JPH10510827A - ペプチドおよびタンパク質のエアゾール製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （ａ）ＨＦＡ噴射剤；（ｂ）噴射剤中に分散し得る薬理学的に活性なポリペプチド；および（ｃ）Ｃ₈−Ｃ₁₆脂肪酸またはそれらの塩、胆汁酸塩、リン脂質またはアルキルサッカリドである界面活性剤（この界面活性剤は気道下部でポリペプチドの全身吸収を促進するものである）を含有する薬用エアゾール製剤。

Description

【発明の詳細な説明】 ペプチドおよびタンパク質のエアゾール製剤 本発明は、医学的に有益なペプチドおよびタンパク質を含む、エアゾール吸入 器からの吸入用薬品製剤に関するものである。 発明の背景 様々な種類の薬品がエアゾール製剤の形で口または鼻を経て投与される。この エアゾール製剤を調製するために広く用いられている方法は、噴射剤として知ら れる液化ガス中に、微粉末とした薬物の懸濁製剤を作ることを含む。計量加圧薬 剤吸入器、すなわちｐＭＤＩは、通常このような製剤を患者に投薬する場合に用 いられる。噴射剤中での薬物の分散を助け、微細化薬物粒子が集塊するのを防ぐ ため、一般に界面活性薬剤、または界面活性剤が含有されている。 最近まで、クロロフルオロカーボン含有噴射剤(ＣＦＣ)は全ての薬用エアゾー ル製剤において使用が認められていた。ＣＦＣ製剤で使用される典型的な界面活 性化分散剤は、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチン類およ びエタノールである。ＣＦＣはオゾン層の破壊に関与しているため、新世代の噴 射剤が出現し、その代わりとなった。 1,1,1,2−テトラフルオロエタン(Ｐ134ａ)、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ プロパン(Ｐ227)および1,1−ジフルオロエタン(Ｐ152ａ)のようなヒドロフルオ ロアルカン(ＨＦＡ)噴射剤は最も見込みのある新しい噴射剤であると考えられる 。これらは環境的に許容できるだけでなく、毒性が低く、蒸気圧もエアゾールの 使用に適している。しかしながら、通常ＣＦＣ−エアゾール製剤に使用される界 面活性剤は新世代の噴射剤と共に使用するにはあまり適していないため、近年、 特にＨＦＡ噴射剤と共に使用する数多くの界面活性剤が提案され、その中にはポ リエトキシル化界面活性剤やフッ化界面活性剤などがある。 様々なエアゾール製剤が提案されてきたにもかかわらず、ペプチドを基礎とし た薬物はこれまで伝統的に、エアゾール製剤として投与する薬物の範疇には入っ ていなかった。例えば、アメリカ合衆国特許第 5，284，656 号は、ソルビタン トリオレエート、大豆レシチンまたはオレイン酸のような界面活性剤の助けを借 りて、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)を含む微細粉末を噴射剤中に懸濁し た、Ｇ−ＣＳＦ製剤を開示している。アメリカ合衆国特許第 5，364，838号 は 、乾燥インシュリン粉末を、オレイン酸のような添加物と共に低沸点噴射剤中に 懸濁する、インシュリン製剤を開示している。 発明の要約 我々は驚くべきことに、気道においてポリペプチドの吸収を促進する様々な物 質が、ＨＰＡ噴射剤と共に界面活性剤として使用するにも極めて適していること を発見した。 本発明はこのように、（ａ）ＨＦＡ噴射剤；（ｂ）噴射剤中に分散し得る薬理 学的に活性なポリペプチド；および（Ｃ）Ｃ₈−Ｃ₁₆脂肪酸またはそれらの塩、 胆汁酸塩、リン脂質またはアルキルサッカリドである界面活性剤（この界面活性 剤は気道下部でポリペプチドの全身吸収を促進するものである）を含有する薬用 エアゾール製剤を提供するものである。 