JPH0822865B2 - フェノール置換ジェム―ジホスホネート誘導体、その調製法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

フェノール置換ジェム―ジホスホネート誘導体、その調製法およびそれを含む医薬組成物

Info

Publication number
JPH0822865B2
JPH0822865B2 JP1083855A JP8385589A JPH0822865B2 JP H0822865 B2 JPH0822865 B2 JP H0822865B2 JP 1083855 A JP1083855 A JP 1083855A JP 8385589 A JP8385589 A JP 8385589A JP H0822865 B2 JPH0822865 B2 JP H0822865B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
diphosphonate
butyl
hydroxyphenyl
tetraethyl
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP1083855A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0222285A (ja
Inventor
ラン・ニュイアン
エリック・ニエゾール
ヒュー・ファン
ピエール・マエシュレール
クレイグ・ベンツエン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SANFUAARU SA
Original Assignee
SANFUAARU SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SANFUAARU SA filed Critical SANFUAARU SA
Publication of JPH0222285A publication Critical patent/JPH0222285A/ja
Publication of JPH0822865B2 publication Critical patent/JPH0822865B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3865—Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/404—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/4043—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4403—Amides thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4423—Amides of poly (thio)phosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な種類の化合物、フェノール置換ジェ
ム−ジホスホネート誘導体ならびにそのような化合物の
調製法に関する。それは、またさらに特に高脂血症の治
療のための上記化合物を含む医薬組成物に関する。
多くの疫学研究で、高水準の血清コレステロールをも
つ人々は冠状動脈の疾病に罹る危険性が高いことがわか
っている。低コレステロール血症薬の助けをかりて血清
コレステロールを少なくすると冠状動脈心臓病の危険が
減るという説得力のある決定的な証拠が脂質研究臨床冠
状動脈初期防止試験報告によって提供された（脂質研究
臨床冠状動脈初期防止試験結果。I.冠状動脈心臓病の罹
病率の減少。ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・メデ
ィカル・アソシエーション第251巻、351〜364頁（1984
年）。脂質研究臨床冠状動脈初期防止試験結果。II.冠
状動脈心臓病の罹病率の減少とコレステロール低下の関
係。ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・メディカル・
アソシエーション第251巻、365〜374頁（1984年））。
さらに、ヘルシンキの研究からの一番最近の報告は、
血清リポ蛋白質水準の改善と血漿トイリグリセリドの減
少を伴うジェムフィブロチル治療が高脂血症による冠状
動脈心臓病の罹病率を減少させることを示している（ザ
・ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン
第317巻（20）1237〜1245頁（1987年））。
フェノール置換ジェム−ジホスホネートが試験され、
効果の高い高脂血および脂質の改変剤であることが発見
され、さらにそれらのうち或るものは血圧低下能を有す
ることがわかった。これらのジェム−ジホスホネートは
従って脂血症およびそれに伴う心臓血管病の治療に潜在
的に有効な薬剤である。
H.グロスおよび共同研究者は、（3,5−ジtertブチル
−４−ヒドロキシフェニル）メチリデンジホスホン酸お
よびそのMe、EtおよびPrエステルの合成を、ジャーナル
・フュア・プラクチッシェン・ヘミー第317巻（６）890
〜896頁（1975年）、同第318巻（３）403〜407頁（1976
年）、および同第320巻（２）344〜350頁（1978年）に
記載している。これらの化合物の潜在的な用途は記載さ
れていない。
W.レーナートはテトラヘドロン第30巻30〜305頁（197
4年）に簡単なフェニルエテニリデン−ジホスホネート
およびカルボキシホスホネートエステルの調製法を報告
しているが、その潜在的用途の情報はない。
シンファーS.A.の米国特許第4696920号（1987年）は
２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシ）ベンジル
−1,3−プロピリデンジホスホン酸テトラエチルおよび
テトラブチルの調製およびそれらの遅いカルシウムチャ
ンネルの機能不全によって誘発されるかそれに伴う心臓
血管病の治療への使用の可能性を報告している。
シンファーS.A.の英国特許第2043072号は置換基のな
いフェニル−およびフェノキシ−アルキリデン−1,1−
ジホスホン酸およびMeおよびEtエステルの合成およびそ
の抗アテローム性動脈硬化症剤としての使用を開示して
いる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。
（１）式（Ｉ）のフェノール置換ジェム−ジホスホネー
ト誘導体： ただし、Z1、Z2、Z3およびZ4は同一または異なって、
OR（ただしＲは水素、１ないし４個の炭素原子から成る
直鎖または分岐アルキル基、OM（ただしＭはアルカリま
たはアルカリ土類イオン）、NR2（ただしＲは上に定義
したのと同じ）であるが、Z1、Z2およびZ3、Z4はエチル
基（Et）およびブチル基（Bu）の組合せはない。X1、X2
は同一または異なって、１ないし４個の炭素原子から成
る直鎖または分岐アルキル基またはアルコキシ基、X3は
水素、メチル基（Me）またはアセチル基（Ac）である
が、X1、X2両者がsec-Buではない。Ａは、−CH＝CH−CH
2−、−CH2−、−(CH2)2−、−Ｓ−、−SO2−、−Ｓ(CH
2)n−（ｎ＝１〜３）、および−(CH2)d−CH＝（ｄ＝０
〜２）、Ｂは水素、MeまたはEt、ｔは０または１、ただ
しＡが−(CH2)d−CH＝である時だけｔは０である。
式（Ｉ）の化合物は、フェノール置換アルキリデンジ
ホスホネート（Ia）およびフェノール置換アルケニリデ
ンジホスホネート（Ib）を含む。
ただし、X1、X2、X3、Ａ、Ｂ、Z1、Z2、Z3およびZ4は
前記に同じ。
ただし、X1、X2、X3、ｄ、Z1、Z2、Z3およびZ4は前記に
同じ。
式（Ｉ）の化合物の構造は元素分析、赤外（IR）、質
量（MS）および核磁気共鳴（NMR）の各分光分析で決定
する。化合物の純度は薄層クロマトグラフイ（シリカゲ
ル、CH2Cl2/MeOHまたはCHCl3/MeOH溶出液混合物）、ガ
スクロマトグラフイ（メチルシリコーンカラム）または
高速液体クロマトグラフイ（オクタデシルシランC18逆
相カラム）で確認する。
本出願に使用する略語は下記の通りである： 表１および２でｎ−はノルマル、ｉ−はイソ、sec−
