JPH0717613B2 - ４−メチル−５−［（２−アミノエチル）−チオメチル−イミダゾールの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は４−メチル−５−［（２−アミノエチル）−チ
オメチル］−イミダゾールを製造する新規な製法に関す
る。

本発明で得られる４−メチル−５−［（２−アミノエチ
ル）−チオメチル］−イミダゾールはヒスタミンH₂−受
容体拮抗剤として知られているシメチジンの合成中間体
として重要な用途を有する化合物である。

（従来の技術） 本発明による４−メチルイミダゾールと２−アミノエタ
ンチオール硫酸およびホルムアルデヒドまたはホルムア
ルデヒドのオリゴマーを鉱酸中で反応させ、４−メチル
−５−［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミダ
ゾールを得る方法はは従来知られていない全く新規な方
法である。

（発明が解決しようとする課題） 従来４−メチルイミダゾールと２−アミノエタンチオー
ル硫酸およびホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド
のオリゴマーを出発原料として４−メチル−５−［（２
−アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾールを高収
率、高純度で得られる工業的方法は確立されていなかっ
た。

また本発明者は４−メチルイミダゾールと２−アミノエ
タンチオール硫酸およびホルムアルデヒドまたはホルム
アルデヒドのオリゴマーの鉱酸中での反応を詳しく解析
した結果、反応系内の４−メチル−５−［（２−アミノ
エチル）−チオメチル］−イミダゾールのモル濃度が４
−メチルイミダゾールと４−メチル−５−［（２−アミ
ノエチル）−チオメチル］−イミダゾールを合せたモル
数に対し、70モル％に達するまで、即ち４−メチルイミ
ダゾールの転化率が70モル％に達するまでは生成物の４
−メチル−５−［（２−アミノエチル）−チオメチル］
−イミダゾールの選択率はほぼ定量的であるが、より転
化率を上げると生成物の４−メチル−５−［（２−アミ
ノエチル）−チオメチル］−イミダゾールの逐次反応と
考えられる反応が進行し、選択率が低下することを見い
出した。

（課題を解決するための手段） 本発明は４−メチルイミダゾールと２−アミノエタンチ
オール硫酸およびホルムアルデヒドまたはホルムアルデ
ヒドのオリゴマーを鉱酸中で反応させ、４−メチル−５
−［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾー
ルを製造するに際し、反応系内の４−メチル−５−
［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾール
のモル濃度が４−メチルイミダゾールと４−メチル−５
−［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾー
ルを合せたモル数に対し、70モル％以下に保ちながら反
応液を反応系外へ抜き出し、反応液から４−メチル−５
−［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾー
ルを含む液を分離し、残部は反応系へ再循環して用いる
ことを特徴とする４−メチル−５−［（２−アミノエチ
ル）−チオメチル］−イミダゾールの製法に関するもの
である。

本発明において、反応系内の４−メチル−５−［（２−
アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾールのモル濃
度が４−メチルイミダゾールと４−メチル−５−［（２
−アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾールを合せ
たモル数に対し、70モル％以下、好ましくは60〜40モル
％に保つ意味は実質的に逐次反応による副生物を生成さ
せないことにありプロセス上特段の意味を有するもので
ある。またこの反応系をこの条件に保つに連続反応にお
いては反応器内での反応温度および反応液の滞留時間の
制御により行うことができる。またバッチ反応の場合は
反応の終了を意味する。

本発明の方法で用いられる４−メチルイミダゾールは遊
離塩基または塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の鉱酸
で中和した塩の状態で用いられる。

本発明の方法で用いられるホルムアルデヒドはホルムア
ルデヒドを30〜40重量％を含有する水溶液あるいはパラ
ホルムアルデヒドとして用いられる。

本発明の方法で用いられる鉱酸としては塩酸、臭化水素
酸などのハロゲン化水素酸や硫酸、リン酸等が使用でき
る。

原料の４−メチルイミダゾールに対して鉱酸は２〜８倍
モル、経済性および生産性の面からは２〜５倍モルの使
用量が好ましい。

また原料の４−メチルイミダゾール、２−アミノエタン
チオール硫酸およびホルムアルデヒドのモル比は0.9〜
1.1:0.9〜1.1:0.9〜1.1であり、好ましくは等モルであ
る。

本発明の４−メチルイミダゾール、２−アミノエタンチ
オール硫酸およびホルムアルデヒドを鉱酸中の反応系で
反応させる好ましい方法としては、４−メチルイミダゾ
ールと２−アミノエタンチオール硫酸およびホルムアル
デヒド水溶液を混合して調整したものを鉱酸中に連続的
に供給し、100〜180℃、好ましくは120〜150℃の温度で
反応を行なうのがよい。反応液の滞留時間は鉱酸の量、
濃度および反応温度により異なるが通常30分〜10時間で
ある。

本発明で反応系外へ抜き出した反応液から生成物である
４−メチル−５−［（２−アミノエチル）−チオメチ
ル］−イミダゾールと未反応原料を分離する方法として
は、カラム分離法や電気透析法が挙げられ、特に電気透
析法が好ましい。

本発明で用いられる電気透析装置は通常用いられるもの
で陽イオン交換膜と陰イオン交換膜を交互に多数配列
し、両端に一対の電極を配置したものである。陽極側に
陰イオン交換膜、陰極側に陽イオン交換膜の室では電離
した陽イオンが陰極に向って移動し、陽イオン交換膜を
透過し、隣室に移り陰イオン交換膜で透過を阻止され
る。その際適当な交換膜たとえばAC-110（旭化成（株）
製）などを用いることにより生成物より分子量の小さな
原料は陽イオン交換膜を透過し、分子量の大きな生成物
である４−メチル−５−［（２−アミノエチル）−チオ
メチル］−イミダゾールは透過を阻止され分離が行なわ
れる。

生成物４−メチル−５−［（２−アミノエチル）−チオ
メチル］−イミダゾールを含む内部液はそのまま次工程
に使用される。また必要なら内部液を濃縮後１−プロパ
ノール等の貧溶媒中で晶析することにより結晶として得
ることができる。

原料を含む外部液はそのまま又は適当な濃度に濃縮また
は希釈後反応系へリサイクルすることができる。

（作用） 本発明において、反応系内の４−メチル−５−［（２−
アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾールのモル濃
度が４−メチルイミダゾールと４−メチル−５−［（２
−アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾールを合せ
たモル数に対し、70モル％以下、好ましくは60〜40モル
％に保ちながら反応液を反応系外へ抜き出すことは実質
的に逐次反応による副成物を生成させないことにあり、
反応生成物である４−メチル−５−［（２−アミノエチ
ル）−チオメチル］−イミダゾールが高品質で得られ
る。また該反応液から未反応原料を分離し、反応系へリ
サイクルすることにより、未反応原料をほぼ定量的に反
応生成物に転化できる作用を有する。

（実施例） 次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、これ
らは単なる例示であり、本発明がこれら実施例に限定さ
れるものではない。

実施例−１ 50重量％硫酸水溶液392gに４−メチルイミダゾール82
g、２−アミノエタンチオール硫酸157g、37％ホルマリ
ン水溶液81gを溶解した。この混合物をオートクレーブ
中、140℃にて２時間加熱かく拌した。得られた反応液7
12g中には４−メチル−５−［（２−アミノエチル）−
チオメチル］−イミダゾール硫酸塩135g、４−メチルイ
ミダゾール・1/2硫酸塩65gの他原料および硫酸を含み、
４−メチルイミダゾールの転化率を50％であった。

つぎにこの反応液を内部液、水600gを外部液、電極液と
して５％硫酸ナトリウム水溶液を用い、イオン交換膜
［AC-110（旭化成（株）製］を用いた電気透析装置にか
けた。電気透析の途中で外部液を水600gに交換しさらに
電気透析を行なった。

最終的に内部液として４−メチル−５−［（２−アミノ
エチル）−チオメチル］−イミダゾール・硫酸塩81gお
よび水172gよりなる液253gを得た。また外部液として４
−メチル−５−［（２−アミノエチル）−チオメチル］
−イミダゾール硫酸塩54g、４−メチルイミダゾール1/2
硫酸塩65gの他原料および硫酸を含む液1650gを得た。

得られた内部液は減圧下濃縮後、１−プロピルアルコー
ル中に投入し、析出した結晶をろ過、乾燥すると白色結
晶の４−メチル−５−［（２−アミノエチル）−チオメ
チル］−イミダゾール・硫酸塩73gが得られた。

実施例−２ 実施例−１で得られた外部液を減圧下610gまで濃縮し
た。この濃縮液に４−メチルイミダゾール24.6g、２−
アミノエタンチオール硫酸47.1g、37％ホルマリン水溶
液24.3gを加えオートクレーブ中、140℃、１時間30分反
応させた。得られた反応液中には４−メチル−５−
［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾール
硫酸塩134g、４−メチルイミダゾール・1/2硫酸塩65gの
他原料および硫酸を含み、１回目の反応液と同組成であ
った。この反応液を実施例−１と同様に電気透析するこ
とにより４−メチル−５−［（２−アミノエチル）−チ
オメチル］−イミダゾール・硫酸塩80gおよび水からな
る液255gが得られた。

外部液は減圧下濃縮後次反応に循環した。

実施例−３ 図−１において、導管１より37重量％ホルムアルデヒド
水溶液20.2g/hで、導管２より４−メチルイミダゾール2
0.4g/hで、導管３より２−アミノエタンチオール硫酸3
9.1g/hで混合槽４に供給した。混合槽４から導管５を通
して79.7g/hで140℃に保持された反応器６へ供給した。
反応器６中の反応液の滞留時間は２時間であった。反応
器６より導管７を通して反応液を712g/hで連続的に抜き
出した。この反応液には４−メチル−５−［（２−アミ
ノエチル）−チオメチル］−イミダゾール・硫酸塩18.9
重量％、４−メチルイミダゾール・1/2硫酸塩9.2重量％
の他原料および硫酸を含み、４−メチルイミダゾールの
転化率50％に相当した。この反応液を冷却器８で50℃以
下まで冷却し、導管９を通して電極液として５％硫酸ナ
トリウム水溶液を用い、イオン交換膜［AC-110（旭化成
（株）製］を使用した電気透析装置10の内部液として供
給した。導管11を通し、水1000g/hを電気透析装置10の
外部液として供給した。導管12から224g/hで、４−メチ
ル−５−［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミ
ダゾール・硫酸塩29.9重量％の水溶液を得た。この水溶
液200gを濃縮後、１−プロピルアルコール350g中に投入
し、析出した沈澱をろ過し、乾燥すると４−メチル−５
−［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾー
ル・硫酸塩の白色結晶55gが得られた。

一方電気透析装置10で得た外部液は、導管13より1488g/
hで抜き出し、濃縮器14へ供給して濃縮し、４−メチル
−５−［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミダ
ゾール・硫酸塩10.7重量％、４−メチルイミダゾール・
1/2硫酸塩10.4重量％の他、原料および硫酸を含む液に
調整し、導管15を通して633g/hで反応器６へ戻した。

（発明の効果） 本発明の４−メチルイミダゾールと２−アミノエタンチ
オール硫酸およびホルムアルデヒドまたはホルムアルデ
ヒドのオリゴマーを鉱酸中で４−メチルイミダゾールと
反応させ、４−メチル−５−［（２−アミノエチル）−
チオメチル］−イミダゾール製造するに際し、反応系内
の４−メチル−５−［（２−アミノエチル）−チオメチ
ル］−イミダゾールのモル濃度が４−メチルイミダゾー
ルと４−メチル−５−［（２−アミノエチル）−チオメ
チル］−イミダゾールを合せたモル数に対し、70モル％
以下に保ちながら反応液を反応系外へ抜き出すことは実
質的に逐次反応による副成物を生成させないことにあ
り、反応生成物である４−メチル−５−［（２−アミノ
エチル）−チオメチル］−イミダゾールを高品質で容易
に得られる。また該反応液から未反応原料を分離し、反
応系へリサイクルすることにより未反応原料をほぼ定量
的に反応生成物に転化できる。本発明は反応、分離、未
反応原料の回収再使用を含むプロセスを連続的に行なう
方法を提供するものであり工業的に有利な方法である。

【図面の簡単な説明】 図−１は本発明の一実施例を示す工程図である。 4:混合槽 6:反応器 8:冷却器 10:電気透析装置 14:濃縮器

フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−132568（ＪＰ，Ａ) Ｄ．Ｇ．ＪＯＮＥＳ編、向坊隆監訳 現 代化学シリーズ45「化学と化学工業−基礎 研究とプロセスの開発−」（1970年６月１ 日発行）東京化学同人Ｐ．110−117

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】４−メチルイミダゾールと２−アミノエタ
   ンチオール硫酸およびホルムアルデヒドまたはホルムア
   ルデヒドのオリゴマーを鉱酸中で反応させ、４−メチル
   −５−［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミダ
   ゾールを製造するに際し、反応系内の４−メチル−５−
   ［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾール
   のモル濃度が４−メチルイミダゾールと４−メチル−５
   −［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾー
   ルを合せたモル数に対し、70モル％以下に保ちながら反
   応液を反応系外へ抜き出し、反応液から４−メチル−５
   −［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾー
   ルを含む液を分離し、残部は反応系へ再循環して用いる
   ことを特徴とする４−メチル−５−［（２−アミノエチ
   ル）−チオメチル］−イミダゾールの製法。
2. 【請求項２】反応液から４−メチル−５−［（２−アミ
   ノエチル）−チオメチル］−イミダゾールを含む液を分
   離する方法が電気透析法である請求項１記載の方法。