP2016515120A (ja) 2013-03-15 2016-05-26 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． 抗アルファｖベータ５抗体を用いた急性腎損傷の治療及び予防
US10035859B2 (en) 2013-03-15 2018-07-31 Biogen Ma Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof
SG11201508170TA (en) 2013-04-02 2015-11-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Fc REGION VARIANT
UY35517A (es) * 2013-04-04 2014-10-31 Mabxience S A Un procedimiento para aumentar la formación de ácido piroglutamico de una proteína
CA2909952C (en) 2013-04-29 2021-10-12 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. Anti-cd38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b
US9963515B2 (en) 2013-04-29 2018-05-08 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2B
EP3004174B1 (en) * 2013-05-31 2019-04-17 Zymeworks Inc. Heteromultimers with reduced or silenced effector function
US20160159919A1 (en) 2013-06-24 2016-06-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic Agent Comprising Humanized Anti-Epiregulin Antibody as Active Ingredient for Non-Small-Cell Lung Carcinoma Excluding Adenocarcinoma
US9243068B2 (en) 2013-06-25 2016-01-26 Vaccinex, Inc. Combination of SEMA-4D inhibitors and immunomodulators to inhibit tumors and metastases
MX374785B (es) 2013-08-01 2025-03-06 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos anti-fgfr2iiib afucosilados.
EP3875106A1 (en) 2013-08-08 2021-09-08 Bioverativ Therapeutics Inc. Purification of chimeric fviii molecules
US11384149B2 (en) 2013-08-09 2022-07-12 Macrogenics, Inc. Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof
UA116479C2 (uk) 2013-08-09 2018-03-26 Макродженікс, Інк. БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ
TW201722994A (zh) 2013-08-13 2017-07-01 賽諾菲公司 胞漿素原活化素抑制劑-１（ｐａｉ-１）之抗體及其用途
BR112016002753A2 (pt) 2013-08-13 2017-11-21 Sanofi Sa anticorpos contra o inibidor-1 de ativador de plasminogênio (pai-1) e usos dos mesmos
US10548953B2 (en) 2013-08-14 2020-02-04 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor VIII-XTEN fusions and uses thereof
EP2840091A1 (en) 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof
EP2839842A1 (en) 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof
WO2015035044A2 (en) * 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
US10611794B2 (en) 2013-09-25 2020-04-07 Bioverativ Therapeutics Inc. On-column viral inactivation methods
WO2015050959A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Yale University Anti-kit antibodies and methods of use thereof
SG11201602522VA (en) 2013-10-02 2016-04-28 Medimmune Llc Neutralizing anti-influenza a antibodies and uses thereof
NZ630881A (en) 2013-10-10 2016-03-31 Vaccinex Inc Use of semaphorin-4d binding molecules for treatment of atherosclerosis
WO2015057939A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Biogen Idec Ma Inc. Anti-s1p4 antibodies and uses thereof
NZ630892A (en) 2013-10-21 2016-03-31 Vaccinex Inc Use of semaphorin-4d binding molecules for treating neurodegenerative disorders
SI3063275T1 (sl) 2013-10-31 2020-02-28 Resolve Therapeutics, Llc Terapevtske fuzije nukleaza-albumin in postopki
WO2015070014A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Biogen Idec Ma Inc. Procoagulant fusion compound
CN105814081B (zh) 2013-11-13 2021-02-02 辉瑞大药厂 肿瘤坏死因子样配体1a特异性抗体及其组合物和用途
PT3480215T (pt) * 2013-11-19 2021-07-05 Remegen Ltd Anticorpo anti-her2 e seu conjugado
TWI702316B (zh) 2013-12-04 2020-08-21 日商中外製藥股份有限公司 因應化合物濃度使抗原結合能力變化的抗原結合分子及其資料庫
MX371187B (es) 2013-12-06 2020-01-22 Dana Farber Cancer Inst Inc Péptidos terapéuticos.
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US11014987B2 (en) 2013-12-24 2021-05-25 Janssen Pharmaceutics Nv Anti-vista antibodies and fragments, uses thereof, and methods of identifying same
US10273301B2 (en) 2013-12-24 2019-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-vista antibodies and fragments
CN106103476B (zh) 2013-12-24 2020-11-27 阿尔金克斯有限公司 FcRn拮抗剂及使用方法
EA201691111A1 (ru) 2014-01-10 2017-01-30 Байоджен Ма Инк. Химерные белки фактора viii и их применение
WO2015109212A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Pfizer Inc. Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof
CN106068274A (zh) 2014-03-05 2016-11-02 Ucb生物制药私人有限公司 多聚体Fc蛋白
EP3116903A2 (en) 2014-03-14 2017-01-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Vaccine compositions and methods for restoring nkg2d pathway function against cancers
EP3116908B1 (en) 2014-03-14 2019-06-26 Innate Pharma Humanized kir3dl2 antibodies
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
HUE061339T2 (hu) 2014-03-19 2023-06-28 Genzyme Corp Targetáló csoportok helyspecifikus glikotechnikai átalakítása
CA2943242A1 (en) 2014-03-21 2015-09-24 X-Body, Inc. Bi-specific antigen-binding polypeptides
MX380176B (es) 2014-04-07 2025-03-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula ligada a antigeno inmunoactivada.
UA119352C2 (uk) 2014-05-01 2019-06-10 Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину
KR102409014B1 (ko) 2014-05-08 2022-06-14 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Gpc3 표적 치료제 요법이 유효한 환자에게 투여되는 gpc3 표적 치료제
ES2913205T3 (es) 2014-05-13 2022-06-01 Bioatla Inc Proteínas biológicas activas condicionalmente
KR20170017916A (ko) 2014-05-13 2017-02-15 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 면역 억제 기능을 갖는 세포에 대한 t 세포 리다이렉트 항원 결합 분자
PL3151921T3 (pl) 2014-06-06 2020-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Przeciwciała przeciwko receptorowi indukowanego glukokortykoidami czynnika martwicy nowotworu (gitr) i ich zastosowania
GB2527286A (en) * 2014-06-11 2015-12-23 Rsr Ltd Glycoprotein hormone receptor mutations
JP6822849B2 (ja) 2014-06-27 2021-01-27 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムＩｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ． 多重特異的ＮＫｐ４６結合タンパク質
AU2015279321B2 (en) 2014-06-27 2021-03-04 Innate Pharma, S.A. Multispecific antigen binding proteins
US11008561B2 (en) 2014-06-30 2021-05-18 Bioverativ Therapeutics Inc. Optimized factor IX gene
WO2016011035A2 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Medlmmune, Llc Neutralizing anti-influenza b antibodies and uses thereof
WO2016030488A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 Innate Pharma Treatment of celiac disease
UY36302A (es) 2014-09-15 2016-04-29 Amgen Inc Proteína de unión a antígenos, bi-específicos del receptor anti-cgrp/receptor pac1 y usos de las mismas
US20160081314A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Chimeric Antigen Receptors
CN107001440A (zh) 2014-09-26 2017-08-01 拜耳制药股份公司 稳定化的肾上腺髓质素衍生物及其用途
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
WO2016054101A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Duke University Bispecific molecules comprising an hiv-1 envelope targeting arm
PL3204425T3 (pl) 2014-10-09 2021-03-08 Genzyme Corporation Glikomodyfikowane koniugaty przeciwciał z lekami
AU2015332533B2 (en) 2014-10-14 2018-08-30 Halozyme, Inc. Compositions of adenosine deaminase-2 (ADA2), variants thereof and methods of using same
EP3209687A1 (en) 2014-10-23 2017-08-30 Innate Pharma Treatment of cancers using anti-nkg2a agents
PE20170908A1 (es) 2014-10-29 2017-07-12 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd VARIANTES DE INTERFERON a2b
ES2809455T3 (es) 2014-11-17 2021-03-04 Regeneron Pharma Métodos para tratamiento tumoral usando anticuerpo biespecífico CD3xCD20
ES2826566T3 (es) * 2014-11-21 2021-05-18 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos que comprenden regiones constantes pesadas modificadas
JP6805142B2 (ja) 2014-11-21 2020-12-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃｄ７３に対する抗体およびその使用
MX2017005774A (es) 2014-12-19 2017-07-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos antimiostatina, polipeptidos que contienen regiones fc variantes, y metodos de uso.
AR103268A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra tigit
CN114773469B (zh) 2015-02-05 2025-12-19 中外制药株式会社 包含离子浓度依赖性的抗原结合结构域的抗体，fc区变体，il-8-结合抗体及其应用
JP6724023B2 (ja) 2015-02-09 2020-07-15 リサーチ ディベロップメント ファウンデーション 改善された補体活性化を示す操作された免疫グロブリンｆｃポリペプチド
EP3064507A1 (en) 2015-03-06 2016-09-07 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Fusion proteins comprising a binding protein and an interleukin-15 polypeptide having a reduced affinity for IL15ra and therapeutic uses thereof
MX386491B (es) 2015-03-09 2025-03-18 argenx BV Metodos para reducir los niveles de suero de agentes que contienen fc que usan antagonistas de fcrn.
DK3277725T3 (da) 2015-03-30 2021-01-11 Regeneron Pharma Konstante tungkædeområder med reduceret binding til FC-gammareceptorer
MX387295B (es) 2015-03-31 2025-03-18 Medimmune Ltd Nueva forma de interleucina-33 (il33), formas mutadas de interleucina-33 (il33), anticuerpos, ensayos y métodos para usar los mismos.
