BG62386B1 - Метод за лечение на в-клетъчна лимфома - Google Patents

Метод за лечение на в-клетъчна лимфома Download PDF

Info

Publication number
BG62386B1
BG62386B1 BG99701A BG9970195A BG62386B1 BG 62386 B1 BG62386 B1 BG 62386B1 BG 99701 A BG99701 A BG 99701A BG 9970195 A BG9970195 A BG 9970195A BG 62386 B1 BG62386 B1 BG 62386B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
antibody
cells
antibodies
cell
dose
Prior art date
Application number
BG99701A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99701A (bg
Inventor
Darrell R. Anderson
William H. Rastetter
Nabil Hanna
John E. Leonard
Roland A. Newman
Mitchell E. Reff
Original Assignee
Idec Pharmaceuticals Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26846468&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG62386(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/149,099 external-priority patent/US5736137A/en
Application filed by Idec Pharmaceuticals Corporation filed Critical Idec Pharmaceuticals Corporation
Publication of BG99701A publication Critical patent/BG99701A/bg
Publication of BG62386B1 publication Critical patent/BG62386B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2799/00—Uses of viruses
    • C12N2799/02—Uses of viruses as vector
    • C12N2799/021—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
    • C12N2799/028—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid where the vector is derived from a herpesvirus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/80—Antibody or fragment thereof whose amino acid sequence is disclosed in whole or in part
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/801—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving antibody or fragment thereof produced by recombinant dna technology
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
    • Y10S530/809—Fused cells, e.g. hybridoma
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/867—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving immunoglobulin or antibody produced via recombinant dna technology

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Lubrication Of Internal Combustion Engines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Signal Processing For Digital Recording And Reproducing (AREA)

