JPS63154675A - ピリダジノン誘導体又はその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は強心剤として有用な新規なビリダジノン誘導体
またはその塩類に関する。

（従来の技術と発明が解決しようとする問題点）強心剤
は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を有し、
従来様々の薬剤が心不全の治療に利用されている。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったりあるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さないといった不都合を有するものが
多い。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果の持続性
が十分発揮できる化合物の探索を行ない本発明に到達し
た。

すなわち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）：（上記式
中で　Ｒ１は水素原子又はＯＨ％　ａ、のアルキル基を
表わし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子、水酸基又は
０１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わす。

なおＲ２、ＲｓおよびＲ４のうち２つが一緒になって一
〇−ＣＨ鵞−０−１又は−〇−０ＨＩＣＨ！−０−を形
成しても良い。またｍはＯ−参の整数を表わし、ｎは／
−参の整数を表わし、点線はビリダジノン環の参位と５
位の炭素原子間の結合が単結合又は二重結合であること
を表わす。） で示されるピリダジノン誘導体またはその塩類に存する
。

以下、本発明の詳細な説明する。

上記一般式（１）においてＢｌの具体例としては水素原
子；メチル、エチル、プロピル等の０１〜Ｃ１１のアル
キル基が挙げられる。Ｒ２、Ｈａ　およびＲ４としては
水素原子；水酸基又はメトキシエトキシ、プロポキシ等
のａ１〜Ｃ５のアルコキシ基が挙げられ、これらのうち
の２つが一緒になって−０−ＯＲ３−０−又は−〇−（
３Ｈ，ＯＨ，−０−を形成してもよい。

上記一般式（１）で示されるピリダジノン誘導体の具体
例としては、例えば以下のような化合物が挙げられる。

一　番　− Ｕ　　　　　　　　　　　　　　　Ｕ また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類も本発明
の範囲に包含される。上記の塩類としては塩酸、リン酸
等の鉱酸の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げら
れる。これらの化合物はいずれも強心剤として有用であ
る。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明におけるビリダジノン誘導体は、例えば次の様な
経路で製造される。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　（ｍ） （上記式中で、Ｒ１、Ｒ舅、Ｒ３およびＲ４は上記一般
式（１）中で定義したとおシであシ、Ｘはハロゲン原子
を表わす。） 原料であるハロゲン化物（上記一般式■）％開昭５？−
コθ３り７Ｌ５′号公報によシ公知の化合物であシ、他
方の原料であるアミン（上記一般式ＩＩＩ）は以下の経
路に従って合成される。

（ＩＩＩ） （ＩＩＩ） 〔上記式中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、　ｎ　　
および点線は既に上記一般式（１）で定義したとおりで
ある。また上記反応式／）および、２）中のＸはハロゲ
ン原子又は−０（！ＯＲ５を表わし、（Ｒ５は自〜Ｃ５
アルキル基を表わす。）、Ａはアミンの保護基、例えば
ベンジルオキシカルボニル基又はｔ−ブトキシカルボニ
ル基等を表わす。〕すなわち、ハロゲン化物（１）とア
ミン（Ｉｌｌ）との縮合反応によシ上記一般式（Ｉ）の
化合物を製造できる。

この縮合反応は、ハロゲン化物（ＩＩ）とアミン（ＩＩ
Ｉ）とを適当な溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ）【〆 一メチルーλ−ピロリドン、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン
あるいはそれらの混合溶媒等）中、塩基（例えば水酸化
す）　ＩＪウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又はトリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、／、？−ジアザ
ビシクロ（’ｅ”ａθ〕−２−ウンデセン、ピリジン等
の有機塩基等）の存在下、００〜／ｊＯ℃で数−ｌニー 分から数時間反応させることによシ達成される。

本発明に係る化合物を強心剤として用いる場合は、経口
、非経口の適当な投与方法により投与することができる
。

この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ビル、カプセル、液剤
等、非経口投与用には例え生 ばｌ剤、懸渭液、液剤、乳剤、アンプルおよび注射液等
が挙げられる。勿論これらを組み合わせた形態でも提供
しうる。