AR104368A1 (es) 2015-04-03 2017-07-19 Lilly Co Eli Anticuerpos biespecíficos anti-cd20- / anti-baff
ES2820768T3 (es) 2015-04-03 2021-04-22 Xoma Technology Ltd Tratamiento del cáncer usando inhibidores de TGF-beta y PD-1
IL304950A (en) 2015-04-10 2023-10-01 Amgen Inc Interleukin for the expansion of myotonic control T-2 cells
TWI728953B (zh) 2015-04-24 2021-06-01 美商安美基公司 治療或預防偏頭痛之方法
EP3292152A1 (en) 2015-05-07 2018-03-14 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
EP3297672B1 (en) 2015-05-21 2021-09-01 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecific binding proteins and methods of use
AU2016271111B2 (en) 2015-05-29 2022-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against OX40 and uses thereof
DK3303394T3 (da) 2015-05-29 2020-07-06 Agenus Inc Anti-ctla-4-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
JP6840682B2 (ja) 2015-06-23 2021-03-10 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムＩｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ． 多重特異的抗原結合タンパク質
AU2016284871B2 (en) 2015-06-23 2022-09-29 Innate Pharma Multispecific NK engager proteins
EP3722314A1 (en) 2015-06-24 2020-10-14 Janssen Pharmaceutica NV Anti-vista antibodies and fragments
CN108026172B (zh) 2015-06-26 2022-04-29 赛诺菲生物技术公司 单克隆抗il-1racp抗体
US11376326B2 (en) 2015-07-01 2022-07-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha GPC3-targeting therapeutic agent which is administered to patient for whom the GPC3-targeting therapeutic agent is effective
FR3038517B1 (fr) 2015-07-06 2020-02-28 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Utilisation de fragments fc modifies en immunotherapie
US11066481B2 (en) 2015-07-23 2021-07-20 The Regents Of The University Of California Antibodies to coagulation factor XIa and uses thereof
UA126016C2 (uk) 2015-08-03 2022-08-03 Біовератів Терапеутікс Інк. Злитий білок фактора іх
WO2017046746A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a gitr binding molecule, a 4-1bb agonist, or an ox40 agonist
TWI703158B (zh) 2015-09-18 2020-09-01 美商希佛隆公司 特異性結合tl1a之抗體
PE20181336A1 (es) 2015-09-18 2018-08-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos que se unen a interleucina 8 (il-8) y sus usos
MY195059A (en) 2015-09-23 2023-01-05 Regeneron Pharma Optimized Anti-CD3 Bispecific Antibodies and Uses Thereof
RU2694903C1 (ru) 2015-10-12 2019-07-18 АПРОДЖЕН КейАйСи ИНК. Антитела к CD43 и их применение для лечения рака
EP3365369A1 (en) 2015-10-23 2018-08-29 Pfizer Inc Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof
CN107207608B (zh) * 2015-10-30 2021-05-11 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 双特异性抗体、其制备方法和用途
JP6931329B2 (ja) 2015-11-18 2021-09-01 中外製薬株式会社 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法
EP3378488A4 (en) 2015-11-18 2019-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for enhancing humoral immune response
MX2018006072A (es) 2015-11-19 2018-08-01 Squibb Bristol Myers Co Anticuerpos contra receptor de factor de necrosis de tumor inducido por glucocorticoides (gitr) y usos de los mismos.
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
IL313608A (en) 2015-12-09 2024-08-01 Hoffmann La Roche Antibody against CD20 type II to reduce the formation of antibodies against drugs
JP6732915B2 (ja) 2015-12-15 2020-07-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒト免疫不全ウイルス中和抗体
US10822408B2 (en) 2015-12-15 2020-11-03 Amgen Inc. PACAP antibodies and uses thereof
EP3394098A4 (en) 2015-12-25 2019-11-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTI-MYOSTATIN ANTIBODIES AND METHOD OF USE
SG11201803989WA (en) 2015-12-28 2018-06-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for promoting efficiency of purification of fc region-containing polypeptide
EP3192810A1 (en) 2016-01-14 2017-07-19 Deutsches Krebsforschungszentrum Psma binding antibody and uses thereof
KR20180118659A (ko) 2016-02-01 2018-10-31 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. 최적화된 viii 인자 유전자
US10899836B2 (en) 2016-02-12 2021-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Method of identifying anti-VISTA antibodies
WO2017148880A1 (en) 2016-03-01 2017-09-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Obinutuzumab variants having altered cell death induction
AU2017228470A1 (en) 2016-03-04 2018-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-CD73 antibodies
JP6979976B2 (ja) 2016-03-10 2021-12-15 ヴィエラ バイオ，インコーポレーテッド Ｉｌｔ７結合分子及びその使用方法
EP3431102A4 (en) 2016-03-14 2019-09-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha CELL DAMAGING THERAPEUTIC MEDICAMENT FOR USE IN CANCER THERAPY
CN109153719B (zh) 2016-03-15 2022-12-30 中外制药株式会社 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗gpc3抗体治疗癌症的方法
CA3016765A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Innate Pharma Anti-mica antibodies
AU2017234679A1 (en) 2016-03-16 2018-08-30 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Engineered trail for cancer therapy
CN109069633A (zh) 2016-04-15 2018-12-21 宏观基因有限公司 新颖的b7-h3-结合分子、其抗体药物缀合物及其使用方法
PE20190115A1 (es) 2016-04-15 2019-01-16 Immunext Inc Anticuerpos vista antihumanos y su uso
CA3019398A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 R.P. Scherer Technologies, Llc Antibody conjugates and methods of making and using the same
US10968279B2 (en) 2016-05-09 2021-04-06 Bristol-Myers Squibb Company TL1A antibodies and uses thereof
JP7089483B2 (ja) 2016-05-11 2022-06-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 修飾された抗テネイシン抗体及び使用方法
KR102530742B1 (ko) 2016-05-20 2023-05-09 하푼 테라퓨틱스, 인크. 단일 도메인 혈청 알부민 결합 단백질
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
CN109640644B (zh) 2016-06-03 2021-10-26 瑞泽恩制药公司 表达外源末端脱氧核苷酸转移酶的非人动物
TWI760396B (zh) 2016-06-17 2022-04-11 日商中外製藥股份有限公司 抗肌抑素抗體及使用方法
MA45554A (fr) 2016-07-01 2019-05-08 Resolve Therapeutics Llc Fusions de binucléase optimisées.
US20190248893A1 (en) 2016-07-14 2019-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
JP7241677B2 (ja) 2016-07-19 2023-03-17 テバ・ファーマシューティカルズ・オーストラリア・ピーティワイ・リミテッド 抗ｃｄ４７併用療法
MA45715A (fr) 2016-07-25 2019-05-29 Biogen Ma Inc Anticorps anti-hspa5 (grp78) et leurs utilisations
CN118530358A (zh) 2016-08-01 2024-08-23 佐马美国有限公司 甲状旁腺激素受体1（pth1r）抗体和其用途
CA3032820A1 (en) * 2016-08-02 2018-03-22 Visterra, Inc. Engineered polypeptides and uses thereof
BR112019002039A2 (pt) 2016-08-05 2019-05-07 Medimmune, Llc anticorpos anti-o2 e uso dos mesmos
CN116271014A (zh) 2016-08-05 2023-06-23 中外制药株式会社 用于预防或治疗il-8相关疾病的组合物
IL293319B1 (en) 2016-08-16 2026-01-01 Beone Medicines Ltd Crystal structure of s)–7–(1–acryloylpiperidin–4–yl)–2–(4–)phenoxyphenyl)–4,5,6,7–tetra–hydropyrazolo(1,5–a)pyrimidine–3–carboxamide, methods of preparation and uses thereof
WO2018044970A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 University Of Rochester Human monoclonal antibodies to human endogenous retrovirus k envelope (herv-k) and uses thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
US10858428B2 (en) 2016-09-28 2020-12-08 Xoma (Us) Llc Antibodies that bind interleukin-2 and uses thereof
CA3039686A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Medimmune, Llc Anti-o1 antibodies and uses thereof
WO2018073363A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Innate Pharma Treatment with anti-kir3dl2 agents
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
AU2017363309A1 (en) 2016-11-23 2019-07-11 Bioverativ Therapeutics Inc. Mono- and bispecific antibodies binding to coagulation factor IX and coagulation factor X
CA3044838A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Bioverativ Therapeutics Inc. Methods of inducing immune tolerance to clotting factors
KR20190090827A (ko) 2016-12-02 2019-08-02 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. 키메라 응고 인자를 사용해 혈우병성 관절증을 치료하는 방법
CN110300599B (zh) 2016-12-07 2024-07-02 艾吉纳斯公司 抗体和其使用方法
IL307242B1 (en) 2016-12-07 2026-07-01 Agenus Inc Anti-CTLA-4 antibodies and methods of using them
HRP20250482T1 (hr) 2016-12-21 2025-06-20 Cephalon Llc Protutijela koja se specifično vežu na ljudski il-15 i njihove uporabe
EP3559032A1 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Innate Pharma Heterodimeric antigen binding proteins
TW201825515A (zh) 2017-01-04 2018-07-16 美商伊繆諾金公司 Ｍｅｔ抗體以及其免疫結合物及用途
AU2018205234B2 (en) 2017-01-06 2024-09-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) with tumor necrosis factor receptor superfamily (TNFRSF) agonists and therapeutic combinations of TILs and TNFRSF agonists
ES3055314T3 (en) 2017-01-06 2026-02-11 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof
JP7136790B2 (ja) 2017-02-17 2022-09-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー アルファ－シヌクレインに対する抗体およびその使用
WO2018160754A2 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Harpoon Therapeutics, Inc. Inducible monovalent antigen binding protein
SG11201907288RA (en) 2017-02-28 2019-09-27 Seattle Genetics Inc Cysteine mutated antibodies for conjugation
SG11201906404RA (en) 2017-03-20 2019-08-27 Vaccinex Inc Treatment of cancer with a semaphorin-4d antibody in combination with an epigenetic modulating agent
US12024560B2 (en) 2017-03-28 2024-07-02 Lyvgen Biopharma Holdings Limited Therapeutic agents and methods for enhancing immune responses in tumor microenvironment
CN106831996B (zh) * 2017-03-31 2020-05-19 北京智仁美博生物科技有限公司 具有cd3e和/或her2靶向功能的双特异性抗体及其用途
JP7246320B2 (ja) 2017-05-05 2023-03-27 バクシネックス インコーポレーティッド ヒト抗セマフォリン４ｄ抗体
EP3401332A1 (en) 2017-05-08 2018-11-14 MAB Discovery GmbH Anti-il-1r3 antibodies for use in inflammatory conditions
WO2018209115A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof
SG10202107880XA (en) 2017-05-12 2021-09-29 Harpoon Therapeutics Inc Mesothelin binding proteins
WO2018213097A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 University Of Rochester Broadly neutralizing anti-influenza monoclonal antibody and uses thereof
US20200148779A1 (en) * 2017-05-25 2020-05-14 Bristol-Myers Squibb Company MODIFIED IgG1 Fc DOMAINS AND ANTI-CD40 DOMAIN ANTIBODY FUSIONS THEREWITH
US11220550B2 (en) 2017-05-25 2022-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistic anti-CD40 antibodies and methods of antagonizing CD40 activity
MX2019013132A (es) 2017-05-25 2020-01-27 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos que comprenden regiones constantes pesadas modificadas.