は第二、ｔ−は第三である。NMRスペクトルでｓは一重
項、ｄは二重項、ｔは三重項、ｍは多重項である。温度
は摂氏の度で測定し、融点は補正しない。沸点は球管型
の蒸留装置（キューゲルロール）で行う短絡蒸留で得ら
れる値を示す。
本発明は使用した代表的な合成法である実施例１ない
し23によってさらに説明する。
実施例１（化合物７） ２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラブチル 30mlのジオキサン中3,5−ジtertブチル−４−ヒドロ
キシベンジルブロミド（2.48g、8.3mmol）の溶液を、30
mlのテトラヒドロフラン中で当量のNaHとメチレンジホ
スホン酸テトラブチルを反応させて調製したメチレンジ
ホスホン酸テトラブチルナトリウム12.5mmolの溶液に添
加した。反応混合物を、16時間還流しつぎにH2OとCHCl3
に分配した。乾燥した有機相（MgSO4）を蒸発し残査を
カラムクロマトグラフィー（SiO2、CHCl3、つぎに95/5C
HCl3/MeOH）で精製し、2.9g（4.6mmol、56％）の２−
（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エ
チリデン−1,1−ジホスホン酸テトラブチルを得た。
IR（film）:2980cm1:aliphatic C−Ｈ 1440:t-C4H9 1240:P＝Ｏ 1020-970:P−Ｏ−Ｃ NMR（CDCl3）： δ＝7.05（s,2H）:aromatic H 5.08（s,1H）OH 4.1−3.95（m,8H）:P−Ｏ−CH2-C3H7 3.18（t x d,J＝7and16Hz,2H）:ph−CH2− 2.66（t x t,J＝7 and 24Hz,1H）:ph−CH2−CH 1.60（sextet,J＝7Hz,8H）:P−Ｏ−CH2CH2-C2H5 1.44（s,18H）:t−C4H9 1.38（multiplet,J＝7Hz,8H）:P−Ｏ−C2H4-CH2-CH3 0.90（2 x t,J＝7Hz,12H）:P−Ｏ−C3H6-CH3 実施例２（化合物５） 3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ−メ
チレン−ジホスホン酸テトラエチル 15mlの乾燥テトラヒドロフラン中メチレンジホスホン
酸テトラエチル（2.43g、8.43mmol）の溶液に、ヘキサ
ン中1.6Mのｎ−ブチルリチウム5.3ml（8.43mmol）を−7
8°で窒素中で添加した。つぎに上記の溶液にT.フジサ
ワら、シンセシス第1972巻624〜625頁の方法によって調
製したビス（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）ジスルフィド4.0g（8.43mmol）のテトラヒドロフ
ラン溶液15mlを加えた。混合物を１時間−78℃に保ちつ
ぎに25℃で３日間攪拌した。20mlの飽和NH4Cl溶液で加
水分解を行い、混合物を40mlのジエチルエーテルで三回
抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し蒸発し残査をカラ
ムクロマトグラフィー（SiO2、95/5CH2Cl2/MeOH）で精
製した。徐々に結晶化する黄色の油2.2g（4.2mmol）を
得た。収率＝49％。
融点＝78〜80℃。
元素分析C23H42O7P2S 計算値％ C52.66 H8.07 P11.88 S6.11 測定値％ C52.13 H7.77 P11.65 S6.62 IR（film）:3600＋3450cm-1:OH 1430:t-C4H9 1250:P＝Ｏ 1040:P−Ｏ−Ｃ NMR（CDCl3）： δ＝7.5（s,2H）:aromatic H 5.4（s,1H）:OH 4.35-4.2（m,8H）:P−Ｏ−CH2-CH3 3.55（t,J＝21Hz,1H）：−CH-PO3ET2 1.45（s,18H）:t−C4H9 1.35（t,J−7Hz,12H）:P−Ｏ−CH2-CH3 MS:524（M+） 実施例３（化合物４） ２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル） 70mlの乾燥ベンゼン中に懸濁させた鉱物油（2.2g、7
3.5mmol）中水素化ナトリウムの80％分散液に室温でメ
チレンジホスホン酸テトラエチル（21.2g、73.5mmol）
を添加した。つぎにこのメチレンジホスホン酸テトラエ
チルナトリウムの溶液に、H.グロス、H.サイブトおよび
I.カイテル、ジャーナル・フュア・プラクティッシェン
・ヘミー第317巻（６）890〜896頁（1975年）の方法で
調製した20g（66.8mmol）の3,5−ジtertブチル−４−ヒ
ドロキシベンジルブロミドのトルエン溶液30mlを添加し
た。出来た混合物を16時間還流した。冷却したトルエン
相をH2Oで抽出しMgSO4上で乾燥し蒸発乾固した。残査
を、カラムクロマトグラフィー（SiO2、純CHCl3つぎに9
5/5CHCl3/MeOH溶液）で精製し、21.3g（63％収率）の２
−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）−
エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチルを得た。
融点＝62〜63℃ 元素分析C24H44O7P2 計算値％C56.90 H8.76 P12.23 測定値％C56.76 H8.53 P12.15 IR（KBr）:3400cm-1:O−Ｈ 2850:aliphatic C−Ｈ 1440:t-butyl 1240:P＝Ｏ 1040:P−Ｏ−Ｃ NMR（CDCl3）： δ＝7.1（s,2H）:aromatic H 5.1（s,1H）OH 4.15-4.05（m,8H）:P−Ｏ−CH2-CH3 3.18（t x d,J＝6and17Hz,2H）:ph−CH2 2.65（t x t,J＝6and24Hz,1H）:ph−CH2-CH 1.45（s,18H）:tC4H9 1.26（two overlapping t,J＝7Hz,12H）:P−Ｏ−CH2-
CH3 実施例４（化合物13） ２−（3,4−メチレンジオキシ−６−クロロフェニル）
−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル 15mlの乾燥ジメトキシエタン中メチレンジホスホン酸
テトラエチルナトリウム（22mmol）の溶液に、4.1g（20
mmol）の塩化６−クロロピペロニルを加えた。16時間還
流したあと、反応混合物をEt2O（３×20ml）とH2O（20m
l）の間に分配し、有機相をMgSO4上で乾燥した。短路蒸
留（キューゲルロール）で3.1g（8.5mmol、43％）の標
記の化合物を得た。
沸点＝200℃/0.05mmHg IR（film）:2950cm-1:aliphatic C−Ｈ 1240:P＝Ｏ 1030:P−Ｏ−Ｃ＋OCH2O 元素分析：C17H27ClO8P2 計算値％ C44.70 H5.96 P13.56 Cl7.56 測定値％ C44.51 H6.21 P13.41 Cl7.65 NMR（CDCl3）： δ＝6.76（s,1H）:aromatic H 6.70（s,1H）:aromatic H 5.84（s,2H）:O−CH2−Ｏ 4.10−3.96（m,8H）:P−Ｏ−CH2-CH3 3.10−3.20（m,2H）:ph−CH2 2.80（t x t,J＝7and24Hz,1H）:ph−CH2-CH 1.12（two overlapping t,J＝7Hz,12H）:P−Ｏ−CH2-
CH3 実施例５（化合物30） ２−（３−tertブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフ
ェニル）−エテニリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエ
チル 窒素下に、300mlの乾燥テトラヒドロフランを500mlの
反応器に入れ０°に冷却した。四塩化チタン（27.5g、1
45mmol）を滴下しつぎにG.A.ニキフォロフら、Izv.Aka
d.Nauk SSSR,Otd.Khim.Nauk 1962,p,1836-8;Chem.Abst.