本発明で用いられる界面活性剤は驚くべきことにＨＦＡ噴射剤と共に用いるの に適し；ポリペプチドの吸収を促進する能力により２つの機能を有すことになり 、これは本ポリペプチドエアゾール製剤での使用に特に有益である。 脂肪酸およびそれらの塩の中で、Ｃ₈−Ｃ₁₆脂肪酸塩が好ましい。好ましい脂 肪酸塩はカプリル酸(Ｃ₈)、カプリン酸(Ｃ₁₀)、ラウリン酸(Ｃ₁₂)およびミリス チン酸(Ｃ₁₄)のナトリウム、カリウム、リジン塩である。対イオンの性質は特に 重要でないので脂肪酸のどのような塩でも有効である。特に好ましい脂肪酸塩は カプリン酸ナトリウムである。 適当な胆汁酸塩は例えば、コール酸、ケノデオキシコール酸、グリココール酸 、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸 、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、リト コール酸およびウルソデオキシコール酸であり得る。 胆汁酸塩中で、トリヒドロキシ胆汁酸塩が好ましい。より好ましいのは、コー ル酸、グリココール酸およびタウロコール酸の塩で、特にそれらのナトリウムお よびカリウム塩が好ましい。最も好ましい胆汁酸塩はタウロコール酸ナトリウム である。 適当なリン脂質は例えば、例えばリゾホスファチジルコリン、リゾホスファチ ジルグリセロール、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジル イノシトールおよびリゾホスファチジルセリンのような一本鎖リン脂質、または 、例えばジアシルホスファチジルコリン類、ジアシルホスファチジルグリセロー ル類、ジアシルホスファチジルエタノールアミン類、ジアシルホスファチジルイ ノシトール類およびジアシルホスファチジルセリン類のような二本鎖リン脂質で あり得る。 リン脂質中、例えばジオクタノイルホスファチジルグリセロールやジオクタノ イルホスファチジルコリンなどの、ジアシルホスファチジルグリセロール類およ びジアシルホスファチジルコリン類が好ましい。 適当なアルキルサッカリドは例えば、デシルグルコシドやドデシルマルトシド のような、アルキルグルコシド類またはアルキルマルトシド類であり得る。 最も好ましい界面活性剤は胆汁酸塩である。 噴射剤は1,1,1,2−テトラフルオロエタン(Ｐ134ａ)、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタ フルオロプロパン(Ｐ227)および1,1−ジフルオロエタン(Ｐ152ａ)の一つまたは それ以上を、例えば所望により一つまたはそれ以上の噴射剤との混合物として含 み得る。好ましくは、噴射剤はＰ134ａまたはＰ227、または例えばＰ134ａとＰ2 27との密度適合(density-matched)混合物のようなＰ134ａとＰ227と の混合物を 含む。 ポリペプチドは全身に運搬されることを期待された、小から中サイズの、すな わち、約40ｋＤ分子量(ＭＷ)までの、医学上または診断学上有益なペプチドまた はタンパク質であり得る。吸収促進の度合はポリペプチドのＭＷおよび物理化学 的性質および使用する界面活性剤により変化するが、本発明によるポリペプチド 吸収の促進機構は一般的に適用でき、このようなポリペプチド全てに適用される べきである。25ｋＤまでのまたは20ｋＤまでの、および特に15ｋＤまたは10ｋＤ までの分子量をもつポリペプチドのように、30ｋＤまでの分子量をもつポリペプ チドが本発明のおいて最も有益であると思われる。 