<Desc/Clms Page number 1>
BREVET D'INVENTION
EMI1.1
Nouvelles ben2ne^sulfonyl-tirées et leur prèparationt
La ,résente invention a pour objet de nouvelles benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule générale I
EMI1.2
X..CO-NR-Y-phénylène.S02NH-CO-NH-R (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle in- férieur ou un groupe phényl-alkyle inférieur, R' repréqente (a) un groupe alkyle, alcényle ou mercapto-alkyle contenant de 2 à 8 atomes de carbone, (b) un groupe alcoxyalkyle, alkylthio-alkyle ou alkyl- sulfinylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de car- bone, dont deux au moins font partie du radical alkylène du groupe alcoxyalkyle, alkylthio-alkyle ou alkylsulfinylalkyle,
<Desc/Clms Page number 2>
(c) un groupe phénylalkyle inférieur ou phénylcyclo- propyle,
EMI2.1
(d)
un groupe cyclohexylalkyle lnférieur#@cycloheptylméthyle, cycloheptyléthyle ou cyclo-octylméthyle, (e) un groupe endoalkylène-cyclohexylep endoalkylénecyclohexényle, endoalkylène-cyclohexylmdthyle ou andoalkylëne-cyclohexényï #méthyle contenant
1 ou 2 atomes de carbone dans le reste endoalky- lène, (f) un groupe alkylcyclohexyle inférieur ou alcoxy- cyclohexyle inférieur, (g) un groupe cycloalkyle contenant de 5 à 8 atomes de carbone, (h) un groupe cyclohexényle ou cyclohexénylméthyle, (i) un noyau hétérocyclique contenant 4 ou 5 atomes de carbone et 1 atome d'oxygène ou do soufre ainsi que, au plus, deux doubles liaisons éthylé- niques, ou (j) un noyau hétérocyclique contenant 4 ou 5 atomes de carbone et 1 atome d'oxygène ou de soufre ainsi que, au plus, deux doubles liaisons éthylé- niques,
noyau qui est relié à l'atome d'azote par l'intermédiaire d'un reste méthylène, X représente (a) un groupe alkyle, alcényle, alcoxyalkyle ou alkylthio-alkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, (b) un groupe cyclo-alkyle, cyclo-alcényle, cyclo- alkyl-alkyle inférieur, cyclo-alcényl-alkyle inférieur, alkylcyclo-alkyle inférieur ou
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
alkyl-cyclo-.alc6nyle inférieur, qui contient / do 4 à 8 atomes de carbone dans le cycle,
EMI3.2
(c) un groupe endoalkylène-cyclohexyle ou endoalky- 3,èna-cyciohexnylo dont le reste endoalkylène contient 1 ou 2 atomes de carbone, (d) un groupe cyclo-alcoxy-alkyle, cyclo-alkylthio- alkyle, cyclo-alkyl-alcoxyalkyle ou cyclo-
EMI3.3
Alkyl-alkylthio-alkyle contenant de 4 à 11 ato- mes de carbone, (e)
représente un groupe alkyle, cyclo-alkyle ou cyclo-alkyl-alkyle portant un ou deux substi- tuants pris parmi les atomes de chlore et de brome et le groupé cyano, et Y représente un groupe hydrocarboné contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Pour préparer, conformément à l'invention,
EMI3.4
les benzéne-sulfonyl-ur4es de formule 1 on 3dopte l'un des modes opératoires décrits ci-dessous. a) On fait réagir un isocyanate de benzènesuifonyle, un ester d'acide benzène-sulfonyl-carbamique ou -thiocarbamique, un halogénure d'acide benzène-
EMI3.5
sulfonyl-carbamique ou une bénzène-sulfonyl-ur6e, portant chacun le groupe X-CO-NR-Y-, avec uno amine portant le substituant R' ou, éventuellement, avec un sol d'une telle amine. b) On fait réagir un benzène-sulfonamide répondant à la formule
EMI3.6
X..CO-NR Y--phénylène-SOZ NH2
<Desc/Clms Page number 4>
ou un sel d'un tel composé, avec un isocyanate, un ester
EMI4.1
carbamique ou thiocarbamiquop un halogdnure d'acide carbamique ou une urée, portant chacun le substituant R'.
c) On fait réagit un halogénure do benzéne- sulfonyle portant le substituant X-CO-NR-Y- avec une
EMI4.2
urée, un éther dfiso-urdet un éther dliso-thio-urdo ou un acido parabanique portant chacun le substituant R',
EMI4.3
et on hydrolyse l'éther do bànzéne-sulfonyl-180-ur4e ou de bonzéna-sUlfonyl-isothia-ur4e ou l'acide benzènesulfonyl-parabanique. d) Dans des bonzéne-suifonyi-pthio-urdes conve- nablement substituées on échange l'atome de soufre contre un atome d'oxygène. e) On oxyde des benzène-sulfinyl- ou des
EMI4.4
benzène-sulfényl-urées correspondantes. f) Dans des bonzéne-sulfonyl-ur4os répondant à la formule
EMI4.5
on introduit le reste X-CO- par acylation.
Si le composé obtenu contient un groupe insaturé dans le reste X, on le soumet éventuellement à une hydrogénation.
EMI4.6
Les esters benzène-sulfonyl-carbafiiques ou -thiocarbamiques mentionnes peuvent contenir, dans leur composante alcool, un reste alkyle à bas poids mold- culaire ou un reste phényle. Il en va de même pour los esters carbamiques ou mono-thiocarbamiquos porteurs du substituant R'. Par "resta alkyle inférieur" ou "reste
<Desc/Clms Page number 5>
alkyle à bas poids moléculaire" il faut entondre ici un reste alkyle contenant au maximum 4 atomes do carbone.
Les halogénuros d'acides carbamiquos qui conviennent le mieux sont les chlorures.
EMI5.1
Les benzène-sulf onyl-urées utilisables comme corps de départ peuvent être dépourvues de substi- tuant sur le coté de la molécule dturée opposé au groupe sulfonylo, ou bien elles peuvent porter un ou deux substituants qui sont des restes alkyles inférieurs ou des restes aryles. Au lieu de benzène-sulfonyl-urées substituées do cotte façon on peut aussi utiliser des N-bonzénesulfonyl-N'-acyl-urées ou @es bis-(benzène-sulfonyl)urées convenablement substituées. On peut par exemple
EMI5.2
traiter des bis-(benzène-suifonyi)-urées ou des N-bonzènesulfonyl-N'-acy?-uxées de ce genre avec des amines de formule R'-NH2, et chauffer les sels obtenus à température élevée.. en particulierà uno température supérieure à 100 .
Il est également possible de partir d'urées répondant à la formule R'-NH-CO-NH2 ou d'urées acyléos répondant à la formule RI-NH-CO-NH-acyle, dans laquelle'acyle désigne un reste d'acide aliphatique ou aromatique, do préférence à bas poids moléculaire, ou le groupe nitro, ou de phényl-urées répondant à la for-
EMI5.3
mulo RI-NH-CO N14-(/, \ ou de diphnyl-urées répondant à la formule R'-NH-N(C6H5)2, dont les restes phényles peuvent porter dos substituants ou être reliés l'un à l'autre directement ou par l'intermédiaire d'un pont,
EMI5.4
tels que -CH-, -NH-, -0- ou -S- , ou d'ureos N.N'- disubstitues répondant à la formule R'-NH-CO-NH-R',
<Desc/Clms Page number 6>
et faire réagir ces composés avec des benzne-sulfonami- des portant le substituant X-CONH-Y-.
Le remplacement de l'atome de soufre par
EMI6.1
un atome d'oxygène dans des bonzéne-sulfonylthio-urdes convenablement substituées peut se faire par exemple à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds.,ou également au moyen d'oxydantsteJsque le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde do sodium ou l'acide nitreux.
Les formes de réalisation du présent procédé sont en général extrêmement variées en ce qui concerne les conditions réactionnelles, et elles peuvent être adaptées à chaque cas particulier. On pout par exemple opérer dans des solvants, à la température ambiante ou à température élevée.
Les corps de départ à utiliser comprennent des composés contenant un reste benzénique porteur du substituant X-CO-NR-Y-. Comme exemples de restes acyles X-CO- présents dans cette formule on mentionnera les groupes suivants
EMI6.2
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
<Desc/Clms Page number 10>
R' peut dire par exemple un groupo ou/ éthyle, propyle, isopropyle, butyle isobutyle, un groupe butyle-secondaire, un groupe pentyle linéaire' ou ramifia un groupe hexyle, heptyle ou octyle ;
l'un des restes à double liaison éthylénique correspondant aux restes hydrocarbonés saturés qui viennent d'être comme les groupes allyle et crotyle, cités,/ également un reste alkyle contenant de 2 à 8 atomes do carbone'et portant en outre un groupe mer- cepto, comme le reste ss-mercapto-éthyle ou un reste mercapto-alkyle supérieur. R' peut aussi représenter
EMI10.1
le groupe '(. -mthoxy-propy10, e-méthoxy-n-butyleo -éthoxy-éthylo, '{ -éthoxy-propyle, Ô -éthoxy-butyle ou un groupe alkyloxy-éthyle, alkyloxy-propyle ou alkyloxy-butyln supérieur, ainsi que l'un des groupes correspondants qui contiennent, au lieu de l'atome d'oxygène, un atome de soufre ou le maillon -SO-.
On peut en outre envisager, pour R', le reste benzyle, a-phényl-éthyle, p-phényl-éthyle, a-, p- ou [gamma]-phényl- propyle ou un reste phényl-butyle.
On apprécie tout particulièrement, dans la présente invention, les composés dans lesquels le symbole R' représente un reste hydrocarboné cycloaliphatique, éventuellement porteur de groupes alkyles ou alcoxy ou relié à l'atome d'azote par l'intermédiaire d'un groupe alkylène. Parmi ces restes on mentionnera à titre d'exemples les groupes cyclopentyle, cyclohexyle,
EMI10.2
cycloheptyle, cyclo-reltylop méthyl-cyclohexyles, éthyl- cyclohexyles, propyl-.et isopropyl-cyclohexyles, méthoxy-
EMI10.3
cyclohexyles, 6thoxy-cyclohexyles, propoxy- et isopropoxy-cyctohexyles ces groupes alkyles ou alcoxy
<Desc/Clms Page number 11>
pouvant occuper les positions 2, 3 ou, mieux, la position 4, et cela aussi bien avec la configuration cis qu'avec la configuration trans,
les groupes cyclo-
EMI11.1
hexyl-méthylee a- ou fl-cyclohoxyL4thyle, cyclohexylpropyles, endomèthylno-cyclohoxyle ou tricyclo,C'Z,2 ,1>heptyle, endodthylène-cyclohexyle ou tri.cyclo.2.2,.,7octylet endomôthyléne-cyciohex4nyles,endoéthylénecyclohexônylva, ondométhyléne-cyclohexyl-m4thyles, endoétliylène-cyclohexyl-méthylese endométhylne.-a9cao- hexényl-méthyles ou endoéthylène-cyclohexényl-
EMI11.2
méthyles, a- ou 0-phènyl-cyclopropyle cis- ou trans...
Enfin, le symbole R' peut aussi représenter un noyau hétérocyclique co@@nant éventuellement, en plus de 4 ou 5 atomes de carbone, un atome d'oxygène ou un atome de soufre et jusqu'à deux doubles liaisons, noyau qui peut être relié à l'atome d'azote voisin'par l'intermédiaire d'un groupe méthy- lène. Les groupes suivants sont des exemples de tels noyaux hétérocycliques :
EMI11.3
Le reste "phénylène" contenu dans la formule I peut être dépourvu de substituants, mais il peut également en porter un ou plusieurs qui sont des halogènes, des groupes alkyles inférieurs ou des groupes
<Desc/Clms Page number 12>
alcoxy inférieurs.
Sur ce reste phénylène, les deux parties restantes de la molécule peuvent occuper,l'une par rapport à l'autre les positions ortho, méta ou para, cette dernière étant la préférée.
Le reste désigné par R dans la formule I peut être par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.butyle,
EMI12.1
benzyle, a- ou P-phényl-éthylep a-, - ou ²-phényl- propyle. On donne la préférence aux composés dans lesquels R est un groupe méthyle ou benzyle et, surtout, aux composés dans lesquels R est l'hydrogène,
Pour établir l'action hypoglycémiante
EMI12.2
des nouvelles benzène-sulfonyl-urées on administre le corps actif à étudier au lapin, par la voie peroralo et on mesure la glycémie pendant un certain temps par la méthode classique de Hagedorn-Jensen ou au moyen d'un auto-analyseur.
C'est ainsi par exemple que la
EMI12.3
N-Z-4-(P-cyclopentane-carbonylamino-dthyl)-benzènesulfonylJ-N'-cyclohexyl-urée provoque, au bout de 6 heures, un abaissement de la glycémie de 37 %, tandis que la diminution de la glycémie ottenue après adminis-
EMI12.4
tration de la N-(4-méthyl-benzbne-sulfonyl)-Nl-n-butyl- urée, composé connu, n'est que de 30 %.
Au bout de 3 heures, à la dose de
EMI12.5
10 mg/kg, la N r4-(-caproylamino-thyl)-benzène- sulfonyi-7-N'-(4-m6thyl-cyclohexyl)-urée provoque une baisse de la glycémie de 33 %, la N 4-(-triméthylacétylamino-éthyl)-benzéne-sulfonyl J-N'-(4-méthyl- cyèlohexyl)-urée une baisse de 24 % et la N-[4-(ss-tri-
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
m4thylacétylamino-éthyl)-benzéne-sulfonyl J-N'-cyclo- hexyl-urée une baisse de 19 %.
La puissante activité des composés de l'invention est particulièrement nette lorsque l'on diminue la dose. Lorsqu'on administre la N-[4-(ss-cyclo-
EMI13.2
pentane-carbonylamino-êthyl)-benzène-sulfànyl-7-Nicyclohexyl-urée ou la N 4-(S-cyclohexane - carbonylamino-éthyl)-benzène-sulfonyl %-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)- urée à la dose de 1 mg/kg au lapin, on observe encore une baisse prononcée de la glycémie, tandis que la
EMI13.3
N-(4-méthyl-benzéne-sulfonyl)À'-n-butyl-ur4e déjà ci- tée n'est plus efficace sur le lapin à une dose inférieure à 25 mg/kg.
La principale application des nouveaux composés est donc la fabrication de médicaments hypoglycémiants administrable par la voie perorale pour le traitement du diabète sucré. Pour cela, les nouveaux composés peuvent être utilisés tels quels ou sous forme de leurs sels ou associés à des corps qui conduisent à la formation de sels. On peut, pour cette formation de sels, utiliser par exemple des agents alcalins, comme les hydroxydes, carbonates et bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux. Le médicament en question pourra être présenté sous forme de comprimés contenant, on plus des composés actifs conformes à l'invention, des véhicules et excipients usuels, comme le talc, l'amidon, le lactose, l'adragante ou le stéarate de magnésium.
Le médicament, par exemple en comprimés ou en poudre avec ou sans les additifs cités, est de préférence convenablement dosé. Le médicament doit être
<Desc/Clms Page number 14>
présenté en doses soigneusement adaptées à l'activité de
EMI14.1
la benzène-sulfonyl-urée utilisée et à l'effet recher- ché. La dose unitaire est avantageusement comprise entre 0,5 et 100 mg, de préférence entre 2 et 10 mg, mais l'on peut également fabriquer des unités à un dosage beaucoup plus élevé ou beaucoup plus faible, qu'il est possible respectivement de diviser ou de multiplier avant l'application.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1 t
EMI14.2
N.,"'4-( -caproylamino-thyl-benzène-aulf onyl",Nw(4-méthyl-cyalahexyl)-urée.
On fait bouillir à reflux pendant 5 heures, tout en agitant, un mélange de 8,6 g de N-[4-(ss-
EMI14.3
caproy,amino-éthyl)-benzène-aulfonyi.7-u%4e (corpe qui fond à 172-173 et que l'on obtient à partir du 4-(µ- caproylamino-éthyl)-benzènesulfonamide par réaction avec le cyanate de potassium), 300 ml de toluène, 30 ml d'éther monométhylique de l'éthylène-glycol, 1,65 g d'acide acétique glacial et 3,1 g de 4-méthyl-cyclo- le/ hexyl-amine. On concentre ensuite mélange sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'alcool. On
EMI14.4
sépare par essorage la N 4-(°-caproylamino-éthyl)- bonzène-sulfonyl-7-Nt-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée obte- nue à l'état brut et on la recristallise dans le méthanol.
Son point de fusion est alors de 181-182,5 .
<Desc/Clms Page number 15>
On obtient de panière analogue
EMI15.1
la N-,C"4..(S-oaproylamino-éthyl)-benzène-sulfonyi-N'- cyclohexyl-urée qui, cristallisée dans le méthanol, fond à 170-171 , et
EMI15.2
la N ,C4-(-caproylamino-éthyl)-benzêne-sulfonyl""%-Nt- (4-éthyl-cyclohQxyl)-urée (isomère trans) qui, cris- tallisée dans le méthanol, fond à 175-176 . EXEMPLE 2
EMI15.3
N-"4-(S-tr.mdthylaaétylam,no-éthyl)-benz&nesuifonyly"7-N'-cyclohexyl urée.
On met en suspension dans 50 ml de xylène 34,3 g de N-trim4thYlacétylino-éthy'1)benxne-aulfony?s,7-carbamate de méthyle, corps qui fond 189-191 (avec décomposition) et que l'on obtient en faisant réagir le 4-(O trimithylacétylamino-éthyl)- benzène-sulfonamide avec le chloroformiate de méthyle en présence de carbonate de potassium. A la suspension obtenue on ajoute goutte à goutte, 70 , tout en agitant, 10 g de cyclohexyl-amine. Lorsque l'addition goutte à goutte est terminée on élève la température 120-130 , ce qui déclenche la réaction libérant du mé. thanol.
Au bout de 30 minutes on laisse refroidir, on
EMI15.4
sépare par essorage la N-,C4-(S-triméthylacétylamino- éthyl)-benzène-sulfonyl¯7-NI-cyclohexyl-urde qui s'est formée avec un bon rendement et on la recristallise dans le méthanol. Son point de fusion est de 184-186 .
On obtient de manière analogue
EMI15.5
la N 4-(S-triméthylaaétylartitno-éthyl)-benzène-sulfonyl-N'-cyclo-octyl-urée fondant à 199 (cristallisée dans le méthanol)
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
la N"4..(S-triméthylacétylamino-thyl)-benzne-sulfony' N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-uréo fondant à 177-178 (cristallisée dans la méthanol) et la N-r4-(5-trimôthylacétyiamino-éthyl)-benzéne-sulfonyi-7-N'-(4-4thyl-cyclohexyl)-urée (isomère trans) fondant à 116-118 (cristallisée dans le méthanol). EXEMPLE 3
EMI16.2
N-jr4-(p-(P'-éthylthio-propionylamlno)-éthyl)bonzène-suifonyl,7-N'-(4-méthyl-cyclohoxyl)- urée (forme trans).
Dans cet exemple on utilise comme corps
EMI16.3
de départ le 4--(Séthylthio-propionylamino)-thylw"% benzène-sulfonamide, corps qui fond à 136-1370 et que l'on prépare en faisant réagir le chlorure de l'acide
EMI16.4
-4thy1thio-propion1que avec le 4.(P-amino-dthyl)benzne-8ulfonamide..
On dissout 15,8 g du corps de départ mentionné ci-dessus dans 25 ml d'une lessive de soude caustique binormale et 50 ml d'acétone, et on ajoute goutte à goutte, à 0-5 , 7 g d'isocyanate de 4-méthyl- cyclohexyle (isomère trans). On continue d'agiter pendant 3 heures, on dilue avec de l'eau et un peu de méthanol, on élimine l'insoluble par filtration et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué.
EMI16.5
La N ;C4-(-(S-éthylthio-prapionylamino)-éthyl)benzéne-sulfonyl fl-N '-(4-môthyl-cyclohexyl)-urée (tran8) obtenue avec un très bon rendement, fond à 144,5-146 après avoir été recristallisée dans le méthanol.
On obtient de manière analogue :
EMI16.6
la N-,C4-(S-(-éthylthio-propionylamino)-éthyl)-benzêne. sulfonyl.7-N'-cyclohexyl-urée fondant à 173-175 (recris-
<Desc/Clms Page number 17>
tallisée dans le méthanol) et
EMI17.1
la N--4-(-('-thylthio-propionylamino)-éthyJ}benzènesulfony1 J-Nt-(4-4thyl-cyclohexyl)-urée (isomère trans) qui, après cristallisation dans le méthanol, fond à 163,5-165 .
En opérant comme décrit ci-dessus on prépare ;
EMI17.2
à partir du 4-(p-isovaléroylamino-éthyl)-benzene-sulfonamide (point de fusion 155) la N-± 4-(P-isovaléroylamino-éthyl)-benzène-sulfo. nyl"1'-(4-méthyl-ayclohexyl)-urée (transi) fon- dant à 197-198,5 (cristallisée dans le méthanol et
EMI17.3
la N-4¯(-isoveléroylamlno-éthyl)-benzène-sulfonYl-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-ur4e (trans) fon- dant 188,5-190 (cristallisée dans le métha- nol) ;
EMI17.4
à partir du 4-(P-diéthylacétylamino-éthyl)-bonzènesulfonamide (point de fusion 170-171 ) la N G""4-(-diêthylacétylaminothyl)-benzène sulfonylj7-!'-cyclohexyl-urée fondant à 192- 192,5 (cristallisée dans lo méthanol), la N-(4-(µ-diôthylac4tylamino-4thyl)-benzénooulfony'.7-Nt-(4-méthyl-cyclohoxyl)-urèe (trans) fondant à 205-206 (cristallisée dans le méthanol) et
EMI17.5
la N-,C"4-(S-diéthylacétylamino-éthyi),-benzne aulfonyiy-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 198,5-199 (cristallisée dans le métha- nol);
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
à partir du 4.-(S-dimthylacryloylamino..6thy1)-bQnzène
EMI18.2
sulfonamido (point do fusion 168 )
EMI18.3
la N-,C4-(-dimthylaaryloylamino-ûthyl)-benzène sulfonyl,)'-N-cyclohexyl-urée fondant à 183-184 (cristallisée dans le méthanol);
la N ;C4-(-diméthylacryloylamino-thyl)-benzènesulfonyl¯7'-N'-(4-mMthyl-cyclohQxyl)'-urue (trans) fondant à 157-158 (cristallisée dans le mdthnnol)
EMI18.4
et
EMI18.5
la N "'4 (-dimcthylacryloylamino-Gthyi)-borxèrosulfonyl¯y-N'-(4-éthyl-cyclohoxyl)-ur<3e (trans) fondant à 145-147 (cristallisée dans le m4thanoi);
à partir du 4 '-(at.a-dimCthylvaléroylamino)-Gthy7,",'-
EMI18.6
benzène-sulfonamide (point do fusion 127 )
EMI18.7
la N 4-(S-(a.a-dimclthylvairxoylam3,no)-Gthylj- bQnzèno-suifonyi",7-N-cyclohaxyl-uro fondant à 18a-181,5 (cristallisée dans le méthanol) et la N ;""4-(-(a .a .dimthylvalGroylmnino )-thyl)berzène-sulfonyl""% -(4-mEthyl-cyalohexyi)-ura
EMI18.8
(trans) fondant à 194-196 (cristallisée dans le
EMI18.9
m6thanol) j à partir du 4-(p-isocaproylamino-éthyl)-bonzéne-sulfona-
EMI18.10
mide (point de fusion 145 )
EMI18.11
la N.,"4-(p-isocproylamino-thy1)-bsnzène-sulfo , nyl.7-Nf-cyclohexyl-urúa fondant à 190-191 (re- Cristallisée dans la méthanol) la N L"'4-(S-ïsocaproylamino-ûthyl)-benzno.su,i'o- nyl"",%-N.(4-mî thylcyclohexyi)-urQ (trans) fondant à 198-200 (cristallisée dans 10 méthanol)
et
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
la N-,C4-.(S-isocapxoylamino-cthyl)-bonzèr.e-sulfonyl"T-N'-(4-.Sthyi-cyclohoxyl)-urc:e (trans) fondant à 191-193 (cristallisée dans la m6thanol) j à partir du 4-(p-n-octanoylamino-dthyl)-bonzëne-sulfona-
EMI19.2
mide (point de fusion 146-148 )
EMI19.3
la N-,C4-(-n-octanoylamino-dthyl)-bonzne-suifonYl.7-N'-cycloheYl-uo fondant à 115-1170
EMI19.4
(cristallisée dans le mthanol),
EMI19.5
la N-4-(-n-octanoylamiro-câthyl)-benzène-sulfonyl"" N-(4-mc'sthyl-cyclohexvi)-urGa (trans) fon-
EMI19.6
dant à 166-168 (cristallisa dans le méthanol) et
EMI19.7
la N-,4-(S-n-octanoylamino-Gthyl)-benzène-sulfonyl-N'-(4-clthyl-cyclohQx1)-uro (trans) fondant à 161-164 (cristallisée dans le mGthanal) ;
à partir du 4-(S-n-dûcanoylamino-cSthyl)-benznQ-sulfonamido (point do fusion 151-1520) la N-4-(-n-ddoanoYlamino-6thYl)-benzèno-sulfony1J-N'-ôyolohexyl-ude fondant à 133-134 (crietallisée dans le méthanol la N-"4-(-n-dicanoylamino.thyl)-benzène-sulfonyl-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-ure (trans) fon-
EMI19.8
dant à 169-171 (cristallisée dans le méthanol) et
EMI19.9
la N C4-(-n-dGcanoylamino-thyl)-benzène-su1ò nyl-N'-(4-thyi-cyciohexyl)-urGe (trans) fondant à 158-160 (cristallise dans le môthonol) ;
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
à partir du 4--(ai-mthyl-ac-ûirhyl-ceproylaminql-Gthyl",.
EMI20.2
benzno-sulfonamide (point do fusion123-124 )
EMI20.3
la N±Ç4-(#-( '-môthyl-m'-ôthyl-caproy%amino)cthyl)-benzèno.sulfony7.%-N-cyclohexyl-urûo fondant à 150-152 (cristallisée dans le rndthanol)J à partir du 4-L"'-(S -n-butoxy-propionylamino)-v'sthyl",-
EMI20.4
bonzèno-sulfonamide (point de fusion 72-75 )
EMI20.5
la N 4(-(-n-butoxy-propionylamino)-sthyi)benzëne-sulfonyl¯7''-N'-cyclohexyl-ur<Se fondant à
EMI20.6
105-107 (cristallisée dans le méthanol),
EMI20.7
la N C'4.
(..(-n-.butoxy-propionylamino)-cthyl)bonzeno-sulfonylJ7-N'-(4-m<3thyl-cyolohoxyl)-ur<3e
EMI20.8
(trans) fondant à 144-145 (cristallisée dans le
EMI20.9
méthanol et la N-4..(-(S-n-butoxy propionylamino)-tthyl)bonzbno-sulfonyl-7-N'-(4-dthyl-cyolohoxyl)-ur4o (trans) fondant à 142-143,5 (cristalline dans
EMI20.10
lo méthanol
EMI20.11
à partir du 4-,C"S-(3t6trahydobonxoylamino)wthyl",%w benzène-sulfonamide (point de fusion 198-200 ) la N ;4-(S-03-t6trahydrobenzoylamino-thyl)- bcnzno-sulfony3-!'-(4-thyl-cyclohexyl)-urJo
EMI20.12
(trans) fondant à 193-194 (cristallisée dans
EMI20.13
le mJthanol) ;
à partir du 4 S-( =yclohexane - carbonylamino)-c'sthl,Jbenzèno-sulfonm1do (fondant à 191-192 )
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
la N 4-(-cyçiohexane- carbonylamino-éthyl)benzëne-sulfonyl¯y'-N'-(4-ethyl-cyclohexyl)-urëe
EMI21.2
(trans) fondant à 198-199 (cristallisée dans le méthanol) ;
EMI21.3
à partir du 4-(P-caproylemino-êthyl)-benzéne-sulfonamide
EMI21.4
(point de fusion 137-'138 )
EMI21.5
la N-'"4.(s-caproylamino-éthyi)-benzne-suifonyNI-butyl-urde fondant 126-12y (cristallisée
EMI21.6
dans le méthanol) ; .
EMI21.7
à partir du 4-(-triméthylacétYlamino-éthYl)-benzène-
EMI21.8
sulfonamide (point de fusion 188-189 )
EMI21.9
la N-j'4-(S-tri.métylacétylamino-éthyl)-benzènesulfonyl-7-NI-butyl-urée fondant à 185-187 .
EMI21.10
(cristallisée dans le méthanol) ;
EMI21.11
à partir du 4-(fl-diéthylacétylamino-éthyl)-benzéne-
EMI21.12
sulfonamide (point de fusion 170-171 )
EMI21.13
la N-±-4-(P-di6thylacétylamino-éthyl)-benzènesulfonyi-7-NI-butyl-urée fondant à 169-170
EMI21.14
(cristallisée dans le méthanol);
EMI21.15
à partir du 4-(p-(p'-ethylthio-propionylamino)-ethyl)-
EMI21.16
benzène-sulfonamide (point de fusion 136-137 )
EMI21.17
la N--4-(-(I-éthylthio-prop1onYlam1no)-éthYl)benzène-sulfonyl-7-N'-butYl-urée fondant à 118.
12 0 (cristallisée dans le méthanol) ;
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
à partir du 4-(g-( '.mdthyl- $-dthyl-ceproylemino)-éthyl)benzène-sulfonamide (point de fusion 123-124 ) la N.4-(-(a'-méthyl-ac'-éthyl.caproylamino). ëthyl)-benzene-sulfonyl¯7-M'-butyl-uree fondant à 122-124 (cristallisée dans le méthanol), la N..4-(-(a'.-mthyl-a'-éthyl-caproylamino) dthyl )-benzène-su2fnnyl-N -(4-mthyl.ayclo.
hexyl)-urée (trans) fondant à 127-129 (cris- tallisée dans le méthanol) et
EMI22.2
la N "4-(S-(at-méthyl-a'-thyl-caproylamino) dthyl)-benzëne-sulfonyl,-N'-(4-dthyl-cyclohexyl} urée (trans) fondant à 129-131 (cristallisée dans le méthanol);
EMI22.3
à partir du 4-(y-hexéne-(3)-oylanino-éthyl)-benzéne sulfonamide (point de fusion 136-138 ) la N-±-4-(P-hexène-(3)-oylamino-éthyl)benzène-sulfonylJ-N'-cyclohexyl-urée fondant à 164-t65 (cristallisée dans 10.mGthanol), la N 4-(S-.hexène-(3)..o.lamino-éthyl)benxéne-sulfonyl""T N-(4-méthyl-cyclohexyl)..ure (trans) fondant à 170-171 (cristallisée dans le méthanol) et
EMI22.4
la N 4-(-hexne-(31-oylamino-éthl)benzène-sulfonyl,-N'.-4-(4thyl-cyclohexyl) ure (trans) fondant à 162-163 (cristallisée dans le méthanol)
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
à partir du 4-(y-und6céne-(la)-oylanino-éthyl) benzéno-sulfonamide (point de fusion 139-1400) la N-4-(-undécèno-(10)-aylamino-éthyl) benzèno-sUlfonyl-7-N'-cyclohexYl-urée fondant à 128-130 (cristallisée dans le méthanol), la N 4-(-undécéne-(10)
-olamino-éthyl)benzène-sulfonyl,.,%-N -C4-méthyl-cyclohexyl) urée (trans) fondant à 163,5-165 (cristallisée dans le méthanol) et
EMI23.2
la N-t-4-(P-undécèno-(10)-oylamino-éthyl)benzèno-sulf onyl".%.-N -E4- clthyl-cyclohexyl ).-urd e (trans) fondant à 154-155 (cristallisée dans la mthanol) ;
EMI23.3
à partir du 4-(fl-dodôcnno-oylanino-éthyl)-benzénesulfonamido (point do fusion 1.10--1540) la N-r4-(P-dodécane-oylamino-èthyl)benzéne-suifonyi-7-NI-cyclohexyl-ur,de fondant à 132-134 (recristallisée dans un mélange de diméthylformamide et d'eau)
EMI23.4
la N 4-(S-dodCcane-oylamino-éthyl)bonzene-sulfonyiy-N ' -(4-m<Sthyl-cyclohoxyl)- urée (trans) fondant à 171-173 (cristallisée dans un mélange de diméthylformamide ot d'eau) et
EMI23.5
la N-4-f S..d,cggcanoylamino-éthyl)-benzènesulfonyl,7LN'-(4-6thyl-cyclohexyl)-urée (trans) fondant à 162-164 (cristallisée dans un mélando de diméthylformamide ot d'eau) ;
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
à partir du 4-(caproylamino-méthyl)-benzéne-8ulfonamide ,9.à' (point de fusion 183-184 )
EMI24.2
la N-/?-(eaproylamino-methyl)-ben2ëM-sulfonyl7-N'-cyclohexyl-ur4e fondant à 167 168 , T (cristallisée dans le méthanol),
EMI24.3
la N-,L4-(caproylamino-méthYl)-benzène-sullo- /1 ny-N'-(4méthyl-cyciohexyl)-urée (trans) fondant à 184-185 (cristallisée dans le méthanol) et
EMI24.4
la N-L4-caproYlamino-méthyl)-bènzène-sulfoft nyjy-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urëe (trans) fondant à 183,5-185 (cristallisée dans le méthanol)! EXEMPLE 4 :
EMI24.5
N-,-(-hexadiéne-(2,4)-oylamino-(1)-éthyi)-benzène-f sulfony.!7-N'-cyclohexy1-urée.. ' On dissout 13,1 g de 4-(S-hexadtène-(2.4) v oylamino-(1)-éthyl)-benzène-sulfon.mide (corps qui fond à 208-210" et que l'on prépare à partir du 4-amin^éthyl-benzéne-, sulfonamide et du chlorure dthexadibne-(2.4.)-oyle) dans 200 ml d'acétone en ajoutant 2 g d'hydroxyde de sodium et de l'eau. A cette solution on ajoute goutte à,goutte à la tempérqture ambiante, tout en .agitant, 6,5 g d'isocyanate de
EMI24.6
cyclohexyle et on continue'agiter pehdant 2 heures. On ',:,- , filtre la solution réactionnelle,on ajoute de l'eau au filtrat, et on l'acidifie. On sépare le produit par essorage, on le reprécipite dans de l'ammoniaque à 1% et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau.
La N-[4-(ss-hexadiène-
EMI24.7
(2.4)-aylamino-( 1 )-éthyl )-bonzne-sulfony",%-N -cyclohcsxyl-, urée obtenue fond à 198-200 .
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
,
EMI25.2
On obtient de manière analogue:
EMI25.3
la N (-hexadiéne-(2.4)-oylamino-(1)-thyi)bonzëne-sulfonYjy-N'-butyl-urée fondant à 186-188 : la N (S-hcxadiène-(2,4)-oylamino-(1)- éthyl)-benzene-sulfonyjy-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-uré-e fondant à 203-205 et la N -(S-hexadiène-(2.4)oylamino(1)-éthyl) bonzène-sulfony-N'-(4-éthyl-ayclohexyl)-urée fondant à 204-206é.
EMI25.4
On obtient do manière analogue en partant du 4-(hexadiéne.
EMI25.5
(2 .4)-oylamino-(1)-méthyl)-bonzéne-sulfonamide (point do fusion 198-SOO') la N-L4"-(hexéldièno -(2.4)-oylamino-(1 )..mthyJ benzène-sulfony17-N'-cyclohoxyl-urée fondant à 185-187 et la a N-,-(hex adiènQ-(2 .4 )-oyl acnino-( 1 )-méthyl )bonzène-sulfony17-N'-butYl-uréo fondant à 194-195 .
En opérant do manière analogue mais en partant du 4-(p- hùxadiéne-(2.41-oylcmino-(1)-propyl)-benzéno-*sulfonamide
EMI25.6
(point de fusion 149-151 )
EMI25.7
la N--(P-'hoxadienG-(2.4)-oylamino-(l)propYl)-bnzène-sulfonyi7-N'-cyclohxyl-urée fondant à 189-
EMI25.8
1910 On prépare do manière analogue
EMI25.9
à partir du 4-(-ca.roylamino-propy3,) . benzène-sulfonnmidr (point de fusion 101 ) la Nl4-({-caproYlamino-propyl)-bGnzène-sulfonyJ7-N'- (4'?!néthyl-cyclohexYl)-uréo fondant à 192 (cristallisée
EMI25.10
dans un mélange de méthanol et d'eau))
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
à partir du 4-(P-caproylatnino-propyl)-bonzëne-sulfona!nide
EMI26.2
(point de fusion 104 )
EMI26.3
la N ..(S-.caproylamino-propyl)-benzèno-sulfonyl7-Nt-.
cyclohoxyl-urde fondant à 1710 (cristallisée dans un mélange do méthanol et d'eau) at la N-L4-(-caproYlamino-propyl)-bonzèno-sulfony17-NI- (4-méthyl-cyclohoxyl)-urée fondant à 144 ; à partir du 4..(S-diméthyl.isopxopyl-.acétylamino-éthyl)-benzène
EMI26.4
sulfonomido (point de fusion 179-181 )
EMI26.5
la N-4'-(,-diméthyl-isopxopyl-acétyl,mninA-éthyl)-banzëne sUlfony17-NI-cyclohoxyl-UrÓo fondant à 193-195 , la N-(-dimâthyl-i90propyl-océtylamino-ÓthYl)-bonzènasulfony fiLN'-(4-miùthyl-cyclohoxyl)-urè fondant à 182- 1840 et la N-L4-(-diméthyl-isopropyl-acétylamin-éthYl)-benzènesUlfony17-N'-butyl-urée fondant à 175-177 ;
à partir du 4-(..(2.2-diéthy.-caproylam3no)-éthyl)-benxne
EMI26.6
sulfonamide (point de fusion 147-149 )
EMI26.7
la N .-(.(2.2..diéthyl-caproylamino)-éthylrbenxne-sulfony17-N'-cyclohexYl-urée fondant à 171-173 , la N -(S-(2,2..di.éthyl-caproylamino)-éthy.-benzéne-sulfony17-N'-(4-méthy1-cyclohexyl)-urée fondant à 157-159 et la N 4-(-(2.2-diéthyl-caproylamino)-éthyl-benznesUlfony17-N-butYl-Urée fondant à 132-134 ;
à partir du 4-(p-(2t4-dimëthyl-valéroylamino)-'éthyl)-benzëne-
EMI26.8
sulfonamide (point de fusion 141-143 )
EMI26.9
la N '-(S-(2.4-ditnéthyl-valéroylami.no)-éthyl)-benzènesulfony17-N'-cyclohexyl-urée fondant à 200..202 la N '.-(-(2,4-diméthyl-valéroylamino)¯dthyl-benzène¯ sulfony fiLN'-(4-m4thyl-cyclohexyl)-utée fondant à 209-
EMI26.10
210 et
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
la N--(-(2.4.-diméthyl-valéroylamino)-éthy.)-benzène 8UlfoY17-N'-butyl-urée fondant à 142-144 , EXEMPLE 5 s N-7-(hexahydrobenzoylamino-méthyl)-benzenesulfonYI7-Nt-cyclohoxyl-urée, On met en suspension dans 250 ml d'acétone 29,4 g de 4-(hpxahydrobenzoylamino-méthyl)
-benzéne-sulfonamideo On introduit dans cette suspension une solution aqueuse de 4 @ d'hydroxyde de sodium et on continue d'ajouter de l'eau jusqu'à ce qu'il se soit formé une solution limpide. Tout en agitant on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 12,5 g d'isocyanate de cyclohexyle, @e qui donne lentement naissance à un précipite épais, On continue d'agité!' pendant 2 heures, on ajoute de l'acide chlorhydrique et de l'eau et on oesore. Apres avoir été recristallisée dans l'éthanol la
EMI27.2
N-4.ex ahydrobenxoyl amino-méthyl)-bonxêno-suif any,,% N s cyclohoxyl-ur6o fond à 192 .
En opérant de la même façon on obtient la
EMI27.3
N-(hexahydrobenzoylamino-méthyl)-benzène-sulfonyJ7-N'- butyl-urée fondant à 186-188 . EXEMPLE 6 :
EMI27.4
N--(s-(endométhylne-2'.5s- 8t-tétrahydroben- zoylamino.éthyl)-bonzane-sulf ony,t%-1 t-cyciohexyl urée.
Dans 200 ml d'acétone on met en suspension
EMI27.5
16 g de . 4-(-(endom6thYlèna-2',5,-L) 3 '-tétrahydrobenzoYlamino) éthyl)-bonzène-sulfonamide (composé fondant à 149-151 , que . l'on prépare à partir du 4-(aminoéthyl)-benzène-sulfonamide et du chloruro dtondom,thylène-2.5-2-tétrahydrobonzoyler)o
<Desc/Clms Page number 28>
A cotte susponsion on ajoute une solution do 2 g d'hydroxydo de sodium dans un peu d'eau et une quantité d'eau suffisante pour qu'il se forme une solution limpide. Puis on ajoute goutto à goutte à la température ambiante, tout on agitant, 6,5 g d'isocyanate do cyclohoxylo et on continue d'agiter pondant 2 heures. On filtre le mélange rdactionnel et on y ajoute do l'eau et do l'acide chlorhydrique. On sépare le précipite par essorage ot on le rocristallise dans un mélange
EMI28.1
d'4thmol ot d'eau.
La N--Sondomdthylèno-2'.53t ttrahYdrobcnzOYlam1no-dthybonzèno-.ulfonyJ7f.oYClohoxy1- urée fond à 194-196 .
Do manière analogue, on obtient, à partir
EMI28.2
du 4a(endomthyino...5-3tâtrahydcobenxoylamino-tn6thyl.. benzene-sulfonamido (point de fusion 159-161 ) et do l'isocyanate do cyclohoxylo, la N-C-(Ondométhylène-2115t-lc tÓtrahydrobonzoylanino-mtbyl)-bonzèno-sulfonY17-Nt-cyclohexyl- urés fondant à 171-173 .
Do même on obtient, à partir du 4-(ss-(endo-
EMI28.3
mdthyléne-2t51-hexahydrobonzoyltnino)-6thyl)-bonzène-sulfonamide (point do fusion 149-150 ) ot de l'isocyanate do cyclohexylo, la N-L7-(P-(ondomJthylène-21.5t-hoxahydrobanzoylamino)-úthYl)-benzno-sulfony!7'-cyc1ohexYl-urée fondant à 208-210 .
EXEMPLE 7
EMI28.4
N--(-cyclopentanQ-carbonylamino-éthyl)benane sulfony17-N'-cyclohexyl-urée.
On dissout 12 g de 4-(p-cyclopentane-carbo* nylemino-éthyl)-benzène-sulfonamide (point do fusion 162-164 ) dans 20,5 ml d'une solution bi-normale d'hydroxydo do sodium et 50 ml d'acétone, et on ajoute goutte à goutte, à 0-5 ,
<Desc/Clms Page number 29>
5,2 g d'isocyanato do cyclohoxyle. On continue d'agiter pondant 3 houres, on dilue avoc 100 ml d'eau et 50 ml de méthanol, on élimine l'insoluble par filtration ot on acidi- de fie le filtrat par/1'acide chlorhydrique dilué. On sépare par essorage la produit qui a précipité ot on le rocristallise dans le méthanol. Le point de fusion de la N-[4-(ss-cyclopen-
EMI29.1
tano -carbonylamino-éthyl)-bonzèno-slfonyl7-NI-cyclohexyl- urée est do 214-215 .
De manière analogue on obtient :
EMI29.2
la N-ZZ-(P-cyclopontano-carbonylimino-éthyl)-benzène-sulfony¯17Nt-6yolobetyl-urée fondant à 202-203 (cristallisée dans un mélango do diméthylformamide et d'oau), la ..N-(P-vclopentane-carbonYlamino-éthyl)-benzène-sulfony17 N'-butyl-urée fondant ' 18a-185 (cristallisée dans le méthanol la N-L'4'..(-cyclopentano carbonylamino-éthyl)-benxènQ.-sulfony,l,N-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 201..202 (cristallisée dans le m6hanol), la N-'-(p-cyclohexano-carbonylamino-'éthyl)-benzeno-sulfonyj7'-' N'-cyclooct>.1-urée fondant à 205-206 (cristallisée dans un mélange do m6thanol et do diméthylformamido), la N-f..4- (-cyclohex .:
no-e arbonYl om1no...é thy l' ,.benzèno-sulf ony l7N'-cyclohoxyl-urée fondant à 195-.)96"(cristalliséo dans un mélange do méthanol ot de dim6thylformamide), la N-./7-.(p-eyclohoxi3ne-'carbf)hyla!nino-thyl)-bonzeno'-sulfoy- N'-butyl-urée fondant à 156-157 (cristallisée dons le méthanol),
EMI29.3
Ici N-L4"'(-cyclohexano-earbonylamino-éthYl'-bonzèno-sulfony17N'-(4-mSthyl-cyclohcxyl)-urée fondent à 197-198 (cristalliséo dans un mélange do clim6thylformimide et d'eau),
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
la N-...(-( -tétxahydrobenzoy,am.no)-éthy7.-benzéno-sulfo.
ny fi-N'-cyclooctyl-urée fondant à 208-209 (cristallisée dans un mélange de dimdthylformide et d'eau), la N '-(S- 3 '-tétrahydrobenzoylnminoh4thyl)-benzône-sulfony-Nt-cyclohexyl-urée fondant à 211-212 (cristallisée dans le méthanol),
EMI30.2
la N-(-( "tétrahydrobonzoylam1no)-éthyl)-bonzèno-sul.' fonyl]-N'-butyl-urée fondnnt à 171-172 (cristallisée dans le m6thanol) et
EMI30.3
la N-L4..(- ( -t6trohyrobnzoYlomino )-4thyl)-bonzènesulfony17-N'-(4-méthyl-cyclohoxyl)-uréo fondant à 198-200 (cristallisée dans un mélange do diméthylformamide et -d'eau)* EXEMPLE 8 :
EMI30.4
N-/7-(p-cyclopontane-carbonylamlno-ethyl)-benzenosulfonyi%..Nt-(4..thy1-cyclohoxyl)ur6o, On ajoute 6,3 g do 4-éthyl-cyclohexylamine
EMI30.5
tout en agitant, à 17,7 g do N-L4-(-cyclopontono-oQrbonylamino-thYl)-bonzènQ-sulfony17-cQrbQmoto do mathylo (point do fusion 118-120 ) dans 100 ml do toluène. On éléve la température à 120-130 ,co qui provoque le déclenchement do la réaction avec libération do méthanol. Au bout do 30 minutes on refroidit, on sépare par essorage l'urée qui a précipité, on la lava avec du benzène ot on la rocristallise dans un @lange de diméthylformamide et d'eau. Lo point do fusion do
EMI30.6
la NL4-(-cyclopentano-carbonYlamino-(:thYl)-bonzène-sulfony-N(4-thyl-cyciohexylurc'se est do 187-188 .
En opérant de la mtmo façon on obtient la N-L4(-Oyclopcntano-corbonYlamino-ÓthYl)-bOn%no-sulfonyJ7." N'-(4-méthoxy-cyclohàxyl)-urôo qui fond à 200-201" (cristal-'. lisée dans un mélange de diméthylformamide ot d'eau).
<Desc/Clms Page number 31>
EXEMPLE 9
EMI31.1
N -(S-(1'--méihyl-3-tctrahydrobenzoylam3.no)dthyl)-bonzène-sulfonyl7-NI-cyclohoxyl-4ix-dee
On chauffa à reflux pondant 5 heures, tout on agitant, un mélange de 9,1 g de N-[4-(ss-(1'-méthyl-#3'-
EMI31.2
t-trahydrobonzoylamino)-Jthyl)-bonzèno-sulfony-17-urdo (point do fusion 178 ), 300 ml de toluène, 30 ml d'éther monom6thy- liquo de l'éthylène-glycol, 165 g d'acide acétique glacial et 2,8 g do cyclohoxylamine.
On concentre le mélange sous pression réduite et on triture le résidu avoc do l'alcool.
EMI31.3
On sépare par essorage la N '-(S-(1t-méthyl-(3'-tétrahydrobonzoylamino)-éthyl)-benzéne-si, eony-17-NI-cyclohexyl-urée, obtenueà l'état de produit brut, et on la recristallise dans un mélange de diméthylformamide et d'eau. Son point de fusion est do 210-211 .
En opérant de manière analogue on obtient
EMI31.4
la N ;-(-( 1 w.-méthyl-(3 t-tétrahydrobenxoylamino )-éthyl)benzène-sulfony17-N'-butYl-urée fondant à 166-167 (cristallisée dans un mélange de diméthylfo±mamido et d'eau) et la N d-(S-1t-méthyl- d3-tétrahydrobenzoylamino)-éthyl)bonzne-sulfonyl%-N'-(4-méthyl-cycloheayl)-uz fondant à 193-195 (cristallisée dans le méthanol). EXEMPLE 10 :
EMI31.5
N-/7-(P-(1'-isobutyl-hGxahydrobenzoyIamino)- éthyl)-bonzène-sulfonyff-Nt-cyclohexyl-urée.
On dissout 14 g de 4-p-t1'-isobutylhoxahydrobenzoylamino)-éthyl%-benzène-sulfonamide dans 100 ml d'acétone et 100 ml d'une lessive do soude aqueuse contenant 1,5 g do NaOH. On ajoute ensuite goutte à goutte à la
<Desc/Clms Page number 32>
températuro ambiante 5 g d'isocyanate de cyclohexyle et on continue d'agiter pendant 1 heureà la température ambiante, Après avoir ajouté de l'eau on filtre en utilisant du charbon. Par acidification on obtient un précipité onctueux que l'on dissout dans une lessive do soude à environ 1%.
En acidifiant avec de l'acide chlorhydrique dilué on obtient' un précipité qui est cette fois cristallisé: il s'agit de
EMI32.1
la N -(-(1t-isobutyl-hQxahydrobanzoylamino)-éthyi)bonzbne-sulfony-17-.Nt-cyclohexyl-urêe. On dissout ce composé dans de l'ammoniaque, on le précipite à nouveau par de l'acide chlorhydrique, on le sépare par filtration, on le sèche, puis on le rocristalliso dans du méthanol. Il fond alorsà 164-166 .
EXEMPLE 11 :
EMI32.2
N-fl-(fl-(cyclopenténe-2-yi-cnrbonyInmino)-éthyl)bonzène-sulfony17-N'-cyclohoxYl-urée.
On mot 13,2 g do 4 -(cyciopontne-2-ylcarbonYlamino)-éthy17-bonzèno-sulfonBide dans 200 ml d'acé- tone. Tout on agitant on ajoute 12,5 g do carbonate do potassium broyé et on chauffe à reflux pendant 1 houre et demie sans cesser d'agiter. On ajoute ensuite goutte à goutta
EMI32.3
5,6 g d'isocynnato de cyclohoxyJa!to'Jt on continuant de chauffer et d'agiter. On poursuit l'agitation et le chauffage à .reflux pondant 7 heures, puis on chasse le diluant par distillation, on reprend le résidu par de l'eau, on filtre la solution et on acidifie le filtrat.
On sépare par essorage le précipité formé, c'est-à-dire la N-[4-(ss-(cyclopentène
EMI32.4
2-yl-carbonylamino)-éthyl)-benzéno-sulfonyfl-N'-cyclohexyl- uréo, on la sèche et on la recristallise dans le méthanol. .Le composé obtenu rondà 198-200 .
<Desc/Clms Page number 33>
EXEMPLE 12 :
EMI33.1
N--(p-hoxohydrobonzoylamino'-éthyl)'-bonzenosulfonyJ7-N'.cyclohoxyl-uréo.
On part, dans cette oxomplo, de la N-QJ9-(flhoxahydrobvnxoylamino-éthyi).-bonxèna-sulfony,%-N'-cyciohvxy7.thio-uréo, corps quo l'on prépare par réaction du 4-('''hoxahydTobofizoylomino-éthyl)-bùnzéno-8ulfonomido avec 1'180thiocyonato do cyclohoxyj4kn présence do carbonate do potaasium ot d'acétonot Co composé, xocristallied dans le m'the- nol, fond à 127-129 .
On dissout 9 g do la thio-urée montionnée ci-dossus dans un excès d'un: solution normale d'hydroxy- de de sodium et ori ajoute un excès do peroxyde d'hydrogène à 3%. On chauffe la solution au bain do vapour pendant un court moment. Apres refroidissement on élimine par filtration le soufre qui a été libéré, on clarifie la solution à l'aide do charbon @t on acidifio le filtrat avec do l'aci- do chlorhydrique dilue.
Après recristallisation dans un
EMI33.2
mélange do m6thanol et do dim6thylformamida la N-*-(phxahydrobenzoylamino--c:thyi)-ben2èno-sulfonyl%-N'-eyciohoxyi- urée, obtenue avec un bon rendement, fond à 195-196 .
<Desc/Clms Page number 34>
EXEMPLE 13
EMI34.1
N ;"'4-(-hexahydro¯benzoylamino-éthyl)¯ benzène-sulfony1i-N'-cyclohexyl-urée.
On utilise comme corps de départ l'éthér méthylique de la N..,G'4-(.hexahydro-benzoylemino-éthyij benzène-sulfony!7-N'-cyclohexyl-iso-ur4e, composé que l'on prépare en faisant réagir la N,,'4(p.hexahydrobanzoyl. amino-4thyl)-benzène-sulfonyJ7-N'-cyclohexyl-th1o-ur4, avec l'oxyde mercurique dans du méthanol. Recristallisé dans l'acétate d'éthyle, ce composé fond à 120-122 ,
On chauffe au bain de vapeur pendant 5 minutes 4,5 g de l'éther méthylique d'iso-urée mentionné ci-dessus dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré.
EMI34.2
On sépare par essorage la N4-(p-.hexahydrobenzoylamino- éthyl)-benzène-sulfony!7-N'-cyclohexyl-urée qui a précipité, on la triture avec de l'eau et on la recristallise dans un mélange de méthanol et do diméthyl-formamide. Son point de fusion et de 195-196 .
EXEMPLE 14 :
EMI34.3
N-/**4-(p-cycloheptane-carbonylamino-éthyl)'benzène-sVlfonY1Ï-N'-cyclohexyl-urée.
On dissout 15 g de 4-ß.-(cycloheptane carbonylamino)-éthy1i-benzène-sulfonamide (corps fondant à 181 , que l'on obtient à partir du 4-aminoéthyl-benzènesulfonamide et du chlorure de l'acide cycloheptanecarboxylique) dans 100 ml d'acétone et 23 ml de soude caustique bi-normale, et on ajoute goutte à goutte, à 0-5 , tout en agitant, 6,5 g d'isocyanate de cyclohexyle.
On continue d'agiter pendant 3 heures en laissant la température revenir à la normale. Ensuite on acidifier
<Desc/Clms Page number 35>
EMI35.1
on chasse l'acétone à la température ambiante sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'eau. Le composé obtenu fond à 186 .
On obtient de manière analogue :
EMI35.2
la N-4-(-cycloheptane-carbonylamino-éthYl)-benzènesulfony-N-(4-méthylcyciohexyl)-urée fondant à 201
EMI35.3
(cristallisée dans l'éthanol),
EMI35.4
la N-±ly-cyclôhepténe-(1)-carbonylamino-éthyl)-benzônesulfony!7-N'-cyclohexYl-urée fondant à 1770 (cristallisée dansl'éthanol), la N-ß -(-cycloheptènp-(1)-carbonylamino-éthyl)-benznesulfonyjy-N'-(4-méthylcyclohexyl)-urée fondant à 1650
EMI35.5
(cristallisée dans le méthanol).
EMI35.6
la N-r4-(p-cyaloheptène-( 1 )-carbonylamino-éthyl)-benzne sulfonyt"7-Nt-n-butyl-urée fondant à 1000 (cristallisée
EMI35.7
dans un mélange d'éthanol et d'eau),
EMI35.8
la N-L4-( fi-cyclohexanvcarbonylamino-propyl)-benzéne- sulfony!7-N'-cycloheXyl-urée fondant à 1770 (cristallisée
EMI35.9
dans un mélange d'éthanol et d'eau),
EMI35.10
la N,"'a.(-cyc.ohexêne-(3).caxbonylamino-propy,)-benznesulfony!7-N'-cyclohexyl-urée fondant à 2060 (cristallisée
EMI35.11
dans l'éthanol),
EMI35.12
la N-4-.(.cyclahexane-caxbonylamino-pxopyl)..benzènesulfony!7-NI-cyclohexyl-urée fondant à 1870 (cristallisée
EMI35.13
dans l'éthanol),
EMI35.14
la N-.,4-(-cyclohexane-carbonylamino-propyl)-benznesulfony!7-N'-n-butyl-urée fondant à 1240 (cristallisée
EMI35.15
dans un mélange d'éthanol et d'eau) et
EMI35.16
la N-,
4-(i-cyclohexène-(3)-carbonylamino-propyl)..benzène sulfony.-N'-cyclohexyl-urée fondant à 1880 (cristallisée
EMI35.17
dans l'éthanol).
<Desc/Clms Page number 36>
EXEMPLE 15 :
EMI36.1
N--4-()(-cyclohexène-(3)-carbonYlaminO-propyl)benzéne-sulfony>-N'-(4. méthylcyclohexyl)-ure.
On maintient à 100 pendant 7 heures un mélange de 6,3 g du sel sodique du 4-[[gamma]-(cyclohexène-
EMI36.2
(3)-carbonylamino)-propybenzène-sulfonamide (composé préparé a partir du 4-( -aminopropyl)-benzène-sulonamide et du chlorure de l'acide ayclohexéne-(3.)-carboxylique) et 11 g de N.N-diphényl.N#-(4-méthylçyclohexyl)-urde dans 20 ml de diméthylforrnamide. Après avoir refroidi et avoir ajouté de l'eau ainsi qu'une solution bi-normale de soude caustique, on extrait à l'éther la diphénylamine formée, on traite la phase aqueuse par du charbon et on l'acidifie. Le précipité formé est recristallisé directement dans de l'éthanol et un peu d'eau. Le composé obtenu fond à 192 .
EXEMPLE 16
EMI36.3
N-,"4-(-cyclohexyi--pxopionylaml,no-éthyl )benzène-sulfony17-Nt-cycloheXyl-urée.
On met en suspension 10,1 g de 4-(p-cyclohexyi.propionylamino.-éthyl.)-benzne-suifonamide (point de fusion 147-149 ) dans 15 ml d'une lessive de soude caustique bi-normale et 75 ml d'acétone, et on ajoute goutte à goutte, à 0-5 , 4,2 g d'isocyanate de cyclohexyle, On continue d'agiter pendant 3 heures, puis on dilue avec de l'eau et du méthanol, on élimine l'insoluble par filtration et on acidifie le filtrat. On obtient ainsi la
EMI36.4
N-,C4-(S-cycl.ohexyl-propionylamino-éthyl)-benxéne-sulfonyl% Nt-cyclohexyl-urée à l'état cristallisé.
Après une recristallisation dans le méthanol elle fond à 177 - 179 .
<Desc/Clms Page number 37>
, On obtient de manière analogue'!
EMI37.1
la N-4-(p-cyclohexYlpropionylamino-thyl)-benzène- sulfonyl]-N'-butyl-urée fondant à 154-155 (cristallisée dans le méthanol),
EMI37.2
la N-,C4-(S-cyclohexyl-acétylamino-éthyl)-benzéne-sulfony- N'-cyclohexyl-urée fondant à 183-184 (cristallisée dans le méthanol) et
EMI37.3
la N-4-!8-cyclohexyl- acétylamino-éthyl)=benzénesUlfonYÂi-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 209-210 (cristallisée dans un mélange de diméthyl-formamide ot d'eau).
En opérant de la même façon mais en partant
EMI37.4
du 4-(p-'cyclopentyl-propionylamino-éthyl)-benzene-sulfonamide (point de fusion 157") et de l'isocyanate de cyclohexyle on obtient la N-Z4-(p cyclopentyl-propionylamino- éthyjy-N'-cyclohexyl-'urée fondant à 181 .
EXEMPLE 17 t N-,2-(S..cyclopentyl-aarbanylamino-éthyl)..
4-chloro-benzne-sulfony-N-(4-méthylcyc.,hexyl)-ure (isomère trans).
On met 12 g de 2 (-cyclopentyl-carbonylam.nodthyl)-4-chltro-benzène-sulfonamide (point de fusion 210 ) en suspension dans 18,5 ml d'une solution bi-normale de soude caustique et 60 ml d'acétone, et on ajoute goutte à goutte, à 0-5 , 5,5 g d'isocyanate de 4-méthylcyclohexyle (trans). On continue d'agiter pendant 3 heures, puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on élimine l'insoluble par filtration et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué.
Après recristallisation dans le méthanol, la N-[2-(ss-cyclopentyl-
EMI37.5
carbonylamino-éthyl)-4-chloro-benzéne-sulfony fi-N'-(4- méthylcyclohexyl)-urée (trans) obtenue fond à 178-180 .
<Desc/Clms Page number 38>
EMI38.1
On obtient de manière analogue
EMI38.2
à partir du 4-"S-(N-méthylcaproylamino)-éthy-benzène-
EMI38.3
sulfonamide (point de fusion 135 - 137 )
EMI38.4
la N-,'4-(-(N-méthyl-caproylamino)-éthyl)benxène-sulfonyN'-cyclohexyl-urée fondant à 90 -2 (cristallisée
EMI38.5
dans le méthanol) et
EMI38.6
la N-,,"'4-(S-(H-mthyl-caproylamino)-éthyl)-benznesu1fonyJ-N'-(4-méthyl-cyclohaxyl)-Ur4a (trans) fondant à'80 - 83 (cristalliser/dans le méthanol) ¯ à partir du 4-, p,(3-cyclohexyloxy-prop3onyxtm,no)-éthy,'benzénrsulfonamide (point de fusion 122 - 124 )
la N-y4-(p-(3-cyclohexyloxy-'propionylcmino)-ethyl)benzène-sulfony!7-N'-cyclohexyl-urde fondant à 128 - 132 , la N-,4-f-(3-cyclohexyloxy-prop3onylamino)-éthyl)-benxène sulfony,l,,'-Nr-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée fondant à 145-147 et l N.L"'4-(-(3-cyclohexyloxy-propionylamino)-éthyl)benzène-sulfony!7-NI-butyl-urée fondant à 112 - lls j à partir du 4-(-cyclohexyloxy-aaétylomino-éthyl)-benzne-
EMI38.7
sulfonamide (point de fusion 162-164 )
EMI38.8
la N-,4-(-cyclohexyloxy-acétylaminoéthyl)-benznc3.. sulfonyfi-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-utée fondant à 178-180 j à partir du 4-ffl-(2-éthyl-coproylamino)-éthyfi-benzéne-
EMI38.9
sulfonamide fondant à 154-156
EMI38.10
la N-,"4-(-(2-éthyl-caproylrmino)-éthyl)-benzènesulfony-Nt-(4-méthyl-cyciohexyl)-urée fondant à 196-198 , . la N ;
C4-(S-(2-Éthyl,-caproylamino)-éthyl)-benxénesulfony!7-N'-n-butyl-urée fondant à 151.-152,5 et la N-,C4-(-(2-éthyl-caproylamino-éthyl)-benzénesulfony!l-NI-cyclohexyl-urée fondant à 151-1530;
<Desc/Clms Page number 39>
EMI39.1
à partir du 4 ;C-(2-éthyl-caproylamino)-propy bpnzènesuifoaamide la N-,C4-( o-(2-éthyl-caproylamino)-propyl)-benxnesulfonyà7-NI-cyclohexyl-urde fondant à 158-160 et la N--4-('( -(2-éthyl-caproylamino)-propyl)-benzènesulfony N-(4-méthyl-cyclohexyl)-uxée fondant à 178-180 .
En opérant selon la méthodo à llis6cynnate
EMI39.2
on obtient
EMI39.3
à partie du 4-(O-tétrahydrocinnamoyl-amino-éthyl)-benzbne-
EMI39.4
sulfonamide fondant à 170-172
EMI39.5
la N-,C4-(s-tétrahydrocinnamoyl^,ino-éthyl)-benzènesulfony!7-NI-cyclohexyl-urée fondant à 192-194 , la N--4-(-tétrahydrocinnQrnoYl-amino-éthYl)-benzènosulfonyi7-N'-(4-méthyl-cyclohoxyl)-urée fondant à 213-215eet la N-Z-4-(p-tétrahydrocinnamoyl-amino-éthyl)-benzbnosUlfony17-NI-n-butyl-urée fondant à 177-179 .
<Desc/Clms Page number 40>
EXEMPLE 18 :
EMI40.1
N-±'4-(O.diéthyl-cyanacétylamino-éthyl)- . '.' benzéno-sulfony N'(4-mGthyl-cyclohoxyi).' ' urée,(isomère trans)..
EMI40.2
On dissout 12 g de 4-(p-diéthyl-cyanacétyl- '/j: amino-éthyl)-bonzéne-sulfonamide (point do fusion J29-130 ), dans 18,5 ml d'une lessive de soude caustique bi-normale et 50 ml d'acétone, et on ajoute goutte à goutte, à 0-5 , 5,3 g d'isocyanate de 4-méthyl-cyclohexyle (trans). On continue d'agiter pondant 3 heures à la température ambiante, on dilue à l'eau,on élimine l'insoluble par filtration et on acidifie le filtrat avec do l'acide
EMI40.3
chlorhydriquo dilué.
La N-,'4-(-diéthyi-cyanacétylamino . éthyl)-bw zène-sulfony N'-(4..m4thyl-cyclohoxyi)-uréo (trans), obtenue à l'état cristallisé, est recristallisée dans le méthanol et elle fond alors à 160-162 , On obtient do manière analogue :
EMI40.4
- la N-Z-4-(P-diéthyl-cynnacétylamino-éthyl)-bonzène- sUlfony17-N'-cyclohexyl-urée fondant à 192-194 (cristallisée dans le méthanol) et - la N "'4-(S-dithyl-cyanacétyirn:ino-éthyl)-benzène- sulfonyl]-N'-butyl-urée fondant à 137-139 (cristallisée dans le méthanol).
EMI40.5
En partant du 4 S-(a-bromo-isoval.éroyl.- amino)-éthy-17-bonzène-sulfonamide (fondant à 156-1580) on obtient en outre : - la N-C4-(p-(a-bromo-isovaltroylamino)-éthyl)-bevzène- ' sulfony-17-Nt-c*,clohoxyl-urde fondant à 205-206 ;cris- tallisée dans un mélange de méthanol et de diméthylformamido), .
<Desc/Clms Page number 41>
EMI41.1
- la N-f4-(p-( -bromo-isovaiéroylamino)-éthyl)-benzéne- sulfonyl]-N'-butyl-urée fondant à 180-182 (cristallisée dans le méthanol) et
EMI41.2
- la N r4-(S-(a.-bromo-isovaléroylamino)-éthyl)-bQnzènosulfonyjy-N'-(4-mëthyl-cyclohoxyl)-urée (trans) fondant à 205-207 (cristallisée dans un mélange de diméthyl- formamide et d'eau).
EXEMPLE 19 :
En opérant comme décrit à l'exemple 6, au premier paragraphe, on obtient t
EMI41.3
- la N-"4(-enddmthylno-2' .5 d f -ttrdhydobenxoylam,no)thy.)-be: no sulfonywN.(4thylw cyclohQxyi)-ur4e fondant 1'8-.18 r - la N-,'-(Sw(ondométhylne-2'.5'..tétrahydrobonzoylaminô)-èthyl)-bonzéne-sulfony-17-Nt- butyi-urée fondant à 173-175 et - la N 4 (p-andomCthy.ne-2' .5'w 8 .tétrbhydro- banoylamino)-étnyl)-benzéna.sulfony.N'-(4mthyl cyclohexyl)-urée fondant à 191-193 ,
De la même manière qu'à l'exemple 6, 2éme paragraphe, on obtient :
EMI41.4
- la N-,"4-(endométhylène-2'.5'-3t-tétrahydro-bonzoylamino-méthyl)-benzène-sulfony N'-(4-éthyl-ayclohoxyl)- urée fondnnt à 194-196 .
En opérant do la manière décrite à l'exemple 6, 3èmo paragrapho, on obtient :
EMI41.5
- la N-,'4-(S-(endométhy.ène-2'.5'-hexahydrobanzoylamino)Ethyl}-benzne-sulfonyl)-Nt-:(4-éthyl-cyclohexyl)-urCe fondant à 196-198 et
<Desc/Clms Page number 42>
EMI42.1
- la N 4-(S-(endomGthylèno-2t,5'-hoxahydrobenzoylarino)- éthyl)-bonzèno-sulfony!7-N'-butyl-ure fondant à 113-1959.
En suivant le morne mode opératoire qui'(
EMI42.2
l'oxemplo 6 et on partant du 4-(ondométhylène-21.5e'.. ho xahydrobon zoy Inmino-IOO thy 1) -bcmzno-sul fonamide (1; ,int de fusion 166-168 ) on obtient : ... la N-,,"4{ondométhylne-' .5t-hcxahydrobanzoylam.no mé thyl ) -banznosulfony N - (4.rné thylWoyoloho xyl ) ué a fondant à 180-182 et
EMI42.3
z la N.,i4(andomthylno-' .5'-hccahydrdbonxoy,aml.notadthyl)''b6nzna'-'sulfony?LN'''butyl'-urd6 fondant à 169-171 .
EXEMPLE 20 :
Par le modo opératoire décrit à l'exemple
EMI42.4
3 on obtiont, à partir du 4,''.('.3.sapopoxy.popïony,w amino)-éthy-bonxéna-sulfonam3.da (point de fusion 128-131 ), les urées suivantes - la N-/"4-'(p-(p'-'isopropoxy-prcpionylamino)'-ethyl)'benzène-sulfony-N'wcyclohtxy.-uréo fondant à 14F3-150d ot - la N-/"*4-(p-(p'-isopropoxY-propionyla!nino)-ëthyl)-' benzéne-suLfony N-(4-Sthylcyclahexyl)-uréQ fondant à 169-191