58,7856f（1963）の方法で合成した３−tertブチル−４
−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド10g（52mmo
l）を加えた。メチレンジホスホン酸テトラエチル（21
g、72mmol）を加えつぎにピリジン（22.9g、290mmol）
を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し真空で濃縮し
た。残査をEt2OとH2Oの間に分配した。エーテル相をNaH
CO3溶液で洗ってpH7とし、乾燥し蒸発乾固した。18.5g
（40mmol、77％収率）の標記の化合物が得られた。GLC
で純品であった。
IR（film）:3400cm-1:OH 2950:aromatic C−Ｈ 1240:P＝Ｏ 1060:P−Ｏ−Ｃ NMR（CDCl3）： δ＝8.2（d x d,J＝30and50Hz,1H）:ph−CH＝CP2 7.7−7.6（m,2H）:aromatic H 4.25-4.05（m,8H）:P−Ｏ−CH2-CH3 2.25（s,3H）：CH3 1.4（s,9H）:t−C4H9 1.35and1.2（2 x t,12H）:P−Ｏ−CH2-CH3 実施例６（化合物33） ２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−エテニリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル 700mlの乾燥テトラヒドロフランを窒素雰囲気下に１
の反応器に入れた。０°に冷却したTHF溶液に四塩化
チタン（95.6g、0.51mol）を加えつぎに40.0g（0.17mo
l）の3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアル
デヒドを加えた。メチレンジホスホン酸テトラエチル
（69.1g、0.24mol）を滴下しつぎにメチルモルホリン
（97.6g、0.97mol）を加え、できた混合物を室温で四時
間攪拌した。つぎに、反応混合物をH2Oとジエチルエー
テルの間に分配した。エーテル相を中性のpHまで洗浄し
乾燥し蒸発した。残査をアセトンで再結晶し母液をカラ
ムクロマトグラフィー（SiO2、純CHCl3つぎに95/5CHCl3
/MeOH）で精製した。一緒にした留分は、53g（0.11mo
l、62％収率）の２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−エテニリデン−1,1−ジホスホン酸テ
トラエチルを与えた。
融点＝120〜121℃。
元素分析：C24H42C7P2 計算値％C57.14 H8.39 P12.39 測定値％C56.89 H8.23 P12.05 IR（KBr）:3200cm-1:OH 2850:aliphatic C−Ｈ 1570:C＝Ｃ 1440:t−butyl 1240:P＝Ｏ 1060:P−Ｏ−Ｃ NMR（CDCl3）： δ＝8.25（d x d,J＝30and48Hz,1H）:ph−CH＝Ｃ−P2 7.7（m,2H）:aromatic H 5.65（s,1H）:OH 4.2-4.0（2 x m,8H）:P−Ｏ−CH2-CH3 1.5and1.45（2 x s,18H）:t−C4H9 1.4and1.2（2 x s,12H）:P−０−CH2-CH3 実施例７（化合物38） ２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−エテニリデ
ン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル 窒素下に、０℃に冷やした乾燥THFの200ml溶液にTiCl
4（11ml、100mmol）を滴下した。順に、30mlのTHFに溶
かしたピペロナール（7.5g、50mmol）、メチレンジホス
ホン酸テトラエチル（14.4g、50mmol）およびＮ−メチ
ルモルホリン（20.2g、200mmol）を加えた。混合物を室
温で90分間攪拌し、H2O50mlを加え、出来た混合物をEt2
O（３×100ml）で抽出した。有機相の残査をカラムクロ
マトグラフィー（SiO2、95/5CHCl3/MeOH）で精製し、1
3.7g（32.6mmol、66％）の標記の化合物を得た。
IR（film）:2980,1560（Ｃ＝ｃ）,1250CP＝０）,1030
（Ｐ−Ｏ−Ｃ） 元素分析：C17H26O8P2 計算値％C48.58 H6.24 P14.74 測定値％C48.20 H6.01 P14.21 NMR（CDCl3）： δ＝8.26-8.04（d x d,J＝48and30Hz,1H）:ph−CH＝Ｃ 7.52（S,1H）:aromatic H 7.28（d,1H）:aromatic H 6.80（d,IH）:aromatic H 5.98（s,2H）:O−CH2−Ｏ 4.15and4.05（two m,8H）:P−Ｏ−CH2-CH3 1.30and1.16（two t,12H）:P−Ｏ−CH2-CH3 実施例８（化合物１） ２−（３−tertブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフ
ェニル）−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチ
ル 11.4g（24.6mmol）の２−（３−tertブチル−４−ヒ
ドロキシ−５−メチルフェニル）−エテニリデン−1,1
−ジホスホン酸テトラエチルをEtOH中4.65g（123mmol）
のNaBH4の溶液に加え混合物を九拾分間還流した。エタ
ノール溶液を蒸発し、残査を2.5NのHClとEt2Oの間に分
配した。乾燥した有機相を蒸発させると油が得られ、こ
れを短路蒸留で精製した。9.9g（87％収率）の２−（３
−tertブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）
−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチルが得ら
れた。
沸点＝190℃（0.05mmHg） 元素分析：C21H38O7P2 計算値％C54.30 H8.25 P13.34 測定値％C54.04 H8.15 P12.94 IR（film）:3400cm-1:OH 2850:aromatic C−Ｈ 1240:P＝Ｏ 1060:P−Ｏ−Ｃ NMR（CDCl3）： δ＝7.0−6.9（m,2H）::aromatic H 4.2−4.05（m,8H）:P−Ｏ−CH2-CH3 3.14（ｄ×t,J＝6and18Hz,2H）:ph−CH2 2.6（ｔ×t,J＝6and24Hz,1H）:ph−CH2-CH 2.2（S,3H）：CH3 1.4（S,9H）:t−C4H9 1.25（２×t,12H）:P−Ｏ−CH2-CH3 実施例９（化合物４） ２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル ２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−エテニリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル
（25.3g、50mmol）のエタノール溶液を、窒素下に250ml
のエタノール中硼化水素リチウム（3.3g、150mmol）の
懸濁液に加え、混合物を１時間還流した。溶媒を蒸発
し、残査をジエチルエーテルに溶かした。エーテル相を
10％HCl溶液、H2OでpH6まで洗い、MgSO4上で乾燥した。
エーテル溶液の蒸発によって24g（47mmol、95％収率）
の２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチルを
得た。
化合物33の還元はやはり接触水素化で行うことができ
る。
50mlの酢酸中化合物33（1g、2mmol）と20mgの活性炭
上10％のパラジウム（10％Pd/C）の混合物を室温で1.5
気圧の圧力で16時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を
蒸発すると、1.0g（2mmol、100％）の標記の化合物が得
られた。
活性炭上の白金（10％Pt/C）も使用でき同様に良い結
果を与える。50mlのCH3COOH中化合物33（1g、2mmol）お
よび20mgの10％Pt/Cの混合物を室温で1.2気圧の圧力で1
6時間水素化し、処理のあと1gの化合物４（2mmol、100
％）を得た。
この還元法で調製した化合物は、実施例３に述べた生
成物のそれと同じ物理的および分光学的データを有す
る。
実施例10（化合物８） ２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−エチリデン−1,1−ジホスホン酸 無水の条件下で、２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）−エチリデン−1,1−ジホスホン酸
テトラエチル（1.95g、3.86mmol）の四塩化炭素溶液10m
lにトリメチルブロモシラン（5ml、38.6mmol）を滴下し
た。混合物を室温で30時間攪拌した。過剰のBrSiMe3を
蒸留で除き、残査を20mlのH2Oで２時間処理した。水溶
液を蒸発して1.43g（3.6mol、94％）のジホスホン酸を
得た。
融点＝177〜178℃。
IR（KBr）:3600cm-1:OH 3000-2500:P−Ｏ−Ｈ 1430:t−C4H9 1200:P＝Ｏ 化合物８は塩酸による加水分解でも得られる。
37％HCl10ml中化合物４（2.5g、50mmol）の混合ぶつ
を115°に16時間加熱した。HClの蒸発乾固で、1.9g（4.