Description

Литературните източници, които се обсъждат в този документ, са включени най-вече заради информацията, която е описана в тях преди датите на подаване на тази заявка. Този факт не трябва да се тълкува в смисъл, че е допуснато, явно или скрито, да се цитират източници, които са “приоритетни”, или с други думи, че изобретателите не са били в правото си да предвидят такива описания по силата на това, че те вече са изобретения или пък имат приоритет, който се основава на поранното им заявяване.
Съгласно изобретението се лекува В-клетъчна лимфома чрез използването на химерни и радиоактивно белязани антитела срещу В-клетьчния повърхностен антиген Вр35 (“CD20”).
Предшестващо състояние на техниката
Имунната система на гръбначните животни - примати, включващи хора, човекоподобни маймуни, нечовекоподобни маймуни и т.н., се състои от множество органи и типове клетки, които са еволюирали към: точно и специфично разпознаване на чуждите микроорганизми (“антигени”), които инвазират гръбначното животно-постоприемник; специфично свързване на чуждите микроорганизми; и отстраняване/разрушаване на чуждите микроорганизми. Трябва да се отбележи, че лимфоцитите са определящи за имунната система. Лимфоцитите се образуват в тимуса, далака и костния мозък на възрастни и представляват около 30% от всички бели кръвни клетки, присъстващи в циркулиращата система на възрастните хора. Съществуват две големи субпопулации лимфоцити: Т-клетки и В-клетки. Т-клетките са отговорни за клетъчно опосредствания имунитет, докато В-клетките са отговорни за образуването на антителата (хуморален имунитет). В типичния имунен отговор обаче, Т-клетките и В-клетките могат да се смятат за взаимозависими - Т-клетките се активират, когато Т-клетъчният рецептор се свърже с фрагменти от антиген, които са свързани с гликопротеините от главния комплекс на тъканната съвместимост (ГКТС) върху повърхността на клетката, представяща антигена; такова активиране води до освобождаване на биологични медиатори (“интерлевкини”), които по същество водят до стимулиране на В-клетките 5 към диференциране и образуване на антитела (“имуноглобулини”) срещу антигена.
Всяка В-клетка в гостоприемника експресира различно антитяло на своята повърхност - по този начин една В-клетка ще експ10 ресира антитяло, специфично за един антиген, докато друга В-клетка ще експресира антитяло, специфично за друг антиген. В съгласие с това В-клетките са изключително разнообразни и това разнообразие е определящо за имунна15 та система. При хората всяка В-клетка може да образува огромен брой антитела (от около 107 до 108). Подобно образуване на антитела обикновено се прекратява (или намалява съществено) след неутрализиране на чуждия 20 антиген. В някои случаи пролиферацията на определена В-клетка може да продължи незатихващо; такава пролиферация може да причини рак, означаван като “В-клетьчна лимфома”.
Т-клетките и В-клетките съдържат по25 върхностни клетъчни белтъци, които могат да се използват като “маркери” за диференциация и идентификация. Такъв човешки В-клетъчен маркер е антигенът, характерен само за диференциращи се човешки В-лимфоцити, 30 Вр35, означаван като “CD20”. CD20 се експресира по време на ранното развитие на преВ-клетките и се запазва до диференциацията на плазмените клетки. В по-тесен смисъл молекулата на CD 20 може да регулира стъпка в 35 процеса на активиране, която е необходима за започване на клетъчния цикъл и диференциация и тя обикновено се експресира в много големи количества върху повърхността на неопластичните (“туморни”) В-клетки. По де40 финиция CD20 съществува върху повърхността както на “нормални” В-клетки, така и на “малигнени” В-клетки, т.е. на онези В-клетки, чиято нестихваща пролиферация може да доведе до В-клетъчна лимфома. По този начин е въз45 можно повърхностният антиген CD20 да послужи като мишена за прицелване в В-клетъчните лимфоми.
По същество подобно прицелване може да се обобщи по следния начин: на пациента 50 се инжектират примерно антитела, специфични за повърхностния В-клетъчен антиген CD20. Тези анти-СП20 антитела се свързват специ2 фично с клетъчния повърхностен антиген CD20, както на нормалните, така и на малигнените В-клетки; антитялото анти-СО20, свързано с повърхностния антиген CD20, може да доведе до разрушаване и изчерпване на неопластичните В-клетки. Освен това антитялото анти-СО20 може да се конюгира с химични агенти или радиоактивни белези с потенциалната способност да разрушат тумора по такъв начин, че агентът да се “достави” специфично, т.е. до неопластичните В-клетки. Независимо от способа, целта е да се разруши тумора: специфичният способ може да се определи от конкретното анти-СО20 антитяло, което се използва, като по този начин достъпните способи за прицелване в антигена CD20 могат да варират значително.
Например публикувано е съобщение на опити за подобно прицелване в повърхностния антиген CD20. Съгласно това съобщение в пациенти с В-клетъчна лимфома при непрекъснато интравенозно вливане се въвежда мише моноклонално антитяло 1F5 (анти-СО20 антитяло). Съобщава се за изключително големи количества 1F5 (>2 грама), необходими за отстраняване на циркулиращите туморни клетки, а резултатите са описани като “преходни”. Press et al., “Monoclonal antibody 1F5 (Anti-CD20) Serotherapy of Human B-Cell Lymphomas”, Blood 69/2:584-591 (1987). Потенциалният проблем на този подход е в това, че нечовешките моноклонални антитела (например мишите моноклонални антитела) обикновено са лишени от “човешка” ефекторна функционалност, например те не могат да посредничат в лизиса, зависим от системата на комплемента и лизират човешките прицелни клетки или чрез клетъчна токсичност, зависима от антителата, или чрез фагоцитоза посредством Fc-рецептора. Освен това, нечовешките моноклонални антитела могат да се разпознаят от човека-гостоприемник като чужд белтък; поради това повторни инжектирания на подобни чужди антитела могат да доведат до индукцията на имунни отговори, водещи до опасни реакции на свръхчувствителност. За мишите моноклонални антитела това често се означава като отговор чрез човешко антимише антитяло или “ЧАМА”-отговор. Освен това, тези “чужди антитела” могат да се атакуват от имунната система на гостоприемника така, че ефектът им да се неутрализира, преди да са достигнали своето прицелно място.
Лимфоцитите и лимфомните клетки са подчертано чувствителни към радиотерапия по няколко причини: локалното излъчване на йонизираща радиация от радиоактивно белязаните антитела може да убие клетки със или без прицелния антиген (т.е. CD20) в непосредствена близост с антитялото, свързало антигена; чрез проникващата радиация може да се избегне проблемът за ограничения достъп на антителата до масивни или слабо васкуларизирани тумори; и, може да се намали общото количество антитяло, което е необходимо. Радионуклидът излъчва радиоактивни частици, които могат да увредят клетъчната ДНК до положение, при което клетъчните репаративни механизми не са в състояние да продължат живота на клетката; поради това ако прицелните клетки представляват тумори, то радиоактивният белег убива преимуществено туморните клетки. Радиоактивно белязаните антитела, по определение, включват използването на радиоактивни вещества, което може да предизвика необходимостта от вземане на предпазни мерки както за пациента (например възможна трансплантация на костен мозък), така и за здравния работник (например необходимостта да се прояви висока степен на бдителност при работа с радиоактивността).
Ето защо един подход за подобряване способността на мишите моноклонални антитела да лекуват ефективно В-клетъчни заболявания е бил конюгирането на радиоактивен белег или токсин с антитялото, така че белегът или токсинът да се локализират в мястото на тумора. Например посоченото по-горе антитяло 1F5 е било “белязано” с йод-131 (1311”) и съгласно съобщението неговото разпределение в организма е било оценено за двама пациенти. Виж Eary, J.F. et al., “Imaging and Treatment of В-Cell Lymphoma” J. Nuc. Med. 31/8:1257-1268 (1990); виж също, Press, O.W. et al., “Treatment of Refractory Non-Hodgkin’s Lymphoma with Radiolabeled MB-1 (Anti-CD37) Antibody” J. Clin. One. 7/81027-1038 (1989) отбелязано е, че един от пациентите, лекуван с 1311-белязан IF-5, е показал “частичен отговор”; Goldenberg, D.M. et al., “Targeting, Dosimetry and Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphomas with Iodine-131-Labeled LL2 Monoclonal Antibody” J. Clin. One. 9/4: 548-564 (1991) - съобщава се, че трима от осем пациента, инжектирани многократно, са развили ЧАМА-отговор; Appelbaum, F.R. “Radiolabeled Monoclonal Antibodies in the Treatment of Non-Hodgkin’s Lymphoma” Hem./Onc. Clinics of N.A. 5/5: 1013-1025 (1991) (обзорна статия); Press, O.W. et al. “Radiolabeled-Antibody Therapy of В-Cell Lymphoma with Autologous Bone Marrow Support”. New England Journal of Medicine 329/ 17:1219-12223 (1993) - белязани c йод-131 анTH-CD20 антитела IF5 и Bl; и Kaminski, M.G. et al. “Radioimmunotherapy of В-Cell Lymphoma with [l31I] Anti-Bl (Anti-CD20) Antibody”. NEJM 329/7 (1993) - белязано c йод-131 анти-СЦ20 антитяло Bl; съгласно “Kaminski”.
Токсини, например химиотерапевтични агенти като доксорубицин или митомицин С също са били конюгирани с антитела. Виж публикуваната от РСТ (Patent Cooperation Treaty) заявка WO 92/07466, публикувана на 14 май 1992.
Като алтернатива на “конюгираните” антитела са били създадени “химерни” антитела, т.е. антитела, които съдържат части от два или повече различни вида, например мишка и човек. Liu, A. Y. et al., “Production of a Mouse-Human Chimeric Monoclonal Antibody to CD20 with Potent Fc-Dependent Biologic Activity” J. Immun. 139/10:3521-3526 (1987) описва мише/човешко химерно антитяло, насочено срещу антигена CD20. Виж WO 88/04935. Публикацията обаче не предоставя информация за способа, ефективността и практичността от използването на такива химерни антитела за лечение на В-клетъчни заболявания. Отбелязано е, че функционални тестове in vitro (напр., комплемент-зависим лизис (КЗЛ); антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (АЗКЦ) и т.н.) не могат да предскажат с точност способността на химерните антитела да разрушават и обезвреждат in vivo прицелните клетки, които експресират специфичния антиген. Виж Robinson, R.D. et al., “Chimeric mouse-human anti-carcinoma antibodies that mediate different anti-tumor cell biological activities”, Hum. Antibod. Hybridomas 2:84-93 (1991) - химерно мише-човешко антитяло, за което не е установена активност от типа АЗКЦ. Ето защо потенциалната терапевтична ефективност на химерното антитяло може да бъде определена достоверно само чрез експериментиране in vivo.
Това, което е необходимо и което би представлявало голям напредък в тази област, са терапевтичните подходи за прицелване в ан тигена CD20, чрез което да се лекуват В-клетъчните лимфоми в примати, включващи хората (но не ограничени само до тях).
Техническа същност на изобретението
Тук са представени методи, предназначени за лечение на В-клетъчни заболявания, и в частност на В-клетъчни лимфоми. Тези протоколи се основават на прилагането на имунологично активни химерни анти-СО20 антитела за изчерпване на В-клетките от периферната кръв, включително и на малигнените (лимфомни) В-клетки; прилагане на радиоактивно белязани анти CD20 антитела за прицелване в локализирани тумори и в тумори на периферните В-клетки; и на стратегия за лечение чрез комбинирано прилагане на химерни анти-СО20 антитела и на радиоактивно белязани анти CD20 антитела.
Описание на приложените фигури
Фигура 1 представлява диаграма на вектор за тандемна експресия на химерно антитяло, приложим за получаването на имунологично активни химерни анти-СЦ20 антитела (ТСАЕ 8);
фигури от 2А до 2Е показват нуклеотидната последователност на вектора от фигура 1;
фигури от ЗА до 3F - нуклеотидната последователност на вектора от фигура 1, чието продължение съдържа вариабилните области от леката и тежката верига на антимишето антитяло (анти-СЦ20 в ТСАЕ 8);
фигура 4 - нуклеотидната и аминокиселинната последователност, включващи областите CDR ООК-области, определящи комплементарността и framework арматурна области на вариабилната област от мишата лека верига, изведени от мишето моноклонално анти-СЦ20 антитяло 2В8;
фигура 5 - нуклеотидната и аминокиселинната последователност, включващи ООКобластите и арматурните области, на вариабилната област от мишата тежка верига, изведени от мишето моноклонално анти-СО20 антитяло 2В8;
фигура 6 - резултатите от проточна цитометрия, показваща свързването на флуоресцентно белязан човешки Clq с химерното анти-СЦ20 антитяло; като контроли са вклю чени белязан Clq; белязан Clq и мишето моноклонално анти-СО20 антитяло 2В8; и белязан Clq и човешки IgGl.k;
фигура 7 показва сравняване на резултатите от комплемент-зависимия лизис чрез химерното анти-СО20 антитяло и чрез мишето моноклонално анти-СО20 антитяло 2В8;
фигура 8 - сравняване на резултатите от антитялозависимата клетъчна цитотоксичност, изпитана върху живи човешки ефекторни клетки чрез химерното анти-СО20 антитяло и чрез 2В8;
фигури 9А, 9В и 9С показват резултата от изчерпването на В-лимфоцитите в нечовешка периферна кръв на примати след вливане на 0,4 mg/kg (А); 1,6 mg/kg (В); и 6,4 mg/kg (С) имунологично активно химерно анти-СО20 антитяло;
фигура 10 - резултата от изчерпването на В-лимфоцитите в нечовешка периферна кръв на примати след вливане на 0,01 mg/kg имунологично активно химерно анти-СЦ20 антитяло;
фигура 11 - резултати от туморицидното действие на Y2B8 в миши ксенографски модел, в който се използва В-клетъчен лимфобластен тумор;
фигура 12 показва резултати от туморицидното действие на С2В8 в миши ксенографски модел, в който се използва В-клетъчен лимфобластен тумор;
фигура 13 - резултати от туморицидното действие на комбинация от Y2B8 и С2В8 в миши ксенографски модел, в който се използва В-клетъчен лимфобластен тумор; и фигури 14А и 14В показват резултати от клиничния анализ, фаза Ι/П, на С2В8, от които се вижда изчерпване на В-клетъчната популация с течение на времето за пациенти, показващи частично затихване на заболяването (14А) и слабо затихване на заболяването (14В).
Описание на изобретението
Най-общо антителата са съставени от молекулите на две леки и две тежки вериги. Тези вериги образуват характерна “Y’’-образна форма, при което както леките, така и тежките вериги формират рамената на Y, а тежките вериги образуват основата на Y. Леките и тежките вериги са разделени на домени със структурна и функционална хомология. Вариа билните домени на леките (V,) и тежките (V„) вериги са отговорни за разпознаването и специфичността. Домените от константните области на леките (CL) и на тежките (Сн) вериги придават на антителата важни биологични свойства, например асоцииране на веригите на антителата, секреция, преминаване през плацентата, свързване с Fc-рецептора, свързване на комплемента и т.н. Сложна поредица от събития води до експресия на имуноглобулиновите гени в клетките, които произвеждат антитела. Гениите последователности за областите на вариабилните домени са разположени в отделни гении сегменти на стволовите клетки, означавани като VH, D и JH, или VL и JL. Тези генни сегменти се свързват чрез преустройства на ДНК, за да образуват завършените Vобласти, които се експресират, респективно в тежките и леките вериги. Преподредените, свързани V-сегменти (VL-JL и VH-D-JH) след това кодират целите вариабилни области, или антигенсвързващите домени, респективно на леките и на тежките вериги.
Серотерапия на човешки В-клетъчни лимфоми чрез използване на мишето моноклонално анти-СО20 антитяло (1F5), е описана от Press et al., (69 Blood 584, 1987, виж погоре) ; обаче терапевтичният отговор, за който се съобщава, е бил временен. Освен това съгласно съобщението, 25% от изследваните пациенти са развили към серотерапията отговор чрез човешки антимиши антитела (ЧАМА-отговор). Press et al. предполагат, че тези антитела, конюгирани с токсини или радиоизотопи, биха могли да допринесат за по-траен клиничен ефект, отколкото неконюгираните антитела.
Като се имат предвид ефектите на отслабване при В-клетъчна лимфома и осезаемата нужда от осигуряване на действащи способи за лечение, са предприети различни подходи, като се разполага с едно определено антитяло, 2В8, като обща връзка между подходите. Такъв подход използва преимуществено способността на имунната система при бозайници бързо и ефективно да възстановява В-клетките от периферната кръв; чрез използване на този подход по същество е търсен начин да се прочистят или намалят В-клетките в периферната кръв и в лимфатичните тъкани, което би означавало също така и отстраняване на Вклетъчните лимфоми. Това се извършва също и чрез използване на имунологично активни, химерни анти-СО20 антитела. Чрез друг подход се търси начин за атакуване и разрушаване на туморните клетки чрез радиоактивен белег.
Терминът “анти-СО20 антитяло” означава антитяло, което специфично разпознава повърхностен клетъчен негликозилиран фосфопротеин от 35000 Далтона, обикновено обозначаван като антигенът, характерен за диференциращи се човешки В-лимфоцити, Вр35, и за който е общоприето да се нарича CD20. Терминът “химерен” в случаите, когато се използва по отношение на анти-СО20 антитялото, обхваща антитела, които са получени предимно чрез използване на рекомбинантни дезоксирибонуклеинови техники и които съдържат както човешки (включително и на имунологично “родствени” видове, напр., шимпанзе) и нечовешки компоненти: за предпочитане е константната област на химерното антитяло да е идентична до голяма степен с константната област на природното човешко антитяло; вариабилната област на химерното антитяло се получава предимно от нечовешки източник и притежава желаната антигенност и специфичност по отношение на повърхностния клетъчен антиген CD20. Нечовешкият източник може да бъде всяко гръбначно, което може да се използва за получаване на антитела срещу човешкия повърхностен клетъчен антиген CD20 или срещу субстанция, съдържаща човешкия повърхностен клетъчен антиген CD20. Такъв нечовешки източник включва, но не само, гризачи (например заек, плъх, мишка и др.) и нечовекоподобни примати (например маймуни на Стария свят, нечовекоподобни маймуни и др.). За получаване на нечовешки компонент като източник най-често се предпочита мишка. Фразата “имунологично активно” по отношение на химерното анти-СО20 антитяло, означава химерно антитяло, което свързва човешки Clq, посредничи в комплементзависимия лизис (КЗЛ) на човешки В-лимфоидни клетъчни линии и лизира прицелните клетки чрез антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (АЗКЦ). И двете фрази “директно белязане” и “способ за директно белязане” означават, че хелатиращият агент се свързва ковалентно с антитялото и че в хелатиращия агент се включва най-малко един радионуклид. Хелатиращите агенти и радионуклидите, които се предпочитат, са публикувани в Srivagtava, S.C. and Mease, R.C., “Progress in Research on Ligands, Nuclides and
Techniques for Labeling Monoclonal Antibodies”, Nucl. Med. Bio. 18/6:589-603 (1991) (“Srivagtava”), който се цитира тук. Хелатиращ агент, който се предпочита в практиката, е 1-изотиоцианатбензил-3-метилдиетилен триаминопентаоцетна киселина (MX-DTPA); предпочитаните в практиката радионуклиди за индиректно белязане включват индий [111] и итрий [90]. Тук фразите “недиректно белязане” и “способ за недиректно белязане” и двете означават, че радионуклидът се свързва ковалентно директно с антитялото (обикновено чрез аминокиселинен остатък). Предпочитаните радионуклиди са представени в Srivagtava; предпочитан в практиката радионуклид за директно белязане е йод [131], който се свързва ковалентно чрез тирозинов остатък. Подходът за индиректно белязане определено се предпочита.
Методите за лечение съгласно изобретението се основават на способността на имунната система на приматите да възстановява или обновява бързо В-клетките от периферната кръв. Освен това тъй като имунният отговор при приматите по принцип се извършва от Т-клетките, когато имунната система показва недостатъчност на В-клетки в периферната кръв, не се налага необходимостта от вземането на извънредни предпазни мерки (напр. изолиране на пациента и т.н.). Като резултат от тези и други особености на имунната система на приматите, методът за лечение на Вклетъчни заболявания съгласно изобретението предвижда отстраняването на В-клетките от периферната кръв чрез използване на имунологичноактивни химерни анти-СО20 антитела.
Тъй като при В-клетъчните заболявания на периферната кръв по определение може да е необходим достъп до кръвта за лечение, предпочитаният начин на прилагане на имунологично активните химерни анти-СО20 антитела и на радиоактивно белязаните антитела, е парентералният; така, както е използван тук, терминът “парентерално” включва интравенозно, мускулно, подкожно, ректално, вагинално или интраперитонеално приложение. От тях най-предпочитано е интравенозното приложение.
Имунологичноактивните химерни антиCD20 антитела ще се прилагат обикновено чрез стандартна техника в състава на буфери, приемливи от гледна точка на фармацевтиката, например стерилен физиологичен разтвор, стерилна буферирана вода, пропиленгликол, комбинации от тях и др. Методи за приготвянето на парентерално приложими агенти са описани в Pharmaceutical Carriers & Formulations, Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. (Mack Pub. Co., Easton, PA 1975), която се цитира тук.
Специфичното, ефективно за лечение количество от имунологичноактивните химерни анти-СВ20 антитела, подходящо за получаването на уникален терапевтичен ефект, може да се определи за всеки даден пациент чрез стандартни техники, добре познати на практикуващите в тази област.
Ефективните дози (т.е. ефективните за лечение количества) от имунологичноактивните химерни анти-СО20 антитела обхващат от около 0,001 до около 30 mg/kg телесно тегло, по-често се предпочитат от около 0,01 до около 25 mg/kg телесно тегло и най-често се предпочитат от около 0,4 до около 20,0 mg/kg телесно тегло. Други дози също могат да се използват; фактори, които повлияват дозата са степента на заболяването, предишни методи на лечение, общото здравословно състояние на пациента, наличието на други заболявания и др. Опитният специалист се ориентира лесно по отношение преценката за дадения пациент и назначаването на подходяща доза, която влиза в посочените граници, или ако е необходимо, извън тях.
Въвеждането на имунологичноактивните химерни aHTH-CD20 антитела в тези граници на дозата може да бъде извършено чрез еднократно приложение или чрез серийно приложение. По отношение на химерните антитела се предпочита това въвеждане да се извърши чрез серийно приложение; предпочитанието към този подход се предопределя от методологията за лечение, свързана с това заболяване. Не искаме да се обвързваме с определена теория, но тъй като имунологичноактивните химерни анти-СО20 антитела са едновременно и имунологичноактивни, и се свързват със CD20, след първоначалното въвеждане на имунологичноактивните химерни антиCD20 антитела в индивида, започва изчерпване на В-клетките в периферната кръв; наблюдава се почти пълно изчерпване в рамките на около 24 h след проведеното вливане. Поради това се предполага, че следващото (ите) въвеждане (ия) на имунологичноактивните химерни aHTH-SD20 антитела (или радиоактивно белязани aHTH-SD20 антитела) ще доведе до: а) изчерпване на останалите В-клетки в периферната кръв; Ь) начало на изчерпване на В-клетките в лимфните възли; с) начало на изчерпване на В-клетките в други тъканни източници, напр., костен мозък, тумор и др. При повторното въвеждане на имунологичноактивните химерни анти-СП20 антитела се извършва серия от събития, всяко от които се разглежда като важно за ефективното лечение на заболяването. Следователно първото “събитие” може да се разглежда като насочено по принцип към значително изчерпване на В-клетките в периферната кръв на пациента; следващото “събитие” може да се разглежда като принципно насочено към едновременното или серийно изчистване на останалите Вклетки от системата, при което се премахват В-клетките в лимфните възли или В-клетките в други тъкани.
На практика ако една единична доза дава резултат и може да се използва ефективно за лечение/овладяване на заболяването, може да се предпочете курсът на лечение да се проведе на няколко етапа; най-често се предпочита в пациента да се въведат между около 0,4 и около 20 mg/kg телесно тегло от имунологичноактивните химерни анти-СО20 антитела веднъж седмично за около 2 до 10 седмици, като най-често се предпочита това да стане за 4 седмици.
Когато става въпрос за използването на радиоактивно белязани антитела, се предпочита, антителата да не са химерни; това предпочитание се предопределя от значително попродължителния цикъл на полуживот на химерните антитела в сравнение с мишите антитела (т.е. при по-дълъг цикъл на полуживот радионуклидът присъства в пациента за попродължително време). Въпреки това радиоактивно белязаните химерни антитела могат да се използват успешно в дози с по-ниска радиоактивност (с по-малко mCi), като в случая се има предвид химерното антитяло, сравнено с мишето антитяло. Този вариант предвижда свеждането на токсичността за костния мозък до приемливо ниво при запазване на терапевтичния ефект.
Изобретението допуска приложението на разнообразие от радионуклиди и опитните спе циалисти са в състояние лесно да определят, кой е най-подходящият радионуклид при наличното разнообразие от условия. Йод [131] е добре известен радионуклид, използван в целенасочената имунотерапия. Клиничното приложение на йод [131] обаче може да бъде ограничено от някои фактори, включващи: осемдневен физичен полуживот; дехалогенизиране на йодираното антитяло, както в кръвта, така и в местата на туморите; и характеристиките на излъчване (напр. голям γ-компонент) - всичко това може да се окаже под оптималното за локализирано доставяне на дозата в тумора. Йод [131] притежава свойствата на най-добрите хелатиращи агенти и съществуващата опасност от присъединяването му към белтъци чрез групите, хелатиращи метали, доведе до зачестяване случаите на използване на други радионуклиди, такива като индий [131] и итрий [90]. Итрий [90] осигурява някои предимства за използване в радиоимунотерапията: 64часовият полуживот на итрий [90] е достатъчно продължителен, за да позволи натрупване на антитялото в тумора и за разлика от йод [131], итрий [90] представлява чисто β-лъчение с висока енергия и без съпътстващо γ-излъчване при разпада му, с пробег в тъканите 100 до 1000 клетъчни диаметра. Освен това минималното количество проникваща радиация позволява външно приложение на антителата, белязани с итрий [90]. За да се убият клетките не е необходимо белязаното антитяло да попадне вътре в тях и локалното излъчване на йонизираща радиация би се оказала смъртоносно за съседните туморни клетки, които не притежават прицелния антиген.
Едно ограничение за приложението на итрий [90], което няма отношение към свойството му на терапевтичен агент, е липсата на значително по сила γ-излъчване, което затруднява правенето на сцинтиграфия с него. За избягването на този проблем може да се използва диагностичен, “даващ образ”, радионуклид като индий [111], с което да се определи мястото и относителната големина на тумора преди прилагането на терапевтични дози антиCD20, белязани р итрий [90]. Индий [111] се предпочита в практиката като диагностичен радионуклид, тъй като могат да се приложат безопасно от около 1 до около 10 mCi без проява на видима токсичност; картината, която се получава, в основни линии предсказва послед ващото разпределение на антитялото, белязано с итрий [90]. Повечето сцинтиграфски изследвания използват 5 mCi антитяло, белязано с индий [111], тъй като тази доза е едновременно безопасна и с повишена “копирна” ефективност в сравнение с по-ниските дози, като оптимален образ се получава на третия до шестия ден след прилагането на антитялото. Виж, например, Murray J.L., 26 J. Nuc. Med. 3328 (1985) и Carraguillo, J.A. et al., 26 J. Nuc. Med. 67 (1985).
Ефективните дози за еднократно приложение (т.е. ефективните за лечение количества) от анти-СО20 антителата, белязани с итрий [90], обхващат от около 5 до около 75 mCi, като най-често се предпочитат между около 10 и около 40 mCi. Ефективните дози за еднократно приложение на белязаните с йод [131] анти-СО20 антитела, независими от трансплантацията на костен мозък, обхващат между около 5 и около 70 mCi, като най-често се предпочитат между около 5 и около 40 mCi. Ефективните дози за еднократно приложение на белязаните с йод [131] анти-СБ20 антитела, зависими от трансплантацията на костен мозък (т.е. могат да изискват автоложна трансплантация на костен мозък), обхващат между около 30 и около 600 mCi, като най-често се предпочитат между около 5 и около 40 mCi. В случая с химерните антитела поради по-продължителния цикъл на полуживот в сравнение с мишите антитела ефективните дози за еднократно приложение на белязаните с йод [131] химерни анти-СО20 антитела, които не зависят от трансплантацията на костен мозък, обхващат между около 5 и около 40 mCi, като най-често се предпочитат по-малко от около 30 mCi. За получаването на добър сцинтиграфски образ, напр. с белег от индий [111], обикновено се изисква по-малко от около 5 mCi.
По отношение на радиоактивно белязаните анти-СО20 антитела лечението също може да се проведе чрез еднократно приложение на лечебната доза или чрез многократно прилагане. Поради радионуклидния компонент се предпочита преди лечението да се “съберат” периферните стволови клетки (ПСК) или костния мозък (КМ) на пациенти, за които се установява, че е възможно в резултат на облъчването да развият токсичност, фатална за костния мозък. КМ и/или ПСК се изолират чрез използване на стандартни техники, след това се измиват и замразяват за възможна реинфузия. Най-често се предпочита преди лечение да се направят диагностични дозиметрични изследвания на пациентите чрез използване на антитяло, белязано за диагностика (например с индий [111]), целта на което е да се установи със сигурност, че белязаното антитяло за терапия (например с итрий [90]) няма излишно да се “концентрира” в някой нормален орган или тъкан.
Описани са химерни миши/човешки антитела. Виж, Morrison, S.L. et al., PNAS 11:6851-6854 (ноември, 1984); ЕР 173494; Baulianno, C.L. et al., Nature 312:642 (декември, 1984); Neubeiger, M.S., et al., Nature 314:268 (март, 1985); EP 025023; Tan et al., J. Immunol. 135:8564 (ноември, 1985); Sun L.K. etal., Hybridoma 5/1:517 (1986); Sahagan et al., J. Immunol. 137:1066-1074 (1986). Виж най-общо, Muron, Nature 312:597 (декември, 1984); Dickson, Genetic Engineering News 5/3 (март, 1985); Marx, Science 229 455 (август, 1985) и Morrison Science 229:1202-1207 (септември, 1985). Robinson и сътр., във WO 88/04936 описват химерно антитяло с човешка константна област и миша вариабилна област, специфично за епитоп на CD20; “мишата” част в химерното антитяло от статията на Robinson, е получена от мишето моноклонално антитяло 2Н7 (у2Ь, γ). В статията се отбелязва, че описаното химерно антитяло е “кандидат номер 1 ” за лечение на В-клетъчни заболявания, но това твърдение не може да се смята за нещо повече от предложение към специалистите да определят, доколко твърдението относно това конкретно антитяло е точно, най-вече поради това, че статията не съдържа никакви данни, които да подкрепят твърдението за терапевтична ефективност и, което е важно, липсват данни от използването на по-висши бозайници като примати и хора.
Специалистите разполагат с методологии за получаване на химерни антитела. Например леките и тежките вериги могат да се експресират поотделно чрез използване например на имуноглобулинова лека верига и на имуноглобулинови тежки вериги, разположени върху отделни плазмиди. Тези вериги след това могат да бъдат пречистени и “сглобени” in vitro до цели антитела; методологии за извършване на такова “сглобяване” са описани. Виж, например, Saharff, М., Hervey Lectures
69:125 (1974). Описани са също така и параметрите на реакции in vitro за образуване на IgG-антитела от изолирани леки и тежки вериги в редуцирано състояние. Виж, например, Beychok, S., Cells of Immunoglobulin Synthesis, Academic Press, New York, p. 69, 1979. Възможна е също така и коекспресия на леките и тежките вериги в една и съща клетка с цел да се постигне вътреклетъчна асоциация и свързване на леките и тежките вериги до пълноразмерни H2L2 IgG. Такава коекспресия може да се извърши чрез използване на един и същ или на различни плазмиди в една и съща клеткагостоприемник.
Друг подход, който е и най-предпочитаният от нас подход за получаване на химерни нечовешки/човешки анти-СО20 антитела, е създаден на основата на експресионен вектор, който включва на първо място ДНК, кодираща константните области на леките и тежките вериги от човешки източник. Такъв вектор предвижда включването на ДНК, кодираща нечовешки вариабилни области по такъв начин, че да може да се получи разнообразие от нечовешки анти-СО20 антитела, които да се скринират и анализират по отношение на различни характеристики (например тип специфичност на свързване, области на свързване с епитопа и т.н.); по-нататък във вектора може да се включи кДНК, кодираща вариабилните области от леките и тежките вериги на предпочитани или желани анти-СО20 антитела. Съгласно изобретението тези типове вектори са означени като вектори за тандемна експресия на химерни антитела (“ТСАЕ”). Най-предпочитаният ТСАЕ-вектор, който беше използван за получаване на имунологично активни химерни анти-СО20 антитела за лечение на лимфоми, е ТСАЕ 8. ТСАЕ 8 е производен на вектор, който в обозначенията на този патентен документ фигурира като ТСАЕ 5,2 и разликата се състои в това, че в ТСАЕ 5,2 мястото за начало на инициация на транслацията на доминантния маркер за селекция (неомицинфосфотрансфераза, МЕО) представлява консенсусна последователност на Kozak, докато в ТСАЕ 8 тази област представлява частично изменена консенсусна последователност на Kozak. Детайли, отнасящи се до влиянието на мястото за начало на инициацията на доминантния маркер за селекция на ТСАЕ-векторите (означаван също като ANEX-вектор) върху белтъчната експресия, са подробно представени в съпътстващото приложение към изобретението.
ТСАЕ 8 съдържа четири (4) транскрипционни касети, които са в тандемна последователност, т.е. човешка имуноглобулинова лека верига, несъдържаща вариабилна област; човешка имуноглобулинова тежка верига, лишена от вариабилна област; ДХФР (дихидрофолатредуктаза); и НЕО (неомицинфосфотрансфераза). Всяка транскрипционна касета съдържа собствен еукариотен промотор и място за полиаденилиране (разглежда се фигура 1, която представлява диаграма на вектора ТСАЕ 8. По-специално:
1) промотор/инхансърът на МВК (мозаечен вирус по карфиола) в началото на имуноглобулиновата тежка верига представлява скъсен вариант на промотор/инхансерът в началото на леката верига, от Nhe I-мястото в позиция -350 до Sst I-мястото в позиция -16 (виж, 41 Cell 521, 1985).
2) константната област на човешката имуноглобулинова лека верига е получена чрез амплификация на кДНК в ПВР-реакция. В ТСАЕ 8 това е константната област на човешката имуноглобулинова лека верига у(съгласно номерирането по Kabat, аминокиселини 108214, алотип Km 3 (виж, Kabat, Е.А. “Sequences of proteins of Immunological interest”, NIA Publication, Fifth Ed. No. 91-3242, 1991)) и константната област от човешката имуноглобулинова тежка верига γ 1 (номериране по Kabat, аминокиселини 114-478, алотип Gmla, Gmlz). Леката верига е изолирана от кръв на здрав човек (IDEC Pharmaceuticals Corporationq La Jolla, СА); PHK, изолирана от нея, е използвана за синтез на кДНК, която след това е амплифицирана чрез ПВР-техника (зародишите за ПВР са заимствани от консенсусната последователност на Kabat). Тежката верига е изолирана (чрез ПВР техники) от кДНК, получена от РНК, която всъщност е изолирана от клетки, трансфектирани с вектор, кодиращ човешки IgGl (виж, 3 Prot. Eng. 531, 1990; вектор pNrI62). В изолирания човешки IgGl са променени две аминокиселини, за да се спази консенсусната аминокиселинна последователност на Kabat, т.е.: аминокиселина 225 е променена от валин на аланин (GTT на GCA) и аминокиселина 287 е променена от метионин на лизин (ATG на AAG);
3) Касетите на човешката имуноглобулинова лека и тежка вериги съдържат синтетична сигнална последователност за секреция на имуноглобулиновите вериги.
4) Касетите на човешката имуноглобулинова лека и тежка верига съдържат специфични места за разграждане на ДНК, които правят възможно включването на вариабилни области от леки и тежки имуноглобулинови вериги при запазване рамката на четене и без да се променят аминокиселините, които нормално се откриват в имуноглобулиновите вериги.
5) ДХФР касетата съдържа своя собствен еукариотен промотор (големият миши βглобинов промотор БЕТА) и място за полиаденилиране (на гена за говеждия растежен фактор ГРФ); и
6) НЕО касетата съдържа своя собствен еукариотен промотор (БЕТА) и място за полиаденилиране (място за полиаденилиране в областта на рано експресиращите се гени на SV40, SV).
По отношение на вектора ТСАЕ 8 и на НЕО касетата, областта на Kozak представлява частично изменена консенсусна последователност на Kozak (която включва отпред място за Cla I):
Clal -3 +1
GGGAGCTTGG ATCGAT ccTct ATG Gtt (Във вектора ТСАЕ 5,2 изменението е между областите на Clal и ATG, т.е. ссАсс.)
Пълната последователност на ТСАЕ 8, включваща специфичните компоненти на четирите транскрипционни касети, е представена на фигура 2 (Seq. Id. No. 1).
Както ще бъде забелязано от работещите в тази област, векторите ТСАЕ позволяват съществено да се съкрати времето за получаване на имунологичноактивни химерни анти-CD 20 антитела. Получаването и изолирането на вариабилни области от нечовешки леки и тежки вериги, последвано от включването им в транскрипционната касета на човешката лека верига и в транскрипционната касета на човешката тежка верига, прави възможно получаването на имунологично активни химерни aHTH-CD20 антитела.
Най-предпочетената от нас нечовешка вариабилна област със специфичност към антигена CD20 е изолирана съгласно изобрете нието, използвайки като източник мишка и хибридомната технология. Чрез използване техниките на полимеразна верижна реакция (ПВР) мишите леки и тежки вариабилни области бяха клонирани директно във вектора ТСАЕ 8 - това е най-предпочитаният способ за включване на нечовешка вариабилна област във вектора ТСАЕ 8. Това предпочитание по принцип се предопределя от ефективността на ПВР-реакцията и от точността на включването. За изпълнение на тази задача съществуват и други, равнозначни процедури. Например чрез използването на ТСАЕ 8 (или на еквивалентен вектор) може да бъде получена последователността на вариабилната област на нечовешко анти-СР20 антитяло, последвано от олигонуклеотиден синтез на части от последователността, или ако е целесъобразно, на цялата последователност; след това частите или цялата синтетична последователност могат да се включат в съответните места на вектора. Изпълнението на тази задача не представлява проблем за работещите в областта.
Най-предпочитаното съгласно изобретението имунологичноактивно химерно антиCD20 антитяло е получено чрез използване на вектора ТСАЕ 8, който включва миши вариабилни области, получени от моноклонално антитяло срещу CD20; това антитяло (което ще се обсъжда подробно по-долу) е обозначено като 2В8. Пълната последователност на вариабилните области на 2В8 в ТСАЕ 8 (антиCD20 в ТСАЕ 8) е представена на фиг.З (Seq. Id. No. 2).
Най-често се предпочита клетъчната линия-гостоприемни, използвана за белтъчна експресия, да произхожда от бозайник; за опитни специалисти не е проблем да подберат клетъчни линии-гостоприемници които са най-подходящи за експресия на желания генен продукт. Примерни клетъчно линии-гостоприемници включват, но не само, DG44 и DUXB11 (овариална линия от Китайски хамстер, ДХФР минус), HELA (човешки цервикален карцином), CVI (маймунска бъбречна линия), COS (производна на CVI, съдържаща Т-антигена на SV40) , R1610 (фибробласт от китайски хамстер) BALBC/3T3 (миши фибробласт), НАК (бъбречна линия от хамстер, SP2/0 (миша миелома), P3n63-Ag3.653 (миша миелома), BFAIcBPT (говежди ендотелни клетки, RAJI (човешка лимфоцитна линия) и 293 (човешка бъб речна линия). Клетъчните линии-гостоприемници обикновено се получават от търговски фирми от Американската колекция на тъканни култури (American Tissue Culture Collrction) или като се използва информацията в публикуваната литература.
Предпочита се келтъчната линия да бъде или DG44 (СНО) или SP2/0. Виж Urland, G, et.al., “Effectof gamma rays and the dihydrofolate reductase locus: deletion and inversions”. Som. Cell& Mol. Gen. 12/6:555-566 (1986) и Shulman, M. et al.,”A better cell line for making hybridomas secretingspecific antibodies”. ИаЩфиге 276:269 (1978), респективно. Най-често предпочитаната клетъчната линия-гостоприемник” е DG44. Трансфекцията на плазмида в клетката-гостопиремник може да се извърши чрез всяка от техниките, с която разполагат специалистите в тази област. Те включват, но не само, трансфекция (включваща електрофореза и електропорация), клетъчно сливане с “опакована” ДНК, микроинжектиране, инфекция с интактни вируси, виж, Ridgway, A.A.G. “Mammalian Expression Vectors”. Chapter 124.2, pp. 470-472 Vectors, Rodrigues and Debhardt, Eds. (Butterworths, Boston, MA 1988). Най-често се предпочита въвеждането на плзмида в гостоприемника да става чрез електропорация.
F. Примерно изпълнение на изобретението
Следващите примери неограничават изобретението, а имат за цел да представят начина, по който се определят дозите при използване на радиоактивно белязано анти-СО20 антитяло (12В8); на радиоактивно белязано анTH-CD20 антитяло (2В8) и на имунологичноактивно, химерно анти-С020 антитяло (С2В8), получено чрез използване на специфичен вектор (ТСАЕ 8) и на варибални области, получени от мишето моноклонално анти-СО20 антиятло (2В8).
I. Радиоактивно белязано анти-СО20 антитяло 2В8
А. Получаване на мише моноклонално анти -CD20 антитяло (2В8)
BALB/C мишки се имунизират неколкократно с човешка лимфобластоидна клетъчна линия SB (виж, Adams, R.A et al., “Diredt implantation and serial transplantation of human acute lymphodlastic leukemia in hamsters, SB-2”. Can Res 281121-1125 (1986); тази клетъчна линия е на разположение в Американската колекция на тъканни култури (ATCC), Rockville, MD., под номер на постъпване в ATCC - АТССCCL 120) чрез ежеседмични инжекции в продължение на период от 3-4 месеца. Идентифицирани са мишки, показващи висок серумен титър на анти-СО20 антитела, което се определя чрез инхибиране на известни CD20-cneцифични антитела (използваните анти-СО-20 антитела са Leu 16, Beckton Dickinson, San Jose, CA, Cat. No 7670; и Bl, Coulter Corp., Hialeah, EL, Cat. No 6602201); след това се отделят далаците на мишките. Клетките, изолирани от далак, се сливат с мишата миелома SP2/0 съгласно протокола, описан от Einfeld, D.A. et al., (1988) EMBO 7:711 (SP2/0 е c номер на постъпване в ATCC CRL 8006).
Тестовете за специфичност на свързване със CD20 се извършват чрез радиоимунен анализ. Накратко, пречистено анти-СО20 В1 се белязва радиоактивно с I'25 чрез метода на “йодените перли”, описани от Valentine, М.А. etal., (1989) J.Biol. Chem. 264:11282. (II2i Sodium Iodide, ICN, Irvine, CA, Cat.No. 28665H). Хибридомите се скринират чрез коинкубация на 0,05 Ml от всяка от ямките, в които е станало сливането, заедно с 0,05 ml белязано с I125 анти-СО20 Bl (10 hr) в 1% Гса (говежди серумен албумин), PBS (,Н 7,4) и 0,5 ml от същия буфер, съдържащ 100 000 SB-клетки. След инкубиране за 1 h на стайна температура клетките се събират чрез прехвърляне в 96%-те ямки на платета за титруване (V&P Scientrfic, San Diego, СА) и се промиват основно. Използват се дублиращи ямки, съдържащи небелязано анти-СО20 Bl и ямки, несъдържащи инхибиращо антитяло, съответно като положителна и отрицателна контрола. Ямките, показващи повече от 50% инхибиране, се увеличават на брой, а клетките, съдържащи се в тях се клонират. Антитялото, показващо най-високо инхибиране, се получава от клонираната клетъчна линия, означена 28В.
В. Приготвяне на конюгат 2B8-MX-DTPA
1. MX-DTPA
Въглерод-14-белязана 1 -изотиоцианатбензил-3-метилдиетилен триаминопентаоцетна киселина (“въглерод-14-белязана MX-DTPA) се използва като хелатен агент за конюгиране на радиоактивния белег с 2В8. Манипулациите с MX-DTPD се извършват при спазване условия на незамърсяване с метали йони, например, използват се химикали, несъдържащи метали, и когато е възможно се използват полипропиленови пластмасови съдове (колиб, бехерови чаши, граудирани цилиндри, връхчета за пипета) , измити с Alconox и изплакнати с вода Milli-Q. MX-DTPA е получена като сухо вещество от д-р Otto Gansow (National Institute of Health, Bethesda, MD) и се съхранява в сухо състояние на 4°С (защитена от действието на светлината), концентрирани разтвори се приготвят с вода Milli-Q в концентрация 2-5 тМ и се съхраняват на -70°С. MX-DTPA се получава от Coulter Immunology (Hialeah, Elorida) под формата на динатриева сол във вода и съхранявана на -70°С.
2. Приготвяне на 2В8
Пречистеното антитяло 2В8 се приготвя за конюгация с MX-DTPA чрез прехвърлянето му в свободен от метални йони 50 тМ бицин-NaOH, pH 8,6, съдържащ 150 тМ NaCl, което се извършва чрез неколкократна смяна на буфера чрез филтрите за центофугиране CENTRICON 30™ (30 000D, MWCO; Amicon). На единичен филтър се нанасят 50-200 ц1 Белтък (10 mg/ml), последвани от 2 ml бицинов буфер. Филтърът се центрофугира на 4°С в ротор на Sorval SS-34 (6000 об./min, 45 min). Остатъчният обем е приблизително 50-100 μΐ, този процес се повтаря два пъти, като се използва същия филтър. Остатъкът се прехвърля в полипропиелнова епруветка от 1,5 ml със запушалка на винт, определян за белтък, разреждан до концентрация 10,0 mg/ml и съхраняван на 4°С до използването му. По подобен начин белтъкът се прехвърля, в 50 мМ натриев цитрат, pH 5,5, съдържащ 150 mM NaCl и 0,05% натриев азид, като е използват посоченият протокол.
3. Конюгиране на 2В8 с MX-DTPA
Конюгирането на 2В8 с MX-DTPA се извършва в полипропиленови епруветки на стайна температура. Замразен концентриран разтвор на MX-DTPA се размразява непосредствено преди използване. 50-200 ml белтък с концентрация 10 mg/ml се инкубира, с MX-DTPA при моларно отношение на MXDTPA към 2В8 4:1. Реакциите са инициирани чрез добавяне на концентрирания разтвор на MX-DTPA при внимателно разбъркване; конюгирането се оставя да протече през нощта (14 до 20 h) на стайна температура. Нереагиралата MX-DTPA се отделя на конюгат чрез диализа или неколкократно ултрафилтриране както е описано по-горе в пример 1.В.2, в несъдържащ метални йони нормален физиологичен разтвор (0,9% т/о), съдържащ 0,05% натриев азид. Белтъчната концентрация се довежда до 10 mg/ml и разтворът се съхраняван при 4°С в полипропиленови епруветки до радиоактивното белязане.
4. Определяне включително на МХDTPA
Включването на MX-DTPA се определя чрез сцинтилационно броене и отнасяне на стойността, получена с пречистения конюгат, към специфичната активност на въглерод-14 белязаната MX-DTPA. За определени изследвания, в които се използва нерадиоактивна MXDTPA (Coulter Immunology), включването на MX-DPTA се определя чрез инкубиране конюгата с разтвор, съдържащ излишък от радиоактивен носител на титри [90] с известна концентрация и специфична активност.
Концентриран разтвор на итриев хлорид с известна концентрация се приготвя в 0,05 N НС1, несъдържаща метални йони, към която се добавя титри [90] (хлоридна сол) без носител. Аликвота от този разтвор се анализира чрез течно сцинтилационно броене за определяне на точната специфична активност на този реагент. В полипропиленова епруветка се добавя итриев хлорид в обем, З-пъти по-голям от броя на моловете хелатен агент, които се очакват да бъдат присъединени към антитялото, (обикновено 2 mol/mol антитяло) и pH доведено до 4,0-4,5 с натриев ацетат. Впоследствие се добавя конюпираното антиятло и сместа, инкубирана 15-30 min на стайна температура. Реакцията се прекратява чрез добавяне на 20 mM EDTA до крайна концентрация 1 mM и pH на разтвора се довежда приблизително до pH 6 с 2М натриев ацетат.
След 5 min инкубиране целият обем се пречиства чрез високоефективна гелпроникваща хроматография (описана по-долу). елуираните фракции, съдържащи белтък, се обединяват определя се белтъчната концентрация и аликвота, определена за радиоактивност. Включването на хелатния агент се изчислява от данните за специфичната активност на препарата от итриев [90] хлорид и за белтъчната концентрация.
5. Имунологична реактивност на 2В8MX-DTPA
Имунологичната реактивност на конюгираното 2В8 антитяло се определя чрез ELISA при използване на цели клетки. SB-клетки в средна логаритмична фаза се събират от културалната среда чрез центрофугиране и пормивани два пъти с 1XHBSS. Клетките се разреждат до 1-2х106 клетки/ml в HBSS и накапват в 96%-ямкови полистиренови микротитрационни платета по 50 000 - 100 000 клетки на ямка. Платетата се изсушават под вакуум за 2 h на 40-45°С за фиксиране на клетките към пластмасата; платетата се съхраняват сухи на -20°С до употребата им. При тестване платетата се затоплят до стайна температура непосредствено преди употреба, след това се блокират с 1XPBS, pH 7,2-7,4, съдържащ 1% Гса (2h). Пробите за определяне се разреждат в 1XPBS/1 %?ГСА, прибавят се към платетата и разреждат серийно (1:2) в същия буфер. След инкубиране за 1 h на температура платетата се промиват три пъти с 1XXPBS. Второто антитяло (козе антимише, специфично за IgGl, HRP-50 μΐ) се добавя към ямките (разреждане 1:5000 в 1XPBS/1%/Tca) и се инкубира 1 h на стайна температура. Платетата се промиват 4 пъти с 1NPBS с последващо прибавяне на ABTS-субстратния разтвор (50 mM натриев цитрат, pH 4,5, съдържащ 0,1% ABTS и 0,001% Н2О2). Платетата се отчитат при 405 нм дължина на вълната след инкубиране 1530 min. HSB-клетки, неносещи агенти, се инкубират и определят за отчитане на неспецифично свързване. Имунологичната реактивност на конюгата се изчислява чрез построяване на крива на зависимостта на поглъщането от съответния фактор на разреждане и сравняване на тези стойности със стойностите, получени при използване на нативното антитяло (представляващо 100% имунологична реактивност), тествано върху същото плате; сравняващ се няколко стойности от линейната част на титарционната;крива и се определя средната стойност (данните не са пердставени).
6. Получаване на инди [111]-белязан 2B8-MX-DTPA (12В8)
Конюгатите се белязват радиоактивно с индии [111], несъдържащ носител. В полипропиленова епруветка е прехвърлена аликвота изотоп (0,1-2 pCi/mg антитяло) в 0,05 М НС1 и е прибавена приблизително 1/5 от обема 2 М НС1, несъдържаща метални йони. След инкубиране 5 Min е прибавен свободен от ме тални йони 2 М натриев ацетат за довеждане pH на разтвора да 4,0-4,4. Прибавят се около 0,5 mg 2B8-MX-DTPA от концентриран разтвор 10,0 mg/ml DTPA във физиологичен разтвор или в 50 mM натриев цитрат/150 mM NaCl, съдържащ 0,05% натриев азид, непосредствено след което разтворът се разбърква внимателно. pH на разтвора се проверява с рН-хартийка за потвърждаване на стойността от 4,0-
4,5 и сместа, инкубирана при стайна температура за 15-30 min. След това реакцията се спира чрез добавяне на 20 mM EDTA до крайна концентрация 1 mM и реакционната смес се довежда до pH приблизително 6,0 с 2 М натриев ацетат.
След 5-10 min инкубиране несвързаният в комплекс радиоактивен изотоп беше отстранен чрез гелпроникваща хроматография. HPLC апаратът се състои от система за подаване на разтвора Waters Model 6000 или TosoHaas Model TSK-6110, окомплектовани съответно с инжекционни клапи Waters U6K или Rheodyne 700. Хроматографското разделяне се извършва чрез използване на гелпроникваща колона (BioRad SEC-250; 7,5 х 300; или сходна колона TosoHaas) и защитна колона SEC-250 (7,5 х 100 mm). Системата е оборудвана с фракциониращ колектор (Pharmacia Frac200) и UW-монитор, снабден с филтър за 280 нм (Pharmacia model UV-1). Пробите се нанасят и изолират изократично чрез използване на 1XPBS, pH 7,4 при проточна скорост 1,0 ml/min. Половинмилилитрови фракции се събират в стъклени епруветки и аликвоти от тях се преброяват с γ-брояч. Долният и горният прозорец на брояча се нагласяват съответно на 100 и 500 КеВ.
Включването на радиоактивния белег е изчислено чрез сумиране на радиоактивността, свързана с елуирания белтъчен пик и нейното разделяне на тоталната радиоактивност, елуирана от колоната; тази стойност след това е изразена като процент (данните не ас представени). В някои случаи включването на радиоактивния белег се определя чрез тънкослойна хроматография с подвижна фаза (“ITLC”). Радиоактивно белязаният конюгат се разрежда 1:10 или 1:20 в 1 X PBS, или в 1XPBS, съдържащ 1 mM DTPA, след това 1 μΐ се накапва на разстояние 1,5 cm от единия край на лентичка от ITLC SC-хартия, 1x5 cm. Хартията се проявява чрез възходяща хроматография при използване на 10% амониев ацетат в метанол:
вода (1:1; об/об). Лентичката се изсушава, нарязана напречно на две половини и радиоактивността, свързана с всеки от двата отрязъка, се определя чрез γ-броене. Радиоактивността, свързана с долната половина на лентичката (радиоактивността, свързана с белтъка) , се изразява като процент от тоталната радиоактивност, определена чрез сумиране на стойностите за двете, горна и долна, половин, (данните не са представени).
Специфичните активности се определят чрез измерване на радиоактивността на подходящи аликвоти от радиоактивно белязания конюгат. Стойността се коригира, като се отчита ефективността на броене (обикновено 75%) и отнесена към белтъчната концентрация на конюгата, предварително оперделена чрез поглъщането при 280 нм и получената стойност е изразена като pCi/mg белтък.
За някои експерименти 2B8-MX-DTPA се белязва радиоактивно с индий [111], следвайки протокол,л подобен на описания по-горе, но без пречистване с HPLC; този протокол е наречен “mix-andshoot’’-протокол.
7. Приготвяне на 2B8-MX-DTPA, белязан с итрий [90] (Y2L8)
За приготвяне на конюгата 2В8-МХDTPA (Y2L8), блрязаан с итрий [90], се следва същият протокол,л описан за приготвянето на 12В8, с тази разлика, че не са използвани 2 нг НС1; всички перпарати на Конюгатите, белязани с итрий, са пречистени чрез гелпроникваща хроматография, както е описано погоре.
С. Изследвания върху животни
1. Разделяне на радиоактивно белязан 2B8-MX-DTPA в организма
12В8 се изследва а разпределение в тъканите на BALB/с-мишки на възраст от 6 до 8 седмици. Радиоактивно белязаният конюгат се приготвя, като се използва 2B8-MX-DTPA за клинични цели, като се следва протокола “mix-and shoot”, посочен по-горе. Специфичната активност на конюгата е 2,3 pCi/mg и конюгатът се приготвя в PBS, ,К 7,4, съдържащ 50 mg/ml HSA. Мишките се инжектират интравенозно със 100 μΐ 12В8 (приблизително 21 pCi) и групи от по три мишки се умъртвяват чрез целникална дислокация на 0,24, 4В и 72 h. След умъртвяването се отделят, промиват и претеглят опашката, сърцето, белите дробове, черния дроб, бъбреците, далака, мускул и бедрена кост; взета е също така и кръвна проба за анализ. Радиоактивността, свързана с всеки образец, се определя чрез γброене и впоследствие се изчислява процентът инжектирана доза на грам тъкан, не беше направен опит за приспадане на активността, привнесена от кръвта, съдържаща се в индивидуалните органи.
В отделен протокол се белязват радиоактивно с индий -[111] аликвоти от 2В8-МХDTPA, престояли 10 седмици на 40С и 30°С, до специфична активност 2,1 pCi/mg за двата препарата. След това тези конюгати се изследват за разпределение в мишки, както е описано по-горе.
За дозиметрични определения 2В8-МХDTPA беше белязан радиоактивно с индий [111] до специфична активност 2,3 pCi/mg и във всяка от 2- BALB/с-мишки се инжектират приблизително 1,1 pCi. След това 1, 24, 48 и 72 h се умъртвяват групи от по пет мишки и органите и се отделят и приготвят за анализ.
Допълнително се отделят части от кожа, мускул и костен мозък и подготвят за анализ; за времевите точки 24-72 се събират и анализират също така урината и фекалите.
Чрез използване на подобен подход 2В8MX-DTPA се белязва радиоактивно също и с титри-{90] и неговото разпределение в BALB/ с-мишки се проследява за периода от 72 h. След пречистване чрез HPLC-гелпроникваща хроматография се инжектират интравенозно 4 групи от по 5 мишки, всяка с приблизително 1 pCi от конюгата, приготвен за клинично приложение (специфична активност: 12,2pCi/mg); групите се умъртвяват последователно на 1, 24 48 и 72 час и техните органи и тъканите се анализират, както е описано по- горе. Радиоактивността, свързана от всяка тъканобразец се определя чрез измерване енергията на светлинно излъчване с γ-сцинтилационен брояч. След това стойностите за активността бяха изразени като процент инжектирана доза на грам тъкан или като процент инжектирана доза на орган. Органите и останалите тъкани се промиват неколкократно за отстраняване на повърхностната кръв, но перфузия на органите не се извършва. По този начин от стойностите за активността в органите не се приспада активността, дължаща се на задържащата се в тях кръв.
2. Локализиарне на 12В8 в тумори
Локализацията на радиоактивно белязан се определя в безтимусни мишки, развили Вклетъчни тумори на Ramos. Безтимусни мишки на възраст от шест до осем седмици бяха инжектирани подкожно (ляво-задна страна) с 0,1 ml RPMI-1640, съдържащ 1,2Х107 клетки от тумори на Ramos, които предварително бяха адапитарни за растеж в безтимусни мишки. Туморите се развиваха в рамките на две седмици и достигаха на тегло 0,07 до 1,1 g. Мишките бяха инжектирани интравенозно със 10 pl 2B8-MX-DTPA, белязан синдии 111 (16,7 pCi) и групи от по 3 мишки се убиват чрез цервикална дислокация на 0,124, 48 и 73 h. След умъртявавнето се отделят, промиват и претеглят опашката, сърцето, белите дробове, черния дроб, бъбреците, далака, мускул,л бедрена кост и тумор; взима се също така и кръвна проба за анализ. Радиоактивността ^вързана с всеки образец, се определя чрез γ-броене и беше изчислен процентът инжектирана доза на грам тъкан.
3. Изследвания върху разпределението в организма и локализацията в тумори на радиоактивно белязан 2B8-MX-DTPA
Като се следва предварителния експеримент по разпределение на радиоактивността в организма, описан по-горе, конюгирано 2В8 се белязва радиоактивно с индий [111] до специфична активност 2, pCi/mg и във всяка от двадесет BALB/с-мишки се инжектират около 1,1 pCi за Определяне разпределението в организма на радиоактивния материал. Последователно се убиват групи от по 5 мишки, на 1, 24, 48 и 72 h и техните органи, част от кожа, мускул и костен мозък се отстраняват и приготвят за анализ. Освен това се събира урината и фекалите и се анализират във времевите точки 24-72 h. Нивото на радиоактивността в кръвта пада от 4,03+ от инжектираната доза на грам в 1-вия част до 18,9% в 72-ия (данните не са представени). Стойностите за сърце, бъбреци, мускул и далак остават в областта от 0,7-9,8% през време на целия експеримент. Новата радиоактивност, намерени в белите дробове, спадат от 14,2% на 1-вия час до 7,5% на 72-ия час; по подобен начин съответните дози, инжектирани в черния дроб на грам, са 10,3 и 9,9%. Тези данни се използват аз определяне на дозата погълната радиоактивност 12В8, описано по-долу.
Разпределението в организма на беля зан с итрий [90] конюгат със специфична активност 12,2 pCi/mg антитяло се оценява в BALB/i-мишки. Получени са радиоактивни включвания >90% и раидоактивно белязаното антитяло е пречистено чрез KPLC. Съдържанието на радиоактивност в тъканите се оценява за големите органи, както и за кожа, мускул, костен мозък, урина и фекалии за период от 72 h и е изразено като процент от инжектираната доза н грам тъкан. Резултатите (не са представени) показват, че докато нивата на радиоактивност, свързана с кръвта, падат от приблизително 39,2% инжектирана доза на грам в 1-вия час до около 15,4% след 72 часа, то в хода на експеримента нивата радиоактивност, свързани с опашка, сърце, бъбреци, мускул и далак остават твърдо постоянни - 10,2% или по-малко. Взети заедно тези резултати навеждат на мисълта, че в конюгата присъства малко свободен итрий и че в хода на експеримента се освобождава малко свободен радиометал. тези данни се използват за Определяне на дозата погълната радиоактивност за Y2L8, описано по-долу.
За изследвания по локализация в тумори 2B8-MX-DTPA се приготвя и белязва радиоактивно с 11'индий до специфична активност 2,7 pCi/mg. След това във всяка от 12 безтимуни мишки, развали В-клетъчни тумори на Ramos, се инжектират 100 μΐ белязан конюгат (приблизително 24 рСГ). Туморите достигат на тегло от 0,1 до 1,0 g. Във времеви точки 0,24, 48 и 72 след инжекцията чрез летроорбитална пунктура се имат 50 1 кръв, мишките се убиват чрез цервикална дислокация и се отделят опашката, сърцето, белите дробове, черния дроб, бъбреците, далака, мускул, подобрена кост и тумор. След манипулиране и претегляне на тъканите, радиоактивността, свързана с всяка тъкан-образец се определя чрез използване на γ-брояч и стойностите се изразяват като процент от инжектираната доза грам.
Резултатите (н са представени) показват, че концентрациите на lIn2B8-MX-DTPA се покачват постепенно в хода на експеримента. След 72 h в тумора се натрупват 13% от инжектираната доза. Кръвните нива, точно обратното, падат по време на експеримента около 30% в нулево време до 13% на 72-ия час. Всички останали тъкани (с изключение на мусукла) съдържат между 1,3 и 0,6% от инжектираната доза на грам тъкан в края на експе римент; мускулна тъкан съдържа приблизително 13 % от инжектираната доза на грам.
D. Изследвания върху хора
1. 2В8 и 2B8-MX-DTPA: Имунохистологични изследвания с човешки тъкани
Тъканията реактивност на мишето моноклонално антитяло 2В8 се оценява чрез използването на комплект от 32 човешки тъкани, фиксирани с ацетон Антитялото 2В8 реагира с антигена анти-СО20, който има твърде ограничен начин на разпределение в тъканите и се открива само в подгрупа от клетките на лимфоидните тъкани, включващи клетките с хематопоетичен произход.
За лимфните възли имунологина реактивност се наблюдава в популация от зрели кортикални В-лимфоцити, както и в пролифериращи клетки на герминативните центрове. Положителна реактивност се наблюдава също така в периферната кръв, в В-клетъчните области на тонзилите, бялата пулпа на далака и в 40-70% от модуларните лимфоцити, които се откриват в тимуса. Положителна реактивност се наблюдава също така във оликулите на ламина пропина (Пайерови плаки) на дебелите черва. И накрая, с антитяло 2В8 реагират положително също така и струпани или разпръснати лимфоидни клетки в стомаха на различни органи, включващи пикочния мехур, гърдите, шийката на матката, хранопровода, белия дроб, слюнната жлеза (glandula parotis), простатата, тънкото черво и стомаха (данните не са представени).
Всички обикновени епитални клетки, както и многослойния епител и епитела на различни органи не показват имунологична реактивност. По подобен начин реактивност не се открива и за невроектодермалните клетки, включващи тези в главния мозък, гръбначния мозък и периферните нерви. Като реагиращи отрицателно се проявяват също и механизми елементи като напречнонабраздените и гладкомускулните клетки, фибробластите, ендотелните клетки и полиморфоядрените клетки, участващи във възпалителните процеси (данните не са представени).
Тъканията реактивност на конюгата 2B8-MX-DTPA беше оценена чрез използването на комплект от 16 човешки тъкани, фиксирани с ацетон. Както е показано по-рано за нативното антитяло (данните не са представени) конюгатът 2B8-MX-DTPA разпознава антигена CD20, който показва силно ограничен начин на разпределение и се открива само в подгрупа от клетки с лимфоиден произход. За лимфните възли имунологична активност се наблюдава в В-клетъчната популация. Силна реактивност се наблюдава в бялата пулпа на далака и в модуларните лимфоцити на тимуса. Имунологична реактивност се наблюдава също така и в разпръснатите лимфоцити на пикочния мехур, сърцето, дебелите черва, черния дроб, белия дроб и матката, което се дължи на присъствието в тези тъкани на клетки, участващи във възпалетилните процеси.
2. Клиничен анализ на 12В8 (Сцнинтиграфия) и Y2B8 (Терапия)
а. Фаза Ι/П на клиничните изпитания: Изследване за лечение чрез прилагане на единична доза
Представена е фаза -/II от клиничния анализ на 12В8 (сцинвтиграфия), последвана от прилагане на единична терапевтична доза. Y2B8. За изпитание на единичната доза се следва следната схема. Периферни стволови клетки (ПСК) или костен мозък (КМ) се събират чрез отделяне;
2. 12В8 сцинтиграфия;
3. Y2L8 терапия (три нива на дозите); и
4. Трансплантация на ПСК или автоложна трансплантация на КМ (ако това е необходимо и се налага от спадането на абсолютния брой на неутрофилите под 500/mm3 в три последователни дни или на тромбоцитите под 20 000/mm3 и няма изгледи за възстановяване на костния мозък след неговото изследване) .
Нивата на дозите Y2L8 са следните:
Нивото на дозата Доза(Ci)
1.20
2.30
3.40
Изследват се трима пациенти на всяко ниво на дозата за определяне на максимално толерираната доза (МТА).
Сцинтиграфските (дозиметричните) изследвания се провеждат както следва: всеки пациент се включва в две изследвания по разпределението на 12В8 в организма. В първото изследване чрез интравенозно (i.v.) вливане в продължение на 1 h се прилагат 2 mg 12В8 (5 mCi); една седмица по-късно 2В8 (т.е. неконюгираното антитяло) се прилага интравенозно при скорост, непревишаваща 25 mg/h, последвана верига от 2 mg 12В8 (5 mCi); една седмица покъсно 2В8 _т.е. неконюгираното антитяло) се прилага интравенозно при скорост, непревишаваща 250 mg/h, последвана веднага от 2 mg 12В8 (5 mCi), прилагани интравенозно в продължение на един час. И в двете изследвания веднага след вливането на 12В8 на всеки пациент се прави сцинтиграфия и сицниграфията се повтаря във време t=14-18 h (ако е отбелязано); Определя се средното време на задържане на белега от индий [111] в цялото тяло; такива определения се правят също и за органите, които могат да се разпознаят, както и за туморните израждания (области на интерес) . Областите на интерес се сравняват с концентрацията на белега в цялото тяло; на основата на това сравняване и чрез използване на стандартни протоколи може да се направи оценка за локализацията и концентрацията на Y2L8. Не бива да се провежда лечение с Y2LB, ако оценката за съвкупната доза Y2L8 е 8 пъти по-голяма от отелената за цялото тяло.
Ако сцинтиграфските изследвания са приемливи, чрез интравенозно вливане се прилагат или 0,0 или 1,0 mg 2L8 за килограм телесно тегло на пациента при скорост, ненадвишаваща 250 mg/h. След това се прилага Y2LB (10,20 или 40 Ci) при скорост на i.v.вливането 20 Ci/h.
b. Фаза Ι/П на клиничните изпитания: Изследване за лечение чрез прилагане на многократна доза.
Представена е фаза Ι/П на клиничния анализ, за изследване на многократната доза се следва следват схема:
1. Събиране на ПСК или КМ;
2. 12В8 сцинтиграфия;
3. Лечение с 4 дози T2L8 (три нива на дозите) ъ или обща съвкупна доза 80 Ci; и
4. Трансплантация на ПСК или автоложна трансплантация на КМ (след решение на практикуващия лекар).
Нивата на дозите Y2L8 са както следва: ниво на дозата Доза(mCi)
1.10
2.15
3.20
Изследват се трима пациенти на всяко ниво на дозата за определяне на МТА
Сцинтеграфските (дозиметрични) изс17 ледвания се провеждат както следва. С първите двама пациенти се определя сцинтиграфската доза, която ще се предпочита при прилагане на небелязаното антитяло (т.е. 2В8). Първите двама пациенти получават 100 mg небе- 5 лязано 2В8-антитяло в 250 cm3 физиологичен разтвор в продължение на 4 h, последвано от 0,5 mCi 12В8 - за данните по разпределение на организма се събира кръв във времената t=0, t=10 min, t=l 20 min, t=24 h, t=48 h. Пациентите 10 се сканират чрез многократни снимки на отделните области с камера във времената t=2 h, t=24 h, t=48 h. След сканирането при t=48 h пациентите получават 250 mg 2L8, както е описано, последвано от 4,5 mCi 12L8 - след 15 това се събира кръв и се сканира както е описано. Ако 100 mg от 2В8 дават качествата сцинтиграфска снимка, то следващите двама пациента след това получават 50 mg от 2В8, както е описано, последвано от 0,5 mCi 12В8, 20 48 h по-късно следват 100 mg 2L8 и след това
4,5 mCi от 12В8. Ако 250 mg от 2В8 дават качествена картина, то следващите двама пациента след това получават 250 mg от 2В8, както е описано, последвано 0,5 mCi 12В8р 48 h по- 25 късно следват 500 mg 2В8 и след това 4,5 mCi от 12В8л В следващите пациенти се въвежда най-малко количество 2В8, което осигурява оптимален сцинтиграфски образ. Оптималната сцинтиграфска картина се дефинира като: 1) най- 30 ефективен образ при най-бавно изчезване на антитялото; 2) най-добро разпределение при свеждане до минимум компартментализацията в отделен орган; 3) най-добро субективно разпознаване на увреждането (сравняване тумор/фон). 35 За първите 4 пациента първата терапевтична доза от Y2B8 започва 14 дни след последната доза 12В8; за следващите пациенти първата терапевтична доза от Y2L8 започва между 2 до 7 дни след 12В8. 40
Преди прилагане на Y2L8 се въвежда 2В8 във всички останали пациент, без първите четирима, както е описано, последвано от ин травенозно вливане на Y2L8 в продължение на 5-10 min. За оценка на разпределението на радиоактивния белег в организма, се събира кръв в във времената t= 0,t = 10 min, t=120 min, t=24 h и t= 48 h. Пациентите получават повторни дози от Y2L8 (въвежда се същата доза, както първия път) приблизително всяка шеста до осма седмица, като общо се въвеждат най-много четири дози или общата съвкупна доза е 80 mCi. Докато WBC (брой левкоцити) на пациента е по-голямо или равно на 3 000 и AGC (брой агранулоцити) е поголямо или равно на 1000 000, се избягва пациентите да получават следваща доза Y2B8.
След завършване на изследването върху трите нива на дозите се определя МТД. След това в изпитанията се включват допълнителни пациенти и те получават МТД. След това в изпитанията се включват допълнителни пациенти и те получават МТД (максимално толерираната доза).
II. Получаване на химерно анти-СО20 антитяло (С2В8)
А. Конструиране на вектор за експресия на химерна анти-СО20 имуноглобулинова ДНК
РНК се изолира от 2В8-миша хибридомна клетъчна линия (както е описано в Chomczynki, Р. et al., “Songle step method of RNA isolation by acid guanidinum thiocyanatephenol-chloroform extraction”. Anal, Biochem. 162:156-159 (1987) и от нея се приготвя кДНК. ДНК, кодираща вариабилната област на мишата имуноглобулинова лека верига се изолира от кДНК чрез полимеразна верижна реакция при използване на комбинация от ДНКзародиши, имащи хомология и със сигналната последователност в 5'-края на мишата лека верига и с J-областта в 3'-края на мишата лека верига, зародишните последователности са както следва:
1. V! значеща верига (SEQ. ID.NO.3)
5' ATC AC AGATCT СТС ACC ATG GAT ТТТ CAG GAG CAG
АТТ ATC AGC ТТС 3' (Подчертаната област представлява Bgl лява началния кодон)
II.-място; частта, подчертана отгоре представ- 2. V -незначеща верига (SEQ. ID. NO.4)
5' TGC AGC ATC CGTACG TTT GAT TTC CAG CTT 3’ (Подчертаната област представлява Bsi Bsi WI-места в TCAE В, и фиг.З за съответWI-място) ните места в анти-СО20 в ТСАЕ 8.
Виж фиг. 1 и 2 за съответният Bgl II- и Полученият ДНК-фрагмент е клониран директно във вектора ТСАЕ 8, пред константни домен на човешката лека верига и секвениран. ДНК-последователността на варибалната област на мишата лека верига, която е представена на фигура 4 (SEQ>ID. No. 5); виж 5 също фиг.З, нуклеотиди 978 до 1362. По-нататък, фиг.4 представлява аминокиселинната последователност на тази миша вариабилна област и ООК-областите и арматурните области.
Варибалната област на мишката лека верига на 2В8 е представител на мишата фамилия VI. виж, Kabat, по-горе.
Вариабилната област на мишата тежка верига е изолирана и клонирана по подобен начин пред константния домен на човешкия IgGl. Зародишите са следните:
1. V -незначеща верига (SEQ. ID.N0.6)
5' GCG GCT ССС ACGCGT GTC CTG ТСС CAG 3' (Подчертаната област представлява Mlu I-място)
2. V -незначеща верига (DEQ.ID.N0.7)
5' GG(GC) TGT GCTAGC TG(A/C) (A/G)GA GAC (G/A)GT GA 3' (Подчертаната област представлява Nhe I-място) виж фиг. 1 и 2 за съответните Mlul- и Nhel-места в ТСАЕ 8 и фиг.З за съответните места в анти-СО20 в ТСАЕ 8.
Последователността на мишата тежка верига е показана на фиг.- 5 (SEQ. ID. N0 8); виж също фиг.З, нукелотиди 2410 до 2820.
Фиг.5 представлява също и аминокиселинната последователност на тази миша вариабилна област, както и ООК-областите и арматурните области. Вариабилната област на мишата тежка верига от антиятло ЗВ8 е представител на мишата фамилия VH 2В= Виж Kabat, по-горе.
В. Създаване на СНО- и 8Р2/0-трансформанти, произвеждащи химерно aHTH-CD20 антитяло.
Клетки DG44 от яйчник на китайски хамстер (“СНО”) се култивират в SSFM IIсреда, несъдържаща хипоксантин и тимидин (Gibco, Grand Island, NY, Form No. 91-0456PK); миши миеломни клетки SP2/0 се култивират в среда Dulbecco’s Modified Eagles Medium (“DMEM”) (Irvine Scientific, Santa Ana, Ca., Cat. No. 9024), към която се добавят 5% фегален говежди серум и 20 ml/l глутамин. Чрез използване на системата за електропорация ВТХ 600 (ВТХ, San Diego, СА) в 0,4 ml кювети се електропорират 4 милиона клетки с 25 pg за СНО или 50 pg за SP2/0 плазмидна ДНК, която предварително се разгаржда с Not I. Условията са следните: 210 V за СНО или 180 V за SP2/0, 400 р, 13 Ω. Всяка електропорация е посята в шест 96-ямкови платета (около 7 000 клетки/ямка). Два дни след електропо рацията и след това 2 или 3 дни, докато пораснат колониите, в платетата се добавя хранителна среда, съдържаща G418 (GENETICIN, Gibco, Cat. No 860-1811) при концентрация на активния компонент 400 pg/ml за СНО (средата включва още 50 рМ хипоксантин и 8 рМ тимидин) или 800 pg/ml за SP2/0. Настоящата течност от колоните се тества за наличието на химерен имуноглобулин чрез ELISA (ензимно свързан имуносорбентен анализ, “елайза”), специфична за човешко антитяло. Клоновете, произвеждащи най-голямо количество имуноглобулин, се намножават и поставят в 96-ямкови платета, съдържащи среда и метотрексат (25 нМ за SP2/0 и 5 нМ за СНО) и се подхранват на всеки 2 или 3 дни. Настоящите течности се тестват, както по-горе, като колониите, произвеждащи най-голямо количество имуноглобулин, се изследват. Химерното антиCD20 антитяло се пречиства от настоящата течност чрез използване на протеин А-афинитетна хроматография.
Пречистеното химерно анти-СО20 антитялото се анализира чрез електрофореза в полиакриламидни гелове и чистотата се оценява на по-голяма от 95%. Афинитетът и спечифичността на химерното антитяло се определят, като за основа на сравняване се вземе 2В8. Химерното анти-СО20 антитяло, изследвано в тестове по директно и конкурентно свързване и сравнено с мишето многоклонално антитяло aHTH-CD-20, показва сравним афинитет и специфичност за редица СО20-позитивни Вклетъчни линии (данните не са представени). “Явната” афинитетна константа (“Кар”) на химерното антитяло се определена чрез ди ректно свързване на химерното aHTH-CD20 антитяло, белязано радиоактивно с I125, и се сравнява чрез кривата на Scatchard с афинитетната константа на радиоактивно белязано 2В8-антитяло; Кар за химерно анти-СО20 антитяло, произведено от СНО, се оценява на 5,23 х 10’ М, а за антитялото, произведено от SP2/0, на 7,4 х 10’. Кар за 2В8 се оценява на
3,5 х 10’. За потвърждаване както на специфичността, така и на запазването на имунната реактивност на химерното антитяло чрез сравняване на неговата способност да се конкурира ефективно с 2В8, се използва директен конкурентен радиомунен анализ, за постигане 50% инхибране на свързването със СО20-антигените върху В-клетките са необходими количества от химерното анти-СБ20 и 2В8 антителата до голяма степен еквивалентни (данните не са представени), т.е. налице е минимална загуба на инхибираща активност на анти-СБ20 антителата, вероятно в резултат на химеризацията.
Резултатите в пример 2 показват, че от CHO-SP2/О-трансформантите се получават химерни анти-СО20 антитела чрез използване за вектора ТСАЕ 8 и че тези химерни антитела имат почти същата специфичност и свързваща способност, както и мишето моноклонално анTH-CD20 антитяло 2В8.
С. Определяне имунологичната активност на химерните анти-СО20 антитела
i. Анализ на човешки Ъ1 q
Химерните анти-СО20 антитела, произведени от двете клетъчни линии, СНО и SP2/ 0, се изследват за свързване на човешки Clq чрез проточна цитометрия и използване на Clq, белязан с флуоресцин (Clq е получен от Quidel, Mira Mesa, СА, Prod, No.A400, a FIJC-белегьт от Sigma, St. Louis MO, Prod, No. F-7250). Белязването на Clq c FITC е проведено съгласно протокола, описан в Selected Methfds In Cellular Immunology, Michell&Shiigi, Ed. (W.H.Freeman & Co., San Francisco, CA, 1980, p.292). Аналитичните резултати са получени чрез използване на проточния цитометър Becton Dickinson FACScan™ (флуоресцинът е измерен в рамките на областта от 515-545 нм)л Еквивалентни количества от химерното анти-СО20 антитяло; човешки IgGl, К-миеломен белтък (Binding Site, San Diego, Са, Prod. No BP078) и 2MB8 се инкубират с еквивалентен брой СО20-позитивни SB-клетки, последвано от с FACS-буфер (0,2% BSA в PBS, pH 7,4, 0.02% натриевазид) за отстраняване на несвързаното антитяло, последвано от инкубиране с Clq, белязан с FITC. След 30-60 min инкубиране клетките се промиват отново. Трите реакции, включващи Cqq, белязано с FITC, като контрола, се анализират чрез FaCScan™, следвайки указанията на производителя. Резултатите са представени на фиг. 6.
ii. Комплемент-зависим клетъчен лизис
Химерните анти-СО20 антитела се анализират за способността им да лизират лимфомни клетъчни линии в присъствието на човешки серум (източник на комплемента). СО20-позитивни SB-клетки са белязани с51Сг чрез смесване на 100 pCi от 5ICr с 1 х 106 SBклетки за 1 h при 37°С; след това белязаните SB-клетки се култивират в присъствие на еквивалентни количества човешки комплемент и на еквивалентни количества (0-50 pg/ml) химерни анти CD20 антитела или 2ВВ за 4 h при 37°С (виж Brunner, К.Т. et al., “Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on 5lCr-labelled allogenic target cells in vitro”. Immunology 14:181-189 (1968). Резултатите ca представени на фиг. 7.
Резултатите на фиг. 7 показват, че при тези условия химерните анти-СО20 антитела предизвикват значителен лизис (49%).
iii. Определяне на антитялозависимата клетъчна цитотоксичност
При това изследване се използват CD20позитивни клетки (SB) и СО20-негативни клетки (Т-клетъчна левкемична линия HSB; виж Adams, Richard, “Formal Discussion”, Can.Res. 27: 2479-2482 (1967); АТСС-депозитен номер ATCC CCL 120.1); клетките и от двете линии са белязани с 51 Сг. Анализът е извършен съгласно протокола, описан в Brunner, К.Т. et al., “Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on 51Cr-labelled allogenic target cells in vitro; inhibition by isoantibody and brugs.” Immunology 14: 181-189 (1968); след 4 h инкубация при 37°C е наблюдаван значителен лизис на СО20-позитивните SB-прицелни клетки (белязани с51Сг), клетъчно обусловен от химерните анти-СО20 антитела. Този ефект е наблюдаван както при СНО-, така и при 8Р2/0-произведените антитела. Ефекторните клетки са човешки лимфоцити от периферна кръв; отношението ефекторни:прицелни клетки е 100:1. Ефективен ли зис е получен при концентрация 3,9 gg/ml. В противоположност на това, при същите условия ефектът на мишите анти CD20 моноклонални антитела 2В8 е статистически незначителен, и СБ20-негативните HSB-клетки не са лизирани. Резултатите са представени на фиг. 8.
Резултатите от пример II показват, че химерните анти-СО20 антитела от пример I са имунологично активни.
III. Унищожаване на В-клетките in vivo при използване на химерни анти-С020 антитела
А. Изследване върху примати
Проведени са три отделни изследвания върху примати. За удобство тук те са означени като: “Химерни анти-СО20: CHO&SP2/0”; “Химерни анти-СБ20; СНО”; и “Висока дозировка на химерни анти-СО20”. Условията са следните.
Химерни анти-СП20: CHO&SP2/0
Шест маймуни циномолгус с телесно тегло от 4,5 до 7 kg (White Sands Research Center, Alamogordo, NM) са разпределени в три групи, по две маймуни във всяка. И двете животни от всяка група получават една и съща доза от имунологично активните химерни анти-СО20 антитела. По едно животно от всяка група получава пречистени антитела, произведени от СНО-трансфектома. Дозите антитела в 3 групи са съответно 0,1 mg/kg, 0,4 mg/kg и 1,6 mg/kg дневно, приложени в 4 последователни дни. Химерните имунологично активни анти CD20 антитела, смесени с физиологичен разтвор, са инжектирани интравенозно. Преди всяко вливане се взимат проби кръв. Допълнителни кръвни проби се взимат, като се започне от 24-тия час след последната инжекция (Т=0) и след това на 1-вия, 3-тия, 7-ия, 14-ия и 28-ия ден. Кръвни проби се взимат и по-късно, на двуседмични интервали, до завършване на изследването на 90-ия ден.
Приблизително 5 ml кръв от всяко животно се центрофугира при 2000 об/min за 5 min. Плазмата се отделя за тестване на разтворимите химерни анти-СО20 антитела. Утайката (която съдържа кръвните левкоцити и червени кръвни клетки) е суспендирана във фетален телешки серум за анализ чрез флуоресцентно белязани антитела (виж по-долу “Бележене на лимфоидни клетъчни популации с флуоресцентно белязани антитела”).
Химерни анти CD20: СНО
Шест маймуни циномолгус с телесно тегло от 4 до 6 kg (White Sands) са разделени в три групи, по две маймуни във всяка. Всички животни са инжектирани с имунологично активни химерни анти-СП20 антитела, произведени в СНО-трансфектома (в стерилен физиологичен разтвор). Трите групи са разделени както следва: първа подгрупа получава всекидневно интравенозни инжекции от антитялото в доза 0,01 mg/kg за период от 4 дни; подгрупа 2 получава всекидневно интравенозни инжекции от антитялото в доза 0,4 mg/kg за период от 4 дни; подгрупа 3 получава еднократна интравенозна инжекция от 6,4 mg/kg тегло от антитялото. И от трите подгрупи да започне тестването се взима кръвна проба. Кръвни проби се взимат и допълнително, във време (Т) след последната инжекция 0, 1, 3, 7, 14 и 20 дни, както е описано по-горе, и тези проби се обработват за анализ с флуоресцентно белязани антитела (виж, по-долу “Бележене на лимфоидни клетъчни популации с флуоресцентно белязани антитела”). Допълнително към количествената оценка на В-клетките в периферната кръв се взима и материал за биопсия от лимфни възли 7, 14 и 28 дни след последната инжекция. Клетъчен материал се обработва еднократно за количествен анализ на лимфоцитните популации чрез проточна цитофлуорометрия.
Висока дозировка на химерни анти-СО20 Две маймуни циномолгус (White Sands) са инжектирани с 16,8 mg/kg имунологично активни химерни анти-СО20 антитела от СНОтрансфектома (в стерилен физиологичен разтвор) ежеседмично за период от 4 последователни седмици. При приключване на тестването двете животни са анестезирани за вземане на костен мозък; взима се също материал за биопсия от лимфни възли. Взетият материал и от двете тъкани се оцветява за присъствие на В-лимфоцити, като за проточната цитометрия се използва Leu 16, съгласно протокола, описан в Ling, N.R. et al., “B-cell and plasma cellantigens.” Leucocyte Typing III White Cell Differentiations Antigens, A.J. McMichael, Ed. (Oxford University Press, Oxford UK, 1987), p. 302.
Бележене на лимфоидни клетъчна популация с флуоресцентно антитяло
След отделяне на плазмата левкоцитите се промиват двукратно с балансиран солев раз твор на Hanks (“HBSS”) и се ресуспендират в еквивалентен на плазмата обем фетален телешки серум (топлинно инактивиран при 56°С за 30 min). Клетъчната суспензия се разпределя в 6 конични 15-милилитрови центрофужни епруветки в обем 0,1 ml. За идентифициране на популациите от Т-и В-лимфоцити в три от епруветките се прибавят флуоресцинбелязани моноклонални антитела, специфични за повърхностните маркери на човешките лимфоцити CD2 (АМАС, Westbrook, ME), CD20 (Becton Dickinson) и човешки IgM (Binding Site, San Diego, СА). При предварителното тестване всички реагенти реагират положително със съответните антигени в маймунските лимфоцити. Химерните aHTH-CD20 антитела, присъединени към маймунския В-клетъчен повърхностен антиген CD20, се определят количествено в четвъртата епруветка при използване на поликлонални кози античовешки IgG, свързани с фикоеритрин (АМАС). Този реагент предварително е адсорбиран на сефарозна колона с маймунски Ig, за да се избегне кръстосаната реакция с маймунски Ig и по този начин да се осигури специфичното откриване и количествената оценка на свързаните с клетките химерни анти-СО20 антитела. Петата епруветка включва анти-IgM- и античовешки-IgG-peareHти за двойно оцветяване на В-клетъчната популация. Шестата проба е включена като контрола без реагенти за определяне на автофлуоресценцията. Клетките са инкубирани с флуоресцентните антитела за 30 min, промити и фиксирани с 0,05 ml фиксиращ буфер (0,15 М NaCl, 1 % параформалдехид, pH 7,4) и анализирани с апарата Becton Dickinson FACScan™. Първоначално лимфоцитните популации се идентифицират в небелязани левкоцити по графично регистрираното отношение на светоразсейването под прав и десен ъгъл. След това тоталната лимфоцитна популация се изолира чрез игнориране на всички останали събития. Последващите измервания на флуоресценцията отразяват само събитията, специфични за така подбраните лимфоцити.
Изчерпване на В-лимфоцитите в периферната кръв
Не можаха да бъдат установени доловими разлики в ефикасността на антителата, про изведени от СНО и SP2/0 по отношение отстраняването на В-клетките in vivo, макар че при маймуни, инжектирани с химерни антиCD 20 антитела от СНО-трансфектоми при дози 1,6 mg/kg и 6,4 mg/kg след 7-ия ден се наблюдава леко увеличено възстановяване на В-клетките, докато при маймуните, инжектирани с антитела, произведени от SP2/0, това се наблюдава при доза 0,4 mg/kg тегло. Фиг. 9А, В и С представят резултатите, получени в опитите с химерните анти-СО20: CHO&SP2/0, като фиг. 9А се отнася за доза 0,4 mg/kg, фиг. 9В - за 1,6 mg/kg и фиг. 9С - за доза 6,4 mg/kg.
Както се вижда от фиг. 9, след терапевтично третиране в обсега на всички приложени дози нивото на периферните В-клетки намалява драстично и това намалено ниво се запазва до 7-ия ден след инжектирането. След този период започва възстановяване на В-клетките, като времето, в което започва възстановяването, не зависи от размера на приложената доза.
При подгрупата “Химерни анти-СО20: СНО е използвана десетократно по-ниска концентрация от антителата (0,04 mg/kg) дневна инжектирана доза за период от 4 дни (0,04 mg/kg общо). Тази доза намалява популацията на периферните В-клетки с приблизително 50% спрямо нормалното ниво, определено както с антиповърхностните IgM, така и с Leu-16антителата. Резултатите показват също, че антигенът CD20 в популацията В-лимфоцити на примати не може да бъде наситен с имунологично активни химерни анти-СО20 антитела при тази концентрация на дозата и за този период от време; В-лимфоцити, присъединили антитялото, се откриват в кръвните проби през първите 3 дни след терапевтичното третиране. На 7-мия ден, обаче, не можеха да се открият клетки, присъединили антитялото.
Таблица I обобщава резултатите от прилагането на еднократни и множествени дози от имунологично активните химерни анти-СО20 антитела по отношение популациите на периферната кръв; еднократна доза - 6,4 mg/kg; многократна доза - 0,4 mg/kg в продължение на 4 последователни дни (тези резултати са получени с маймуните, описани по-горе).
Таблица I
Клетъчна популация в периферна кръв. Изследване на примати със С2В8
Маймуна Доза Ден CD20 Анти-Hu IgG
А В С D 0,4 mg/kg (4 дози) 0,4 mg/kg (4 дози) 6,4 mg/kg (1 доза) 6,4 mg/kg (1 доза) преди третиране 0 7 21 28 преди третиране 7 21 28 преди третиране 0 7 21 28 преди третиране 7 21 28 81.5 86.5 85.5 93,3 85.5 77.7 85.7 86.7 76.7 81.5 86.5 85.5 93,3 85,5 85.7 94.7 85,2 85,9 0,2 0,0 0,0 0,1 0,2 0,0 0,1 0,1
Маймуна Анти-Hu IgG+ Анти-Ни IgM’ Leu-16 % на отстранените В-клетки
А В С D 0,3 0,1 0,2 0,1 0,2 0,1 0,1 0,2 9.4 0,0 1,2 2,1 4.1 14,8 0,1 0,1 6,9 8.7 17,0 0,0 14.7 8.1 14.4 0,0 9,2 6.7 0 97 99 78 66 0 99 99 53 41 0 99 15 62 0 99 46 53
* Двойно оцветена популация, която показва делът на В-клетките, присъединили химерни анти-СО20 антитела.
Данните, обобщени в таблиза I, показват, че изчерпването на В-клетките в периферната кръв при условия на излишък от антитела настъпва бързо и ефективно, независимо от размера на еднократно или многократно прило- 5 жената доза. Освен това, изчерпване е наблюдавано най-малко в продължение на Ί дни след последната инжекция, с частично възстановяване на В-клетките на 21-вия ден.
Таблица II обобщава ефекта от действие10 то на имунологично активните химерни антиCD20 антитела върху клетъчни популации в лимфните възли при схемата на третиране, представена в таблица 1 (4-дневни дози по 0,4 mg/kg; една доза от 6,4 mg/kg); дадени са също и сравнителните стойности за нормални лимфни възли (контролна маймуна, аксиларни и ингвинални лимфни възли) и нормален костен мозък (две маймуни).
Таблица II
Клетъчни популации в лимфни възли
Маймуна Доза Ден CD2 Анти-Hu IgM
А 0,4 mg/kg 7 66,9 -
(4 дози) 14 76,9 19,6
28 61,6 19,7
В 0,4 mg/kg 7 59,4 -
(4 дози) 14 83,2 9,9
28 84,1 15,7
С 6,4 mg/kg 7 75,5 -
(1 доза) 14 74,1 17,9
28 66,9 23,1
D 6,4 mg/kg Ί 83,8 -
(1 доза) 14 74,1 17,9
28 84,1 12,8
Таблица II (продължение
Маймуна Анти-Hu IgG+ Анти-Hu IgM Leu-16 % на отстранените В-клетки
А 7,4 40,1 1
0,8 22,6 44
- 26,0 36
В 29,9 52,2 0
0,7 14,5 64
- 14,6 64
С 22,3 35,2 13
1,1 23,9 41
- 21,4 47
D 12,5 19,7 51
0,2 8,7 78
- 12,9 68
Таблица II (продължение)*
CD2 Анти-Hu IgG+ Анти-Hu IgM Анти-Ни IgM Leu-16
Нормални л.възли Контрола 1 Аксиларни 55,4 25,0 41,4
Ингвинални 52,1 31,2 - 39,5
Нормален кост.мозък Контрола 2 65,3 19,0 11,4
Контрола 3 29,8 28,0 - 16,6
* Процентът на отстранените В-лимфоцити не е определян.
Резултатите на таблица II показват изчерпване на В-лимфоцитите и при двете схеми на третиране. Таблица II, освен това, показва, че при примати не може да се постигне пълно насищане на В-клетките в лимфната тъкан с имунологично активни химерни анти-СО20 антитела; в допълнение седем дни след третирането се наблюдава клетки, свързали антитела, последвано на 14-тия ден от изразено намаляване на В-клетките в лимфните възли.
Въз основа на тези данни, представеният по-горе експеримент “Висока дозировка химерни анти-СО20; еднократно приложение” е насочен главно към определяне на фармакологичния и токсикологичен ефект. Т.е. това изследване е проведено, за да се оцени 20 токсичността, свързана с прилагането на химерните антитела, както и ефективността на отстраняване на В-клетките от периферната кръв, лимфните възли и костния мозък. Освен това, тъй като данните в таблица II показват, 25 че при този експеримент повечето от В-клетките в лимфните възли се изчерпват между 7ия и 14-ия ден след третирането, една схема на седмично приложение на антителата би могла да даде по-ефикасни резултати. Таблица 30 III обобщава резултатите от експеримента “Висока дозировка химерни анти-СО20”.
Таблица III
Клетъчни популации в лимфни възли и в костен мозък
Лимфоцитни популации (%)
Маймуни CD 2 CD20a mIgM+aHTH-C2B8b С2В8с Ден0
Ингвинален лимфен възел
Е 90,0 5,3 4.8 6,5 22
F 91,0 6,3 5.6 6,3 22
G 89,9 5,0 3.7 5,8 36
Н 85,4 12,3 1,7 1,8 39
Костен мозък
Е 46,7 4,3 2.6 2,8 22
F 41,8 3,0 2,1 2,2 22
G 35,3 0,8 1,4 1,4 36
Н 25,6 4,4 4.3 4,4 36
а Популация, оцветена с Leu-16 b Двойнооцветена популация, позитивна за клетки с повърхностни IgM и за клетки, присъединили химерни антитела с Тотална популация, оцветена за химерни антитела, включваща двойно оцветяващи се клетки, положителни за повърхностни IgM и единично оцветяващи се клетки (негативни за повърхностни IgM).
d Дни след инжектиране на крайната доза от 16,8 mg/kg.
И двете животни, изследвани 22 дни след прекратяване на третирането, съдържат по-малко от 5% В-клетки в сравнение с 40% в контролните лимфни възли (виж таблица II по-горе). По подобен начин в костния мозък на животните, третирани с химерни анти-СО20 антитела, нивото на СО20-позитивните клетки е по-малко от 3% в сравнение с 11-15% в нормалните животни (виж таблица II по-горе). В животните, отчетени 36 дни след прекратяване на третирането, едно от животните (Н) има около 12% В-клетки в лимфните възли и 4,4% В-клетки в костния мозък, докато другото животно (G) има приблизително 5% В-клетки в лимфните възли и 0,8% в костния мозък. Тези данни показват значително изчерпване на В-клетките.
Резултатите от пример ША показват още и че ниски дози от имунологично активни химерни анти-СО20 водят до продължително изчерпване на В-клетките в периферната кръв на примати. Данните показват също, че значително намаляване на популацията на В-клетките (В-клетъчната популация) се постига и в периферните лимфни възли и в костния мозък, когато са приложени повторни високи дози антитела. Продължителното проследяване на опитните животни показа, че дори при такова силно намаляване на периферните В-лимфоцити през първата седмица на третирането не се наблюдава неблагоприятен ефект върху общото здравословно състояние на животните. Освен това, тъй като се наблюдава възстановяване на В-клетъчната популация, следва да се направи заключението, че плурипотентните стволови клетки при тези примати не се засягат неблагоприятно при третирането.
В. Клиничен анализ на С2В8
i. Фаза i/ll от клиничното изпитание на С2В8:
Лечение с еднократна доза
Петнадесет пациента с хистологично доказана рецидивирала В-клетъчна лимфома са третирани с С2В8 в рамките на клинично изпитание фаза Ι/П. Всеки пациент получава еднократна доза С2В8. Пациентите са разделени в групи по три при покачващи се дози: 10 mg/m2, 50 mg/m2, 100 mg/m2, 250 mg/m2 и 500 mg/m2. Третирането е извършено чрез интравенозно вливане през филтър 0,22 μ, като С2В8-антителата се разреждат с физиологичен разтвор до краен обем 250 ml или до максимална концентрация 1 mg/mi. Началната скорост на вливането беше 50 ml/h за първия час. При липса на признаци за токсичност скоростта на вливането може да се увеличи до максимум 200 ml/h.
Токсичността (съгласно означенията на клинициста) варира от “липсва” до “треска” - “умерена” (два пациента), “тежка” (един пациент); всички пациенти завършиха пълния курс на третирането. Лимфоцитите в периферната кръв са анализирани, за да се определи също и въздействието на С2В8 върху Т-клетките и В-клетките. При всички пациенти В-лимфоцитите в периферната кръв намаляват след вливане на С2В8 и това намаляване се запазва повече от 2 седмици.
Един пациент (получил 100 mg/m2 С2В8) показва частичен отговор при третирането с С2В8 (редукция по-голяма от 50% на сумата от произведенията на перпендикулярните диаметри на всички достъпни за измерване лезии, чиято трайност е по-голяма от 4 седмици, като през този период не следва да се появят нови лезии, а съществуващите не трябва да нараснат по размери). Минимум още един пациент (получил 500 mg/m2) показва слаб отговор при третирането с С2В8 (редукция по-малка от 50%, но най-малко 25% от сумата на произведенията на двата най-дълги перпендикулярни диаметра на всички достъпни за измерване лезии, избрани като индикатор за отчитане на ефекта). За прегледност резултатите за лимфоцитите в периферната кръв (ЛПК, PBL) са представени на фигура 14; данните за пациента, показал частичен отговор (ЧО, PR) са представени на фигура 14А; за пациента, показал слаб отговор (CO, MR), данните са представени на фигура 14В. на фигура 14 се използват следните означения:-·- = лимфоцити;-В- = СОЗ+клетки (Т-клетки); А = СО20+клетки;-·- =
СО19+клетки; -©-= κ; Ά= λ; и-φ- = С2В8. Както се вижда, В-клетъчните маркери CD20 и CD 19, κ и λ, намаляват за повече от две седмици; докато по отношение на Т-клетките само едно слабо начално намаляване на броя, който за относително кратко време се възвръща към първоначалните си стойности.
ii. Фаза Ι/П от клиничното изпитание на С2В8:
Терапия с многократни дози
Пациенти с хистологично потвърдена, прогресивно развиваща се В-клетъчна лимфома, са подходящи за това изследване, което се разделя на две части: фаза I, която се изразява в прилагане на нарастващи дози, с цел да се установи и характеризира токсичността и да се определи нивото на биологичноактивната, толерирана доза. Групи от по 3 пациента получават ежеседмично интравенозно вливане на С2В8, общо 4 вливания. Кумулативната доза за всяко от трите нива на дозировка трябва да бъде, както следва: 500 mg/m2 (125 mg/m2 при всяко вливане); 1000 mg/m2 (250 mg/m2 при всяко вливане); 1500 mg/m2 (375 mg/m2 при всяко вливане). Установява се биологичноактивната толерирана доза и тя се определя като минималната доза, при която се получава едновременно допустима токсичност и адекватна активност. Във фаза II допълнителен брой пациенти получават биологично активната толерирана доза с цел да се определи активността на 4-те дози С2В8.
IV. Комбинирана терапия: С2В8 и Y2B8 Ефектът от приложението на комбиниран терапевтичен подход с използване на С2В8 и Y2B8 е изследван в ксенотрансплантационен туморен модел при мишки (nu/nu-мишки, женски, възраст приблизително 10 седмици) с използване на В- клетъчен лимфобластен тумор (туморни клетки на Ramos). За сравнение, с С2В8 и Y2B8 са третирани и други мишки.
Туморните клетки на Ramos (ATCC, CRL 1596) се поддържат в култура in vitro в среда RPMI-1640, допълнена с 10% фетален телешки серум и глутамин при 37°С и 5% СОГ Туморите се трансплантират в 9 женски голи мишки на възраст 7-10 седмици чрез подкожно инжектиране на 1,7 х 106 клетки на Ramos, суспендирани в 0,10 ml балансиран солев разтвор на Hanks (HBSS) с използване на 1 милилитрова спринцовка с игла калибър 25. Присаждането се извършва с ламинарен бокс и всички клетки, настилки, храна и вода за животните са автоклавирани. Туморните клетки се получават чрез изрязване на туморните и прекарване на туморната маса през мрежа с размер на отворите 40 меша. Клетките се промиват двукратно с 50 ml 1 х HBSS и центрофугиране (1300 об/min), ресуспендирани в 1 х HBSS до 10 х 106 клетки/ml и замразени при -70°С до употреба.
За по-нататъшни изследвания замразените клетки от съответния брой проби се размразяват, утаяват чрез центрофугиране (1300 об/min) и промиват двукратно с 1 х HBSS. След това клетките се ресуспендират до приблизително 2,0 х 106 клетки/ml. От 9 до 12 мишки се инжектират подкожно с 0,10 ml от клетъчната суспензия при използване на спринцовка от 1 ml с игла калибър 15; инжектира се в лявата страна на животните, приблизително по средата на тялото. Туморите се развиват приблизително за две седмици. Туморите се изрязват и се обработват, както е описано по-горе. Опитните мишки се инжектират, както е описано по-горе с 1,67 х 106 клетки в 0,10 mlp HBSS.
Въз основа на предварителни експерименти за определяне на дозата, е установено, че 200 mg С2В8 и 100 pCi Υ2Β8 трябва да бъдат използвани при изследването. Деветдесет женски nu/nu-мишки (на възраст около 10 седмици) са инжектирани с туморните клетки. Приблизително десет дни по-късно 24 мишки се разпределят в четири експериментални групи (по шест мишки в група), като се спазва условието в групите да се разпределят тумори със сравними размери (средната големина на тумора, изразена като произведението от дължината и ширината на тумора, е приблизително 80 mm2). Следните групи са третирани, както е показано по-долу чрез инжекции в опашната вена при използване на Хамилтонова спинцовка от 100 μΐ с игла калибър 25.
A. Физиологичен разтвор
B. Y2B8 (100 pCi)
C. С2В8 (200 pg)
D. Y2B8 (100 pCi) + С2В8 (200 pg)
Групите, тествани с С2В8, се инжектират повторно с С2В8 (200 pg/мишка) 7 дни след първата инжекция. Туморите се измерват всеки 2 или 3 дни с използване на шублер.
Материалите, с които се извършва третирането, се приготвят съгласно следните протоколи:
A. Приготвяне на Y2L8
Итриев [90] -хлорид (6 mCi) е прехвърлен в полипропиленова епруветка и буфериран до pH 4,1-4,4 с дейонизиран 2 М натриев ацетат. 2B8-MX-DTPA (0,3 mg във физиологичен разтвор); за приготвянето на 2В8-МХDTPA виж по-горе) добавен е и леко размесен чрез вортекс. След инкубиране 15 min реакцията е прекъсната чрез прибавяне на 0,05 х обема 20 mM EDTA и 0,05 х обема 2 М натриев ацетат. Радиоактивността се определя чрез разреждане на 5,0 μΐ от реакционната смес с 2,5 ml 1 х PBS, съдържащ 75 mg/ml HSA и I mM DTPA (“рецептурен буфер”); броенето е извършено чрез прибавяне на 10 μΐ в 20 ml сцинтилационен коктейл Ecolume™. Остатъкът от реакционната смес се прибавя към 3,0 ml рецептурен буфер, сместа се стерилизира чрез филтриране и съхранява на 2-8°С до използването. Специфичната активност (14 mCi/mg по време на инжектирането) е изчислена въз основа на радиоактивната концентрация и пресметнатата концентрация на белтъка, като се знае количеството антитяло, прибавено към реакционната смес. Радиоактивността, свързана с белтъка, е определена чрез тънкослойна хроматография в подвижна фаза. Включването на изотопа е 95%. Y2B8 е разреден в рецептурен буфер непосредствено преди употреба и стерилизиран чрез филтриране (крайната концентрация на радиоактивността е 1,0 mCi/ml).
B. Приготвяне на С2В8
С2В8 е приготвен, както е описано по-горе. С2В8 е използван като стерилен реагент във физиологичен разтвор с концентрация 5,0 mg/ml. Преди инжектиране С2В8 е разреден във физиологичен разтвор до 2,0 mg/ml и стерилизиран чрез филтриране.
C. Резултати
След третирането големината на туморите е изразена като произведение от дължината и ширината, като измерванията се извършват в дните, указани на фигура 11 (Y2B8 срещу физиологичен разтвор); фигура 12 (С2В8 срещу физиологичен разтвор); и фигура 13 (Y2B8 + С2В8 срещу физиологичен разтвор). Определена е също и стандартната грешка.
Както показва фигура 13, комбинацията от Y2B8 и С2В8 проявява туморициден ефект, сравним с ефекта на Y2B8 или С2В8.
V. Алтернативни терапевтични подходи В светлина на споменатите по-горе при мери се очертават ясно редица алтернативни терапевтични подходи. При една такава стратегия се използва терапевтична доза С2В8, последвана най-късно след 1 седмица от комбинирано приложение на 2В8 и радиоактивно белязано 2В8 (например Y2B8); или 2В8, С2В8 и например Y2B8; или С2В8 и например Y2B8. При друга стратегия се използва радиоактивно белязания С2В8. Такава стратегия позволява да се използват едновременно възможностите и на имунологичната активност на С2В8 и на радиоактивния белег. Предпочита се радиоактивното бележене с итрий 90 с оглед на по-дългия полуживот на циркулиращите С2В8 в сравнение с мишето антитяло 2В8. С оглед на способността на С2В8 да премахва В-клетките и ползите, които могат да се извлекат от приложението на радиоактивен белег, предпочитана алтернативна стратегия е пациентът да се третира с С2В8 (еднократно или с многократни дози) така, че ако не всички, то поне повечето от периферните В-клетки да бъдат отстранени. След това третирането следва ла продължи с радиоактивно белязани 2В8; поради изчерпването на периферните В-клетки. шансът на радиоактивно белязания 2В8 да атакува туморните клетки се увеличава. Бележенето с радиоактивен йод 131 също има предимства с оглед резултатите от използването на този белег, публикувани в литературата (виж Kaminski). Друго алтернативно предимство включва първо да се използват радиактивно белязани 2В8 (или С2В8) с цел да се увеличи пропускливостта на тумора, последвано от еднократно или многократно третиране с С2В8; целта на тази стратегия е да се увеличат шансовете на С2В8 да попаднат, както отвън, така и вътре в туморната маса. Друга стратегия включва използването на химиотерапевтичен агент в комбинация с С2В8. Такива стратегии включват и така нареченото “зигзагообразно” лечение, т.е. третиране с химиотерапевтичния агент, последвано от третиране с С2В8, и отново повторение на същия протокол. Алтернативно, успешна може да бъде и обратната схема; третиране с еднократна или многократна доза С2В8 и след това с химиотерапевтичния агент. Предпочитаните химиотерапевтични агенти включват циклохексимид, доксорубицин, винкристин и преднизон, но списъкът не се ограничава само с тях. Виж Armitage, J.O. et al., Cancer 50: 1695 (1982), цитиран тук.
Възможностите не се ограничават само до споменатите по-горе алтернативни терапевтични стратегии; те са представени по-скоро като примери.
VI. Депозитна информация
Ahth-CD20 в ТСАЕ 8 (трансформирани в E.coli за целите на депозита) е депозиран в Американската колекция на типови култури (АТСС), 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland, 20852, съгласно клаузите на Будапещенския договор за Международно признаване на депозирани микроорганизми за целите на патентното право (“Будапещенски договор”). Микроорганизмът е тестван от АТСС на 9 ноември 1992 година и е установено, че на тази дата е жив. АТСС даде на този микроорганизъм следния АТСС-депозитет номер: АТСС 69119 (анти-СО20 в ТСАЕ 8). Хибридомният щам 2В8 е депозиран в АТСС на 22 юни 1993 съгласно клаузите на Будапещенския договор. Жизнеността на културата е установена на 25 юни 1992 и АТСС даде на тази хибридома АТСС-депозитен номер НВ 11388.
(2) Информация за SEQ ID NO: 1:
(i) Характеристики на последователността:
(A) Дължина: 8540 бази (B) Тип: нуклеинова киселина (C) Верижност: едноверижна (D) Топология: кръгова (ii) Молекулен тип: ДНК (геномна) (iii) Хипотетична: да (iv) Антисенс: не (ix) Описание на последователността: SEQ ID NO: 1:
стр. 65-66 (3) Информация за SEQ ID NO: 2:
(i) Характеристики на последователността:
(A) Дължина: 9209 бази (B) Тип: нуклеинова киселина (C) Верижност: едноверижна (D) Топология: кръгова (ii) Молекулен тип: ДНК (геномна) (iii) Хипотетична: да (iv) Антисенс: не (ix) Описание на последователността: SEQ ID NO: 2:
стр. 71 (4) Информация за SEQ ID NO: 3:
(i) Характеристики на последователно- стта:
(A) Дължина: 54 бази (B) Тип: нуклеинова киселина (C) Верижност: едноверижна (D) Топология: линейна (ii) Молекулен тип: ДНК (геномна) (iii) Хипотетична: да (iv) Антисенс: не (ix) Описание на последователността:
SEQ ID NO: 3:
стр. 71 (5) Информация за SEQ ID NO: 4:
(i) Характеристики на последователността:
(A) Дължина: 30 бази (B) Тип: нуклеинова киселина (C) Верижност: едноверижна (D) Топология: линейна (ii) Молекулен тип: ДНК (геномна) (iii) Хипотетична: да (iv) Антисенс: да (ix) Описание на последователността:
SEQ ID NO: 4:
стр. 71-72 (6) Информация за SEQ ID NO: 5:
(i) Характеристики на последователно- стта:
(A) Дължина: 384 бази (B) Тип: нуклеинова киселина (C) Верижност: едноверижна (D) Топология: линейна (ii) Молекулен тип: ДНК (геномна) (iii) Хипотетична: да (iv) Антисенс: не (ix) Описание на последователността:
SEQ ID NO: 5:
стр. 72 (7) Информация за SEQ ID NO: 6:
(i) Характеристики на последователно- стта:
(A) Дължина: 27 бази (B) Тип: нуклеинова киселина (C) Верижност: едноверижна (D) Топология: линейна (ii) Молекулен тип: ДНК (геномна) (iii) Хипотетична: да (iv) Антисенс: не (ix) Описание на последователността:
SEQ ID NO: 6:
стр. 73 (8) Информация за SEQ ID NO: 7:
(i) Характеристики на последователно29 стта:
(A) Дължина: 29 бази (B) Тип: нуклеинова киселина (C) Верижност: едноверижна (D) Топология: линейна 5 (ii) Молекулен тип: ДНК (геномна) (iii) Хипотетична: да (iv) Антисенс: да (ix) Описание на последователността: SEQ ID NO: 7: 10 (9) Информация за SEQ ID NO: 8:
(i) Характеристики на последователността:
(A) Дължина: 420 бази (B) Тип: нуклеинова киселина 15 (C) Верижност: едноверижна (D) Топология: линейна (ii) Молекулен тип: ДНК (геномна) (iii) Хипотетична: да (iv) Антисенс: не 20 (ix) Описание на последователността: SEQ ID NO: 8:

Claims (13)

1. Метод за лечение на В-клетъчна лим- фома, характеризиращ се с това, че се прилага терапевтично ефективно количество от поне едно имунологично активно химерно анти-СП20 антитяло на даден индивид. 30
2. Метод съгласно претенция 1, където количеството на антитялото, приложено на индивида, е от около 0,001 до около 30 mg антитяло на kg телесно тегло от индивида.
3. Метод съгласно претенция 1, където спо- 35 менатото антитяло е получено от трансфектома, която съдържа анти-СО20 в ТСАЕ 8, депозиран в американската колекция на типове култури като част от АТСС-депозитен номер 69119.
4. Метод съгласно претенция 1, харак- 40 теризиращ се с това, че антитялото се получава от хибридома, която секретира aHTH-CD20 антитяло, като хибридомата е идентифицирана от американската колекция на типове култури с депозитен номер НВ 11388.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че антитялото е радиоактивно белязано.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че антитялото е радиоактивно белязано с радиоизотоп, избран от итрий (90), индий (111) и йод (131).
7. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че антитялото е радиоактивно белязано с радиоизотопа итрий (90).
8. Метод съгласно претенция 1, който по-нататък обхваща и прилагането на второ терапевтично ефективно количество от поне едно имунологично активно химерно антиCD20 антитяло.
9. Метод съгласно претенция 8, където допълнителното прилагане на антитялото върху индивида се извършва в срок от около 7 дни след първо прилагане на споменатото антитяло към индивида.
10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че на индивида се прилага трето допълнително терапевтично количество от поне едно имунологично активно химерно анти-СО20 антитяло.
11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че споменатото трето ефективно количество антитяло се прилага на индивида в срок от 14 дни след първото прилагане на антитялото към индивид.
12. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че радиоактивно белязаното анти-СО20 антитяло се прилага към индивида във втория период на прилагане.
13. Хибридома, която секретира антиCD20 антитяло, като хибридомата е идентифицирана от американската колекция на типове култури с депозитен номер НВ 11388.
BG99701A 1992-11-13 1995-06-05 Метод за лечение на в-клетъчна лимфома BG62386B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97889192A 1992-11-13 1992-11-13
US08/149,099 US5736137A (en) 1992-11-13 1993-11-03 Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
PCT/US1993/010953 WO1994011026A2 (en) 1992-11-13 1993-11-12 Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99701A BG99701A (bg) 1996-02-28
BG62386B1 true BG62386B1 (bg) 1999-10-29

Family

ID=26846468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99701A BG62386B1 (bg) 1992-11-13 1995-06-05 Метод за лечение на в-клетъчна лимфома

Country Status (23)

Country Link
US (8) US6682734B1 (bg)
EP (3) EP1005870B1 (bg)
JP (3) JP3095175B2 (bg)
AT (2) ATE139900T1 (bg)
AU (1) AU688743B2 (bg)
BG (1) BG62386B1 (bg)
CA (1) CA2149329C (bg)
DE (3) DE69329503T2 (bg)
DK (2) DK0669836T3 (bg)
ES (2) ES2152483T3 (bg)
FI (1) FI112033B (bg)
GR (2) GR3020731T3 (bg)
LU (1) LU91089I2 (bg)
LV (1) LV11732B (bg)
MD (1) MD1367C2 (bg)
NL (1) NL300156I2 (bg)
NO (4) NO321137B1 (bg)
NZ (1) NZ258392A (bg)
PL (2) PL174721B1 (bg)
PT (1) PT752248E (bg)
RO (1) RO118524B1 (bg)
RU (1) RU2139731C1 (bg)
WO (1) WO1994011026A2 (bg)