JP2020521791A (ja) 2017-06-02 2020-07-27 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のためのｉｉ型抗ｃｄ２０抗体及び抗ｃｄ２０／ｃｄ３０二重特異性抗体
JP7009517B2 (ja) 2017-06-21 2022-01-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ ｇｐ１２０およびｃｄ３を標的とする多重特異性抗体
WO2019011918A1 (en) 2017-07-10 2019-01-17 International - Drug - Development - Biotech TREATMENT OF LYMPHOCYTE B MALIGNANCIES USING AFUCOSYLATED PRO-APOPTOTIC ANTI-CD19 ANTIBODIES IN COMBINATION WITH ANTI-CD20 ANTIBODIES OR CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS
MX2020001593A (es) 2017-08-09 2020-07-13 Bioverativ Therapeutics Inc Moleculas de acido nucleico y usos de las mismas.
AU2018318440A1 (en) * 2017-08-15 2020-02-13 Kindred Biosciences, Inc. IgG Fc variants for veterinary use
CN111315767B (zh) 2017-08-22 2025-03-18 萨纳生物有限责任公司 可溶性干扰素受体及其用途
SI3456736T1 (sl) * 2017-09-19 2021-06-30 Tillotts Pharma Ag Variante protitelesa
JP7382922B2 (ja) 2017-09-20 2023-11-17 中外製薬株式会社 Ｐｄ－１系結合アンタゴニストおよびｇｐｃ３標的化剤を使用する併用療法のための投与レジメン
WO2019075090A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Tilos Therapeutics, Inc. ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
IL315737A (en) 2017-10-13 2024-11-01 Harpoon Therapeutics Inc B-cell maturation antigen-binding proteins
CA3078969A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecific proteins and methods of use
EP4640703A3 (en) 2017-11-14 2026-04-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-c1s antibodies and methods of use
JP7194481B2 (ja) 2017-11-17 2022-12-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 免疫グロブリン様転写産物３（ｉｌｔ３）に特異的な抗体およびその使用
EP3713959A1 (en) 2017-11-21 2020-09-30 Innate Pharma Multispecific antigen binding proteins
JP2021503885A (ja) 2017-11-22 2021-02-15 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 末梢血からの末梢血リンパ球（ｐｂｌ）の拡大培養
MA51032A (fr) 2017-12-08 2021-03-17 Argenx Bvba Utilisation d'antagonistes de fcrn pour le traitement de la myasthénie grave généralisée
EP3724885A2 (en) 2017-12-15 2020-10-21 Iovance Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for determining the beneficial administration of tumor infiltrating lymphocytes, and methods of use thereof and beneficial administration of tumor infiltrating lymphocytes, and methods of use thereof
JP7418332B2 (ja) 2017-12-19 2024-01-19 スロゼン オペレーティング， インコーポレイテッド 抗フリズルド抗体及び使用方法
CN118271444A (zh) 2017-12-19 2024-07-02 瑟罗泽恩奥普瑞汀公司 Wnt替代分子和其用途
CN111699003B (zh) 2017-12-19 2024-05-03 瑟罗泽恩奥普瑞汀公司 抗lrp5/6抗体和使用方法
US12139533B2 (en) 2017-12-20 2024-11-12 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations of anti-CD200 antibodies
US11802154B2 (en) 2017-12-20 2023-10-31 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Humanized anti-CD200 antibodies and uses thereof
CN108218998A (zh) * 2017-12-31 2018-06-29 武汉班科生物技术股份有限公司 一种突变型人源IgG的Fc片段及其制备方法与应用
JP7339262B2 (ja) 2018-01-12 2023-09-05 アムジェン インコーポレイテッド Ｐａｃ１抗体及びその使用
JP7358361B2 (ja) 2018-01-12 2023-10-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔｉｍ３に対する抗体およびその使用
EP3740509A4 (en) 2018-01-17 2022-06-22 Apexigen, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and methods of use
AU2019217331B2 (en) * 2018-01-30 2024-11-07 Sri International Computational generation of chemical synthesis routes and methods
US20210038744A1 (en) 2018-02-01 2021-02-11 Bioverativ Therapeutics Inc. Use of lentiviral vectors expressing factor viii
CN111699004A (zh) 2018-02-06 2020-09-22 豪夫迈·罗氏有限公司 眼科疾病的治疗
CA3090795A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with adenosine a2a receptor antagonists and therapeutic combinations of tils and adenosine a2a receptor antagonists
TWI827585B (zh) 2018-03-15 2024-01-01 日商中外製藥股份有限公司 對茲卡病毒具有交叉反應性的抗登革病毒抗體及其使用方法
SG11202008593PA (en) 2018-03-21 2020-10-29 Five Prime Therapeutics Inc ANTIBODIES BINDING TO VISTA AT ACIDIC pH
JP7351845B2 (ja) 2018-03-23 2023-09-27 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｍｉｃａおよび／またはｍｉｃｂに対する抗体ならびにそれらの使用
IL277355B2 (en) 2018-03-26 2025-01-01 Regeneron Pharma Humanized rodents for testing therapeutic agents
PE20210313A1 (es) 2018-03-28 2021-02-12 Bristol Myers Squibb Co Proteinas de fusion interleucina-2/receptor alfa de interleucina-2 y metodos de uso
CR20250022A (es) 2018-04-02 2025-02-25 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti-trem-1, ácidos nucleicos y vectores de los mismos (divisional 2020-0450)
SG11202009629YA (en) 2018-04-02 2020-10-29 Amgen Inc Erenumab compositions and uses thereof
WO2019200013A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Cancer Targeting Systems, Inc. Therapeutic constructs for treating cancer
CN119735681A (zh) 2018-04-25 2025-04-01 普罗米修斯生物科学公司 优化的抗tl1a抗体
CA3096703A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 University Of Rochester Anti-influenza neuraminidase monoclonal antibodies and uses thereof
KR102914074B1 (ko) 2018-05-18 2026-01-16 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. A형 혈우병의 치료 방법
CN112566938B (zh) 2018-06-03 2025-04-01 拉姆卡普生物测试有限公司 针对ceacam5和cd47的双特异性抗体
CN112867394B9 (zh) 2018-06-04 2024-12-06 马萨诸塞州渤健公司 具有降低的效应功能的抗vla-4抗体
MA52783A (fr) * 2018-06-05 2021-04-14 Amgen Inc Modulation de la phagocytose cellulaire dépendant de l'anticorps
JP7486437B2 (ja) 2018-06-08 2024-05-17 アルジェニクス ビーブイ 免疫性血小板減少症を治療する組成物及び方法
FI3817770T3 (fi) 2018-07-02 2026-07-06 Amgen Inc Antigeeniä sitova anti-steap1-proteiini
KR20210027426A (ko) 2018-07-03 2021-03-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Fgf21 제제
IL317993B2 (en) 2018-07-03 2025-11-01 Gilead Sciences Inc Antibodies directed against HIV gp120 and methods of use
AU2019297522B2 (en) 2018-07-05 2026-04-23 Surrozen Operating, Inc. Multi-specific Wnt surrogate molecules and uses thereof
US20210380700A1 (en) * 2018-07-06 2021-12-09 Abmax Biopharmaceuticals De-adcc/cdc functions of antibodies and their applications
MY201995A (en) 2018-07-09 2024-03-28 Five Prime Therapeutics Inc Antibodies binding to ilt4
WO2020014306A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
AU2019301120A1 (en) 2018-07-11 2021-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to VISTA at acidic pH
CN118512451A (zh) 2018-07-23 2024-08-20 特雷维治疗股份有限公司 慢性咳嗽、呼吸急促和呼吸困难的治疗
JP7602454B2 (ja) 2018-08-09 2024-12-18 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 核酸分子及び非ウイルス遺伝子治療のためのそれらの使用
MX2021001431A (es) 2018-08-10 2021-05-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula de union al antigeno anti grupo de diferenciacion 137 (cd137) y su uso.
CN111655295B (zh) 2018-08-29 2024-05-28 荣昌生物制药(烟台)股份有限公司 抗her2抗体药物偶联物在治疗尿路上皮癌中的用途
CN109053895B (zh) 2018-08-30 2020-06-09 中山康方生物医药有限公司 抗pd-1-抗vegfa的双功能抗体、其药物组合物及其用途
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
ES3009025T3 (en) 2018-08-31 2025-03-25 Regeneron Pharma Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for cd3/cd20 bispecific antibodies
EP3623383A1 (en) 2018-09-11 2020-03-18 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Improved bispecific flt3xcd3 antigen binding proteins
EP3850010A1 (en) 2018-09-11 2021-07-21 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Improved anti-flt3 antigen binding proteins
CN109321549B (zh) * 2018-09-18 2021-09-17 天津科技大学 一种比酶活提高的肝素酶i的定向改造酶及分子改造方法和表达工程菌
US12195544B2 (en) 2018-09-21 2025-01-14 Harpoon Therapeutics, Inc. EGFR binding proteins and methods of use
CN119306844A (zh) 2018-09-25 2025-01-14 哈普恩治疗公司 Dll3结合蛋白及使用方法
EP3863722A2 (en) 2018-10-10 2021-08-18 Tilos Theapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants and uses thereof
CN119033684A (zh) 2018-10-29 2024-11-29 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体制剂
BR112021008549A2 (pt) 2018-11-05 2022-01-04 Iovance Biotherapeutics Inc Método de tratamento de carcinoma pulmonar de células não pequenas com uma população de linfócitos infiltrantes de tumor
CN113302207B (zh) 2018-11-16 2025-05-13 维尔托索宾科公司 Cd38和icam1抗体及其用途
AR117091A1 (es) 2018-11-19 2021-07-07 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos monoclonales antagonistas contra cd40 y sus usos
JP2022513653A (ja) * 2018-11-28 2022-02-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 修飾された重鎖定常領域を含む抗体
MX2021005823A (es) * 2018-11-30 2021-07-15 Jiangsu Hengrui Medicine Co Anticuerpo anti-cd40, fragmento de union a antigeno y uso farmaceutico del mismo.