8mmol、96％）の２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−エチリデン−1,1−ジホスホン酸を得
た。
実施例11（化合物10） ２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラメチル 3.5g（8.9mmol）の２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）−エチリデン−1,1−ジホスホン酸
および10g（94mmol）のオルト蟻酸トリメチルの混合物
を１時間還流した。生成した蟻酸メチルとメタノールを
留去した。新しいオルト蟻酸トリメチル（10g、94mmo
l）を加え混合物を１時間還流した。過剰の薬剤を除去
し短路蒸留（200℃、0.05mmHg）して、2.5g（65％）の
２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラメチルを得
た。
融点＝77〜78℃。
IR（KBr）:3400cm-1:O−Ｈ 2850:aliphatic C−Ｈ 1430:t-butyl 1245:P＝Ｏ 1185:P−Ｏ−Me 1030:P−Ｏ−C. NMR（CDCl3）： δ＝7.25and7.05（m,2H）:aromatic H 5.0（S,1H）:OH 3.7−3.65（two d,J＝11Hz,12H）:P−Ｏ−CH2 3.1（ｔ×d,J＝6and17Hz,2H）:ph−CH2 2.6（ｔ×t,J＝6and24Hz,1H）:ph−CH2-CH 1.35（s,18H）:t−C4H9 実施例12（化合物15） １−（3,5−ジtertブチル−４−メトキシフェニル）プ
ロピリデン−2,2−ジホスホン酸テトラエチル 20mlの乾燥THF中80％NaH（40mg、1.3mmol）の懸濁液に
２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル（500m
g、1mmol）を加えた。ヨウ化メチル（1.3ml、6mmol）を
加えて、反応混合物を16時間還流した。Et2O／H2O抽出
のあと、有機相を乾燥し蒸発した。カラムクロマトグラ
フィー（SiO2、95/5CHCl3/MeOH）で、440mg（0.84mmo
l、84％）の標記の化合物が得られた。
IR:2980cm-1:aliphatic C−Ｈ 1240:P＝Ｏ 1030:P−Ｏ−Ｃ MS:534（M+）,397(100%,M-PO3Et2)+,233 実施例13（化合物41） ２−（3,5−ジtertブチル−４−アセトキシフェニル）
−エテニリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル 3gの無水酢酸中、２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）−エテニリデン−1,1−ジホスホン
酸テトラエチル（3g、6mmol）および触媒量（50mg）のH
2SO4の混合物を80℃に３時間加熱した。反応混合物を氷
に注ぎEt2Oに抽出した。有機相をH2Oで洗いMgSO4上で乾
燥し、蒸発乾固した。残査をカラムクロマトグラフィー
（SiO2、95/5CHCl3/MeOH）で精製し、2.32g（4.2mmol、
71％収率）の標記化合物を得た。
IR:2840cm1::aliphatic C−Ｈ 1760:C＝Ｏ 1560:C＝Ｃ 1240:P＝Ｏ 1030:P−Ｏ−Ｃ 実施例14（化合物17） ４−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）−ブチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル メチレンジホスホン酸テトラエチルと臭化アリルの反
応で調製された３−ブテニリデン−1,1−ジホスホン酸
テトラエチル1.0g（3.04mmol）、3,5−ジtertブチル−
４−ヒドロキシフェニルメルカプタン0.8g（3.35mmol）
および過酸化ジベンゾイル0.022g（0.09mmol）の混合物
をベンゼン中で一夜還流した。溶媒を蒸発したあと、粗
生成物をカラムクロマトグラフィーにかけて、0.44g（2
5％収率）の４−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシ
フェニルチオ）−ブチリデン−1,1−ジホスホン酸テト
ラエチルを単離した。
IR（film）:3400cm-1:O−Ｈ 2850:aliphatic C−Ｈ 1430:t-butyl 1240:P＝Ｏ 1020:P−Ｏ−Ｃ MS:566（M+）,429(M-PO3Et2)+ 実施例15（化合物19） １−ビス（ジメチルアミノ）ホスフィニル−２−（3,5
−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルホス
ホン酸ジエチル P.サビグナックら、テトラヘドロン・レターズ第26巻
（37）4435〜4438頁（1985年）の方法によて、THF中リ
チウムジイソプロピルアミドを使ってメチルホスホン酸
ジエチルとビス（ジメチルアミノ）ホスホクロリデート
を反応させて、ビス（ジメチルアミノ）ホスフィニルメ
チルホスホン酸ジエチルを調製した。
ビス（ジメチルアミノ）ホスフィニルメチルホスホン
酸ジエチル（1.4g、5mmol）を、20mlの乾燥テトヒドロ
フラン中80％NaH（0.15g、5mmol）の懸濁液に室温で添
加した。20mlのジオキサン中3,5−ジtertブチル−４−
ヒドロキベンジルブロミド（1.5g、5mmol）の溶液を加
え、混合物を一夜還流した。溶媒を蒸発したあと、残査
をH2OとCHCl3で分配した。有機相の残査をカラムクロマ
トグラフィー（SiO2、95/5CHCl3/MeOH）で精製し、490m
g（20％収率）の標記の化合物を得た。
IR（film）:3400cm-1:OH 2860:aliphatic C−Ｈ 1440:t−C4H9 1240＋1220:P＝Ｏ 1030:P−Ｏ−Ｃ MS:(m/e)+:504（M+）;369(100%,M+-PO(NMe2)2;135(PO(N
Me2)2)+ NMR（CDCl3） δ＝7.08（s,2H）＝:aromatic H 5.08（s,1H）＝:OH 4.1−3.9（m,4H）:P−Ｏ−CH2-CH3 3.25-3.1（large m,2H）:ph-CH2-CH 2.9−2.7（large m,1H）:ph-CH2-CH 2.5and2.55（two d,J＝9Hz,12H）:N−CH3 1.38（s,18H）:t−C4H9 1.15（two t,J＝7Hz,6H）:P−Ｏ−CH2CH3 実施例16（化合物16） 3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニルスルホニ
ルメチレンジホスホン酸テトラエチル 0.8mlのH2O中49.5％KHSO5（過硫酸水素カリウム、
「オキソン」）800mg（1.26mmol）の溶液を、5mlのCH3O
H中400mgの3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルチオ−メチレンジホスホン酸テトラエチル（化合物
５）（0.84mmol）の溶液に、氷浴中で攪拌下に添加し
た。できたスラリーを一夜攪拌し、混合物を濃縮してMe
OHを除いた。残査をH2OとCH2Cl2で分配した。有機相をH
2Oで中性のpHまで洗浄し濃縮し、残査をカラムクロマト
グラフィー（CHCl3/MeOH）で精製した。200mg（0.36mmo
l、29％）の3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルスルホニルメチレンジホスホン酸テトラエチルが得ら
れた。
融点＝118〜120℃。
MS:（m/e）:556（M+）,492（（M-SO2)+,100％）,355(M-
PO3Et2)+ 5mlのCH2Cl2中で化合物５（400mg、0.76mmol）と85％
ｍ−クロロ過安息香酸（0.5g、2.5mmol）の混合物を室
温で16時間攪拌した。有機溶液を飽和NaHSO3、飽和NaHC
O3で抽出し、MgSO4上で乾燥した。カラムクロマトグラ
フィー精製（CHCl3/MeOH）で160mgの化合ぶつ16（0.28m
mol、38％）を得た。
実施例17（化合物42） ２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−エテニリデン−1,1−ジホスホン酸ジブチルジエチル ジブチル亜燐酸ナトリウムをクロロメチルホスホン酸
ジエチルと反応させてメチレンジホスホン酸ジブチルジ
エチルを調製した。沸点＝140°（0.05mmHg）、（キュ
ーゲルロール）。
20mlのTHF中室温で、TiCl4（4.94g、26mmol）、3,5−
ジtertブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（3g、
13mmol）、メチレンジホスホン酸ジブチルジエチル（4.
