PL182560B1 - Aerozolowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents

Aerozolowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL182560B1
PL182560B1 PL95320824A PL32082495A PL182560B1 PL 182560 B1 PL182560 B1 PL 182560B1 PL 95320824 A PL95320824 A PL 95320824A PL 32082495 A PL32082495 A PL 32082495A PL 182560 B1 PL182560 B1 PL 182560B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
polypeptide
formulation according
surfactant
propellant
salt
Prior art date
Application number
PL95320824A
Other languages
English (en)
Other versions
PL320824A1 (en
Inventor
Kjell Bäckström
Magnus Dahlbäck
Ann Johansson
Göran Källstrand
Elisabet Lindqvist
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9404467A external-priority patent/SE9404467D0/xx
Priority claimed from SE9502453A external-priority patent/SE9502453D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL320824A1 publication Critical patent/PL320824A1/xx
Publication of PL182560B1 publication Critical patent/PL182560B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Aerozolowy preparat farmaceutyczny zawierajacy (a) propelent fluorowodoroalka- nowy (HFA); (b) farmaceutycznie czynny polipeptyd dajacy sie dyspergowac w propelencie; (c) srodek powierzchniowo czynny i (d) ewentualnie dodatki, znamienny tym, ze jako sro- dek powierzchniowo czynny zawiera kwas tluszczowy C8 -C1 6 lub jego sól, sól kwasów zólciowych, fosfolipid o pojedynczym lancuchu lub alkilosacharyd. 45. Sposób wedlug zastrz. 44, znamienny tym, ze miesza sie polipeptyd i srodek po- wierzchniowo czynny w wodnym roztworze buforu, mieszanine suszy sie, otrzymujac spro- szkowane cialo stale, ewentualnie rozdrabnia sie ten proszek ciala stalego do mikronowych rozmiarów, umieszcza sie ewentualnie rozdrobniony do mikronowych rozmiarów proszek ciala stalego, propelent i etanol w naczyniu w niskiej temperaturze, miesza sie i dodaje sie dalsza ilosc propelentu i etanolu. (1 3 ) B1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy aerozolowego preparatu farmaceutycznego zawierającego użyteczne leczniczo peptydy i białka, do inhalacji z inhalatorów aerozolu oraz sposobu wytwarzania aerozolowego preparatu farmaceutycznego.
Wiele leków podaje się w postaci preparatów aerozolowych przez usta i nos. Jeden z szeroko stosowanych sposobów podawania takiego preparatu aerozolowego polega na utworzeniu zawiesiny leku w postaci drobno rozdrobnionego proszku w upłynnionym gazie, znanym jako propelent. Do podawania takich preparatów pacjentowi zwykle stosuje się inhalatory ciśnieniowe odmierzające dawkę preparatu (pMDI). Zawierają one zwykle środki powierzchniowo czynne, aby wspomóc dyspergowanie leku w propelencie i zapobiegać agregacji rozdrobnionych cząstek leku.
Do niedawna we wszystkich preparatach aerozolowych aprobowano stosowanie propelentów zawierających chlorofluorowęglowodór (CFC). Typowymi powierzchniowo czynnymi środkami dyspergującymi, stosowanymi w preparatach CFC są np. trioleinian sorbitu, kwas oleinowy, lecytyny, i etanol. Ponieważ CFC mają wpływ na niszczenie warstwy ozonowej, w ich miejsce pojawiła się nowa generacja propelentów.
Za najbardziej obiecujące nowe propelenty uważa się propelenty fluorowodoroalkanowe (HFA), takie jak 1,1,1,2-tetrafluoroetan (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (P227) i 1,1-difluoroetan (P152a). Są one nie tylko aprobowane z punktu widzenia ochrony środowiska, ale mają także małą toksyczność i prężność par odpowiednie do stosowania w aerozolach. Związki powierzchniowo czynne stosowane zwykle w preparatach aerozolowych CFC
182 560 nie są jednak szczególnie przydatne do stosowania z nową generacją propelentów i dlatego w ostatnich latach sugerowano stosowanie licznych alternatywnych środków powierzchniowo czynnych, zwłaszcza z propelentami HFA, a wśród nich polioksyetylenowane środki powierzchniowo czynne i fluorowane środki powierzchniowo czynne.
Leki oparte na peptydach nie należały tradycyjnie do tych leków, które podawano z preparatów aerozolowych, chociaż sugerowano różne preparaty aerozolowe. Na przykład w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5284656 ujawniono preparat czynnika stymulującego kolonię granulocytów (G-SCF), składający się z drobno rozdrobnionego proszku, zawierającego G-SCF zawieszony w propelencie za pomocą środka powierzchniowo czynnego, takiego jak trioleinian sorbitu, lecytyna sojowa lub kwas oleinowy. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5364838 ujawniono preparat insulinowy, w którym sucha sproszkowana insulina jest zawieszona w niskowrzącym propelencie z zaróbką taką jak kwas oleinowy.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że różne substancje zwiększające absorpcję polipeptydów w drogach oddechowych są także szczególnie przydatne jako środki powierzchniowo czynne do stosowania z propelentami HFA.
Według wynalazku aerozolowy preparat farmaceutyczny zawierający propelent HFA; (b) farmaceutycznie czynny polipeptyd dający się dyspergować w propelencie; (c) środek powierzchniowo czynny i (d) ewentualnie dodatki, charakteryzuje się tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera kwas tłuszczowy C8-C16 lub jego sól, sól kwasów żółciowych, fosfolipid o pojedynczym łańcuchu lub alkilosacharyd, które to środki powierzchniowo czynne zwiększają absorpcję układową polipeptydu w dolnej części układu oddechowego.
Wynalazek zapewnia także sposób wytwarzania powyższego aerozolowego preparatu farmaceutycznego charakteryzujący się tym, że miesza się polipeptyd i środek powierzchniowo czynny w wodnym roztworze buforu, mieszaninę suszy się, otrzymując sproszkowane ciało stałe, ewentualnie rozdrabnia się ten proszek ciała stałego do mikronowych rozmiarów, umieszcza się ewentualnie rozdrobniony do mikronowych rozmiarów proszek ciała stałego, propelent i ewentualnie etanol w naczyniu w niskiej temperaturze, miesza się i dodaje się dalszą ilość propelentu i ewentualnie etanolu.
Środki powierzchniowo czynne, stosowane w wynalazku są nieoczekiwanie odpowiednie do stosowania z propelentami HFA; ich zdolność do zwiększania absorpcji polipeptydu nadaje im podwójną funkcję, co czyni je szczególnie korzystnymi do stosowania w aerozolowych preparatach polipeptydowych według wynalazku.
Spośród kwasów tłuszczowych i ich soli korzystne są C8-C16 kwasy tłuszczowe. Przykładowymi korzystnymi solami kwasów tłuszczowych są sole sodowe, potasowe i lizynowe kwasu kaprylowego (C8), kaprynowego (C10), laurynowego (C12) i mirystynowego (C14). Ponieważ rodzaj przeciwjonu nie ma specjalnego znaczenia, potencjalnie użyteczne są wszelkie sole kwasów tłuszczowych. Szczególnie korzystną solą kwasu tłuszczowego jest kaprynian sodowy.
Odpowiednimi solami kwasów żółciowych mogą być np. sole kwasu cholowego, kwasu chenodezoksycholowego, kwasu glikocholowego, kwasu taurocholowego, kwasu glikochenodezoksycholowego, kwasu taurochenodezoksycholowego, kwasu dezoksycholowego, kwasu glikodezoksycholowego, kwasu taurodezoksycholowego, kwasu litocholowego i kwasu ursodezoksycholowego.
Spośród soli kwasów żółciowych, korzystne są trójzasadowe sole kwasów żółciowych. Bardziej korzystne są sole kwasu cholowego, kwasu glikocholowego i kwasu taurocholowego, zwłaszcza ich sole sodowe i potasowe. Najkorzystniejszą solą kwasów żółciowych jest taurocholan sodowy.
Odpowiednimi fosfolipidami mogą być np. fosfolipidy jednołańcuchowe, np. lizofosfatydylocholina, lizofosfatydyloglicerol, lizofosfatydyloetanoloamina, lizofosfatydyloinozyt i lizofosfatydyloseryna, lub fosfolipidy dwułańcuchowe, np. diacylofosfatydylocholiny, diacylofosfatydyloglicerole, diacylofosfatydyloetanoloaminy, diacylofosfatydyloinozyty i diacylofosfatydyloseryny.
182 560
Spośród fosfolipidów korzystne są diacylofosfatydyloglicerole i diacylofosfatydylocholiny, np. dioktanoilofosfatydyloglicerol i dioktanoilofosfatydylocholina.
Odpowiednimi alkilosacharydami mogą być np. alkiloglikozydy lub alkilomaltozydy, takie jak decyloglukozyd i dodecylomaltozyd.
Najkorzystniejszymi środkami powierzchniowo czynnymi są sole kwasów żółciowych.
Propelentem może być jeden lub większa liczba związków wybranych spośród 1,1,1,2-tetrafluoroetanu (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu (P227) i 1,1-difluoroetanu (P152a), np. ewentualnie w mieszaninie z jednym lub większą liczbą innych propelentów. Korzystnie, propelent stanowi P134a lub P227, lub mieszanina P134a i P227, np. mieszanina P134a i P227 o dostosowanej gęstości.
Polipeptyd może być dowolnym peptydem użytecznym medycznie lub diagnostycznie lub białkiem o niewielkim lub średnim rozmiarze, to znaczy o masie cząsteczkowej (MW) do około 40 kD, dla których pożądane jest podawanie układowe. Mechanizmy ulepszonej absorpcji polipeptydu według wynalazku dają się ogólnie stosować i powinny się odnosić do wszystkich takich polipeptydów, chociaż stopień poprawienia absorpcji może zmieniać się w zależności od MW i właściwości fizykochemicznych polipeptydu, a także konkretnego stosowanego środka powierzchniowo czynnego. Oczekuje się, że polipeptydy o masie cząsteczkowej do 30 kD będą najbardziej przydatne do celów wynalazku, takie jak polipeptydy o masie cząsteczkowej do 25 kD lub do 20 kD, a zwłaszcza do 15 kD lub do 10 kD.
Polipeptyd jest korzystnie peptydowym hormonem, takim jak insulina, glukagon, peptyd C insuliny, wazopresyna, desmopresyna, kortykotropina (ACTH), hormon uwalniający kortykotropinę (CRH), hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH), agoniści lub antagoniści hormonu uwalniającego gonadotropinę, gonadotropina (hormon luteinizujący, lub LHRH), kalcytonina, parathormon (PTH), bioaktywne fragmenty PTH, takie jak PTH(34) i PTH(38), hormon wzrostu (GH) (np. ludzki hormon wzrostu (hGH)), hormon uwalniający hormon wzrostu (GHRH), somatostatyna, oksytocyna, przedsionkowy czynnik sodopędny (ANF), hormon uwalniający tyreotropinę (TRH), dezoksyrybonukleaza (Dnaza), prolaktyna, i hormon folikulotropowy (FSH), i analogi każdego z nich.
Inne możliwe polipeptydy obejmują czynniki wzrostu, interleukiny, szczepionki polipeptydowe, enzymy, endorfiny, glikoproteiny, lipoproteiny, i polipeptydy uwikłane w kaskadę krzepnięcia krwi, wywierające swoje działanie farmakologiczne układowo. Oczekuje się, że większość, o ile nie wszystkie polipeptydy o niewielkich do średnich rozmiarach można skutecznie dostarczać sposobami według wynalazku.
Korzystnym polipeptydem jest insulina.
W skład preparatów według wynalazku oprócz leku, propelentu i środka powierzchniowo czynnego może wchodzić niewielka ilość etanolu (zwykle do 5%, ale ewentualnie do 20% wagowych). W skład kompozycji aerozolowych zwykle wchodzi etanol, gdyż może on poprawiać działanie zaworu dozującego, a w pewnych przypadkach także poprawiać trwałość dyspersji.
Kompozycja może oczywiście zawierać inne potrzebne dodatki, włącznie z innymi środkami farmaceutycznie czynnymi, adjuwantami, nośnikami, środkami smakowymi, buforami, antyutleniaczami, stabilizatorami chemicznymi i podobnymi substancjami. Jako przykłady odpowiednich dodatków można wymienić laktozę, glikozę, fruktozę, galaktozę, trehalozę, sacharozę, maltozę, rafinozę, maltitol, melezytozę, stachiozę, laktytol, palatynit, skrobię, ksylit, mannit, mioinozyt, i podobne, i ich wodziany, aminokwasy, np. alaninę, glicynę i betainę, i peptydy i białka, np. albuminę.
Korzystnym nośnikiem jest melezytoza.
Preparat według wynalazku jest szczególnie korzystny ze względu na podwójne działanie stosowanych środków powierzchniowo czynnych. Środki powierzchniowo czynne zapewniane w wynalazku są nie tylko nieoczekiwanie zdolne do tworzenia bardzo drobnych dyspersji w propelentach nowej generacji, ale, co bardzo ważne, zwiększają także absorpcję polipeptydu. Obecne preparaty są trwałe, a biodostępność z nich polipeptydów jest duża, z dobrą powtarzalnością.
182 560
Środki powierzchniowo czynne, stosowane w niniejszym wynalazku mogą zwiększać absorpcję polipeptyd np. przez: .
(1) Zwiększenie parakomórkowej przepuszczalności polipeptydu dzięki powodowaniu zmian strukturalnych w obwódkach zamykających pomiędzy komórkami nabłonkowymi.
(2) Zwiększenie transkomórkowej przepuszczalności polipeptydu przez wzajemne oddziaływanie ze składnikami białkowymi lub lipidowymi błony lub ich ekstrahowanie.
(3) Wzajemne oddziaływanie pomiędzy środkiem wspomagającym, zwiększającym rozpuszczalność polipeptydu w wodnym roztworze, a polipeptydem. Może to następować przez zapobieganie powstawaniu agregatów polipeptydu (dimerów, trimerów, heksamerów), lub przez solubilizację cząstek polipeptydu w micelach środka wspomagającego.
(4) Zmniejszanie lepkości lub rozpuszczanie bariery śluzówkowej wyściełającej pęcherzyki i kanały płuc, eksponując tym samym powierzchnię nabłonka na bezpośrednią absorpcję polipeptydu.
(5) Zmniejszenie aktywności inhibitorów proteazy w płucach, zwiększając tym samym trwałość polipeptydu, zwiększając jego absorpcję.
Środki powierzchniowo czynne mogą działać tylko według jednego mechanizmu podanego wyżej, lub dwóch lub większej ich liczby. Jest bardziej prawdopodobne, że środek powierzchniowo czynny działający poprzez kilka mechanizmów będzie promować skuteczną absorpcję polipeptydu lepiej niż taki, który wykorzystuje tylko jeden lub dwa mechanizmy.
Pod określeniem „wspomaganie absorpcji” rozumie się, że ilość polipeptydu absorbowanego do cyrkulacji układowej w obecności środka powierzchniowo czynnego jest większa niż pod jego nieobecność.
Korzystnie środek powierzchniowo czynny w niniejszym wynalazku jest obecny w zakresie stosunku środek powierzchniowo czynny : polipeptyd wynoszącym około 1 : 10 do 1 : 0,2, korzystnie 1 : 4 do 1: 1, zwłaszcza 1 : 4 do 1 : 2,5. Korzystne stężenie polipeptydu w preparatach według wynalazku wynosi 0,1 mg/ml do 25 mg/ml.
Jak najwięcej polipeptydu korzystnie stanowi cząstki o średnicy poniżej 10 pm, np. 0,01 - 10 pm lub 0,1 - 6 pm, np. 0,1-5 pm. Korzystnie co najmniej 50% polipeptydu stanowią cząstki o rozmiarach w pożądanym zakresie. Np., co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 70%, bardziej korzystnie co najmniej 80%, a zwłaszcza co najmniej 90% polipeptydu stanowią cząstki o rozmiarach w podanym pożądanym zakresie.
Dlatego polipeptyd przeznaczony do stosowania w niniejszym wynalazku może musieć być poddany obróbce przed włączeniem w skład preparatów, aby otrzymać cząstki o pożądanym zakresie rozmiarów. Np., polipeptyd może być rozdrabniany do mikronowych rozmiarów, np. w odpowiednim młynie, takim jak młyn strumieniowy. Alternatywnie, cząstki o pożądanym zakresie rozmiarów można otrzymywać np. metodami suszenia rozpyłowego lub kontrolowanej krystalizacji, np. krystalizacji z użyciem płynów superkrytycznych.
Korzystnie, środek powierzchniowo czynny do stosowania w niniejszym wynalazku także składa się z cząstek o pożądanym zakresie rozmiarów. Odpowiednio, polipeptyd i środek powierzchniowo czynny można mieszać w wodnym roztworze buforu i suszy, otrzymując sproszkowane ciało stałe, które następnie rozdrabnia się do rozmiarów mikronowych. Ten proszek o rozmiarach mikronowych (i ewentualnie etanol) można następnie dodawać do frakcji propelentu w niskiej temperaturze. Po wmieszaniu leku można dodać pozostały środek powierzchniowo czynny i propelent oraz ewentualnie etanol i napełniać zawiesiną odpowiednie pojemniki.
Aerozolowy preparat polipeptydowy według wynalazku nadaje się do miejscowego i układowego leczenia chorób i można go podawać np. przez górne i dolne drogi oddechowe, włącznie z podawaniem donosowym. Jako taki, wynalazek zapewnia także wspomniany polipeptydowy preparat aerozolowy do stosowania w lecznictwie; zastosowanie polipeptydowego preparatu aerozolowego do wytwarzania leków do leczenia chorób poprzez drogi oddechowe; i sposób leczenia pacjentów, potrzebujących takiej terapii, polegający na podawaniu takiemu pacjentowi skutecznej leczniczo ilości polipeptydowego preparatu aerozolowego według wynalazku.
182 560
Schorzeniami, które można leczyć za pomocą polipeptydowego preparatu aerozolowego według wynalazku są wszelkie te schorzenia, które w każdym przypadku można leczyć określonym polipeptydem; np. preparaty zawierające insulinę według wynalazku można stosować np. do leczenia cukrzycy; preparaty zawierające kortykotropinę można stosować np. do leczenia stanów zapalnych; preparaty zawierające GnRH mogą być przydatne np. do leczenia bezpłodności męskiej. Wskazania dla wszystkich wymienionych polipeptydów są dobrze znane. Polipeptydowe preparaty aerozolowe według wynalazku można także stosować w profilaktyce.
Następujące przykłady są zamierzone jako ilustracja, lecz nie ograniczenie wynalazku:
Sporządzono preparaty insuliny w P134a i/lub P227 z różnymi środkami powierzchniowo czynnymi, aby ocenić jakość utworzonych zawiesin. W następujących przykładach jakość zawiesiny określono jako „do przyjęcia” i „dobrą”. Zawiesina do przyjęcia charakteryzuje się jednym lub większą liczbą powolnych osiadań lub rozdzielaniem się, łatwością ponownego dyspergowania, małą flokulacją, i brakiem krystalizacji lub zmian morfologicznych tak, że dyspersja jest wystarczająco trwała aby zapewnić dawkowanie. Dyspersja dobra jest jeszcze bardziej trwała.
Przykład I. Sposób
Do zlewki z wodą dodano i rozpuszczono insulinę (25 - 35 części, jak niżej). Dodano i rozpuszczono środek powierzchniowo czynny (65 - 75 części, jak niżej) i nastawiono pH na 7,4. Roztwór zatężono przez odparowanie wody. Otrzymany stały placek pokruszono, przesiano i rozdrobniono do mikronowych rozmiarów w młynie strumieniowym. W butli szklanej powleczonej tworzywem sztucznym umieszczono 40 lub 50 mg tego proszku. Butlę ochłodzono do temperatury około -40°C za pomocą mieszaniny suchego lodu i izopropanolu, i dodano 10 ml ochłodzonego (do temperatury około -40°C) P134a. Butlę szczelnie zamknięto zaworem dozującym i następnie intensywnie wytrząsano w ciągu około 30 sekund. Przykłady Ig do In obejmują dodatkową obróbkę w ciągu około 10 minut na łaźni ultrasonicznej.
Wyniki
Przykład nr Środek powierzchniowo czynny Stosunek środek powierzchniowo czynny : insulina Zawiesina
la kaprynian sodu 25 :75 dobra
Ib kaprynian potasu 27:73 dobra
Ic kaprynian lizyny 35 :65 dobra
Id mirystynian sodu 30:70 dobra
le laurynian sodu 25 :75 dobra
If kaprylan sodu 25 :75 dobra
Ig taurocholan sodu 25 :75 dobra
Ih dioktanoilofosfatydyloglicerol 25 :75 dobra
Ij dodecylomaltozyd 25 :75 dobra
Ik lizopalmitoilofosfatydyloglicerol 25 :75 do przyjęcia
Im lizopalmitoilofosfatydylocholina 25 :75 do przyjęcia
In dioktanoilofosfatydylocholina 25 : 75 dobra
182 560
Przykład II. Kaprynian sodu (25 części) i insulinę (75 części) rozdrabniano oddzielnie do mikronowych rozmiarów i następnie mieszano na sucho. W butli szklanej powleczonej tworzywem sztucznym umieszczono 40 mg tej mieszaniny. Butlę ochłodzono do temperatury około -40°C za pomocą mieszaniny suchego lodu i izopropanolu, i dodano 10 ml ochłodzonego (do temperatury około -40°C) P134a. Butlę szczelnie zamknięto zaworem dozującym i następnie intensywnie wytrząsano w ciągu około 30 sekund. Powstała dobra zawiesina.
Przykład III. Sposób
Do zlewki z wodą dodano i rozpuszczono insulinę (25 - 35 części, jak niżej). Dodano i rozpuszczono środek powierzchniowo czynny (65 - 75 części, jak niżej) i nastawiono pH na 7,4. Roztwór zatężono przez odparowanie wody. Otrzymany stały placek pokruszono, przesiano i rozdrobniono do mikronowych rozmiarów w młynie strumieniowym. W butli szklanej powleczonej tworzywem sztucznym umieszczono 40 lub 50 mg tego proszku. Butlę ochłodzono do temperatury około -40°C za pomocą mieszaniny suchego lodu i izopropanolu, i dodano 10 ml ochłodzonego (do temperatury około -40°C) P227. Butlę szczelnie zamknięto zaworem dozującym i następnie intensywnie wytrząsano w ciągu około 30 sekund. Przykłady Ulg do Illn obejmują dodatkową obróbkę w ciągu około 10 minut na łaźni ultrasonicznej.
Wyniki
Przykład nr Środek powierzchniowo czynny Stosunek środek powierzchniowo czynny : insulina Zawiesina
Ilia kaprynian sodu __25 : 75__________________ dobra
Illb kaprynian potasu 27:73 dobra
IIIc kaprynian lizyny 35:65 dobra
ma mirystynian sodu 30:70 dobra
Ule laurynian sodu 25:75 dobra ,
Illf kaprylan sodu 25 :75 dobra
Ulg taurocholan sodu 25:75 dobra
Illh dioktanoilofosfatydyloglicerol 25 :75 dobra
Illj dodecylomaltozyd 25:75 dobra
Illk lizopalmitoilofosfatydyloglicerol 25 :75 do przyjęcia
Illm lizopalmitoilofosfatydylocholina 25 :75 do przyjęcia
Illn dioktanoilofosfatydylocholina 25 :75 dobra
Przykład IV. Rozdrobnione do mikronowych rozmiarów preparaty zawierające Dnazę, środek powierzchniowo czynny (taurocholan sodu lub dioktanoilofosfatydyloglicerol) i melezytozę (stosunek Dnaza : środek powierzchniowo czynny : melezytoza 1 : 0,33 : 98,67, całkowity ciężar 50 mg) umieszczono w butli szklanej powleczonej tworzywem sztucznym i ochłodzono do temperatury około -40°C. Dodano ochłodzony propelent 134a lub propelent 227 (do temperatury około -40°C, około 10 ml) i butlę szczelnie zamknięto zaworem dozującym i poddano obróbce w ciągu około 10 minut na łaźni ultrasonicznej.
Sporządzono identyczne preparaty, do których przed obróbką na łaźni ultrasonicznej dodano 5% (wagowych) etanolu.
Jakość utworzonych zawiesin oceniano natychmiast i po przechowywaniu w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. We wszystkich przypadkach zaobserwowano dobrą zawiesinę.
182 560
Przykład V. Kaprynian sodu i insulinę rozdrabniano oddzielnie do mikronowych rozmiarów i następnie mieszano na sucho. Proporcja kaprynianu sodu do insuliny wynosiła 25 : 75. Mieszaninę tę w ilości 80 mg umieszczono w fiolce aerozolowej. Fiolkę aerozolową ochłodzono do temperatury około -40°C za pomocą mieszaniny suchego lodu i izopropanolu, i dodano 10 ml ochłodzonego (do temperatury około -40°C) P134a. Fiolkę aerozolową szczelnie zamknięto zaworem dozującym 50 μΐ i następnie poddano obróbce w ciągu kilku minut na łaźni ultrasonicznej.
Rozmiar cząstek insuliny w aerozolu dostarczanym z pojemnika mierzono za pomocą urządzenia „Andersen” do wychwytywania cząstek stałych przy 28,3 lit/minutę. Frakcja drobnych cząstek (poniżej 6 pm) stanowiła 41% dostarczonej dawki. Pomiar rozmiaru cząstek powtórzono po przechowywaniu w ciągu 2 miesięcy w temperaturze pokojowej i nie zaobserwowano pogorszenia. Frakcja drobnych cząstek stanowiła 46%.
Przykład VI. Sporządzono następująco 50 jednostek aerozolu zawierającego insulinę i taurocholan sodu (w stosunku 75 : 25, 8 mg/ml). Substancje odważono do zlewki. Zlewkę oziębiono do temperatury około -40°C mieszaniną suchego lodu i izopropanolu. Dodano propelent (P134a, o temperaturze około -40°C), mieszaninę mieszano w ciągu kilku minut z użyciem ultradźwięków, po czym wylewano ją do naczynia produkcyjnego i dodano dalszą ilość propelentu (P134a, o temperaturze około -40°C) (Całkowita objętość 500 ml). Preparat mieszano przy użyciu ultradźwięków i umieszczano w inhalatorach odmierzających dawkę, po 10 ml w każdym. Inhalatory uszczelniono zaworami dozującymi.
Aerozol przechowywano w różnych warunkach:
5°C, warunki suche w ciągu 2, 8 i 13 tygodni,
30°C, wilgotność względna 30% w ciągu 11 tygodni.
Oceniano jakość zawiesin. We wszystkich przypadkach obserwowano dobrą jakość zawiesiny.
Oprócz trwałości insuliny, stosując standardowe techniki chromatograficzne, oceniano stężenie produktów degradacji, dezaminoinsuliny i innych insulinopochodnych zanieczyszczeń. We wszystkich przypadkach poziom zanieczyszczeń był w dających się przyjąć granicach (poniżej 5% dezaminoinsuliny i mniej niż 3% innych insulinopochodnych zanieczyszczeń).
Przykład VII. Uruchomiono ciśnieniowy inhalator do odmierzania dawki, wypełniony preparatem z przykładu V, i dostarczony aerozol zebrano w spejcerze. Przez spejcer przepuszczano powietrze (8 litrów/minutę) do układu dostarczania, w którym eksponowano w ciągu 5 minut każdego z pięciu psów. Docelowa wdychana dawka wynosiła 1 jednostkę insuliny/kg. Biodostępność oceniano przez porównanie krzywej osocza przed inhalacją i krzywej osocza po dożylnym wstrzyknięciu insuliny, pochodzącej z poprzednich badań. Biodostępność była taka, że 66% leku dotarło do płuc.
Przykład VIII. Ciśnieniowe inhalatory do odmierzania dawki wypełniono preparatem z przykładu VI lub odpowiednim preparatem bez środka wspomagającego. Każdy inhalator uruchamiano, i dostarczony aerozol zbierano w spejcerze. Przez spejcer przepuszczano powietrze (8 litrów/minutę) do układu dostarczania, w którym eksponowano w ciągu 5 minut każdego z pięciu psów. Docelowa wdychana dawka wynosiła 1 jednostkę insuliny/kg. Pobierano próbki krwi przed dawkowaniem i w różnych przedziałach czasowych aż do 245 minuty po rozpoczęciu dozowania. Stężenie insuliny w osoczu krwi mierzono w teście radioimmunologicznym.
Spośród preparatów bez środka wspomagającego, insulina była absorbowana stosunkowo wolno, z pikiem poziomu insuliny w osoczu knvi występującym w 50 do 100 minut po podaniu jej zwierzętom. U innych zwierząt pikiem poziomu insuliny w osoczu krwi występował w 10 i 20 minut po podaniu.
Spośród preparatów według wynalazku pik poziomu insuliny w osoczu krwi był osiągany u wszystkich zwierząt w ciągu 10 minut od podania, z następnym pikiem u wszystkich zwierząt po około 25 minutach od podania.
182 560 11
Ogólnie szybsza biodostępność insuliny z preparatów według wynalazku jest bliższa krzywej naturalnego poziomu insuliny w osoczu krwi po posiłkach u zdrowych ludzi. Co więcej, brak zmian wśród poszczególnych zwierząt wskazuje, że pożądany poziom absorpcji insuliny jest łatwej i pewniej osiągany, gdy stosuje się preparaty według wynalazku.

Claims (45)

1. Aerozolowy preparat farmaceutyczny zawierający (a) propelent fluorowodoroalkanowy (HFA); (b) farmaceutycznie czynny polipeptyd dający się dyspergować w propelencie; (c) środek powierzchniowo czynny i (d) ewentualnie dodatki, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera kwas tłuszczowy C8-C16 lub jego sól, sól kwasów żółciowych, fosfolipid o pojedynczym łańcuchu lub alkilosacharyd.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera sól kwasu tłuszczowego C8-C16.
3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że jako sól kwasu tłuszczowego C8-C16 zawiera sól wybraną spośród soli sodowych, potasowych i lizynowych kwasu kaprylowego (C8), kaprynowego (C10), laurynowego (C12) i mirystynowego (C14).
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera trihydroksylową sól kwasów żółciowych.
5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera sól kwasów żółciowych wybraną spośród soli kwasu cholowego, kwasu glikocholowego i kwasu taurocholowego.
6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że jako sól kwasów żółciowych zawiera sól wybraną spośród soli sodowych i potasowych kwasu cholowego, kwasu glikocholowego i kwasu taurocholowego.
7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że jako sól kwasów żółciowych zawiera sól sodową kwasu taurocholowego.
8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany spośród lizofosfatydylocholin, lizofosfatydylogliceroli, liżofosfatydyloetanoloamin, lizofosfatydyloinozytów i lizofosfatydyloseryn.
9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany spośród diacylofosfatydylocholin, diacylofosfatydylogliceroli, diacylofosfatydyloetanoloamin, diacylofosfatydyloinozytów i diacylofosfatydyloseryn.
10. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany spośród dioktanoilofosfatydyloglicerolu i dioktanoilofosfatydylocholiny.
11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany spośród alkiloglikozydów i alkilomaltozydów.
12. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany spośród decyloglukozydu i dodecylomaltozydu.
13. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera propelent stanowiący 1,1,1,2-tetrafluoroetan (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (P227) lub 1,1-difluoroetan (P152a).
14. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że jako propelent zawiera 1,1,1,2-tetrafluoroetan (P134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (P227).
15. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że zawiera propelent stanowiący mieszaninę 1,1,1,2-tetrafluoroetanu (P134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu o dostosowanej gęstości.
16. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 40 kD.
17. Preparat według zastrz. 16, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 30 kD.
18. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 25 kD.
182 560
19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 20 kD.
20. Preparat według zastrz. 19, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 15 kD.
21. Preparat według zastrz. 20, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 10 kD.
22. Preparat według zastrz. 1 albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, znamienny tym, że jako polipeptyd zawiera polipeptydowy hormon.
23. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera polipeptyd wybrany spośród insuliny, glukagonu, peptydu C insuliny, wazopresyny, desmopresyny, kortykotropiny (ACTH), hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH), hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), agonistów lub antagonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę, gonadotropiny (hormonu luteinizującego, lub LHRH), kalcytoniny, parathormonu (ΡΊΉ), bioaktywnych fragmentów PTH, takich jak PTH(34) i PTH(38), hormonu wzrostu (GH) (np. ludzkiego hormonu wzrostu (hGH)), hormonu uwalniającego hormonu wzrostu (GHRH), somatostatyny, oksytocyny, przedsionkowego czynnika sodopędnego (ANF), hormonu uwalniającego tyreotropinę (TRH), dezoksyrybonukleazy (Dnaza), prolaktyny, i hormonu folikulotropowego (FSH), i ich analogów.
24. Preparat według zastrz. 23, znamienny tym, że jako polipeptyd zawiera insulinę.
25. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, albo 14, albo 15, znamienny tym, że zawiera etanol w ilości do 20% wagowych propelentu i środka powierzchniowo czynnego.
26. Preparat według zastrz. 25, znamienny tym, że zawiera etanol w ilości do 5% wagowych propelentu i środka powierzchniowo czynnego.
27. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dodatki wybrane spośród adjuwantów, nośników, środków smakowych, buforów, antyutleniaczy i stabilizatorów chemicznych.
28. Preparat według zastrz. 27, znamienny tym, że jako dodatek zawiera laktozę, glikozę, fruktozę, galaktozę, trehalozę, sacharozę, maltozę, rafinozę, maltitol, melezytozę, stachiozę, laktytol, palatynit, skrobię, ksylit, mannit, mioinozyt, ich wodziany, alaninę, glicynę i betainę, i albuminę.
29. Preparat według zastrz. 28, znamienny tym, że jako nośnik zawiera melezytozę.
30. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 23, albo 24, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny w zakresie stosunku środek powierzchniowo czynny : polipeptyd wynoszącym 1:10 do 1:0,2.
31. Preparat według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny w zakresie stosunku środek powierzchniowo czynny : polipeptyd wynoszącym 1:10 do 1:0,2.
32. Preparat według zastrz. 30, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny w zakresie stosunku środek powierzchniowo czynny : polipeptyd wynoszącym 1:4 do 1:1.
33. Preparat według zastrz. 1 albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 23, albo 24, albo 32, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o cząstkach o średnicy 0,01-10 pm.
34. Preparat według zastrz. 33, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o cząstkach o średnicy 0,1-6 pm.
35. Preparat według zastrz. 33, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o cząstkach o średnicy 0,1-5 pm.
36. Preparat według zastrz. 1 albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 23, albo 24, albo 32, albo 34, albo 35, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 50% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
37. Preparat według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 50% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
182 560
38. Preparat według zastrz. 36, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 60% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
39. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 70% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
40. Preparat według zastrz. 39, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 80% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
41. Preparat według zastrz. 40, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 90% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
42. Preparat według zastrz. 1 albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 23, albo 24, albo 32, albo 34, albo 35, albo 38, albo 39, albo 40, albo 41, znamienny tym, że zawiera polipeptyd w stężeniu 0,1 mg/ml do 25 mg/ml preparatu.
43. Preparat według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera polipeptyd w stężeniu 0,1 mg/ml do 25 mg/ml preparatu.
44. Sposób wytwarzania aerozolowego preparatu polipeptydowego zawierającego (a) propelent fluorowodoroalkanowy (HFA); (b) farmaceutycznie czynny polipeptyd dający się dyspergować w propelencie; (c) środek powierzchniowo czynny i (d) ewentualnie dodatki, oraz zawierającego jako środek powierzchniowo czynny kwas tłuszczowy C8-C16 lub jego sól, sól kwasów żółciowych, fosfolipid o pojedynczym łańcuchu lub alkilosacharyd, znamienny tym, że miesza się polipeptyd i środek powierzchniowo czynny w wodnym roztworze buforu, mieszaninę suszy się, otrzymując sproszkowane ciało stałe, ewentualnie rozdrabnia się ten proszek ciała stałego do mikronowych rozmiarów, umieszcza się ewentualnie rozdrobniony do mikronowych rozmiarów proszek ciała stałego oraz propelent w naczyniu w niskiej temperaturze, miesza się i dodaj e się dalszą ilość propelentu.
45. Sposób według zastrz. 44, znamienny tym, że miesza się polipeptyd i środek powierzchniowo czynny w wodnym roztworze buforu, mieszaninę suszy się, otrzymując sproszkowane ciało stałe, ewentualnie rozdrabnia się ten proszek ciała stałego do mikronowych rozmiarów, umieszcza się ewentualnie rozdrobniony do mikronowych rozmiarów proszek ciała stałego, propelent i etanol w naczyniu w niskiej temperaturze, miesza się i dodaje się dalszą ilość propelentu i etanolu.
PL95320824A 1994-12-22 1995-12-19 Aerozolowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego wytwarzania PL182560B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9404467A SE9404467D0 (sv) 1994-12-22 1994-12-22 Drug formulations
SE9502453A SE9502453D0 (sv) 1995-07-06 1995-07-06 Drug formulations
PCT/SE1995/001540 WO1996019197A1 (en) 1994-12-22 1995-12-19 Aerosol formulations of peptides and proteins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL320824A1 PL320824A1 (en) 1997-11-10
PL182560B1 true PL182560B1 (pl) 2002-01-31

Family

ID=26662195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95320824A PL182560B1 (pl) 1994-12-22 1995-12-19 Aerozolowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego wytwarzania

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6524557B1 (pl)
EP (2) EP0797431B1 (pl)
JP (2) JP3862178B2 (pl)
KR (1) KR100428281B1 (pl)
CN (1) CN1088581C (pl)
AR (1) AR002013A1 (pl)
AT (1) ATE217787T1 (pl)
AU (1) AU702879B2 (pl)
BR (1) BR9510501A (pl)
CA (1) CA2206736C (pl)
CZ (1) CZ288145B6 (pl)
DE (1) DE69526801T2 (pl)
DK (1) DK0797431T3 (pl)
EE (1) EE03590B1 (pl)
ES (1) ES2176355T3 (pl)
FI (1) FI119413B (pl)
HU (1) HU227790B1 (pl)
IL (1) IL116458A (pl)
IS (1) IS1810B (pl)
MX (1) MX9704545A (pl)
MY (1) MY120664A (pl)
NO (1) NO316105B1 (pl)
NZ (1) NZ298167A (pl)
PL (1) PL182560B1 (pl)
PT (1) PT797431E (pl)
RU (1) RU2175866C2 (pl)
SA (1) SA95160483B1 (pl)
SK (1) SK284346B6 (pl)
TR (1) TR199501669A1 (pl)
TW (1) TW398978B (pl)
UA (1) UA42047C2 (pl)
WO (1) WO1996019197A1 (pl)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6632456B1 (en) * 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6794357B1 (en) 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
EE9700138A (et) * 1994-12-22 1997-12-15 Astra Aktiebolag Aerosoolravimvormid
US5874481A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US20020052310A1 (en) 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
AU756693B2 (en) * 1997-09-29 2003-01-23 Novartis Ag Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6946117B1 (en) 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6086376A (en) * 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
US6017545A (en) * 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6221378B1 (en) * 1998-02-10 2001-04-24 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar delivery system and method of preparation
US7070799B1 (en) 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US6180142B1 (en) 1998-08-21 2001-01-30 The Regents Of The University Of California Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy
MA25590A1 (fr) * 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst Agent actif de delivraison de poudre seche
US7087215B2 (en) * 1998-12-21 2006-08-08 Generex Pharmaceuticals Incorporated Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
JP2002541213A (ja) 1999-04-13 2002-12-03 インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド 不妊症の処置のための乾燥粉末処方物の肺投与
EP1064934A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition
AU1189301A (en) * 1999-10-29 2001-05-14 Eli Lilly And Company A pharmaceutical composition having high cell membrane permeability
EP1255566A2 (en) * 2000-02-04 2002-11-13 Seo Hong Yoo Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids
AU4445201A (en) * 2000-03-30 2001-10-08 Generex Pharmaceuticals Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
PT1280520E (pt) 2000-05-10 2014-12-16 Novartis Ag Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos
CA2418960A1 (en) 2000-08-07 2002-02-14 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
JP4147234B2 (ja) * 2004-09-27 2008-09-10 キヤノン株式会社 吐出用液体、吐出方法、カートリッジ及び吐出装置
ATE430558T1 (de) 2000-10-27 2009-05-15 Baxter Healthcare Sa Herstellung von mikrokügelchen
WO2002043702A2 (en) * 2000-11-30 2002-06-06 Vectura Limited Pharmaceutical compositions for inhalation
DE60140268D1 (de) 2000-11-30 2009-12-03 Vectura Ltd Partikel zur verwendung in einer pharmazeutischen zusammensetzung
ES2474199T3 (es) 2000-11-30 2014-07-08 Vectura Limited Composiciones farmacéuticas para inhalaci�n
JP2005501810A (ja) 2001-03-22 2005-01-20 バテル メモリアル インスティチュート ポリマーおよび懸濁粒子を含有する電気流体力学的噴霧用の液体形成物
PT1372608E (pt) * 2001-03-30 2008-01-04 Jagotec Ag Formulações de aerossol médicas
EP1390012A4 (en) * 2001-04-26 2009-10-28 Novartis Ag NEW METHODS AND COMPOSITIONS FOR RELEASING MACROMOLECULES TO OR BY THE AIRWAY
GB0114033D0 (en) * 2001-06-09 2001-08-01 Innovata Biomed Ltd Process
EP1944016A1 (en) 2001-08-16 2008-07-16 Baxter International Inc. Propellant-based microparticle formulatons
US20030064033A1 (en) * 2001-08-16 2003-04-03 Brown Larry R. Propellant-based microparticle formulations
PT1458360E (pt) 2001-12-19 2011-07-13 Novartis Ag Derivados de indole como agonistas do recetor s1p1
JP2005514440A (ja) 2001-12-21 2005-05-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アミドおよび／またはエステルを含有する、賦形剤化合物を含む、医用エアロゾル組成物
CA2470520A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol compositions with a functionalized polyethyleneglycol excipient
US20030178022A1 (en) * 2001-12-21 2003-09-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pressurized metered dose inhaler (PMDI) actuators and medicinal aerosol solution formulation products comprising therse actuators
DE10205087A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-21 Pharmatech Gmbh Cyclodextrine als Suspensionsstabilisatoren in druckverflüssigten Treibmitteln
US20030185762A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-02 Cowan Siu Man L. Highly aqueous liquid carrier formulations
SE524990C2 (sv) * 2002-04-12 2004-11-09 Microdrug Ag Preparation av terapeutiskt torrt pulver samt förfarande för uppdelning och spridning i luft av medicinskt pulver
SE525027C2 (sv) * 2002-04-12 2004-11-16 Microdrug Ag Anordning utgörande en pulverlufthyvel
ES2388537T3 (es) * 2002-08-23 2012-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol
GB0226274D0 (en) * 2002-11-11 2002-12-18 Medpharm Ltd Metered dose inhalation preparations
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004071488A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-26 Chrysalis Technologies Incorporated Perfluorocarbon and hydrofluorocarbon formulations and methods of making and using same
DK1610822T4 (en) * 2003-04-02 2019-01-14 Ares Trading Sa Liquid pharmaceutical FSH and LH formulations together with a nonionic surfactant
WO2005115520A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-08 Discovery Laboratories, Inc. Methods , systems and devices for noninvasive pulmonary delivery
US20060046962A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
WO2006025882A2 (en) * 2004-08-25 2006-03-09 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US9114069B2 (en) * 2004-08-25 2015-08-25 Aegis Therapeutics, Llc Antibacterial compositions for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
US8642564B2 (en) * 2004-08-25 2014-02-04 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
JP4147235B2 (ja) * 2004-09-27 2008-09-10 キヤノン株式会社 吐出用液体、吐出方法、液滴化方法、液体吐出カートリッジ及び吐出装置
AU2005290844B2 (en) * 2004-10-01 2011-09-29 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Compounds that Modulate TRH Actions and Inhibit the TRH-Degrading Enzyme
CN1301747C (zh) * 2004-11-30 2007-02-28 深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司 一种蛋白药物微囊及其吸入性气雾剂
US8028697B2 (en) 2005-04-28 2011-10-04 Trudell Medical International Ventilator circuit and method for the use thereof
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
TWI299993B (en) 2005-12-15 2008-08-21 Dev Center Biotechnology Aqueous inhalation pharmaceutical composition
BRPI0710503A2 (pt) * 2006-04-07 2011-08-16 Merrion Res Iii Ltd uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral
US7425542B2 (en) * 2006-06-23 2008-09-16 Aegis Therapeutics, Inc. Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US20090326193A1 (en) * 2006-06-23 2009-12-31 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7998927B2 (en) * 2006-06-23 2011-08-16 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8173594B2 (en) * 2006-06-23 2012-05-08 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8084022B2 (en) * 2006-06-23 2011-12-27 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
CN101511868B (zh) 2006-07-24 2013-03-06 比奥雷克西斯制药公司 毒蜥外泌肽融合蛋白
CN101861311A (zh) 2007-07-21 2010-10-13 阿尔巴尼分子研究公司 5-吡啶酮取代的吲唑
JP2011504505A (ja) 2007-11-21 2011-02-10 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 肺および心血管障害を治療するためのビアリールｐｄｅ４抑制剤
KR101614723B1 (ko) 2008-01-11 2016-04-22 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. Ｍｃｈ 길항물질로서 (1-아지논)-치환된 피리도인돌
ES2565219T3 (es) 2008-03-17 2016-04-01 Discovery Laboratories, Inc. Adaptador de circuito de ventilación y sistema proximal de administración de aerosol
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
RU2517135C2 (ru) * 2008-05-07 2014-05-27 Меррион Рисерч Iii Лимитед Композиции пептидов и способы их получения
EP2626098B1 (en) 2008-10-22 2020-08-19 Trudell Medical International Modular aerosol delivery system
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
RU2393166C1 (ru) * 2008-12-19 2010-06-27 Ибмед Холдингс Лимитед Олигопептид, стимулирующий пролиферацию фолликулярных клеток щитовидной железы
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
KR20150116466A (ko) 2009-01-26 2015-10-15 이스라엘 인스티튜트 포 바이올로지컬 리서치 이환형 헤테로사이클릭 스피로 화합물
CA2751854A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Merrion Research Iii Limited Composition and drug delivery of bisphosphonates
WO2011075611A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Aegis Therapeutics, Llc Compositions and methods for non-invasive treatment of chronic complication of diabetes
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
US8802058B2 (en) * 2010-04-19 2014-08-12 Gelmed, Llc Pharmaceutical compositions and methods for administering the same
WO2011138802A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Injection solution
RU2425691C1 (ru) * 2010-07-15 2011-08-10 ВАКЕ спол с.р.о. Аэрозольный препарат на основе апротинина для лечения вирусных респираторных инфекций
KR20140026354A (ko) 2011-01-07 2014-03-05 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 경구 투여용 철의 제약 조성물
ES2683902T3 (es) 2011-06-14 2018-09-28 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de benzodiacepina
TWI597072B (zh) * 2011-10-11 2017-09-01 吉斯藥品公司 包覆脂肪酸的β－致效劑之結晶微粒
CN107233569B (zh) 2011-10-25 2021-08-31 普罗西纳生物科学有限公司 抗体制剂和方法
RU2657523C2 (ru) * 2011-11-03 2018-06-14 Олег Петрович Жирнов Фармацевтический аэрозольный состав ингибиторов протеаз с озон-сберегающим пропеллентом и его получение
MX392636B (es) 2014-10-31 2025-03-24 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Formulacion en polvo.
JP7211704B2 (ja) 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
WO2019157099A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 Aegis Therapeutics, Llc Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease
CN112135613A (zh) 2018-03-20 2020-12-25 西奈山伊坎医学院 激酶抑制剂化合物和组合物及使用方法
EP3846792A4 (en) 2018-09-06 2022-10-12 Innopharmascreen Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING ASTHMA OR PARKINSON'S DISEASE
WO2020142485A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
JP2024521399A (ja) 2021-06-10 2024-05-31 ニューレリス、インク． 小児患者における発作性障害を治療するための組成物および方法
CN118948812A (zh) * 2024-08-06 2024-11-15 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种多肽脂质体吸入剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE556587A (pl) 1957-01-31 1957-04-11
US2992645A (en) * 1958-05-06 1961-07-18 Benger Lab Ltd Disperser for powders
GB1063512A (en) 1962-11-30 1967-03-30 Benger Lab Ltd Aerosols
GB1144905A (en) * 1965-03-25 1969-03-12 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB1230472A (pl) 1967-07-10 1971-05-05
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
GB1569611A (en) 1976-01-23 1980-06-18 Fisons Ltd Pelletised or granular medicament formulation
GB1520247A (en) 1974-08-10 1978-08-02 Fisons Ltd Pelletised medicament formulations
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
DE2750090A1 (de) * 1976-11-19 1978-06-01 Sandoz Ag Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
FR2372632A1 (fr) 1976-12-03 1978-06-30 Riker Laboratoires Nouveau medicament a base d'heparine administrable par voie tracheo-bronchique et alveolaire
SE7812207L (sv) 1977-12-01 1979-06-02 Welsh Nat School Med Apparat, forfarande och framstellda produkter for anvendning vid administration av antihistaminer
JPS6034925B2 (ja) 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
JPS5795920A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Teijin Ltd Remedy for respiratory disease
US4900730A (en) 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
SE438261B (sv) * 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
DE3274065D1 (de) * 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
DD261096A1 (de) 1983-05-20 1988-10-19 Frithjof Von Rottkay Verfahren zur inhalativen applikation biologisch aktiver peptide
US4746508A (en) 1983-06-06 1988-05-24 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
US4548922A (en) 1983-06-06 1985-10-22 Beth Israel Hospital Drug administration
US4959358A (en) 1983-06-06 1990-09-25 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
DE3323389A1 (de) 1983-06-29 1985-01-10 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Auf schleimhaeute des mundes, der nase und/oder des rachens wirkende arzneimittel auf der basis von heparin und tensiden
DE3326089A1 (de) 1983-07-20 1985-02-07 Gödecke AG, 1000 Berlin Zur inhalation bestimmte darreichungsform von calcium-antagonisten
US4849405A (en) 1984-05-09 1989-07-18 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
US4537772A (en) * 1984-05-02 1985-08-27 Merck & Co., Inc. Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines
JPS61267528A (ja) 1984-11-26 1986-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤
SE448277B (sv) * 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
IL78425A (en) 1985-04-15 1991-05-12 Lilly Co Eli Intranasal formulation containing insulin
US5122127A (en) * 1985-05-01 1992-06-16 University Of Utah Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues
JPS63500175A (ja) 1985-05-22 1988-01-21 リポソ−ム　テクノロジ−，インコ−ポレイテツド リポソ−ム吸入法および吸入システム
US4847298A (en) 1985-08-16 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments
US4731360A (en) * 1985-08-16 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments
IL77186A0 (en) 1985-11-29 1986-04-29 Touitou Elka Pharmaceutical insulin composition
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
SE453566B (sv) * 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US4926852B1 (en) * 1986-06-23 1995-05-23 Univ Johns Hopkins Medication delivery system phase one
JPS632932A (ja) 1986-06-23 1988-01-07 Teijin Ltd 経鼻投与用粉末状組成物
NZ221411A (en) * 1986-08-11 1989-10-27 Innovata Biomed Ltd Pharmaceutical compositions containing microcapsules and a surfactant
WO1988003165A1 (en) 1986-10-22 1988-05-05 Selmer Sande A.S. Production of human parathyroid hormone from microorganisms
US5179079A (en) 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
GB8712176D0 (en) 1987-05-22 1987-06-24 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
DE3886880T2 (de) 1987-10-15 1994-07-14 Syntex Inc Pulverförmige Zubereitungen zur intranasalen Verabreichung von Polypeptiden.
JPH01117825A (ja) 1987-10-28 1989-05-10 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 鼻くう、副鼻くう投与用製剤及びその使用方法並びにその形状及び使用器具
EP0360340A1 (en) 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
US5997856A (en) 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
JPH02104531A (ja) 1988-10-14 1990-04-17 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
GB8900267D0 (en) 1989-01-06 1989-03-08 Riker Laboratories Inc Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5011678A (en) 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
JPH05500203A (ja) 1989-02-17 1993-01-21 ザ　リポソーム　カンパニー，インコーポレイテッド 鼻腔内搬送用及び局所適用脂質賦形剤
IT8920486A0 (it) 1989-05-12 1989-05-12 Isf Spa Composizioni farmaceutiche.
US5176132A (en) * 1989-05-31 1993-01-05 Fisons Plc Medicament inhalation device and formulation
US5174988A (en) 1989-07-27 1992-12-29 Scientific Development & Research, Inc. Phospholipid delivery system
JP2642486B2 (ja) 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
GB8921222D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
GB9001635D0 (en) * 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
DE4003272A1 (de) 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
DE69131867T2 (de) 1990-03-23 2000-05-18 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul Anwendung von löslichen fluorhaltigen Tensiden zur Herstellung von Aerosol-Präparaten mit dosierter Abgabe
US5118494A (en) 1990-03-23 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
JPH05963A (ja) 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
US5192548A (en) * 1990-04-30 1993-03-09 Riker Laboratoires, Inc. Device
CA2081474A1 (en) 1990-05-08 1991-11-09 Manzer Durrani Direct spray-dried drug/lipid powder composition
ATE164080T1 (de) 1990-05-10 1998-04-15 Bechgaard Int Res Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole
GB9010742D0 (en) 1990-05-14 1990-07-04 Quadrant Bioresources Ltd Stabilization of biological macromolecular substances
JPH0441421A (ja) 1990-06-07 1992-02-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd 肺吸収組成物
US5126123A (en) * 1990-06-28 1992-06-30 Glaxo, Inc. Aerosol drug formulations
SE9002895D0 (sv) 1990-09-12 1990-09-12 Astra Ab Inhalation devices for dispensing powders i
JPH04149126A (ja) 1990-10-09 1992-05-22 Mitsubishi Kasei Corp 経粘膜投与用医薬組成物
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
GB9024365D0 (en) 1990-11-09 1991-01-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
JP3507486B2 (ja) 1991-03-15 2004-03-15 アムジエン・インコーポレーテツド 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与
CA2111002C (en) 1991-06-10 2000-08-22 Julianne Fassberg Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations
DE69230613T2 (de) * 1991-07-02 2000-12-28 Inhale Inc Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform
US5653962A (en) * 1991-12-12 1997-08-05 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5674471A (en) * 1991-12-12 1997-10-07 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and salbutamol
US5744123A (en) * 1991-12-12 1998-04-28 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5320094A (en) * 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
ATE146359T1 (de) 1992-01-21 1997-01-15 Stanford Res Inst Int Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln
US5352461A (en) * 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
EP0566135A1 (en) 1992-04-17 1993-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative
CA2115065C (en) 1992-06-12 2000-10-03 Kiyoyuki Sakon Ultrafine particle powder for inhalation and method for production thereof
US5376359A (en) * 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
EP0679088B1 (en) 1992-09-29 2002-07-10 Inhale Therapeutic Systems Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
EP0681491B1 (en) * 1993-01-29 2000-12-13 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of hormones
US5364838A (en) 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
BE1006873A6 (nl) 1993-03-26 1995-01-10 Merkus Franciscus W H M Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening.
WO1994023772A2 (en) * 1993-04-06 1994-10-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Deagglomerators for dry powder inhalers
US5747445A (en) 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5661130A (en) 1993-06-24 1997-08-26 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
GB9314614D0 (en) * 1993-07-14 1993-08-25 Minnesota Mining & Mfg Dry powder inhalers
US5349947A (en) * 1993-07-15 1994-09-27 Newhouse Michael T Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow
US5514670A (en) 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
ATE416755T1 (de) 1994-03-07 2008-12-15 Nektar Therapeutics Verfahren und zusammensetzung für die pulmonale darreichung von insulin
US5451569A (en) * 1994-04-19 1995-09-19 Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited Pulmonary drug delivery system
US6165976A (en) * 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
SE9404468D0 (sv) * 1994-12-22 1994-12-22 Astra Ab Powder formulations

Also Published As

Publication number Publication date
DK0797431T3 (da) 2002-08-19
KR100428281B1 (ko) 2004-06-16
FI972657A0 (fi) 1997-06-19
MX9704545A (es) 1997-10-31
BR9510501A (pt) 1998-01-13
IS4496A (is) 1997-06-04
NO972781D0 (no) 1997-06-16
JPH10510827A (ja) 1998-10-20
EP1180365A3 (en) 2003-06-25
SK81397A3 (en) 1997-11-05
HUT77701A (hu) 1998-07-28
AU702879B2 (en) 1999-03-11
CA2206736A1 (en) 1996-06-27
ES2176355T3 (es) 2002-12-01
CZ288145B6 (en) 2001-05-16
SK284346B6 (sk) 2005-02-04
WO1996019197A1 (en) 1996-06-27
IL116458A0 (en) 1996-03-31
IS1810B (is) 2002-04-30
HU227790B1 (en) 2012-03-28
JP2006137776A (ja) 2006-06-01
PL320824A1 (en) 1997-11-10
ATE217787T1 (de) 2002-06-15
AU4359196A (en) 1996-07-10
DE69526801T2 (de) 2003-01-09
NZ298167A (en) 1999-08-30
CZ194597A3 (en) 1997-10-15
TW398978B (en) 2000-07-21
RU2175866C2 (ru) 2001-11-20
HK1003503A1 (en) 1998-10-30
PT797431E (pt) 2002-10-31
MY120664A (en) 2005-11-30
SA95160483B1 (ar) 2005-04-19
UA42047C2 (uk) 2001-10-15
EE03590B1 (et) 2002-02-15
JP3862178B2 (ja) 2006-12-27
TR199501669A1 (tr) 1997-03-21
CN1088581C (zh) 2002-08-07
EE9700137A (et) 1997-12-15
EP0797431A1 (en) 1997-10-01
EP1180365A2 (en) 2002-02-20
CN1171046A (zh) 1998-01-21
EP0797431B1 (en) 2002-05-22
DE69526801D1 (de) 2002-06-27
IL116458A (en) 2001-01-11
CA2206736C (en) 2007-05-22
FI972657L (fi) 1997-06-19
FI119413B (fi) 2008-11-14
AR002013A1 (es) 1998-01-07
NO972781L (no) 1997-06-16
NO316105B1 (no) 2003-12-15
US6524557B1 (en) 2003-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL182560B1 (pl) Aerozolowy preparat farmaceutyczny oraz sposób jego wytwarzania
KR100391873B1 (ko) 희석제로서멜레지토스를함유하는분말제제
CA2166109C (en) Compositions for inhalation
HK1003503B (en) Aerosol formulations of peptides and proteins
MXPA97004551A (en) Formulations in powder containing melecitose as a diluye
HK1003619B (en) Powder formulations containing melezitose as a diluent
LT3649B (en) Compositions for inhalation, method for priparing the same, using the same and inhaler

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121219