CA3121699A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Morphosys Ag Multispecific antigen-binding molecules
US12428484B2 (en) 2018-12-06 2025-09-30 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Anti-ALK2 antibodies and uses thereof
US11596632B2 (en) 2018-12-19 2023-03-07 Incyte Corporation JAK1 pathway inhibitors for the treatment of gastrointestinal disease
WO2020139984A1 (en) * 2018-12-27 2020-07-02 Kindred Biosciences, Inc. Igg fc variants for veterinary use
CA3124352A1 (en) 2019-01-04 2020-07-09 Resolve Therapeutics, Llc Treatment of sjogren's disease with nuclease fusion proteins
CN118894938A (zh) 2019-01-22 2024-11-05 百时美施贵宝公司 抗IL-7Rα亚基的抗体及其用途
BR112021014236A2 (pt) 2019-01-22 2021-09-28 Innate Pharma Anticorpo, composição farmacêutica, kit e método para predizer ou avaliar a eficácia
CN110205296B (zh) * 2019-01-29 2021-08-24 上海鑫湾生物科技有限公司 具有Fc突变体的抗体与效应细胞的组合、用途和制法
JP7840511B2 (ja) 2019-02-01 2026-04-06 石▲薬▼集▲団▼巨石生物制▲薬▼有限公司 抗クローディン１８抗体及びそれらの使用の方法
KR102398485B1 (ko) * 2019-02-18 2022-05-16 에이티비 테라퓨틱스 식물 세포 또는 식물 전체에서 결합제-독소 융합 단백질의 생산 방법
JP7621263B2 (ja) * 2019-02-22 2025-01-24 武▲漢▼友芝友生物制▲薬▼股▲ふん▼有限公司 改変されたＦｃ断片、それを含む抗体、及びそれらの使用
SG11202109331QA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof
MA55316A (fr) 2019-03-13 2022-01-19 Merck Sharp & Dohme Polythérapies anticancéreuses comprenant des agents de blocage de ctla-4 et pd-1
JP7601758B2 (ja) 2019-03-19 2024-12-17 中外製薬株式会社 Ｍｔａ依存的に抗原に対する結合活性が変化する抗原結合ドメインを含む抗原結合分子及び当該抗原結合ドメイン取得用ライブラリ
JP7575401B2 (ja) 2019-04-03 2024-10-29 ジェンザイム・コーポレーション 断片化が低減した抗アルファベータｔｃｒ結合ポリペプチド
MA55613A (fr) 2019-04-08 2022-02-16 Biogen Ma Inc Anticorps anti-intégrine et leurs utilisations
GB2589049C (en) 2019-04-11 2024-02-21 argenx BV Anti-IgE antibodies
CN111909268B (zh) * 2019-05-07 2022-04-19 北京天成新脉生物技术有限公司 低免疫原性低ADCC/CDC功能抗TNF-α人源化单克隆抗体TCX060及其应用
CA3137649A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method
TWI762925B (zh) 2019-05-21 2022-05-01 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
BR112021024632A2 (pt) 2019-06-07 2022-01-18 Argenx Bvba Formulações farmacêuticas de inibidores de fcrn adequados para administração subcutânea
CA3143584A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Adrenomedullin-analogues for long-term stabilization and their use
DK3993876T3 (en) * 2019-07-01 2024-12-02 Tonix Pharma Ltd Anti-cd154 antibodies and uses thereof
JP7359864B2 (ja) 2019-07-10 2023-10-11 中外製薬株式会社 クローディン６結合分子およびその使用
WO2021011678A1 (en) 2019-07-15 2021-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Anti-trem-1 antibodies and uses thereof
EP3999541A1 (en) 2019-07-15 2022-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against human trem-1 and uses thereof
CA3152371A1 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Vaccinex, Inc. Combined inhibition of semaphorin-4d and tgf.beta. and compositions therefor
CN114555634B (zh) 2019-08-13 2025-01-10 美国安进公司 用于扩增调节性t细胞的白介素-2突变蛋白
US20220348632A1 (en) * 2019-09-18 2022-11-03 Novartis Ag Nkg2d fusion proteins and uses thereof
CA3149719A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to vista at acidic ph
JP7803014B2 (ja) 2019-09-30 2026-01-21 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド レンチウイルスベクター製剤
PH12022550835A1 (en) 2019-10-18 2023-07-03 Forty Seven Inc Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia
TW202600603A (zh) 2019-10-24 2026-01-01 美商普羅米修斯生物科學股份有限公司 針對類-tnf配體1a (tl1a)之人類化抗體及其用途
NZ786589A (en) 2019-10-31 2025-03-28 Forty Seven Llc Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer
MX2022006330A (es) * 2019-11-25 2022-08-17 Akeso Biopharma Inc Anticuerpo biespecífico anti-pd-1 anti-vegfa, composición farmacéutica y uso del mismo.
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
MX2022006670A (es) * 2019-12-03 2023-03-17 Shanghai Jiao Tong Univ School Of Medicine Region fc de anticuerpo teniendo mayor afinidad de union al fcyriib.
CN110964119A (zh) * 2019-12-05 2020-04-07 沣潮医药科技（上海）有限公司 抗疟二聚体免疫粘附素、药物组合物和用途
IL293640A (en) 2019-12-20 2022-08-01 Amgen Inc CD40 antagonistic mesothelin-targeted multispecific antibody constructs for the treatment of solid tumors
CN115362003B (zh) 2019-12-24 2024-03-22 卡尔那生物科学株式会社 二酰基甘油激酶调节化合物
CN111150842B (zh) * 2019-12-31 2023-09-05 优锐生物医药科技(深圳)有限公司 一种用于中和胃泌素的主动免疫调控微粒及其制备方法和应用
CN111150841B (zh) * 2019-12-31 2023-08-15 优锐生物医药科技(深圳)有限公司 一种主动免疫调控微粒及其制备方法和应用
ES2992247T3 (es) 2020-01-08 2024-12-11 argenx BV Antagonistas del receptor de Fc neonatal humano (FcRn) para el tratamiento de trastornos del pénfigo
IL294601A (en) 2020-01-10 2022-09-01 Trevi Therapeutics Inc Methods of administration of nalbuphine
TWI869528B (zh) 2020-01-13 2025-01-11 美商威特拉公司 C5ar1抗體分子及其用途
CN113214406B (zh) * 2020-01-21 2022-08-02 苏州普乐康医药科技有限公司 一种结合gpc3融合蛋白的制备方法及应用
WO2021158938A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Il-10 and uses thereof
AU2021225962A1 (en) 2020-02-28 2022-10-20 Genzyme Corporation Modified binding polypeptides for optimized drug conjugation
TWI884247B (zh) 2020-04-01 2025-05-21 日商協和麒麟股份有限公司 抗體組合物
WO2021202235A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 University Of Rochester Monoclonal antibodies against the hemagglutinin (ha) and neuraminidase (na) of influenza h3n2 viruses
WO2021203013A2 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Viela Bio, Inc. Methods of treating immune mediated pulmonary injury
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
US11634477B2 (en) 2020-04-28 2023-04-25 The Rockefeller University Neutralizing anti-SARS-CoV-2 antibodies and methods of use thereof
US20230192867A1 (en) 2020-05-15 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
AU2021275453A1 (en) * 2020-05-20 2023-02-02 Zymeworks Bc Inc. Heterodimeric Fc variants selective for Fc gamma RIIb
CN111626425B (zh) * 2020-05-21 2024-01-19 宿迁学院 面向二维近邻量子计算架构的量子寄存器分配方法和系统
JP2023537565A (ja) 2020-06-24 2023-09-04 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド タンパク質を発現するように改変されたレンチウイルスベクターの調製物から遊離第ｖｉｉｉ因子を除去する方法
US11597765B2 (en) 2020-06-25 2023-03-07 Vaccinex, Inc. Use of semaphorin-4D binding molecules for the treatment of Rett syndrome
US20230355722A1 (en) 2020-06-29 2023-11-09 Resolve Therapeutics, Llc Treatment of sjogren’s syndrome with nuclease fusion proteins
TW202216744A (zh) 2020-07-20 2022-05-01 美商維埃拉生物股份有限公司 用於治療自體免疫性病症和炎性病症之免疫細胞介素
AU2021328375A1 (en) 2020-08-18 2023-04-13 Cephalon Llc Anti-PAR-2 antibodies and methods of use thereof
CA3195019A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Maria Fardis Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2022076606A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
KR20230113312A (ko) * 2020-11-01 2023-07-28 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 루푸스 치료 방법 및 조성물
US11919945B2 (en) 2020-11-04 2024-03-05 The Rockefeller University Neutralizing anti-SARS-CoV-2 antibodies
CN116437958A (zh) 2020-11-11 2023-07-14 吉利德科学公司 鉴定对采用gp120 CD4结合位点导向的抗体的疗法敏感的HIV患者的方法
WO2022104280A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Surrozen Operating, Inc. Liver-specific wnt signal enhancing molecules and uses thereof
JP2024501452A (ja) 2020-12-11 2024-01-12 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド Ｂｒａｆ阻害剤及び／またはｍｅｋ阻害剤と併用した腫瘍浸潤リンパ球治療によるがん患者の治療
JP2023554395A (ja) 2020-12-17 2023-12-27 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド Ｃｔｌａ－４及びｐｄ－１阻害剤と併用した腫瘍浸潤リンパ球療法による治療
US20240123067A1 (en) 2020-12-17 2024-04-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancers with tumor infiltrating lymphocyte therapies
KR20230121772A (ko) 2020-12-18 2023-08-21 람카프 바이오 베타 엘티디. Ceacam5 및 cd47에 대한 이중특이적 항체
JP2024501845A (ja) 2020-12-31 2024-01-16 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球の自動化された産生のためのデバイス及びプロセス
AU2022205313A1 (en) 2021-01-06 2023-07-20 Tonix Pharma Limited Methods of inducing immune tolerance with modified anti-cd154 antibodies
US11912781B2 (en) 2021-01-13 2024-02-27 Visterra, Inc. Humanized complement 5A receptor 1 antibodies and methods of use thereof
EP4277926A1 (en) 2021-01-15 2023-11-22 The Rockefeller University Neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies
CA3206549A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Frederick G. Vogt Methods of making modified tumor infiltrating lymphocytes and their use in adoptive cell therapy
JP2024509184A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍保存及び細胞培養組成物
TW202304480A (zh) 2021-03-19 2023-02-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 腫瘤浸潤淋巴球（ｔｉｌ）中之與ｃｄ３９／ｃｄ６９選擇及基因剔除相關之ｔｉｌ擴增之方法
CN118019546A (zh) 2021-03-23 2024-05-10 艾欧凡斯生物治疗公司 肿瘤浸润淋巴细胞的cish基因编辑及其在免疫疗法中的用途
EP4314253A2 (en) 2021-03-25 2024-02-07 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods and compositions for t-cell coculture potency assays and use with cell therapy products
CN117321087A (zh) 2021-03-26 2023-12-29 先天制药公司 包含与细胞因子融合用于nk细胞衔接的nkp46结合位点、癌抗原结合位点的多特异性蛋白质
JP2024514530A (ja) 2021-04-02 2024-04-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 切断型ｃｄｃｐ１に対する抗体およびその使用
AU2022263418A1 (en) 2021-04-19 2023-10-26 Iovance Biotherapeutics, Inc. Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies
JP2024514281A (ja) 2021-04-23 2024-04-01 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｎｋ細胞係合剤関連の有害作用の防止または軽減
WO2022235867A2 (en) 2021-05-06 2022-11-10 The Rockefeller University Neutralizing anti-sars- cov-2 antibodies and methods of use thereof
CN117295760A (zh) 2021-05-07 2023-12-26 信达生物制药(苏州)有限公司 与Fc受体结合改变的Fc突变体
US20240269180A1 (en) 2021-05-17 2024-08-15 Iovance Biotherapeutics, Inc. Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
WO2022258678A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
KR20240019786A (ko) 2021-06-09 2024-02-14 이나뜨 파르마 에스.에이. Cd20, nkp46, cd16에 결합하고 il-2에 접합된 다중특이적 항체
CN117616050A (zh) 2021-06-09 2024-02-27 先天制药公司 与nkp46、细胞因子受体、肿瘤抗原和cd16a结合的多特异性蛋白质
WO2022258691A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
EP4351588A1 (en) 2021-06-11 2024-04-17 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid for the treatment of alzheimer's disease
JP7651018B2 (ja) 2021-06-23 2025-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117355531A (zh) 2021-06-23 2024-01-05 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
MX2023014762A (es) 2021-06-23 2024-01-15 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa.
US12448451B2 (en) 2021-06-25 2025-10-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-CTLA-4 antibody and use thereof
CA3226111A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Iovance Biotherapeutics, Inc. Method for cryopreservation of solid tumor fragments
CA3226942A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with kras inhibitors
WO2023031615A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Djs Antibodies Ltd Polypeptides
CA3231018A1 (en) 2021-09-09 2023-03-16 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating til products using pd-1 talen knockdown
KR102939471B1 (ko) * 2021-09-17 2026-03-13 고려대학교 산학협력단 선택적 FcγRⅢa 결합력이 증가된 당화 Fc 변이체들
KR102939464B1 (ko) * 2021-09-17 2026-03-13 고려대학교 산학협력단 FcγRⅢa 결합력이 향상된 당화 Fc 변이체들
KR102828031B1 (ko) * 2021-09-17 2025-07-01 고려대학교 산학협력단 다양한 Fc 감마 수용체들과의 결합력이 증대된 Fc 변이체
US20250000903A1 (en) 2021-09-24 2025-01-02 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion processes and agents for tumor infiltrating lymphocytes
MX2024003883A (es) 2021-09-27 2024-08-28 Vaccinex Inc Perfil predictivo de resultados para el uso de una molecula de union de antisemaforina-4d para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
CN118541392A (zh) 2021-09-28 2024-08-23 准星生物医药有限公司 多种形式的分子复合物
KR102821393B1 (ko) * 2021-10-18 2025-06-18 고려대학교 산학협력단 pH-의존 FcRn 결합력과 FcγRⅢa 결합 선택성이 향상된 Fc 변이체들
US20230187042A1 (en) 2021-10-27 2023-06-15 Iovance Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy
CN118574850A (zh) 2021-10-27 2024-08-30 维尔托索宾科公司 用于治疗cd47相关疾病的多特异性抗体
AU2022388729A1 (en) 2021-11-10 2024-05-16 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods of expansion treatment utilizing cd8 tumor infiltrating lymphocytes
JP2024546152A (ja) * 2021-12-16 2024-12-17 上海宝済薬業股▲ふん▼有限公司 免疫グロブリン分解酵素による切断に対抗するＦｃ変異体
US20250084169A1 (en) 2022-01-12 2025-03-13 Biomolecular Holdings Llc Nk/monocyte engagers
IL314367A (en) 2022-01-18 2024-09-01 argenx BV Antibodies to galectin 10
EP4469159A1 (en) 2022-01-27 2024-12-04 The Rockefeller University Broadly neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies targeting the n-terminal domain of the spike protein and methods of use thereof
JP2025503987A (ja) 2022-01-28 2025-02-06 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド ペイロードを発現するように操作された腫瘍浸潤リンパ球
EP4469065A1 (en) 2022-01-28 2024-12-04 Iovance Biotherapeutics, Inc. Cytokine associated tumor infiltrating lymphocytes compositions and methods
CN114702593B (zh) * 2022-03-11 2023-12-08 苏州思萃免疫技术研究所有限公司 一种抗folr1/vegf的全人双特异性抗体及其筛选方法和应用
JP2025512313A (ja) 2022-04-06 2025-04-17 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球療法によるｎｓｃｌｃ患者の治療
EP4507704A1 (en) 2022-04-15 2025-02-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment
CN115322255B (zh) * 2022-04-25 2025-03-07 上海药明生物医药有限公司 一种优化的Fc变体及其应用
EP4522202A1 (en) 2022-05-10 2025-03-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with an il-15r agonist
KR20250037789A (ko) 2022-06-15 2025-03-18 아르젠엑스 비브이 Fcrn/항원-결합 분자 및 사용 방법
CN119998319A (zh) 2022-06-16 2025-05-13 拉姆卡普生物测试有限公司 针对ceacam5和cd47的双特异性抗体与针对ceacam5和cd3的双特异性抗体的组合治疗
KR20240003757A (ko) * 2022-06-29 2024-01-09 고려대학교 산학협력단 FcγRIIa 결합 선택성이 향상된 인간 Fc 변이체
WO2024011114A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes
EP4558529A1 (en) 2022-07-22 2025-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to human pad4 and uses thereof
AR130041A1 (es) 2022-07-27 2024-10-30 Cephalon Llc Formulaciones de anticuerpos anti-tl1a
CN119894931A (zh) 2022-07-27 2025-04-25 赛福伦有限责任公司 用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的抗tl1a抗体
EP4565683A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies
US12054552B2 (en) 2022-09-21 2024-08-06 Sanofi Biotechnology Humanized anti-IL-1R3 antibody and methods of use
US20260167741A1 (en) * 2022-10-18 2026-06-18 Crosspoint Therapeutics Inc. Human antibody fc domain variant and use thereof
JP2026502768A (ja) 2022-10-25 2026-01-27 アブレクシス， エルエルシー 抗ｃｄ３抗体
JP2026513101A (ja) 2022-10-25 2026-04-23 アブリンクス エン．ヴェー． エフェクター機能が強化された糖鎖改変Ｆｃ変異ポリペプチド
EP4612277A1 (en) 2022-11-04 2025-09-10 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods for tumor infiltrating lymphocyte (til) expansion related to cd39/cd103 selection
US20260124242A1 (en) 2022-11-04 2026-05-07 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof
WO2024107731A2 (en) 2022-11-14 2024-05-23 Ablexis, Llc Anti-pd-l1 antibodies
WO2024107749A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Attralus, Inc. Fusion proteins that bind amyloid and the transferrin receptor and uses thereof
WO2024112711A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods for assessing proliferation potency of gene-edited t cells
WO2024112571A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
WO2024151885A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy
KR20250167153A (ko) 2023-03-03 2025-11-28 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. 항-줄기 세포 인자(scf) 및 항-흉선 기질 림포포이에틴(tslp) 항체, 및 이중특이적 구축물
EP4688851A1 (en) 2023-03-27 2026-02-11 LAVA Therapeutics N.V. Nectin-4 binding agents and methods of use
WO2024251884A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Innate Pharma Nk cell engager proteins comprising anti-cd20 and ant-nkp46 antibody, linked to il-2 in treatment of r/r b-nhl
CN119219788A (zh) * 2023-06-30 2024-12-31 凯米生物医药(成都)有限公司 经糖基修饰的融合蛋白、核酸分子、表达载体、宿主细胞及应用
WO2025012118A2 (en) 2023-07-07 2025-01-16 LAVA Therapeutics N.V. 5t4 binding agents and methods of use
WO2025015286A2 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Inhibrx Biosciences, Inc. Ige binding proteins and uses thereof
IL325907A (en) 2023-07-13 2026-03-01 Iovance Biotherapeutics Inc Cytokine encoding lentiviral vectors and uses thereof for making tumor infiltrating lymphocytes
WO2025019790A1 (en) 2023-07-19 2025-01-23 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with trop-2 targeting adc
WO2025024265A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of assessing citrullination and activity of pad4 modulators
WO2025022280A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Astrazeneca Ab Treatment of neurodegenerative diseases
AR133427A1 (es) 2023-07-31 2025-09-24 Sanofi Sa Anticuerpos anti-gprc5d y composiciones
TW202525845A (zh) 2023-08-23 2025-07-01 法商賽諾菲公司 基於ｃｔｌａ—４之溶體降解劑及其用途
WO2025047848A1 (ja) * 2023-08-30 2025-03-06 アステラス製薬株式会社 ＩｄｅＺ改変体
US20250109187A1 (en) 2023-09-28 2025-04-03 Novavax, Inc. ANTI-SARS-CoV-2 SPIKE (S) ANTIBODIES AND THEIR USE IN TREATING COVID-19
EP4791782A1 (en) 2023-10-11 2026-08-19 Abany Biosciences (Hefei) Co. Ltd. An anti-cd3 activable antibody and the use thereof
CN122422333A (zh) 2023-10-17 2026-07-17 百时美施贵宝公司 Gspt1降解化合物、抗cd33抗体和抗体-药物缀合物及其用途
IL328125A (en) 2023-11-06 2026-06-01 Iovance Biotherapeutics Inc Treatment of endometrial cancers with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2025133694A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 argenx BV Fcrn/hsa-binding molecules and methods of use
GB202319605D0 (en) 2023-12-20 2024-01-31 argenx BV Monovalent binding molecules and methods of use
WO2025155877A2 (en) 2024-01-18 2025-07-24 The Regents Of The University Of California Antibodies binding to pad4 and uses thereof
WO2025171182A1 (en) 2024-02-08 2025-08-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with cancer vaccine
WO2025174974A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd33 antibodies and uses thereof
US12521446B2 (en) 2024-02-27 2026-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Anti-CEACAM5 antibody drug conjugates
US20250361320A1 (en) 2024-02-27 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof
TWI871936B (zh) * 2024-03-12 2025-02-01 宏碁股份有限公司 蛋白質片段-主要組織相容性複合體之鍵結預測方法與裝置
US20260092096A1 (en) 2024-05-14 2026-04-02 35Pharma Inc. Activin receptor type iib variants and uses thereof
WO2025245176A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Multispecific antibody constructs
WO2025248134A1 (en) 2024-05-31 2025-12-04 Tonix Pharma Limited Treatment methods comprising administration of modified cd154 antibodies
TW202607016A (zh) 2024-06-06 2026-02-16 美商必治妥美雅史谷比公司 抗fap抗體及其用途
US20250376536A1 (en) 2024-06-06 2025-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Multispecific anti-cd40 / anti-fap antibodies and uses thereof
WO2026006784A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods of making tumor reactive peripheral blood lymphocytes (trpbl)
WO2026030311A1 (en) 2024-07-29 2026-02-05 Vaccinex, Inc. Use of semaphorin-4d inhibitory molecules to treat cognitive impairment
WO2026035866A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with a lag-3 inhibitor and a pd-1 inhibitor
WO2026072794A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion processes for til product enriched with neoantigen- reactive t cells (narts)
WO2026080818A1 (en) 2024-10-10 2026-04-16 Vaccinex, Inc. Use of anti-semaphorin-4d inhibitory molecules in combination with flt3 ligand to inhibit tumor growth and metastasis
US20260109746A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Gilead Sciences, Inc. Cd4-targeted il-15 molecules and methods of use
WO2026096695A1 (en) 2024-10-31 2026-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Anti-fucosyl-gm1 antibody drug conjugates
US20260144884A1 (en) 2024-11-22 2026-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Anti-lrrc15 antibody drug conjugates
US20260144885A1 (en) 2024-11-22 2026-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Anti-lrrc15 antibodies and uses thereof
WO2026122407A1 (en) 2024-12-04 2026-06-11 Merck Sharp & Dohme Llc Amyloid beta binder, and uses thereof
WO2026128221A1 (en) 2024-12-12 2026-06-18 University Of Rochester Antt-tgfbp3 antibodies to treat cancer and sarcopenia
WO2026150085A1 (en) 2025-01-10 2026-07-16 argenx BV Igg-binding molecules and methods of use thereof

Family Cites Families (251)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2320801A (en) 1940-10-03 1943-06-01 Simons Leon Method of coating metal
US2320804A (en) 1942-11-19 1943-06-01 Ralph F Smart Shade roller bracket
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3917002A (en) 1971-10-15 1975-11-04 Massey Ferguson Inc Draft control linkage for a tractor
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
WO1981001145A1 (en) 1979-10-18 1981-04-30 Univ Illinois Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
GB8308235D0 (en) * 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US4753894A (en) 1984-02-08 1988-06-28 Cetus Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US6492107B1 (en) 1986-11-20 2002-12-10 Stuart Kauffman Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
DE3587814T2 (de) 1985-03-30 1994-11-10 Marc Ballivet Verfahren zum erhalten von dns, rns, peptiden, polypeptiden oder proteinen durch dns-rekombinant-verfahren.
US6548640B1 (en) * 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
WO1987007277A1 (en) 1986-05-29 1987-12-03 The University Of Melbourne Fc receptor for immunoglobulin
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
GB8705477D0 (en) 1987-03-09 1987-04-15 Carlton Med Prod Drug delivery systems
JP3101690B2 (ja) * 1987-03-18 2000-10-23 エス・ビィ・２・インコーポレイテッド 変性抗体の、または変性抗体に関する改良
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
NZ226414A (en) 1987-10-02 1992-07-28 Genentech Inc Cd4 peptide adhesion variants and their preparation and use
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5567584A (en) 1988-01-22 1996-10-22 Zymogenetics, Inc. Methods of using biologically active dimerized polypeptide fusions to detect PDGF
US6018026A (en) 1988-01-22 2000-01-25 Zymogenetics, Inc. Biologically active dimerized and multimerized polypeptide fusions
US5576184A (en) 1988-09-06 1996-11-19 Xoma Corporation Production of chimeric mouse-human antibodies with specificity to human tumor antigens
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US20040049014A1 (en) 1988-12-28 2004-03-11 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
JP3051411B2 (ja) * 1989-03-14 2000-06-12 持田製薬株式会社 新規ｄｎａならびにそれを含有する発現プラスミド
US5266491A (en) 1989-03-14 1993-11-30 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. DNA fragment and expression plasmid containing the DNA fragment
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
WO1991006305A1 (en) 1989-11-07 1991-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Oligomeric immunoglobulins
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
WO1991019515A1 (en) 1990-06-21 1991-12-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Oligomeric immunoglobulin constant domain mutant with enhanced complement-mediated cytolytic activity
US5198342A (en) * 1990-07-05 1993-03-30 Immunex Corporation DNA encoding IgA Fc receptors
EP0547137A4 (en) 1990-08-31 1993-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Homoconjugated immunoglobulins
GB9022545D0 (en) * 1990-10-17 1990-11-28 Wellcome Found Culture medium
AU658396B2 (en) 1991-03-06 1995-04-13 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Humanized and chimeric monoclonal antibodies
GB9105245D0 (en) 1991-03-12 1991-04-24 Lynxvale Ltd Binding molecules
US6797492B2 (en) * 1991-05-17 2004-09-28 Merck & Co., Inc. Method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
JPH07503124A (ja) 1991-06-14 1995-04-06 ゾーマ・コーポレーション 微生物によって生産される抗体断片とそれらの複合体
EP0590058B1 (en) * 1991-06-14 2003-11-26 Genentech, Inc. HUMANIZED Heregulin ANTIBODy
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5264586A (en) 1991-07-17 1993-11-23 The Scripps Research Institute Analogs of calicheamicin gamma1I, method of making and using the same
EP0604580A1 (en) * 1991-09-19 1994-07-06 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab') 2? ANTIBODIES
US5623053A (en) * 1992-01-10 1997-04-22 California Institute Of Technology Soluble mammal-derived Fc receptor which binds at a pH ranging from about 5.5 to 6.5 and releases at a pH ranging from about 7.5 to 8.5
US5714350A (en) * 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
ZA932522B (en) 1992-04-10 1993-12-20 Res Dev Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens
AU4116793A (en) 1992-04-24 1993-11-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
ATE139900T1 (de) 1992-11-13 1996-07-15 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörper gegen menschlichen b lymphozyt beschränkter differenzierung antigen für die behandlung von b-zell-lymphoma
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US20030108548A1 (en) * 1993-06-01 2003-06-12 Bluestone Jeffrey A. Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
US5885573A (en) * 1993-06-01 1999-03-23 Arch Development Corporation Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
AU691811B2 (en) 1993-06-16 1998-05-28 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
GB9316989D0 (en) 1993-08-16 1993-09-29 Lynxvale Ltd Binding molecules
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
US5837458A (en) 1994-02-17 1998-11-17 Maxygen, Inc. Methods and compositions for cellular and metabolic engineering
US5605793A (en) 1994-02-17 1997-02-25 Affymax Technologies N.V. Methods for in vitro recombination
AU707440B2 (en) 1994-03-29 1999-07-08 Celltech Therapeutics Limited Antibodies against E-selectin
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
KR100441557B1 (ko) 1994-07-21 2005-08-05 아크조 노벨 엔.브이. 고리형케톤과산화물조성물
US5541087A (en) * 1994-09-14 1996-07-30 Fuji Immunopharmaceuticals Corporation Expression and export technology of proteins as immunofusins
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
US6214388B1 (en) 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
US6485726B1 (en) 1995-01-17 2002-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of therapeutics
US6086875A (en) * 1995-01-17 2000-07-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of immunogens
US6030613A (en) 1995-01-17 2000-02-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of therapeutics
EP1658772A3 (en) 1995-01-17 2007-01-17 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of immunogens
US5731168A (en) * 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
ATE446955T1 (de) 1995-03-30 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Chinazolinone derivate
US6121022A (en) * 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6444789B1 (en) * 1995-05-03 2002-09-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. CD16-II variants
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US6365161B1 (en) * 1995-06-07 2002-04-02 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-FC receptor binding agents
CA2222231A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5939250A (en) 1995-12-07 1999-08-17 Diversa Corporation Production of enzymes having desired activities by mutagenesis
US6361974B1 (en) 1995-12-07 2002-03-26 Diversa Corporation Exonuclease-mediated nucleic acid reassembly in directed evolution
US6171820B1 (en) 1995-12-07 2001-01-09 Diversa Corporation Saturation mutagenesis in directed evolution
US6358709B1 (en) 1995-12-07 2002-03-19 Diversa Corporation End selection in directed evolution
US6352842B1 (en) 1995-12-07 2002-03-05 Diversa Corporation Exonucease-mediated gene assembly in directed evolution
US5965408A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Diversa Corporation Method of DNA reassembly by interrupting synthesis
US6750334B1 (en) 1996-02-02 2004-06-15 Repligen Corporation CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor
CA2249195A1 (en) 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
US6254868B1 (en) 1996-03-20 2001-07-03 Immunomedics, Inc. Glycosylated humanized B-cell specific antibodies
CN100503580C (zh) 1996-04-12 2009-06-24 沃尼尔·朗伯公司 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂
US5834597A (en) 1996-05-20 1998-11-10 Protein Design Labs, Inc. Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same
DE69726003T2 (de) 1996-07-16 2004-08-26 Andreas Plückthun Immunglobulin-superfamilie domainen und fragmente mit erhöhter löslichkeit
AU3968897A (en) 1996-08-02 1998-02-25 Bristol-Myers Squibb Company A method for inhibiting immunoglobulin-induced toxicity resulting from the use of immunoglobulins in therapy and in vivo diagnosis
GB9616737D0 (en) 1996-08-09 1996-09-25 Univ Dundee Security in a network environment
WO1998023289A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 The General Hospital Corporation MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn
JP2001509030A (ja) 1997-01-21 2001-07-10 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｆｃレセプターおよびポリペプチド
US6277375B1 (en) * 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
EP1255209A3 (en) 1997-04-11 2009-02-11 California Institute Of Technology Apparatus and method for automated protein design
DK0974111T3 (da) * 1997-04-11 2003-04-22 California Inst Of Techn Apparat og metode til automatiseret design af proteiner
US20020062010A1 (en) * 1997-05-02 2002-05-23 Genentech, Inc. Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US20040191256A1 (en) * 1997-06-24 2004-09-30 Genentech, Inc. Methods and compositions for galactosylated glycoproteins
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US20030105294A1 (en) * 1998-02-25 2003-06-05 Stephen Gillies Enhancing the circulating half life of antibody-based fusion proteins
CA2323757C (en) 1998-04-02 2011-08-02 Genentech, Inc. Antibody variants and fragments thereof
US6528624B1 (en) * 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6194551B1 (en) * 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6242195B1 (en) * 1998-04-02 2001-06-05 Genentech, Inc. Methods for determining binding of an analyte to a receptor
AU3655899A (en) 1998-04-20 1999-11-08 Regents Of The University Of California, The Modified immunoglobulin molecules and methods for use thereof
JP4334141B2 (ja) 1998-04-20 2009-09-30 グリカート バイオテクノロジー アクチェンゲゼルシャフト 抗体依存性細胞傷害性を改善するための抗体のグリコシル化操作
CA2331607A1 (en) * 1998-05-06 1999-11-11 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Reversal of proinflammatory response by ligating the macrophage fc.gamma.ri receptor
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
JP2002522063A (ja) 1998-08-17 2002-07-23 アブジェニックス インコーポレイテッド 増加した血清半減期を有する改変された分子の生成
US6306926B1 (en) * 1998-10-07 2001-10-23 3M Innovative Properties Company Radiopaque cationically polymerizable compositions comprising a radiopacifying filler, and method for polymerizing same
US6403312B1 (en) * 1998-10-16 2002-06-11 Xencor Protein design automatic for protein libraries
US20020048772A1 (en) * 2000-02-10 2002-04-25 Dahiyat Bassil I. Protein design automation for protein libraries
EP1157093A1 (en) 1998-10-16 2001-11-28 Xencor, Inc. Protein design automation for protein libraries
US20030049654A1 (en) * 1998-10-16 2003-03-13 Xencor Protein design automation for protein libraries
US7315786B2 (en) * 1998-10-16 2008-01-01 Xencor Protein design automation for protein libraries
US6660843B1 (en) 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
HUP0104865A3 (en) * 1999-01-15 2004-07-28 Genentech Inc Polypeptide variants with altered effector function
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6376246B1 (en) 1999-02-05 2002-04-23 Maxygen, Inc. Oligonucleotide mediated nucleic acid recombination
JP2002534965A (ja) 1999-01-19 2002-10-22 マキシジェン， インコーポレイテッド 所望の特徴を有する文字ストリング、ポリヌクレオチドおよびポリペプチドを作製するための方法
AU3391900A (en) 1999-03-05 2000-09-21 Maxygen, Inc. Encryption of traits using split gene sequences
EP2275540B1 (en) 1999-04-09 2016-03-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
US6638515B2 (en) 1999-09-07 2003-10-28 Walter Schubert Method of blocking cytotoxic activity in patients with amyotrophic lateral sclerosis using protein V
GB9922283D0 (en) 1999-09-22 1999-11-17 Kennedy Rheumatology Inst Adenoviral vectors
AU8008100A (en) 1999-10-19 2001-04-30 Minergy Corp. Processing of contaminated river sediment in a glass melting furnace
CA2388245C (en) 1999-10-19 2012-01-10 Kyowa Kirin Co., Ltd. The use of serum-free adapted rat cells for producing heterologous polypeptides
ES2586850T3 (es) 1999-11-29 2016-10-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aislamiento de cinco genes novedosos que codifican nuevos melanomas de tipo receptor de Fc implicados en la patogénesis del linfoma/melanoma
DE19958134C2 (de) 1999-12-02 2003-05-15 Koenig & Bauer Ag Saugwalze
EP1238525A2 (en) 1999-12-10 2002-09-11 Antea Wireless Oy Method and system for performing electronic auctions
WO2001049058A1 (en) 1999-12-27 2001-07-05 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Radio communication device and radio communication method
CA2399561A1 (en) 2000-02-03 2001-08-09 Lennart Hammarstrom Ruminant mhc class i-like fc receptors
WO2001059066A2 (en) 2000-02-10 2001-08-16 Xencor, Inc. Protein design automation for protein libraries
YU63302A (sh) 2000-02-25 2005-09-19 The Government Of The Un.Stat. Anti-egfrv iii scfvs sa pojačanom citotoksičnošću i povećanim prinosom, imunotoksini na bazi istog i metodi za upotrebu na bazi istog
US20010044111A1 (en) 2000-03-20 2001-11-22 Brian Carr Method for generating recombinant DNA molecules in complex mixtures
PT2857516T (pt) * 2000-04-11 2017-08-28 Genentech Inc Anticorpos multivalentes e utilizações dos mesmos
AU5345901A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Univ Rockefeller Enhancement of antibody-mediated immune responses
CA2409361A1 (en) 2000-05-19 2001-11-22 Scancell Limited Humanised antibodies to the epidermal growth factor receptor
US6358733B1 (en) * 2000-05-19 2002-03-19 Apolife, Inc. Expression of heterologous multi-domain proteins in yeast
WO2002000165A2 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Bakulesh Mafatlal, Khamar Agent for reversal of drug resistance in mycobacterium tuberculosis
AU2001252590A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Sugimoto, Motoichi Infinite power generating device
FR2811735B1 (fr) 2000-07-11 2002-09-20 Asco Joucomatic Vanne commande pneumatique
AU2001273559A1 (en) 2000-07-18 2002-01-30 Enchira Biotechnology Corporation Methods of ligation mediated chimeragenesis utilizing populations of scaffold and donor nucleic acids
AU2001281714A1 (en) 2000-07-19 2002-01-30 Siemens Aktiengesellschaft Method for providing software in radio-based cellular communications networks, and a communications network for implementing said method
US6724920B1 (en) 2000-07-21 2004-04-20 Trw Inc. Application of human facial features recognition to automobile safety
AU2001291175A1 (en) 2000-09-21 2002-04-02 Md Online Inc. Medical image processing systems
US6946292B2 (en) * 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
CN103333860B (zh) 2000-10-06 2015-07-08 协和发酵麒麟株式会社 产生抗体组合物的细胞
JPWO2002030954A1 (ja) 2000-10-06 2004-02-19 協和醗酵工業株式会社 抗体を精製する方法
US7465790B2 (en) 2000-10-09 2008-12-16 Isis Innovation, Inc. Therapeutic antibodies
AU2002213357A1 (en) 2000-10-20 2002-05-06 Idec Pharmaceuticals Corporation Variant igg3 rituxan r and therapeutic use thereof
WO2002043658A2 (en) * 2000-11-06 2002-06-06 The Jackson Laboratory Fcrn-based therapeutics for the treatment of auto-immune disorders
US7235643B2 (en) * 2000-11-07 2007-06-26 Morphotek, Inc. Antibodies and methods for generating genetically altered antibodies with high affinity
GB0029407D0 (en) 2000-12-01 2001-01-17 Affitech As Product
US20040253242A1 (en) 2000-12-05 2004-12-16 Bowdish Katherine S. Rationally designed antibodies
EP1355919B1 (en) 2000-12-12 2010-11-24 MedImmune, LLC Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
US6979556B2 (en) * 2000-12-14 2005-12-27 Genentech, Inc. Separate-cistron contructs for secretion of aglycosylated antibodies from prokaryotes
EP1356052B1 (en) 2000-12-14 2008-08-20 Genentech, Inc. Production of full antibodies in procaryotic cells
US20030133939A1 (en) * 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7754208B2 (en) * 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
EP1358337A1 (en) 2001-01-30 2003-11-05 Degussa AG Nucleotide sequences which code for the otsa gene of c. glutamicum
PL362324A1 (en) 2001-02-19 2004-10-18 Merck Patent Gmbh Artificial fusion proteins with reduced immunogenicity
US6992174B2 (en) 2001-03-30 2006-01-31 Emd Lexigen Research Center Corp. Reducing the immunogenicity of fusion proteins
GB0118662D0 (en) * 2001-07-31 2001-09-19 Univ Southampton Binding agents
EP1423510A4 (en) * 2001-08-03 2005-06-01 Glycart Biotechnology Ag ANTIBODY GLYCOSYLATION VARIANTS WITH INCREASED ANTIBODY-DEPENDENT CELLULAR CYTOTOXICITY
WO2003014325A2 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Xencor Protein design automation for protein libraries
WO2003016470A2 (en) 2001-08-10 2003-02-27 University Of Virginia Patent Foundation Enhancing the efficacy of immunotherapies by supplementing with complement
PL213948B1 (pl) * 2001-10-25 2013-05-31 Genentech Inc Kompozycje zawierajace glikoproteine, czasteczka kwasu nukleinowego kodujaca te glikoproteine, komórka gospodarza, sposób wytwarzania glikoproteiny, kompozycja do zastosowania do leczenia, zastosowanie kompozycji i zestaw zawierajacy kompozycje
US6911321B2 (en) * 2001-12-19 2005-06-28 Genentech, Inc. Non-human primate Fc receptors and methods of use
US20040093621A1 (en) * 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
EP1471938A4 (en) 2002-01-09 2008-03-05 Medarex Inc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST CD30
MXPA04007583A (es) 2002-02-11 2005-04-25 Genentech Inc Variantes de anticuerpo con tasas mas rapidas de asociacion a antigeno.
US20040002587A1 (en) 2002-02-20 2004-01-01 Watkins Jeffry D. Fc region variants
US8093357B2 (en) 2002-03-01 2012-01-10 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
AU2003217912A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Xencor Antibody optimization
US8188231B2 (en) 2002-09-27 2012-05-29 Xencor, Inc. Optimized FC variants
US20040132101A1 (en) * 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
CA2479212A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Brigham And Women's Hospital, Inc. Central airway administration for systemic delivery of therapeutics
US7317087B2 (en) 2002-03-25 2008-01-08 The Uab Research Foundation Members of the FC receptor homolog gene family (FCRH1-3, 6), related reagents, and uses thereof
EP1498491A4 (en) 2002-04-09 2006-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Kk METHOD FOR INCREASING THE ACTIVITY OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR BINDING TO THE FC GAMMA RECEPTOR IIIA
FI115134B (fi) 2002-06-28 2005-03-15 Liekki Oy Menetelmä seostetun lasimateriaalin valmistamiseksi
CA2491129A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Brigham And Women's Hospital, Inc. Central airway administration for systemic delivery of therapeutics
WO2004004662A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
PT1534335E (pt) 2002-08-14 2012-02-28 Macrogenics Inc Anticorpos específicos de fcγriib e processos para a sua utilização
AU2003270369A1 (en) 2002-09-05 2004-03-29 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Minimally immunogenic variants of humanized col-1 antibody against carcinoembryonic antigen
EP1539811A4 (en) 2002-09-16 2006-05-24 Elusys Therapeutics Inc PREPARATION OF BISPEQIFIC MOLECULES WITH POLYETHYLENE GLYCOL LINKER
US20060235208A1 (en) * 2002-09-27 2006-10-19 Xencor, Inc. Fc variants with optimized properties
CA2832136C (en) * 2002-09-27 2015-11-17 Xencor Optimized fc variants and methods for their generation
US7361740B2 (en) * 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US7365168B2 (en) 2002-10-15 2008-04-29 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
ATE480562T1 (de) 2002-10-15 2010-09-15 Facet Biotech Corp Veränderung von fcrn-bindungsaffinitäten oder von serumhalbwertszeiten von antikörpern mittels mutagenese
DE10254063A1 (de) 2002-11-19 2004-06-03 InnoTec Ges. zur Entwicklung innovativer Technologien Uwe Emig, Prof. Reinhold Geilsdörfer, Markus Gramlich GbR Alpinski
HUE035898T2 (en) 2002-12-16 2018-05-28 Genentech Inc Immunoglobulin variants and their applications
AU2004204942A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Xencor, Inc Novel proteins with altered immunogenicity
US7355008B2 (en) * 2003-01-09 2008-04-08 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
US7960512B2 (en) * 2003-01-09 2011-06-14 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
US8084582B2 (en) 2003-03-03 2011-12-27 Xencor, Inc. Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US7185902B1 (en) 2003-03-14 2007-03-06 Altair Engineering, Inc. Strut suspension with pivoting rocker arm
TWI353991B (en) 2003-05-06 2011-12-11 Syntonix Pharmaceuticals Inc Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
AR044388A1 (es) 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
JP2007501021A (ja) 2003-05-30 2007-01-25 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 遺伝子操作された定常領域を含む、抗体および融合タンパク質
ATE385806T1 (de) 2003-06-12 2008-03-15 Lilly Co Eli Fusionsproteine
US7700097B2 (en) 2003-06-27 2010-04-20 Biogen Idec Ma Inc. Purification and preferential synthesis of binding molecules
EP1644416A4 (en) * 2003-06-30 2007-08-29 Centocor Inc ANTI-TARGET AND GENETICALLY MODIFIED IMMUNOGLOBULIN-DERIVED PROTEINS, COMPOSITIONS, METHODS AND USES
HUE033129T2 (en) * 2003-07-24 2017-11-28 Innate Pharma Sa Methods and compositions for increasing the efficacy of therapeutic antibodies using compounds that potentiate NK cells
JP4944608B2 (ja) 2003-07-26 2012-06-06 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 改良された抗原結合親和性を有する、変更された抗体
WO2005012877A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Dna Twopointo Inc. Systems and methods for antibody engineering
AU2004266159A1 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Biogen Idec Ma Inc. Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same
AU2004273791A1 (en) 2003-09-05 2005-03-31 Genentech, Inc. Antibodies with altered effector functions
CA2579635A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Baxter International Inc. Peptides that inhibit complement activation
US8101720B2 (en) 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
EP1673395A1 (en) * 2003-10-15 2006-06-28 PDL BioPharma, Inc. Alteration of fc-fusion protein serum half-lives by mutagenesis of positions 250, 314 and/or 428 of the heavy chain constant region of ig
GB0324368D0 (en) 2003-10-17 2003-11-19 Univ Cambridge Tech Polypeptides including modified constant regions
WO2005047327A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Biogen Idec Ma Inc. NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO
WO2005063815A2 (en) 2003-11-12 2005-07-14 Biogen Idec Ma Inc. Fcϝ receptor-binding polypeptide variants and methods related thereto
US20050142133A1 (en) 2003-12-03 2005-06-30 Xencor, Inc. Optimized proteins that target the epidermal growth factor receptor
JP2007512846A (ja) 2003-12-04 2007-05-24 ゼンコー・インコーポレイテッド 増加した宿主ストリング含有量を有する変異体タンパク質の生成方法およびその組成物
JP4762156B2 (ja) 2004-01-12 2011-08-31 アプライド モレキュラー エボリューション，インコーポレイテッド Ｆｃ領域変異体
WO2005123780A2 (en) 2004-04-09 2005-12-29 Protein Design Labs, Inc. Alteration of fcrn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
KR100545720B1 (ko) 2004-05-31 2006-01-24 메덱스젠 주식회사 당화된 면역글로불린 및 이를 포함하는 면역접합체
EP3342782B1 (en) * 2004-07-15 2022-08-17 Xencor, Inc. Optimized fc variants
CN101048427B (zh) 2004-07-23 2015-01-14 健泰科生物技术公司 抗体或其片段的结晶
BRPI0514068B8 (pt) 2004-08-04 2021-05-25 Applied Molecular Evolution Inc anticorpo anti-cd20, e, composição farmacêutica
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
DK2573114T3 (en) 2005-08-10 2016-07-04 Macrogenics Inc The identification and production of antibodies with variant Fc regions, and methods of using same
DK1931709T3 (en) * 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
JP4860703B2 (ja) 2005-10-06 2012-01-25 ゼンコー・インコーポレイテッド 最適化された抗ｃｄ３０抗体
US20070087005A1 (en) 2005-10-14 2007-04-19 Lazar Gregory A Anti-glypican-3 antibody
JP2009525986A (ja) * 2006-02-03 2009-07-16 メディミューン，エルエルシー タンパク質製剤
EP2064335A4 (en) 2006-10-16 2011-03-30 Medimmune Llc MOLECULES WITH REDUCED HALF TIME, COMPOSITIONS AND ITS USE
GB0620934D0 (en) 2006-10-20 2006-11-29 Cambridge Antibody Tech Protein variants
CA2703263C (en) 2007-11-01 2014-03-18 Perseid Therapeutics Llc Immunosuppressive polypeptides and nucleic acids
JP5220435B2 (ja) 2008-02-20 2013-06-26 オリンパスメディカルシステムズ株式会社 洗浄チューブ、及び内視鏡洗浄消毒装置
US8037602B2 (en) 2009-03-27 2011-10-18 Eneron, Inc. Methods of making energy efficient cookware
EP2598530A2 (en) 2010-07-29 2013-06-05 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
LT2691417T (lt) 2011-03-29 2018-10-25 Roche Glycart Ag Antikūno fc variantai
US10672280B1 (en) 2011-09-29 2020-06-02 Rockwell Collins, Inc. Bimodal user interface system, device, and method for streamlining a user's interface with an aircraft display unit
US9642574B2 (en) 2014-10-17 2017-05-09 Guardhat, Inc. Biometric sensors assembly for a hard hat
US9710002B2 (en) 2015-05-27 2017-07-18 Texas Instruments Incorporated Dynamic biasing circuits for low drop out (LDO) regulators
JP6824666B2 (ja) 2016-08-31 2021-02-03 株式会社ジャパンディスプレイ 表示装置
US11392902B2 (en) 2017-06-06 2022-07-19 United Parcel Service Of America, Inc. Systems, methods, apparatuses and computer program products for providing notification of items for pickup and delivery

Also Published As

Publication number Publication date
IL171723A (en) 2014-03-31
US8039592B2 (en) 2011-10-18
AU2008261120B2 (en) 2012-03-15
EP1620467A2 (en) 2006-02-01
EP2368911A1 (en) 2011-09-28
CA2916863A1 (en) 2004-11-18
CN102633880B (zh) 2015-02-25
CN1867583B (zh) 2012-05-23
CN104788565A (zh) 2015-07-22
KR20070116176A (ko) 2007-12-06
HUE034268T2 (en) 2018-02-28
BR122018016045B8 (pt) 2021-07-27
AU2004236160B2 (en) 2008-10-23
US20120230980A1 (en) 2012-09-13
US20040132101A1 (en) 2004-07-08
US20130243762A1 (en) 2013-09-19
US20160347837A1 (en) 2016-12-01
EP3101030A1 (en) 2016-12-07
KR100956110B1 (ko) 2010-05-10
US20160318993A1 (en) 2016-11-03
US10184000B2 (en) 2019-01-22
US20090081208A1 (en) 2009-03-26
IL265538A (en) 2019-05-30
US8858937B2 (en) 2014-10-14
BRPI0410031A (pt) 2006-04-25
WO2004099249A3 (en) 2006-01-26
US20150079082A1 (en) 2015-03-19
KR20050116400A (ko) 2005-12-12
JP4578467B2 (ja) 2010-11-10
US20130156754A1 (en) 2013-06-20
WO2004099249A2 (en) 2004-11-18
US10183999B2 (en) 2019-01-22
BR122018016045B1 (pt) 2020-10-13
SI2368911T1 (sl) 2017-10-30
CA2916863C (en) 2018-08-21
US20130156758A1 (en) 2013-06-20
AU2004236160A1 (en) 2004-11-18
US8093359B2 (en) 2012-01-10
PL2368911T3 (pl) 2017-12-29
KR100890586B1 (ko) 2009-03-25
DK2368911T3 (en) 2017-09-11
CN1867583A (zh) 2006-11-22
JP2007525443A (ja) 2007-09-06
US8383109B2 (en) 2013-02-26
CN102633880A (zh) 2012-08-15
CA2524399A1 (en) 2004-11-18
PL2368911T4 (pl) 2017-12-29
US9193798B2 (en) 2015-11-24
AU2008261120A1 (en) 2009-01-15
EP3838920A1 (en) 2021-06-23
IL265538B (en) 2020-05-31
IL247597A0 (en) 2016-11-30
EP2368911B1 (en) 2017-05-10
EP3101030B1 (en) 2020-12-23
US20090068177A1 (en) 2009-03-12
US20160347825A1 (en) 2016-12-01
US9353187B2 (en) 2016-05-31
CA2524399C (en) 2013-02-26
US8809503B2 (en) 2014-08-19
US20090092599A1 (en) 2009-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL265538A (en) Optimal variants of fc and their uses
ES2589912T3 (es) Anticuerpos específicos para el complejo BCR y procedimientos de uso de los mismos
CN115066436B (zh) 靶向cd276抗原的抗体和cd276抗原的其他调节剂及其用途
US9751942B2 (en) Anti-LAMP5 antibody and utilization thereof
US8603477B2 (en) Use of anti-CS1 antibodies for treatment of rare lymphomas
RU2337107C2 (ru) ОПТИМИЗИРОВАННЫЕ Fc-ВАРИАНТЫ, ИМЕЮЩИЕ ИЗМЕНЕННОЕ СВЯЗЫВАНИЕ С FcγR, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
EA034757B1 (ru) Антитела против антигена 2 дендритных клеток крови и их применение
KR20150128796A (ko) 항-알파 v 베타 5개 항체를 이용한 급성 신장 손상의 치료 및 예방
US20260102474A1 (en) Modified ace2 proteins with improved activity against sars-cov-2
EP3508499A1 (en) Antibodies targeting, and other modulators of, an immunoglobulin gene associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
EP4491230A1 (en) Cross-specific antigen binding proteins (abp) targeting leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2, combinations and uses thereof
WO2024133940A2 (en) Cross-specific antigen binding proteins (abp) targeting leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2, combinations and uses thereof
US20230406961A1 (en) Target-cell restricted, costimulatory, bispecific and bivalent anti-cd28 antibodies
JP2023526113A5 (es)
WO2026003224A2 (en) Bispecific antigen binding proteins (abp) targeting immune checkpoint molecules and both leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2; combinations and uses thereof