4g、13mmol）およびＮ−メチルモルホリン（5.25g、52m
mol）を反応させることによって２−（3,5−ジtertブチ
ル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−1,1−
ジホスホン酸ジブチルジエチルを合成した。カラムクロ
マトグラフィー（95/5CHCl3/MeOH）で2.6g（4.6mmol、3
6％）の標記の化合物を得た。
IR（film）:2980cm-1:aliphatic C−Ｈ 1560:C＝Ｃ 1430:t−C4H9 1240:P＝Ｏ 1020-970:P−Ｏ−Ｃ MS:（m/e）:560（M+）;423(M-PO3Et2)+,367(M-PO3B
U2)+,311 実施例18（化合物21） １−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−ブチリデン−2,2−ジホスホン酸テトラエチル テトラヒドロフラン中NaHの存在で、メチレンジホス
ホン酸テトラエチルを沃化エチルと反応させて、プロピ
リデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチルを65％の収率
で合成した。
乾燥THF中80％NaH（0.143g、4.75mmol）の懸濁液にプ
ロピリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル（1.5g、
4.75mmol）を加え、混合物をNaHが消失しるまで攪拌し
た。5mlのTHF中3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシベ
ンジルブロミド（1.42g、4.74mmol）を加え、混合物を
４時間還流した。処理のあと、カラムクロマトグラフィ
−（SiO2、95/5CHCl3/MeOH）で0.9g（1.7mmol、36％）
の標記の化合物を得た。融点＝107〜110℃。
IR（film）:3400cm-1:OH 2850:aliphatic C−Ｈ 1440:t-butyl 1240:P＝Ｏ 1040:P−Ｏ−Ｃ NMR（CDCl3） δ＝7.15（m,2H））:aromatic H 5.1（s,1H）＝:OH 4.2−4.04（m,8H）:O−CH2-CH3 3.2（two d,J＝12and16Hz,2H）:Ph-CH2-CP2 2.1−1.9（m,2H）：−Ｃ（P2)-CH2-CH3 1.45（s,18H）:t−C4H9 1.3−1.15（several t,J＝7Hz,15H）：−Ｃ（P2)-CH2
-CH3+O-CH2CH3 実施例19（化合物20） ７−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）−ヘプチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエチル メチレンジホスホン酸テトラエチルナトリウムと1,6
−ジブロモヘキサンの反応で、７−ブロモヘプチリデン
−1,1−ジホスホン酸テトラエチルを調製した。
７−ブロモヘプチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラ
エチル（1.89g、4.2mmol）を含むテトラヒドロフラン溶
液に3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニルメル
カプタンのナトリウム塩4.2mmolを含むテトラヒドロフ
ラン溶液20mlを加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し
た。加水分解およびEt2Oでの抽出のあと、粗化合物をカ
ラムクロマトグラフィー（SiO2、95/5CHCl3/MeOH）で精
製し、1.6g（2.63mmol、62％）の標記の化合物を得た。
IR（film）:3400cm-1:OH 2940:aliphatic C−Ｈ 1430:t−C4H9 1250:P＝Ｏ 1030＋980:P−Ｏ−Ｃ MS:（m/e）:608（M+）;371,288（100％，）,152 実施例20（化合物24） ２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）
エチリデン1,1−ビス（２−オキソ−1,3,2−ジオキサホ
スホリナン） ２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）エチリデン1,1−ジホスホン酸テトラエチルをBrSiM
e3で処理して相当するテトラキス（トリメチルシリル）
ジホスホネートを得た。この後者の化合物をT.モリタ
等、ケミストリー・レター435〜438頁（1980年）に記載
された反応条件でCCl4中でPCl5と反応させ２−（3,5−
ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチリデン1,
1−ジホスホニルテトラクロリドを得た。
40mlジオキサン中上記のジホスホニルテトラクロリド
（9.0g、19mmol）および、40mlジオキサン中1,3−プロ
パンジオール（2.90g、38mmol）を同時に、55°に保っ
た80mlのジオキサン中Et3N（7.86g、78mmol）の溶液に
加えた。添加のあと、３時間反応混合物を還流した。Et
3N.HClの沈澱を濾過で除き、濾液をカラムクロマトグラ
フィー（SiO2、95/5CHCl3/MeOH）で精製した。1.35g
（2.9mmol、15％収率）の標記の化合物が得られた。
融点＝175〜176℃。
IR（KBr）＝3400,1430,1260（Ｐ＝Ｏ）,1040（Ｐ−Ｏ−
Ｃ） MS(m/e)+＝747（M+）,353（100％,M−PO3(C3H6)2)+ NMR（CDCl3） δ＝7.25and7.1（m,2H）:aromatic H 5.1−（S,1H）:OH 4.45,4.3and4.1（3m,8H）:P−Ｏ−（CH2）− 3.26（dx t,J＝6and17Hz,2H）:Ph-CH2− 2.80（tx t,J＝7and23Hz,1H）:Ph-CH2−CH 2.1and1.9（2m,4H）:P−Ｏ−CH2-CH2-CH2 1.4（S,18H）:t−C4H9 実施例21（化合物43） ４−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−1,3−ブタジエニリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエ
チル 窒素下に、氷浴中で冷却した無水のTHF四十mlに四ん
かチタン（3.14g、0.017mol）を滴下した。つずいて順
に、2.15g（0.008mol）の3,5−ジtertブチル−４−ヒド
ロキシシンナムアルデヒド、2.39g（0.008mol）のメチ
レンジホスホン酸テトラエチルおよび3.25g（0.033mo
l）のメチルモルホリンを加えた。できた混合物を氷浴
中にさらに１時間保持し、つぎに一夜かけて室温に戻し
た。50mlの水を加え、できた混合物を50mlのエチルエー
テルで３回抽出した。有機相を一緒にして、 酸マグネシウム上で乾燥し蒸発した。残査をカラムクロ
マトグラフィー（SiO2、95/5CHCl3/MeOH）で精製し3.6g
（0.0068mol、82％）の粗な標記化合物を得た。後者を
アセトンから再結晶して、2.1g（0.0040mol、48％）の
純生成物を得た。融点は141〜143℃で、濃い赤色の溶液
になった。
IR（KBr）:3360cm-1:OH 1600,1550and1530:C＝Ｃ 1420and1430:t−C4H9 1200:P＝Ｏ 1020:P−Ｏ−Ｃ MS m/e:530（M+）,515（Ｍ−Me）,393（Ｍ−PO3Et2） NMR（CDCl3） δ＝8.05−7.7（several,m,2H）:C＝CH-CH＝Ｃ 7.4（s,2H）:aromatic H 7.04（d,J＝15Hz,1H）:ph−CH＝Ｃ 5.6（s,1H）:OH 4.2（m,8H）:P−Ｏ−CH2-CH3 1.45（s,18H）:t−C4H9 1.35（t,J＝7Hz,12H）:P−Ｏ−CH2-CH3 実施例22（化合物45） ２−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−１−（２−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリン−２
−イル）エステル−１−ホスホン酸ジエチル 亜燐酸トリエチルと２−クロロメチル−２−オキソ−
1,3,2−ジオキサホスホリナンのアルブゾフ反応で（２
−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリン−２−イル）メ
チルホスホン酸ジエチルを調製した。（IR:1260および1
030cm-1）。
ホスホネート試薬として（２−オキソ−1,3,2−ジオ
キサホスホリン−２−イル）メチルホスホン酸ジエチル
を使用し、実施例６に記載した一般的反応条件を使用し
た。処理のあと、カラムクロマトグラフィーで精製し、
63％の収率で油として標記の化合物を得た。
IR（Film）:3450cm-1,1570（Ｃ＝Ｃ）,1420,1260,1030
（Ｐ−Ｏ−Ｃ） MS:488（M+）,367（M-PO3Et2)+,351(M-PO3(CH2)3)+,57
（ｔ−Bu） NMR（CDCl3） ＝8.2（ｄ×d,J＝30and48Hz,1H）:Ph-CH＝CP2 7.75（m,2H）:aromatic H 5.65（m,1H）:OH 4.3−4.0（several,m,8H）:P−Ｏ−CH2-CH3andP−Ｏ