Families Citing this family (1529)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6190640B1 (en) * 1985-04-19 2001-02-20 Ludwig Institute For Cancer Research Method for treating neoplasia using humanized antibodies which bind to antigen A33
ATE139900T1 (de) 1992-11-13 1996-07-15 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörper gegen menschlichen b lymphozyt beschränkter differenzierung antigen für die behandlung von b-zell-lymphoma
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
FR2724182B1 (fr) * 1994-09-02 1996-12-13 Pasteur Institut Obtention d'un anticorps monoclonal recombinant a partir d'un anticorps monoclonal humain anti-rhesus d, sa production en cellules d'insecte, et ses utilisations
US20030180290A1 (en) * 1995-06-07 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Corporation Anti-CD80 antibody having ADCC activity for ADCC mediated killing of B cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
AU721129B2 (en) 1996-01-08 2000-06-22 Genentech Inc. WSX receptor and ligands
US7122636B1 (en) 1997-02-21 2006-10-17 Genentech, Inc. Antibody fragment-polymer conjugates and uses of same
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
CN104231078A (zh) 1997-04-07 2014-12-24 基因技术股份有限公司 抗-血管内皮生长因子的抗体
DE69829891T2 (de) 1997-04-07 2005-10-06 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-VEGF Antikörper
US6991790B1 (en) 1997-06-13 2006-01-31 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6610293B1 (en) 1997-06-16 2003-08-26 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Opsonic and protective monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of gram positive bacteria
US7192589B2 (en) 1998-09-16 2007-03-20 Genentech, Inc. Treatment of inflammatory disorders with STIgMA immunoadhesins
DK1481990T3 (da) 1997-11-21 2007-10-01 Genentech Inc A33-beslægtede antigener og deres farmakologiske anvendelser
EP1947119A3 (en) 1997-12-12 2012-12-19 Genentech, Inc. Treatment of cancer with anti-erb2 antibodies in combination with a chemotherapeutic agent
EP1064382B1 (en) 1998-03-17 2008-08-20 Genentech, Inc. Polypeptides homologous to vegf and bmp1
JP4334141B2 (ja) 1998-04-20 2009-09-30 グリカート バイオテクノロジー アクチェンゲゼルシャフト 抗体依存性細胞傷害性を改善するための抗体のグリコシル化操作
ES2292242T5 (es) 1998-05-15 2011-05-04 Genentech, Inc. Utilizaciones terapéuticas de polipéptidos homólogos de il-17.
EP1865061A3 (en) 1998-05-15 2007-12-19 Genentech, Inc. IL-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
EP3112468A1 (en) 1998-05-15 2017-01-04 Genentech, Inc. Il-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
WO2001060397A1 (en) * 2000-02-16 2001-08-23 Genentech, Inc. Uses of agonists and antagonists to modulate activity of tnf-related molecules
PT1086138E (pt) 1998-06-12 2010-01-04 Genentech Inc Anticorpos monoclonais, anticorpos de reacção cruzada e método para produzir os mesmos
US7250494B2 (en) 1998-06-15 2007-07-31 Biosynexus Incorporated Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria
US20020172678A1 (en) 2000-06-23 2002-11-21 Napoleone Ferrara EG-VEGF nucleic acids and polypeptides and methods of use
PT1974747E (pt) 1998-08-11 2012-09-05 Biogen Idec Inc Terapias de combinação para linfomas de células b compreendendo a administração de anticorpo anti-cd20
US20010033839A1 (en) * 1999-10-04 2001-10-25 Emilio Barbera-Guillem Vaccine and immunotherapy for solid nonlymphoid tumor and related immune dysregulation
US6224866B1 (en) 1998-10-07 2001-05-01 Biocrystal Ltd. Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors
AU2472400A (en) 1998-10-20 2000-05-08 City Of Hope CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies
MXPA01004649A (es) * 1998-11-09 2002-05-06 Idec Pharma Corp Tratamiento con anticuerpo quimerico anti-cd20 para pacientes que reciben transplantes de medula osea o celulas madre de sangre periferica.
ES2351149T3 (es) * 1998-11-09 2011-02-01 Biogen Idec Inc. Anticuerpo quimérico dirigido contra cd20, el rituxan, para uso en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.
SI1135498T1 (sl) 1998-11-18 2008-06-30 Genentech Inc Variante protitelesa z višjo vezavno afiniteto vprimerjavi z izvirnimi protitelesi
CA2450402A1 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Genentech, Inc. Methods and compositions for inhibiting cancer cell growth comprising pro224
HUP0104865A3 (en) * 1999-01-15 2004-07-28 Genentech Inc Polypeptide variants with altered effector function
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US20020102208A1 (en) * 1999-03-01 2002-08-01 Paul Chinn Radiolabeling kit and binding assay
MY133346A (en) 1999-03-01 2007-11-30 Biogen Inc Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90
US6207858B1 (en) * 1999-03-03 2001-03-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Regioselective synthesis of DTPA derivatives
IL146005A0 (en) * 1999-05-07 2002-07-25 Genentech Inc Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers
US8383081B2 (en) * 1999-05-10 2013-02-26 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
US8119101B2 (en) * 1999-05-10 2012-02-21 The Ohio State University Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
US7829064B2 (en) * 1999-05-10 2010-11-09 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods
DE60042785D1 (de) * 1999-06-09 2009-10-01 Immunomedics Inc Immuntherapie von autoimmunerkrankungen durch die verwendung von b-zell spezifischen antikörpern
DE60043367D1 (de) 1999-06-15 2009-12-31 Genentech Inc Sekretierte und Transmembran-Polypeptide sowie Nukleinsäuren zu deren Kodierung
AR024464A1 (es) 1999-06-25 2002-10-02 Genentech Inc Anticuerpos anti-erbb2 humanizados.
EP1216056A1 (en) * 1999-07-12 2002-06-26 Genentech Inc. Blocking immune response to a foreign antigen using an antagonist which binds to cd20
WO2001010462A1 (en) * 1999-08-11 2001-02-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of patients having non-hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-cd20 antibodies
EP1918305A1 (en) * 1999-08-11 2008-05-07 Biogen Idec Inc. New clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotherapy
US6451284B1 (en) * 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
AU2005211669C1 (en) * 1999-08-11 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of intermediate- and high-grade non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
EP2264070A1 (en) * 1999-08-11 2010-12-22 Biogen-Idec Inc. Treatment of intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
EP2110138A1 (en) 1999-08-27 2009-10-21 Genentech, Inc. Dosages for treatment of anti-erbB2 antibodies
US20020028178A1 (en) * 2000-07-12 2002-03-07 Nabil Hanna Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
CA2391455A1 (en) 1999-12-01 2001-06-07 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
DK1897944T3 (da) 1999-12-23 2011-10-24 Genentech Inc IL-17 homologe polypeptider og terapeutisk anvendelse deraf
CN1425066B (zh) 2000-01-13 2010-05-26 杰南技术公司 新的stra6多肽
US20030185796A1 (en) * 2000-03-24 2003-10-02 Chiron Corporation Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma
PT2857516T (pt) 2000-04-11 2017-08-28 Genentech Inc Anticorpos multivalentes e utilizações dos mesmos
WO2001080884A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Idec Pharmaceuticals Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
AU6531101A (en) 2000-06-02 2001-12-17 Genentech Inc Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
AU6836301A (en) * 2000-06-20 2002-01-02 Idec Pharma Corp Treatment of b-cell associated diseases such as malignancies and autoimmune diseases using a cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination
WO2001097844A1 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
EP2792747A1 (en) 2000-06-23 2014-10-22 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
EP2075253A1 (en) 2000-06-23 2009-07-01 Genentech, Inc. Compositions and methds for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogensis
WO2002000233A2 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Wellstat Biologics Corporation Purging of cells using viruses
JP2004502742A (ja) * 2000-07-12 2004-01-29 アイデック　ファーマスーティカルズ　コーポレイション Ｂ細胞を消滅させる抗体及び免疫調節抗体を併用するｂ細胞悪性疾患の治療関連出願
WO2002009755A2 (en) 2000-07-27 2002-02-07 Genentech, Inc. Apo-2l receptor agonist and cpt-11 synergism
DE60136281D1 (de) 2000-08-24 2008-12-04 Genentech Inc Methode zur inhibierung von il-22 induziertem pap1
EP1944317A3 (en) 2000-09-01 2008-09-17 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
WO2002022212A2 (en) * 2000-09-18 2002-03-21 Idec Pharmaceuticals Corporation Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using b cell depleting/immunoregulatory antibody combination
AU2002213357A1 (en) * 2000-10-20 2002-05-06 Idec Pharmaceuticals Corporation Variant igg3 rituxan r and therapeutic use thereof
US7446179B2 (en) 2000-11-07 2008-11-04 City Of Hope CD19-specific chimeric T cell receptor
US7408041B2 (en) 2000-12-08 2008-08-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US20040002450A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Janette Lazarovits Y17 - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US7132510B2 (en) 2000-12-29 2006-11-07 Bio-Technology General (Israel) Ltd. Specific human antibodies for selective cancer therapy
US20040001839A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Multimers - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US20040001822A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Y1-isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US20030133939A1 (en) * 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
EP1361892A4 (en) * 2001-01-17 2004-10-13 Trubion Pharmaceuticals Inc BINDING DOMAIN FUSION PROTEIN Immunoglobulin
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US7754208B2 (en) * 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
BR0206985A (pt) * 2001-01-29 2005-04-19 Idec Pharma Corp Anticorpos modificados e métodos de uso
US20030103971A1 (en) * 2001-11-09 2003-06-05 Kandasamy Hariharan Immunoregulatory antibodies and uses thereof
WO2002060484A1 (en) 2001-01-31 2002-08-08 Idec Pharmaceuticals Corporation Use of cd23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
US20070065436A1 (en) * 2001-01-31 2007-03-22 Biogen Idec Inc. Anti-cd80 antibody having adcc activity for adcc mediated killing of b cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
US20030211107A1 (en) * 2002-01-31 2003-11-13 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
AU2007234621B2 (en) * 2001-01-31 2010-08-26 Biogen Idec Inc. Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders
CA2436180C (en) * 2001-01-31 2011-11-08 Idec Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory antibodies and uses thereof
US20020159996A1 (en) * 2001-01-31 2002-10-31 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
JP4279554B2 (ja) 2001-02-19 2009-06-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｔ細胞エピトープの識別方法および低減された免疫原性を有する分子の製造方法
JP4679035B2 (ja) * 2001-04-02 2011-04-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 併用療法
EP1383800A4 (en) * 2001-04-02 2004-09-22 Idec Pharma Corp RECOMBINANT ANTIBODIES CO-EXPRESSED WITH GNTIII
US20020193569A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
EP1409549A4 (en) 2001-06-20 2007-10-24 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF TUMORS
KR20040019105A (ko) * 2001-08-03 2004-03-04 제넨테크, 인크. ＴＡＣＩｓ 및 ＢＲ3 폴리펩티드 및 이의 용도
EP1423510A4 (en) 2001-08-03 2005-06-01 Glycart Biotechnology Ag ANTIBODY GLYCOSYLATION VARIANTS WITH INCREASED ANTIBODY-DEPENDENT CELLULAR CYTOTOXICITY
US6658260B2 (en) 2001-09-05 2003-12-02 Telecommunication Systems, Inc. Inter-carrier short messaging service providing phone number only experience
NZ573739A (en) 2001-09-18 2010-07-30 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor, particularly colorectal tumor - TAT201
DE60233744D1 (de) * 2001-09-20 2009-10-29 Univ Texas Bestimmung der zirkulierenden therapeutischen antikörper, antigene sowie antigen-antikörper-komplexe mit elisa-tests
RU2201254C1 (ru) * 2001-09-25 2003-03-27 Эпштейн Олег Ильич Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство
US20030228319A1 (en) 2002-04-16 2003-12-11 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
ATE420964T1 (de) * 2001-11-16 2009-01-15 Biogen Idec Inc Polycistronische expression von antikörpern in cho zellen
US20030157641A1 (en) * 2001-11-16 2003-08-21 Idec Pharmaceuticals Corporation Polycistronic expression of antibodies
AR037756A1 (es) 2001-12-17 2004-12-01 Bayer Corp Anticuerpo que inhibe la actividad del factor de las celulas precursoras y su uso para el tratamiento del asma.
US20040052779A1 (en) * 2001-12-21 2004-03-18 Stinson Jeffrey R. Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria
EP1575571A4 (en) 2002-01-02 2008-06-25 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF A TUMOR
US8071096B2 (en) 2002-01-25 2011-12-06 G2 Therapies Ltd Anti-C5aR antibodies and uses thereof
EP1472275B1 (en) 2002-02-05 2008-12-17 Genentech, Inc. Protein purification
CA2476166C (en) * 2002-02-14 2011-11-15 Immunomedics, Inc. Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use
US8287864B2 (en) 2002-02-14 2012-10-16 Immunomedics, Inc. Structural variants of antibodies for improved therapeutic characteristics
EP1476120B1 (en) * 2002-02-21 2010-09-29 Duke University Treatment methods using anti-cd22 antibodies
US20040258678A1 (en) 2002-02-22 2004-12-23 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US7303896B2 (en) 2002-02-25 2007-12-04 Genentech, Inc. Nucleic acid encoding novel type-1 cytokine receptor GLM-R
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
KR101017732B1 (ko) * 2002-03-01 2011-02-28 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 내재화 항-ｃｄ74 항체 및 그 이용방법
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
MY147019A (en) 2002-03-13 2012-10-15 Biogen Idec Inc Anti-alpha v beta 6 antibodies
US20030180292A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy
JP2005522514A (ja) 2002-04-10 2005-07-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗ｈｅｒ２抗体改変体
EP2305710A3 (en) 2002-06-03 2013-05-29 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US20040208877A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-21 Avigdor Levanon Antibodies and uses thereof
US20040202665A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-14 Janette Lazarovits Compositions and methods for therapeutic treatment
WO2004004649A2 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
WO2004004661A2 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Point Therapeutics, Inc. Boroproline compound combination therapy
HUP0600340A3 (en) 2002-07-15 2011-06-28 Genentech Inc Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies
BR0313033A (pt) * 2002-07-25 2007-07-10 Genentech Inc anticorpos, anticorpos monoclonais, linhagens de células de hibridoma, anticorpos receptores de anti-taci isolados, anticorpos anti -taci, métodos de modulação da atividade biológica
CA2496400A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bh3 peptides and method of use thereof
EP2277532A1 (en) 2002-09-11 2011-01-26 Genentech, Inc. Novel composition and methods for the treatment of immune related diseases
JP2006521082A (ja) 2002-09-11 2006-09-21 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫関連疾患の治療のための新規組成物と方法
AU2003291625B2 (en) 2002-09-16 2009-10-08 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
WO2004028479A2 (en) 2002-09-25 2004-04-08 Genentech, Inc. Nouvelles compositions et methodes de traitement du psoriasis
CA2832136C (en) 2002-09-27 2015-11-17 Xencor Optimized fc variants and methods for their generation
KR100944575B1 (ko) 2002-10-17 2010-02-25 젠맵 에이/에스 Ｃｄ20에 대한 인간 모노클로날 항체
AU2003298607B9 (en) 2002-10-29 2011-08-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
AU2003295401B2 (en) 2002-11-08 2010-04-29 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of natural killer cell related diseases
EP1572116A4 (en) 2002-11-26 2007-12-12 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF IMMUNE DISEASES
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
HUE035898T2 (en) * 2002-12-16 2018-05-28 Genentech Inc Immunoglobulin variants and their applications
US7534427B2 (en) * 2002-12-31 2009-05-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins
KR101498588B1 (ko) 2003-01-22 2015-03-05 로슈 글리카트 아게 융합 구성체와 Ｆｃ 수용체 결합 친화도 및 이펙터 기능이 증가된 항체를 생성하기 위한 이의 용도
RS20050577A (sr) * 2003-01-27 2007-09-21 Biogen Idec Ma Inc., PREPARATI I POSTUPCI ZA TRETIRANjE KANCERA KORIŠĆENjEM IGSF9 I LIV-1
WO2004070010A2 (en) 2003-02-01 2004-08-19 Tanox, Inc. A method for generating high affinity antibodies
GB0304576D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Lonza Biologics Plc Protein a chromatography
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
PT1610820E (pt) 2003-04-04 2010-12-16 Novartis Ag Formulações de elevada concentração de anticorpos e proteínas
ME00426B (me) * 2003-04-09 2011-10-10 Genentech Inc Liječenje autoimunih bolesti kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na tnf-alfa inhibitor
US7619068B2 (en) 2003-05-09 2009-11-17 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
KR101351122B1 (ko) 2003-05-09 2014-01-14 듀크 유니버시티 Ｃｄ２０-특이적 항체 및 이를 이용한 방법
JP4745242B2 (ja) * 2003-05-20 2011-08-10 アプライド モレキュラー エボリューション，インコーポレイテッド Ｃｄ２０結合分子
AR044388A1 (es) * 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
RS20150135A1 (sr) 2003-05-30 2015-08-31 Genentech Inc. Tretman sa anti-vegf antitelima
US20050163775A1 (en) * 2003-06-05 2005-07-28 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
ES2537738T3 (es) * 2003-06-05 2015-06-11 Genentech, Inc. Terapia de combinación para trastornos de células B
WO2005001486A1 (en) 2003-06-06 2005-01-06 Genentech, Inc. Modulating the interaction between hgf beta chain and c-met
US20050232931A1 (en) * 2003-06-13 2005-10-20 Oncomax Acquisition Corp. Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20040254108A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Jing Ma Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050069955A1 (en) * 2003-06-30 2005-03-31 Daniel Plaksin Antibodies and uses thereof
US20050152906A1 (en) * 2003-06-30 2005-07-14 Avigdor Levanon Specific human antibodies
US20050266009A1 (en) * 2003-06-30 2005-12-01 Savient Pharmaceuticals, Inc. Antibodies and uses thereof
CA2531118C (en) 2003-07-01 2013-01-08 Immunomedics, Inc. Multivalent carriers of bi-specific antibodies
DK1641822T3 (da) 2003-07-08 2013-07-22 Genentech Inc Heterologe il-17-a/f-polypeptider og terapeutiske anvendelser deraf.
AR046071A1 (es) 2003-07-10 2005-11-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra el receptor i del factor de crecimiento de tipo insulinico y los usos de los mismos
EA014640B1 (ru) * 2003-07-21 2010-12-30 Иммьюноджен, Инк. Антитело или его эпитоп-связывающий фрагмент, которые связываются с гликотопом са6, и способы их применения
US7834155B2 (en) * 2003-07-21 2010-11-16 Immunogen Inc. CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same
EP2256106B1 (en) 2003-07-22 2015-05-06 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
US7754209B2 (en) 2003-07-26 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals Binding constructs and methods for use thereof
WO2005017529A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-24 Genentech, Inc. Assay for human anti cd20 antibodies and uses therefor
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
WO2005019258A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US8147832B2 (en) * 2003-08-14 2012-04-03 Merck Patent Gmbh CD20-binding polypeptide compositions and methods
EP1660129A2 (en) * 2003-08-29 2006-05-31 Genentech, Inc. Anti-cd20 therapy of ocular disorders
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20070098718A1 (en) 2003-11-04 2007-05-03 Chiron Methods of therapy for b cell-related cancers
HUE038955T2 (hu) 2003-11-05 2018-12-28 Roche Glycart Ag Antigén-kötõ molekulák fokozott Fc receptor-kötõ affinitással és effektor funkcióval
SG148161A1 (en) 2003-11-05 2008-12-31 Palingen Inc Enhanced b cell cytotoxicity of cdim binding antibody
WO2005047327A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Biogen Idec Ma Inc. NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO
NZ576411A (en) 2003-11-17 2010-04-30 Genentech Inc Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
CN1914226B (zh) 2003-11-25 2012-02-01 达纳-法伯癌症研究院有限公司 SARS-CoV抗体及其使用方法
US7312320B2 (en) 2003-12-10 2007-12-25 Novimmune Sa Neutralizing antibodies and methods of use thereof
CN1922208A (zh) 2003-12-11 2007-02-28 健泰科生物技术公司 用于抑制c－met二聚化及活化的方法和组合物
AU2004303848A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Genentech, Inc. Detection of CD20 in transplant rejection
PT1718677E (pt) 2003-12-19 2012-07-18 Genentech Inc Fragmentos de anticorpo monovalentes úteis como agentes terapêuticos
JP2007514787A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 ジェネンテック・インコーポレーテッド 自己免疫疾患の治療におけるｃｄ２０の検出
ES2689328T3 (es) 2004-01-07 2018-11-13 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Anticuerpo monoclonal M-CSF-específico y usos del mismo
US8883160B2 (en) * 2004-02-13 2014-11-11 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use
US20110171126A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Center For Molecular Medicine And Immunology Enhanced Cytotoxicity of Anti-CD74 and Anti-HLA-DR Antibodies with Interferon-Gamma
US9550838B2 (en) 2004-02-13 2017-01-24 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use
EP2168986A3 (en) 2004-02-19 2010-07-28 Genentech, Inc. CDR-repaired antibodies
CA2560759A1 (en) 2004-03-03 2005-12-22 Iq Corporation Human anthrax toxin neutralizing monoclonal antibodies and methods of use thereof
CN1961003B (zh) 2004-03-31 2013-03-27 健泰科生物技术公司 人源化抗TGF-β抗体
WO2005100402A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-p-selectin antibodies
RU2006140377A (ru) * 2004-04-16 2008-05-27 Дженентек, Инк. (Us) Способ усиления уничтожения в-клеток
BRPI0509412A (pt) * 2004-04-16 2007-09-04 Genentech Inc método de tratamento de policondrite ou mononeurite multiplex em mamìferos e artigo industrializado
EP1740946B1 (en) 2004-04-20 2013-11-06 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
RU2006142857A (ru) * 2004-05-05 2008-06-10 Дженентек, Инк. (Us) Профилактика аутоиммунного заболевания
SG183012A1 (en) * 2004-06-04 2012-08-30 Genentech Inc Method for treating multiple sclerosis
JP2008501706A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 ジェネンテック・インコーポレーテッド 疾患の治療方法
SV2006002143A (es) 2004-06-16 2006-01-26 Genentech Inc Uso de un anticuerpo para el tratamiento del cancer resistente al platino
KR100926203B1 (ko) 2004-07-02 2009-11-09 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 억제제
WO2006005477A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-19 Schering Ag Combination therapywith radiolabeled anti-cd20 antibody in the treatment of b-cell lymphoma
EP3342782B1 (en) 2004-07-15 2022-08-17 Xencor, Inc. Optimized fc variants
SI1771474T1 (sl) 2004-07-20 2010-06-30 Genentech Inc Inhibitorji angiopoetinu podobnega proteina kombinacije in njihova uporaba
UA90480C2 (uk) 2004-07-22 2010-05-11 Джэнэнтэк, Инк. Фармацевтична композиція, що має протипухлинну активність, яка включає антитіло до her2
US20060062787A1 (en) * 2004-07-22 2006-03-23 Genentech, Inc. Method for treating Sjogren's syndrome
KR101222254B1 (ko) 2004-07-26 2013-01-16 제넨테크, 인크. 간세포 성장 인자 활성화를 조정하기 위한 조성물 및 방법
WO2006017574A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Improving treatments
BRPI0514068B8 (pt) 2004-08-04 2021-05-25 Applied Molecular Evolution Inc anticorpo anti-cd20, e, composição farmacêutica
ES2377979T3 (es) 2004-09-03 2012-04-03 Genentech, Inc. Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
TR201808537T4 (tr) 2004-09-23 2018-07-23 Genentech Inc Sistein değiştirilmiş antikorlar ve konjugatlar.
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
WO2006038212A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer
CN101087807A (zh) * 2004-10-05 2007-12-12 健泰科生物技术公司 治疗血管炎的方法
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP1814544A4 (en) * 2004-11-05 2009-12-02 Cephalon Inc CANCER TREATMENTS
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US9200079B2 (en) 2004-11-12 2015-12-01 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
FR2879204B1 (fr) * 2004-12-15 2007-02-16 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps cytotoxique dirige contre les proliferations hematopoietiques lymphoides de type b.
MX2007007195A (es) 2004-12-20 2007-10-08 Genentech Inc Inhibidores de pirrolidina de iap.
ES2327840T3 (es) 2004-12-23 2009-11-04 Gpc Biotech Ag Derivados de acido escuarico con actividad antiproliferativa.
CA2593212A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Biogen Idec Ma Inc. Cripto binding molecules
DK1841793T3 (da) 2005-01-07 2010-07-19 Diadexus Inc Ovr110-antistofsammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US20060188495A1 (en) * 2005-01-13 2006-08-24 Genentech, Inc. Treatment method
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
EP1845973B1 (en) 2005-01-21 2015-08-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
RU2436575C2 (ru) * 2005-01-21 2011-12-20 Астекс Терапьютикс Лимитед Соединения для использования в фармацевтике
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
EP3698807A1 (en) 2005-01-21 2020-08-26 Genentech, Inc. Fixed dosing of her antibodies
US8029783B2 (en) 2005-02-02 2011-10-04 Genentech, Inc. DR5 antibodies and articles of manufacture containing same
DOP2006000029A (es) * 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)
BRPI0607351A2 (pt) * 2005-02-15 2009-09-01 Novartis Vaccines & Diagnostic métodos para tratamento de linfomas empregando uma combinação de agente quimioterapêutico e il-2 e opcionalmente um anticorpo anti-cd20
US8329178B2 (en) 2005-02-18 2012-12-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against CXCR4 and methods of use thereof
RS53128B (sr) 2005-02-23 2014-06-30 Genentech Inc. Produžavanje vremena progresije bolesti ili preživljavanja kod pacijenata obolelih od kancera jajnika korišćenjem pertuzumaba
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
JPWO2006109533A1 (ja) * 2005-03-31 2008-10-23 国立大学法人大阪大学 細胞膜表面抗原エピトープに対する抗体の作製法及びアッセイ法
RU2415871C2 (ru) * 2005-03-31 2011-04-10 Байомедикс Инк. Моноклональное анти-cd20-антитело
US8349332B2 (en) 2005-04-06 2013-01-08 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multiple signaling pathways induced by hexavalent, monospecific and bispecific antibodies for enhanced toxicity to B-cell lymphomas and other diseases
US8475794B2 (en) 2005-04-06 2013-07-02 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with anti-CD74 antibodies provides enhanced toxicity to malignancies, Autoimmune disease and other diseases
CA2604844A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Cancer-related genes
AU2006235276A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. CACNA1E in cancer diagnosis, detection and treatment
AR053579A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
CA2607475A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Genentech, Inc. Method for treating dementia or alzheimer's disease with a cd20 antibody
WO2006119365A2 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Cold Spring Harbor Laboratory Composition and methods for cancer diagnosis utilizing the mir 17-92 cluster
WO2007001677A2 (en) 2005-05-17 2007-01-04 University Of Connecticut Compositions and methods for immunomodulation in an organism
US7430425B2 (en) * 2005-05-17 2008-09-30 Telecommunication Systems, Inc. Inter-carrier digital message with user data payload service providing phone number only experience
US7601335B2 (en) * 2005-05-20 2009-10-13 Genentech, Inc. Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject
KR20080039844A (ko) 2005-05-24 2008-05-07 아베스타 겐그레인 테크놀로지스 피브이티 리미티드 Ｂ―세포 림프종 치료를 위한 ｃｄ20에 대한 모노클로날항체의 제조 방법
GB0510790D0 (en) 2005-05-26 2005-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Anti-CD16 binding molecules
WO2006132788A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Genentech, Inc. Transgenic models for different genes and their use for gene characterization
WO2007094842A2 (en) 2005-12-02 2007-08-23 Genentech, Inc. Binding polypeptides and uses thereof
WO2007008943A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc. Optimized anti-ep-cam antibodies
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
SG164379A1 (en) 2005-07-21 2010-09-29 Genmab As Potency assays for antibody drug substance binding to an fc receptor
WO2007014238A2 (en) 2005-07-25 2007-02-01 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Single dose use of cd20-specific binding molecules
US20080279850A1 (en) * 2005-07-25 2008-11-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules
AU2006272555B2 (en) 2005-07-25 2012-03-08 Aptevo Research And Development Llc B-cell reduction using CD37-specific and CD20-specific binding molecules
US8652469B2 (en) 2005-07-28 2014-02-18 Novartis Ag M-CSF-specific monoclonal antibody and uses thereof
EP1995321A2 (en) 2005-08-15 2008-11-26 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
EP1762575A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Ganymed Pharmaceuticals AG Identification of tumor-associated antigens for diagnosis and therapy
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
PL1948798T3 (pl) 2005-11-18 2015-12-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa Przeciwciała przeciwko integrynie alfa2 i ich zastosowania
WO2007081608A2 (en) 2005-11-21 2007-07-19 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
CA2629306A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Genentech, Inc. Methods and compositions related to b cell assays
JP2009518314A (ja) 2005-12-02 2009-05-07 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｉｌ−２２に結合する抗体およびｉｌ−２２ｒに結合する抗体を含む、サイトカインシグナリングに関連する疾患および障害の処置のための組成物および方法
EP1979379B1 (en) 2005-12-02 2013-09-18 Dana-Farber Cancer Institute Carbonic anhydrase ix (g250) antibodies and methods of use thereof
US20070136826A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-14 Biogen Idec Inc. Anti-mouse CD20 antibodies and uses thereof
EP1973948B1 (en) 2005-12-15 2015-02-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for targeting polyubiquitin
WO2007106192A2 (en) 2005-12-19 2007-09-20 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
US8101365B2 (en) 2006-01-05 2012-01-24 Genentech, Inc. Anti-EphB4 antibodies and methods using same
RU2451031C2 (ru) 2006-01-20 2012-05-20 Дженентек, Инк. Антитела к эфрину в2 и способы их применения
ATE491948T1 (de) 2006-02-06 2011-01-15 Rhode Island Hospital Gpr30-östrogenrezeptor bei mammakarzinomen
CA2638821A1 (en) 2006-02-17 2007-10-11 Genentech, Inc. Gene disruptons, compositions and methods relating thereto
AU2007223903B2 (en) 2006-03-06 2013-09-05 Medimmune, Llc Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
EP2650306A1 (en) 2006-03-06 2013-10-16 Aeres Biomedical Limited Humanized Anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
JPWO2007102200A1 (ja) 2006-03-07 2009-07-23 国立大学法人大阪大学 抗ｃｄ２０モノクローナル抗体
WO2007103522A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Wake Forest University Health Sciences Soluble monomeric ephrin a1
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
JP2009529915A (ja) 2006-03-20 2009-08-27 ゾーマ テクノロジー リミテッド ガストリン物質に対して特異的なヒト抗体および方法
EP2004230A4 (en) 2006-03-21 2009-05-20 Univ California N-CADHERINE AND LY6 E: OBJECTIVES FOR CANCER DIAGNOSIS AND THERAPY
AR060040A1 (es) 2006-03-21 2008-05-21 Genentech Inc Antagonistas de vefg y de alfa5 beta 1
US20100278821A1 (en) 2006-03-21 2010-11-04 The Regents Of The University Of California N-cadherin: target for cancer diagnosis and therapy
EP2004221A2 (en) 2006-03-23 2008-12-24 Novartis Pharma AG Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics
US8221966B2 (en) 2006-03-31 2012-07-17 Dana Farber Cancer Institute Methods of determining cellular chemosensitivity
CA2647277A1 (en) 2006-04-05 2007-11-08 Genentech, Inc. Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling
US20080014203A1 (en) 2006-04-11 2008-01-17 Silke Hansen Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
US7846724B2 (en) 2006-04-11 2010-12-07 Hoffmann-La Roche Inc. Method for selecting CHO cell for production of glycosylated antibodies
KR20090010194A (ko) 2006-04-13 2009-01-29 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스, 인크. 암의 치료, 진단 또는 검출 방법
JP5242382B2 (ja) 2006-04-14 2013-07-24 株式会社医学生物学研究所 エフェクター機能を有するポリペプチド変異体
CA2649387A1 (en) 2006-04-19 2008-03-27 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
US7727525B2 (en) * 2006-05-11 2010-06-01 City Of Hope Engineered anti-CD20 antibody fragments for in vivo targeting and therapeutics
PT2032606E (pt) 2006-05-30 2014-02-05 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados e respetivas utilizações
CN105837690A (zh) * 2006-06-12 2016-08-10 新兴产品开发西雅图有限公司 具有效应功能的单链多价结合蛋白
DK2038306T3 (en) 2006-06-30 2015-03-09 Novo Nordisk As ANTI-NKG2A ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF
BRPI0714381A2 (pt) 2006-07-10 2013-03-05 Biogen Idec Inc composiÇÕes e mÉtodos para inibir crescimento de cÂnceres deficientes em smad4
WO2008054561A2 (en) 2006-07-11 2008-05-08 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Proteins, nucleic acids encoding the same and associated methods of use
WO2008008917A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Hydroxyapatite particles
RU2009107707A (ru) 2006-08-04 2010-09-10 Новартис АГ (CH) СПЕЦИФИЧНОЕ К EphB3 АНТИТЕЛО И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
CA2660286A1 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Homestead Clinical Corporation Organ-specific proteins and methods of their use
CA2661023C (en) 2006-08-18 2017-08-15 Novartis Ag Prlr-specific antibody and uses thereof
ZA200900954B (en) 2006-08-22 2010-05-26 G2 Inflammation Pty Ltd Ant-C5aR antibodies with improved properties
EP2061900A2 (en) 2006-08-25 2009-05-27 Oncotherapy Science, Inc. Prognostic markers and therapeutic targets for lung cancer
US8636995B2 (en) * 2006-08-31 2014-01-28 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices to regulate stem cell homing
US20080058922A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices employing vap-1 inhibitors
US8372399B2 (en) * 2006-08-31 2013-02-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Bispecific antibodies and agents to enhance stem cell homing
EP2061906B1 (en) 2006-09-12 2011-08-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker
CN105061580B (zh) 2006-10-03 2020-06-05 罗格斯新泽西州立大学 多肽和药物组合物及其应用
US9382327B2 (en) 2006-10-10 2016-07-05 Vaccinex, Inc. Anti-CD20 antibodies and methods of use
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
PT2845866T (pt) 2006-10-27 2017-08-09 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados e utilizações dos mesmos
WO2008140477A2 (en) 2006-11-02 2008-11-20 Capon Daniel J Hybrid immunoglobulins with moving parts
AU2007325838B2 (en) 2006-11-22 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including IGF-IR
AU2007325283B2 (en) 2006-11-27 2012-08-30 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
MX2009006034A (es) 2006-12-07 2009-10-12 Novartis Ag Anticuerpos antagonistas contra ephb3.
CN101605786A (zh) 2006-12-19 2009-12-16 健泰科生物技术公司 细胞凋亡抑制剂的咪唑并吡啶抑制剂
EP2111228B1 (en) 2007-02-02 2011-07-20 Bristol-Myers Squibb Company 10Fn3 domain for use in treating diseases associated with inappropriate angiogenesis
US7834154B2 (en) 2007-02-09 2010-11-16 Genentech, Inc. Anti-ROBO4 antibodies and uses therefor
NZ579644A (en) 2007-02-16 2012-05-25 Merrimack Pharmaceuticals Inc Antibodies against erbb3 and uses thereof
RU2502806C2 (ru) 2007-02-22 2013-12-27 Дженентек, Инк. Способы выявления воспалительного заболевания кишечника
MX2009008981A (es) 2007-03-02 2009-09-02 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her.
NZ579594A (en) * 2007-03-12 2012-03-30 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Sequence based engineering and optimization of single chain antibodies
WO2008112988A2 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Novartis Ag Apcdd1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
PL2155248T3 (pl) 2007-04-12 2015-12-31 Brigham & Womens Hospital Inc Celowanie w ABCB5 w terapii nowotworowej
FR2915398B1 (fr) * 2007-04-25 2012-12-28 Lab Francais Du Fractionnement "ensemble de moyens pour le traitement d'une pathologie maligne, d'une maladie auto-immune ou d'une maladie infectieuse"
NZ598890A (en) 2007-04-30 2013-10-25 Genentech Inc Inhibitors of iap
SI2173381T1 (sl) 2007-05-14 2014-01-31 Novimmune Sa Fc receptor-vezavni polipeptidi z modificiranimi efektorskimi funkcijami
EP2019101A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-28 GPC Biotech AG Pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-one useful as Kinase Inhibitor
PE20090321A1 (es) 2007-06-04 2009-04-20 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica
AU2008262048B2 (en) 2007-06-07 2013-09-26 Genentech, Inc. C3b antibodies and methods for the prevention and treatment of complement- associated disorders
CN101688200B (zh) * 2007-06-25 2012-08-08 艾斯巴技术,爱尔康生物医药研究装置有限责任公司 单链抗体的基于序列的改造和优化
NZ581468A (en) 2007-06-25 2012-09-28 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Methods of modifying antibodies, and modified antibodies with improved functional properties
EP2586788B1 (en) 2007-07-09 2017-11-29 Genentech, Inc. Prevention of disulfide bond reduction during recombinant production of polypeptides
PE20140625A1 (es) 2007-07-16 2014-05-29 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD79b E INMUNOCONJUGADOS HUMANIZADOS
PT2474557E (pt) 2007-07-16 2014-12-03 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados anti-cd79b e métodos de utilização
JP5588865B2 (ja) * 2007-07-31 2014-09-10 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトｃｄ２０に対するヒト抗体及びその使用方法
EP2185719B1 (en) 2007-08-02 2013-11-13 NovImmune SA Anti-rantes antibodies and methods of use thereof
EP2190478B1 (en) 2007-08-24 2016-03-23 Oncotherapy Science, Inc. Dkk1 oncogene as therapeutic target for cancer and a diagnosing marker
KR20100075452A (ko) 2007-08-24 2010-07-02 온코세라피 사이언스 가부시키가이샤 전립선암 치료 및 진단의 표적 유전자로서의 ｐｋｉｂ 및 ｎａａｌａｄｌ２
JP5963341B2 (ja) 2007-09-14 2016-08-10 アムジエン・インコーポレーテツド 均質な抗体集団
ES2687808T3 (es) 2007-09-26 2018-10-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Región constante de anticuerpo modificado
DK2233149T3 (en) 2007-10-16 2016-05-17 Zymogenetics Inc COMBINATION OF TRANSMEMBRANAKTIVATOR AND CALCIUM MODULATOR AND cyclophilin-LIGAND INTERAKTOR (TACI) AND ANTI-CD20 MEANS FOR TREATMENT OF AUTO-IMMUNE DISEASE
HUE024877T2 (en) 2007-10-30 2016-02-29 Genentech Inc Antibody purification by cation exchange chromatography
US20090202475A1 (en) 2007-11-07 2009-08-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for treatment of microbial disorders
AU2008323939A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Genentech, Inc. Anti-factor B antibodies and their uses
AU2008321016B2 (en) 2007-11-12 2013-03-28 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
EP3211011A1 (en) 2007-11-16 2017-08-30 Nuvelo, Inc. Antibodies to lrp6
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ抗體
EP3524619A1 (en) 2007-12-06 2019-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against influenza virus and methods of use thereof
KR101616758B1 (ko) 2007-12-26 2016-04-29 젠코어 인코포레이티드 ＦｃＲｎ에 대한 변경된 결합성을 갖는 Ｆｃ 변이체
WO2009086514A1 (en) 2007-12-28 2009-07-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized monoclonal antibodies and methods of use
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2238165B1 (en) 2008-01-07 2017-07-05 Government of the United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Anti-hiv domain antibodies and method of making and using same
EP2085095B1 (en) 2008-01-17 2012-03-07 Philogen S.p.A. Combination of an anti-EDb fibronectin antibody-IL-2 fusion protein, and a molecule binding to B cells, B cell progenitors and/or their cancerous counterpart
CA2710398A1 (en) 2008-01-18 2009-10-15 Genentech, Inc. Methods and compositions for targeting polyubiquitin
AR070141A1 (es) 2008-01-23 2010-03-17 Glenmark Pharmaceuticals Sa Anticuerpos humanizados especificos para el factor von willebrand
MX2010007935A (es) 2008-01-24 2010-08-23 Novo Nordisk As Anticuerpo monoclonal humanizado anti-nkg2a humano.
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
DK2657253T3 (en) 2008-01-31 2017-10-09 Genentech Inc Anti-CD79b antibodies and immune conjugates and methods of use
CA2714296A1 (en) 2008-02-20 2009-08-27 G2 Inflammation Pty Ltd Humanized anti-c5ar antibodies
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
US20090252725A1 (en) * 2008-03-07 2009-10-08 Biogen Idec Ma Inc. Use of CD23 Antibodies to Treat Malignancies in Patients with Poor Prognosis
JP5544309B2 (ja) 2008-03-10 2014-07-09 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド サイトメガロウイルス感染の治療および診断のための組成物および方法
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
WO2009126688A2 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
NZ603059A (en) 2008-04-11 2014-07-25 Emergent Product Dev Seattle Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
EP2112152A1 (en) 2008-04-22 2009-10-28 GPC Biotech AG Dihydropteridinones as Plk Inhibitors
EP2282769A4 (en) 2008-04-29 2012-04-25 Abbott Lab DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND ITS USES
AR071874A1 (es) 2008-05-22 2010-07-21 Bristol Myers Squibb Co Proteinas de dominio de armazon basadas en fibronectina multivalentes
KR20110016959A (ko) 2008-06-03 2011-02-18 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
EP2297209A4 (en) 2008-06-03 2012-08-01 Abbott Lab IMMUNOGLOBULINS WITH TWO VARIABLE DOMAINS AND USES THEREOF
AU2009257602B2 (en) 2008-06-10 2015-10-08 Abbvie Inc. Novel tricyclic compounds
PL2307455T3 (pl) 2008-06-25 2017-09-29 Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc Optymalizacja rozpuszczalności cząsteczek immunowiążących
US8822645B2 (en) * 2008-07-08 2014-09-02 Abbvie Inc. Prostaglandin E2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
DK2318832T3 (da) 2008-07-15 2014-01-20 Academia Sinica Glycan-arrays på PTFE-lignende aluminiumcoatede objektglas og relaterede fremgangsmåder
CN102159243B (zh) * 2008-07-21 2015-08-19 免疫医疗公司 用于改良的治疗特征的抗体的结构变体
EP2323679A4 (en) 2008-07-25 2012-08-22 Univ Colorado CLIP INHIBITORS AND METHODS FOR MODULATING IMMUNE FUNCTION
US8835393B2 (en) 2008-08-02 2014-09-16 Genentech, Inc. Inhibitors of IAP
EP2307443B1 (en) 2008-08-07 2013-10-02 Yeda Research And Development Company Ltd. Affinity purification by cohesin-dockerin interaction
US20120128684A1 (en) 2008-08-25 2012-05-24 Burnham Institute For Medical Research Conserved Hemagglutinin Epitope, Antibodies to the Epitope and Methods of Use
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
CN104224703A (zh) * 2008-09-25 2014-12-24 赛福伦公司 苯达莫司汀的液体配制品
MX2011002928A (es) 2008-10-01 2011-04-11 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch2 y metodos de uso.
JP5775458B2 (ja) 2008-11-06 2015-09-09 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． 抗α２インテグリン抗体を使用する処置
KR20180117734A (ko) 2008-11-22 2018-10-29 제넨테크, 인크. 유방암의 치료를 위한, 화학요법과 조합된 항-ｖｅｇｆ 항체의 용도
TWI496582B (zh) 2008-11-24 2015-08-21 必治妥美雅史谷比公司 雙重專一性之ｅｇｆｒ／ｉｇｆｉｒ結合分子
AU2009324939B2 (en) 2008-11-25 2015-07-09 Genentech, Inc. Isoform specific anti-HER4 antibodies
US20110318370A1 (en) 2008-11-27 2011-12-29 Andreas Bikfalvi Cxcl4l1 as a biomarker of pancreatic cancer
MX356367B (es) 2008-12-09 2018-05-25 Genentech Inc Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t.
JP2012512261A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス併用療法
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
US20110142836A1 (en) * 2009-01-02 2011-06-16 Olav Mella B-cell depleting agents for the treatment of chronic fatigue syndrome
BRPI1007222A2 (pt) 2009-01-06 2016-02-23 Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale agente de depleção de células b para tratamento de aterosclerose
KR20110110293A (ko) * 2009-01-15 2011-10-06 세파론, 인코포레이티드 벤다무스틴 유리 염기의 신규 형태
SG172789A1 (en) 2009-02-11 2011-08-29 Novozymes Biopharma Dk As Albumin variants and conjugates
PL3912643T3 (pl) 2009-02-13 2023-01-23 Immunomedics Inc. Immunokoniugaty z połączeniem rozszczepialnym wewnątrzkomórkowo
EP2402439B1 (en) 2009-02-27 2018-12-12 Order-made Medical Research Inc. A method for preparing a hybridoma cell by transplanting breast cancer cells
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
TWI544077B (zh) 2009-03-19 2016-08-01 中外製藥股份有限公司 Antibody constant region change body
KR20150036824A (ko) 2009-03-20 2015-04-07 제넨테크, 인크. 이중특이적 항-ｈｅｒ 항체
ES2549769T3 (es) 2009-03-25 2015-11-02 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-FGFR3 y métodos que emplean los mismos
CN103755808B (zh) 2009-03-25 2016-02-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-α5β1抗体及其应用
MA33256B1 (fr) 2009-04-01 2012-05-02 Genentech Inc Anticorps et immunoconjugués anti-fcrh5 et procédés d'utilisation
BRPI1014089A2 (pt) 2009-04-02 2016-04-19 Roche Glycart Ag anticorpos multiespecíficos que compreendem anticorpos de comprimento completo e fragmentos fab de cadeia simples
WO2010118243A2 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists to treat lupus
US9296785B2 (en) 2009-04-17 2016-03-29 Wake Forest University Health Sciences IL-13 receptor binding peptides
CA2759506A1 (en) 2009-04-23 2010-10-28 Theraclone Sciences, Inc. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (gm-csf) neutralizing antibodies
BRPI1012195A2 (en) * 2009-05-01 2018-04-24 Abbott Laboratories double variable domain immunoglobulins and their uses
EP2427203B1 (en) 2009-05-05 2018-10-17 Novimmune S.A. Anti-il-17f antibodies and use thereof
CA2762302A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
US8815242B2 (en) 2009-05-27 2014-08-26 Synageva Biopharma Corp. Avian derived antibodies
EP2437785B1 (en) 2009-06-04 2015-02-25 Novartis AG METHODS FOR IDENTIFICATION OF SITES FOR IgG CONJUGATION
WO2010146059A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
EP2445925A1 (en) 2009-06-25 2012-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Protein purification by caprylic acid (octanoic acid) precipitation
CA2766409C (en) 2009-07-03 2023-04-25 Avipep Pty Ltd Immuno-conjugates and methods for producing them
WO2011011689A2 (en) 2009-07-23 2011-01-27 The Regents Of The University Of Michigan Method for enzymatic production of decarboxylated polyketides and fatty acids
ES2513292T3 (es) 2009-07-31 2014-10-24 Genentech, Inc. Inhibición de metástasis tumoral usando anticuerpos anti-G-CSF
MX355650B (es) 2009-08-11 2018-04-26 Genentech Inc Produccion de proteinas en medios de cultivo de celulas libres de glutamina.
KR20120107069A (ko) 2009-08-15 2012-09-28 제넨테크, 인크. 이전에 치료된 유방암의 치료를 위한 항혈관신생 요법
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
JP5887270B2 (ja) 2009-09-02 2016-03-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄおよびその使用方法
RU2421217C2 (ru) * 2009-09-03 2011-06-20 Учреждение Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН (ГНЦ РАМН) Способ дифференцированного лечения диффузных в-крупноклеточных лимфосарком лимфоидных органов взрослых
AR078161A1 (es) * 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
CN102712696A (zh) 2009-09-16 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 包含卷曲螺旋和/或系链的蛋白质复合体及其用途
WO2011034660A1 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Immunomedics, Inc. Class i anti-cea antibodies and uses thereof
US20120178910A1 (en) 2009-09-23 2012-07-12 Medarex, Inc. Cation exchange chromatography (methods)
WO2011035456A1 (zh) 2009-09-25 2011-03-31 上海抗体药物国家工程研究中心有限公司 通过计算机辅助设计来获得高亲和力的蛋白质的方法
CA2777717C (en) 2009-10-15 2021-05-25 Genentech, Inc. Chimeric fibroblast growth factors with altered receptor specificity
AR078651A1 (es) * 2009-10-15 2011-11-23 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
WO2011045396A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Novartis Ag Biomarkers of tumor pharmacodynamic response
CA2771817A1 (en) 2009-10-19 2011-04-28 Genentech, Inc. Modulators of hepatocyte growth factor activator
RU2539772C2 (ru) 2009-10-22 2015-01-27 Дженентек, Инк. Способы и композиции для модуляции гепсином стимулирующего макрофаги белка
EP2491059B1 (en) 2009-10-22 2015-02-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods using same
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
US20110117087A1 (en) 2009-10-26 2011-05-19 Reinhard Franze Method for the production of a glycosylated immunoglobulin
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
EP2325185A1 (en) 2009-10-28 2011-05-25 GPC Biotech AG Plk inhibitor
UY32979A (es) * 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
AU2010311332B2 (en) 2009-10-30 2015-04-23 Albumedix Ltd. Albumin variants
EP2496944A2 (en) 2009-11-05 2012-09-12 Novartis AG Biomarkers predictive of progression of fibrosis
KR101968766B1 (ko) 2009-11-05 2019-04-12 제넨테크, 인크. 이종 폴리펩티드의 분비를 위한 방법 및 조성물
US9260517B2 (en) 2009-11-17 2016-02-16 Musc Foundation For Research Development Human monoclonal antibodies to human nucleolin
TWI507524B (zh) 2009-11-30 2015-11-11 建南德克公司 診斷及治療腫瘤之組合物及方法
JP2013512282A (ja) 2009-12-01 2013-04-11 アボット・ラボラトリーズ 新規三環式化合物
EP4782062A2 (en) 2009-12-01 2026-07-29 AbbVie Inc. Novel tricyclic compounds
IN2012DN03354A (bg) 2009-12-02 2015-10-23 Immunomedics Inc
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
CA2781682A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods
DK2510010T3 (en) 2009-12-10 2015-12-14 Hoffmann La Roche Antibodies that bind to human CSF1R extracellular domain 4 and their use
US8486397B2 (en) 2009-12-11 2013-07-16 Genentech, Inc. Anti-VEGF-C antibodies and methods using same
CN107095846A (zh) 2009-12-21 2017-08-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗体配制剂
CA2784610C (en) 2009-12-23 2020-07-14 Avipep Pty Ltd Immuno-conjugates and methods for producing them
MX2012007379A (es) 2009-12-23 2012-08-31 Genentech Inc Anticuerpos anti-bv8 y usos de los mismos.
CN102781964B (zh) 2009-12-28 2015-11-25 肿瘤疗法科学股份有限公司 抗cdh3抗体及其用途
US20110159588A1 (en) 2009-12-30 2011-06-30 Kui Lin Methods for Modulating a PDGF-AA Mediated Biological Response
JP6012473B2 (ja) 2010-01-11 2016-10-25 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２００抗体を用いたヒトの処置における免疫調節効果のバイオマーカー
WO2011086179A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosis and treatment of cutaneous t cell lymphomas
WO2011097527A2 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Xencor, Inc. Immunoprotection of therapeutic moieties using enhanced fc regions
WO2011100398A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
MX2012009318A (es) 2010-02-10 2012-09-07 Novartis Ag Metodos y compuestos para el crecimiento muscular.
AR080154A1 (es) * 2010-02-10 2012-03-14 Immunogen Inc Anticuerpos cd20 y su utilizacion
NZ601580A (en) 2010-02-11 2014-11-28 Alexion Pharma Inc Therapeutic methods using anti-cd200 antibodies
ES2519348T3 (es) 2010-02-18 2014-11-06 Genentech, Inc. Antagonistas de neurregulina y uso de los mismos en el tratamiento del cáncer
PE20130041A1 (es) 2010-02-18 2013-01-28 Bristol Myers Squibb Co Proteinas de dominio de andamiaje de fibronectina que se unen a interleucina 23 (il-23)
SG10201401123VA (en) 2010-02-23 2014-08-28 Genentech Inc Anti-Angiogenesis Therapy For The Treatment Of Ovarian Cancer
RU2545401C2 (ru) 2010-02-23 2015-03-27 Санофи Антитела к интегрину альфа-2 и их применения
AU2011221226A1 (en) 2010-02-23 2012-08-16 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
RU2617971C2 (ru) 2010-03-05 2017-04-28 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела против csf-1r человека и их применение
CN102918061B (zh) 2010-03-05 2016-06-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 针对人csf-1r的抗体及其用途
KR101899835B1 (ko) 2010-03-24 2018-09-19 제넨테크, 인크. 항-ｌｒｐ６ 항체
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
US20130108623A1 (en) 2010-03-29 2013-05-02 Zymeworks Inc Antibodies with Enhanced or Suppressed Effector Function
EP2796467B1 (en) 2010-03-31 2018-03-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Anti-CD40 antibodies
EP4450523A3 (en) 2010-04-02 2025-03-12 Amunix Pharmaceuticals, Inc. Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
EP2374816B1 (en) 2010-04-07 2016-09-28 Agency For Science, Technology And Research Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof
KR20130070576A (ko) 2010-04-09 2013-06-27 노보자임스 바이오파마 디케이 에이/에스 알부민 유도체 및 변이체
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
DK2558491T3 (en) 2010-04-13 2018-10-15 Bristol Myers Squibb Co Fibronectin-based Scaffold domain proteins that bind PCSK9
WO2011133931A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease
WO2011133886A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Genentech, Inc. Production of heteromultimeric proteins
CN102958941A (zh) 2010-05-03 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法
TW201138808A (en) 2010-05-03 2011-11-16 Bristol Myers Squibb Co Serum albumin binding molecules
WO2011140151A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Dyax Corp. Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr)
WO2011140254A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Adimab, Llc Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr) and uses thereof
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
HRP20171095T4 (hr) 2010-05-25 2022-07-22 F. Hoffmann - La Roche Ag Postupci pročišćavanja polipeptida
EP3091028A1 (en) 2010-05-26 2016-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins having improved stability
US9169329B2 (en) 2010-06-01 2015-10-27 Ludwig Institute For Cancer Research Antibodies directed to the receptor tyrosine kinase c-Met
EP3957653A1 (en) 2010-06-02 2022-02-23 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
NZ701208A (en) 2010-06-03 2016-05-27 Genentech Inc Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses thereof
CA3220104A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
CN103080136B (zh) 2010-06-18 2015-08-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗Axl抗体及使用方法
NZ603581A (en) 2010-06-19 2015-05-29 Sloan Kettering Inst Cancer Anti-gd2 antibodies
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
SG187592A1 (en) 2010-07-23 2013-03-28 Univ Boston Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
KR20130045914A (ko) 2010-08-03 2013-05-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 만성 림프구성 백혈병(cll) 생체지표
KR20130100118A (ko) 2010-08-03 2013-09-09 아비에 인코포레이티드 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
CA2807552A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP2603237A4 (en) 2010-08-12 2014-05-21 Theraclone Sciences Inc ANTI-HEMAGGLUTININE ANTIBODY COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE
PE20171512A1 (es) 2010-08-13 2017-10-20 Roche Glycart Ag Anticuerpos anti-fap
BR112013002444A2 (pt) 2010-08-13 2016-05-24 Roche Glycart Ag anticorpo, polinucleotídeo e polipeotídeo isolados, composição, vetor, cécula hospedeira, conjulgado de anticorpo, formulação farmacêutica, uso do anticorpo, métodos para produzir um anticorpo, tratar um indivíduo, induzir a lise celular de uma célula tumorosa e diagnosticar uma doença em um indivíduo
CN104474546A (zh) 2010-08-13 2015-04-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于疾病治疗的针对IL-1β和IL-18的抗体
CN103068846B9 (zh) 2010-08-24 2016-09-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体
JPWO2012026615A1 (ja) 2010-08-25 2013-10-28 株式会社オーダーメードメディカルリサーチ がん細胞を用いた抗体の製造方法
US9046513B2 (en) 2010-08-26 2015-06-02 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
SG10201506782XA (en) 2010-08-27 2015-10-29 Stem Centrx Inc Notum protein modulators and methods of use
CA3201524C (en) 2010-08-31 2026-01-13 International Aids Vaccine Initiative Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
CN106620693A (zh) 2010-09-03 2017-05-10 艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司 新型调节剂及使用方法
WO2012030512A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Percivia Llc. Flow-through protein purification process
ES2874306T3 (es) 2010-09-29 2021-11-04 Agensys Inc Conjugados de anticuerpos y fármacos (CAF) que se unen a las proteínas 191P4D12
EP2857499A1 (en) 2010-10-01 2015-04-08 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US8481680B2 (en) 2010-10-05 2013-07-09 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2012045281A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. Diagnostic and therapeutic uses of moesin fragments
EP2624851B1 (en) 2010-10-08 2016-11-30 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd Moesin fragments and uses thereof
CN103327997B (zh) 2010-10-08 2015-09-02 上海科新生物技术股份有限公司 膜突蛋白调节剂及其用途
CA2814026C (en) 2010-10-08 2017-07-11 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. Moesin fragments associated with aplastic anemia
KR101571940B1 (ko) 2010-10-08 2015-11-25 상하이 켁신 바이오테크 씨오., 엘티디. 면역성 혈소판 감소증과 관련된 모에신 단편
KR102049223B1 (ko) 2010-11-04 2019-11-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 항－ｉｌ－２３ 항체
KR101933197B1 (ko) 2010-11-08 2018-12-27 제넨테크, 인크. 피하 투여용 항―ｉｌ―6 수용체 항체
AU2011326564A1 (en) 2010-11-10 2013-05-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for neural disease immunotherapy
JP2014505666A (ja) 2010-11-18 2014-03-06 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 癌治療のための降圧剤の組成物および使用
PH12013501137A1 (en) 2010-12-08 2021-06-02 Abbvie Stemcentrx Llc Novel modulators and methods of use
KR101615420B1 (ko) 2010-12-16 2016-04-26 제넨테크, 인크. Th2 억제에 관한 진단 및 치료
AU2011349443B2 (en) 2010-12-20 2015-12-24 Genentech, Inc. Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates
EP2655411A1 (en) 2010-12-22 2013-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold domain proteins that bind il-23
CN103261230A (zh) 2010-12-22 2013-08-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗pcsk9抗体及使用方法
AU2011349049B2 (en) 2010-12-22 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Modified antibody with improved half-life
EP2655413B1 (en) 2010-12-23 2019-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
EP3252076B1 (en) 2011-01-14 2019-09-04 The Regents Of The University Of California Diagnostic use of antibodies against ror-1 protein
AR085138A1 (es) 2011-02-04 2013-09-11 Genentech Inc VARIANTES DE Fc Y METODOS PARA SU PRODUCCION
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
AU2012217867A1 (en) 2011-02-14 2013-09-05 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
SA112330278B1 (ar) 2011-02-18 2015-10-09 ستيم سينتركس، انك. مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام
CN103619876A (zh) 2011-03-10 2014-03-05 Hco抗体股份有限公司 双特异性三链抗体样分子
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
AU2012229188A1 (en) 2011-03-15 2013-09-26 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
TWI622597B (zh) 2011-03-28 2018-05-01 賽諾菲公司 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白
LT2691417T (lt) 2011-03-29 2018-10-25 Roche Glycart Ag Antikūno fc variantai
CA2831613A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
CA2828890A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
EP3415528B1 (en) 2011-04-13 2021-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Fc fusion proteins comprising novel linkers or arrangements
RU2013150331A (ru) 2011-04-20 2015-05-27 Рош Гликарт Аг СПОСОБ И УСТРОЙСТВА ДЛЯ рН-ЗАВИСИМОГО ПРОХОЖДЕНИЯ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА
CA2833404A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Garvan Institute Of Medical Research Modified variable domain molecules and methods for producing and using them b
AU2012250924B2 (en) 2011-05-02 2017-05-25 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
WO2012154983A2 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Biocare Medical, Llc Systems and methods for anti-pax8 antibodies
JP6400470B2 (ja) 2011-05-16 2018-10-03 ジェネロン（シャンハイ）コーポレイション リミテッド 多重特異性Ｆａｂ融合タンパク質および使用法
WO2012158704A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Genentech, Inc. Fgfr1 agonists and methods of use
EP2714713B1 (en) 2011-05-26 2018-05-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Purification of anti-cd20 antibodies
US8691231B2 (en) 2011-06-03 2014-04-08 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of tumors expressing predominantly high affinity EGFR ligands or tumors expressing predominantly low affinity EGFR ligands with monoclonal and oligoclonal anti-EGFR antibodies
EP2714735B1 (en) 2011-06-03 2021-07-21 XOMA Technology Ltd. Antibodies specific for tgf-beta
ES2929575T3 (es) 2011-06-06 2022-11-30 Novo Nordisk As Anticuerpos terapéuticos
RU2011122942A (ru) 2011-06-08 2012-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Новые ингибиторы киназ
EP2537933A1 (en) 2011-06-24 2012-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines
EP2724157B1 (en) 2011-06-27 2017-03-08 Valneva Method for screening cells
RU2013155695A (ru) 2011-06-30 2015-08-10 Дженентек, Инк. Препараты антител против с-мет
JP2013040160A (ja) 2011-07-01 2013-02-28 Genentech Inc 自己免疫疾患を治療するための抗ｃｄ８３アゴニスト抗体の使用
BR112013033944A2 (pt) * 2011-07-06 2017-12-19 Morphosys Ag combinação sinérgica
WO2013012733A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Biogen Idec Ma Inc. Heterodimeric fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto
US20130022551A1 (en) 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
AR087364A1 (es) * 2011-07-29 2014-03-19 Pf Medicament Anticuerpo anti-cxcr4 y su uso para la deteccion y dianostico de canceres
WO2013025446A2 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
JP2014525412A (ja) 2011-08-17 2014-09-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 難治性腫瘍における血管新生の阻害
BR112014003431A2 (pt) 2011-08-17 2017-06-13 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor
JP2014534806A (ja) 2011-08-23 2014-12-25 ロシュ グリクアート アーゲー 抗ｍｃｓｐ抗体
KR101886983B1 (ko) 2011-08-23 2018-08-08 로슈 글리카트 아게 2 개의 ｆａｂ 단편을 포함하는 fc-부재 항체 및 이용 방법
KR101870555B1 (ko) 2011-08-23 2018-06-22 로슈 글리카트 아게 T 세포 활성화 항원 및 종양 항원에 대해 특이적인 이중특이적 항체 및 이의 사용 방법
WO2013033069A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Theraclone Sciences, Inc. Human rhinovirus (hrv) antibodies
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
AU2012305807B2 (en) 2011-09-09 2015-08-20 Department of Medical Sciences (DMSc) Dengue-virus serotype neutralizing antibodies
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
CN103930781A (zh) 2011-09-15 2014-07-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 促进分化的方法
AU2012312515A1 (en) 2011-09-19 2014-03-13 Genentech, Inc. Combination treatments comprising c-met antagonists and B-raf antagonists
HK1200850A1 (en) 2011-09-23 2015-08-14 罗氏格黎卡特股份公司 Bispecific anti-egfr/anti igf-1r antibodies
EP2748198A2 (en) 2011-09-27 2014-07-02 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Method of treating multiple sclerosis by intrathecal depletion of b cells and biomarkers to select patients with progressive multiple sclerosis
PT3682905T (pt) 2011-10-03 2022-04-07 Modernatx Inc Nucleósidos, nucleótidos e ácidos nucleicos modificados e respetivas utilizações
US20130089562A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Genenthech, Inc. Methods of treating liver conditions using notch2 antagonists
SI2766397T1 (sl) 2011-10-11 2018-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Izboljšano sestavljanje bispecifičnih protiteles
PE20141562A1 (es) 2011-10-14 2014-11-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-htra1 y metodos de uso
US9358250B2 (en) 2011-10-15 2016-06-07 Genentech, Inc. Methods of using SCD1 antagonists
US20140288279A1 (en) 2011-10-21 2014-09-25 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) M-DC8+ Monocyte Depleting Agent for the Prevention or the Treatment of a Condition Associated with a Chronic Hyperactivation of the Immune System
US9790280B2 (en) 2011-10-26 2017-10-17 Elanco Tiergesundheit Ag Monoclonal canine CD20 antibodies and methods of use
KR20140097205A (ko) 2011-10-28 2014-08-06 제넨테크, 인크. 흑색종을 치료하는 치료 조합물 및 방법
CN104203982B (zh) 2011-10-28 2018-08-31 特瓦制药澳大利亚私人有限公司 多肽构建体及其用途
US9522951B2 (en) 2011-10-31 2016-12-20 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin binding domains with reduced immunogenicity
KR20140091721A (ko) 2011-11-02 2014-07-22 제넨테크, 인크. 오버로드 및 용리 크로마토그래피
SI2780373T1 (sl) 2011-11-16 2019-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Protitelesa proti IL-36R
HK1200842A1 (en) 2011-11-18 2015-08-14 Albumedix Ltd Proteins with improved half-life and other properties
SG11201402485UA (en) 2011-11-21 2014-06-27 Genentech Inc Purification of anti-c-met antibodies
BR112014013205A2 (pt) 2011-12-01 2020-10-27 Protevobio, Inc. proteína de fusão, seu uso e seu método de produção, composição farmacêutica, ácido nucleico, e kit
US9192664B2 (en) 2011-12-05 2015-11-24 Immunomedics, Inc. Therapeutic use of anti-CD22 antibodies for inducing trogocytosis
US9757458B2 (en) 2011-12-05 2017-09-12 Immunomedics, Inc. Crosslinking of CD22 by epratuzumab triggers BCR signaling and caspase-dependent apoptosis in hematopoietic cancer cells
MX356337B (es) 2011-12-15 2018-05-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos.
ES2923757T3 (es) 2011-12-16 2022-09-30 Modernatx Inc Composiciones de ARNm modificado
WO2013096812A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
AR089529A1 (es) 2011-12-30 2014-08-27 Abbvie Inc Proteinas de union especificas duales dirigidas contra il-13 y/o il-17
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
EP2802601B1 (en) 2012-01-09 2019-11-13 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
US20140050720A1 (en) 2012-01-09 2014-02-20 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
RU2014133547A (ru) 2012-01-18 2016-03-10 Дженентек, Инк. Способы применения модуляторов fgf19
SG10201601747XA (en) 2012-01-18 2016-04-28 Genentech Inc Anti-LRP5 Antibodies And Methods Of Use
WO2013116287A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Genentech, Inc. Anti-ig-e m1' antibodies and methods using same
WO2013116686A1 (en) 2012-02-02 2013-08-08 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to targeted cancer therapy
ME03512B (me) 2012-02-06 2020-04-20 Inhibrx Inc Cd47 antitijela i postupci za njihovu upotrebu
MX2014009565A (es) 2012-02-10 2014-11-10 Genentech Inc Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros.
BR112014019741A2 (pt) 2012-02-11 2020-12-22 Genentech, Inc Usos de um antagonista da via wnt, uso de uma terapia anticâncer, método de identificação de um indivíduo com câncer, métodos para prever, método de inibição da proliferação de uma célula de câncer, uso de um antagonista da translocação de r-spondina e antagonista da translocação de r-spondina isolado
KR102069397B1 (ko) 2012-02-15 2020-01-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｆｃ-수용체 기재 친화성 크로마토그래피
RU2691698C2 (ru) 2012-02-24 2019-06-17 ЭББВИ СТЕМСЕНТРКС ЭлЭлСи Антитела против sez6 и способы их применения
CN104520324A (zh) 2012-02-24 2015-04-15 施特姆森特Rx股份有限公司 Dll3调节剂及其使用方法
WO2013151664A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins
EP3330283A3 (en) 2012-03-16 2018-07-11 Albumedix A/S Albumin variants
HUE037613T2 (hu) 2012-03-29 2018-09-28 Novimmune Sa Anti-TLR4 antitestek és azok felhasználása
US10316103B1 (en) 2012-03-30 2019-06-11 Biocare Medical, Llc Systems and methods for anti-Uroplakin III antibodies
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US10501512B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
PE20150605A1 (es) 2012-04-27 2015-05-28 Cytomx Therapeutics Inc Anticuerpos activables que se unen al receptor del factor de crecimiento epidermico
KR20150006000A (ko) 2012-05-01 2015-01-15 제넨테크, 인크. 항-pmel17 항체 및 면역접합체
CN104364369B (zh) 2012-05-02 2018-09-07 生命技术公司 哺乳动物细胞中使用独特的高密度生长和转染培养基与表达增强剂对的高产量瞬时表达
CN109206516A (zh) 2012-05-03 2019-01-15 勃林格殷格翰国际有限公司 抗IL-23p19抗体
AU2013256010B2 (en) 2012-05-04 2018-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Affinity matured anti-CCR4 humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
AR091462A1 (es) 2012-06-15 2015-02-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-pcsk9, formulaciones, dosificacion y metodos de uso
ES2597228T3 (es) 2012-06-27 2017-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la selección y la producción de entidades de objetivación, como dianas, altamente selectivas y multiespecíficas, personalizadas, las cuales contienen por lo menos dos entidades de unión diferentes, y utilización de éstas
CA2871386A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for the selection and production of tailor-made, selective and multi-specific therapeutic molecules comprising at least two different targeting entities and uses thereof
KR20150030744A (ko) 2012-06-27 2015-03-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 표적에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합 단위를 포함하는 항체 Ｆｃ－영역 접합체의 제조 방법 및 그의 용도
EP2869837B1 (en) 2012-07-04 2016-09-14 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-theophylline antibodies and methods of use
MX354303B (es) 2012-07-04 2018-02-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos de anti-biotina y metodos de uso.
SG11201407420RA (en) 2012-07-04 2015-02-27 Hoffmann La Roche Covalently linked antigen-antibody conjugates
KR20150027829A (ko) 2012-07-09 2015-03-12 제넨테크, 인크. 항-cd22 항체를 포함하는 면역접합체
CA2874904A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-cd22 antibodies
BR112015000437A2 (pt) 2012-07-09 2017-06-27 Genentech Inc imunoconjugados, formulação farmacêutica, métodos de tratamento e de inbir a proliferação de uma célula
AU2013288932A1 (en) 2012-07-09 2014-12-11 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti - CD79b antibodies
SI3495387T1 (sl) 2012-07-13 2021-12-31 Roche Glycart Ag Bispecifična protitelesa proti VEGF/proti ANG-2 in njihova uporaba pri zdravljenju bolezni očesnih žil
EP3613765B1 (en) 2012-08-03 2024-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibody against repulsive guidance molecule b (rgmb)
AU2013302696B9 (en) 2012-08-14 2018-08-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
US9914956B2 (en) 2012-08-18 2018-03-13 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
TR201900694T4 (tr) 2012-08-23 2019-02-21 Agensys Inc 158p1d7 proteinlerine bağlanan antikor ilaç konjugatları (adc).
RS58801B1 (sr) 2012-09-13 2019-07-31 Bristol Myers Squibb Co Skafold domenski proteini na bazi fibronektina koji se vezuju za miostatin
WO2014047342A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dynamic bh3 profiling
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
ES2682345T3 (es) 2012-09-27 2018-09-20 Biocare Medical, Llc Sistemas y procedimientos de anticuerpos antiuroplaquina II
BR112015007672A2 (pt) 2012-10-04 2017-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpos anti-pd-l1 monoclonais humanos e métodos de uso
MX2015003616A (es) 2012-10-08 2015-06-05 Roche Glycart Ag Anticuerpos sin fc que comprenden dos fragmentos fab y metodos de uso.
PE20151179A1 (es) 2012-11-01 2015-09-12 Abbvie Inc Inmunoglobulinas de dominio variable dual anti-vegf/dll4 y usos de las mismas
JP6506024B2 (ja) 2012-11-05 2019-04-24 全薬工業株式会社 抗体又は抗体組成物の製造方法
CA2890766A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Novozymes Biopharma Dk A/S Albumin variants
CN104755500B (zh) 2012-11-08 2020-10-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 结合HER3 β-发夹的HER3抗原结合蛋白
BR112015010817A8 (pt) 2012-11-13 2018-01-23 Genentech Inc anticorpos anti-hemaglutinina isolado, método de tratamento, inibição ou prevenção de infecções, composição, composição farmacêutica, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de anticorpos e uso do anticorpo anti-hemaglutinina
JP2015537212A (ja) 2012-11-15 2015-12-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド イオン強度媒介のｐｈ勾配イオン交換クロマトグラフィー
PT3199552T (pt) 2012-11-20 2020-03-25 Sanofi Sa Anticorpos anti-ceacam5 e suas utilizações
PT2922554T (pt) 2012-11-26 2022-06-28 Modernatx Inc Arn modificado nas porções terminais
RU2693078C2 (ru) 2012-12-03 2019-07-01 Новиммун С.А. Анти-cd47 антитела и способы их применения
CN107753954A (zh) 2012-12-13 2018-03-06 免疫医疗公司 功效改进且毒性降低的抗体与sn‑38的免疫缀合物的剂量
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
WO2015012904A2 (en) 2012-12-13 2015-01-29 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
US12310958B2 (en) 2012-12-13 2025-05-27 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US20240148873A1 (en) 2012-12-13 2024-05-09 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2014100220A2 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Biocare Medical, Llc Antibody cocktail systems and methods for classification of histologic subtypes in lung cancer
SG11201504920SA (en) 2012-12-27 2015-07-30 Sanofi Sa Anti-lamp1 antibodies and antibody drug conjugates, and uses thereof
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
WO2014116749A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Genentech, Inc. Anti-hcv antibodies and methods of using thereof
US20150361159A1 (en) 2013-02-01 2015-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins
SG10201706383XA (en) 2013-02-06 2017-09-28 Inhibrx Lp Non-platelet depleting and non-red blood cell depleting cd47 antibodies and methods of use thereof
WO2014128235A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
ES2731681T3 (es) 2013-02-22 2019-11-18 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados de anticuerpo anti-DLL3 y PBD y usos de los mismos
MX2015010789A (es) 2013-02-26 2015-11-26 Roche Glycart Ag Anticuerpos anti-pcsm.
DK2962113T3 (da) 2013-02-28 2019-07-01 Biocare Medical Llc Systemer og fremgangsmåder med anti-p40-antistoffer
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
HK1212613A1 (zh) 2013-03-13 2016-06-17 豪夫迈‧罗氏有限公司 具有降低的氧化的配制物
US20140314778A1 (en) 2013-03-13 2014-10-23 Genentech, Inc. Formulations with reduced oxidation
MX365567B (es) 2013-03-13 2019-06-07 Genentech Inc Formulaciones de anticuerpo.
US20160152686A1 (en) 2013-03-13 2016-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold domains linked to serum albumin or moiety binding thereto
US10653779B2 (en) 2013-03-13 2020-05-19 Genentech, Inc. Formulations with reduced oxidation
SG11201507043SA (en) 2013-03-13 2015-10-29 Genentech Inc Formulations with reduced oxidation
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
MX2015010777A (es) 2013-03-14 2016-04-25 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-b7-h4.
CA2903589A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Cell culture media and methods of antibody production
AU2014228772B2 (en) 2013-03-15 2019-02-28 Memorial Sloan Kettering Cancer Center High affinity anti-GD2 antibodies
SG10201809452RA (en) 2013-03-15 2018-11-29 Genentech Inc Cell culture compositions with antioxidants and methods for polypeptide production
HK1214533A1 (zh) 2013-03-15 2016-07-29 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
MX2015011444A (es) 2013-03-15 2015-12-16 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento del cancer hepatico.
BR112015021521A2 (pt) 2013-03-15 2017-10-10 Genentech Inc anticorpos anti-crth2 e métodos para seu uso
WO2014143739A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
US10035859B2 (en) 2013-03-15 2018-07-31 Biogen Ma Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof
MX374811B (es) 2013-03-15 2025-03-06 Ac Immune Sa Anticuerpos anti-tau y métodos de uso.
AU2014227732A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against IL-1 beta and IL-17
KR20150131269A (ko) 2013-03-15 2015-11-24 제넨테크, 인크. Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법
EP4292657A3 (en) 2013-03-15 2024-03-20 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Flavivirus neutralizing antibodies and methods of use thereof
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US20160030384A1 (en) 2013-04-09 2016-02-04 Boston Biomedical, Inc. 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan -4,9-dione for use on treating cancer
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
CA2904805A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
WO2014179657A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Eleven Biotherapeutics, Inc. Albumin variants binding to fcrn
SG11201509566RA (en) 2013-05-20 2015-12-30 Genentech Inc Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
BR112015030514A2 (pt) 2013-06-04 2017-08-29 Cytomx Therapeutics Inc Composições e métodos para conjugação de anticorpos ativáveis
WO2014210397A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
EP3013347B1 (en) 2013-06-27 2019-12-11 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
KR102251127B1 (ko) 2013-07-12 2021-05-11 제넨테크, 인크. 이온 교환 크로마토그래피 입력 최적화의 설명
JP6687520B2 (ja) 2013-07-18 2020-04-22 トーラス バイオサイエンシズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 極めて長い相補性決定領域を有するヒト化抗体
WO2015017146A2 (en) 2013-07-18 2015-02-05 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
JP6693872B2 (ja) 2013-07-25 2020-05-13 シトムクス セラピューティクス，インコーポレイティド 多重特異性抗体、多重特異性活性化可能抗体、及びそれらの使用方法
SG11201600666SA (en) * 2013-07-30 2016-02-26 Sbi Biotech Co Ltd Medicament comprising anti-phospholipase d4 antibody
AR097161A1 (es) 2013-08-01 2016-02-24 Agensys Inc Conjugados de fármacos anticuerpo (adc) que se unen a las proteínas cd37
MX2016001854A (es) 2013-08-12 2016-09-06 Genentech Inc Composiciones y metodo para tratar condiciones asociadas con el complemento.
AU2014306564B2 (en) 2013-08-14 2019-10-17 Antlera Therapeutics Inc. Antibodies against frizzled proteins and methods of use thereof
CA2922529A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Stemcentrx, Inc. Novel sez6 modulators and methods of use
JP2016531915A (ja) 2013-08-28 2016-10-13 ステムセントリックス， インコーポレイテッド 部位特異的抗体コンジュゲーション方法および組成物
EP3041593B1 (en) 2013-09-05 2025-01-29 F. Hoffmann-La Roche AG Method of cleaning a chromatography material for its reuse
EP3041484B1 (en) 2013-09-06 2021-03-03 Academia Sinica Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
SG11201601823TA (en) 2013-09-13 2016-04-28 Genentech Inc Methods and compositions comprising purified recombinant polypeptides
PL3044323T3 (pl) 2013-09-13 2022-06-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Sposoby wykrywania i ilościowego oznaczania białka komórki gospodarza w liniach komórkowych
EP3046588B1 (en) 2013-09-17 2022-03-02 OBI Pharma, Inc. Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
BR112016004450A2 (pt) 2013-09-17 2017-10-17 Genentech Inc métodos para tratar uma doença, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir desenvolvimento da reincidência e/ou resistência de uma doença, para aumentar a sensibilidade a um inibidor, para estender o período de sensibilidade a um inibidor e para estender a duração de resposta a um inibidor
AU2014323526B2 (en) 2013-09-19 2020-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of BH3 profiling
KR20250051130A (ko) 2013-09-25 2025-04-16 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 매트릭스 메탈로프로테이나제 기질 및 다른 절단성 모이어티 및 이의 사용 방법
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
DK3049441T3 (da) 2013-09-27 2020-02-03 Hoffmann La Roche Anti-PDL1-antistofformuleringer
US10023626B2 (en) 2013-09-30 2018-07-17 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
US9816997B2 (en) 2013-10-03 2017-11-14 Biocare Medical, Llc Anti-SOX10 antibody systems and methods
KR20160067219A (ko) 2013-10-03 2016-06-13 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 저밀도 지단백질 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드
WO2015054427A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Tm4sf1 binding proteins and methods of using same
US20150147333A1 (en) 2013-10-18 2015-05-28 Genentech, Inc. Anti-rspo antibodies and methods of use
US9540440B2 (en) 2013-10-30 2017-01-10 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof
AP2016009222A0 (en) 2013-11-04 2016-05-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa Production of t cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins
RU2016119491A (ru) 2013-11-04 2017-12-11 Пфайзер Инк. Конъюгаты антитела к efna4 с лекарственным средством
AU2014346792A1 (en) 2013-11-06 2016-06-02 Abbvie Stemcentrx Llc Novel anti-claudin antibodies and methods of use
WO2015068781A1 (ja) 2013-11-06 2015-05-14 国立大学法人大阪大学 インフルエンザウイルスａ型のグループ１に対して広域な中和活性を有する抗体
EP3068797B1 (en) 2013-11-11 2020-01-08 Wake Forest University Health Sciences Constructs for multi-valent targeting of tumors
KR20210125114A (ko) 2013-12-09 2021-10-15 알라코스 인크. 항-Siglec-8 항체 및 그의 사용 방법
WO2015089283A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Cytomx Therapeutics, Inc. Antibodies that bind activatable antibodies and methods of use thereof
AR098743A1 (es) 2013-12-13 2016-06-08 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd33
US20150210772A1 (en) 2013-12-17 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody
MX2016007965A (es) 2013-12-17 2016-10-28 Genentech Inc Terapia de combinacion que comprende agonistas de union a ox40 y antagonistas de union al eje pd-1.
ES2763429T5 (es) 2013-12-17 2023-06-21 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento de cánceres usando antagonistas de la unión al eje de PD-1 y taxanos
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
WO2015101586A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific anti-hapten/anti-blood brain barrier receptor antibodies, complexes thereof and their use as blood brain barrier shuttles
EP3089758B1 (en) 2014-01-03 2021-01-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof
BR112016014945A2 (pt) 2014-01-03 2018-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag conjugado, formulação farmacêutica e uso
WO2016114819A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
KR20160104727A (ko) 2014-01-16 2016-09-05 아카데미아 시니카 암의 치료 및 검출을 위한 조성물 및 방법
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
WO2015112909A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
EP3628328B1 (en) 2014-01-31 2022-09-14 Cytomx Therapeutics Inc. Matriptase and u-plasminogen activator substrates and other cleavable moieties and methods of use thereof
WO2015116902A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Genentech, Inc. G-protein coupled receptors in hedgehog signaling
CA2934965A1 (en) 2014-01-31 2016-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel anti-baff antibodies
US20170044232A1 (en) 2014-02-04 2017-02-16 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
SI3105253T1 (sl) 2014-02-12 2018-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa anti-Jagged1 in načini njihove uporabe
EP3107576A4 (en) 2014-02-21 2017-09-06 Abbvie Stemcentrx LLC Anti-dll3 antibodies and drug conjugates for use in melanoma
ES2978993T3 (es) 2014-02-21 2024-09-23 Ibc Pharmaceuticals Inc Terapia de enfermedades mediante la inducción de la respuesta inmunitaria a las células que expresan Trop-2
JP2017507939A (ja) 2014-02-21 2017-03-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−１３／ｉｌ−１７二重特異性抗体及びその使用
CA2935748A1 (en) 2014-02-25 2015-09-03 Immunomedics, Inc. Humanized rfb4 anti-cd22 antibody
JP6825909B2 (ja) 2014-02-28 2021-02-03 アラコス インコーポレイテッド シグレック−８関連疾患を処置するための方法および組成物
EP3116891B1 (en) 2014-03-10 2020-02-12 Richter Gedeon Nyrt. Immunoglobulin purification using pre-cleaning steps
SG11201607519VA (en) 2014-03-14 2016-10-28 Genentech Inc Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
US9738702B2 (en) 2014-03-14 2017-08-22 Janssen Biotech, Inc. Antibodies with improved half-life in ferrets
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
EP3119804A2 (en) 2014-03-19 2017-01-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Immunogenetic restriction on elicitation of antibodies
SG11201607818WA (en) 2014-03-20 2016-10-28 Bristol Myers Squibb Co Stabilized fibronectin based scaffold molecules
AU2015231170B2 (en) 2014-03-20 2019-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Serum albumin-binding fibronectin type III domains
RU2688349C2 (ru) 2014-03-21 2019-05-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг In vitro прогнозирование времени полужизни антител in vivo
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
CN103897059B (zh) * 2014-03-27 2016-03-23 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 抗cd20抗原的抗体l5h7及其应用
TWI797430B (zh) 2014-03-27 2023-04-01 中央研究院 反應性標記化合物及其用途
SG11201607969XA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Anti-ox40 antibodies and methods of use
KR20160146747A (ko) 2014-03-31 2016-12-21 제넨테크, 인크. 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법
WO2015164865A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Middle east respiratory syndrome coronavirus neutralizing antibodies and methods of use thereof
SMT202100146T1 (it) 2014-04-30 2021-05-07 Pfizer Coniugati di anticorpo anti-ptk7-farmaco
PL3140392T3 (pl) 2014-05-06 2023-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Produkcja białek heteromultimerycznych z wykorzystaniem komórek ssaków
JP2017522861A (ja) 2014-05-22 2017-08-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｇｐｃ３抗体及びイムノコンジュゲート
KR20170005016A (ko) 2014-05-23 2017-01-11 제넨테크, 인크. MiT 바이오마커 및 그의 사용 방법
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
EP4116329A1 (en) 2014-05-27 2023-01-11 Academia Sinica Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof
JP2017518989A (ja) 2014-05-27 2017-07-13 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 抗ｃｄ２０糖操作抗体群およびその使用
KR20170010003A (ko) 2014-05-27 2017-01-25 아카데미아 시니카 박테로이드 기원의 푸코시다제 및 이의 사용 방법
JP7063538B2 (ja) 2014-05-28 2022-05-09 アカデミア シニカ 抗ＴＮＦα糖操作抗体群およびその使用
EP3613433B1 (en) 2014-05-30 2022-01-05 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-epidermal growth factor receptor (egfr) antibodies
WO2015191986A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
TWI695011B (zh) 2014-06-18 2020-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 抗ｈｅｒ２表位之單株抗體及其使用之方法
US9580495B2 (en) 2014-06-24 2017-02-28 Immunomedics, Inc. Anti-histone therapy for vascular necrosis in severe glomerulonephritis
CN106687476B (zh) 2014-06-26 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 抗brdu抗体及使用方法
EP3166627A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Genentech, Inc. Notch pathway inhibition
CN106604933B (zh) 2014-07-11 2021-08-10 文塔纳医疗系统公司 抗pd-l1抗体及其诊断用途
EP3172339A1 (en) 2014-07-24 2017-05-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Biomarkers useful in the treatment of il-23a related diseases
CA2955947A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-cd3 antibodies, activatable anti-cd3 antibodies, multispecific anti-cd3 antibodies, multispecific activatable anti-cd3 antibodies, and methods of using the same
US20170226209A1 (en) 2014-08-01 2017-08-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) An anti-cd45rc antibody for use as drug
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體
DK3186284T3 (da) 2014-08-28 2022-05-09 Bioatla Inc Betinget aktive kimæriske antigenreceptorer til modificerede t-celler
EP3191500A4 (en) 2014-09-08 2018-04-11 Academia Sinica HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS
MA40579A (fr) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech Inc Anticorps anti-cll-1 et immunoconjugués
JP2017531620A (ja) 2014-09-12 2017-10-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド システイン操作抗体及びコンジュゲート
SI3191135T1 (sl) 2014-09-12 2021-01-29 Genentech, Inc. Anti-HER2 protitelesa in imunokonjugati
TW201625689A (zh) 2014-09-12 2016-07-16 建南德克公司 抗－ｂ７－ｈ４抗體及免疫結合物
ES2949173T3 (es) 2014-09-15 2023-09-26 Hoffmann La Roche Formulaciones de anticuerpo
CA2957148A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-her2 antibodies and pyrrolobenzodiazepines
CA2979671C (en) 2014-09-23 2020-03-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates
RU2017115315A (ru) 2014-10-03 2018-11-08 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Антитела к рецептору глюкокортикоид-индуцированного фактора некроза опухоли (gitr) и способы их применения
CA2962949C (en) 2014-10-06 2024-03-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized cc chemokine receptor 4 (ccr4) antibodies and methods of use thereof
PL3204018T3 (pl) 2014-10-07 2022-01-03 Immunomedics, Inc. Neoadiuwantowe zastosowanie koniugatów przeciwciało-lek
JP2017536102A (ja) 2014-10-16 2017-12-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗アルファ−シヌクレイン抗体及び使用方法
CN107148283A (zh) 2014-10-31 2017-09-08 豪夫迈·罗氏有限公司 抗il‑17a和il‑17f交叉反应性抗体变体、包含其的组合物及其制备和使用方法
KR20170086540A (ko) 2014-11-03 2017-07-26 제넨테크, 인크. T 세포 면역 하위세트를 검출하기 위한 검정 및 그의 사용 방법
CA2966507A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
US10738078B2 (en) 2014-11-03 2020-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Use of caprylic acid precipitation for protein purification
US11773166B2 (en) 2014-11-04 2023-10-03 Ichnos Sciences SA CD3/CD38 T cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins and methods of their production
CA2961439A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same
PT3215528T (pt) 2014-11-06 2019-10-11 Hoffmann La Roche Variantes da região fc com ligação modificada ao fcrn e métodos de utilização
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
JP6929771B2 (ja) 2014-11-10 2021-09-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗インターロイキン−３３抗体及びその使用
ES2809455T3 (es) 2014-11-17 2021-03-04 Regeneron Pharma Métodos para tratamiento tumoral usando anticuerpo biespecífico CD3xCD20
CN106999583A (zh) 2014-11-17 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法
EP3221364B1 (en) 2014-11-19 2020-12-16 Genentech, Inc. Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy
EP3221361B1 (en) 2014-11-19 2021-04-21 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use
JP6779876B2 (ja) 2014-11-19 2020-11-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法
JP6622814B2 (ja) 2014-11-25 2019-12-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ イメージングのための新規ｐｄ−ｌ１結合ポリペプチド
WO2016087416A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
MX386587B (es) 2014-12-05 2025-03-19 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD79b Y MÉTODOS DE USO.
AU2015360903B2 (en) 2014-12-08 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-RGMB and anti-PD-1 agents
SG11201703750XA (en) 2014-12-10 2017-06-29 Genentech Inc Blood brain barrier receptor antibodies and methods of use
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
MX381723B (es) 2014-12-17 2025-03-13 Hoffmann La Roche Metodos novedosos para conjugacion de polipeptido mediada por enzimas usando sortasa.
MX2017005774A (es) 2014-12-19 2017-07-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos antimiostatina, polipeptidos que contienen regiones fc variantes, y metodos de uso.
EA201791366A1 (ru) 2014-12-19 2018-02-28 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитела к c5 и способы их применения
EP3233920B1 (en) 2014-12-19 2020-08-26 Alkermes, Inc. Single chain fc fusion proteins
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US20160208018A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
IL300408B2 (en) 2015-01-20 2025-11-01 Cytomx Therapeutics Inc Matrix metalloprotease-cleavable and serine protease cleavable substrates and methods of use thereof
US20180016327A1 (en) 2015-01-22 2018-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A Combination of Two or More Anti-C5 Antibodies and Methods of Use
TWI710571B (zh) 2015-01-24 2020-11-21 中央研究院 腫瘤標記及其使用方法
AU2015378564A1 (en) 2015-01-24 2017-07-13 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
CN114702581B (zh) 2015-01-30 2025-08-01 台湾地区“中央研究院” 增进抗体功效的通用糖型组合物及方法
KR20170120616A (ko) 2015-02-04 2017-10-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 염증성 질환의 치료 방법
CN107636170A (zh) 2015-02-04 2018-01-26 健泰科生物技术公司 突变型Smoothened及其使用方法
CN114773469B (zh) 2015-02-05 2025-12-19 中外制药株式会社 包含离子浓度依赖性的抗原结合结构域的抗体，fc区变体，il-8-结合抗体及其应用
MD1009Z (ro) * 2015-03-02 2016-09-30 Алёна НИКОРИЧ Metodă de determinare a predispunerii persoanei la dezvoltarea limfomului non-Hodgkin
WO2016141230A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
BR112017018365A2 (pt) 2015-03-13 2018-04-10 Bristol-Myers Squibb Company uso de lavagens alcalinas durante cromatografia para remoção de impurezas
MA42971A (fr) 2015-03-13 2018-08-15 Cytomx Therapeutics Inc Anticorps anti-pdl1, anticorps anti-pld1 activables, et leurs procédés d'utilisation
US20180105555A1 (en) 2015-03-20 2018-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Use of dextran for protein purification
CN114456272A (zh) 2015-04-03 2022-05-10 优瑞科生物技术公司 靶向afp肽/mhc复合体的构建体及其用途
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
US11135282B2 (en) 2015-04-08 2021-10-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized influenza monoclonal antibodies and methods of use thereof
MX2017013156A (es) 2015-04-14 2018-02-21 Boehringer Ingelheim Int Metodos para tratar enfermedades.
AU2016252609B2 (en) 2015-04-20 2022-06-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
EP3286224A4 (en) 2015-04-22 2018-11-14 Immunomedics, Inc. Isolation, detection, diagnosis and/or characterization of circulating trop-2-positive cancer cells
WO2016171980A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Polypeptides targeting hiv fusion
CA2980189A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Genentech, Inc. Multispecific antigen-binding proteins
EP3286315B1 (en) 2015-04-24 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of identifying bacteria comprising binding polypeptides
AU2016255749B2 (en) 2015-04-27 2021-10-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for assessing toxicity using Dynamic BH3 profiling
EP3778640A1 (en) 2015-05-01 2021-02-17 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
EP3288977B1 (en) 2015-05-01 2021-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of mediating cytokine expression with anti ccr4 antibodies
BR112017023872A2 (pt) 2015-05-04 2018-07-24 Cytomx Therapeutics Inc anticorpos anti-cd166, anticorpos anti-cd166 ativáveis e métodos de uso dos mesmos
AU2016258988A1 (en) 2015-05-04 2017-12-07 Cytomx Therapeutics, Inc Anti-ITGa3 antibodies, activatable anti-ITGa3 antibodies, and methods of use thereof
TWI787796B (zh) 2015-05-04 2022-12-21 美商Ｃｙｔｏｍｘ生物製藥公司 抗ｃｄ７１抗體類、可活化之抗ｃｄ７１抗體類及使用彼等之方法
EA201792442A1 (ru) 2015-05-06 2018-06-29 Янссен Байотек, Инк. Биспецифические агенты, связывающие простатический специфический мембранный антиген (psma), и их применение
CN116196414A (zh) 2015-05-11 2023-06-02 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
DK3294770T4 (da) 2015-05-12 2024-05-21 Hoffmann La Roche Terapeutiske og diagnostiske fremgangsmåder til cancer
DK3447075T3 (da) 2015-05-15 2023-11-13 Massachusetts Gen Hospital Antagonistiske antistoffer af antitumornekrosefaktorreceptor-superfamilien
HUE045585T2 (hu) 2015-05-18 2020-01-28 Tolero Pharmaceuticals Inc Megnövelt biológiai hozzáférhetõséggel rendelkezõ Alvocidib gyógyszer-elõanyagok
EP3297672B1 (en) 2015-05-21 2021-09-01 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecific binding proteins and methods of use
ES2823033T3 (es) 2015-05-28 2021-05-05 Genentech Inc Ensayo basado en células para detectar homodímeros anti-CD3
EP3302563A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use
MX388405B (es) 2015-05-29 2025-03-19 Genentech Inc Un anticuerpo anti-pd-l1 para usarse en el tratamiento de cáncer en sujetos que tienen nivel medio o bajo de metilación en la región promotora pd-l1.
EP3303632B2 (en) 2015-05-29 2023-05-10 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN114656573B (zh) 2015-05-30 2024-09-27 分子模板公司 去免疫化的志贺毒素a亚基支架和包含它们的细胞靶向分子
WO2016196935A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Boston Biomedical, Inc. Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer
NZ775762A (en) 2015-06-05 2025-02-28 Genentech Inc Anti-tau antibodies and methods of use
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
US10323094B2 (en) 2015-06-16 2019-06-18 Genentech, Inc. Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use
EP3310811B1 (en) 2015-06-16 2021-06-16 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
ES3043088T3 (en) 2015-06-17 2025-11-24 Hoffmann La Roche Anti-her2 antibodies and methods of use
HRP20260689T1 (hr) 2015-06-17 2026-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Postupci za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke primjenom antagonista vezivanja osi pd-1 i taksana
HK1254432A1 (zh) 2015-06-17 2019-07-19 Allakos Inc. 用於治疗纤维性疾病的方法和组合物
JP7021955B2 (ja) 2015-06-24 2022-03-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｅｒ２及び血液脳関門受容体に特異的な三重特異性抗体及び使用方法
AU2016282334B2 (en) 2015-06-24 2022-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
PT3313443T (pt) 2015-06-25 2023-08-30 Immunomedics Inc Combinação de anticorpos anti-hla-dr ou anti-trop-2 com inibidores de microtúbulos, inibidores de parp, inibidores de bruton quinase ou inibidores de fosfoinositídeo 3-quinase melhora significativamente o resultado terapêutico no cancro
JP6980534B2 (ja) 2015-06-25 2021-12-15 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 造血幹細胞の増大、富化、および維持に関する方法および組成物
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
WO2017004091A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Genentech, Inc. Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
ES2878316T3 (es) 2015-06-29 2021-11-18 Ventana Med Syst Inc Materiales y procedimientos para realizar ensayos histoquímicos de pro-epirregulina y anfirregulina humanas
PL3316885T3 (pl) 2015-07-01 2021-12-06 Immunomedics, Inc. Immunokoniugaty przeciwciało-sn-38 z linkerem cl2a
JP6865207B2 (ja) 2015-07-13 2021-04-28 ライフ テクノロジーズ コーポレーション Ｃｈｏ細胞における改善された一過性タンパク質発現のための系及び方法
AU2016301315C1 (en) 2015-08-03 2022-07-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
TW202440903A (zh) 2015-08-04 2024-10-16 美商再生元醫藥公司 補充牛磺酸之細胞培養基及用法（一）
HU231463B1 (hu) 2015-08-04 2024-01-28 Richter Gedeon Nyrt. Módszer rekombináns proteinek galaktóz tartalmának növelésére
MY188405A (en) 2015-08-05 2021-12-08 Janssen Biotech Inc Anti-cd154 antibodies and methods of using them
WO2017025458A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Gamamabs Pharma Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
ES2964640T3 (es) 2015-08-13 2024-04-08 Amgen Inc Filtración en profundidad cargada de proteínas de unión al antígeno
BR112018003179A2 (pt) 2015-08-20 2018-09-25 Albumedix As conjugados e variantes de albumina
EP3341415B1 (en) 2015-08-28 2021-03-24 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-hypusine antibodies and uses thereof
EP3344806A4 (en) 2015-09-04 2019-03-20 OBI Pharma, Inc. GLYCANARRAYS AND METHOD OF USE
TWI799366B (zh) 2015-09-15 2023-04-21 美商建南德克公司 胱胺酸結骨架平臺
TWI811716B (zh) 2015-09-18 2023-08-11 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 治療發炎性疾病之方法
HK1251480A1 (zh) 2015-09-21 2019-02-01 Aptevo Research And Development Llc Cd3结合多肽
JP6904947B2 (ja) 2015-09-22 2021-07-21 スプリング バイオサイエンス コーポレーション 抗ｏｘ４０抗体及びその診断用途
EP3353198B1 (en) 2015-09-23 2020-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glypican-3binding fibronectin based scafflold molecules
JP6959912B2 (ja) 2015-09-23 2021-11-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｖｅｇｆ抗体の最適化変異体
US10766946B2 (en) 2015-09-23 2020-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Fast-off rate serum albumin binding fibronectin type III domains
ES2768957T3 (es) 2015-09-24 2020-06-24 Abvitro Llc Composiciones de anticuerpos contra el VIH y métodos de uso
EP3353201B1 (en) 2015-09-25 2021-09-08 F. Hoffmann-La Roche AG Recombinant immunoglobulin heavy chains comprising a sortase conjugation loop and conjugates thereof
EP3353310B1 (en) 2015-09-25 2020-04-29 H. Hoffnabb-La Roche Ag Process for producing thioesters employing a sortase a
JP6998863B2 (ja) 2015-09-25 2022-02-04 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 深共融溶媒におけるソルターゼａを利用したアミド基転移
CN108138158B (zh) 2015-09-25 2021-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 可溶性分选酶a
SG10202007764TA (en) 2015-09-25 2020-09-29 Genentech Inc Anti-tigit antibodies and methods of use
WO2017059132A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 The General Hospital Corporation Methods of treating and diagnosing disease using biomarkers for bcg therapy
PE20181367A1 (es) 2015-09-30 2018-08-27 Janssen Biotech Inc Anticuerpos agonistas que se unen especificamente a cd40 humana y metodos de uso
SI3356404T1 (sl) 2015-10-02 2021-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa proti PD1 in postopki uporabe
MX2018003822A (es) 2015-10-02 2018-06-22 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso.
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
MA43028B1 (fr) 2015-10-02 2021-09-30 Hoffmann La Roche Anticorps bispécifiques pour pd1 et tim3
JP2018529747A (ja) 2015-10-06 2018-10-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性硬化症を治療するための方法
US11780848B2 (en) 2015-10-16 2023-10-10 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
WO2017066561A2 (en) 2015-10-16 2017-04-20 President And Fellows Of Harvard College Regulatory t cell pd-1 modulation for regulating t cell effector immune responses
CN116270646A (zh) 2015-10-16 2023-06-23 艾伯维公司 制备咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪类化合物及其固态形式的方法
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US12365689B2 (en) 2015-10-16 2025-07-22 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10604577B2 (en) 2015-10-22 2020-03-31 Allakos Inc. Methods and compositions for treating systemic mastocytosis
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
SI3368579T1 (sl) 2015-10-30 2022-04-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Tečajni modificirani fragmenti protitelesa in metode priprave
PT3370768T (pt) 2015-11-03 2022-04-21 Janssen Biotech Inc Anticorpos que se ligam especificamente ao pd-1 e seus usos
WO2017079768A1 (en) 2015-11-08 2017-05-11 Genentech, Inc. Methods of screening for multispecific antibodies
EP3383920B1 (en) 2015-11-30 2024-01-10 The Regents of the University of California Tumor-specific payload delivery and immune activation using a human antibody targeting a highly specific tumor cell surface antigen
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
IL313608A (en) 2015-12-09 2024-08-01 Hoffmann La Roche Antibody against CD20 type II to reduce the formation of antibodies against drugs
EP3389720A1 (en) 2015-12-18 2018-10-24 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
CN108401431B (zh) 2015-12-18 2022-01-25 中外制药株式会社 抗-c5抗体及使用方法
EA201891420A1 (ru) 2015-12-18 2019-02-28 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитела к миостатину, полипептиды, содержащие варианты fc-областей, и способы их применения
SG10202103844WA (en) 2015-12-30 2021-06-29 Genentech Inc Use of tryptophan derivatives for protein formulations
US10525137B2 (en) 2015-12-30 2020-01-07 Genentech, Inc. Formulations with reduced degradation of polysorbate
BR112018011029A2 (pt) 2016-01-08 2018-11-21 Hoffmann La Roche métodos para tratar ou atrasar a progressão do câncer e para melhorar a função imune em um indivíduo com câncer, usos de um antagonista de ligação e de um anticorpo biespecífico, composições e kits
EP3408671B1 (en) 2016-01-25 2023-11-01 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for assaying t-cell dependent bispecific antibodies
AU2017213826A1 (en) 2016-02-04 2018-08-23 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
CN108601841A (zh) 2016-02-10 2018-09-28 免疫医疗公司 Abcg2抑制剂与sacituzumab govitecan(immu-132)的组合克服表达trop-2的癌中对sn-38的抗性
WO2017151502A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2017148880A1 (en) 2016-03-01 2017-09-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Obinutuzumab variants having altered cell death induction
CN109195996A (zh) 2016-03-08 2019-01-11 中央研究院 N-聚醣及其阵列的模组化合成方法
WO2017157305A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Generon (Shanghai) Corporation Ltd. Multispecific fab fusion proteins and use thereof
BR112018068461A2 (pt) 2016-03-15 2019-01-22 Mersana Therapeutics Inc conjugado, composição farmacêutica, métodos para preparação de um conjugado e para alívio de um sintoma de um câncer.
CN109153719B (zh) 2016-03-15 2022-12-30 中外制药株式会社 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗gpc3抗体治疗癌症的方法
WO2017161001A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
GB201604458D0 (en) 2016-03-16 2016-04-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against cancers
AU2017239637A1 (en) 2016-03-29 2018-11-15 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
CN109072212B (zh) 2016-03-30 2022-10-04 豪夫迈·罗氏有限公司 改善的分选酶
CN109641037B (zh) 2016-04-13 2022-09-06 西安奥瑞单抗生物技术有限公司 抗psma抗体及其用途
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
AU2017250583A1 (en) 2016-04-15 2018-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating inflammatory diseases
AU2017248830B2 (en) 2016-04-15 2023-03-09 Alpine Immune Sciences, Inc. CD80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
SG10202109691UA (en) 2016-04-15 2021-10-28 Alder Biopharmaceuticals Inc Anti-pacap antibodies and uses thereof
EP4656204A3 (en) 2016-04-15 2026-06-03 BioAtla, Inc. Anti-axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
WO2017181079A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
SG11201808457PA (en) 2016-04-15 2018-10-30 Alpine Immune Sciences Inc Icos ligand variant immunomodulatory proteins and uses thereof
PL3443350T3 (pl) 2016-04-15 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby monitorowania i leczenia nowotworu
EP3454864A4 (en) 2016-04-21 2021-01-13 Abbvie Stemcentrx LLC Novel anti-bmpr1b antibodies and methods of use
IL262296B2 (en) 2016-04-22 2024-09-01 Obi Pharma Inc Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via globo series antigens
RU2725292C2 (ru) 2016-04-27 2020-06-30 Иммьюномедикс, Инк. Эффективность конъюгатов антитела против trop-2 с лекарственным средством sn-38 для терапии рецидивирующих/рефрактерных к ингибиторам контрольной точки опухолей
JP6675017B2 (ja) 2016-05-02 2020-04-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ コントースボディ−単鎖標的結合物質
JP7089483B2 (ja) 2016-05-11 2022-06-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 修飾された抗テネイシン抗体及び使用方法
EP4122958A1 (en) 2016-05-13 2023-01-25 BioAtla, Inc. Anti-ror2 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
KR102530742B1 (ko) 2016-05-20 2023-05-09 하푼 테라퓨틱스, 인크. 단일 도메인 혈청 알부민 결합 단백질
WO2017210335A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18f-radiolabeled biologics
CN109562195A (zh) 2016-06-01 2019-04-02 百时美施贵宝公司 用pd-l1结合多肽进行pet成像
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
EA201892796A1 (ru) 2016-06-03 2019-06-28 Янссен Байотек, Инк. Связывающиеся с сывороточным альбумином домены фибронектина типа iii
CA3026518A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Genentech, Inc. Purification of multispecific antibodies
TWI760396B (zh) 2016-06-17 2022-04-11 日商中外製藥股份有限公司 抗肌抑素抗體及使用方法
JP2019524706A (ja) 2016-07-08 2019-09-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｕｃ１６陽性癌治療の応答性を評価するためのヒト精巣上体タンパク質４（ｈｅ４）の使用
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
CA3031194A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) antibodies and methods of use thereof
MA45715A (fr) 2016-07-25 2019-05-29 Biogen Ma Inc Anticorps anti-hspa5 (grp78) et leurs utilisations
KR20190067765A (ko) 2016-07-27 2019-06-17 오비아이 파머 인코퍼레이티드 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도
EP3491013A1 (en) 2016-07-28 2019-06-05 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
WO2018022945A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
MA45784A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Juno Therapeutics Inc Anticorps anti-idiotypes dirigés contre anti-cd19 anticorps
KR102528998B1 (ko) 2016-07-29 2023-05-03 오비아이 파머 인코퍼레이티드 인간 항체, 제약 조성물 및 방법
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN116271014A (zh) 2016-08-05 2023-06-23 中外制药株式会社 用于预防或治疗il-8相关疾病的组合物
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
PL3896091T3 (pl) 2016-08-10 2024-04-29 Legend Biotech Ireland Limited Chimeryczne receptory antygenowe nakierowane na bcma i sposoby ich zastosowania
JP2019530646A (ja) 2016-08-12 2019-10-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ タンパク質精製法
CN115598231B (zh) 2016-08-15 2025-11-18 豪夫迈·罗氏有限公司 定量包含非离子表面活性剂和多肽的组合物中非离子表面活性剂的层析方法
CA3034057A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 CHO Pharma Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
EP3504239B1 (en) 2016-08-25 2024-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent
WO2018045245A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3509633A1 (en) 2016-09-06 2019-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating or preventing zika virus infection
JP2019534858A (ja) 2016-09-09 2019-12-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｆｒｉｚｚｌｅｄの選択的ペプチド阻害剤
TW201825511A (zh) 2016-09-09 2018-07-16 美商艾斯合顧問有限公司 表現免疫檢查點調節子的溶瘤病毒
SI4339615T1 (sl) 2016-09-16 2026-01-30 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Protitelesa anti-pd-1 za uporabo pri zdravljenju raka
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
CN116731197A (zh) 2016-09-19 2023-09-12 豪夫迈·罗氏有限公司 基于补体因子的亲和层析
KR102644544B1 (ko) * 2016-09-21 2024-03-11 넥스트큐어 인코포레이티드 Siglec-15를 위한 항체 및 이의 사용 방법
KR102804118B1 (ko) 2016-10-06 2025-05-09 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
WO2018071504A2 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating diseases
JP2020500508A (ja) 2016-10-28 2020-01-16 バンヤン・バイオマーカーズ・インコーポレーテッド ユビキチンｃ末端ヒドロラーゼｌ１（ｕｃｈ−ｌ１）およびグリア線維酸性タンパク質（ｇｆａｐ）に対する抗体および関連する方法
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
CN110072890B (zh) 2016-11-03 2022-11-29 百时美施贵宝公司 可活化的抗ctla-4抗体及其用途
CA3040812A1 (en) 2016-11-04 2018-05-11 Novimmune Sa Anti-cd19 antibodies and methods of use thereof
EP3538551A4 (en) 2016-11-10 2020-11-11 Fortis Therapeutics, Inc. CD46 SPECIFIC EFFECTOR CELLS AND USES THEREOF
US11434301B2 (en) 2016-11-11 2022-09-06 The Regents Of The University Of California Anti-CD46 antibodies and methods of use
EP3541843A1 (en) 2016-11-15 2019-09-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
CA3036983A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Cureab Gmbh Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates
WO2018094414A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
CA3045306A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
EP3551220B1 (en) 2016-12-07 2025-01-29 Genentech, Inc. Anti-tau antibodies and methods of use
EP3551655A2 (en) 2016-12-07 2019-10-16 Genentech, Inc. Anti-tau antibodies and methods of their use
CA3047557A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
CN110072553B (zh) 2016-12-22 2023-09-15 豪夫迈·罗氏有限公司 在抗pd-l1/pd1治疗失败之后抗csf-1r抗体与抗pd-l1抗体组合对肿瘤的治疗
TW201833140A (zh) 2017-01-09 2018-09-16 美商莫瑞麥克製藥公司 抗fgfr抗體及使用方法
TW201831517A (zh) 2017-01-12 2018-09-01 美商優瑞科生物技術公司 靶向組織蛋白h3肽/mhc複合體之構築體及其用途
CN116715775A (zh) 2017-02-10 2023-09-08 豪夫迈·罗氏有限公司 抗类胰蛋白酶抗体、其组合物及其用途
WO2018152496A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Compositions and methods for the diagnosis and treatment of zika virus infection
US11124575B2 (en) 2017-02-22 2021-09-21 University Of Saskatchewan EGFR-binding agents and uses thereof
TW201834697A (zh) 2017-02-28 2018-10-01 美商梅爾莎納醫療公司 Her2標靶抗體－藥物結合物之組合療法
MX2019010295A (es) 2017-03-01 2019-11-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
JP2020511130A (ja) 2017-03-09 2020-04-16 サイトメックス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｃｄ１４７抗体、活性化可能ｃｄ１４７抗体、ならびにその作製および使用の方法
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
MX2019010887A (es) 2017-03-16 2019-10-15 Alpine Immune Sciences Inc Proteinas inmunomoduladoras de cb80 variante y usos de estas.
FI3596116T3 (fi) 2017-03-16 2023-11-09 Alpine Immune Sciences Inc Immunomodulatorisia pd-l1-varianttiproteiineja ja niiden käyttöjä
JP2020511144A (ja) 2017-03-16 2020-04-16 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド Ｐｄ−ｌ２バリアント免疫調節タンパク質及びその使用
CN108467873B (zh) 2017-03-17 2020-03-13 百奥赛图江苏基因生物技术有限公司 一种cd132基因缺失的免疫缺陷动物模型的制备方法及应用
EP3604340A4 (en) 2017-03-24 2021-01-06 Zenyaku Kogyo Co., Ltd ANTI-IGM / B-CELL SURFACE ANTIGEN-BISPECIFIC ANTIBODY
RU2758234C2 (ru) 2017-03-27 2021-10-26 Иммьюномедикс, Инк. ЛЕЧЕНИЕ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩЕГОСЯ ЭКСПРЕССИЕЙ Trop-2, С ПОМОЩЬЮ САЦИТУЗУМАБА ГОВИТЕКАНА И ИНГИБИТОРА Rad51
EP3601350A1 (en) 2017-03-27 2020-02-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Anti il-36r antibodies combination therapy
CN117205311A (zh) 2017-03-28 2023-12-12 基因泰克公司 治疗神经退行性疾病的方法
SG11201908998XA (en) 2017-03-30 2019-10-30 Progastrine Et Cancers S A R L Compositions and methods for detecting and treating prostate cancer using progastrin binding molecule
CN110678753B (zh) 2017-03-30 2023-10-24 普莱戈斯瑞恩癌症有限责任公司 用于治疗肺癌的组合物和方法
CN108588126B (zh) 2017-03-31 2020-04-10 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 Cd47基因人源化改造动物模型的制备方法及应用
PE20200010A1 (es) 2017-04-03 2020-01-06 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a steap-1
CA3044082A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
EP3609897A1 (en) 2017-04-12 2020-02-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag A method for labeling of aldehyde containing target molecules
US10457683B2 (en) 2017-04-12 2019-10-29 Magenta Therapeutics Inc. Aryl hydrocarbon receptor antagonists and uses thereof
EP4230649A3 (en) 2017-04-25 2023-10-25 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of epstein barr virus infection
EP3615574B1 (en) 2017-04-26 2026-06-24 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs specifically recognizing glypican 3 and uses thereof
TWI791519B (zh) 2017-04-27 2023-02-11 美商提薩羅有限公司 針對淋巴細胞活化基因-3（lag-3）之抗體藥劑及其用途
TWI897843B (zh) 2017-05-03 2025-09-21 美商必治妥美雅史谷比公司 結合至肌肉生長抑制素以纖維連接蛋白為主之支架結構域蛋白質的穩定調配物
BR112019022912A2 (pt) 2017-05-05 2020-05-26 Allakos Inc. Métodos e composições para tratar doenças oculares alérgicas
SG10202107880XA (en) 2017-05-12 2021-09-29 Harpoon Therapeutics Inc Mesothelin binding proteins
JP2020520923A (ja) 2017-05-17 2020-07-16 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド がんを処置するための方法
US11260117B2 (en) 2017-05-26 2022-03-01 Novimmune Sa Anti-CD47 x anti-mesothelin antibodies and methods of use thereof
CN110914302A (zh) 2017-06-01 2020-03-24 赛托姆克斯治疗学股份有限公司 可活化抗pdl1抗体及其使用方法
JP2020521791A (ja) 2017-06-02 2020-07-27 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のためのｉｉ型抗ｃｄ２０抗体及び抗ｃｄ２０／ｃｄ３０二重特異性抗体
US10793634B2 (en) 2017-06-09 2020-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-TrkB antibodies
US11827669B2 (en) 2017-07-19 2023-11-28 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of hepatitis b virus infection
JP2020530554A (ja) 2017-07-20 2020-10-22 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド 活性化抗体の特性を定性的および／または定量的に分析する方法およびその使用
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2018314765C1 (en) 2017-08-08 2025-11-20 Bruker Spatial Biology, Inc. Obinutuzumab treatment of a DLBCL patient subgroup
US11390686B2 (en) 2017-08-09 2022-07-19 University Of Saskatchewan HER3 binding agents and uses thereof
WO2019033043A2 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Genentech, Inc. ANTI-CD8 ANTIBODIES AND USES THEREOF
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
AU2018321893A1 (en) 2017-08-23 2020-03-19 Wayne State University In vivo immunoimaging of interferon-gamma
CN111212853A (zh) 2017-08-30 2020-05-29 西托姆克斯治疗公司 可活化的抗cd166抗体及其使用方法
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
EP4467146A3 (en) 2017-09-15 2025-05-07 King's College London Compositions and methods for enhancing gamma delta t cells in the gut
WO2019075090A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Tilos Therapeutics, Inc. ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
EP3694870A1 (en) 2017-10-10 2020-08-19 Alpine Immune Sciences, Inc. Ctla-4 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CN119264274A (zh) 2017-10-12 2025-01-07 免疫苏醒公司 Vegfr-抗体轻链融合蛋白
IL315737A (en) 2017-10-13 2024-11-01 Harpoon Therapeutics Inc B-cell maturation antigen-binding proteins
CA3078969A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecific proteins and methods of use
PE20210125A1 (es) 2017-10-14 2021-01-19 Abbvie Inc Conjugados de farmaco-anticuerpo activable anti-cd71 y metodos de uso de estos
CN111247171A (zh) 2017-10-14 2020-06-05 西托姆克斯治疗公司 抗体、可活化抗体、双特异性抗体和双特异性可活化抗体及其使用方法
JP7282760B2 (ja) 2017-10-18 2023-05-29 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド バリアントｉｃｏｓリガンド免疫調節タンパク質ならびに関連する組成物および方法
KR20200067193A (ko) 2017-10-20 2020-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 항체에 대한 카피 보호
IL274071B2 (en) 2017-10-30 2025-10-01 Hoffmann La Roche Method for generating in vivo multispecific antibodies from monospecific antibodies
AU2018358054A1 (en) 2017-10-31 2020-05-07 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for hematopoietic stem and progenitor cell transplant therapy
US20190314407A1 (en) 2017-10-31 2019-10-17 Magenta Therapeutics Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells
CN111295392A (zh) 2017-11-01 2020-06-16 豪夫迈·罗氏有限公司 Compbody–多价靶结合物
BR112020008031A2 (pt) 2017-11-01 2020-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag anticorpo multiespecíficos, método para a preparação do anticorpo multiespecífico, conjunto de ácidos nucleicos, vetor de expressão, célula hospedeira e composição farmacêutica
MA49911A (fr) 2017-11-01 2020-06-24 Juno Therapeutics Inc Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques de l'antigene de maturation des lymphocytes b
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP4640703A3 (en) 2017-11-14 2026-04-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-c1s antibodies and methods of use
DK3720879T3 (da) 2017-12-05 2022-06-20 Progastrine Et Cancers S A R L Kombinationsterapi mellem anti-progastrin-antistof og immunterapi til behandling af cancer
WO2019123262A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Antigen binding polypeptides
US12139533B2 (en) 2017-12-20 2024-11-12 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations of anti-CD200 antibodies
US11802154B2 (en) 2017-12-20 2023-10-31 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Humanized anti-CD200 antibodies and uses thereof
PE20201149A1 (es) 2017-12-21 2020-10-26 Hoffmann La Roche Anticuerpos de union a hla-a2/wt1
SG11202004158QA (en) 2017-12-28 2020-06-29 Nanjing Legend Biotech Co Ltd Single-domain antibodies and variants thereof against tigit
JP7314146B2 (ja) 2017-12-28 2023-07-25 中外製薬株式会社 細胞傷害誘導治療剤
WO2019129677A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-vegf antibodies and methods of use
SG11202006148UA (en) 2018-01-03 2020-07-29 Alpine Immune Sciences Inc Multi-domain immunomodulatory proteins and methods of use thereof
EP3735412B1 (en) 2018-01-03 2024-02-21 EdiGene Biotechnology, Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells and treatment of inherited metabolic disorders
JP2021509815A (ja) 2018-01-05 2021-04-08 オタワ ホスピタル リサーチ インスティチュート 改変ワクシニアベクター
US12247060B2 (en) 2018-01-09 2025-03-11 Marengo Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered T cells for the treatment of diseases
CA3084518A1 (en) 2018-01-15 2019-07-18 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against pd-1
EP3740505A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Lakepharma Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
CN111699004A (zh) 2018-02-06 2020-09-22 豪夫迈·罗氏有限公司 眼科疾病的治疗
CR20200391A (es) 2018-02-08 2020-10-19 Genentech Inc Moléculas biespecíficas de unión al antígeno y métodos de uso
TWI829667B (zh) 2018-02-09 2024-01-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合gprc5d之抗體
US20200399376A1 (en) 2018-02-26 2020-12-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP3759125A4 (en) 2018-02-28 2021-12-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. METHOD OF CANCER TREATMENT USING COMBINATIONS OF ANTI-BTNL2 AND IMMUNCHECKPOINT BLOCKING REAGENTS
WO2019173771A1 (en) 2018-03-09 2019-09-12 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cd147 antibodies and methods of making and use thereof
EP3765517A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
CA3087423A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. Anti-claudin 18.2 antibodies
TWI827585B (zh) 2018-03-15 2024-01-01 日商中外製藥股份有限公司 對茲卡病毒具有交叉反應性的抗登革病毒抗體及其使用方法
CN112313248A (zh) 2018-03-29 2021-02-02 百时美施贵宝公司 纯化单体单克隆抗体的方法
JP2021519073A (ja) 2018-03-29 2021-08-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 哺乳動物細胞におけるラクトジェニック活性の制御
AU2019241350B2 (en) 2018-03-30 2025-10-02 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against LAG-3 and uses thereof
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
IT201800004253A1 (it) 2018-04-05 2019-10-05 Composizioni e metodi per il trattamento della tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica dominante ereditaria.
MX2020010094A (es) 2018-04-06 2021-01-15 Dana Farber Cancer Inst Inc Kir3dl3 como receptor de hhla2, anticuerpos anti-hhla2 y usos de estos.
CR20250325A (es) 2018-04-13 2025-08-29 Genentech Inc Formulaciones inmunoconjugadas anti-cd79b estables (divisional expediente 2020-0550)
US12227756B2 (en) 2018-04-18 2025-02-18 Ucl Business Ltd Engineered regulatory T cell
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
EP3788071A1 (en) 2018-05-02 2021-03-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department of Health and Human Services Antibodies and methods for the diagnosis, prevention, and treatment of epstein barr virus infection
WO2019222296A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof
MX2020012251A (es) 2018-05-14 2021-04-28 Werewolf Therapeutics Inc Polipeptidos de interleucina-2 activables y metodos de uso de los mismos.
US20210130430A1 (en) 2018-05-14 2021-05-06 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
MX2020012598A (es) 2018-05-24 2021-05-27 Janssen Biotech Inc Agentes aglutinantes del psma y usos de estos.
WO2019241758A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Alpine Immune Sciences, Inc. Pd-1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CN112469440B (zh) 2018-06-18 2024-09-06 优瑞科生物技术公司 靶向前列腺特异性膜抗原(psma)的构建体和其用途
TW202504930A (zh) 2018-06-27 2025-02-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
WO2020006347A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-cd40 antibodies for use in treating autoimmune disease
WO2020010250A2 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
JP7072715B2 (ja) 2018-07-20 2022-05-20 サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド 抗ｃｄ１１２ｒ組成物及び方法
SG11202013248YA (en) 2018-07-31 2021-02-25 Amgen Inc Pharmaceutical formulations of masked antibodies
IL280525B2 (en) 2018-08-08 2024-11-01 Genentech Inc Use of tryptophan derivatives and l-methionine for protein formulation
MX2021001431A (es) 2018-08-10 2021-05-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula de union al antigeno anti grupo de diferenciacion 137 (cd137) y su uso.
CA3108693A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Ashutosh Sharma Method of preparing an antibody pharmaceutical formulation
JP2021534769A (ja) 2018-08-31 2021-12-16 エーエルエックス オンコロジー インコーポレイテッド デコイポリペプチド
ES3009025T3 (en) 2018-08-31 2025-03-25 Regeneron Pharma Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for cd3/cd20 bispecific antibodies
JP2021536458A (ja) 2018-09-04 2021-12-27 マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッドMagenta Therapeutics, Inc. アリール炭化水素レセプター・アンタゴニスト及び使用方法
EP3847196A4 (en) 2018-09-07 2023-01-04 ITabMed (HK) Limited BISPECIFIC ANTIGEN BINDING PROTEINS AND USES THEREOF
WO2020052543A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against cd33 and constructs thereof
US20210371537A1 (en) 2018-09-18 2021-12-02 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof
CA3111401A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
US12195544B2 (en) 2018-09-21 2025-01-14 Harpoon Therapeutics, Inc. EGFR binding proteins and methods of use
AU2019342133B8 (en) 2018-09-21 2025-08-07 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
CN119306844A (zh) 2018-09-25 2025-01-14 哈普恩治疗公司 Dll3结合蛋白及使用方法
CN113286812B (zh) 2018-09-27 2025-05-30 西里欧发展公司 掩蔽型细胞因子多肽
EP3863722A2 (en) 2018-10-10 2021-08-18 Tilos Theapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants and uses thereof
KR20210074341A (ko) 2018-10-10 2021-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 고밀도 생물 반응기 배양에서 막 기체 전달을 위한 방법
US12590164B2 (en) 2018-10-15 2026-03-31 Yonsei University Biohealth Technology Holdings, Inc. Productivity-enhanced antibody and method for producing same
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP2022506108A (ja) 2018-10-23 2022-01-17 グリカルディアル ダイアグノスティクス エセ． エレ． グリコシル化ＡｐｏＪに特異的な抗体およびその使用
RU2724469C2 (ru) 2018-10-31 2020-06-23 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Моноклональное антитело, которое специфически связывается с cd20
BR112021008526A2 (pt) 2018-11-02 2021-08-10 Cytomx Therapeutics, Inc. anticorpos anti-cd166 ativáveis e métodos de uso dos mesmos
HU231514B1 (hu) 2018-11-07 2024-07-28 Richter Gedeon Nyrt. Sejttenyészetben előállított rekombináns glikoprotein glikozilációs mintázatának megváltoztatására szolgáló módszer
US12227548B2 (en) 2018-11-19 2025-02-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of IRE1α-XBP1 signaling pathway biomarkers for modulating immune responses
KR20210116437A (ko) 2018-11-20 2021-09-27 코넬 유니버시티 방사성핵종의 마크로사이클릭 복합체 및 암의 방사선 요법에서의 이의 용도
CN113727998A (zh) 2018-11-30 2021-11-30 高山免疫科学股份有限公司 Cd86变体免疫调节蛋白及其用途
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
BR112021010908A2 (pt) 2018-12-06 2021-08-31 Genentech, Inc. Método para tratamento de linfoma difuso de grandes células b, kit e imunoconjugado
JP2022512124A (ja) 2018-12-06 2022-02-02 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド マトリックスメタロプロテアーゼ切断可能なおよびセリンまたはシステインプロテアーゼ切断可能な基質ならびにそれらの使用方法
MX2021006930A (es) 2018-12-11 2021-11-17 Q32 Bio Inc Construcciones de proteínas de fusión para enfermedades asociadas al complemento.
CN113227131B (zh) 2018-12-20 2025-03-04 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰的抗体Fc及其使用方法
JP7560459B2 (ja) 2018-12-21 2024-10-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド アポトーシスに耐性のある細胞株を使用してポリペプチドを生成する方法
SG11202102859TA (en) 2018-12-21 2021-04-29 Hoffmann La Roche Antibodies binding to cd3
WO2020132810A1 (en) 2018-12-24 2020-07-02 Generon (Shanghai) Corporation Ltd. Multispecific antigen binding proteins capable of binding cd19 and cd3, and use thereof
BR112021012631A2 (pt) 2018-12-26 2021-12-14 Xilio Dev Inc Anticorpos anti-ctla4 e métodos de uso dos mesmos
SG11202107981VA (en) 2019-01-22 2021-08-30 Genentech Inc Immunoglobulin a antibodies and methods of production and use
MX2021008561A (es) 2019-01-23 2021-08-19 Genentech Inc Metodos de produccion de proteinas multimericas en celulas huesped eucariotas.
WO2020153467A1 (ja) 2019-01-24 2020-07-30 中外製薬株式会社 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体
EA202192103A1 (ru) 2019-01-29 2021-12-15 Джуно Терапьютикс, Инк. Антитела и химерные антигенные рецепторы, специфичные к орфанному рецептору типа рецеторной тирозинкиназы 1 (ror1)
EP3917539A4 (en) 2019-02-01 2022-11-23 Avrobio, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROCOGNITIVE DISORDERS
KR20210124260A (ko) 2019-02-07 2021-10-14 사노피 폐암을 치료하기 위한 항-ceacam5 면역접합체의 용도
EP3693023A1 (en) 2019-02-11 2020-08-12 Sanofi Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating lung cancer
CN113874394B (zh) 2019-02-20 2024-01-19 和铂抗体有限公司 抗体
AU2020226893B2 (en) 2019-02-21 2025-02-27 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof
JP7579795B2 (ja) 2019-02-21 2024-11-08 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド ＮＫｐ３０に結合する抗体分子およびその使用
WO2020176672A1 (en) 2019-02-26 2020-09-03 Cytomx Therapeutics, Inc. Combined therapies of activatable immune checkpoint inhibitors and conjugated activatable antibodies
EP3931563A4 (en) 2019-02-26 2022-12-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. BH3 DYNAMIC PROFILING FOR LIVING CELL IMAGING
CN113710706A (zh) 2019-02-27 2021-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit抗体和抗cd20抗体或抗cd38抗体治疗的给药
CN113874083A (zh) 2019-03-01 2021-12-31 梅里麦克制药股份有限公司 抗-tnfr2抗体及其用途
US11730812B2 (en) 2019-03-08 2023-08-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-IL-36R antibody formulations
MA55296A (fr) 2019-03-14 2022-03-23 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des anticorps bispécifiques de her2xcd3 en combinaison avec un mab anti-her2
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
CA3131705A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Umc Utrecht Holding B.V. Engineered iga antibodies and methods of use
KR102829207B1 (ko) 2019-03-29 2025-07-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 크로마토그래피 수지의 소수성을 측정하는 방법
HU231498B1 (hu) 2019-04-04 2024-05-28 Richter Gedeon Nyrt Immunglobulinok affinitás kromatográfiájának fejlesztése kötést megelőző flokkulálás alkalmazásával
JP7813582B2 (ja) 2019-04-18 2026-02-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体力価試験
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
JPWO2020213724A1 (bg) 2019-04-19 2020-10-22
KR20220002967A (ko) 2019-04-19 2022-01-07 제넨테크, 인크. 항 mertk 항체 및 이의 사용 방법
US20220289854A1 (en) 2019-04-30 2022-09-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer using combinations of anti-cx3cr1 and immune checkpoint blockade agents
MX2021013671A (es) 2019-05-09 2021-12-10 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-sema3a y sus usos para tratar enfermedades oculares.
BR112021022815A2 (pt) 2019-05-14 2021-12-28 Genentech Inc Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina
BR112021022666A2 (pt) 2019-05-14 2022-03-29 Werewolf Therapeutics Inc Frações de separação e seus métodos e uso
CA3137649A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method
AR119264A1 (es) 2019-06-05 2021-12-09 Genentech Inc Método para reutilización de cromatografía
JP7853100B2 (ja) 2019-06-05 2026-04-28 オーチャード セラピューティクス（ヨーロッパ）リミテッド 真核細胞を修飾するための組成物及び方法
CA3141926A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against muc1 and methods of use thereof
CN114245802B (zh) 2019-06-20 2024-10-15 石药集团巨石生物制药有限公司 修饰的il-2蛋白、peg偶联物及其用途
TWI877179B (zh) 2019-06-27 2025-03-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗-angpt2抗體
JP7359864B2 (ja) 2019-07-10 2023-10-11 中外製薬株式会社 クローディン６結合分子およびその使用
WO2021010326A1 (ja) 2019-07-12 2021-01-21 中外製薬株式会社 抗変異型ｆｇｆｒ３抗体およびその使用
AR119393A1 (es) 2019-07-15 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a nkg2d
BR112021005478A2 (pt) 2019-07-24 2021-06-15 H. Lundbeck A/S anticorpos anti-mglur5 e uso dos mesmos
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
JP2022543553A (ja) 2019-07-31 2022-10-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｇｐｒｃ５ｄに結合する抗体
WO2021018925A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to gprc5d
US20210032370A1 (en) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Recruiting agent further binding an mhc molecule
DE102019121007A1 (de) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Antigenbindende Proteine, die spezifisch an MAGE-A binden
TWI832183B (zh) 2019-08-06 2024-02-11 香港商新旭生技股份有限公司 結合至病理性tau種類之抗體及其用途
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
TW202519557A (zh) 2019-09-04 2025-05-16 美商建南德克公司 Cd8 結合劑及其用途
TW202535466A (zh) 2019-09-09 2025-09-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗-il-23p19抗體調配物
AU2020349509A1 (en) 2019-09-18 2022-03-31 Genentech, Inc. Anti-KLK7 antibodies, anti-KLK5 antibodies, multispecific anti-KLK5/KLK7 antibodies, and methods of use
EP4034171A1 (en) 2019-09-23 2022-08-03 Cytomx Therapeutics Inc. Anti-cd47 antibodies, activatable anti-cd47 antibodies, and methods of use thereof
TWI859339B (zh) 2019-09-24 2024-10-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗nrp1a抗體及其用於治療眼或眼部疾病之用途
AU2020351734A1 (en) 2019-09-27 2022-04-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-TIGIT and anti-PD-L1 antagonist antibodies
KR20220079590A (ko) 2019-10-04 2022-06-13 티에이이 라이프 사이언시스 Fc 돌연변이 및 부위-특이적인 접합 성질을 포함하는 항체 조성물
CR20220166A (es) 2019-10-18 2022-06-15 Genentech Inc Métodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes
US12297451B1 (en) 2019-10-25 2025-05-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Cell culture medium
IL292458A (en) 2019-11-06 2022-06-01 Genentech Inc Diagnostic and treatment methods for the treatment of hematological cancer
BR112022009110A2 (pt) 2019-11-14 2022-07-26 Werewolf Therapeutics Inc Polipeptídeos de citocina ativáveis e métodos de uso destes
CN114641270A (zh) 2019-11-15 2022-06-17 豪夫迈·罗氏有限公司 防止水性蛋白质溶液中可见颗粒的形成
WO2021113780A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods
WO2021113776A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods
CR20220330A (es) 2019-12-13 2022-08-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y métodos de uso.
US12351619B2 (en) 2019-12-18 2025-07-08 Aro Biotherapeutics Company Serum albumin-binding fibronectin type III domains and uses thereof
CN114828965B (zh) 2019-12-18 2025-09-05 豪夫迈·罗氏有限公司 与hla-a2/mage-a4结合的抗体
CN115515678A (zh) 2019-12-23 2022-12-23 基因泰克公司 载脂蛋白l1特异性抗体及其使用方法
MY202559A (en) 2019-12-27 2024-05-08 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-ctla-4 antibody and use thereof
WO2021138474A2 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
WO2021141996A1 (en) 2020-01-06 2021-07-15 Cytomx Therapeutics, Inc. Single- and multi-chain polypeptides that bind specifically to cd3 epsilon
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
US20230132241A1 (en) 2020-01-15 2023-04-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Antigen binding proteins specifically binding prame
WO2021150925A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of biomarkers for improving immunotherapy
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
AU2021212193A1 (en) 2020-01-31 2022-09-08 Celgene Corporation Anti-CD30 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of non-Hodgkin lymphoma
IL295382B1 (en) 2020-02-12 2026-08-01 Chugai Seiyaku Kk Anti-CD137 antigen-binding molecule for use in cancer treatment
JP2023515633A (ja) 2020-02-28 2023-04-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 放射性標識されたフィブロネクチンに基づく足場および抗体ならびにそのセラノスティクス的使用
AU2021225962A1 (en) 2020-02-28 2022-10-20 Genzyme Corporation Modified binding polypeptides for optimized drug conjugation
GB202003632D0 (en) 2020-03-12 2020-04-29 Harbour Antibodies Bv SARS-Cov-2 (SARS2, COVID-19) antibodies
EP4118114A1 (en) 2020-03-13 2023-01-18 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
CA3169626A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Genentech, Inc. Isoform-selective anti-tgf-beta antibodies and methods of use
US12098365B2 (en) 2020-03-26 2024-09-24 Genentech, Inc. Modified mammalian cells
WO2021202727A2 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Repertoire Immune Medicines, Inc. Barcodable exchangeable peptide-mhc multimer libraries
WO2021203031A2 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Seattle Children's Hospital D/B/A Seattle Children's Research Institute Antibodies that specifically bind peptides associated with the primary immunodeficiencies: wiskott-aldrich syndrome and x-linked agammaglobulinemia
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
CN114729014A (zh) 2020-04-08 2022-07-08 纳诺皮技术有限公司 单克隆抗体及其用途
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
AU2021254283B2 (en) 2020-04-10 2025-12-11 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cytokine constructs and related compositions and methods
CN115427082A (zh) 2020-04-24 2022-12-02 赛诺菲 含有抗ceacam5抗体缀合物和folfox的抗肿瘤组合
EP4138925A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates, trifluridine and tipiracil
MX2022013198A (es) 2020-04-24 2022-11-14 Genentech Inc Metodos de uso de inmunoconjugados anti-cd79b.
BR112022020477A2 (pt) 2020-04-24 2022-11-29 Sanofi Sa Combinações antitumor contendo conjugados de anticorpo anti-ceacam5 e cetuximabe
CA3181000A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates and folfiri
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
EP4146797A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 Orchard Therapeutics (Europe) Limited Treatment for neurodegenerative diseases
CN115605184A (zh) 2020-05-15 2023-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司（Ch） 防止胃肠外蛋白质溶液中的可见颗粒形成
JP2023525898A (ja) 2020-05-19 2023-06-19 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 非経口タンパク質溶液における可視粒子の形成を防止するためのキレート剤の使用
CA3181776A1 (en) 2020-05-26 2021-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-pd-1 antibodies
GB202007842D0 (en) 2020-05-26 2020-07-08 Quell Therapeutics Ltd Polypeptide useful in adoptive cell therapy
BR112022025227A2 (pt) 2020-06-11 2023-01-03 Genentech Inc Conjugados, composição farmacêutica, formulação líquida, métodos para preparar um conjugado, para aumentar a estabilidade, para tratar um indivíduo, para entregar um polipeptídeo de ligação, para entregar um peptídeo curto, para entregar um agente biologicamente ativo, método para reduzir a conjugação lipídio-proteína-esqueleto e método para aumentar a atividade biológica, uso do conjugado e sistema ou kit
JP2023529206A (ja) 2020-06-12 2023-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん免疫療法のための方法及び組成物
WO2021257503A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
WO2021257124A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
IL296089A (en) 2020-06-19 2022-11-01 Hoffmann La Roche Antibodies bind to cd3
CR20220637A (es) 2020-06-19 2023-01-31 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y cd19
WO2021255146A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and cea
AR122656A1 (es) 2020-06-19 2022-09-28 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 / folr1
EP4172192A1 (en) 2020-06-24 2023-05-03 Genentech, Inc. Apoptosis resistant cell lines
US20240409617A1 (en) 2020-07-03 2024-12-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Multispecific coronavirus antibodies
EP4178529A1 (en) 2020-07-07 2023-05-17 F. Hoffmann-La Roche AG Alternative surfactants as stabilizers for therapeutic protein formulations
CN116234568A (zh) 2020-07-07 2023-06-06 生物技术公司 用于hpv阳性癌症的治疗性rna
KR20230050336A (ko) 2020-07-10 2023-04-14 인스티튜트 내셔널 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 (인 썸) 뇌전증을 치료하기 위한 방법과 조성물
JP2023535302A (ja) 2020-07-13 2023-08-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド ポリペプチドの免疫原性を予測するための細胞ベースの方法
CA3186065A1 (en) 2020-07-16 2022-01-20 Xiaohu FAN Cd19 binding molecules and uses thereof
JP7846667B2 (ja) 2020-07-16 2026-04-15 レジェンド バイオテック アイルランド リミテッド Ｃｄ２０結合分子及びその使用
CA3185122A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Cecilia Pui Chi Chiu Anti-notch2 antibodies and methods of use
EP4182458A2 (en) 2020-07-20 2023-05-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for treatment and prevention of coronavirus infection
KR20230095918A (ko) 2020-08-05 2023-06-29 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ror1-표적 결합 도메인에 대한 항이디오타입 항체 및 관련 조성물 및 방법
WO2022031948A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Genentech, Inc. T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
JP2023534765A (ja) 2020-08-07 2023-08-10 フォーティス セラピューティクス，インク． 免疫複合体を標的とするｃｄ４６およびその使用方法
TW202221016A (zh) 2020-08-07 2022-06-01 美商建南德克公司 Ｆｌｔ３配位體融合蛋白及使用方法
KR102799318B1 (ko) 2020-08-11 2025-04-23 주식회사 카나프테라퓨틱스 Il-12 및 항-fap 항체를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도
GB202013477D0 (en) 2020-08-27 2020-10-14 Quell Therapeutics Ltd Nucleic acid constructs for expressing polypeptides in cells
JP2023539201A (ja) 2020-08-28 2023-09-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 宿主細胞タンパク質のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９マルチプレックスノックアウト
US20250122282A2 (en) 2020-09-04 2025-04-17 Merck Patent Gmbh Anti-ceacam5 antibodies and conjugates and uses thereof
MX2023002191A (es) 2020-09-18 2023-03-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti antigenos de leucocitos humanos (hla) isoforma dq2.5 y su uso para el tratamiento de la enfermedad celiaca.
TW202446417A (zh) 2020-10-05 2024-12-01 美商建南德克公司 用抗 fcrh5/抗 cd3 雙特異性抗體進行治療之給藥
US12006550B2 (en) 2020-10-12 2024-06-11 University Of South Carolina Targeting treatment for ADAM30 in pathological cells
WO2022086957A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Genentech, Inc. Peg-conjugated anti-mertk antibodies and methods of use
WO2022087154A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Repertoire Immune Medicines, Inc. Mhc class ii peptide multimers and uses thereof
EP4240493A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
WO2022098638A2 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
JP7716473B2 (ja) 2020-11-04 2025-07-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体の皮下投薬
US20250215081A1 (en) 2020-11-06 2025-07-03 Novartis Ag Anti-cd19 agent and b cell targeting agent combination therapy for treating b cell malignancies
JP7849358B2 (ja) 2020-11-10 2026-04-21 サノフイ Ｃｅａｃａｍ５抗体－薬物コンジュゲート製剤
EP4251187A4 (en) 2020-11-25 2025-09-10 Xilio Dev Inc TUMOR-SPECIFIC CLASSIBLE LINKERS
CN116723861A (zh) 2020-12-02 2023-09-08 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗GARP/TGFβ抗体及使用方法
WO2022129120A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hla-g antibodies and use thereof
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
WO2022140797A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Immunowake Inc. Immunocytokines and uses thereof
CA3208974A1 (en) 2021-01-20 2022-07-28 Bioentre Llc Ctla4-binding proteins and methods of treating cancer
US20240101677A1 (en) 2021-01-27 2024-03-28 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Single-domain antibody against cd16a and use thereof
MX2023008909A (es) 2021-01-28 2023-10-23 Janssen Biotech Inc Proteínas de unión a psma y usos de estas.
EP4288458A1 (en) 2021-02-03 2023-12-13 Genentech, Inc. Multispecific binding protein degrader platform and methods of use
EP4288457A2 (en) 2021-02-05 2023-12-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Anti-il1rap antibodies
TW202317612A (zh) 2021-03-01 2023-05-01 美商艾希利歐發展股份有限公司 用於治療癌症的ｃｔｌａ４及ｐｄ１／ｐｄｌ１抗體之組合
WO2022187272A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
EP4294927A2 (en) 2021-03-10 2023-12-27 Immunowake Inc. Immunomodulatory molecules and uses thereof
EP4304732A1 (en) 2021-03-12 2024-01-17 Genentech, Inc. Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use
KR20230157448A (ko) 2021-03-16 2023-11-16 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 마스킹된 활성화 가능한 사이토카인 작제물 및 관련 조성물 및 방법
US12448444B2 (en) 2021-03-22 2025-10-21 Novimmune Sa Bispecific antibodies targeting CD47 and PD-L1 and methods of use thereof
JP2024512574A (ja) 2021-03-22 2024-03-19 ノビミューン エスアー Ｃｄ４７およびｐｄ－ｌ１を標的とする二重特異性抗体ならびにその使用方法
WO2022204724A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-igfbp7 constructs and uses thereof
WO2022217022A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
JP2024514222A (ja) 2021-04-19 2024-03-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 改変された哺乳動物細胞
CA3216459A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
CA3213632A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
WO2022228706A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
US20240262917A1 (en) 2021-05-06 2024-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against alk and methods of use thereof
IL308296A (en) 2021-05-07 2024-01-01 Viela Bio Inc Use of anti-CD19 antibody to treat myasthenia gravis
EP4342497A1 (en) 2021-05-10 2024-03-27 Kawasaki Institute of Industrial Promotion Antibody having reduced binding affinity for antigen
EP4337266A1 (en) 2021-05-12 2024-03-20 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
CN117396599A (zh) 2021-05-21 2024-01-12 基因泰克公司 用于生产目的重组产物的经修饰的细胞
JP2024520261A (ja) 2021-06-04 2024-05-24 中外製薬株式会社 抗ｄｄｒ２抗体およびその使用
WO2022261183A2 (en) 2021-06-08 2022-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating and/or identifying an agent for treating intestinal cancers
IL307945A (en) 2021-06-08 2023-12-01 Xyphos Biosciences Inc NKG2D antibody-ligand region fusion protein
MX2023014195A (es) 2021-06-08 2024-01-18 Xyphos Biosciences Inc Proteina de fusion de anticuerpo con dominio del ligando de nkg2d.
IL308633B2 (en) 2021-06-25 2025-12-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Use of anti-ctla-4 antibody
CN117616123B (zh) 2021-06-25 2024-11-08 中外制药株式会社 抗ctla-4抗体
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
WO2023285552A1 (en) 2021-07-13 2023-01-19 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
AU2022317215A1 (en) 2021-07-27 2024-02-29 Astrazeneca Ab Treatment of lupus
JP2024528217A (ja) 2021-08-03 2024-07-26 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二重特異性抗体および使用方法
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
EP4384195A2 (en) 2021-08-11 2024-06-19 King's College London Compositions and methods for improved treatment of disorders affecting the central nervous system
WO2023028591A1 (en) 2021-08-27 2023-03-02 Genentech, Inc. Methods of treating tau pathologies
GB202112935D0 (en) 2021-09-10 2021-10-27 Harbour Antibodies Bv Sars-cov-2 (sars2, covid-19) heavy chain only antibodies
WO2023036982A1 (en) 2021-09-10 2023-03-16 Harbour Antibodies Bv Anti-sars2-s antibodies
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
WO2023060156A2 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cytokine constructs and related compositions and methods
MX2024004301A (es) 2021-10-08 2024-04-26 Cytomx Therapeutics Inc Construcciones de citocinas activables y metodos combinados.
EP4413998A4 (en) 2021-10-08 2026-02-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd METHOD FOR PREPARING A PRE-FILLED SYRINGE FORMULATION
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
JP2024538042A (ja) 2021-10-13 2024-10-18 シートムエックス セラピューティクス，インコーポレイテッド 三量体活性化可能サイトカイン構成体ならびに関連する組成物及び方法
AU2022382383A1 (en) 2021-11-05 2024-06-20 Eli Lilly And Company Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates and anti-vegfr-2 antibodies
IL312538A (en) 2021-11-05 2024-07-01 Abviro Llc Broadly reactive human monoclonal influenza antibodies and methods for their use
WO2023091887A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
WO2023097024A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof
WO2023097119A2 (en) 2021-11-29 2023-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions to modulate riok2
JP2024545427A (ja) 2021-12-02 2024-12-06 サノフイ Ｃｅａｃａｍ５ ａｄｃ－抗ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１組み合わせ療法
MX2024006766A (es) 2021-12-02 2024-07-29 Sanofi Sa Prueba de cea para la selección de pacientes en tratamiento del cáncer.
AR127887A1 (es) 2021-12-10 2024-03-06 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y plap
CN118488965A (zh) 2021-12-17 2024-08-13 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗ox40抗体、多特异性抗体及其使用方法
AU2022411573A1 (en) 2021-12-17 2024-06-27 Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. Anti-ox40 antibodies and methods of use
WO2023114543A2 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Platform for antibody discovery
WO2023114544A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies and uses thereof
PE20250390A1 (es) 2021-12-22 2025-02-11 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-c3 y fragmentos de union al antigeno de estos y sus usos para tratar enfermedades oftalmicas u oculares
GB2614309A (en) 2021-12-24 2023-07-05 Stratosvir Ltd Improved vaccinia virus vectors
UY40097A (es) 2022-01-07 2023-07-14 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc Materiales y métodos de proteínas de unión a il-1b
WO2023141445A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Genentech, Inc. Anti-notch2 antibodies and conjugates and methods of use
US20250381277A1 (en) 2022-02-04 2025-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treatment of neurological disorders
CA3252736A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Rakuten Medical, Inc. Anti-PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) Antibody Molecules, Coding Polynucleotides, and Methods of Use
EP4238988A1 (en) 2022-03-01 2023-09-06 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Antibodies against sars-cov-2 and uses thereof
US20250243260A1 (en) 2022-03-07 2025-07-31 Alpine Immune Sciences, Inc. Immunomodulatory proteins of variant cd80 polypeptides, cell therapies and related methods and uses
CN119604314A (zh) 2022-03-09 2025-03-11 默克专利有限公司 抗gd2抗体、免疫偶联物及其治疗用途
EP4489862A1 (en) 2022-03-09 2025-01-15 Merck Patent GmbH Anti-ceacam5 antibodies and conjugates and uses thereof
WO2023174925A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Novimmune Sa Bispecific gpc3xcd28 and gpc3xcd3 antibodies and their combination for targeted killing of gpc3 positive malignant cells
WO2023175171A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Bk polyomavirus antibodies and uses thereof
EP4493593A1 (en) 2022-03-18 2025-01-22 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules and methods of use thereof
US20230414750A1 (en) 2022-03-23 2023-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
KR20240163119A (ko) 2022-03-25 2024-11-18 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-msln 항체 및 사용 방법
JP2025512798A (ja) 2022-03-25 2025-04-22 サイトムエックス セラピューティクス，インク． 活性化可能な二重アンカー型マスク化分子及びその使用方法
WO2023192973A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable multispecific molecules and methods of use thereof
EP4504782A2 (en) 2022-04-01 2025-02-12 CytomX Therapeutics, Inc. Cd3-binding proteins and methods of use thereof
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023198727A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and methods of use
TW202545564A (zh) 2022-04-13 2025-12-01 美商建南德克公司 治療性蛋白質之醫藥組成物及使用方法
PE20242350A1 (es) 2022-05-03 2024-12-16 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6e, inmunoconjugados y usos de estos
WO2023215498A2 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Modernatx, Inc. Compositions and methods for cd28 antagonism
JP2025517650A (ja) 2022-05-11 2025-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
JP2025523387A (ja) 2022-06-07 2025-07-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニストおよび抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を含む、肺がん治療の有効性を判定するための方法
US20260053913A1 (en) 2022-06-10 2026-02-26 Bioentre Llc Combinations of ctla4 binding proteins and methods of treating cancer
IL316871A (en) 2022-06-17 2025-01-01 Genentech Inc Using kosmotropes to improve the throughput of the affinity chromatography purification step
CN119585308A (zh) 2022-07-13 2025-03-07 基因泰克公司 针对用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行的治疗的给药
KR20250040020A (ko) 2022-07-19 2025-03-21 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
CN119654349A (zh) 2022-07-22 2025-03-18 基因泰克公司 抗steap1抗原结合分子及其用途
JP2025525868A (ja) 2022-08-01 2025-08-07 サイトムエックス セラピューティクス，インク． プロテアーゼ切断性部分及びその使用方法
US20260015425A1 (en) 2022-08-01 2026-01-15 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable substrates and methods of use thereof
WO2024030845A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
TW202424184A (zh) 2022-08-01 2024-06-16 美商Ｃｙｔｏｍｘ生物製藥公司 蛋白酶可切割部分及其使用方法
AR130077A1 (es) 2022-08-01 2024-10-30 Cytomx Therapeutics Inc Substratos escindibles por proteasas, y métodos de uso de los mismos
CA3263665A1 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-CLDN4 antibodies and their methods of use
WO2024039672A2 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against msln and methods of use thereof
CN121293357A (zh) 2022-08-22 2026-01-09 雅博得乐医疗公司 Dll3结合分子及其用途
US20260061051A1 (en) 2022-08-26 2026-03-05 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for delta-like ligand 3 (dll3)
EP4581366A1 (en) 2022-09-01 2025-07-09 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024056902A2 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Christopher Shaw Compositions and methods for treating neurological diseases
CN120225686A (zh) 2022-10-04 2025-06-27 赛仁生物技术公司 用于重组病毒载体生产的修饰的CpG二核苷酸
TW202430228A (zh) 2022-10-10 2024-08-01 法商尤尼克爾法國公司 治療癲癇之方法及組成物
AU2023362569A1 (en) 2022-10-21 2025-04-24 Novimmune Sa Pd-l1xcd28 bispecific antibodies for immune checkpoint-dependent t cell activation
JP2026500084A (ja) 2022-10-25 2026-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性骨髄腫の治療方法および診断方法
TW202417057A (zh) 2022-10-26 2024-05-01 大陸商同潤生物醫藥(上海)有限公司 人源化的l1cam抗體藥物偶聯物
WO2024097639A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Modernatx, Inc. Hsa-binding antibodies and binding proteins and uses thereof
WO2024100170A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to hla-a*02/foxp3
WO2024102948A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Celgene Corporation Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods
US20260191905A1 (en) 2022-12-01 2026-07-09 Modernatx, Inc. Gpc3-specific antibodies, binding domains, and related proteins and uses thereof
US20260207667A1 (en) 2022-12-13 2026-07-23 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof
AU2023392154A1 (en) 2022-12-14 2025-06-26 King's College London Compositions and methods for treating neurological diseases
JP2026501506A (ja) 2022-12-14 2026-01-16 アステラス・ファーマ・ヨーロッパ・ベスローデン・フェンノートシャップ Ｃｌｄｎ１８．２及びｃｄ３に結合する二重特異性結合剤並びに免疫チェックポイント阻害剤を含む併用療法
WO2024147114A1 (en) 2023-01-06 2024-07-11 Bloomsbury Genetic Therapies Limited Compositions and methods for treating parkinson's disease
EP4655322A1 (en) 2023-01-25 2025-12-03 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies binding to csf1r and cd3
WO2024161022A2 (en) 2023-02-03 2024-08-08 King's College London Compositions and methods for treating neurological diseases
EP4673181A1 (en) 2023-03-01 2026-01-07 Sanofi Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating neuroendocrine cancers expressing ceacam5
EP4427763A1 (en) 2023-03-06 2024-09-11 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates, anti-vegfr-2 antibodies and anti-pd1/pd-l1 antibodies
JP2026511090A (ja) 2023-03-23 2026-04-10 サノフイ 癌治療における患者選択のためのＣＥＡＣＡＭ５ ｍＲＮＡアッセイ
WO2024206329A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Modernatx, Inc. Nucleic acid molecules encoding bi-specific secreted engagers and uses thereof
WO2024206126A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Modernatx, Inc. Cd16-binding antibodies and uses thereof
KR20250167591A (ko) 2023-03-31 2025-12-01 제넨테크, 인크. 항-알파 v 베타 8 인테그린 항체 및 사용 방법
EP4694934A1 (en) 2023-04-12 2026-02-18 CytomX Therapeutics, Inc. Masking polypeptides, activatable cytokine constructs, and related compositions and methods
CN120958015A (zh) 2023-04-12 2025-11-14 西托姆克斯治疗公司 掩蔽多肽、可活化细胞因子构建体以及相关组合物和方法
WO2024216170A2 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cytokine constructs and related compositions and methods
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024236163A1 (en) 2023-05-17 2024-11-21 Morphosys Ag T cell receptor beta constant region 2 (trbc2) antibodies
WO2024236167A1 (en) 2023-05-17 2024-11-21 Morphosys Ag Il-13 receptor alpha 2 binding polypeptides
EP4719483A1 (en) 2023-06-05 2026-04-08 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates, anti-pd1/pd-l1 antibodies and anti-ctla4 antibodies
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
AU2024304180A1 (en) 2023-06-13 2026-01-08 Adcentrx Therapeutics, Inc. Methods and compositions related to antibodies and antibody drug conjugates (adcs) that bind nectin-4 proteins
US12624097B2 (en) 2023-07-03 2026-05-12 Medicovestor, Inc. Nucleic acids, vectors, and cells that encode anti-Sp17 antibodies and other Sp17 binding proteins
US12319747B2 (en) 2023-07-03 2025-06-03 Medicovestor, Inc. Methods of using anti-SP17 immunotherapeutics
US12649790B2 (en) 2023-07-03 2026-06-09 Medicovestor, Inc. Proteins that bind SP17 including fully-human anti-SP17 antibodies
PE20260581A1 (es) 2023-07-26 2026-03-11 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3
AU2024325342A1 (en) 2023-08-14 2026-02-26 Amgen Inc. Methods for reducing yellow color
WO2025049272A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 The Broad Institute, Inc. Card9 variant polypeptide and antibodies directed thereto
EP4777539A1 (en) 2023-09-11 2026-07-22 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules targeting b7-h4 and cd3 and methods of use thereof
CN122094980A (zh) 2023-09-20 2026-05-26 进化免疫治疗公司 靶向cd180和cd3的双特异性抗体融合分子及其使用方法
EP4780849A1 (en) 2023-09-20 2026-07-29 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Multispecific antibodies that bind cd3 and cd2 and methods of use thereof
AR133909A1 (es) 2023-09-25 2025-11-12 Hoffmann La Roche ANTICUERPO QUE SE UNE A C3bBb
AR133955A1 (es) 2023-09-26 2025-11-19 Profoundbio Us Co Agentes de unión a ptk7, conjugados de éstos y métodos de uso de los mismos
US12473370B2 (en) 2023-10-03 2025-11-18 Absci Corporation TL1A associated antibody compositions and methods of use
WO2025082618A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Fuse Vectors Aps In vitro parvovirus capsid manufacturing
US12364777B2 (en) 2023-10-20 2025-07-22 Medicovestor, Inc. Homodimeric antibodies for use in treating cancers and methods of use
WO2025087681A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Morphosys Ag Bispecific antibodies against cd3 and cd20
WO2025106474A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL328469A (en) 2023-11-28 2026-07-01 Novimmune Sa Method for treating disease using antibodies against CD47 and against mesothelin as a single agent and in combination with antibodies against PD-1
AU2024392365A1 (en) 2023-11-30 2026-07-16 Genzyme Corporation Methods for treating cd20-related disorders
WO2026033885A1 (en) 2024-08-08 2026-02-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
AR134560A1 (es) 2023-12-08 2026-01-28 Astellas Pharma Inc Terapia de combinación que implica agentes de unión biespecíficos que se unen a cldn18.2 y cd3 y agentes que estabilizan o aumentan la expresión de cldn18.2
WO2025122885A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Absci Corporation Anti-her2 associated antibody compositions designed by artificial intelligence and methods of use
WO2025120866A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2025120867A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and anti-vegfr2 antibodies
CN122459340A (zh) 2023-12-14 2026-07-24 豪夫迈·罗氏有限公司 与folr1结合的抗体及使用方法
WO2025126153A2 (en) 2023-12-14 2025-06-19 Aviadobio Ltd. Compositions and methods for treating sod1-mediated neurological diseases
CN122422356A (zh) 2023-12-20 2026-07-17 豪夫迈·罗氏有限公司 与ceacam5结合的抗体
US12121587B1 (en) 2023-12-26 2024-10-22 Medicovestor, Inc. Dimeric antibodies
US12600795B2 (en) 2023-12-26 2026-04-14 Medicovestor, Inc. Oligomeric IgG for immunotherapeutics and diagnostics
US12116410B1 (en) 2023-12-26 2024-10-15 Medicovestor, Inc. Methods of manufacturing dimeric antibodies
US12673991B2 (en) 2023-12-26 2026-07-07 Medicovestor, Inc. Methods of crosslinking IgG
WO2025151752A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Xilio Development, Inc. Masked il-2 cytokines and methods of use thereof
TW202547866A (zh) 2024-01-10 2025-12-16 丹麥商珍美寶股份有限公司 Ｓｌｉｔｒｋ６結合劑、其共軛物及使用彼之方法
US12258396B1 (en) 2024-02-02 2025-03-25 Medicovestor, Inc. Methods of using immunotherapeutics that bind folate receptor alpha
US12378314B1 (en) 2024-02-02 2025-08-05 Medicovestor, Inc. Proteins that bind folate receptor alpha including fully-human antibodies
US12240900B1 (en) 2024-02-02 2025-03-04 Medicovestor, Inc. Nucleic acids, vectors, and cells that encode antibodies and other proteins that bind folate receptor alpha
WO2025169012A1 (en) 2024-02-06 2025-08-14 Sanofi Methods of treating ceacam5-expressing cancers
TW202600175A (zh) 2024-02-15 2026-01-01 德商馬克專利公司 用於治療gd2陽性癌症之抗gd2抗體及免疫結合物
WO2025176877A1 (en) 2024-02-22 2025-08-28 Astrazeneca Ab Therapeutic combination of an akt inhibitor, a bcl-2 inhibitor, and an anti-cd20 antibody
WO2025177263A1 (en) 2024-02-25 2025-08-28 Biohaven Therapeutics Ltd. Myostatin-binding proteins
US20250361320A1 (en) 2024-02-27 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof
US12521446B2 (en) 2024-02-27 2026-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Anti-CEACAM5 antibody drug conjugates
WO2025184421A1 (en) 2024-02-28 2025-09-04 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors and antibodies specific for delta-like ligand 3 (dll3) and related methods
WO2025181219A1 (en) 2024-02-29 2025-09-04 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025210264A1 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Merck Patent Gmbh Antibody-drug-conjugates binding napi2b
WO2025215060A1 (en) 2024-04-11 2025-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that specifically bind modified oligonucleotides
WO2025240659A2 (en) 2024-05-14 2025-11-20 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable constructs, compositions and methods
WO2025242845A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Merck Patent Gmbh Colorectal cancer treatment
EP4653460A1 (en) 2024-05-23 2025-11-26 Egle Therapeutics Il18r agonist antibodies and uses thereof
WO2025242910A1 (en) 2024-05-23 2025-11-27 Egle Therapeutics Il18r agonist antibodies and uses thereof
WO2025264533A1 (en) 2024-06-17 2025-12-26 Adcentrx Therapeutics Inc. Methods and compositions related to antibody drug conjugates (adcs) that bind steap-1 proteins
WO2026020161A1 (en) 2024-07-19 2026-01-22 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable il-12 constructs and related compositions and methods
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
WO2026035650A2 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Cytomx Therapeutics, Inc. Cleavable polypeptides and methods of use thereof
WO2026033259A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Lys Therapeutics Antibodies for treating neurological and neurovascular disorders
WO2026036019A1 (en) 2024-08-09 2026-02-12 Life Technologies Corporation Method of producing a recombinant protein in hek-293 cells
WO2026041568A1 (en) 2024-08-20 2026-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and dotam
WO2026052582A1 (en) 2024-09-04 2026-03-12 Red Ridge Bio Ag Biparatopic antibodies that specifically bind fms related receptor tyrosine kinase 3
WO2026082894A1 (en) 2024-10-17 2026-04-23 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugate for use in cancer therapy
WO2026082966A1 (en) 2024-10-18 2026-04-23 Novimmune Sa Methods of treating disease using anti-cd47 x anti-mesothelin antibodies in combination with chemotherapy
US20260109780A1 (en) 2024-10-21 2026-04-23 Sonnet BioTherapeutics, Inc. Docking peptides and related antibody-based drug conjugates
WO2026096695A1 (en) 2024-10-31 2026-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Anti-fucosyl-gm1 antibody drug conjugates
WO2026102349A1 (en) 2024-11-08 2026-05-15 Genentech, Inc. Anti-interleukin-23 receptor vhh antibodies and uses thereof
WO2026107136A1 (en) 2024-11-14 2026-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibody drug conjugates for the treatment of cancer
US20260144885A1 (en) 2024-11-22 2026-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Anti-lrrc15 antibodies and uses thereof
US20260144884A1 (en) 2024-11-22 2026-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Anti-lrrc15 antibody drug conjugates
WO2026154123A1 (en) 2025-01-17 2026-07-23 Aviadobio Limited Compositions and methods for treating neurological diseases

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) * 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
DE3689123T2 (de) 1985-11-01 1994-03-03 Xoma Corp Modulare einheit von antikörpergenen, daraus hergestellte antikörper und verwendung.
US4831175A (en) * 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5099069A (en) * 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5246692A (en) * 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
USRE38008E1 (en) * 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US6893625B1 (en) * 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5439665A (en) * 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
IL162181A (en) * 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5460785A (en) * 1989-08-09 1995-10-24 Rhomed Incorporated Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions
SE8903003D0 (sv) 1989-09-12 1989-09-12 Astra Ab Novel medical use
US5124471A (en) * 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
GB9014932D0 (en) * 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
CA2095141A1 (en) * 1990-11-05 1992-05-06 Ingegerd Hellstrom Synergistic therapy with combinations of anti-tumor antibodies and biologically active agents
DE4124248A1 (de) 1991-07-22 1993-01-28 Henkel Kgaa Verfahren zur selektiven fettspaltung, dazu geeignete lipasemischung und mikroorganismus
IE922437A1 (en) 1991-07-25 1993-01-27 Idec Pharma Corp Recombinant antibodies for human therapy
NZ243706A (en) 1991-07-25 1994-08-26 Idec Pharma Corp Recombinant monkey antibodies, pharmaceutical compositions
US5686072A (en) 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5648267A (en) * 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
ATE139900T1 (de) 1992-11-13 1996-07-15 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörper gegen menschlichen b lymphozyt beschränkter differenzierung antigen für die behandlung von b-zell-lymphoma
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
PT1974747E (pt) 1998-08-11 2012-09-05 Biogen Idec Inc Terapias de combinação para linfomas de células b compreendendo a administração de anticorpo anti-cd20
ES2351149T3 (es) 1998-11-09 2011-02-01 Biogen Idec Inc. Anticuerpo quimérico dirigido contra cd20, el rituxan, para uso en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.
MXPA01004649A (es) 1998-11-09 2002-05-06 Idec Pharma Corp Tratamiento con anticuerpo quimerico anti-cd20 para pacientes que reciben transplantes de medula osea o celulas madre de sangre periferica.
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
WO2001080884A1 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Idec Pharmaceuticals Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
KR100944575B1 (ko) * 2002-10-17 2010-02-25 젠맵 에이/에스 Ｃｄ20에 대한 인간 모노클로날 항체
HUE035898T2 (en) * 2002-12-16 2018-05-28 Genentech Inc Immunoglobulin variants and their applications

Also Published As

Publication number Publication date
ATE196606T1 (de) 2000-10-15
NO951903D0 (no) 1995-05-12
DE122004000036I1 (de) 2005-07-07
EP0752248A1 (en) 1997-01-08
MD1367C2 (ro) 2000-11-30
CA2149329C (en) 2008-07-15
US5776456A (en) 1998-07-07
JP3095175B2 (ja) 2000-10-03
NO20061094L (no) 1995-07-13
PL309002A1 (en) 1995-09-18
US6399061B1 (en) 2002-06-04
BG99701A (bg) 1996-02-28
JP4203080B2 (ja) 2008-12-24
FI952327L (fi) 1995-07-10
JP2006262907A (ja) 2006-10-05
US20020197255A1 (en) 2002-12-26
US7381560B2 (en) 2008-06-03
AU688743B2 (en) 1998-03-19
US20030095963A1 (en) 2003-05-22
LV11732A (lv) 1997-04-20
JP2001010974A (ja) 2001-01-16
DE69329503T2 (de) 2001-05-03
WO1994011026A3 (en) 1994-08-18
US20050186205A1 (en) 2005-08-25
RO118524B1 (ro) 2003-06-30
GR3035119T3 (en) 2001-03-30
EP0752248B1 (en) 2000-09-27
LV11732B (en) 1997-10-20
NZ258392A (en) 1997-09-22
US20080089893A9 (en) 2008-04-17
DE69303494D1 (de) 1996-08-08
EP1005870A2 (en) 2000-06-07
NL300156I1 (nl) 2004-09-01
WO1994011026A2 (en) 1994-05-26
GR3020731T3 (en) 1996-11-30
NO2006011I2 (no) 2011-02-21
MD1367B2 (en) 1999-12-31
NO326271B1 (no) 2008-10-27
NO951903L (no) 1995-07-13
EP1005870B1 (en) 2009-01-21
FI112033B (fi) 2003-10-31
EP0669836B1 (en) 1996-07-03
AU5603294A (en) 1994-06-08
PT752248E (pt) 2001-01-31
ATE139900T1 (de) 1996-07-15
EP0669836A1 (en) 1995-09-06
NO329146B1 (no) 2010-08-30
JPH08503468A (ja) 1996-04-16
DK0669836T3 (da) 1996-10-14
PL174721B1 (pl) 1998-09-30
US6682734B1 (en) 2004-01-27
JP4091235B2 (ja) 2008-05-28
LU91089I2 (fr) 2004-09-16
US5843439A (en) 1998-12-01
FI952327A0 (fi) 1995-05-12
US7422739B2 (en) 2008-09-09
US20030021781A1 (en) 2003-01-30
NL300156I2 (nl) 2004-10-01
DE69329503D1 (de) 2000-11-02
ES2152483T3 (es) 2001-02-01
NO321137B1 (no) 2006-03-27
RU2139731C1 (ru) 1999-10-20
DK0752248T3 (da) 2000-11-13
CA2149329A1 (en) 1994-05-26
EP1005870A3 (en) 2002-10-23
DE69303494T2 (de) 1997-01-16
NO2006011I1 (no) 2006-10-02
PL174494B1 (pl) 1998-08-31
ES2091684T3 (es) 1996-11-01
NO20061095L (no) 1995-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2139731C1 (ru) Способ лечения, антитела, гибридома
KR100365632B1 (ko) 인간b임파구제한분화항원에대한키메릭및방사선표지화된항체의b세포임파종치료를위한치료학적응용
US7744877B2 (en) Expression and use of anti-CD20 Antibodies
Reff et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20
Schwartz et al. Dose-escalation trial of M195 labeled with iodine 131 for cytoreduction and marrow ablation in relapsed or refractory myeloid leukemias.
CN102174108B (zh) 内在化抗-cd74抗体和使用方法
KR20020072277A (ko) 항-ｃｄ20 항체 및/또는 화학요법 및 방사선요법과결합하여 항-ｃｄ40ｌ 항체를 이용한 ｂ세포 악성종양의치료방법
US5169775A (en) Monoclonal antibodies against lymphoma-associated antigens, hybrid cell lines producing these antibodies
HK1125574B (en) Chimeric anti-cd20 antibody
EP0289053A2 (en) Monoclonal antibodies against lymphoma-associated antigens, hybrid cell line producing these antibodies, and use therefore
WO1999043815A2 (en) Human monoclonal antibodies capable of oligospecifically recognizing the major tumor-associated gangliosides and methods of use thereof
Sikora Monoclonal antibodies and drug targeting in cancer
Sikora Monoclonal Antibodies in the Diagnosis and Treatment of Cancer
EP1918305A1 (en) New clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotherapy