PL193915B1 - Imidazonaftyrydyny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie oraz związki pośrednie - Google Patents

Imidazonaftyrydyny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie oraz związki pośrednie

Info

Publication number
PL193915B1
PL193915B1 PL98341159A PL34115998A PL193915B1 PL 193915 B1 PL193915 B1 PL 193915B1 PL 98341159 A PL98341159 A PL 98341159A PL 34115998 A PL34115998 A PL 34115998A PL 193915 B1 PL193915 B1 PL 193915B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
6alkyl
optionally substituted
phenyl
halogen
Prior art date
Application number
PL98341159A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341159A1 (en
Inventor
Kyle J. Lingstrom
John F. Gerster
Stephen L. Crooks
Philip D. Heppner
Gregory J. Marszalek
Peter V. Maye
Bryon A. Merrill
John W. Mickelson
Michael Rice
Original Assignee
Minnesota Mining & Mfg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minnesota Mining & Mfg filed Critical Minnesota Mining & Mfg
Publication of PL341159A1 publication Critical patent/PL341159A1/xx
Publication of PL193915B1 publication Critical patent/PL193915B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Zwiazek o wzorze I: w którym A oznacza =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR= lub =CR-CR=CR-N=, R 1 wybrany jest z grupy obejmujacej: R 1 wybrany jest z grupy obejmujacej: -C 1-20alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub wiecej podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej fenyl, -O-C 1-6alkil, -O-(C 1-20 alkilo) 0-1-fenyl, -N(R 3) 2 i -OH, -C 1-6 alkilo-NR 3-Q-X-R 4, gdzie Q oznacza -CO- lub -SO 2-, X oznacza wiazanie, -O- lub -NR 3- i R 4 wybrany jest z grupy obejmujacej: fenyl, opcjonalnie podstawiony jednym lub wiecej podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej C 1-6 alkil, -OH, benzoli, flu- orowiec, -CF 3 , -C 1-10alkoksy, -CN, -NO 2 , -OCF 3 i C 1-6alkoksykarbonyl, heteroaryl, wybrany z grupy obejmujacej furyl, pirydyl, izoksazolil, tienyl, pirymidynyl i pirazynyl, gdzie grupy heteroarylowe sa opcjonalnie podstawione jednym lub wiecej podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej C 1-6alkil, -NO 2, -OH, fluorowiec, morfolinyl, heterocyklil, wybrany z grupy obejmujacej tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, gdzie grupy heterocyklilowe sa opcjonalnie podstawione grupa okso lub fenylo-C 1-4 alkilem, opcjonalnie podstawionym fluorowcem, C 3-10cykloalkil, opcjonalnie podstawiony grupa okso lub fenylem, który opcjonalnie podstawiony jest fluorowcem, ada- mantyl i ……………………………………………. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki imidazonaftyrydyny kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie oraz związki pośrednie przydatne w syntezie.
Pierwszą, rzetelną publikacją dotyczącą układu pierścieniowego 1H-imidazo[4,5-c]chinoliny była publikacja dokonana przez Backman i in., J. Org Chem. 15, 1278-1284 (195), w której ujawniono syntezę 1-(6-metoksy-8-chinolinylo)-2-metylo-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny, do jej możliwego zastosowania jako środka przeciwmalarycznego. W kolejnych publikacjach ujawniono syntezę różnych podstawionych 1H-imidazo[4,5-c]chinolin. Np. Jain i in., J. Med. Chem. 11, str. 87-92 (1968), zsyntetyzowali związek 1-[2-(4-piperydylo)etylo]-1H-imidazo[4,5-c]chinoliny o możliwym działaniu przeciwdrgawkowym i sercowo-naczyniowym. Także, Baranov i in., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), ujawnili kilka 2-oksoimidazo[4,5-c]chinolin, a Berenyi i in., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), opisali niektóre 2-oksoimidazo[4,5-c]chinoliny.
Pewne 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-aminy i ich 1- i 2 podstawione pochodne ujawniono później, jako przydatne środki przeciwwirusowe, środki rozszerzające oskrzela i immunomodulatory. Opisano je m.in. w, opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4689338; 4698348; 4929624; 5037986; 5268376; 5346905; i 5389640. Jednakże układ pierścieniowy imidazochinoliny wciąż pozostawał w obszarze zainteresowania i, jak wykazano np. w opisie patentowym WO98/30562, nadal istnieje zapotrzebowanie na związki, wykazujące zdolność modulowania odpowiedzi immunologicznej przez indukcję biosyntezy cytokin lub na drodze innych mechanizmów.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I:
w którym
A oznacza =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR= lub =CR-CR=CR-N=,
R1 wybrany jest z grupy obejmującej:
-C1-20aikil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, -O-C1-6alkil, -O-(C1-20alkilo)0-1-fenyl, -N(R3)2 i -OH,
-C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4, gdzie Q oznacza -CO- lub -SO2-, X oznacza wiązanie, -O- lub -NR3- i R4 wybrany jest z grupy obejmującej:
fenyl, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -OH, benzoli, fluorowiec, -CF3, -C1-10alkoksy, -CN, -NO2, -OCF3 i C1-6alkoksykarbonyl, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej furyl, pirydyl, izoksazolil, tienyl, pirymidynyl i pirazynyl, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -NO2, -OH, fluorowiec, morfolinyl, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione grupą okso lub fenylo-C1-4alkilem, opcjonalnie podstawionym fluorowcem,
C3-10cykloalkil, opcjonalnie podstawiony grupą okso lub fenylem, który opcjonalnie podstawiony jest fluorowcem, adamantyl i
C1-12alkil lub -C2-10alkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
aryl wybrany z grupy obejmującej fluorenyl i fenyl opcjonalnie podstawiony -OH, C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, -NO2 lub jednym lub więcej fluorowcem,
PL 193 915 B1 heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej tienyl, pirydyl, chinolinyl i imidazolil, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione C1-6alkilem, -NO2 lub -OH, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej imidazolidynyl, dihydropirymidynyl, tetrahydropirymidynyl, tetrahydropurynyl i dihydroizoindolil, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione jedną lub więcej grupami okso, C1-6alkilem lub -OH,
C3-7cykloalkil,
-O-(C1-6alkilo)0-1fenyl opcjonalnie podstawiony C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, fluorowcem lub -NO2,
C1-6alkoksykarbonyl, tienylokarbonyl,
-S(O)0-2-(C1-20alkilo)0-1-heteroaryl, gdzie heteroarylem jest pirydyl lub pirymidynyl,
-N(R3)2,
-NR3-CO-O-C1-6alkil, fluorowiec i
-NO2, lub R4 oznacza
w którym Y oznacza -CR-,
R2 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil, C1-6alkilo-O-C1-6-alkil i C1-6alkil podstawiony fenylem, każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil i każdy R oznacza atom wodoru, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, R1 jest wybrany z grupy obejmującej C1-6alkil i C1-6hydroksyalkil, a zwłaszcza R1 jest wybrany z grupy obejmującej n-butyl, 2-hydroksy-2-metylopropyl i 2-metylopropyl.
Korzystnie, R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, prostołańcuchowy C1-6 alkil i alkoksyalkil, przy czym grupa alkoksylowa i grupa alkilowa, każda niezależnie, zawierają 1 do 4 atomów węgla, a zwłaszcza R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, n-butyl, benzyl, etoksymetyl i metoksyetyl.
Korzystnie, R1 oznacza -C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4,w którym R4 oznacza
Korzystnie, A oznacza =CH-CH=CH-N=.
Innym przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze II:
PL 193 915 B1
w którym
B oznacza -NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2-, -C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2- lub -C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR-,
R1 jest wybrany z grupy obejmującej:
-C1-20alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, -O-C1-6alkil, -O-(C1-20alkilo) 0-1-fenyl, -N(R3)2 i -OH,
-C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4, gdzie Q oznacza -CO- lub -SO2-, X oznacza wiązanie, -O- lub -NR3- i R4 wybrany jest z grupy obejmującej fenyl, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -OH, benzoli, fluorowiec, -CF3, -C1-10alkoksy, -CN, -NO2, -OCF3 i C1-6alkoksykarbonyl, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej furyl, pirydyl, izoksazolil, tienyl, pirymidynyl i pirazynyl, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -NO2, -OH, fluorowiec, morfolinyl, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione grupą okso lub fenylo-C1-4alkilem, opcjonalnie podstawionym fluorowcem,
-C3-10cykloalkil opcjonalnie podstawiony grupą okso lub fenylem, który opcjonalnie podstawiony jest fluorowcem, adamantyl i
C1-12alkil lub -C2-10alkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
aryl, wybrany z grupy obejmującej fluorenyl i fenyl opcjonalnie podstawiony grupą -OH, C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, -NO2 lub jednym lub więcej atomami fluorowca, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej tienyl, pirydyl, chinolinyl i imidazolil, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione C1-6alkilem, -NO2 lub -OH, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej imidazolidynyl, dihydropirymidynyl, tetrahydropirymidynyl, tetrahydropurynyl i dihydroizoindolil, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione jedną lub więcej grupami okso, C1-6alkilem lub -OH,
C3-7cykloalkil,
-O-(C1-6alkilo)0-2-fenyl opcjonalnie podstawiony C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, fluorowcem lub -NO2,
C1-6alkoksykarbonyl, tienylokarbonyl,
-S(O)0-2-(-C1-20alkilo)0-1-heteroaryl, gdzie heteroarylem jest pirydyl lub pirymidynyl, -N(R3)2,
-NR3-CO-O-C1-6alkil, fluorowiec i
-NO2, lub R4 oznacza
PL 193 915 B1
w którym Y oznacza -CR-,
R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C1-6alkil, -C1-6alkilo-O-C1-6-alkil i -C1-6alkil podstawiony fenylem, każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil, i każdy R oznacza atom wodoru, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, R1 jest wybrany z grupy obejmującej C1-6alkil i C1-6hydroksyalkil, a zwłaszcza R1 jest wybrany z grupy obejmującej n-butyl, 2-hydroksy-2-metylopropyl i 2-metylopropyl.
Korzystnie, R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, n-butyl, benzyl, etoksymetyl i metoksyetyl.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera farmaceutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I lub związku o wzorze II jak określonego powyżej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze I lub związku o wzorze II jak określono powyżej do wytwarzania leku do indukowania biosyntezy cytokin u zwierzęcia, przy czym zwierzęciu podaje się skuteczną ilość związku.
Innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I lub związku o wzorze II jak określono powyżej do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusowej u zwierzęcia, przy czym zwierzęciu podaje się skuteczną ilość związku.
Wynalazek dotyczy również związku o wzorze
w którym
A oznacza =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR= lub =CR-CR=CR-N=, R1 jest wybrany z grupy obejmującej -C1-20alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, -O-C1-6alkil, -O-(C1-20alkilo)0-1-fenyl, -N(R3)2 i -OH,
- C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4, gdzie Q oznacza -CO- lub -SO2-, X oznacza wiązanie, -O- lub -NR3i R4 wybrany jest z grupy obejmującej:
fenyl, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -OH, benzoil, fluorowiec, -CF3, -C1-10alkoksy, -CN, -NO2, -OCF3 i C1-6alkoksykarbonyl, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej furyl, pirydyl, izoksazolil, tienyl, pirymidynyl i pirazynyl, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -NO2, -OH, fluorowiec morfolinyl,
PL 193 915 B1 heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione grupą okso lub fenylo-C1-4alkilem, opcjonalnie podstawionym fluorowcem,
C3-10cykloalkil, opcjonalnie podstawiony grupą okso lub fenylem, który opcjonalnie podstawiony jest fluorowcem, adamantyl i
C1-12alkil lub C2-10alkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
aryl, wybrany z grupy obejmującej fluorenyl i fenyl opcjonalnie podstawiony grupą -OH, C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, -NO2 lub jednym lub więcej atomami fluorowca, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej tienyl, pirydyl, chinolinyl i imidazolil, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione C1-6alkilem, -NO2 lub -OH, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej imidazolidynyl, dihydropirymidynyl, tetrahydropirymidynyl, tetrahydropurynyl i dihydroizoindolil, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione jedną lub więcej grupami okso, C1-6alkilem lub -OH,
C3-7cykloalkil,
-O-(C1-6alkilo)0-1-fenyl opcjonalnie podstawiony C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, fluorowcem lub -NO2,
C1-6alkoksykarbonyl, tienylokarbonyl,
-S(O)0-2-(C1-20alkilo)0-1-heteroaryl, gdzie heteroarylem jest pirydyl lub pirymidynyl,
-N(R3)2, fluorowiec i -NO2, lub R4 oznacza
w którym Y oznacza -CR-,
R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C1-6alkil, -C1-6alkilo-O-C2-6alkil i -C1-6alkil podstawiony fenylem, każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil i każdy R oznacza atom wodoru, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy również związku o wzorze
PL 193 915 B1 w którym
R1 jest wybrany z grupy obejmującej:
-C1-20alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, -O-C1-6alkil, -O-(C1-20alkilo)0-1-fenyl, -N(R3)2 i -OH,
-C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4, gdzie Q oznacza -CO- lub -SO2-, X oznacza wiązanie, -O- lub -NR3- i R4 wybrany jest z grupy obejmującej:
fenyl, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -OH, benzoil, fluorowiec, -CF3, -C1-10alkoksy, -CN, -NO2, -OCF3 i C1-6alkoksykarbonyl, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej furyl, pirydyl, izoksazolil, tienyl, pirymidynyl i pirazynyl, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -NO2, -OH, fluorowiec, morfolinyl, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione grupą okso lub fenylo-C1-4alkilem, opcjonalnie podstawionym fluorowcem,
C3-10cykloalkil, opcjonalnie podstawiony grupą okso lub fenylem, który opcjonalnie podstawiony jest fluorowcem, adamantyl i
C1-12alkil lub C2-10alkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
aryl, wybrany z grupy obejmującej fluorenyl i fenyl opcjonalnie podstawiony grupą -OH, C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, -NO2 lub jednym lub więcej atomami fluorowca, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej tienyl, pirydyl, chinolinyl i imidazolil, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione C1-6alkilem, -NO2 lub -OH, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej imidazolidynyl, dihydropirymidynyl, tetrahydropirymidynyl, tetrahydropurynyl i dihydroizoindolil, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione jedną lub więcej grupami okso, C1-6alkilem lub -OH,
C3-7cykloalkil,
-O-(C1-6alkilo) 0-1-fenyl opcjonalnie podstawiony C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, fluorowcem lub -NO2,
C1-6alkoksykarbonyl, tienylokarbonyl,
-S(O)0-2-(C1-20alkilo)0-1-heteroaryl, gdzie heteroarylem jest pirydyl lub pirymidynyl,
-N(R3)2,
-NR3-CO-O-C1-6alkil, fluorowiec i
-NO2, lub R4 oznacza
w którym Y oznacza -CR-, R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil, C1-6alkilo-O-C1-6-alkil i C1-6alkil podstawiony fenylem, każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil i każdy R oznacza atom wodoru, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy również związku o wzorze
PL 193 915 B1
w którym
R1 jest wybrany z grupy obejmującej
-C1-20alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, -O-C1-6alkil, -O-(C1-20alkilo)0-1-fenyl, -N(R3)2 i -OH,
-C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4, gdzie Q oznacza -CO- lub -SO2-, X oznacza wiązanie, -O- lub -NR3- i R4 wybrany jest z grupy obejmującej:
fenyl, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil,
-OH, benzoli, fluorowiec, -CF3, -C1-10alkoksy, -CN, -NO2, -OCF3 i C1-6alkoksykarbonyl, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej furyl, pirydyl, izoksazolil, tienyl, pirymidynyl i pirazynyl, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -NO2, -OH, fluorowiec, morfolinyl, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione grupą okso lub fenylo-C1-4alkilem, opcjonalnie podstawionym fluorowcem,
C3-10cykloalkil opcjonalnie podstawiony grupą okso lub fenylem, który opcjonalnie podstawiony jest fluorowcem, adamantyl i
C1-12alkil lub C2-10alkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
aryl, wybrany z grupy obejmującej fluorenyl i fenyl opcjonalnie podstawiony grupą -OH, C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, -NO2 lub jednym lub więcej atomami fluorowca, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej tienyl, pirydyl, chinolinyl i imidazolil, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione C1-6alkilem, -NO2 lub -OH, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej imidazolidynyl, dihydropirymidynyl, tetrahydropirymidynyl, tetrahydropurynyl i dihydroizoindolil, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione jedną lub więcej grupami okso, C1-6alkilem lub -OH,
C3-7cykloalkil,
-O-(C1-6alkilo 0-1-fenyl opcjonalnie podstawiony C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, fluorowcem lub -NO2,
C1-6alkoksykarbonyl, tienylokarbonyl,
-S(O)0-2-(C1-20lkilo)0-1-heteroaryl, gdzie heteroarylem jest pirydyl lub pirymidynyl,
-N(R3)2,
-NR3-CO-O-C1-6alkil, fluorowiec i
-NO2, lub R4 oznacza
PL 193 915 B1
w którym Y oznacza -CR-,
R2 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil, C1-6alkilo-O-C1-6-alkil i C1-6alkil podstawiony fenylem, każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil i każdy R oznacza atom wodoru, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy również związku o wzorze
w którym
A oznacza =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR= lub =CR-CR=CR-N=,
R7 oznacza OH, fluorowiec lub NHR1,
R1 jest wybrany z grupy obejmującej:
C1-20alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, -O-C1-6alkil, -O-(C1-20alkilo)0-1-fenyl, -N(R3)2 i -OH,
-C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4, gdzie Q oznacza -CO- lub -SO2-, X oznacza wiązanie, -O-, lub -NR3i R4 wybrany jest z grupy obejmującej:
fenyl, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -OH, benzoli, fluorowiec, -CF3, -C1-10alkoksy, -CN, -NO2, -OCF3 i C1-6alkoksykarbonyl, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej furyl, pirydyl, izoksazolil, tienyl, pirymidynyl i pirazynyl, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -NO2, -OH, fluorowiec, morfolinyl, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione grupą okso lub fenylo-C1-4alkilem, opcjonalnie podstawionym fluorowcem,
C3-10cykloalkil opcjonalnie podstawiony grupą Okso lub fenylem, który opcjonalnie podstawiony jest fluorowcem, adamantyl i
C1-12alkil lub C2-10alkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
aryl, wybrany z grupy obejmującej fluorenyl i fenyl opcjonalnie podstawiony grupą -OH, C1-6alkoksy, C1-6alkilotio, -NO2 lub jednym lub więcej atomami fluorowca, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej tienyl, pirydyl, chinolinyl i imidazolil, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione C1-6alkilem, -NO2 lub -OH,
PL 193 915 B1 heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej imidazolidynyl, dihydropirymidynyl, tetrahydropirymidynyl, tetrahydropurynyl i dihydroizoindolil, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione jedną lub więcej grupami okso, C1-6alkilem lub -OH,
C3-7cykloalkil, -O-(C1-6alkilo)0-1-fenyl podstawiony C1-6alkoksylem, fluorowcem lub -NO2,
C1-6alkoksykarbonyl, tienylokarbonyl,
-S(O)0-2-(C1-20alkilo)0-1-heteroaryl, heteroarylem jest pirydyl lub pirymidynyl,
-N(R3)2,
-NR3-CO-O-C1-6alkil, fluorowiec i
-NO2, lub R4 oznacza
w którym Y oznacza -CR-, każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil, każdy R oznacza atom wodoru i
R8 oznacza H, -NO2 lub -NH2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy również związku o wzorze
w którym
A oznacza =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR= lub =CR-CR=CR-N= i każdy R oznacza atom wodoru i R9 oznacza H lub C1-10alkil.