薬剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明化合物を強心薬として投与する量は、年令
、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期・間隔
、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、有
効成分の種類などを考慮して、医師により決定される。

例えば、経口投与の場合、体重／蛇７日当り、θ、／〜
／θ７ｎ９／醇程度の投与量が選ばれるが、もちろんこ
れに制限されない。

＝１２− （実施例） 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例によっ
て限定されるものではない。

参考例１ ピペラジン２／？を水３ｊ−とエタノールコ！０Ｗｔｌ
に溶解し、弘７％臭化水素酸λ７，７ｍｌを滴下した。

この混合物へフェニル酢酸クロリド／！２を２０分で滴
下し、室温で３０分、２０℃で３θ分攪拌した。放冷後
、エタノールを減圧下留去し水２００ＷＬｌを加え、−
２Ｎ　−ＮａＯＨで塩基性として、遊離した生成物をジ
クロロメタン３θ０１！Ｌｌで抽出した。有機層を無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮し、目的物２０．０？（♂≠
チ）を得た。

参考例コ ピペラジン２／ｆを水３５ｄとエタノール−２！Ｏｍｌ
に溶解し、ダ２％臭化水素酸−７，７ｔｄを滴下し、つ
いでｐ−メトキシ安息香酸クロリド２Ｏｆを３０分で滴
下した。室温で３θ分、？θ℃で３θ分攪拌後、氷冷し
、析出した結晶を炉去後、減圧下エタノールを留去した
。水コθθ１ｌＩｌを加え、２Ｎ−ＮａＯＨで塩基性と
した後、遊離した生成物をジクロロメタン３００ｔｇｌ
で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮し
、目的物／　／、７　ｔ　（弘ｔ％）を得た。

参考例３ 参考例２と同様にして３，４Ａ−ジメトキシ安息香酸ク
ロリド／りＪｓｔから目的物り、デーｔ（弘θ％）を得
た。

参考例≠ 参考例／と同様にしてβ−フェニルプロピオン酸クりリ
ド／り、ｔ　ｆから目的物λθ、０ｆ（７？、り％）を
得た。

実施例／ ／、θ≦ｔとをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｊＯｄに
溶解し、トリエチルアミンθ、に／１！ｌＩ！を加え２
０℃油浴上、３時間攪拌した。

反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、残渣に水５Ｏｙｔ
ｔｌを加え、／Ｎ−ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ中／コ）と
した後、ジクロロメタン１００ｙｎｌで３回抽出した。

有機層を集め、無水Ｎａ２ＥＩ０４　で乾燥後濃縮した
。残渣をエタノール３０ｍ１に溶解し、氷冷後／Ｎ−塩
酸／エタノール！ｙｄを加え、ついでエーテル、２００
ｒｔｔｌを添加し、析出した沈澱を戸数した。エーテル
洗浄後乾燥し淡黄色固体として目的物の塩酸塩を得た。

収′Ｊ！１：　２．３タタ、融点：２２Ｚ°〜、２３０
℃（分解）ＩＲ：　／イ４０　（Ｆ−” 実施例コ 固体として目的物の塩酸塩を得た。

収−１１：／、Ｊ４Ｆ、　　融点：コ参７０〜２弘２℃
Ｘ　Ｒ：　／　ｔ７０ｃｒｎ”” 実施例３ 固体として目的物の塩酸塩を得た。

収量：θ、！２１．　　融点：／ｊ４°〜／Ｓり℃（分
解）工Ｒ：　　／ｌｔθ儂 実施例≠ 合成 固体として目的物の塩酸塩を得た。

収ｔ：／、にｊｆ、　　融点＝コ３　／、Ｊ”〜、２３
３℃（分解）工Ｒ：／にｊｊ（１’ｆｆ１−’ 実施例ｊ 固体として目的物の塩酸塩を得た。

収ｉ：θ、３０？、　　融点：２６３ｔ′〜コｔｊ℃（
分解）工Ｒ：　／１７ｏ礪−１ 試験例／ 実施例／〜ｊで得られた化合物の強心剤としての有用性
を、標準の薬理学試験方法で１例えば犬の摘出乳頭筋及
びモルモットの摘出左心房筋の収縮力の有意な増加を起
こし、また麻酔した犬の心臓収縮力の有意な増加を起こ
す点における有効性によシ実証する。薬理試験方法につ
き以下に述べる ｌ　犬摘出乳頭筋交叉還流標本を用いる方法犬摘出乳頭
筋交叉還流標本は遠藤と橋本の方法〔アメリカン拳ジャ
ーナル・オン・フイジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊ
、　Ｐｈｙｓｉｏｌ−、）　２　／　７巻、／≠ｊ？−
／参≦３頁、／り７θ年、アメリカ参照〕に従い作製し
た。溶媒に溶解した化合物を、標本に近接動性し、乳頭
筋の収縮力に対する作用を記録した。

２　モルモット摘出左心房を用いる方法体重２θθ〜３
θＯｆの雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただちに左
心房を摘出した。

左心房室口の部分を、３５℃に保温したクレブス−ヘン
スライド液３θｔｎｌを満しｆＩ−臓器浴の底部に固定
した。臓器浴中のクレズスーヘンスライト液には２５％
の０！と５％のＣＯ！とからなる混合ガスを通気した。

左心房の心耳に糸をとシつけその糸の他端をトランスデ
ユーサ−につなぎ、等尺性張力を測定した。櫟１９一 本には０．Ｊ−ｔの静止張力をかけた。標本を２本の白
金電極を介して持続７ミリ秒、閾値の７、ｊ倍の電圧の
矩形波によ＃）７秒間に２回の割合で電気的に駆動した
。標本作製後３０分間安定させた後、溶媒に溶解した化
合物と臓器浴中に加え、反応を記録した。

３　麻酔した犬を用いる方法 体重ｔ〜／！ｋｌの雌雄雑犬を用いた。犬はＪ　Ｏｍ’
ｉ／に９　（静注）のベントパルビタールナトリウムで
麻酔し、人工呼吸を行った。左第四および第五肋間を開
胸し、第五肋骨は切除した。心のり膜を切開し、心臓を
露出した。上行大動脈に電磁流量計のプローブをとシつ
け大動脈血流量を測定し、それを心拍出量（ＣＯ）の概
指数として使用した。左心室にポリエチレンカニユーレ
を挿入し、左心室内圧を測定し、それよυ電気的に左心
室内圧の変化率（ｄｐ／ａｔ）を求めた。右心室壁に歪
測定ゲージをとりつけ、右心室筋の収縮力（Ｃｏｎｔ　
）を測定した。全身血圧は左大腿動脈から測定した。心
拍数は心電図（第■誘導）よシ測定した。溶媒に溶解し
た化合物は、左大腿静脈より静脈内投与した。

上記した薬理試験を行ったとき、本発明に係る強心剤は
いずれも犬乳頭筋、モルモット左心房筋の収縮力を増加
させ、また麻酔犬の左心室内圧変化率の最大値（ｄｐ／
ｄｔｍａｘ　）　０ｏｎｔ、　Ｃｏの増加、すなわち心
臓収縮性の増加を引き起こした。

犬乳頭筋収縮力の増加率、モルモット左心房収縮力の増
加率、および麻酔犬のｄｐ／ａｔ　ｍａｗ。

０ｏｎｔ、　（１！Ｏの増加率を表／に示す。

−に３− （発明の効果） 上記した結果から明らかなとおシ、本発明の化合物は、
強心剤として有用である。

出　願　人　　三菱化成工業株式会社 代　理　人　　弁理士　長谷用　　　−ほか／名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中で、Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿５の
   アルキル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は水
   素原子、水酸基又はＣ＿１〜Ｃ＿５のアルコキシ基を表
   わす。なおＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４のうち２つが一
   緒になつて−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−、又は−Ｏ−ＣＨ＿２
   ＣＨ＿２−Ｏ−を形成しても良い。またｍは０−４の整
   数を表わし、ｎは１−４の整数を表わし、点線はピリダ
   ジノン環の４位と５位の炭素原子間の結合が単結合又は
   二重結合であることを表わす。） で示されるピリダジノン誘導体又はその塩類