JPH0357919B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（） で示される12α−置換プレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンに関する。 上記一般式（）において、Ｒは水素原子、
R¹CO基又はR²SO₂基を表わす。ここでR¹は水素
原子；メチル基、クロルメチル基、エチル基、２
−クロルエチル基、プロピル基、ヘキシル基、オ
クチル基などの置換されていてもよいアルキル
基；又はフエニル基、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ト
リル基、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ニトロフエニル
基、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−クロルフエニル基、
ｏ−、ｍ−若しくはｐ−プロムフエニル基、α−
若しくはβ−ナフチル基などの置換されていても
よいアリール基を表わす。R²はメチル基、エチ
ル基、ブチル基、オクチル基などのアルキル基を
表わす。 本発明により提供される一般式（）で示され
る12α−置換プレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオンは、12α−ヒドロキシプレグナ−１，４
−ジエン−３−オン−20−カルブアルデヒドから
誘導することができる公知文献に未記載の新規化
合物であり、優れた抗炎症作用を有するプレドニ
ゾン、プレドニゾロンなどに代表されるコルチコ
イドの合成中間体となり得る。 従来、プレドニゾンの製造法としては、デオキ
シコール酸を出発原料として20数段階の工程を経
る方法〔エル・エフ・フイーザー、エム・フイー
ザー共著；ステロイド（レインホルド社発行、
1959年）、634〜647頁参照〕が知られているが、
この方法は用いる試薬が高価であるうえに工程が
長く、工業的実施には必ずも適していない。 本発明者らのうちの数人は、デオキシコール酸
及び／又はその円を基質として12α−ヒドロキシ
プレグナ−１，４−ジエン−３−オン−20−カル
ブアルデヒドを生産するアルカリゲネス属に属す
る細菌を、デオキシルコール酸及び／又はその塩
を含む倍地に培養することにより、12α−ヒドロ
キシプレグナ−１，４−ジエン−３−オン−20−
カルブアルデヒドを高選択率、高収率で製造する
方法を見出した。 本発明の１つの目的は、12α−ヒドロキシプレ
グナ−１，４−ジエン−３−オン−20−カルブア
ルデヒドから誘導することができる新規な12α−
５−置換プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジ
オンを提供するにある。 本発明の他の１つの目的は、種々のコルチコイ
ドの合成中間体として有用かつ新規な12α−置換
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを提
供するにある。 本発明のさらに他の目的は、プレドニゾン、プ
レドニゾロンの優れた合成中間体として新規な
12α−置換プレグナ−１，４−ジエン−３，20−
ジオンを提供するにある。 一般式（）で示さるれる12α−置換プレグナ
−１，４−ジエン−３，20−ジオンは次に示す方
法により12α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジ
エン−３−オン−20−カルブアルデヒドから誘導
される。 〔式中、R¹及びR²は一般式（）におけると同
じ意味を有する。〕 すなわち、12α−ヒドロキシプレグナ−１，４
−ジエン−３−オン−20−カルブアルデヒドと一
般式（） R¹COOH ……（） 〔式中、R¹は一般式（）におけると同じ意味
を有する。〕で示されるカルボン酸又はこの反応
性誘導体、列えば酸ハライド、酸無水物などとを
常法により反応させることにより一般式（）で
示される12α−アシルオキシプレグナ−１，４−
ジエン−３−オン−20−カルブアルデヒドが得ら
れる。代表的な反応例として挙げられる12α−ヒ
ドロキシブレグナ−１，４−ジエン−３−オン−
20−カルブアルデヒドと一般式（）で示される
カルボン酸のクロライドとの反応はトリエチルア
ミン、ピリジンなどの第３級アミンの存在下に行
なわれる。この反応は溶媒中で行なうのが好まし
く、溶媒として塩化メチレン、クロロホルム又は
これらとベンゼン、トルエン、酢酸エチルなどの
混合溶媒が好ましく用いられる。この反応は通常
室温で行なうが、必要に応じて約60℃までの加温
下に行なうこともできる。反応後、反応混合物を
希塩酸水、重曹水、水などで洗滌したのち乾燥
し、ついでこれより低沸点物を留去することによ
り一般式（）で示される12α−アシルオキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３−オン−20−カルブ
アルデヒドの粗生成物を得る。この粗生成物をそ
のまま次の反応に用いることができる。 一般式（）で示される12α−アシルオキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３−オン−20−カルブ
アルデヒドとピペリジン、ピロリジン、モルホリ
ンなどの第２級アミンとを反応されることにより
一般式（）が示されるエナミンが生成する。第
２級アミンは一般式（）で示される12α−アシ
ルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オン−
20−カルブアルデヒドに対して等モル〜２倍モル
量用いる。反応中に副生する水を、ベンゼン、ト
ルエンなどの水と共沸する溶媒を用ちて加熱還流
下に反応系から除去する。この反応は特に触媒を
要しないが、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒
の存在下に反応を行なうこともできる。反応後、
反応混合物から減圧下に低沸点物を留去すること
により、一般式（）で示されるエナミンの粗生
成物が得られる。この粗生成物をそのまま次の反
応に用いることができる。 なお、一般式（）で示されるエナミンは、ま
ず12α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−
３−オン−20−カルブアルデヒドと第２級アミン
とを、上記の12α−アシルオキシプレグナ−１，
４−ジエン−３−オン−20−カルブアルデヒドと
第２級アミンとの反応におけると同様に反応さ
せ、ついで得られたエナミンを一般式（）で示
されるカルボン酸又はこの反応性誘導体、好まし
くは酸無水物と、上記の12α−ヒドロキシプレグ
ナ−１，４−ジエン−３−オン−20−カルブアル
デヒドと一般式（）で示されるカルボン酸又は
その反応性誘導体との反応におけると同様に反応
させることによつても得られる。 一般式（）で示されるエナミンをオゾン酸化
又は無水クロム酸、ピリジニウムクロルクロメー
ト、重クロム酸ナトリウムなどを用いて酸化する
ことにより、一般式（−ａ）で示される12α−
アシルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオンを得ることができる。なお、無水クロム
酸を用いる酸化反応は通常ピリジン溶媒中で行な
う。この場合、一般式（）で示されるエナミン
を溶解させたピリジン溶液に無水クロム酸とピリ
ジンの混合液を徐々に加えるか、又は無水クロム
酸とピリジンの混合液に一般式（）で示される
エナミンを溶解させたピリジン溶液を徐々に加え
ることにより反応を行なう。この酸化反応は氷冷
下ないしは室温下に行なわれる。反応後、反応混
合物をベンゼン、トルエンなどで希釈し、これよ
り固形物を濾過により除去したのち、瀘液に希塩
酸水を加え、ついでベンゼン、トルエンなどで抽
出し、抽出液から低沸点物を留去することによ
り、一般式（−ａ）で示される12α−アシルオ
キシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
の粗生成物が得られる。この粗生成物を必要に応
じてシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製するか、再結晶法により精製することにより
高純度の一般式（−ａ）で示される12α−アシ
ルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジ
オンを得ることができる。 一般式（−ａ）で示される12α−アシルオキ
シプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを
通常の加水分解反応を付することにより、式（
−ｂ）で示される12α−ヒドロキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオンが得られる。例
えば、この加水分解反応はメタノール、エタノー
ルなどの溶媒中で水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウムなどの存在下、室温ないし溶媒の還流温度で
行なわれる。反応後、反応混合物を減圧下に濃縮
し、ついでベンゼン、トルエンなどで希釈し、
水、希塩酸水などで洗滌し、乾燥したのち、これ
より低沸点物を留去することにより、式（−
ｂ）で示される12α−ヒドロキシプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオンの粗生成物が得られ
る。この粗生成物は例えば酢酸エチルなどから再
結晶することにより精製することができる。 12α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオンを通常のスルホネート化反応に付
することにより、一般式（−ｃ）で示されるス
ルホネートが得られる。例えば、このスルホネー
ト化反応は、12α−ヒドロキシプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオンをピリジン、ピコリン
又はこれらとベンゼン、トルエンなどとの混合溶
媒に溶解し、この溶液に一般式（） R²SO₂Cl 〔式中、R²は一般式（）におけると同じ意味
を有する。〕で示されるスルホン酸クロライドを
該クロライドを該12α−ヒドロキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオンに対し等モル〜
２倍モル量加え、室温ないしは必要に応じて約80
℃までの加室下に行なわれる。反応後、反応混合
物を希塩酸水などにあけ、ベンゼンなどで抽出
し、抽出液を希塩酸水、重曹水、水などで洗滌
し、乾燥したのち、これより低沸点物を留去する
ことにより一般式（−ｃ）で示されるスルホネ
ートの粗生成物が得られる。この粗生成物を例え
ば酢酸エチルなどから再結晶することにより高純
度の一般式（−ｃ）で示されるスルホネートを
得ることができる。 一般式（）で示される12α−置換プレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオンの合成原料であ
る12α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−
３−オン−20−カルブアルデヒドも公知文献に未
記載の新規化合物である、デオキシコール酸及
び／又はその塩を基質として12α−ヒドロキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３−オン−20−カルブ
アルデヒドを生産するアルカリゲネス属に属する
細菌を、デオキシコール酸及び／又はその塩を含
む倍他に培養することにより得ることができる。 上記のアルカリゲネス属に属する細菌として
は、アルカリゲネス・フエカリスD4020−K15
（Alcaligenes faecalis D4020−K15）菌株（微
工研条寄第204号）がある。この菌株は土壤中か
ら取得したアルカリゲネス・フエカリスD4020
（Alcaligenes faecalis D4020）菌株（微工研条
寄第182号）に突然変異処理を施して得られた変
異株である。 アルカリゲネス・フエカリスD4020菌株及びア
ルカリゲネス・フエカリスD4020−K15菌株の菌
学的性質を列挙すると次表のとおりである。

【表】

【表】 上記の表に示した菌学的性質に基づき、アルカ
リゲネス・フエカリスD4020菌株及びアルカリゲ
ネス・フエカリスD4020−K15菌株を同定を行な
つた。アルカリゲネス・フエカリスD4020菌株
は、桿菌であること、周鞭毛を有していること、
グラム染色が陰性であることなどの顕微鏡的所見
並びにオキシダーゼ反応及びカタラーゼ反応がと
もに陽性であること、好気性であること、Ｏ−Ｆ
テストの結果が酸化的（Oxidative）であること
などの生理学的性質からバージエイズ・マニユア
ル・オブ・デイターミネイテイブ・バクテリオロ
ジー第７版及び第８番に基づき、アルカリゲネス
属に属する細菌であると同定した。さらにアルカ
リゲネス・フエカリスD4020菌株は、ゼラチンを
液化しない点、ミルクがアルカリ性となる以外に
変化しない点及び脱窒反応がない点から、アリカ
リゲネス属のフエカリス種に属する細菌であると
同定した。また、一般に突然変異株はその親株と
同じ種に属するもと考えられており、アルカリゲ
ネス・フエカリスD4020−K15菌株はアルカリゲ
ネス属のフエカリス種に属する細菌であると断定
した。 上記の微生物を利用した12α−ヒドロキシプレ
グナ−１，４−ジエン−３−オン−20−カルブア
ルデヒドの製造方法では、デオキシコール酸及
び／又はその塩を基質として用いる。デオキシコ
ール酸の塩としては具体的にはデオキシコール酸
のナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属の塩
又はカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土
類金属の塩が挙げられる。デオキシコール酸及
び／又はその塩の濃度は通常約１〜200ｇ／の
範囲でよいが、生産される12α−ヒドロキシプレ
グナ−１，４−ジエン−３−オン−20−カルブア
ルデヒドの収量、培養条件及び操作性などの経済
的観点から約20〜50ｇ／の範囲が好ましい。培
養方法は原則的には一般微生物の好気培養で採用
される方法と同じであるが、通常は液体培地によ
る振盪培養法又は通気撹拌培養法が用いられる。
培地は上記のデオキシコール酸及び／又はその塩
を基質として12α−ヒドロキシプレグナ−１，４
−ジエン−３−オン−20−カルブアルデヒドを生
産するアルカリゲネス属に属する細菌が資化利用
できる栄養源を含有するものであればよい。炭素
源としてはデオキシコール酸及び／又はその塩を
単一炭素源としてもよく、或いはデオキシコール
酸及び／又はその塩にグルコース、グリセリン、
ペプトン、肉エキス、酵母エキスなどを併用して
もよい。また窒素源としては、例えば硫酸アンモ
ニウム、塩化アンモニウム、燐酸アンモニウム、
硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウ
ムなどの無機窒素源、又はポリペプトン、ペプト
ン、肉エキスなどの有機窒素源が用いられる。ま
た、この他に燐酸水素２カリウム、燐酸２水素カ
リウム、硫酸マグネシウムなどの無機塩類が添加
される。培養条件に特徴はないが、通常25〜35℃
で10時間〜７日間振盪培養又は通気撹拌培養を行
なう。 このようにして培養液中に蓄積された12α−ヒ
ドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オン−
20−カルブアルデヒドは、基質のデオキシコール
酸又はその塩と比較して水に対する溶解度が著し
く小さく、通常は培養液中に析出沈澱してくる。
この12α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン
−３−オン−20−カルブアルデヒドを分離採取す
るには、沈澱している12α−ヒドロキシプレグナ
−１，４−ジエン−３−オン−20−カルブアルデ
ヒドをデカンテーシヨンにより浮遊している菌体
を含む培養液から分離するか、または浮遊してい
る菌体が沈澱しないような回転数で遠心分離を行
ない、析出している12α−ヒドロキシプレグナ−
１，４−ジエン−３−オン−20−カルブアルデヒ
ドを沈澱させたのち上記のデカンテーシヨンによ
り12α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−
３−オン−20−カルブアルデヒドを分離する方法
が採られる。沈澱した12α−ヒドロキシプレグナ
−１，４−ジエン−３−オン−20−カルブアルデ
ヒドを除去した培養液に含まれる菌体その他の不
溶成分を濾過又は遠心分離などにより分離除去し
て得られた培養瀘液又は上清に、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどのア
ルカリを加えてその培養濾過液又は上清をアルカ
リ性としたのち、上記なアルデヒドを溶解しかつ
水と相分離する有機溶媒、例えば酢酸エチル、ク
ロロホルム、クロロホルムとメタノールの混合液
などを用いて抽出操作を行ない、得られた抽出液
を集め、これより溶媒を溜去することによつて、
培養液中に溶解している12α−ヒドロキシプレグ
ナ−１，４−ジエン−３−オン−20−カルブアル
デヒドを回収することができる。この有機溶媒に
よる抽出操作は培養濾過液又は上清についてのみ
でなく、培養液そのものについて行なうことがで
きる。上記の方法で得られた沈澱物又は抽出物中
には12α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン
−３−オン−20−カルブアルデヒドの他に残存基
質のデオキシコール酸及び／又はその塩並びに副
生物がほとんど含まれておらず、例えばメタノー
ル水溶液からの再結晶により容易に高純度の12α
−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オ
ン−20−カルブアルデヒドを取得することができ
る。 本発明により提供される前記一般式（−ｃ）
で示されるスルホネートは、これを脱スルホン酸
反応に付することにより、公知化合物であるプレ
グナ−１，４，11（12）−トリエン−３，20−ジオ
ンに誘導される。この脱スルホン酸反応は通常、
酢酸カリウム、塩基リチウム、コリジン、ポタシ
ウムｔ−ブトキサイドなどの反応助剤（スルホン
酸を捕捉することができる化合物）の存在下に行
なわれる。反応助剤の使用量は一般式（−ｃ）
で示されるスルホネートに対して等モル〜20倍モ
ル量である。この反応はヘサメチルホスホロトリ
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなのどの
溶媒中で行なうのが好ましく、通常約80〜140℃
の温度下に加熱して行なわれる。また本発明によ
り提供される前記一般式（−ａ）で示される
12α−アシルオキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオンを加熱下において脱カルボン酸反
応に付することによつてもプレグナ−１，４，11
（12）−トリエン−３，20−ジオンを得ることがで
きる。プレグナ−１，４ 11（12）−トリエン−
３，20−ジオンは例えば次の反応式で示すとおり
常法によりプレドニゾン、さらにプレドニゾロン
に誘導される。 以下に本発明を実施例及び参考例により具体的
に説明する。 参考例 １ アルカリゲネス・フエカリスD4020−K15菌株
の取得方法 培地１（組成：デオキシコール酸0.5％、水酸化
ナトリウム0.05％、ヘプトン0.5％、酵母エキス
0.5％、塩化ナトリウム0.5％及び寒天1.5％）のス
ラントに成育させたアルカリゲネス・フエカリス
D4020菌株の一白金耳を、予め試験管内に準備し
た培地２（組成：デオキシコール酸２％、水酸化
ナトリウム0.2％、硝酸アモニウム0.2％、燐酸２
水素カリウム0.1％、燐酸水素２カリウム0.6％、
硫酸マグネシウム・７水和物0.02％及び酵母エキ
ス0.02％）の10mlに植菌し、30℃で８〜10時間振
盪培養した。この培養液の0.3mlを予め試験官に
準備した培地３（組成：デオキシコール酸0.5％、
水酸化ナトリウム0.05％、グルコース01％、硝酸
アンモニウム0.2％、燐酸２水素カリウム0.1％、
燐酸水素２カリウム0.6％、硫酸マグネシウム・
７水和物0.02％及び酵母エキス0.02％）の10mlに
加え、30℃で10〜15時間培養した。ついで、この
対数増殖期にある菌体を0.45μのメンブレンフイ
ルターで無菌的に濾過集菌し、0.1M燐酸塩緩衝
液（PH：7.0）20mlで洗滌後、同じ緩衝液25mlに
懸濁させた。これに終濃度が20μｇ／mlになるよ
うにＮ−メチル−N′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグ
アニジンを添加し、30℃で10〜15分間振盪するこ
とにより突然変異処理を行なつた。突然変異処理
を施した菌体を0.45μのメンブレンフイルターで
濾過集菌し、0.1M燐酸緩衝液（PH：7.0）20mlで
洗滌後、同じ緩衝液20mlで懸濁した。得られた菌
懸濁液を減菌生理食塩水で希釈し、それを培地４
（組成：デオキシコール酸0.5％、水酸化ナトリウ
ム0.05％、硝酸アンモニウム0.2％、燐酸２水素
カリウム0.1％、燐酸水素２カリウム0.6％、硫酸
マグネシウム・７水和物0.02％、酵母エキス0.02
％及び寒天1.5％）の寒天平板上に500〜1000個の
コロニーを出現させるように塗布したのち、30℃
で３〜４日間培養した。出現したコロニー中の極
小コロニーを培地１のスラントに単離したのち、
その一白金耳を予め試験管に準備した培地５（組
成：デオキシコール酸0.2％、水酸化ナトリウム
0.02％、グルコース0.1％、硝酸アンモニウム0.2
％、燐酸２水素カリウム0.1％、燐酸水素２カリ
ウム0.6％、硫酸マグネシウム・７水和物0.02％
及び酵母エキス0.02％）の10mlに植菌し、30℃で
24時間振盪培養した。得られたそれぞれの培養液
中の生産物を薄層クロマトグラフイーにより検定
し、上記の培養条件で12α−ヒドロキシプレグナ
−１，４−ジエン−３−オン−20−カルブアルデ
ヒドを選択的に蓄積している一菌株を見い出し、
これをアルカリゲネス・フエカリスD4020−K15
と命名した。 参考例 ２ 12α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−
３−オン−20−カルブアレデヒドの発酵生産 アルカリゲネス・フエカリスD4020−K15菌株
（微工研条第204号）を次に示す方法で培養した。
デオキシコール酸1.0ｇ、グルコース0.1ｇ、硝酸
アンモニウム0.2ｇ、燐酸２水素カリウム0.12ｇ、
燐酸水素２カリウム0.61ｇ、硫酸マグネシウム・
７水和物0.02ｇ、酵母エキス0.02ｇ及び水酸化ナ
トリウム0.1ｇに水道水を加えて容量を100ml
（PH：8.4）に調整し、これを培地とした。この培
地を500ml溶坂口フラスコに入れ、120℃で15分
間、蒸気殺菌を行なつた。予め上記の培地と同じ
培地で試験管振盪機にて１日間増殖させた種菌の
10mlを上記の500ml溶坂口フラスコに添加し、30
℃で２日間振盪培養した。培養後、この培養液を
集め、遠心分離機で培養中に生じた沈澱物と菌体
とからなる混合物を培養液上清と分離した。この
混合物に１規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え
ることにより、この溶液のPHを９に調整し、つい
でこの溶液を酢酸エチル200mlで抽出した。一方、
培養液上清に１規定の水酸化ナトリウム水溶液を
加え、この溶液のPHを９に調整したのち、この溶
液を酢酸エチル200mlで抽出した。この抽出液と
上記で得られた抽出液との混合液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ロータリー・エバポレーターで
酢酸エチルを溜去することにより、12α−ヒドロ
キシプレグナ−１，４−ジエン−３−オン−20−
カルブアルデヒドを700mg得た。 得られた12α−ヒドロキシプレグナ−１，４−
ジエン−３−オン−20−カルブアルデヒドの一部
を取り、これにメタノールを加えて１％溶液と
し、この溶液25μをミクロボンダパツクＣ−18
カラムを備えらた速液体クロマトグラフイー（米
国ウオーターズ社製、HLC−GPC−224型）に注
入した。移動相としてPH4.0に調整した水／メタ
ノールの25／75容量比の混合液を流速１ml／分で
流し、検出を屈折率方式で行なつた。得られた液
体クロマトグラフにおける各ピークの面積比を積
分計（島津製作所製、島津クロマトパツクＣ−
R1A）で求め、この面積比から上記の12α−ヒド
ロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オン−20
−カルブアルデヒドの純度を求めたところ、96％
であつた。 上記で得られた12α−ヒドロキシプレグナ−
１，４−ジエン−３−オン−20−カルブアルデヒ
ドの確認を下記の方法で行なつた。 融点：194〜201℃ マススペクトルｍ／Ｚ：342〔Ｍ〕⁺ 324〔Ｍ−H₂O〕⁺ 309〔Ｍ−H₂O−CH₃〕⁺ またｍ／Ｚ＝121及び122より３−ケト−１，４
−ジエンの存在が確認された。 NMRスペクトル（90MHz）δ^DMSO-d6 _HMS： 0.71（3H、ｓ）18−CH₃ 1.09（3H、ｄ）21−CH₃ 1.17（3H、ｓ）19−CH₃ 3.83（1H、ｔ、Ｊ＝３Hz）12α−Ｈ 4.33（1H、ｄ）12α−OH 5.95（1H、ｓ）４−Ｈ 3.83（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）２−Ｈ 7.08（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）１−Ｈ 9.56（1H、ｓ）22−CHO 実施例 １ 12α−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオンの合成 12α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−
３−オン−20−カルブアルデヒド32.2ｇを塩化メ
チレン300mlに溶解し、この溶液に塩化アセチル
23.6ｇ及びピリジン27.7ｇを加え、室温で５時間
撹拌した。得られた反応液に塩化メチレン300ml
を加えたのち、この溶液を希塩酸水、水の順次洗
滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶
液から減圧下に低沸点物を留去することにより、
アメ状の12α−アケトキシプレグナ−１，４−ジ
エン−３−オン−20−カルブアルデヒドの粗生成
物を得た。この粗生成物をベンゼン300mlに溶解
し、この溶液にピペリジン21.3ｇを加え、ベンゼ
ン共沸点下に生成する水を留去しながら３時間加
熱還流した。得られた反応液から減圧下に低沸点
物を留去することにより、アメ状の12α−アセト
キシ−22−（Ｎ−ピペリジル）−ビスノル−１，
４，20（22）−コラトリエン−３−オンの粗生成物
を得た。この粗生成物をピリジン180mlに溶解し、
この溶液に無水クロム酸20.0ｇとピリジン250ml
との混合液を徐々に室温下に添加したのち、その
まま１時間撹拌した。反応液にベンゼン１を加
え、この溶液から固形物を濾過により除去し、つ
いで瀘液に希塩酸水を加え、ベンゼン抽出を充分
に行ない、ベンゼン層を希塩酸水、水で順次洗滌
した。この溶液から減圧下に低沸点物を留去し、
得られた残渣を分取液体クロマトグラフイー〔米
国ウオーターズ社製、Prep LC／System 500.
Prep PAK^TM500／SILICAのカラム、イソプロピ
ルアルコール／ｎ−ヘキサン＝20／80（容量）の
混合溶媒を使用〕により精製することにより、下
記の物性値を有する12α−アセトキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオンの結晶を9.1ｇ
得た。 融点：175〜176℃ NMRスペクトル（90MHz）δ^CDCl3 _HMS： 0.76、1.20、2.0、2.06（each ｓ，each 3H）； 5.10〜5.22（ｍ、1H）；6.07（bs、1H）； 6.18、6.20（each ｄ、1H）；6.93（ｄ、1H） 実施例 ２ 12α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオンの合成 水酸化ナトリウム2.2ｇをメタノール80mlに溶
解し、この溶液に12α−アセトキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン7.4ｇを加え、
室温で10時間撹拌した。得られた反応液から減圧
下にメタノールを留去し、反応液を約1/10に濃縮
した。この反応液にベンゼン150mlを加え、この
溶液を水、希塩酸水、水で順次洗滌し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。この溶液から減圧下に
低沸点物を留去し、得られた残渣を酢酸エチルか
ら再結晶することにより、下記の物性値を有する
12α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオンを5.4ｇ得た。この生成物の純度
をガスクロマトグラフイ分析により求めたところ
90％であつた。 融点：185〜186℃ NMRスペクトル（90MHz）δ^CDCl3 _HMS： 0.69、1.17、2.14（each ｓ，each 3H）； 4.04〜4.16（ｍ、1H）；6.06（bs、1H）； 6.16、6.18（each ｄ、1H）；7.03（ｄ、1H） 実施例 ３ 12α−メシルオキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンの合成 12α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン3.3ｇをピリジン17mlに溶解し、
この溶液にメタンスルホン酸クロリド３，４ｇを
添加し、室温で８時間撹拌した。得られた反応液
を希塩酸水300mlに注ぎ、ベンゼン300mlで３回抽
出した。抽出液を希塩酸水、重曹水、水で順次洗
滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この抽
出液から減圧下に低沸点物を留去することによ
り、12α−メシルオキシプレグナ−１，４−ジエ
ン−３，20−ジオンの粗生成物を3.8ｇ得た。こ
の粗生成物を酢酸エチルから再結晶して得られた
ものの物性値を次に示す。 融点：185〜186℃ NMRスペクトル（90MHz）δ^CDCl3 _HMS： 0.82、1.18、2.10、2.96（each ｓ，each 3H）； 5.04〜5.16（ｍ、1H）；6.05（bs、1H）； 6.19、6.21（each ｄ、1H）；6.95（ｄ、1H） 実施例 ４〜８ 実施例１において塩化アセチルの代りに塩化プ
ロピオニル、塩化ｎ−ブチリル、塩化ベンゾイ
ル、塩化ｐ−クロルベンゾイル又は塩化クロルア
セチルを用いる以外は同様に反応させ、ついで分
離精製を行なうことによりそれぞれ対応する12α
−プロピオニルオキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン、12α−（ｎ−ブチリルオキシ）
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−１−ジオ
ン、12α−ベンゾイルオキシプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン、12α−（ｐ−クロルベ
ンゾイルオキシ）プレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン及び12α−（クロルアセトキシ）
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを得
た。これらの生成物の物性値を次に示す。 12α−プロピオニルオキシプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン 融点：172〜173℃ NMRスペクトル（90MHz）δ^CDCl3 _HMS： 0.75、2.00（each ｓ，each 3H）； 1.10、1.20（ｔ、ｓ、6H）； 5.10〜5.22（ｍ、1H）；6.07（bs、1H）； 6.18、6.20（each ｄ、1H）；6.93（ｄ、1H） 12α−（ｎ−ブチリルオキシ）プレグナ−１，
４−ジエン−３，20−１−ジオン 融点：143〜144℃ NMRスペクトル（90MHz）δ^CDCl3 _HMS： 0.75、1.18、1.99（each ｓ、each 3H）； 0.88（ｔ、3H）；5.10〜5.22（ｍ、1H）； 6.07（bs、1H）；6.17、6.19（each ｄ、1H） 6.92（ｄ、1H） 12α−ベンゾイルオキシプレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオン NMRスペクトル（90MHz）δ^CDCl3 _HMS： 0.84、1.21、1.97（each ｓ、each 3H）； 5.38〜5.50（ｍ、1H）；6.03〜6.22（ｍ、2H）； 6.90（ｄ、1H）；7.32〜7.71（ｍ、3H）； 7.92〜8.17（ｍ、2H） 12α−（ｐ−クロルベンゾイルオキシ）プレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン NMRスペクトル（90MHz）δ^CDCl3 _HMS： 0.84、1.20、1.97（each ｓ、each 3H）； 5.37〜5.48（ｍ、1H）；6.02〜6.21（ｍ、2H）； 6.89（ｄ、1H）；7.41（ｄ、2H）； 7.92（ｄ、2H） 12α−（クロルアセトキシ）プレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン FD Massスペクトル（ｍ／Ｚ）：405〔Ｍ＋１〕⁺ 実施例 ９ 12α−（ｎ−ブチルスルホニルオキシ）プレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンの合成 実施例３においてメタンスルホン酸クロリドの
代りにｎ−ブチルスルホン酸クロリドを用いる以
外は同様に反応させ、ついで分離精製を行なうこ
とにより12α−（ｎ−ブチルスルホニルオキシ）
プレグナ−１，４−ジエン−３，２−ジオンを得
た。この生成物の確認を次のFD Massスペクト
ルにより行なつた。 FD Massスペクトル（ｍ／Ｚ）： 449〔Ｍ＋１〕⁺ 311〔Ｍ＋１−CH₃（CH₂）₃SO₃H〕⁺ 参考例 ３ プレグナ−１，４，11（12）−トルエン−３，20
−ジオンの合成 12α−メシルオキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン3.0ｇをヘキサメチルホスホル
トリアミド60mlに溶解し、この溶液に酢酸カリウ
ム7.2ｇを加え、120℃の温度で５時間撹拌した。
得られた反応液に希塩酸水300mlを加え、ベンゼ
ン200mlで３回抽出した。抽出液を希塩酸水、水
で順次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。こ抽出液から減圧下に低沸点物を留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出液：アセトンとｎ−ヘキサンの容量比46
の混合液）により精製し、ついでこれを酢酸エチ
ルから再結晶することにより、下記の物性値を有
するプレグナ−１，４，11（12）−トリエン−３，
20−ジオンの結晶を1.6ｇ得た。 融点：167〜169℃ NMRスペクトル（90MHz）δ^CDCl3 _HMS： 0.74、1.17、2.15（each ｓ、each 3H）； 5.66（ｄ、1H）；6.07〜6.40（ｍ、3H）； 7.12（ｄ、1H）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは水素原子、R¹CO基又はR²SO₂基を
   表わし、ここでR¹は水素原子、置換されていて
   もよいアルキル基又は置換さていてもよいアリー
   ル基を表わし、R²はアルキル基を表わす。） で示される12α−置換プレグナ−１，４−ジエン
   −３，20−ジオン。 ２ 一般式 （式中、R¹は水素原子、置換されていてもよい
   アルキル基又は置換さていてもよいアリール基を
   表わす。） で示される12α−アシルオキシプレグナ−１，４
   −ジエン−３，20−ジオンである特許請求の範囲
   第１項記載の12α−置換プレグナ−１，４−ジエ
   ン−３，20−ジオン。 ３ 12α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン
   −３，20−ジオンである特許請求の範囲第１項記
   載の12α−置換プレグナ−１，４−ジエン−３，
   20−ジオン。 ４ 一般式 （式中、R²はアルキル基を表わす。） で示されるスルホネートである特許請求の範囲第
   １項記載の12α−置換プレグナ−１，４−ジエン
   −３，20−ジオン。