ポリペプチドは、インシュリン、グルカゴン、インシュリンのＣ-ペプチド、 バソプレッシン、デスモプレッシン、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)、副腎皮 質刺激ホルモン放出ホルモン(ＣＲＨ)、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(ＧｎＲ Ｈ)、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストおよびアンタゴニスト、性腺刺 激ホルモン(黄体形成ホルモンまたは黄体形成ホルモン放出ホルモン(ＬＨＲＨ)) 、カルシトニン、副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ)、ＰＴＨ(34)およびＰＴＨ(38)のよ うなＰＴＨの生物活性部分、成長ホルモン(ＧＨ)(例えばヒト成長ホルモン(ｈＧ Ｈ))、成長ホルモン放出ホルモン(ＧＨＲＨ)、ソマトスタチン、オキシトシン、 心房性ナトリウム利尿因子(ＡＮＦ)、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(ＴＲＨ) 、デオキシリボヌクレアーゼ(ＤＮａｓｅ)、プロラクチンおよび濾胞刺激ホルモ ン(ＦＳＨ)および上記全ての類似体のようなペプチドホルモンが好ましい。 その他の可能なポリペプチドは、薬理学的効果を全身に及ぼすような成長因子 、インターロイキン、ポリペプチドワクチン、酵素、エンドルフィン、糖タンパ ク質、リポタンパク質、血液凝固カスケードに関与しているポリペプチドなどで ある。全てではなくともほとんどの小から中サイズのポリペプチドは本発明の方 法により効果的に運搬される。 好ましいポリペプチドはインシュリンである。 本発明の製剤は、薬物、噴射剤、界面活性剤に加えて、少量のエタノール（通 常5重量％までであり20重量％まで可能)を含み得る。定量バルブの機能を向上し 、またある場合では分散を安定化するので、通常エタノールをエアゾール組成物 中に含有させる。 組成物はもちろん、他の薬理学的に活性な薬物、補助剤、担体、矯臭剤、緩衝 液、抗酸化剤、化学的安定化剤等を含む他の添加剤を必要により含有し得る。適 切な添加剤の例としては例えば、ラクトース、グルコース、フルクトース、ガラ クトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトー ル、メレチトース、スタキオース、ラクチトール、パラチナイト、デンプン、キ シリトール、マンニトール、ミオイノシトール等およびそれらの水和物、および 例えばアラニン、グリシンおよびベタインのようなアミノ酸、およびペプチド類 および例えばアルブミンのようなタンパク質類などがある。 好ましい担体はメレチトースである。 本発明の製剤は、用いる界面活性剤が二つの機能をもつため特に有益である。 本発明で提示される界面活性剤は驚くべきことに新世代の噴射剤中で微細拡散で きるだけでなく、大変重要なことにポリペプチドの吸収も促進する。本製剤は安 定であり、ポリペプチドのバイオアベイラビリティーも高く、再現性も良い。 本発明で用いる界面活性剤はポリペプチドの吸収を例えば次の方法で促進し得 る。 （１）上皮細胞間の密着性に構造的変化を誘発させてポリペプチドの細胞間透 過性を促進する。 （２）膜中のタンパク質または脂質成分と相互作用または引き抜きによりポリ ペプチドの経細胞透過性を促進する。 （３）促進剤とポリペプチド間の相互作用により水溶液中でのポリペプチドの 溶解度を上げる。これはポリペプチド集塊（二量体、三量体、六量体）の形成を 防ぐことで、またはエンハンサーミセル中へポリペプチド分子を溶解させること で起こる。 （４）肺胞および気管支の表面を被覆する粘液壁の粘度を下げもしくは溶解し 、上皮表面をさらしてポリペプチドを直接吸収させる。 （５）肺中のプロテアーゼの活性を下げ、ポリペプチドの安定性を上げ、吸収 を増加させる。 界面活性剤は上記の機構単独でまたは二つ以上の機構で作用し得る。いくつか の機構で作用している界面活性剤は一つまたは二つのみの機構で作用する界面活 性剤よりポリペプチドの吸収をより効率良く促進する。 『吸収を促進する』は、界面活性剤の存在下で全身循環に取り込まれたポリペ プチドの量が、界面活性剤の非存在下のときよりも多いことを意味する。 本発明において、界面活性剤：ポリペプチド比がおよそ1:10〜1:0.2、好まし くは1:4〜1:1、より好ましくは1:4〜1:2.5の比率で界面活性剤が存在することが 好ましい。本発明の製剤におけるポリペプチドの好ましい濃度は0.1mg/ml〜25mg /mlである。 できるだけ多くのポリペプチドが、例えば0.01-10ミクロンまたは0.1-6ミクロ ン、例えば0.1-5ミクロンのように、10ミクロン以下の直径をもつ粒子から構成 されるのが好ましい。少なくとも50％のポリペプチドが所望のサイズの範囲内で ある粒子から構成されるのが好ましい。例えば、少なくとも60％、好ましくは少 なくとも70％、より好ましくは少なくとも80％、最も好ましくは少なくとも90％ のポリペプチドが所望のサイズの範囲内である粒子から構成される。 それ故、本発明で使用するポリペプチドは、製剤に添加する前に、所望のサイ ズ範囲内の粒子を調製するために加工しなければならない。例えば、ポリペプチ ドを、例えばジェットミルのような適切な粉砕機で微細化し得る。あるいは、所 望の粒子サイズの粒子は例えば噴霧乾燥法または、例えば超臨界液体を使用した 結晶化といった調節結晶法などにより得られ得る。 好ましくは、本発明で使用する界面活性剤も所望サイズの範囲内の粒子から構 成される。適切には、ポリペプチドおよび界面活性剤を水溶性緩衝液中に混合し 、乾燥して固体粉末とし、次いで所望により微細化する。微細粉末に低温で噴射 剤(および所望によりエタノール)を添加し得る。薬物を混合後、残りの界面活性 剤および噴射剤および所望によりエタノールを添加し得、懸濁液を適切な容器に 注ぐ。 本発明のポリペプチドエアゾール製剤は疾病の局所または全身処置に有効であ り、例えば経鼻経路を含めた上部または下部気道を通じて投与し得る。このよう に、本発明はまた治療に使用する上記ポリペプチドエアゾール製剤；気道を経由 する疾病処置用の薬剤の製造におけるポリペプチドエアゾール製剤の使用；治療 有効量の本発明のポリペプチドエアゾール製剤を治療の必要な患者に適用するこ とを含む、患者の処置法を提供する。 本発明のポリペプチドエアゾール製剤で処置し得る疾病は、各場合において全 て特定のポリペプチドで処置し得るものである；例えば本発明によるインシュリ ン含有製剤は例えば糖尿病の治療に使用し得；副腎皮質刺激ホルモンを含有する 製剤は例えば炎症性疾病の治療に使用し得；ＧｎＲＨを含有する製剤は例えば雄 不妊症の治療に有効であり得る。記載した全てのポリペプチドの適応は良く知ら れている。本発明のポリペプチドエアゾール製剤はまた予防治療にも用い得る。 以下の実施例は本発明を説明するものであり、限定するものではない。 異なる界面活性剤を用いたＰ134ａおよび／またはＰ227 のインシュリン製剤 は作成した懸濁液の質を評価するために調製された。以下の実施例で懸濁液の質 を『許容可能』または『良好』と評価している。許容し得る懸濁液は、分散が均 一な投薬量を得るのに充分安定であるような、ゆっくりとした静置または分離、 素早い再分散、ほとんど凝集がないことおよび結晶化または形態変化のないこと を一つまたはそれ以上含むことを特徴とする。良い拡散はさらにより安定である 。 実施例１ 方法 インシュリン（25−35 部、下記参照）を水と共にビーカーに加え、溶解した 。界面活性剤（65−75 部、下記参照）を加え、溶解し、ｐＨを 7.4 に調節した 。溶液を水を蒸発させて濃縮した。得られた固体ケークを破砕し、ふるいにかけ 、ジェットミルで粉砕した。粉末 40 または 50mg をプラスチックコートしたガ ラスビンに加えた。ビンをドライアイスとイソプロパノールの混合物を用いて約 -40℃ まで冷却し、冷却したＰ134ａ（約−40℃）を 10ml 加えた。ビンを定量 バルブで密封し、次いで約 30 秒間はげしく振盪した。実施例１ｇ〜１ｎはさら に約 10 分間超音波浴で処理した。 結果 実施例２ カプリン酸ナトリウム（25部）およびインシュリン（75部）を別々に微細化し 、次いで乾燥混合する。この混合液 40mg をプラスチックコートしたガラスの容 器に加えた。容器をドライアイスとイソプロパノールの混合物を用いて約-40℃ まで冷却し、冷却（約-40℃）したＰ134ａを 10ml 加えた。容器を定量バルブで 密封し、次いで約 30 秒間はげしく振盪した。良好な懸濁液が形成した。 実施例３ 方法 インシュリン（25−35部、下記参照）を水と共にビーカーに加え、溶解した。 界面活性剤（65−75部、下記参照）を加え、溶解し、ｐＨを 7.4 に調節した。 溶液を水を蒸発させて濃縮した。得られた固形ケークを破砕し、ふるいにかけ、 ジェットミルで粉砕した。粉末 40 または 50mg をプラスチックコートしたガラ スビンに加えた。ビンをドライアイスおよびイソプロパノールの混合物を用いて 約-40℃まで冷却し、冷却（約-40℃）したＰ227を 10ml 加えた。ビンを定量バ ブルで密封し、次いで約 30 秒間はげしく振盪した。実施例３ｇ〜３ｎはさらに 超音波浴で約 10 秒間処理した。 実施例４ ＤＮａｓｅを含む微細製剤、界面活性剤（タウロコール酸ナトリウムまたはジ オクタノイルホスファチジルグリセロール）およびメレチトース（ＤＮａｓｅ： 界面活性剤：メレチトース比 1:0.33:98.67、総重量 50mg）をプラスチックコー トしたガラスビンに加え、約-40℃まで冷却した。冷却した噴射剤 134ａまたは 噴射剤 227ａ（約 -40℃、約 10ml）を加え、ビンを定量バルブで密封し、超音 波浴で約 10 秒間処理した。 超音波浴で処理する前に 5％（w/w）のエタノールを加えた、同じ製剤を調製 した。 形成した懸濁液の質を直ぐにまたは室温で 20 時間貯蔵後に評価した。全てに おいて良好な懸濁液が観察された。 実施例５ カプリン酸ナトリウムおよびインシュリンを別々に微細化し、次いで乾燥混合 した。カプリン酸ナトリウムとインシュリンとの比率は 25:75 であった。この 混合液 80mg をエアゾールバイアルに加えた。エアゾールバイアルをドライアイ スおよびイソプロパノールの混合物を用いて約-40℃に冷却し、冷却（約-40℃） したＰ134ａを 10ml を加えた。エアゾールバイアルを 50μｌ定量バルブと共に 密封し、次いで超音波浴中で数分間処理した。 容器から運ばれるエアゾール中のインシュリンの粒子サイズは『アンダーソン 』インパクター 28.3ml/min にて測定した。微細粒子（6μm以下）の画分は運ば れてきた量の 41％であった。粒子サイズの測定を 2 カ月間室温で貯蔵した後、 繰り返した。微細粒子画分は 46％であった。 実施例６ インシュリンおよびタウロコール酸ナトリウム（比率 75:25、8mg/ml）を含有 する 50 エアゾール単位を以下のように調製した；物質をビーカーに量り入れた 。ビーカーをドライアイスおよびイソプロパノールの混合物を用いて約-40℃に 冷却した。噴射剤（ｐ134ａ、約-40℃）を加え、ウルトラトラックス（ultratur rax）で数分間混合し、次いで製造容器に入れ、さらに噴射剤（ｐ134ａ、約-40 ℃） を加えた。（総容量 500ml）製剤をウルトラトラックスで撹拌し、定量吸入器に 各 10ml で入れた。吸入器を定量バルブで密封した。 エアゾールは様々な条件下で貯蔵した： 5℃、乾燥状態で2、8、13週間 30℃、30％相対湿度で 11 週間 懸濁液の質を評価した。全ての場合において良好な懸濁液が観察された。 加えて、インシュリンの安定性は標準的クロマトグラフィー技術を用いて、分 解生成物であるデスアミドインシュリンおよび他のインシュリン関連不純物の濃 度を測定することで評価した。全ての場合において、不純物のレベルは許容可能 な範囲内であった（デスアミドインシュリンが 5 ％以下でありその他のインシ ュリン関連不純物が 3 ％以下）。 実施例７ 実施例５の調製物で満たされた、計量加圧吸入器を作動させ、運ばれてきたエ アゾールをスペーサーに収集する。空気流（8 lit/min）をスペーサーを通して 、デリバリーシステムに導入し、5 匹の犬を 5 分間さらした。目標吸入用量は 1Ｕ.インシュリン／kgであった。バイオアベイラビリティーは吸入後の血漿曲線 を以前の研究における静脈注射後の血漿曲線と比較することで決定する。バイオ アベイラビリティーは肺に到達した薬物の 66％であった。 実施例８ 計量加圧吸入器を実施例６の製剤またはエンハンサーなしの対応する製剤で満 たす。各吸入器を作動させ、運ばれて来たエアゾールをスペーサーに収集する。 空気流（8lit/min）をスペーサーを通して、デリバリーシステムに導入し、5 匹 の犬を 2 分間さらした。目標吸入用量は 1Ｕ.インシュリン／kgであった。血液 サンプルを投薬前および投薬開始後 245 分間までの様々な時間間隔で収集した 。血漿インシュリン濃度はラジオイムノアッセイで測定した。 エンハンサーのない製剤では、一般的にインシュリンは比較的ゆっくりと吸収 され、ある動物においては血漿インシュリンレベルのピークは投与後 50 および 100 分の間であった。その他の動物では血漿インシュリンレベルのピークは投与 後 10 および 20 分の間であった。 本発明による製剤では、全ての動物において、血漿インシュリンレベルのピー クは投与から 10 分以内に到達し、もう一つのピークが 25 分あたりにあらわれ た。 本発明の製剤からのインシュリンの一般的により早い吸収は、健康なヒトにお ける食後の自然インシュリン血漿曲線に近い。さらに、動物間での差異がないと いうことは、本発明の製剤を用いて、望ましいレベルのインシュリン吸収が、よ り容易により確実に達成されることを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/11 Ａ６１Ｋ 47/28 38/22 37/54 38/23 37/43 38/24 37/02 38/26 37/24 38/27 37/26 38/28 37/28 38/46 37/30 47/24 37/32 47/26 37/34 47/28 37/36 37/38 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 ケルストランド，イェーラン スウェーデン、エス−237 32ビャレッド、 ドラゴンヴェーゲン１番 (72)発明者 リンドクヴィスト，エリザベート スウェーデン、エス−227 31ルンド、レ ルクヴェーゲン４番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）ＨＦＡ噴射剤；（ｂ）噴射剤中に分散し得る薬理学的に活性なポリ ペプチド；および（ｃ）Ｃ₈−Ｃ₁₆脂肪酸またはそれらの塩、胆汁酸塩、リン脂 質またはアルキルサッカリドである界面活性剤（この界面活性剤は気道下部でポ リペプチドの全身吸収を促進するものである） を含有する薬用エアゾール製剤。 ２．界面活性剤がＣ₈−Ｃ₁₆脂肪酸塩である、請求項１記載の薬用エアゾール 製剤。 ３．脂肪酸塩がカプリル酸(Ｃ₈)、カプリン酸(Ｃ₁₀)、ラウリン酸(Ｃ₁₂)およ びミリスチン酸(Ｃ₁₄)のナトリウム、カリウムおよびリジン塩からなる群から選 択されるものである、請求項２に記載の薬用エアゾール製剤。 ４．界面活性剤がトリヒドロキシ胆汁酸塩である、請求項１に記載の薬用エア ゾール製剤。 ５．胆汁酸塩がコール酸、グリココール酸およびタウロコール酸からなる群か ら選択されるものである、請求項４に記載の薬用エアゾール製剤。 ６．胆汁酸塩がコール酸、グリココール酸およびタウロコール酸のナトリウム およびカリウム塩からなる群から選択されるものである、請求項５に記載の薬用 エアゾール製剤。 ７．胆汁酸塩がタウロコール酸ナトリウムである、請求項６に記載の薬用エア ゾール製剤。 ８．界面活性剤が一本鎖のリン脂質である、請求項１に記載の薬用エアゾール 製剤。 ９．界面活性剤がリゾホスファチジルコリン類、リゾホスファチジルグリセロ ール類、リゾホスファチジルエタノールアミン類、リゾホスファチジルイノシト ール類およびリゾホスファチジルセリン類からなる群から選択されるものである 、請求項８に記載の薬用エアゾール製剤。 10．界面活性剤が二本鎖リン脂質である、請求項１に記載の薬用エアゾール製 剤。 11．界面活性剤がジアシルホスファチジルコリン類、ジアシルホスファチジル グリセロール類、ジアシルホスファチジルエタノールアミン類、ジアシルホスフ ァチジルイノシトール類およびジアシルホスファチジルセリン類からなる群から 選択されるものである、請求項11に記載の薬用エアゾール製剤。 12．界面活性剤をジオクタニルホスファチジルグリセロールおよびジオクタニ ルホスファチジルコリンから選択する、請求項11に記載の薬用エアゾール製剤。 13．界面活性剤がアルキルグリコシド類およびアルキルマルトシド類からなる 群から選択されるものである、請求項１に記載の薬用エアゾール製剤。 14．界面活性剤がデシルグリコシドおよびドデシルマルトシドからなる群から 選択されるものである、請求項13に記載の薬用エアゾール製剤。 15．噴射剤が 1,1,1,2−テトラフルオロエタン(Ｐ134ａ)、1,1,1,2,3,3,3−ヘ プタフルオロプロパン(Ｐ227ａ)または 1,1−ジフルオロエタン(Ｐ152ａ)を含む 、請求項１〜14のいずれかに記載の薬用エアゾール製剤。 16．噴射剤が 1,1,1,2−テトラフルオロエタン(Ｐ134ａ)および 1,1,1,2,3,3, 3−ヘプタフルオロプロパン(Ｐ227)を含む、請求項15に記載の薬用エアゾール製 剤。 17．噴射剤が 1,1,1,2−テトラフルオロエタン(Ｐ134ａ)および 1,1,1,2,3,3, ３−ヘプタフルオロプロパン(Ｐ227)の密度適合混合物を含む、請求項15または1 6に記載の薬用エアゾール製剤。 18．ポリペプチドの分子量が 40ｋＤまでの、請求項１〜17のいずれかに記載 の薬用エアゾール製剤。 19．ポリペプチドの分子量が 30ｋＤまでの、請求項18に記載の薬用エアゾー ル製剤。 20．ポリペプチドの分子量が 25ｋＤまでの、請求項19に記載の薬用エアゾー ル製剤。 21．ポリペプチドの分子量が 20ｋＤまでの、請求項１〜20のいずれかに記載 の薬用エアゾール製剤。 22．ポリペプチドの分子量が 15ｋＤまでの、請求項１〜21のいずれかに記載 の薬用エアゾール製剤。 23．ポリペプチドの分子量が 10ｋＤまでの、請求項１〜22のいずれかに記載 の薬用エアゾール製剤。 24．ポリペプチドがペプチドホルモンである、請求項１〜23のいずれかに記載 の薬用エアゾール製剤。 25．ポリペプチドがインシュリン、グルカゴン、インシュリンのＣ−ペプチド 、バソプレッシン、デスモプレッシン、副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴＨ)、副腎 皮質刺激ホルモン放出ホルモン(ＣＲＨ)、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(Ｇｎ ＲＨ)、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストおよびアンタゴニスト、性腺 刺激ホルモン(黄体形成ホルモン、またはＬＨＲＨ)、カルシトニン、副甲状腺ホ ルモン(ＰＴＨ)、ＰＴＨ(34)およびＰＴＨ(38)のようなＰＴＨの生物活性部分、 成長ホルモン(ＧＨ)(例えばヒト成長ホルモン(ｈＧＨ)、成長ホルモン放出ホル モン(ＧＨＲＨ)、ソマトスタチン、オキシトシン、心房性ナトリウム利尿因子( ＡＮＦ)、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(ＴＲＨ)、デオキシリボヌクレアー ゼ(ＤＮａｓｅ)、プロラクチン、濾胞刺激ホルモン(ＦＳＨ)およびそれらの類似 体からなる群から選択されるものである、請求項１〜17のいずれかに記載の薬用 エアゾール製剤。 26．ポリペプチドがインシュリンである、請求項25に記載の薬用エアゾール製 剤。 27．噴射剤および界面活性剤の重量にして 20％までの量のエタノールを含む 、請求項１〜26のいずれかに記載の薬用エアゾール製剤。 28．噴射剤および界面活性剤の重量にして 5％までの量のエタノールを含む、 請求項１〜27のいずれかに記載の薬用エアゾール製剤。 29．補助剤、担体、矯臭剤、緩衝液、抗酸化剤および化学的安定化剤からなる 群から選択された添加剤を含むものである、請求項１〜28のいずれかに記載の薬 用エアゾール製剤。 30．添加剤がラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハ ロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレチトース 、スタキオース、ラクチトール、パラチナイト、デンプン、キシリトール、マン ニトール、ミオイノシトール、それらの水和物、アラニン、グリシンおよびベタ インおよびアルブミンからなる群から選択されるものである、請求項29に記載の 薬用エアゾール製剤。 31．担体がメレチトースである、請求項30に記載の薬用エアゾール製剤。 32．界面活性剤：ポリペプチド比が 1:10〜1:0.2 の範囲で界面活性剤が存在 する、請求項１〜31のいずれかに記載の薬用エアゾール製剤。 33．界面活性剤：ポリペプチド比が 1:4〜1:1 の範囲で界面活性剤が存在する 、請求項32に記載の薬用エアゾール製剤。 34．ポリペプチドが直径 0.01〜10 ミクロンである粒子を含む、請求項１〜33 のいずれかに記載の薬用エアゾール製剤。 35．ポリペプチドが直径 0.1〜6 ミクロンである粒子を含む、請求項34に記載 の薬用エアゾール製剤。 36．ポリペプチドが直径 0.1〜5 ミクロンである粒子を含む、請求項34に記載 の薬用エアゾール製剤。 37．少なくとも 50％のポリペプチドが上記サイズ範囲内の粒子を含む、請求 項34〜36のいずれかに記載の薬用エアゾール製剤。 38．少なくとも 60％のポリペプチドが上記サイズ範囲内の粒子を含む、請求 項34〜36のいずれかに記載の薬用エアゾール製剤。 39．少なくとも 70％のポリペプチドが上記サイズ範囲内の粒子を含む、請求 項34〜36のいずれかに記載の薬用エアゾール製剤。 40．少なくとも 80％のポリペプチドが上記サイズ範囲内の粒子を含む、請求 項34〜36のいずれかに記載の薬用エアゾール製剤。 41．少なくとも 90％のポリペプチドが上記サイズ範囲内の粒子を含む、請求 項34〜36のいずれかに記載の薬用エアゾール製剤。 42．ポリペプチドの濃度が製剤の 0.1mg/ml〜25mg/mlである、請求項１〜41の いずれかに記載の薬用エアゾール製剤。 43．ポリペプチドおよび界面活性剤を水性緩衝液中で混合し；乾燥して固体粉 末とし；所望により固体粉末を微細化し；所望により微細化した粉末、噴射剤お よび所望によりエタノールを低温で容器に加え；混合し；さらに噴射剤および所 望によりエタノールを加える工程を含む、請求項１〜42のいずれかに記載のポリ ペプチドエアゾール製剤の製造方法。 44．治療に使用することを目的とする、請求項１〜42のいずれかに記載のポリ ペプチドエアゾール製剤。 45．気道を経由する疾病処置用の薬剤の製造における、請求項１〜42のいずれ かに記載のポリペプチドエアゾール製剤の使用。 46．請求項１〜42のいずれかに記載のポリペプチドエアゾール製剤の治療有効 量を治療の必要な患者に投与することを含む、上記患者の処置法。