−CH2-(CH2)2 2.1−1.6（several,m,2H）:P−Ｏ−CH2-CH2-CH2 1.4（s,18H）:t−C4H9 1.4（t,J＝7Hz）:P−Ｏ−CH2-CH3 実施例23（化合物28） ４−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−ブチリデン1,1−ジホスホン酸テトラエチル 0.5g（0.94mmol）の４−（3,5−ジtertブチル−４−
ヒドロキシフェニル）−1,3−ブタジエニリデン1,1−ジ
ホスホン酸テトラエチル（化合物45）、氷酢酸25ml中活
性炭上10％のパラジウム0.23gを、もはや吸着が観察さ
れなくなるまでパール水素化装置中で３気圧の水素に曝
した。触媒を濾過した。濾液を等容の水で薄めクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム相を10％NaOH、水で順に
洗いMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発して0.4gの標記の
化合物（GCで純度98％）を得た。
IR（film）:3400cm-1:O−Ｈ 2940:aromatic C−Ｈ 1440:t-butyl 1250:P＝Ｏ 1250:P−Ｏ−Ｃ NMR（CDCl3）： δ＝6.96（s,2H）:aromatic H 5.03（s,1H）:OH 4.24-4.10（m,8H）:P−Ｏ−CH2-CH3 2.52（t,J＝7Hz,2H）:Ph-CH2− 2.28（txt,J＝6and24Hz,1H）:Ph-CH2-CH2-CH2-CHP2 2.04-1.78（2xm,4H）:Ph-CH2-CH2-CH2-CHP2 1.40（s,18H）:t−C4H9 1.28（two overlapping t,J＝7Hz,12H）:P−Ｏ−CH2-
CH3 MS:534（M+） この化合物はクロマトグラフィー的にも分光学的にも
ベンゼン中での３−（3,5−ジtertブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−プロピルブロミド（融点＝52〜54℃）
とメチレンジホスホン酸テトラエチルナトリウム塩との
反応から単離した物質と同一であった。
式（Ｉ）のジェム−ジホスホネートの薬理活性 日常のスクリーニングの間において、ジェム−ジホス
ホネートは一連の薬理活性を示し、最も顕著なのが血中
脂質低下性（血中コレステロール低下性および／または
血中トリグリセリド低下性）であることが発見された。
ジホスホン酸誘導体の或るものは、抗炎症活性を示し、
或るジホスホネートエステルは血圧降下性であった。利
尿活性や陽性の変力活性も認められた。
さらに、ジェム−ジホスホネートはその構造中に存在
するジアルキルヒドロキシフェニル部分に随伴する抗酸
化性およびラジカル除去性を有することが期待される。
フリーラジカル除去剤は、酸化性のストレスによって誘
発される多くの疾病での病理学的な変化を防止するに有
効であることが知られている。すなわち、ジェム−ジホ
スホネートは下記のような疾病の治療に潜在的に有用で
ある： −心臓および能の局所貧血のような組織局所貧血、 −筋ジストロフィー、 −慢性閉塞性肺疾患、 −ウイルス感染、 −老人性キャラクトゲネシスおよび −ビタミンＥ欠乏症。
Ａ）血中脂質低下性 血中脂質低下性を持つ新しい薬を発見するという目標
をもって、本特許出願に記載した新しいジホスホネート
をマウスに経口投与した。この齧歯種は、ヒトに比較的
近い血漿脂質水準（一般に150ng/dlより多い）を有す
る。例えば、通常の飼料を受けるマウスでは血漿コレス
テロールおよびトリグリセリド水準は100mg/dlの範囲に
あり、ラットでは相当する値は50mg/dlに近い。他の科
学者は最近マウスの使用を検討しこの種がヒトの高脂血
症に対して有効と知られている薬剤との比較で新しい薬
剤を試験するのに適切なモデルであることを見出した
（正常おおび高脂血症のマウスの血漿リポ蛋白質水準に
対するフェノフィブレート、ジェムフィブロジルおよび
ニコチン酸の効果、医薬のスクリーニングのためのモデ
ルの提案、P.オリバーら、アテロスクロレシス第70巻10
7〜114頁（1988年）。
１）方法 各スクリーニング実験において、体重25ないし35gのO
F1株の30匹のマウスを６匹ずつ五つの群に分けた。四つ
の群は試験すべき化合物または参照の医薬を与えられ、
五番目の群は対照として使った。化合物はジエチルエー
テルに溶かし、溶液をペレット化した食品に加えてエー
テルを蒸発させた。
全ての化合物は、約180mg/kgの一日の投与に相当する
飼料中0.1％の最終濃度で試験した。この飼料を10日間
与え、つぎに一夜絶食させたあと、動物をエーテル麻酔
下に断首で致死させた。EDTAの入った管に血液を捕集し
た。
血漿コレステロールおよび血漿トリグリセリドは、酵
素法（エイムス・キットNo.6376およびNo.6630）で測定
した。試験化合物または参照医薬を受ける各群の平均コ
レステロールおよびトリグリセリド値は、同時に行った
対照にみられた平均値に対する百分率として表した。
２）結果 第３表により、多数のジホスホネート誘導体（化合物
３、４、５、６、７、18、21、22、23、24、33、34、3
7、47および48）が血中コレステロール低下に顕著な効
果があり、化合物33および34が最も強力（−40％および
−41％）であることがわかる。高脂血症の治療に臨床的
に使用される薬剤であるクロフィブレート、ジェムフィ
ブロジルおよびフェノフィブレートは、試験した多くの
ジホスホネートより血中コレステロール低下の効果が低
いことがわかった。フェノフィブレートが試験した参照
薬剤のうち最も強力（−15％）であった。上記引用文献
（P.オリビエールら）に公表されたようなフィブレート
誘導体を受けたマウスについても同様の血中コレステロ
ール低下活性を測定した。
化合物３、５、６、７、21、22、23、24、30、31、3
3、37、47および48には、有意の血中トリグリセリド低
下活性が見られた。化合物３、19、24、30、37および 47は血漿トリグリセリドを44％以上減少させこの値は
同様に試験した参照薬剤では達成できなかったものであ
る。ジェムフィブロジルは最も強力な血中トリグリセリ
ド低下活性をもつ参照薬剤であり（−35％）、文献に公
表された値と一致する。
これらのジホスホネートがインビボの種々のモデルで
血漿脂質を低下させる正確な機構は分かっていない。し
かし、インビトロの調製品を使った研究で、コレステロ
ール合成および代謝に含まれる重要な酵素の或るもの、
特にアシル−CoA、コレステロールアシルトランフェラ
ーゼ（ACAT）、リパーゼなどを阻止し妨害し、こうして
作用の可能性のある部位を指示することがわかった。
Ｂ）抗炎症活性 １）方法 ラットの足の浮腫のモデルでのカッパ・カラゲナンへ
の炎症応答について四つの選ばれたジホスホネートの効
果を検討した。一群あたり８匹の雄のラットを使用し
た。0.9％のNaCl中に溶かした1w/v％のカッパ・カラゲ
ナン溶液0.1mlを足裏の腱膜に単一注射して、各動物の
右後足に浮腫を誘発させた。試験化合物（100mg/kg）お
よび参照薬剤（インドメタシン30mg/kg）をカラゲナン
注射による浮腫の誘発の前に１時間の強制飼養で投与し
た。
右足の体積を、カラゲナン注射の０、１、2.5および
４時間後に各動物について測定した（４時間の値だけ報
告する）。
２）結果 第４表により、インドメタシンが期待どおり足の体積
の増加を完全に阻止したことがわかる。化合物８および
36は、有意の阻止活性を示したがそのエチルエステルの
対応品は最少の活性しか示さなかった。
これらの結果は化合物８のようなジホスホネートがこ
のような動物モデルでは抗炎症性であることを示してい
る。
Ｃ）高血圧のラットにおける経口血圧降下活性 自然発生の高血圧ラット（SHR）は、ヒトの動脈高血
圧のよく確立された動物モデルである。式（Ｉ）のジェ
ム−ジホスホネートは、SHRに投与すると著しい血圧降
下を起こすことがわかった。
スクリーニング実験において、種々のジェム−ジホス
ホネートをツイーン80に溶かしてSHラットに経口投与し
た。テールカッフ法で一時間毎に血圧をモニターした。
投与後二時間目に測った血圧低下お第５表に示す。
化合物４、６、７および18は、30ないし50％血圧を下
げ、同様に試験した参照やきゅざいと同じように強力で
あり、アンギーナ・ペクトリスおよび高血圧の治療に使
用される。
すなわち、式（Ｉ）のジェム−ジホスホネートは円滑
な筋弛緩活性を通じて心臓血管の疾病の治療に潜在的に
有用である。これらを化合物の第一の目安は、アンギー
ナ・ペクトリス、鬱血性の心臓麻痺および高血圧の治療
である。
投与の方式 式（Ｉ）のジェムージホスホスネートは、こうして高
脂血症および／または高血圧の治療に使うことができ、
好ましくはカプセル、錠剤および顆粒の形で投与するこ
とができる。この目的のために活性主剤は医薬用の担体
と混合しなければならない。
ここに使われているように、「医薬用の担体」と言う
語は固体または液体の充填希釈剤またはカプセル化用の
物質を言う。医薬用の担体として使える物質の二三の例
は、砂糖、澱粉、セルロースおよびその誘導体、粉末ト
ラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、
ポリオールおよびポリエチレングリコール、寒天、アル
ギン酸、発熱物質を含まない水、等張塩水および燐酸塩
緩衝液、ならびに医薬処方に使われる他の非毒性の共用
可能な物質である。ラウリル硫酸ナトリウムのような湿
潤剤および潤滑剤ならびに着色剤、賦香剤および防腐剤
も存在できる。
ホスホネートと一緒に使用される医薬用の担体は、投
与の関係に実際的な量を与えるのに充分な濃度で使用さ
れる。好ましくは、医薬用の担体は全組成物の約0.1な
いし99重量％を占める。カプセルおよび錠剤は、下記の
例に記載するように液体または血漿の形のジェム−ジホ
スホネートを使って従来の方法で調製する： 特定の疾病の状態の治療のためには、薬理的に受容可
能なジェム−ジホスホネートを含む組成物は、溶液、懸
濁液、エマルションとしてまたは皮膚内、筋肉内または
腹膜内注射によって投与できる。ジェム−ジホスホネー
トの直腸投与は活性主剤を従来のゼリー基剤に配合して
坐剤を作ることによって行うことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピエール・マエシュレール スイス国 プラン・レ・ウァテ、プレ・ド ゥ・カンプ 12 (72)発明者 クレイグ・ベンツエン スイス国 ボジ・ボセイ、プレ・ボネ、ヴ ィラ 48 (56)参考文献 特開 昭59−42395（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−40294（ＪＰ，Ａ) ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ，ｖｏｌ．30, ｐ．301〜305（1974)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）のフェノール置換ジェム−ジホス
    ホネート誘導体： ただし、Z1、Z2、Z3およびZ4は同一または異なって、OR
    （ただしＲは水素、１ないし４個の炭素原子から成る直
    鎖または分岐アルキル基、OM（ただしＭはアルカリまた
    はアルカリ土類イオン）、NR2（ただしＲは上に定義し
    たのと同じ）であるが、Z1、Z2およびZ3、Z4はエチル基
    （Et）およびブチル基（Bu）の組合せはない。X1、X2は
    同一または異なって、１ないし４個の炭素原子から成る
    直鎖または分岐アルキル基またはアルコキシ基、X3は水
    素、メチル基（Me）またはアセチル基（Ac）であるが、
    X1、X2両者がsec-Buではない。Ａは、−CH＝CH−CH
    2−、−CH2−、−(CH2)2−、−Ｓ−、−SO2−、−Ｓ(CH
    2)n−（ｎ＝１〜３）、および−(CH2)d−CH＝（ｄ＝０
    〜２）、Ｂは水素、MeまたはEt、ｔは０または１、ただ
    しＡが−(CH2)d−CH＝である時だけｔは０である。
  2. 【請求項２】請求項１による式（Ia）のフェノール置換
    アルキリデンジホスホネート： ただし、X1、X2、X3、Ａ、Ｂ、Z1、Z2、Z3およびZ4は前
    記に同じ。
  3. 【請求項３】請求項１による式（Ib）のフェノール置換
    アルケニリデンジホスホネート： ただし、X1、X2、X3、ｄ、Z1、Z2、Z3およびZ4は前記に
    同じ。
  4. 【請求項４】２−（3,5−ジ−secブチル−４−ヒドロキ
    シフェニル）−エチリデン1,1−ジホスホン酸テトラエ
    チル、２−（3,5−ジ−tertブチル−４−ヒドロキシフ
    ェニル）−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトライソ
    プロピル、２−（3,5−ジ−tertブチル−４−ヒドロキ
    シフェニル）−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラ
    ブチル、２−（3,5−ジ−tertブチル−４−ヒドロキシ
    フェニル）−エチリデン−1,1−ジホスホン酸テトラエ
    チル、3,5−ジ−tertブチル−４−ヒドロキシフェニル
    チオ−メチレンジホスホン酸テトラエチル、２−（3,5
    −ジ−tertブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エチリ
    デン−1,1−ビス（２−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホ
    リナン）および２−（3,5−ジ−tertブチル−４−ヒド
    ロキシルフェニル）−エチリデン−1,1−ジホスホン酸
    から成る群から選ばれる請求項２による式（Ia）のフェ
    ノール置換アルキリデンジホスホネート。
  5. 【請求項５】２−（3,5−ジ−tertブチル−４−ヒドロ
    キシフェニル）−エテニリデン−1,1−ジホスホン酸テ
    トラエチル、２−（３−tertブチル−４−ヒドロキシ−
    ５−メチルフェニル）−エテニリデン−1,1−ジホスホ
    ン酸テトラエチル、２−（3,5−ジ−tertブチル−４−
    ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−1,1−ジホスホ
    ン酸テトライソプロピル、２−（3,5−ジ−tertブチル
    −４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−1,1−ジ
    ホスホン酸テトラメチルおよび２−（3,5−ジ−tertブ
    チル−４−ヒドロキシフェニル）−エテニリデン−1,1
    −ジホスホン酸から成る群から選ばれる請求項３による
    式（Ib）のフェノール置換アルケニリデンジホスホネー
    ト。
  6. 【請求項６】請求項１による式（Ｉ）のジホスホネート
    化合物の少なくとも一つの治療に有効な量と薬理的に受
    容できる担体の組み合わせから成る高脂血症治療剤。
JP1083855A 1988-03-31 1989-03-31 フェノール置換ジェム―ジホスホネート誘導体、その調製法およびそれを含む医薬組成物 Expired - Fee Related JPH0822865B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1239/88A CH675422A5 (ja) 1988-03-31 1988-03-31
CH1239/88 1988-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0222285A JPH0222285A (ja) 1990-01-25
JPH0822865B2 true JPH0822865B2 (ja) 1996-03-06

Family

ID=4205733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1083855A Expired - Fee Related JPH0822865B2 (ja) 1988-03-31 1989-03-31 フェノール置換ジェム―ジホスホネート誘導体、その調製法およびそれを含む医薬組成物

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5043330A (ja)
EP (1) EP0339237B1 (ja)
JP (1) JPH0822865B2 (ja)
KR (1) KR0147830B1 (ja)
CN (2) CN1086820A (ja)
AR (1) AR247569A1 (ja)
AT (1) ATE84040T1 (ja)
AU (1) AU612475B2 (ja)
CA (1) CA1338495C (ja)
CH (1) CH675422A5 (ja)
DE (2) DE339237T1 (ja)
DK (1) DK173936B1 (ja)
ES (1) ES2011210T3 (ja)
FI (1) FI92933C (ja)
GR (2) GR900300002T1 (ja)
HU (1) HU203556B (ja)
IE (1) IE62692B1 (ja)
IL (1) IL89649A (ja)
MY (1) MY103850A (ja)
NO (1) NO891317L (ja)
NZ (1) NZ228516A (ja)
PH (1) PH27603A (ja)
PT (1) PT90175B (ja)
ZA (1) ZA892126B (ja)
ZW (1) ZW3789A1 (ja)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
JPH05163150A (ja) * 1991-05-13 1993-06-29 E R Squibb & Sons Inc アテローム性動脈硬化症の抑制・治療剤
US5157027A (en) * 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
CA2067974A1 (en) * 1991-05-13 1992-11-14 Scott A. Biller Method for lowering cholesterol employing a phosphonomethylphosphinate squalene synthetase inhibitor
ES2114946T3 (es) * 1991-09-05 1998-06-16 Toray Industries Derivado de acido metanodifosfonico, su produccion y uso medicinal.
JPH06172372A (ja) * 1991-11-06 1994-06-21 Takeda Chem Ind Ltd スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
FR2683529B1 (fr) * 1991-11-12 1994-02-04 Bretagne Occidentale Universite Composes pharmaceutiques gem-diphosphonates analogues du cis-platine.
CH683996A5 (fr) * 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1994001442A1 (fr) * 1992-07-10 1994-01-20 Toray Industries, Inc. Derive de methanediphosphonate, sa production, et son usage pharmaceutique
US5332728A (en) * 1992-11-23 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating a fungal infection
US5434288A (en) * 1992-12-01 1995-07-18 Monsanto Company PLA2 inhibitors
ZA941088B (en) * 1993-02-19 1995-09-27 Symphar Sa Substituted ketophosphonates the processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2546067B2 (ja) * 1993-02-25 1996-10-23 東レ株式会社 メタンジホスホン酸化合物の製造方法
US5419845A (en) * 1994-03-15 1995-05-30 Basf Corporation Perfluorinated gemdiphosphonates as corrosion inhibitors for antifreeze coolants and other functional fluids
AU699641B2 (en) * 1994-08-24 1998-12-10 Toray Industries, Inc. Process for production of methanediphosphonic acid compound
CH690163A5 (fr) * 1995-07-28 2000-05-31 Symphar Sa Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers.
GB9603637D0 (en) * 1996-02-21 1996-04-17 Smithkline Beecham Plc Process
WO1997043437A2 (en) * 1996-05-15 1997-11-20 The University Of Sheffield Isopentenyl pyrophosphate isomerase (ipi) and/or prenyl transferase inhibitors
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
CN1275596C (zh) * 1997-05-14 2006-09-20 阿特罗吉尼克斯公司 普罗布考单酯在制备用于治疗心血管疾病和炎性疾病的药物中的应用
US6984400B2 (en) 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
IL125336A0 (en) * 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
US7008645B2 (en) 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
GB0019272D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Symphar Sa Pharmaceutical compounds
US20030064967A1 (en) * 2001-04-11 2003-04-03 Jayraz Luchoomun Methods to increase plasma HDL cholesterol levels and improve HDL functionality with probucol monoesters
JP2005511526A (ja) * 2001-10-18 2005-04-28 イレックス プロダクツ インコーポレイテッド ジホスホネート誘導体による皮膚の治療方法
AU2003211109A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Ilex Products, Inc. Phosphonate-phosphate and diphosphonate apolipoprotein e modulators
EP1506208A4 (en) * 2002-05-11 2006-05-24 Ilex Products Inc 1,1- AND 1,2-BISPHOSPHONATES AS MODULATORS OF APOLIPOPROTEIN E
US7479507B2 (en) * 2003-01-14 2009-01-20 Adam Heller Anti-inflammatory substituted phenols and elastomeric compositions for oral delivery of drugs
US10517883B2 (en) 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
US7687482B2 (en) * 2006-03-17 2010-03-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisphosphonate compounds and methods
EP2139320A4 (en) * 2007-03-26 2010-09-08 Salutria Pharmaceuticals Llc METHODS AND COMPOSITIONS OF PROBUCOL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
WO2008118946A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
EP3209671B8 (en) * 2014-10-21 2019-07-31 Council of Scientific and Industrial Research Alkylidene phosphonate esters as p-glycoprotein inducers
WO2018236221A2 (en) * 2017-06-03 2018-12-27 Can Holding B.V. Neurodegenerative peptide deposit dissolution

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA777769A (en) * 1963-03-18 1968-02-06 H. Roy Clarence Substituted methylene diphosphonic acid compounds and detergent compositions
DE1302557B (ja) * 1963-04-09 1971-08-26
US4416877A (en) * 1979-02-13 1983-11-22 Symphar S.A. Anti-atherosclerotic pharmaceutical compositions containing diphosphonate compounds
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
CH664158A5 (fr) * 1984-07-18 1988-02-15 Symphar Sa Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6259935B1 (en) * 1997-06-24 2001-07-10 Matsushita Electrical Industrial Co., Ltd. Electro-mechanical-acoustic transducing device

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ，ｖｏｌ．３０，ｐ．３０１〜３０５（１９７４）

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0222285A (ja) 1990-01-25
KR0147830B1 (ko) 1998-08-17
PT90175A (pt) 1989-11-10
NZ228516A (en) 1990-12-21
MY103850A (en) 1993-09-30
US5128331A (en) 1992-07-07
IL89649A (en) 1995-07-31
CN1086820A (zh) 1994-05-18
HU203556B (en) 1991-08-28
PT90175B (pt) 1994-06-30
FI92933B (fi) 1994-10-14
GR900300002T1 (en) 1991-06-07
NO891317L (no) 1989-10-02
NO891317D0 (no) 1989-03-29
US5043330A (en) 1991-08-27
ZA892126B (en) 1989-11-29
CN1024555C (zh) 1994-05-18
EP0339237A3 (en) 1991-01-09
AR247569A1 (es) 1995-01-31
AU612475B2 (en) 1991-07-11
ES2011210A4 (es) 1990-01-01
ZW3789A1 (en) 1989-08-23
ATE84040T1 (de) 1993-01-15
DE68904104T2 (de) 1993-06-17
HUT50482A (en) 1990-02-28
EP0339237B1 (en) 1992-12-30
PH27603A (en) 1993-08-31
CA1338495C (en) 1996-07-30
GR3007442T3 (ja) 1993-07-30
FI92933C (fi) 1995-01-25
FI891538A0 (fi) 1989-03-30
EP0339237A2 (en) 1989-11-02
KR890014569A (ko) 1989-10-24
IL89649A0 (en) 1989-09-28
ES2011210T3 (es) 1994-01-01
DK148189A (da) 1989-10-17
DE339237T1 (de) 1990-02-08
DE68904104D1 (de) 1993-02-11
IE62692B1 (en) 1995-02-22
DK173936B1 (da) 2002-02-25
DK148189D0 (da) 1989-03-28
FI891538L (fi) 1989-10-01
CN1036772A (zh) 1989-11-01
CH675422A5 (ja) 1990-09-28
AU3224389A (en) 1989-10-05
IE890802L (en) 1989-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0822865B2 (ja) フェノール置換ジェム―ジホスホネート誘導体、その調製法およびそれを含む医薬組成物
US5091378A (en) Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
EP0559079B1 (en) Substituted aminophosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0563107A1 (en) Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
AU663268B2 (en) Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
FI87927C (fi) Foerfarande foer framstaellining av nya fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer och nya mellanprodukter
AU657554B2 (en) Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphates as anti-inflammatory agents
JP2929236B2 (ja) カルシウム代謝異常による疾病用治療剤
US4006204A (en) Phosphoric acid diesters
JPH07506121A (ja) 置換ホスホネート，その製法およびその化合物含有の医薬組成物
US5212164A (en) Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US4853476A (en) Phosphorus containing compounds as inhibitors of enkephalinases
KR20010031269A (ko) 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체
GB2079285A (en) Diphosphonate derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5273969A (en) Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method
US5107011A (en) Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors and method
JPH04275265A (ja) α−アミノ酸誘導体
WO2004026242A2 (en) Substituted ketophosphonate inhibitors of tumor cell proliferation

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees