JPH0516426B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0516426B2
JPH0516426B2 JP59127698A JP12769884A JPH0516426B2 JP H0516426 B2 JPH0516426 B2 JP H0516426B2 JP 59127698 A JP59127698 A JP 59127698A JP 12769884 A JP12769884 A JP 12769884A JP H0516426 B2 JPH0516426 B2 JP H0516426B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
valeryloxy
hydroxy
hexyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59127698A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6013777A (ja
Inventor
Hatsutoberii Hooru
Hokuri Eruritsuhi
Kutsuaa Erunsuto
Rengusufueruto Hansu
Kaaru Uaiberu Erunsuto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4255488&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH0516426(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JPS6013777A publication Critical patent/JPS6013777A/ja
Publication of JPH0516426B2 publication Critical patent/JPH0516426B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
    • C12P13/06—Alanine; Leucine; Isoleucine; Serine; Homoserine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/12—Beta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 （式中Ａは基
【式】または −（CH2）5−を表わす）で示される化合物に関す
る。 前記式は本明細書で以後リプスタチンと称す
る式ａ で示される（2S，3S，5S，7Z，10Z）−５−
〔（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリ
ルオキシ〕−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７、
10−ヘキサデカジエン酸ラクトンおよび以後、テ
トラヒドロリプスタチンと称する式 で示される（2S，3S，5S）−５−〔（Ｓ）−２−ホ
ルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ〕−２
−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸ラ
クトンを包含する。 これらの化合物は新規であつて、有用な薬理学
的性質を有する。特に、これらの化合物は膵リパ
ーゼを阻害し、肥満症および脂肪過剰血症の管理
または予防に使用できる。 本発明の目的は化合物自体および薬理学的活性
物質としての式の化合物、これらの化合物の製
造、式の化合物を含有する医薬製剤および工業
生産食品、それらの製造方法並びにこれらの化合
物の病気の管理または予防における使用にある。 食物により摂取される脂肪（トリグリセリド）
の消化は膵リパーゼにより腸で行なわれる。膵リ
パーゼはトリグリセリドの１級エステル結合を分
裂させ、かくして生成物として遊離脂肪酸および
２−モノグリセリドが生成される。これらの生成
物は次いで吸収され、利用できる。膵リパーゼを
阻害することにより、食物脂肪の前記分裂および
これらの物質の吸収および利用が部分的に防止さ
れる；トリグリセリドは未変化の形で排泄され
る。 式の化合物による膵リパーゼの阻害作用は豚
膵リパーゼによるトリオレインの分裂で遊離され
るオレイン酸を滴定法で記録することにより実験
的に証明できる。1mMタウロデオキシコレート、
9mMタウロデオレエート、0.1mMコレステロー
ル、1mM卵レシチン、15mg／ml BSA，2mMト
リス−HC1、100mM塩化ナトリウム、1mM塩化
カルシウムおよび基質オリオレインを含有するエ
マルジヨンをエタノールまたはジメチル スルホ
キシド中に溶解した式の化合物（エマルジヨン
容量の10％）で処理し、反応を豚膵リパーゼ
100μ1（175U）の添加により開始させる。PHは反
応中、水酸化ナトリウムの添加により８に維持す
る。IC50を10分間の間、測定された水酸化ナトリ
ウムの消費量から計算する。IC50はリパーゼの反
応性が最大値の半分まで阻害される濃度である。
下記第１表に、式の化合物について決定された
IC50値および急性毒性に関するデータ（マウスに
単次径口投与した後のLD50）を示す。
【表】 膵リパーゼの阻害により得られる食物からの脂
肪の吸収の抑止はマウスにおける二重標識実験に
より証明できる。この目的には、実験動物に3H
−トリオレインおよび14C−オレイン酸を含有す
る試験食および式の化合物を与える。放射能を
測定することにより、糞便から排泄される3H−
トリオレイン酸および3C−オレイン酸の量（与
えられた量の％による）を測定する。下記第２表
に示されている結果は、非処理対照動物に比較し
て、未変化トリグリセリドの排泄が格別に増加
し、およびオレイン酸の排泄がほとんど変化しな
いことを示している。
【表】 いて行なつた。特記されている投与量は投
与したリプスタチンの量である。
式の化合物は次の方法により製造できる： ａ 式ａの化合物を製造する場合に、この化合
物を生産するストレプトマイセス トキシトリ
キニ（Streptomyces toxytricini）種の微生物
を適当な炭素源および窒素源並びに無機塩を含
有する水性培養培地中で通気培養し、次いで培
養ブロスから生成した式ａの化合物を分離す
るか、または ｂ 式ｂの化合物を製造する場合に、式ａの
化合物を水素添加する。 リプスタチン、すなわち式の化合物を生産す
るストレプトマトセス種は種々の場所からの土壌
試料から単離できる。例としては、スペイン国マ
ロルカ（Mallorca）で採取した土壌試料から単
離した微生物があり、これはストレプトマトセス
種85−13の研究所名称が与えられており、そして
CBS（バーレン、オランダ国）により、
Streptomyces toxytricini Preobrazhenskaya
＆ Sveshnikovaとして同定されている
〔BergeyのManual of Determinative
Bacteriology、８版、811頁参照〕。この際に、
新しい番号ストレプトマイセストキシトリキニ85
−13を受けた。この種の真空凍結試料は寄託番号
NRRL 15443として、Agricultural Research
Culture Collection （Peoria，Illinois）に、
1983年６月14日付で寄託された。 ストレプトマトセス種85−13の同定の詳細を以
下に記載する： 培地： 使用培地の組成はInt.J.Syst.Bacteriol 1966、
16、３、313〜321に記載されている。 ノノムラ ダイヤグラム ノノムラはストレプトマイセス種の分類につい
てInternational Streptomyces Project（ISP）の
結果を使用した（J.Ferment.Technol.、1974、
52、２）。 色 好気性菌糸体の名称およびコード番号は
TresnerおよびBackusの「System of color
wheels for streptomycete taxonomy」を採用
する。コロニイの背面の色はBaumannの
「Farbtonkarte AtlasI」からのH.Prauserの選択
を採用する。 方 法 方法はISP法により行なう（Int.J.Syst.
Bacteriol、1966、16、３：313〜340）。 28℃で16日後の寒天培地（二重検定） ａ オートミール寒天 生育：豊富；コロニイ：薄く展延；好気性菌糸
体：ビロード状の帯桃褐色（Light Brown57）；
コロニイの背面：広い紫−灰色（Pr.Oc−６−
ｘ）の縁を有する帯黄色（Pr.Coo−３−ｍ）；可
溶性顔料：疑わしい。 ｂ デンプン−塩寒天 生育：良好；コロニイ：薄く展延；好気性菌糸
体：ビロード状で白色扇形を有する帯桃褐色
（Light Brown57）；コロニイの背面：暗麦わら
色に着色した〔Pr.Coo（Cr）5a〕縁およびその他
のいくらかの部分は若干の暗帯赤褐色（Pr.O−
５−Ｓ（ｒ）〕の斑点を有する帯桃色（Pr.Oc−５
−ｂ）；可溶性顔料：疑わしい。糖化作用が優れ
ている。 ｃ グリセリン−アスパラギン寒天 生育：良好；コロニイ：薄く展延；好気性菌糸
体：ビロード状で淡帯桃褐色（R4ec：Grayish
Yellowish Pink）；コロニイの背面：オレンジ色
（Pr.Oc−３−ｍ／ｒ）；可溶性顔料：淡帯桃褐
色。 ｄ イースト モルト寒天 生育：良好；コロニイ：薄く展延；好気性菌糸
体：帯赤褐色（4ge：Light Grayish Reddish
Brown45）；コロニイの背面：黄色（Pr.Coo−４
−５）および暗褐色（Pr.Oc−５−ｒ）；可溶性
顔料：非常に淡い帯黄褐色。 28℃で62日後の寒天培地（二重検定） ａ オートミール寒天 生育：良好；コロニイ：薄く展延；好気性菌糸
体：粉つぽいビロード状で、広い、非常に淡い縁
を有するシナモン色〔R.5gc：Light Reddish
Brown（4.2）Peach Tan〕；コロニイの背面：オ
ークル−黄色（Pr.Coo−３−ａ）の縁を有する
帯黄褐色、明るい（Pr.Oc−４−ｒ）中心に向つ
て僅かに灰色がかつている；可溶性顔料：淡いオ
ークル−褐色。 ｂ デンプン−塩寒天 オートミール寒天の場合と同様であるが、変化
する帯灰褐色背面（Pr.Oc−６−ｃ）および暗褐
色（Pr.Oc−４−ｃ）斑点およびあや目陰影の末
端に環を有する。 ｃ グリセリン−アスパラギン寒天 デンプン−塩寒天の場合と同様であるが、さら
に淡い明るいベージユ色（5ec：Grayish
Yellowish Pink 32−Dusty Peach）；背面：オ
ークル−黄色（Pr.Coo（＝Cr）−４−ｂ〕、中心が
さらに淡い；可溶性顔料なし。 ｄ イースト−モルト寒天 生育：明瞭；コロニイ：オートミール寒天の場
合と同様であるが、非常に薄い、淡い灰色の縁を
有する；背面：暗黄色（Pr.Coo−４−ｂ）、縁近
くの領域は暗褐色；可溶性顔料：疑わしい。 メラノイド（Melanoid）顔料 ペプトン−イーストエキス寒天：24時間後に陰
性、48時間後に陽性；チロシン寒天：24時間後に
陽性、48時間後に陽性。 胞子形成性好気性菌糸体の形態学 切断面：スピラ−支帯口（spira−
retinaculumapertum）。仮軸分枝形。ループは多
くの場合に直径が異なる５巻きまでで、長方形。 炭素源の利用性 アラビノース、キシロース、イノシトール、マ
ニトール、フラクトース、ラムノース、サツカロ
ース、ラフイノース上で生育しないか、または僅
かにだけ生育。 胞子 卵形ないし円柱−卵形、時により不規則な寸
法、なめらか壁面。胞子鎖は10個より多い胞子を
有する。 ノノムラ ダイヤグラム Ｒ（Gy）100 SRA sm（±）（±）（±）……リ
パーゼ阻害剤リプスタチンを生産する全てのスト
レプトマイセス種、特にストレプトマトセストキ
シトリキニ 85−13、NRRL 15443、およびそ
のサブカルチヤー、変異菌および変異種が本発明
の目的に適している。 リプスタチンを製造するためのこれらの微生物
の培養は種々の醗酵法により実施できる。たとえ
ば動揺フラスコ中で、あるいは10または200
および1000醗酵器で実施できる。リプスタチン
生産性種の胞子または菌糸体の一定量を、適当な
炭素源および窒素源並びに生育に要する塩を含有
する液体培地に導入し、混合物を20°〜37℃の温
度で１〜６日間、通気インキユベートする。適当
な炭素源としては、たとえばデキストリン、グル
コース、デンプン、リボースおよびグリセリンが
ある。適当な窒素源には、たとえばイースト エ
キス、ペプトンまたは大豆ミールがある。好適な
塩はアンモニウム、マグネシウムおよびカルシウ
ム塩である。醗酵はPH６〜８で行なう。 リプスタチンの単離はそれぞれ自体既知であつ
て、当業者が精通している方法に従い行なう。た
とえば、単離は次の方法で実施できる： 醗酵の完了後に、醗酵ブロスを遠心分離する
と、活性の60〜90％が細胞塊中に見い出され、残
りが遠心分離液中に見い出される。細胞塊は次い
でメタノールおよびエタノールのような低級アル
コールで処理し、同一溶剤で抽出できる。遠心分
離液は適当な有機溶剤で（たとえば塩化メチレン
または酢酸エチルで）抽出できる。抽出液から生
成した物質は所望のリプスタチンを含有してお
り、濃縮でき、クロマトグラフイ法により精製で
きる。適当な方法には、たとえばヘキサン／メタ
ノール／水（50：40：９）系による複合抽出、シ
リカゲル上での溶出液としてクロロホルムを用い
る濾過クロマトグラフイ、シリカゲル上での溶出
液としてヘキサン、酢酸エチルおよびその混合物
を用いるカラム クロマトグラフイ、非極性担体
物質上での溶出液としてメタノールのような極性
溶剤を用いるクロマトグラフイ（逆転相クロマト
グラフイ）および高圧液クロマトグラフイがあ
る。 下記の例はストレプトマイセス トキシトリキ
ニ85−13の培養およびリプスタチンの単離に関す
る詳細な情報を含んでいる。 式ｂの化合物であるテトラヒドロリプスタチ
ンはリプスタチンを適当な触媒の存在下に水素添
加することにより製造できる。使用できる触媒の
例にはパラジウム／炭素、酸化白金、パラジウム
等がある。適当な溶剤としては、たとえばメタノ
ールおよびエタノールのような低級アルコールが
ある。水素添加は低水素圧および室温で行なうと
好ましい。 式の化合物は、たとえば医薬製剤の形で医薬
として使用できる。医薬製剤は、たとえば錠剤、
被覆錠剤、糖剤、硬質および軟質ゼラチン カプ
セル剤、溶液、エマルジヨンまたは懸濁液の形
で、経口投与できる。 医薬製剤を製造する場合に、式の化合物は医
薬上で不活性な無機または有機担体を用いて処理
できる。錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチ
ン カプセルに使用できる担体の例には乳糖、ト
ウモロコシ、デンプンまたはその誘導体、タル
ク、ステアリン酸またはその塩等がある。軟質ゼ
ラチン カプセル用に適する担体には、たとえば
植物油、ワツクス、脂肪、半固体および液体ポリ
オール類等がある；しかしながら、活性成分の性
質によつては、軟質ゼラチン カプセルの場合に
担体は一般に不必要である。溶液およびシロツプ
の製造用の適当な担体には、たとえば水、ポリオ
ール類、シヨ糖、転化糖、グルコース等がある。 さらにまた、医薬製剤は保存剤、可溶化剤、安
定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味
剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤ま
たは酸化防止剤を含有できる。これらはまたその
他の治療的に有用な物質を含有できる。 前記したように、式の化合物を含有する医薬
はまたこれらの医薬の製造方法とともに本発明の
目的であり、この方法は式の化合物および所望
により１種または２種以上のその他の治療的に有
用な物質を調剤投与形にすることを包含する。前
記したように、式の化合物は病気の管理または
予防に、特に肥満症および脂肪過剰血症の管理ま
たは予防に使用できる。投与量は広い限度内で変
化させることができ、各特定の場合における個々
の要求に適合させることは勿論のことである。一
般に、経口投与の場合に、約0.1mg〜100mg／Kg体
重の１日薬用量が適当であるべきである。 式の化合物はまた工業生産食品、特に脂肪、
油、バター、マーガリン、チヨコレートおよびそ
の他の菓子食品に添加できる。このような工業生
産食品およびそれらの製造はまた本発明の目的で
ある。 次例は本発明をさらに詳細に説明するものであ
るが、本発明の範囲を制限しようとするものでは
ない。全ての温度は摂氏度で示す。 例 １ ａ 醗酵 予備培養培地391を含有する振盪フラスコにス
トレプトマイセストキシトリキニ85−13の胞子
（またはその生長能力のある菌糸体）を接種し、
振盪培養物として28℃で72時間、通気インキユベ
ートする。この培養物の約２〜５容量％を使用し
て予備培養培地391を含有する10醗酵予備培地
に接種する。インキユベーシヨンは1vvmで通気
しおよび400rpmで攪拌しながら、28℃で３日間
行なう。この10予備培養物を使用して、生産培
地N7を含有する200生産醗酵器に接触する。醗
酵は1.0vvmの通気下に、150rpmで攪拌しながら
28°で124時間行なう。規定の分析は124時間後に、
53IC50／mlの細胞外リパーゼ阻害活性を示す。 予備培養培地391（PH7.0）は次の組成を有す
る：トウモロコシデンプン３％、デキストリン４
％、大豆ミール３％、（NH4）2SO40.2％、CaCO3
0.6％および大豆油0.8％。PHは７に調整する。生
産培地N7（PH7.0）は次の組成を有する：ジヤガ
イモデンプン１％、グルコース0.5％リボース１
％、グリセリン0.5％、ペプトン0.2％、大豆ミー
ル２％および（NH4）2SO40.2％。 ｂ 仕上げ： 醗酵ブロスを管遠心分離機により遠心分離し、
培養濾液175および菌糸体12Kgを得る。培養濾
液を80°に10分間加熱し、冷却させ、再度遠心分
離し、次いで30°で減圧下に50に濃縮する。こ
の濃縮物を連続作業性抽出機を用いてヘキサン50
で抽出し、得られたエマルジヨンをヘキサン／
酢酸エチル（１：１）50と混合し、有機相を分
離する。これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸
発させ、粗抽出液 199ｇを得る。水性相は水
で100に稀釈し、酢酸エチル100で抽出する。
この酢酸エチル溶液を蒸発させた後に、粗抽出液
49ｇを得る。水性相はついでもう１回、酢酸エ
チル100でさらに抽出する。この場合に蒸発後
に粗抽出液78ｇを得る。 ｃ 精製： 粗抽出液およびを３つに分けて、各回シリ
カゲル60（粒径0.040〜0.063mm）１Kg上で濾過し、
溶出はクロロホルムで行なう（カラム：10×100
cm）。濃厚になつた物質18.3ｇがこの方法で得ら
れる。この物質178ｇをシリカゲル１Kg上で溶出
液としてクロロホルムを用いて再度濾過する。か
くして活性物質5.29ｇを得る。この物質802mgを
市場で入手できるLobarカラム（Lichoprep RP
−８、サイズＣ）上で、溶出液としてメタノール
を用いて逆転相クロマトグラフイにより精製す
る。室温で帯黄色油状物である（2S，3S，5S，
7Z，10Z）−５−〔（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−
メチル−バレリルオキシ〕−２−ヘキサン−３−
ヒドロキシ−７，10−ヘキサデカジエン酸ラクト
ン（リプスタチン）158mgを得る。これは低温で
ワツクス状−結晶である。 微量分析（50°で高圧において20時間乾燥後）：
C29H49N1O5（491，713）について、 計算値：C70.84；H10.04；N2.85 実測値：C70.85；H9.97；N2.59 光学施光度：〔α〕20 D＝−19.0°（クロロホルム中Ｃ
＝１）。質量スペクトル（試薬気体としてNH3を
用いる化学イオン化）：特に、ｍ／Z509（Ｍ＋
NH4 +）および492（Ｍ＋H+）にピークを有する。 IRスペクトル（フイルム）：特に、3318，
3012，2928，2558，2745，1823，1740，1673，
1521，1382，1370，1250，1191cm-1。 絶対配位はリプスタチンを化学的に分解させ、
既知物質で得られた各部分と比較することにより
確定できる。 例 ２ ａ 醗酵： 生産培地N16を含有する200醗酵器に、例１
により生成されたストレプトマトセストキシトリ
キニ85−13の予備培養物（振盪フラスコおよび10
醗酵）を接種する。生産培地N16は例１で使用
した生産培地N7に相当するが、但しさらに豚ラ
ード0.1％を含有する。醗酵は例１に記載のとお
りにして120時間行なう。120時間後に、細胞内リ
パーゼ−阻害活性は71IC50／醗酵ブロス１mlに相
当し、そして細胞外リパ−ゼ阻害活性は4IC50／
醗酵ブロス１mlに相当する。 ｂ 仕上げ 醗酵の完了後に、醗酵ブロスを80°で10分間加
熱し、次いで冷却させ、細胞塊を管遠心分離機を
用いて分離する。２重遠心分離により、菌糸体
11.4Kgを得る；培養物濾液は捨てる。菌糸体をメ
タノール70と30分間すりまぜ、得られた懸濁液
を吸引濾過する。濾過ケーキを再度、メタノール
50mlとすりまぜ、次いで吸引濾過する。集めたメ
タノール性抽出液を1.8に濃縮する。この濃縮
液を各回２の酢酸ブチルで３回抽出する。集め
た有機相から蒸発後に粗抽出液160ｇを得る。 ｃ 精製： この粗抽出液をヘキサン／メタノール／水
（５：４：0.9）系を用いる複合抽出により精製す
る。活性物質を先ず、下方の相（lp）から上方の
相（up）に移す。粗抽出液160ｇをlp4に溶解
し、攪拌容器中でup4とともに攪拌する。upを
分離した後に、lpを新鮮なup4で２回抽出する。
安定なエマルジヨンを生成し、これにlp4およ
びup4を加えると、良好な相分離が得られる。
upを分離した後に、lpを新鮮なup8でさらに２
回抽出する。集めたupから蒸発後に抽出液90.3ｇ
が得られる。抽出液lpは捨てる。活性物質はここ
でupからlpに移る。前記抽出液90.3ｇをup4に
溶解し、lp4で抽出する。相を分離させた後に、
upを新鮮なlpでさらに３回抽出する。upは次い
で捨てる。集めたlpを水性相0.7に濃縮し、こ
れを総量0.2の酢酸エチルで８回抽出する。蒸
発後に、生成物25.8ｇを得る。抽出された水性相
は捨てる。この物質をシリカゲル60（粒径0.040〜
0.063mm）１Kg上で溶出液としてクロロホルムを
用いる濾過によりさらに精製する（カラム：10×
100cm）。得られた生成物649mgをLobarカラム
（Lichoprep RP−８、サイズＣ）上で溶出液と
してメタノールを用いてクロマトグラフイ処理す
る（逆転相クロマトグラフイ）。得られたリプス
タチン204mgは薄層クロマトグラフイにより純粋
である。 例 ３ リプスタチン138mgをエタノール10mlに溶解し、
溶液を５％パラジウム／炭素60mgを用いて処理
し、室温で３時間、水素雰囲気（バルーン）中で
攪拌する。触媒を次いで遠心分離する。水素添加
生成物をシリカゲル短カラム（１×５cm）上でク
ロロホルムを用いてクロマトグラフイ処理する。
ワツクス状で僅かに黄色の固形物として、（2S，
3S，5S）−５−〔（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−
メチル−バレリルオキシ〕−２−ヘキシル−３−
ヒドロキシ−ヘキサデカン酸ラクトン（テトラヒ
ドロリプスタチン）112mgを得る。光学施光度：
〔α〕20 D＝−32.0°（クロロホルム中Ｃ＝１）。質量
ス
ペクトル（試薬気体としてNH3を用いる化学イ
オン化）：特に、ｍ／Z513（Ｍ＋NH+ 4）；496（Ｍ
＋H+）および452（Ｍ＋H+−CO2）にピークを有
する。 IRスペクトル（フイルム）：特に、3332，
2956，2921，2853，1838，1731，1709，1680，
1665，1524，1383，1249および1200cm-1に吸収帯
を示す。 1H−NMRスペクトル（270MHz，CDCl3）：
0.89（6H）；0.97（6H）；1.15〜1.5（27H）；1.5〜
1.85（6H）；1.9〜2.25（2H）；3.24（1H）；4.32
（1H）；4.68（1H）；5.03（1H）；6.43（1H）；8.07お
よび8.21（1H）ppm。 例 ４ ａ 醗酵： 予備培地391を含有する２振盪培養フラスコ
に、ストレプトマイセストキシトリキニ85−13の
寒天斜面培養物からの胞子を接種し、28℃で72時
間通気インキユベートする。その後、この２予
備培養物を、生産培地N16を含有する50醗酵器
に移し、28℃で72時間、0.5vvmで通気しながら
インキユベートする。この50予備培養物を使用
して、培地N16を含有する1000醗酵器に接種す
る。この生産醗酵は28℃および0.5vvm通気下に
91時間行ない、かくして細胞内で73IC50／mlおよ
び細胞外で16IC50／mlリプスタチン力価を得る。
全醗酵ブロスを２℃に冷却させ、遠心分離し、得
られた冷水生物塊41Kgを−20℃で凍結乾燥させ
る。 ｂ 仕上げ： 菌糸体37Kgを４℃で解凍し、ミキサーで水約40
と均質化する。得られた薄い液体懸濁液をメタ
ノール140で処理し、20分間攪拌する。混合物
を次いで布フイルター上で吸収濾過し、濾過ケー
キをメタノール140でさらに抽出する。メタノ
ール抽出液を30℃で約22に濃縮する。得られた
濃縮物を水で50に稀釈し、攪拌容器中で各回50
のヘキサン／酢酸エチル（１：１）により３回
抽出する。第２回および第３回の抽出で得られた
エマルジヨンは塩化ナトリウムをそれぞれ約1.4
Kgおよび0.5Kg加えることにより分解できる。集
めた有機抽出液を濃縮し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、次いで油状残留物に濃縮する。粗抽出液
428ｇが得られる。 ｃ 精製： この粗抽出液を４部に分けて、各場合にシリカ
ゲル60（粒径0.040〜0.063mm）上で濾過する。こ
の場合に、溶出はクロロホルムを用いて行なう
（カラム：10×100cm）。得られた濃厚な生成物70
ｇを２部に分けて、各場合にシリカゲル60 １Kg
上で、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（９：
１〜４：１の勾配）を用いて濾過する。得られた
活性物質4.2ｇを４部に分けて、Lobarカラム
（Lichoprep RP−８、サイズＣ）上で溶出液と
してメタノールを使用する逆転相クロマトグラフ
イにより精製する。リプスタチン1.77ｇが得られ
る。 例 Ａ 次の組成の軟質ゼラチンカプセルを製造する： カプセル１個当りの量 リプスタチン 50mg NEOBEE Ｍ−５ 450μl NEOBEE Ｍ−５中の活性物質の溶液を適当な
大きさの軟質ゼラチンカプセルに充填する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ａは基【式】また は−（CH2）5−を表わす）で示される化合物。 ２ （2S，3S，5S，7Z，10Z）−５−〔（Ｓ）−２
    −ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ〕
    −２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７、10−ヘキ
    サデカジエン酸ラクトンである特許請求の範囲第
    １項の化合物。 ３ （2S，3S，5S）−５−〔（Ｓ）−２−ホルムア
    ミド−４−メチル−バレリルオキシ〕−２−ヘキ
    シル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸ラクトン
    である特許請求の範囲第１項の化合物。 ４ 治療活性物質として使用するための特許請求
    の範囲第１項、第２項または第３項の化合物。 ５ 膵リパーゼを阻害する活性物質として使用す
    るための特許請求の範囲第１項、第２項または第
    ３項の化合物。 ６ 一般式 （式中、Ａは基【式】また は−（CH2）5−を表わす）で示される化合物の製
    造方法であつて、 ａ 式 で示される（2S，3S，5S，7Z，10Z）−５−
    〔（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリ
    ルオキシ〕−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７、
    10−ヘキサデカジエン酸ラクトンを製造する場合
    に、式ａの化合物を生産するストレプトマイセ
    ス トリシトリキニ（Streptomyces
    toxytricini）種の微生物を、適当な炭素源および
    窒素源並びに無機塩を含有する水性培養培地中で
    通気培養し、培養ブロスから生産された式ａの
    化合物を分離するか、または ｂ 式 で示される（2S，3S，5S）−５−〔（Ｓ）−２−ホ
    ルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ〕−２
    −ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸ラ
    クトンを製造する場合に、式ａの化合物を水素
    添加することを特徴とする前記式の化合物の製
    造方法。 ７ 微生物として、式ａの化合物を生産するス
    トレプトマイセス トキシトリキニNRRL15443
    あるいはその継代培養、変異株もしくは突然変異
    株を使用する特許請求の範囲第６項の方法。 ８ 式 （式中、Ａは基【式】また は−（CH2）5−を表わす）で示される化合物およ
    び治療上で不活性の担体物質を含有する膵リパー
    ゼの阻害剤。
JP59127698A 1983-06-22 1984-06-22 新規化合物 Granted JPS6013777A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH3415/83-4 1983-06-22
CH341583 1983-06-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6013777A JPS6013777A (ja) 1985-01-24
JPH0516426B2 true JPH0516426B2 (ja) 1993-03-04

Family

ID=4255488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59127698A Granted JPS6013777A (ja) 1983-06-22 1984-06-22 新規化合物

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4598089A (ja)
EP (1) EP0129748B1 (ja)
JP (1) JPS6013777A (ja)
KR (1) KR920002314B1 (ja)
AT (1) ATE30025T1 (ja)
AU (1) AU572851B2 (ja)
BG (1) BG60766B2 (ja)
CA (1) CA1247547A (ja)
DE (2) DE3466538D1 (ja)
DK (1) DK160496C (ja)
ES (1) ES533557A0 (ja)
FI (1) FI78694C (ja)
GR (1) GR82120B (ja)
HU (1) HU193579B (ja)
IE (1) IE57761B1 (ja)
IL (1) IL72122A (ja)
LU (1) LU90302I2 (ja)
LV (1) LV5747B4 (ja)
MC (1) MC1602A1 (ja)
MX (1) MX9203633A (ja)
NL (1) NL980029I2 (ja)
NO (2) NO159941C (ja)
NZ (1) NZ208521A (ja)
PH (1) PH19704A (ja)
PT (1) PT78777B (ja)
ZA (1) ZA844558B (ja)

Families Citing this family (234)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1328881C (en) * 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
ZA859574B (en) * 1984-12-21 1986-08-27 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of oxetanones
CA1270837A (en) * 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
JPH0618793Y2 (ja) * 1986-06-13 1994-05-18 パイオニア株式会社 作業台
US4806564A (en) * 1987-05-26 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic beta-lactones
US4816477A (en) * 1987-05-26 1989-03-28 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US5017565A (en) * 1989-04-20 1991-05-21 Lange Iii Louis G Use of sulfated polysaccharides to inhibit pancreatic cholesterol esterase
US5484777A (en) * 1989-04-20 1996-01-16 Lange, Iii; Louis G. Pancreatic cholesterol esterase inhibitor
US5063210A (en) * 1989-04-20 1991-11-05 Lange Iii Louis G Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption
US5376640A (en) * 1989-12-25 1994-12-27 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Lipolytic enzyme inhibitors
JP2960947B2 (ja) * 1989-12-25 1999-10-12 日清製粉株式会社 脂質分解酵素阻害剤
CA2098167C (en) * 1992-06-24 2006-12-19 Dorothea Isler Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor
CA2128044C (en) * 1993-08-05 2007-02-20 Klaus-Dieter Bremer Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
MY116591A (en) * 1996-04-26 2004-02-28 Hoffmann La Roche Process for the production of lipstatin and tetrahydrolipstatin
CN1154505C (zh) * 1997-02-05 2004-06-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 胃肠道脂酶抑制剂的用途
US6004996A (en) * 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
US7344713B1 (en) * 1997-07-07 2008-03-18 Pimentel Julio L Decreased fat absorption with an anti-lipase antibody
RU2234917C2 (ru) * 1997-12-24 2004-08-27 Кнолль Акциенгезелльшафт Терапевтические средства
GB9727131D0 (en) * 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6299868B1 (en) 1999-07-14 2001-10-09 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Fat-binding polymers
US6264937B1 (en) * 1998-01-09 2001-07-24 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Fat-binding polymers
US7048917B1 (en) 1998-01-09 2006-05-23 Genzyme Corporation Fat-binding polymers
PT1105123E (pt) * 1998-08-14 2004-08-31 Hoffmann La Roche Composicoes farmaceuticas contendo inibidores da lipase e quitosano
TR200100471T2 (tr) 1998-08-14 2001-07-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Lipaz inhibitörleri içeren farmasötik bileşimler
PL348508A1 (en) 1998-12-23 2002-05-20 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
US6489366B1 (en) 1998-12-23 2002-12-03 G. D. Searle, Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
EP1340510A1 (en) 1998-12-23 2003-09-03 G.D. Searle LLC. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
CN1342090A (zh) 1998-12-23 2002-03-27 G·D·瑟尔有限公司 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和贝酸衍生物的组合
JP2002533414A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ
JP2002533410A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するためのコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤およびフィブリン酸誘導体の組み合わせ
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
DE60000796T2 (de) * 1999-01-29 2003-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel Reinigung von Lipstatin
AU774636B2 (en) * 1999-07-14 2004-07-01 Genzyme Corporation Fat-binding polymers, optionally combined with lipase inhibitors
AR025609A1 (es) 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones lipidas solidas
AR025587A1 (es) * 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
WO2001068637A2 (en) 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
DE10021618A1 (de) * 2000-05-04 2001-11-15 Volker Helmstaedter Präparat für Darmerkrankungen und dessen Verwendung
EP1142572A1 (de) * 2000-04-04 2001-10-10 Volker Dr. Helmstädter Oxetanon-enthaltende Präparate zur Behandlung von Darmerkrankungen
AU2001281846B2 (en) * 2000-06-27 2006-04-27 Cheplapharm Arzneimittel Gmbh Method for preparing a composition
NZ523684A (en) * 2000-07-28 2005-04-29 F New pharmaceutical composition
EP1307263B1 (en) 2000-07-28 2005-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New use of lipase inhibitors
CN1323661C (zh) * 2000-08-09 2007-07-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 脂酶抑制剂的用途
US6900226B2 (en) * 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
WO2002044152A1 (en) 2000-10-16 2002-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Indoline derivatives and their use as 5-ht2 receptor ligands
GB0030710D0 (en) * 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
WO2002051844A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives and their use as 5-ht2b and 5-ht2c receptor ligands
GB0106177D0 (en) * 2001-03-13 2001-05-02 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US20030091610A1 (en) * 2001-03-19 2003-05-15 The Procter & Gamble Company Use of non-digestible polymeric foams to sequester ingested materials thereby inhibiting their absorption by the body
US20030072804A1 (en) * 2001-03-19 2003-04-17 The Procter & Gamble Company Use of non-digestible polymeric foams to sequester ingested materials thereby inhibiting their absorption by the body
MXPA03010565A (es) 2001-05-21 2004-03-02 Hoffmann La Roche Derivados de quinolina como ligandos para receptor del neuropeptido y.
US20030027786A1 (en) * 2001-06-06 2003-02-06 Karsten Maeder Lipase inhibiting composition
US6730319B2 (en) 2001-06-06 2004-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions having depressed melting points
US7041280B2 (en) * 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
US7049345B2 (en) * 2001-06-29 2006-05-23 Genzyme Corporation Fat-binding polymers
RU2324696C2 (ru) 2001-08-30 2008-05-20 Ализайм Терапевтикс Лимитед Тиено-(1,3)-оксазин-4-оны, обладающие ингибирующей активностью по отношению к липазе
US6787558B2 (en) * 2001-09-28 2004-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline derivatives
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
GB0125659D0 (en) * 2001-10-25 2001-12-19 Ssl Int Plc Spermicides
MXPA04003524A (es) 2001-11-02 2004-07-23 Searle Llc Compuestos de benzotiepina monofluorados y difluorados novedosos como inhibidores de transporte de acido biliar co-dependiente de sodio apical (asbt) y captacion de taurocolato.
AU2002359601A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Biogal Gyogyszergyar Rt A fermentation process for lipstatin and method of extracting lipstatin from a fermentation broth
EP1470116A4 (en) 2001-12-04 2005-04-06 Biogal Gyogyszergyar PREPARATION OF THE ORLISTAT AND CRYSTALLINE FORMS OF THE ORLISTAT
WO2003053944A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pancreatic lipase inhibitor compounds, their synthesis and use
BR0306643A (pt) 2002-01-17 2004-10-19 Pharmacia Corp Novos compostos de hidroxi alquil/aril ou ceto tiepina como inibidores do transporte co-dependente de ácido biliar-sódio apical
GB0202015D0 (en) * 2002-01-29 2002-03-13 Hoffmann La Roche Piperazine Derivatives
BR0307441A (pt) * 2002-02-04 2005-01-04 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, utilização desses compostos, método para o tratamento e profilaxia de enfermidades e método para o tratamento de obesidade
KR100611854B1 (ko) 2002-02-28 2006-08-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 신경 펩타이드 ｙ(ｎｐｙ) 수용체 길항제로서의 티아졸유도체
WO2003088975A1 (en) * 2002-04-17 2003-10-30 The Burnham Institute Inhibition of fatty acid synthase by beta-lactones and other compounds for inhibition of cellular proliferation
US7728153B2 (en) 2002-04-17 2010-06-01 The Burnham Institute For Medical Research Method for the asymmetric synthesis of beta-lactone compounds
RU2297221C2 (ru) * 2002-04-26 2007-04-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор липазы и глюкоманнан
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
MXPA05000131A (es) * 2002-07-05 2005-04-11 Hoffmann La Roche Derivados de quinazolina.
CA2493712A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminothiazole derivatives as npy5 receptor inhibitors
NZ537979A (en) * 2002-09-12 2007-08-31 Hoffmann La Roche N-substituted-1H-indol-5-propionic acid compounds as PPAR agonists useful for the treatment of diabetes
ATE405560T1 (de) * 2002-11-25 2008-09-15 Hoffmann La Roche Indolderivaten
US8372430B2 (en) 2002-12-17 2013-02-12 The Procter & Gamble Company Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20040178058A1 (en) * 2003-03-10 2004-09-16 Hsueh-Chung Chen Electro-chemical deposition apparatus and method of preventing cavities in an ECD copper film
EP1457206A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-15 Fournier Laboratories Ireland Limited Combined use of a fibrate and orlistat for the treatment of obesity
KR20110117731A (ko) * 2003-05-30 2011-10-27 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도
WO2004113314A1 (en) * 2003-06-23 2004-12-29 Biocon Limited Novel boronate esters
GB0314967D0 (en) * 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US20060025337A1 (en) * 2003-07-01 2006-02-02 President And Fellows Of Harvard College Sirtuin related therapeutics and diagnostics for neurodegenerative diseases
AU2003253254A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-04 Biocon Limited Preparation of tetrahydrolipstatin by hydrogenation of lipstatin, solvent extraction and purification
CN100393718C (zh) * 2003-08-12 2008-06-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为npy拮抗剂的噻唑衍生物
RU2006107444A (ru) * 2003-08-12 2007-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) 2-амино-5-бензоилтиазолы в качестве антагонистов npy
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
AU2004274309B2 (en) 2003-09-22 2010-04-08 Msd K.K. Novel piperidine derivative
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
US8017634B2 (en) 2003-12-29 2011-09-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders
EP1708689A2 (en) * 2003-12-29 2006-10-11 The President and Fellows of Harvard College Compositions for treating or preventing obesity and insulin resistance disorders
PL209905B1 (pl) * 2004-01-15 2011-11-30 Bringwell Internat Ab Preparat do leczenia otyłości i związanego z nią syndromu metabolicznego
CA2551119C (en) * 2004-01-16 2013-02-12 Fuji Oil Company Limited Lipase inhibitor
US7074822B2 (en) 2004-02-23 2006-07-11 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Alkyl carbamate-substituted β-lactones, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
ES2639802T3 (es) 2004-05-10 2017-10-30 University Of Copenhagen Linazas para control del peso corporal
US7879866B2 (en) * 2004-07-19 2011-02-01 Dorte Xenia Gram Inhibition of the activity of the capsaicin receptor in the treatment of obesity or obesity-related diseases and disorders
AU2005298692A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CB1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type I, obesity and related conditions
WO2006056845A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
US20060246141A1 (en) * 2005-04-12 2006-11-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
ATE514698T1 (de) * 2005-05-03 2011-07-15 Hoffmann La Roche Tetracyclische azapyrazinoindoline als 5-ht2- liganden
CA2609388C (en) 2005-05-30 2013-08-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
WO2006138418A2 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
US20070149466A1 (en) * 2005-07-07 2007-06-28 Michael Milburn Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
MX2008002061A (es) * 2005-08-18 2008-04-16 Hoffmann La Roche Derivados de tiazolil piperidina utiles como moduladores del receptor h3.
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
US7355055B2 (en) * 2005-09-08 2008-04-08 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Compounds for treatment of lipase-mediated diseases
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
WO2007048027A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
CA2627599A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US8158791B2 (en) 2005-11-10 2012-04-17 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivatives
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ATE507222T1 (de) * 2005-11-30 2011-05-15 Hoffmann La Roche 1,1-dioxo-thiomorpholinyl-indolyl-methanon- derivate zur verwendung als h3-modulatoren
DE602006014022D1 (de) * 2005-11-30 2010-06-10 Hoffmann La Roche 5-substituierte indol-2-carbonsäureamidderivate
RU2008126391A (ru) * 2005-11-30 2010-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные 1,5-замещенного индол-2-иламида
JP2009518351A (ja) * 2005-12-09 2009-05-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 肥満症の処置に有用な三環性アミド誘導体
ATE449776T1 (de) * 2005-12-15 2009-12-15 Hoffmann La Roche Pyrroloä2,3-cüpyridinderivate
BRPI0619985A2 (pt) * 2005-12-16 2011-10-25 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal e usos dos compostos
SK22006A3 (sk) * 2006-01-03 2007-08-02 Biotika, A. S. Kmeň Streptomyces toxytricini produkujúci lipstatín a príprava lipstatínu s uvedeným kmeňom
US20080021092A1 (en) * 2006-01-06 2008-01-24 Deepak Murpani Stable pharmaceutical compositions of orlistat
AU2007204426A1 (en) * 2006-01-13 2007-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexyl piperazinyl methanone derivatives and their use as histamine H3 receptor modulators
AU2007206997B2 (en) * 2006-01-23 2011-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexyl sulfonamide derivatives having H3 receptor activity
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
KR101252635B1 (ko) 2006-04-20 2013-04-10 (주)아모레퍼시픽 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제
US7432255B2 (en) * 2006-05-16 2008-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
BRPI0711740A2 (pt) * 2006-05-30 2011-12-06 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura,composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, método para o tratamento ou prevenção de obesidade, de diabetes do tipo ii, e uso dos compostos na manufatura de medicamentos
US20080153896A1 (en) * 2006-07-14 2008-06-26 Gyan Chand Yadav Polymorphic Forms of an HMG-CoA Reductase Inhibitor and Uses Thereof
US7514433B2 (en) 2006-08-03 2009-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
CL2007002958A1 (es) * 2006-10-12 2008-05-09 Epix Delaware Inc Compuestos derivados de heteroaril-carboxamida, antagonistas del receptor de quimioquina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de enfermedades tales como rechazo de transplante de organos, artritis reumatoidea, lupus, entr
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
US20080146559A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Li Chen 4,5,6,7-Tetrahydro-Thieno [2,3-C] Pyridine Derivatives
US20080200422A1 (en) * 2007-01-09 2008-08-21 Cavener Douglas R Methods for reduction of adipose tissue mass
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
EP2131835A1 (en) * 2007-04-09 2009-12-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent
AU2008287542C1 (en) 2007-06-01 2015-01-22 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
KR101504777B1 (ko) * 2007-06-06 2015-03-20 랜박시 래보러터리스 리미티드 오르리스타트의 제조 방법
EP2625968A1 (en) * 2007-09-12 2013-08-14 Københavns Universitet Composition and methods for increasing the suppression of hunger and reducing the digestibility of non-fat energy satiety
EA201070378A1 (ru) * 2007-09-17 2010-08-30 Др. Редди`С Лабораторис Лтд. Фармацевтические составы орлистата
WO2009044380A2 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Ranbaxy Laboratories Limited Formulations containing orlistat particles having controlled particle size
US20100317642A1 (en) * 2007-10-15 2010-12-16 Inventis Dds Pvt Limited Pharmaceutical composition of orlistat
US8298583B2 (en) * 2007-10-19 2012-10-30 Monosol Rx, Llc Film delivery system for tetrahydrolipstatin
WO2009076512A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamidξ compounds and their use as chemokine receptor agonists
US20090214682A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Heuer Marvin A Composition and methods for weight loss in a subject
US20110015181A1 (en) 2008-03-06 2011-01-20 Makoto Ando Alkylaminopyridine derivative
ES2755736T3 (es) * 2008-03-26 2020-04-23 Biocon Ltd Proceso de fermentación mejorado para un coeficiente de rendimiento más alto de inhibidor de lipasa respecto al ácido graso consumido
EP2272841A1 (en) 2008-03-28 2011-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
EP2141236A1 (en) 2008-07-03 2010-01-06 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for production of lipstatin and microorganisms therefore
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
EP2347660A4 (en) 2008-10-03 2014-06-11 Sigma Alimentos Sa De Cv COMPOSITION FOR PROMOTING THE CONTROL OF TOTAL AND LDL CHOLESTERIN AND / OR WEIGHT REDUCTION AND / OR THERMOGENESIS
WO2010042499A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-15 Banner Pharmacaps, Inc. Stable solutions of orlistat for pharmaceutical dosage forms
WO2010043592A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Revotar Biopharmaceuticals Ag Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
EP2395987A1 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders
US20100215635A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Zoltan Kiss Small molecules to induce weight loss or to reduce weight gain
WO2010112569A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Robert Zimmermann Modulation of adipose triglyceride lipase for prevention and treatment of cachexia, loss of weight and muscle atrophy and methods of screening therefor
US8993509B2 (en) 2009-03-31 2015-03-31 Robert Zimmerman Method for treatment of cachexia by administering inhibitors of adipose triglyceride lipase expression or activity
BRPI0901602B8 (pt) 2009-04-03 2021-05-25 Ems S/A formulação farmacêuticas
RU2412713C2 (ru) * 2009-05-14 2011-02-27 Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" Фармацевтическая композиция, биологически активная добавка и способ уменьшения поглощения жира из пищи
EP2473515A4 (en) 2009-09-04 2013-11-27 Univ Toledo PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY PURE BETA LACTONS FROM ALDEHYDE AND COMPOSITIONS MADE THEREOF
EA021983B1 (ru) 2009-11-02 2015-10-30 Пфайзер Инк. Производные диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола
UA107369C2 (en) 2010-02-01 2014-12-25 Lab Bago S A Pharmaceutical composition with anti-obesity activity comprising a premixture of pure orlistat and preparation process
US8524909B2 (en) 2010-02-02 2013-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydro-pyran derivatives
RU2441654C2 (ru) * 2010-02-17 2012-02-10 Лабораториос Баго С.А. Фармацевтическая композиция с активностью против ожирения, включающая премикс чистого орлистата, и способ ее изготовления
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8450350B2 (en) 2010-05-05 2013-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase
EP3159331A1 (en) 2010-05-05 2017-04-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase
WO2011145022A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Pfizer Inc. 2-phenyl benzoylamides
ES2662710T3 (es) 2010-05-24 2018-04-09 Swedish Oat Fiber Ab Dispersión acuosa que comprende galactolípidos y método de producción de la misma
EP2392327A1 (en) 2010-06-04 2011-12-07 Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Use of orlistat for the anti-parasitic treatment of a parasitic disease
SA111320581B1 (ar) 2010-07-06 2014-06-17 استرازينيكا ايه بي مركبات (3-(4-(أمينو ميثيل ) فينوكسي أو فينيل ثيو) أزيتيدين -1- يل) (5- فينيل -1، 3، 4- أوكسا ديازول -2- يل) ميثانون
CN101885713B (zh) * 2010-07-19 2011-11-30 大邦(湖南)生物制药有限公司 一种毒三素链霉菌发酵液中分离提取利普司他汀的工艺
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN101948450B (zh) * 2010-10-13 2013-04-24 鲁南制药集团股份有限公司 一种生产制备奥利司他的方法
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
PL3400944T3 (pl) 2010-11-04 2020-11-16 Albireo Ab Inhibitory ibat w leczeniu chorób wątroby
JP6097695B2 (ja) 2010-11-08 2017-03-15 アルビレオ アクチエボラグ Ｉｂａｔ阻害剤および胆汁酸結合剤を含む薬学的組み合わせ
BR112013021236B1 (pt) 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
JP2014513923A (ja) 2011-03-04 2014-06-19 ファイザー・インク Ｅｄｎ３様ペプチドおよびその使用
CN102304105B (zh) * 2011-07-15 2013-07-10 鲁南新时代生物技术有限公司 一种制备高纯度奥利司他的方法
UY34194A (es) 2011-07-15 2013-02-28 Astrazeneca Ab ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad?
CN103030613B (zh) * 2011-09-29 2014-11-12 北大方正集团有限公司 一种利普司他汀的提纯方法
JP2013249293A (ja) * 2012-06-04 2013-12-12 Kao Corp リパーゼ活性阻害剤、抗真菌剤、及びフケ抑制剤
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014060445A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Akzo Nobel Chemicals International B.V. Method for preparing high purity orlistat
CN102936234B (zh) * 2012-11-15 2015-04-01 江苏阿尔法药业有限公司 一种制备脂肪酶抑制剂奥利司他的方法
CN102993134B (zh) * 2012-12-31 2015-08-05 鲁南新时代生物技术有限公司 一种利普司他汀的提纯方法
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
MX2015014666A (es) 2013-04-17 2016-03-01 Pfizer Derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar enfermedades cardiovasculares.
SI3004138T1 (sl) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Limited Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR102431436B1 (ko) 2014-08-29 2022-08-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제
US10743813B2 (en) 2014-09-11 2020-08-18 Rattan Nath Diabetes control using postprandial feedback
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
KR20230137362A (ko) 2016-05-05 2023-10-04 어퀘스티브 테라퓨틱스, 아이엔씨. 강화된 전달 에프네프린 조성물
US12433850B2 (en) 2016-05-05 2025-10-07 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine and prodrug compositions
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
US12427121B2 (en) 2016-05-05 2025-09-30 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine compositions
AR109950A1 (es) 2016-10-14 2019-02-06 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
SG11202107614PA (en) 2019-01-18 2021-08-30 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
NL2022615B1 (en) 2019-02-21 2020-08-31 Patrick Alexander Unger Pharmaceutical composition comprising tetrahydrocannabivarin for the prevention and treatment of overweight
US20230338387A1 (en) 2020-02-05 2023-10-26 Nof Corporation Agent For Treating Or Preventing Pancreatic Fistula
EP4422607A4 (en) 2021-10-25 2025-09-03 Aquestive Therapeutics Inc ORAL AND NASAL COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS608117B2 (ja) * 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
GB2023604B (en) * 1978-05-25 1982-07-28 Microbial Chem Res Found Physiologically active derivatives of esterastin and production thereof
JPS56128774A (en) * 1980-03-14 1981-10-08 Microbial Chem Res Found New physiologically active substance ebelactone and its preparation
CA1328881C (en) * 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones

Also Published As

Publication number Publication date
EP0129748A1 (de) 1985-01-02
GR82120B (ja) 1984-12-13
MC1602A1 (fr) 1985-05-09
PH19704A (en) 1986-06-16
AU572851B2 (en) 1988-05-19
EP0129748B1 (de) 1987-09-30
NO159941B (no) 1988-11-14
IE57761B1 (en) 1993-03-24
FI78694B (fi) 1989-05-31
ES8600650A1 (es) 1985-10-16
NL980029I1 (nl) 1999-01-04
US4598089A (en) 1986-07-01
DE3466538D1 (de) 1987-11-05
LU90302I2 (fr) 1998-12-21
AU2947884A (en) 1985-01-03
KR850000530A (ko) 1985-02-27
NL980029I2 (nl) 1999-06-01
KR920002314B1 (ko) 1992-03-21
HUT34545A (en) 1985-03-28
HU193579B (en) 1987-10-28
ES533557A0 (es) 1985-10-16
FI842422A0 (fi) 1984-06-14
IL72122A0 (en) 1984-10-31
NZ208521A (en) 1988-02-29
DK308584A (da) 1984-12-23
NO159941C (no) 1989-02-22
DK308584D0 (da) 1984-06-22
NO842512L (no) 1984-12-27
NO2000003I1 (no) 2000-05-31
DK160496B (da) 1991-03-18
DK160496C (da) 1991-08-26
LV5747B4 (lv) 1996-12-20
CA1247547A (en) 1988-12-28
IE841566L (en) 1984-12-22
IL72122A (en) 1987-07-31
BG60766B2 (bg) 1996-02-29
FI78694C (fi) 1989-09-11
ATE30025T1 (de) 1987-10-15
JPS6013777A (ja) 1985-01-24
ZA844558B (en) 1985-02-27
MX9203633A (es) 1992-07-01
PT78777A (en) 1984-07-01
PT78777B (en) 1986-09-15
DE19875045I2 (de) 2000-01-20
LV5747A4 (lv) 1996-10-20
FI842422L (fi) 1984-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0516426B2 (ja)
FI87803C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tricykliska foereningar
CA1160972A (en) Polyether compounds
CA1153966A (en) Physiologically active substance, ebelactone and production thereof
JPS5878598A (ja) 抗生物質ＬＬ―Ｃ２３０２４βおよびイオタを生産することが可能な微生物
LU85953A1 (fr) Compose antibiotique antitumoral
EP0246975A1 (fr) Nouvelles substances immuno-suppressives, leur préparation par culture de streptomyces sp. (CBS 162.86) et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0009636B1 (en) 3-chloro-6-hydroxy-5-methylbenzoic acid derivatives, corresponding pharmaceutical preparations, growth promoting compositions, the use of the compounds for promoting growth in certain animals and their manufacture
US4263427A (en) Monensin urethane derivatives
PL130950B1 (en) Process for preparing novel metabolite streptomyces,m. 139603,and agent for use in stock-breeding of ruminants
MC1615A1 (fr) Antibiotiques
JPH0447648B2 (ja)
CN1045997C (zh) 抗球虫剂组合物及其制备方法
KR790000957B1 (ko) 항생물질 a-28086의 제조방법
JP3010215B1 (ja) リパ―ゼ阻害剤
JPH0631283B2 (ja) 生理活性物質ｆａ−１８１９，その製造法およびそれを含有する治療剤
FR2515207A1 (fr) Agents antibacteriens ll-c23024 b et iota, leur procede de preparation et microorganisme actinomadura yumaense nrrl 12515
JPH0479354B2 (ja)
JPS6311341B2 (ja)
IE47098B1 (en) Bl580 zeta
EP0451273A1 (en) Polyether antibiotic mi215-nf3, production thereof, and drug for treating fowl coccidiosis
MC1301A1 (fr) Derives d'urethane
JPH05221867A (ja) Ｉｌ−６誘導剤
JPH09202797A (ja) ５α−還元酵素阻害化合物ｄ１０６７３３１
BE891734A (fr) Antibiotiques macrolides, leur procede de preparation et microorganismes s'y rapportant, leurs produits intermediaires et compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term