Wynalazek dotyczy również związku o wzorze
PL 193 915 B1
w którym
R1 jest wybrany z grupy obejmującej:
-C1-20alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, -O- C1-6alkil, -O-(C1-20alkilo 0-1-fenyl, -N(R3)2 i -OH,
-C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4, gdzie Q oznacza -CO- lub -SO2-, X oznacza wiązanie, -O- lub -NR3- i R4 wybrany jest z grupy obejmującej:
fenyl, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -OH, benzoil, fluorowiec, -CF3, -C1-10alkoksy, -CN, -NO2, -OCF3 i C1-6alkoksykarbonyl, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej furyl, pirydyl, izoksazolil, tienyl, pirymidynyl i pirazynyl, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -NO2, -OH fluorowiec, morfolinyl, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione grupą okso lub fenylo-C1-4alkilem, opcjonalnie podstawionym fluorowcem,
C3-10cykloalkil opcjonalnie podstawiony grupą okso lub fenylem, który opcjonalnie podstawiony jest fluorowcem, adamantyl i
C1-12alkil lub C2-10alkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
aryl, wybrany z grupy obejmującej fluorenyl i fenyl opcjonalnie podstawiony grupą -OH,
C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, -NO2 lub jednym lub więcej atomami fluorowca, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej tienyl, pirydyl, chinolinyl i imidazolil, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione C1-6alkilem, -NO2 lub -OH, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej imidazolidynyl, dihydropirymidynyl, tetrahydropirymidynyl, tetrahydropurynyl i dihydroizoindolil, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione jedną lub więcej grupami okso, C1-6alkilem lub -OH,
C3-7cykloalkil,
-O-(C1-6alkilo)0-1-fenyl opcjonalnie podstawiony C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, fluorowcem lub -NO2,
C1-6alkoksykarbonyl, tienylokarbonyl,
-S(O)0-2-(C1-20alkilo)0-1-heteroaryl, gdzie heteroarylem jest pirydyl lub pirymidynyl, -N(R3)2,
-NR3-CO-O-C1-6alkil, fluorowiec i
-NO2, lub R4 oznacza
PL 193 915 B1 w którym Y oznacza -CR-, każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil, każdy R oznacza atom wodoru i R10 oznacza -NO2 lub -NH2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W przedmiotowym wynalazku ujawniono, więc nową klasę związków przydatnych w indukowaniu biosyntezy cytokin u zwierząt.
Związki o wzorze I i wzorze II są przydatne jako modyfikatory odpowiedzi immunologicznej, z uwagi na ich zdolność do indukowania biosyntezy cytokin, a ponadto, podawane zwierzętom, modulują odpowiedź immunologiczną. Dzięki takiej zdolności, zastrzegane związki są przydatne w leczeniu rozmaitych stanów, np. chorób wirusowych i guzów, które reagują na takie zmiany w odpowiedzi immunologicznej.
W przedmiotowym opisie ponadto przedstawiono metody syntetyzowania związku o wzorze I i wzorze II oraz związków pośrednich przydatnych w syntezie tych związków.
Indukowanie biosyntezy interferonu u zwierzęcia, polega na podawaniu temu zwierzęciu związku o wzorze I lub wzorze II, w ilości skutecznej do indukowania wymienionej biosyntezy interferonu, natomiast sposób traktowania infekcji wirusowej u zwierzęcia, polega na podawaniu temu zwierzęciu związku o wzorze I lub wzorze II, w ilości skutecznej do hamowania infekcji wirusowej.
Użyte tu terminy „alkil, „alkeny” i przedrostek „-alk” obejmują zarówno grupy o łańcuchu prostym jak i rozgałęzionym oraz grupy cykliczne, tj. cykloalkil i cykloalkenyl. Te cykliczne grupy mogą być monocykliczne lub policykliczne i korzystnie mają od 3 do 10 atomów węgla w pierścieniu. Przykładowo, grupy cykliczne obejmują cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl i adamantyl.
Użyty tu termin „aryl” obejmuje karbocykliczne aromatyczne pierścienie lub układy pierścieniowe. Przykłady grup arylowych obejmują fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl i indenyl. Termin „heteroaryl” obejmuje aromatyczne pierścienie lub układy pierścieniowe zawierające, co najmniej jeden heteroatom w pierścieniu (np. O, S, N). Odpowiednie grupy heteroarylowe obejmują furyl, tienyl, pirydyl, chinolinyl, tetrazolil, imidazo itd.
„Heterocyklil” obejmuje niearomatyczne pierścienie lub układy pierścieniowe zawierające, co najmniej jeden heteroatom w pierścieniu (np. O, S, N). Przykładowo, grupy heterocykliczne obejmują pirolidynyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiazolidynyl i imidazolidynyl.
Grupy arylowa, heteroarylowa i heterocykliczna mogą być niepodstawione lub podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-20alkil, hydroksy, atom fluorowca, N(R3)2, NO2, C1-20alkoksy, C1-20alkilotio, trifluorowcometyl, C1-20acyl, arylokarbonyl, heteroarylokarbonyl, (C1-10alkilo) 0-1-aryl, (C1-10alkilo)0-1-heteroaryl, nitryl, C1-20alkoksykarbonyl, okso, aryloalkil, w którym grupa alkilowa składa się z l do 10 atomów węgla i heteroaryloalkil, w którym grupa alkilowa ma od 1 do 10 atomów węgla.
W zakresie wynalazku mieszczą się tu opisane związki w ich dowolnej farmaceutycznie dopuszczalnej formie, obejmującej izomery takie jak diastereomery i enancjomery, sole, solwaty, odmiany polimorficzne itp.
Wytwarzanie związków
Związki o wzorach I i II, w których A oznacza =N-CR=CR-CR= lub B oznacza -NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2- i R, R1 i R2 mają zdefiniowane powyżej znaczenia, można wytworzyć według schematu reakcji I:
PL 193 915 B1
Schemat reakcji I
XV
PL 193 915 B1
Znanych jest wiele kwasów 2-aminonikotynowych o wzorze III (patrz, np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3917624). Związek, w którym R oznacza atom wodoru jest dostępny w handlu. W etapie (1) schematu reakcji I kwas 2-aminonikotynowy o wzorze III poddano reakcji z bezwodnikiem octowym przez ogrzewanie, z wytworzeniem 2-metylo-4H-pirydo[2,3-d][1,3]oksazyn-4-onu o wzorze IV. Związek o wzorze IV, w którym R oznacza atom wodoru jest znany i jego wytwarzanie ujawnia opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3314941 (Littell).
W etapie (2) schematu reakcji I związek o wzorze IV poddano reakcji z azydkiem sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy, z wytworzeniem kwasu tetrazolilonikotynowego o wzorze V. Reakcje można dogodnie prowadzić w warunkach otoczenia.
W etapie (3) schematu reakcji I kwas o wzorze V estryfikowano, z wytworzeniem związku o wzorze VI. Estryfikację prowadzono stosując typowe metody. Np. kwas można estryfikować w acetonie, stosując węglan potasu i jodek etylu.
W etapie (4) schematu reakcji I związek o wzorze VI cyklizowano, z wytworzeniem tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyno-5-olu o wzorze VII. Reakcję przeprowadzono poddając związek o wzorze VI reakcji z alkoholanem, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. etanolanie potasu w N,N-dimetyloformamidzie, w warunkach otoczenia.
W etapie (5) schematu reakcji I związek o wzorze VII nitrowano stosując odpowiedni czynnik nitrujący, taki jak kwas azotowy, z wytworzeniem 4-nitrotetrazolo[l,5-a][l,8]naftyry-dyno-5-olu o wzorze VIII.
W etapie (6) schematu reakcji I związek o wzorze VIII przekształcono do triflatu o wzorze IX. Reakcję korzystnie prowadzono przez zmieszanie związku o wzorze VIII z zasadą, korzystnie trzeciorzędową aminą taką jak trietyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, a następnie dodanie bezwodnika trifluorometanosulfonowego, które korzystnie prowadzono w sposób kontrolowany, np. wkraplając w obniżonej temperaturze, np. w temperaturze około 0°C. Produkt można wydzielić typowymi metodami lub można go stosować bez wydzielania, jak opisano poniżej w połączeniu z etapem (7).
W etapie (7) schematu reakcji I związek o wzorze IX poddano reakcji z aminą o wzorze R1NH2, w którym R3 ma powyżej zdefiniowane znaczenie, z wytworzeniem 4-nitrotetrazolo-[1,5-a][1,8]naftyrydyno-5-aminy o wzorze X. Reakcję można przeprowadzić przez dodanie aminy do mieszaniny reakcyjnej uzyskanej w etapie (6). Reakcję można także prowadzić przez dodanie aminy do roztworu związku o wzorze IX i trzeciorzędowej aminy, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dichlorometan.
W etapie (8) schematu reakcji I związek o wzorze X zredukowano, z wytworzeniem tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyno-4,5-diaminy o wzorze XI. Redukcję prowadzono korzystnie stosując typowy uwodorniający katalizator heterogeniczny taki jak platyna na węglu lub pallad na węglu. Reakcję prowadzono dogodnie w aparacie Parr'a, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak etanol.
W etapie (9) schematu reakcji I związek o wzorze XI poddano reakcji z kwasem karboksylowym lub jego równoważnikiem, z wytworzeniem 1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naftyrydyny o wzorze XII. Odpowiednie równoważniki kwasu karboksylowego obejmują halogenki kwasowe, ortoestry i 1,1-dialkoksyalkiloalkanolany. Kwas karboksylowy lub jego równoważnik wybrano tak, aby uzyskać pożądany podstawnik R2 w związku o wzorze XII. Np. dietoksymetylooctan zapewniał związek, w którym R2 oznacza atom wodoru, a chlorek walerylu zapewniał związek, w którym R2 oznacza butyl. Reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika, w kwasie karboksylowym takim jak kwas octowy lub w obojętnym rozpuszczalniku w obecności kwasu karboksylowego. Reakcję prowadzono z ogrzewaniem wystarczającym do odprowadzenia alkoholu lub wody, utworzonych jako produkt uboczny reakcji.
W etapie (10) schematu reakcji I związek o wzorze XII poddano reakcji z trifenylofosfiną, z wytworzeniem N-trifenylofosfinylo-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftyrydyno-4-aminy o wzorze XIII. Reakcję prowadzono przez zmieszanie związku o wzorze XII z trifenylofosfiną w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak 1,2-dichlorobenzen i ogrzewanie.
W etapie (11) schematu reakcji I związek o wzorze XIII hydrolizowano, z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftyrydyno-4-aminy o wzorze XIV, który jest pochodną związku o wzorze 1. Hydrolizę prowadzono typowymi metodami, takimi jak ogrzewanie w niższym alkanolu w obecności kwasu. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól można wydzielić stosując typowe metody.
W etapie (12) schematu reakcji I związek o wzorze XIV zredukowano, z wytworzeniem 6,7,8,9-tetrahydro-1H-imida-zo[4,5-c][1,8]naftyrydyno-4-aminy o wzorze XV, która jest pochodną związku o wzorze II. Redukcję prowadzono przez zawieszanie lub rozpuszczanie związku o wzorze XIV w kwasie trifluorooctowym, dodanie katalitycznej ilości tlenku platyny (IV), a następnie umieszczenie mieszaniny w atmosfrze wodoru. Reakcję dogodnie prowadzono w aparacie Parr'a. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól wydzielono stosując typowe metody.
PL 193 915 B1
Alternatywnie, jak zilustrowano w etapie (13) schematu reakcji 1, 6, 7, 8, 9-tetrahydro-1H-imidazo[4, 5-c][1,8]naftyrydyno-4-aminę o wzorze XV można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze XII. Redukcję prowadzono przez zawieszenie lub rozpuszczenie związku o wzorze XII w kwasie trifluorooctowym, dodanie katalitycznej ilości tlenku platyny (IV), a następnie umieszczenie mieszaniny w atmosfrze wodoru. Reakcję dogodnie prowadzono w aparacie Parr'a. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól wydzielono typowymi metodami.
Związki o wzorach I i II, w których A oznacza =CR-N=CR-CR= lub B oznacza -C (R)2-NR-C(R)2-C(R)2-; R, R1i R2 mają zdefiniowane powyżej znaczenia, można wytwarzać według schematu reakcji II.
Schemat reakcji II
XXVIII
PL 193 915 B1
W etapie (1) schematu reakcji II, kwas 3-aminoizonikotynowy o wzorze XVI poddano reakcji z bezwodnikiem octowym przez ogrzewanie, z wytworzeniem 2-metylo-4H-pirydo[3,4-d]-[1, 3]oksazyn-4-onu o wzorze XVII. Związek o wzorze XVII, w którym R oznacza atom wodoru jest znany i jego wytwarzanie opisał Littell, cytowany wcześniej.
W etapie (2) schematu reakcji II związek o wzorze XVII poddano reakcji z azydkiem sodu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy, z wytworzeniem kwasu tetrazoliloizonikotynowego o wzorze XVIII. Reakcję dogodnie prowadzono w warunkach otoczenia.
W etapie (3) schematu reakcji II kwas o wzorze XVIII estryfikowano, z wytworzeniem związku o wzorze XIX. Estryfikacje prowadzono typowymi metodami. Np. kwas estryfikowano w acetonie, stosując węglan potasu i jodek etylu lub metodą reakcji z acetalem dietylodimetyloformamidu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan.
W etapie (4) schematu reakcji II związek o wzorze XIX cyklizowano, z wytworzeniem tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyno-5-olu o wzorze XX. Reakcję prowadzono przez poddanie reakcji związku o wzorze XIX z alkoholanem w odpowiednim rozpuszczalniku, np. etanolanem potasu w N,N-dimetyloformamidzie, w warunkach otoczenia.
W etapie (5) schematu reakcji II związek o wzorze XX chlorowano stosując odpowiedni czynnik chlorujący taki jak chlorek tionylu, chlorek oksalilu, pentachlorek fosforu lub korzystnie tlenochlorek fosforu, z wytworzeniem 5-chloro-tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyny o wzorze XXI. Reakcję prowadzono w obojętnym rozpuszczalniku lub w odpowiednio czystym czynniku chlorującym. Korzystne warunki reakcji obejmują reakcję w czystym tlenochlorku fosforu, z ogrzewaniem w temperaturze około 90°C.
W etapie (6) schematu reakcji II związek o wzorze XXI poddano reakcji z aminą o wzorze R1NH2, w którym R1 ma powyżej podane znaczenie, z wytworzeniem tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyno-5-aminy o wzorze XXII. Reakcję prowadzono ogrzewając z nadmiarem aminy.
W etapie (7) schematu reakcji II związek o wzorze XXII nitrowano stosując odpowiedni czynnik nitrujący, taki jak kwas azotowy, z wytworzeniem 4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyno-5-aminy o wzorze XXIII. Korzystnie reakcję prowadzono w kwasie octowym z łagodnym ogrzewaniem i nadmiarem kwasu azotowego.
W etapie (8) schematu reakcji II związek o wzorze XXIII zredukowano z wytworzeniem tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyno-4,5-diaminy o wzorze XXIV. Korzystnie redukcję prowadzono stosując nadmiar wodorosiarczku sodu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak kwas octowy.
W etapie (9) Schematu reakcji II związek o wzorze XXIV poddano reakcji z kwasem karboksylowym lub jego równoważnikiem, z wytworzeniem 1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]-naftyrydyny o wzorze XXV. Odpowiednie równoważniki kwasu karboksylowego obejmują halogenki kwasowe, ortoestry i 1,1-dialkoksyalkiloalkanolany. Kwas karboksylowy lub jego równoważnik wybrano tak, aby uzyskać pożądany podstawnik R2 w związku o wzorze XXV. Np. dietoksymetylooctan zapewnia związek, w którym R2 oznacza atom wodoru, a chlorek walerylu zapewnia związek, w którym R2 oznacza butyl. Reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika w kwasie karboksylowym, takim jak kwas octowy, lub w obojętnym rozpuszczalniku w obecności kwasu karboksylowego. Reakcję prowadzono z ogrzewaniem wystarczającym do odprowadzenia wszelkiego alkoholu lub wody wytworzonej jako produkt uboczny reakcji.
W etapie (10) Schematu reakcji II związek o wzorze XXV poddano reakcji z trifenylofosfiną, z wytworzeniem N-trifenylofosfinylo-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminy o wzorze XXVI. Reakcję prowadzono mieszając związek o wzorze XXV z trifenylofosfiną w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak 1,2-dichlorobenzen i ogrzewając.
W etapie (11) schematu reakcji II związek o wzorze XXVI hydrolizowano, z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminy o wzorze XXVII, będącej pochodną związku o wzorze I. Hydrolizę prowadzono typowymi metodami, takimi jak ogrzewanie w niższym alkanolu w obecności kwasu. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól wydzielono typowymi metodami.
W etapie (12) schematu reakcji II związek o wzorze XXVII zredukowano, z wytworzeniem 6,7,8,9-tetrahydro-1H-imida-zo [4,5-c] [1,7]naftyrydyno-4-aminy o wzorze XXVIII, która jest pochodną związku o wzorze II. Redukcję prowadzono przez zawieszenie lub rozpuszczenie związku o wzorze XXVII w kwasie trifluorooctowym, dodanie katalitycznej ilości tlenku platyny (IV), a następnie umieszczenie mieszaniny w atmosferze wodoru. Reakcję dogodnie prowadzono w aparacie Parr'a. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól wydzielono typowymi metodami.
Alternatywnie, jak zilustrowano w etapie (13) schematu reakcji II, 6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminę o wzorze XXVIII wytworzono przez redukcję związku o wzorze
PL 193 915 B1
XXV. Redukcję prowadzono przez zawieszanie lub rozpuszczenie związku o wzorze XXV w kwasie trifluorooctowym, dodanie katalitycznej ilości tlenku platyny (IV), a następnie umieszczenie mieszaniny w atmosferze wodoru. Reakcję dogodnie prowadzono w aparacie Parr'a. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól wydzielono typowymi metodami.
Związki o wzorach I i II, w których A oznacza =CR-CR=CR-N= lub B oznacza -C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR- i R, R1i R2 mają zdefiniowane powyżej znaczenia wytworzono według schematu reakcji III.
Schemat reakcji III
W etapie (1) schematu reakcji III 3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-ol o wzorze XXIX chlorowano stosując odpowiedni czynnik chlorujący, taki jak tlenochlorek fosforu, z wytworzeniem 4-chloro-3-nitro[1,5]naftyrydyny o wzorze XXX. Reakcję prowadzono przez poddanie związku o wzorze XXIX reakcji z tlenochlorkiem fosforu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, z łagodnym ogrzewaniem (-55°C). Związek wydzielano typowymi metodami lub stosowano bez wydzielania, jak opisano poniżej w etapie (2). Związek o wzorze XXIX, w którym R oznacza atom wodoru jest znany i opis jego wytwarzania opisał Hart, Journal of the Chemical Society str. 212-214, (1956).
W etapie (2) schematu reakcji III 4-chloro-3-nitro-[1,5]naftyrydynę o wzorze XXX poddano reakcji z aminą o wzorze R1NH2, w którym R1 ma powyżej podane znaczenie, z wytworzeniem 3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-aminy o wzorze XXXI. Reakcję prowadzono przez dodanie wody, następnie nadmiaru aminy do mieszaniny reakcyjnej uzyskanej w etapie (1), następnie ogrzewanie w łaźni parowej. Reakcję prowadzono także przez dodanie nadmiaru aminy do roztworu związku o wzorze XXX,
PL 193 915 B1 w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dichlorometan i ewentualnie ogrzewanie. Związek o wzorze XXXI w którym R1 oznacza atom wodoru jest znany i opis jego wytwarzania opisał Wozniak et al, J. R. Neth. Chem. Soc. 102 (12), str. 511-13 (1983).
W etapie (3) schematu reakcji III 3-nitro[l,5]naftyrydyno-4-aminę o wzorze XXXI zredukowano, z wytworzeniem [1,5]naftyrydyno-3,4-diaminy o wzorze XXXII. Korzystnie redukcję prowadzono stosując typowy heterogeniczny katalizator uwodorniający taki jak platyna na węglu lub pallad na węglu. Reakcję dogodnie prowadzono w aparacie Parr'a, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak octan etylu.
W etapie (4) schematu reakcji III związek o wzorze XXXII poddano reakcji z kwasem karboksylowym lub jego równoważnikiem, z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny o wzorze XXXIII. Odpowiednie równoważniki kwasu karboksylowego obejmują halogenki kwasowe, ortoestry i 1,1-dialkoksyalkiloalkanolany. Kwas karboksylowy lub równoważnik wybrano tak, aby uzyskać pożądany podstawnik R2 w związku o wzorze XXXIII. Np. dietoksymetylooctan zapewnia związek, w którym R2 oznacza atom wodoru, a trimetyloortowalerianian zapewnia związek, w którym R2 oznacza butyl. Reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika, w kwasie karboksylowym takim jak kwas octowy lub w obojętnym rozpuszczalniku w obecności kwasu. Reakcję prowadzono z ogrzewaniem wystarczającym do odprowadzenia alkoholu lub wody, wytworzonych jako produkt uboczny reakcji.
Alternatywnie, etap (4) można przeprowadzić przez (i) poddanie związku o wzorze XXXII reakcji z czynnikiem acylującym, a następnie (ii) cyklizację produktu. Część (i) obejmuje poddanie reakcji związku o wzorze XXXII z halogenkiem acylu o wzorze R2C(O)X, w którym R2 ma podane powyżej znaczenie i X oznacza atom chloru lub bromu. Reakcję prowadzono przez dodawanie halogenku acylu w kontrolowany sposób (np. wkrapla-nie) do roztworu związku o wzorze XXXII, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obniżonej temperaturze (np. 0°C). Uzyskany amidowy związek pośredni wydzielono przez usunięcie rozpuszczalnika. Część (ii) obejmuje cyklizację produktu według części (i) przez poddanie go reakcji z metanolowym roztworem amoniaku w podwyższonej temperaturze (np. 150°C) i przy podwyższonym ciśnieniu.
W etapie (5) schematu reakcji III związek o wzorze XXXIII utleniano, z wytworzeniem 5N-tlenku 1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyny o wzorze XXXIV stosując typowy środek utleniający zdolny do formowania N-tlenków. Korzystne warunki reakcji obejmują poddanie reakcji roztworu związku o wzorze XXXIII w chloroformie z kwasem 3-chloroperoksybenzoesowym, w warunkach otoczenia.
W etapie (6) schematu reakcji III związek o wzorze XXXIV aminowano, z wytworzeniem 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy o wzorze XXXV która jest pochodną związku o wzorze I. Etap (6) obejmuje (i) poddanie reakcji związku o wzorze XXXIV z czynnikiem acylującym, a następnie (ii) poddanie produktu reakcji ze środkiem aminującym. Część (i) etapu (6) obejmuje poddanie reakcji N-tlenku z czynnikiem acylującym. Odpowiednie czynniki acylujące obejmują chlorki alkilu lub arylsulfonylu (np. chlorek benzensulfonylu, chlorek metanosulfonylu, chlorek p-toluenosulfonylu). Chlorki arylosulfonylu są korzystne. Chlorek p-toluenosulfonylu jest najbardziej korzystny. Część (ii) etapu (6) obejmuje poddanie reakcji produktu uzyskanego w części (i) z nadmiarem środka aminującego. Odpowiednie środki aminujące obejmują amoniak (np. w postaci wodorotlenku amonu) i sole amonowe (np. węglan amonu wodorowęglan amonu fosforan amonu). Wodorotlenek amonu jest korzystny. Reakcję korzystnie prowadzono przez rozpuszczenie N-tlenku o wzorze XXXIV w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichloro-metan, dodanie środka aminującego do roztworu, a następnie dodanie czynnika acylującego. Korzystne warunki obejmują oziębianie od około 0°C do około 5°C podczas dodawania czynnika acylującego. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól wydzielono stosując typowe metody.
Alternatywnie etap (6) prowadzono przez (i) poddanie związku o wzorze XXXIV reakcji z izocyjanianem, a następnie (ii) hydrolizę produkt. Część (i) obejmuje poddanie reakcji N-tlenku z izocyjanianem, w którym grupa izocyjanowa jest związana z grupą karbonylową. Korzystne izocyjaniany obejmują izocyjaniany trichloroacetylu i aroilu takie jak izocyjanian benzoilu. Reakcję izocyjanianu z N-tlenkiem prowadzono w warunkach w zasadzie bezwodnych, przez dodanie izocyjanianu do roztworu N-tlenku w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan. Uzyskany produkt wydzielono przez usunięcie rozpuszczalnika. Część (ii) obejmuje hydrolizę produktu uzyskanego w części (i). Reakcję prowadzono typowymi metodami takimi jak ogrzewanie w obecności wody lub niższego alkanolu, ewentualnie w obecności katalizatora takiego jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub niższy alkoholan.
W etapie (7) schematu reakcji III związek o wzorze XXXV zredukowano, z wytworzeniem 6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy o wzorze XXXVI, która jest pochodną związku o wzorze II. Redukcję przeprowadzono przez zawieszenie lub rozpuszczenie związku o wzorze XXXV
PL 193 915 B1 w kwasie trifluorooctowym i dodanie katalitycznej ilości tlenku platyny (IV), a następnie mieszaninę umieszczono w atmosferze wodoru. Reakcję dogodnie prowadzono w aparacie Parr'a. Produkt lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól wydzielono typowymi metodami.
Pewne grupy funkcyjne wymienione w połączeniu z R1 i R2 mogą być niekompatybilne z niektórymi reagentami według schematów reakcji I,II i III. Związki zawierające takie grupy funkcyjne wytwarzano metodami znanymi w dziedzinie, stosując dobrze znane sposoby i techniki zabezpieczania grup funkcyjnych. Np. grupy aminowe można zabezpieczyć, gdy to konieczne, przez utworzenie pochodnej z diwęglanem ditertbutylu.
Niektóre związki o wzorze I lub wzorze II, zawierające pewne grupy funkcyjne, można łatwo wytworzyć z innych związków o wzorze I lub wzorze II. Np. związki, w których podstawnik R1 zawiera grupę amidową można dogodnie wytworzyć przez poddanie reakcji chlorku kwasowego ze związkiem o wzorze I lub wzorze II, w którym podstawnik R1 zawiera pierwszorzędową aminę. Podobnie, związki, w których podstawnik R1 zawiera grupę mocznikową można wytworzyć przez poddanie izocyjanianu reakcji ze związkiem o wzorze I lub wzorze II, w których podstawnik R1 zawiera pierwszorzędową aminę. Następnie, związki, w których podstawnik R1 zawiera grupę karbaminianową można wytworzyć przez poddanie reakcji chloromrówczanu ze związkiem o wzorze I lub wzorze II, w których podstawnik R1 zawiera pierwszorzędową aminę.
Pewnych związków pośrednich związków przydatnych do wytwarzania związków o wzorze I i wzorze II dotychczas nie opisano. Zatem wynalazek dotyczy także związków pośrednich przydatnych do wytwarzania związków o wzorze I i wzorze II. Wzory strukturalne nowych związków pośrednich przedstawiono poniżej.
Związek pośredni 1
w którym R1, R2i A mają zdefiniowane powyżej znaczenia dla związków o wzorze Ii wzorze II.
Związek pośredni 2
w którym R, R1i R2 mają zdefiniowane powyżej znaczenia związków o wzorze Ii wzorze II.
PL 193 915 B1
Związek pośredni 3
w którym R,R1 i R2 mają zdefiniowane powyżej znaczenia związków o wzorze I i wzorze II.
Związek pośredni 4
w którym R7 oznacza OH, atom chlorowca lub NH R1 (i A i R1 mają zdefiniowane powyżej znaczenia dla związków o wzorze I) i R8 oznacza H, NO2 lub NH2.
Związek pośredni 5
w którym A ma powyżej podane znaczenia dla związków o wzorze I i R9 oznacza H lub C1-10alkil.
PL 193 915 B1
Związek pośredni 6
w którym R i R1 mają zdefiniowane powyżej znaczenia dla związków o wzorze I i wzorze II z tym ograniczeniem, że R1 nie oznacza atomu wodoru, a R10 oznacza NO2 lub NH2.
Kompozycje farmaceutyczne i aktywność biologiczna Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I lub wzorze II, zdefiniowanych powyżej, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Stosowany tu termin „terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość związku wystarczającą do wywołania efektu terapeutycznego, takiego jak indukcja cytokin lub aktywności przeciwwirusowej. Chociaż dokładna ilość związku aktywnego użyta w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku będzie zależeć od czynników znanych w dziedzinie, takich jak fizyczne i chemiczne własności związku, jak również własności nośnika i zamierzonego reżimu dawkowania, przewidziano, że kompozycje według wynalazku będą zawierać wystarczające ilości związku aktywnego do uzyskania dawki od około 100 ng/kg do około 50 mg/kg, korzystnie około 10 μg/kg do około 5 mg/kg masy ciała osoby leczonej. Można stosować dowolną z typowych postaci podawania, takich jak tabletki, pastylki do ssania, preparaty pozajelitowe, syropy, kremy, maście, preparaty aerozolowe, opatrunki do podawania przezskórnego, opatrunki do podawania przez błony śluzowe itd.
W doświadczeniach prowadzonych zgodnie z metodą badawczą opisaną poniżej wykazano, że związki według wynalazku indukują wytwarzanie pewnych cytokin. Ta zdolność wskazuje, że związki te są przydatne jako modyfikatory odpowiedzi immunologicznej, modulujące odpowiedź immunologiczną na wiele różnych sposobów, co czyni je przydatnymi w leczeniu rozmaitych zaburzeń.
Cytokiny, które indukuje się przez podawanie związków według wynalazku na ogół obejmują interferon (LFN) i czynnik martwicy guza (TNF) jak również pewne interleukiny (IL). W szczególności, związki indukują LFN-a, TNF-a i 1-1, 6, 10 i 12 i różne inne cytokiny. Oprócz innych efektów, cytokiny hamują namnażanie wirusa i rozrost komórek guza, co czyni te związki przydatnymi w leczeniu guzów i chorób wirusowych.
Oprócz zdolności do indukowania produkcji cytokin, związki te wpływają na inne aspekty wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Np. stymulacji może podlegać aktywność komórki NK, który to wpływ może wynikać z indukcji cytokin. Związki mogą także aktywować makrofagi, co z kolei stymuluje wydzielanie tlenku azotu i produkcję dodatkowych cytokin. Następnie, związki mogą powodować proliferację i różnicowanie limfocytów B.
Związki według wynalazku wpływają także na nabytą odpowiedź immunologiczną. Np., mimo, iż nie udowodniono istnienia bezpośredniego wpływu na komórki T lub bezpośredniej indukcji cytokin komórek T, produkcja cytokiny IFN-g limfocytów T pomocniczych typu 1 (Th1) jest wywoływana pośrednio, a produkcja cytokiny IL-5 komórek Th2 jest hamowana pod wpływem podawania tych związków. Ta aktywność oznacza, że związki są przydatne w leczeniu chorób, gdzie pożądana jest regulacja w górę odpowiedzi Th1 i/lub regulacja w dół odpowiedzi Th2. Z uwagi na zdolność związków o wzorze I i wzorze II do hamowania odpowiedzi immunologicznej limfocytów T pomocniczych typu 2, przewiduje się, że związki będą przydatne w leczeniu atopii, np. atopowego zapalenia skóry, astmy, alergii, alergicznego zapalenia nosa; jako adjuwant dla szczepionki do uzyskania odporności komórkowej; i prawdopodobnie w leczeniu nawracających chorób grzybiczych i chlamydii.
Wpływy tych związków modyfikujące odpowiedź immunologiczną czynią je przydatnymi w leczeniu wielu, rozmaitych stanów. Z uwagi na ich zdolność do indukowania cytokin takich jak IFN-a i TNF-a, związki te są szczególnie przydatne w leczeniu chorób wirusowych i guzów. Ta aktywność
PL 193 915 B1 immunomodulująca sugeruje, że związki według wynalazku są przydatne w leczeniu chorób takich jak, lecz nie ograniczając się do nich, choroby wirusowe np. kłykciny kończyste, brodawki zwykłe, brodawki podeszwowe, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, opryszczka zwykła typu I i typu II, mięczak zakaźny, HIV, CMV, VZV, śródnabłonkowa neoplazja szyjkowa, wirus brodawek ludzkich i towarzyszące neoplazje; choroby grzybicze, np. kandydoza, aspergilloza, kryptokokowi zapalenie opon mózgowych; choroby nowotworowe, np. rak podstawnokomórkowy, białaczka kosmatokomórkowa, mięsak Kaposi'ego, rak komórek nerkowych, rak płaskokomórkowy, białaczka szpikowa, szpiczak mnogi, czerniak, chłoniak nieziarniczy, chłoniak skórny z komórek T i inne raki; choroby pasożytnicze, np. pneumocystodoza, kryptosporidioza, histoplazmoza, toksoplazmoza, infekcja świdrowcowa, lejszmanioza; infekcje bakteryjne, np. gruźlica, prątek ptasi. Dodatkowe choroby lub stany, które można leczyć stosując związki według wynalazku obejmują wyprysk, eozynofilię, trombocytozę samoistną, trąd, stwardnienie rozsiane, zespół Ommena, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, toczeń rumieniowaty przewlekły, choroba Bowen'a i grudkowatość Bowen'a.
Zgodnie z tym, w wynalazku ujawniono sposób indukowania biosyntezy cytokin u zwierzęcia, obejmujący podawanie zwierzęciu skutecznej ilości związku o wzorze I lub wzorze II. Ilość związku skuteczna do indukowania biosyntezy cytokin to ilość wystarczającą do wywołania produkcji przez jeden lub więcej typów komórek, takich jak monocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne i komórki B, pewnej ilości jednej lub więcej cytokin takich jak, np. LNF-a, TNF-a, IL-1, 6, 10 i 12, przekraczającej podstawowy poziom takich cytokin. Dokładna ilość będzie zmieniać się zgodnie z czynnikami znanymi w dziedzinie, ale oczekiwana dawka będzie wynosić około 100 ng/kg do około 50 mg/kg, korzystnie około 10 μg/kg do około 5 mg/kg. Wynalazek następnie zapewnia sposób leczenia infekcji wirusowej u zwierzęcia, obejmujący podawanie zwierzęciu skutecznej ilości związku o wzorze I lub wzorze II. Ilość skuteczna w leczeniu lub hamowaniu infekcji wirusowej oznacza ilość, która spowoduje redukcję jednego lub więcej objawów infekcji wirusowej, takich jak uszkodzenia wirusowe, ilość wirusa, tempo namnażania wirusa i śmiertelność w porównaniu z nieleczonymi zwierzętami kontrolnymi. Dokładna ilość będzie zmieniać się zgodnie z czynnikami znanymi w dziedzinie, ale oczekiwana dawka będzie wynosić 100 ng/kg do około 50 mg/kg, korzystnie około 10 μg/kg do około 5 mg/kg.
P r zyk ł a d 1.
Związek o wzorze V
Kwas 2-(5-metylo-1H-tetrazol-1-ylo)nikotynowy
Część A:
Kwas 2-aminonikotynowy (5 g, 36 mmol) zawieszono w bezwodniku octowym (25 ml), a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość przeprowadzono w zawiesinę z octanem etylu i heksanem, a następnie przesączono, z wytworzeniem 5 g 2-metylo-4H-pirydo[2,3-c][1,3]oksazyn-4-onu.
Część B:
Substancję uzyskaną według części A pokryto warstwą kwasu octowego (75 ml), dodano azydek sodu (2 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez weekend. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie, a następnie osuszono, z wytworzeniem 5,6 g kwasu 2-(5-metylo-1H-tetrazol-1-ylo)nikotynowego w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 178-180°C (wydzielanie się gazu). Wartości obliczone dla C8H7N5O2: %C-46,83; %H-3,44; %N-34,13;
Znalezione: %C-46,38; %H-3,36; %N-34,01.
P r zyk ł a d 2.
Związek o wzorze VI
2-(5-metylo-1H-tetrazol-1-ylo)nikotynian etylu
Kwas 2-(5-metylo-1H-tetrazol-1-ylo)nikotynowy (5,6 g, 27 mmol) zawieszono w acetonie (250 ml), dodano węglan potasu (5 g) i jodek etylu (5 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Aceton usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i dichlorometan. Warstwę dichlorometanu oddzielono, osuszono, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 6,3 g 2-(5-metylo-1H-tetrazol-1-ylo)nikotynianu etylu.
P r z y k ł a d 3. Związek o wzorze VII
Tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyno-5-ol
2-(5-metylo-1H-tetrazol-1-ylo)nikotynian etylu (6,3 g, 27 mmol) pokryto warstwą N,N-dimetyloformamidu (50 ml), dodano etanolan potasu (4,5 g, 54 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem
PL 193 915 B1 zawierającej około 17 ml kwasu octowego. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie, przemyto wodą, następnie osuszono, z wytworzeniem 4,5 g tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyno-5-olu w postaci białawego ciała stałego, temperatura topnienia 236° (rozkład). Wartości obliczone dla C8H5N5O: %C-51,34; %H-2,69; %N-37,42;Znalezione: %C-51,23; %H-2,77; %N-37,25.
P r z y k ł a d 4.
5-chlorotetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyna
Tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyno-5-ol (0,5 g, 2,67 mmol) zawieszono w tlenochlorku fosforu (10 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wylano do wody. Dodano dichlorometan i warstwę wodną zalkalizowano dodając wodorowęglan sodu. Warstwę dichlorometanu oddzielono, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe krystalizowano z toluenu, z wytworzeniem 0,3 g 5-chlorotetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyny w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 229-230°C (rozkład). Wartości obliczone dla C8H4CIN5: %C-46,73; %H-1,96; %N-34,06; Znalezione: %C-46,87; %H 1,54; %N-33,93.
P r z y k ł a d 5.
Związek o wzorze VIII
4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyn-5-ol
Do zawiesiny tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyno-5-olu (4 g, 21 mmol) w kwasie octowym (50 ml) dodano kwas azotowy (1,33 ml roztworu 16 M). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w łaźni parowej przez 5 minut, następnie ochłodzono do temperatury otoczenia. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan sodu (0,3 równoważnika) w małej ilości wody. Uzyskane ciało stałe wydzielono przez odsączenie i osuszono, z wytworzeniem 5 g 4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyn-5-olu w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 278°C (rozkład). Wartości obliczone dla C8H4N6O3 + 1,1 H2O: %C-38,12; %H-2,48; %N-33,35; Znalezione: %C-37,99; %H-2,41; %N-32,82.
P r z y k ł a d 6.
Związek o wzorze X
N5-(2-metylopropylo)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyno-5-amina
4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyn-5-ol (3 g, 13 mmol) zawieszono w dichlorometanie (3,8 ml), dodano trietyloaminę (1,8 ml) i mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano kroplami bezwodnik trifluorometanosul-fonowy (2,2 ml). Jednorazowo dodano izobutylaminę (3,8 ml) i mieszanina reakcyjna uległa samoczynnemu ogrzaniu. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy dichlorometan i wodny wodorowęglan sodu. Warstwę dichlorometanu oddzielono, osuszono nad siarczanem magnezu następnie przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego. Żel krzemionkowy eluowano najpierw dichloro-metanem, następnie 5% metanolem w dichlorometanie. Eluant odparowano, z wytworzeniem N5-(2-metylopropylo)-4-nitrotetra-zolo[1,5-a][1,8]naftyrydyno-5-aminy w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 171°C (rozkład). Wartości obliczone dla C12H13N7O2: %C-50,17; %H-4,56; %N-34,13. Znalezione: %C-49,84; %H-4,51; %N-33,88.
P r z y k ł a d 7.
Związek o wzorze XI
N5-(2-metylopropylo)tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyno-4,5-diamina 5
Katalityczną ilość 5% platyny na węglu dodano do zawiesiny N5-(2-metylopropylo)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyno-5-aminy (2,45 g, 8,5 mmol) w etanolu (120 ml). Mieszaninę reakcyjną 2 poddano redukcji w aparacie Parr'a pod ciśnieniem 50 psi (3,5 Kg/cm2) wodoru przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem N5-(2-metylopropylo)tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyno-4,5-diaminy w postaci oleju.
P r z y k ł a d 8.
Związek o wzorze XII
1-(2-metylopropylo)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naftyrydyna
N5-(2-metylopropylo) tetrazolo [1,5-a][1,8]naftyrydyno-4,5-diaminę z przykładu 7 połączono z dietoksymetylooctanem (2 ml) i ogrzewano w łaźni parowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia przez noc, a następnie rozcieńczono dichlorometanem i metanolem. Uzyskany roztwór ogrzewano w celu usunięcia dichlorometanu i zmniejszenia objętości metanolu do 50 ml, a następnie ochłodzono. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie, z wytworzeniem 1,2 g 1-(2-metylopropylo)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,6]naftyrydyny w postaci
PL 193 915 B1 ciała stałego, temperatura topnienia 248-250°C (rozkład). Wartości obliczone dla C13H13N7: %C-58,42; %H-4,90; %N-36,68; Znalezione: %C-58,D4; %H-4,79; %N-36,23.
P r z y k ł a d 9.
Związek o wzorze I
Hydrat 1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftyrydyno-4-aminy NH2
Część A:
Trifenylofosfinę (1,0 g, 3,7 mmol) dodano do roztworu 1-(2-metylopropylo)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naftyrydyny (0,5 g, 1,87 mmol) w 1,2-dichlorobenzenie (15 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia większości 1,2-dichlorobenzenu. Pozostałość zawieszano stosując heksany przez 30 minut. Uzyskane ciało stałe 1-(2-metylopropylo)-N-trifenylofosfinylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,8]naftyrydyno-4-aminę wydzielono przez odsączenie i osuszono.
Część B:
1-(2-metylopropylo)-N-trifenylofosfinylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,8]naftyrydyno-4-aminę uzyskaną według części A rozpuszczono w metanolu (15 ml). Dodano kwas chlorowodorowy (10 ml roztworu 0,6N) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą, następnie zalkalizowano dodając wodorowęglan sodu. Uzyskane ciało stałe wydzielono przez odsączenie, zawieszono w eterze, a następnie wydzielono przez odsączenie i zawieszono w toluenie (25 ml). Zawiesinę ogrzewano do temperatury wrzenia, następnie rozcieńczono metanolem (10 ml) w celu rozpuszczenia ciała stałego. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w celu usunięcia metanolu, następnie ochłodzono do temperatury otoczenia. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie, następnie naniesiono na żel krzemionkowy. Żel krzemionkowy eluowano 10-20% metanolem w octanie etylu. Eluant zatężono do suchej masy. Uzyskaną substancję krystalizowano z metanolem i wodą, z wytworzeniem 0,35 g hydratu 1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftyrydyno-4-aminy w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 325-330°C (rozkład). Wartości obliczone dla C13H15N5 + 1/4 H2O: %C-63,52; %H-6,35; %N-28,49; Znalezione: %C-64,02; %H-5,87; %N-28,23.
P r z y k ł a d 10.
Związek o wzorze II
6,7,8, 9-tetrahydro-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c]-[1,8]naftyrydyno-4-amina
PL 193 915 B1
Katalizator - tlenek platyny - dodano do roztworu 1-(2-metylopropylo)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,8]naftyrydyny w kwasie trifluorooctowym (30 ml). Mieszaninę reakcyjną poddano redukcji w aparacie Parr'a pod ciśnieniem 50 psi (3,5 Kg/cm2) wodoru przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość połączono z wodą i wodorowęglanem sodu. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie. Ciało stałe rozpuszczono w 1N kwasie chlorowodorowym i przesączono przez węgiel drzewny. Przesącz potraktowano 10% wodorotlenkiem sodu. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie następnie rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/metanol. Rekrystalizowaną substancję rozpuszczono w mieszaninie dichlorometan/metanol i nałożona na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Kolumnę eluowano 10% metanolem w octanie etylu. Eluant zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z mieszaniny metanol/woda, z wytworzeniem 0,9 g 6,7,8,9-tetrahydro-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftyrydyno-4-aminy w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 231-233°C. Wartości obliczone dla C13H19N5: %C-63,65; %H-7,81; %N-28,55; Znalezione: %C-62,99; %H-7,74; %N-28,33.
P r z y k ł a d 11.
Związek o wzorze XII
2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo-[4,5-c][1,8]naftyrydyna
Katalityczną ilość 5% platyny na węglu dodano do zawiesiny N5-(2-metylopropylo)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyno-5-aminy (5 g, 17,4 mmol) w etanolu (300 ml). Mieszaninę reakcyjną poddano redukcji w aparacie Parr'a pod ciśnieniem 50 psi (3,5 Kg/cm2) wodoru przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem N5-(2-metylopropylo)tetrazolo[1,5-a][1,8]naftyrydyno-4,5-diaminy w postaci oleju.
Olej pokryto warstwą kwasu octowego (300 ml), dodano chlorek walerylu (2,1 ml, 17,4 mmol) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto wodorowęglanem sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono stosując szybką chromatografię (żel krzemionkowy; eluując 2-3% metanolem w dichlorometanie). Wydzielony produkt następnie oczyszczono stosując preparatywną wysokosprawną chromatografię cieczową, eluując 2% metanolem w dichlorometanie, z wytworzeniem 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo-[4,5-c][1,8]naftyrydyny w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 182-184°C. Wartości obliczone dla C17H21N7: %C-63,14; %H-6,55; %N-30,32; Znalezione: %C-63,45; %H-6,60; %N-30,40.
P r z y k ł a d 12.
Związek o wzorze I
2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftyrydyno-4-amina
PL 193 915 B1
Trifenylofosfinę (0,9 g, 3,7 mmol) dodano do roztworu 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo-[4,5-c][1,8]naftyrydyny (0,6 g, 1,8 mmol) w 1,2-dichlorobenzenie (15 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia większości 1,2-dichlo-robenzenu. Pozostałość zawieszono w heksanach, następnie rozpuszczono w dichlorometanie i przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego. Żel krzemionkowy eluowano początkowo dichlorometanem, w celu usunięcia 1,2-dichlorobenzenu, a następnie 10% metanolem w dichlorometanie w celu wydzielenia 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-N-trifenylofosfinylo-1H-imidazo-[4,5-c]-[1,8]naftyrydyno-4-aminy.
2-butylo-1-(2-metylopropylo)-N-trifenylofosfinylo-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftyrydyno-4-aminę rozpuszczono w metanolu (15 ml), połączono z kwasem chlorowodorowym (10 ml roztworu 0,6N) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość połączono z wodą i 10% kwasem chlorowodorowym, a następnie przesączono. Przesącz zobojętniono 10% wodorotlenkiem sodu. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie i osuszono. Uzyskane ciało stałe ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w toluenie. Objętość toluenu zmniejszono i produkt pozostawiono do krystalizowania w atmosferze argonu, z wytworzeniem 0,25 g półhydratu 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo [4,5-c][1,8]naftyrydyno-4-aminy, temperatura topnienia 237-240°C. Wartości obliczone dla C17H23N5 + 1/2H2O: %C-68,66; %H-7,79; %N-23,55; Znalezione: %C-66,80; %H-7,62; %N-23,46.
P r z y k ł a d 13.
Związek o wzorze II
2-butyło-6,7,8,9-tetrahydro-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo-[4,5-c] [l, 8]naftyrydyno-4-amina
Katalityczną ilość tlenku platyny dodano do roztworu 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,8]naftyrydyno-4-aminy (2,0 g, 6,2 ramol) w kwasie trifluorooctowym (30 ml). Mieszaninę reakcyjną poddano redukcji w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi (3,5 Kg/cm2). Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość połączono z wodą, wodorowęglanem sodu i 10% wodorotlenkiem sodu. Uzyskany olej oczyszczono stosując wysokosprawną chromatografię cieczową w odwróconym układzie faz, eluując buforem 30:70 (7,68 g jednozasadowego fosforanu potasu; 1,69 g wodorotlenku sodu, 1 l wody):metanol, z wytworzeniem półhydratu 2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazoPL 193 915 B1
-[4,5-c]-[1,8]naftyrydyno-4-aminy w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 81-84°C. Wartości obliczone dla C17H27N5 + 1/2H2O: %C-65,77; %H-9,09; %N-22,56; Znalezione: %C-65,57; %H-9,15; %N-22,53.
P r z y k ł a d 14.
Związek o wzorze XVIII
Kwas 3-(5-metylo-1H-tetrazol-1-ylo)pirydyno-4-karboksylowy
Kwas 3-aminopirydyno-4-karboksylowy (50,0 g, 0,36 mol) zawieszono w bezwodniku octowym (250 ml) następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość przeprowadzono w zawiesinę z heptanem, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe pokryto warstwą kwasu octowego (300 ml), następnie dodano azydek sodu (23,5 g, 0,36 mol). Mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury 50°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Osad wydzielono przez odsączenie, a następnie zawieszono w metanolu i przesączono. Ciało stałe rozpuszczono w 10% wodorotlenku sodu. Roztwór ogrzewano w łaźni parowej przez 30 minut, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia następnie zobojętniono dodając 6N kwas chlorowodorowy. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie, prze-myto wodą i osuszono, z wytworzeniem 64,5 g kwasu 3-(5-metylo-1H-tetrazol-1-ylo)pirydyno-4-karboksylowego w postaci białawego ciała stałego, temperatura topnienia 214-215°C (rozkład).
P r z y k ł a d 15.
Związek o wzorze XIX
3-(5-metylo-1H-tetrazol-1-ylo)pirydyno-4-karboksylan etylu
Acetal dietylowy dimetyloformamidu (46 ml) dodano do zawiesiny kwasu 3-(5-metylo-1Htetrazol-1-ylo)pirydyno-4-karboksylowego (36 g) w dichlorometanie (800 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, następnie przemyto 6 razy wodą (500 ml), osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksany, z wytworzeniem 40 g 3-(5-metylo-1H-tetrazol-1-ylo)pirydyno-4-karboksylanu etylu w postaci ciała stałego.
P r z y k ł a d 16.
Związek o wzorze XX
Hydrat tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyno-5-olu
Etanolan potasu (20,2 g) dodano do mieszaniny 3-(5-metylo-1H-tetrazol-1-ylo)pirydyno-4-karboksylanu etylu (28 g) i dimetyloformamidu (280 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, następnie wylano do zimnego, rozcieńczonego kwasu octowego. Uzyskany osad zebrano, przemyto wodą i osuszono, z wytworzeniem 22,4 g hydratu tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyno-5-olu w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 247-248°C (rozkład). Wartości obliczone dla C8H5N5O: %C-46,83; %H-3,44; %N-34,13; Znalezione: %C-46,48; %H-3,42; %N-34,03.
P r z y k ł a d 17.
Związek o wzorze XXI
5-chlorotetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyna
Zawiesinę tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyno-5-olu (3,5 g) w tlenochlorku fosoforowym (15 ml) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wylano do wody z lodem, dodano dichlorometan, a następnie dodawano 10% wodorotlenek sodu do uzyskania obojętnego odczynu pH. Produkt podzielono w dichlorometanie. Warstwę dichlorometanu oddzielono, osuszono nad siarczanem magnezu, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 3,8 g 5-chlorotetrazolo[1,5-a]-[1,7]naftyrydyny w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 176-177°C. Wartości obliczone dla C8H4C1N5: %C-46,73; %H-1,96; %N-34,06; Znalezione: %C-46,80; %H-2,16; %N-34,45.
P r z y k ł a d 18.
Związek o wzorze XXII
N5-(2-metylopropylo)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyno-5-amina
Zawiesinę 5-chlorotetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyny (20 g) w izobutyloaminie (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez kilka godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z toluenu, z wytworzeniem substancji będącej mieszaniną, co stwierdzono metodą chromatografii cienkowarstwowej. Substancję oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując
PL 193 915 B1 dichlorometanem, 5-20% octanem etylu w dichlorometanie i 10% metanolem w dichlorometanie. Frakcje z substancją wolniej przemieszczającą się zatężono, z wytworzeniem N5-(2-metylopropylo)tetrazolo[1,5-a]-[1,7]naftyrydyno-5-aminy w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 220-221°C. Wartości obliczone dla C12H14N6: %C-59,49; %H-5,82; %N-34,69; Znalezione: %C-59,35; %H-5,89; %N-34,88.
P r z y k ł a d 19.
Związek o wzorze XXIII
N5-(2-metylopropylo)-4-nitrotetrazolo[1 ,5-a][1 ,7]naftyrydyno-5-amina 5
Kwas azotowy (2 równoważniki roztworu 16M) dodano do roztworu N5-(2-metylopropylo)tetrazolo[1,5-a)[1,7]naftyrydyno-5-aminy (2,0 g, 8,26 mmol) w kwasie octowym. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w łaźni parowej przez około godzinę, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wylano do wody z lodem i uzyskaną mieszaninę zobojętniono dodając wodorowęglan sodu. Uzyskany osad ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty dichlorometanu połączono, przemyto wodą i osuszono nad siarczanem magnezu. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała istnienie mieszaniny, zatem substancję przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego, eluując 5% octanem etylu w dichlorometanie. Reakcję przeprowadzono ponownie wychodząc z 4 g substancji wyjściowej, lecz stosując tylko 1 równoważnik kwasu azotowego. Uzyskana substancja była także mieszaniną. Substancje uzyskane w obu reakcjach połączono, następnie oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując mieszaninami heksany/octan etylu. Frakcje zawierające substancję wolniej przemieszczającą się połączono, z wytworzeniem około 0,3 g N5-(2-metylopropylo)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyno-5-aminy w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 173-174°C. Wartości obliczone dla C12H13N7O2: %C-50,17; %H-4,56; %N-34,13; Znalezione: %C-49,85; %H-4,53; %N-34,26.
P r z y k ł a d 20.
Związek o wzorze XXIV
N5-(2-metylopropylo)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyno-4,5-di-amina 5
N5-(2-metylopropylo)-4-nitrotetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyno-5-aminę (1,5 g, 5,22 mmol) zawieszono w kwasie octowym (75 ml). Nadmiar wodorosiarczku sodu rozpuszczono w minimalnej ilości wody i dodano do zawiesiny. Mieszanina reakcyjna zabarwiła się na czerwono i cała substancja przeszła do roztworu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dwukrotnie dichloro-metanem (150 ml). Ekstrakty połączono, przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 1,22 g N5-(2-metylopropylo)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyno-4,5-diaminy w postaci jasnożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 203-204,5°C. Wartości obliczone dla: C12H15N7: %C-56,02; %H-5,88; %N-38,11; Znalezione: %C-55,68; %H-5,81; %N-37,74.
P r z y k ł a d 21.
Związek o wzorze XXV
1-(2-metylopropylo)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]-naftyrydyna
N5-(2-metylopropylo)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyno-4,5-diaminę (1,1 g, 4,3 mmol) połączono z octanem dietoksymetylu (2 ml) i ogrzewano w łaźni parowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy dichlorometan i Wodorotlenek amonu. Warstwę dichlorometanu oddzielono, przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan, z wytworzeniem 0,85 g 1-(2-metylopropylo)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyny w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 181-182,5°C. Wartości obliczone dla C13H13N7: %C-58,42; %H-4,90; %N-36,68; Znalezione: %C-58,87; %H-5,04; %N-36,13.
P r zy k ł a d 22.
Związek o wzorze I
1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-amina
PL 193 915 B1
Część A:
Trifenylofosfinę (0,49 g, 1,8 mmol) dodano do zawiesiny 1-(2-metylopropylo)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]-naftyrydyny (0,24 g, 0,9 mmol) w dichlorobenzenie (15 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przeprowadzono w zawiesinę z heksanem i uzyskane ciało stałe 1-(2-metylopropylo)-N-trifenylofosfinylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminę wydzielono przez odsączenie.
Część B:
1-(2-metylopropylo)-N-trifenylofosfinylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminę uzyskaną według części A, rozpuszczono w metanolu (30 ml). Do roztworu dodano kwas chlorowodorowy (3 ml roztworu 3N) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia metanolu. Wodną pozostałość zobojętniono dodając wodorowęglan sodu, a następnie ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt osuszono nad siarczanem magnezu, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując 5-10% metanolem w dichlorometanie), z wytworzeniem 0,15 g 1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminy w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 306-307°C. Wartości obliczone dla C13H15N5: %C-64,71; %H-6,27; %N-29,02; Znalezione: %C-65,10; %H-6,28; %N-28,70.
P r z y k ł a d 23.
Związek o wzorze II
6,7,8,9-tetrahydro-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-amina NH2
Katalityczną ilość tlenku platyny dodano do roztworu 1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminy (0,4 g, 1,66 mol)) w kwasie trifluorooctowym. Mieszaninę reakcyjną poddano redukcji w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi (3,5 Kg/cm2) przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przemyto metanolem, w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość połączono z dichlorometanem i dodawano wodny roztwór wodorowęglanu sodu aż do uzyskania przez mieszaninę odczynu za-sadowego. Warstwę dichlorometanu oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 5 razy dichlorometanem (100 ml). Ekstrakty dichlorometanowi połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość krystalizowano z toluenu, z wytworzeniem 0,34 g 6,7,8,9-tefetrahydro-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminy w postaci ciała stałe30
PL 193 915 B1 go, temperatura topnienia 220-223°C. Wartości obliczone dla C13H19N5 + 1/4H2O: %C-62,50 %H7,87; %N-28,03; Znalezione: %C-62,50; %H-7,72; %N-27,46.
P r z y k ł a d 24.
Związek o wzorze XXV
2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyna
Bezwodnik octowy (2-3 ml) dodano do roztworu N-(2-metylopropylo)tetrazolo [1,5-a][1,7]naftyrydyno-4,5-diaminy (0,8 g, 3,1 mmol) w kwasie octowym. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w łaźni parowej przez kilka godzin, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Warstwę wodną zalkalizowano dodając 10% wodorotlenku sodu, następnie warstwę dichlorometanu oddzielono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując 2-5% metanolem w dichlorometanie), z wytworzeniem 0,25 g 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]-naftyrydyny w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 157-158°C. Wartości obliczone dla C14H15N7 : %C-59,77; %H-5,37; %N-34,85; Znalezione: %C-59,64;
%H-5,48; %N-34,98.
P r z y k ł a d 25.
Związek o wzorze I
2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]-naftyrydyno-4-amina
Część A:
Trifenylofosfinę (2,5 g, 9,6 mmol) dodano do zawiesiny 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo-[4,5-c][1,7]naftyrydyny (1 g, 4 mmol) w dichlorobenzenie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przeprowadzono w zawiesinę z heksanem i uzyskane ciało stałe 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-N-trifenylofosfinylo-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminę wydzielono przez odsączenie.
Część B:
2-metylo-1-(2-metylopropylo)-N-trifenylofosfinylo-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminę uzyskaną według części A rozpuszczono w metanolu (100 ml). Do roztworu dodano kwas chlorowodorowy (10 ml roztworu 3N) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia metanolu. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem i stopniowo zwiększając polarność do 5% metanolu w dichlorometanie), z wytworzeniem 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c]-[1,7]naftyrydyno-4-aminy w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 322-324°C. Wartości obliczone dla C14H17N5: %C-65,86; %H-6,71; %N-27,43; Znalezione: %C-65,81; %H-6,64; %N-27,41.
P r z y k ł a d 26.
Związek o wzorze II
6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo-[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-amina
PL 193 915 B1
Katalityczną ilość tlenku platyny dodano do roztworu 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminy (0,1 g, 0,4 mol) w kwasie trifluorooctowym. Mieszaninę reakcyjną poddano redukcji w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi (3,5 Kg/cm2) przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przemyto metanolem w celu usunięcia katalizatora i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość połączono z dichlorometanem i dodawano wodny wodorowęglan sodu aż do zalkalizowania mieszaniny. Warstwę di-chlorometanu oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano 3 razy dichlorometanem (100 ml). Połączone ekstrakty dichlorometanowe osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość krystalizowano z toluenu, z wytworzeniem 6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-1-(2-metylo-propylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminy w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 226-230°C. Wartości obliczone dla C4H21N5 + 1,75 H2O: %C-57,81; %H-8,49; %N-24,07; Znalezione: %C-57,89; %H-8,04; %N-23,45.
P r z y k ł a d 27.
Związek o wzorze I
2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-amina
Część A:
5
Chlorek walerylu (0,76 ml, 6,4 mmol) dodano do roztworu N5-(2-metylopropylo)tetrazolo[1,5-a][1,7]naftyrydyno-4,5-diaminy (1,5 g, 5,8 mmol) w acetonitrylu (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez kilka godzin. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie. Chromatografia cienkowarstwowa wskazała, że substancja zawiera 2 składniki. Ciało stałe rozpuszczono w kwasie octowym i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano di-chlorometanem. Ekstrakt dichlorometanowy przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem mieszaniny 2-butylo-1-(2-metylo-propylo)-1H-tetrazolo[1,5-a]imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyny i acylowanego, lecz niecyklizowanego związku pośredniego.
Część B:
Trifenylofosfinę (2,4 g) dodano do zawiesiny substancji uzyskanej według części A w dichlorobenzenie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przeprowadzono w zawiesinę z zastosowaniem heksanu
PL 193 915 B1 i uzyskane ciało stałe 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-N-trifenylofosfiny-lo-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminę wydzielono przez odsączenie.
Część C:
2-butylo-1-(2-metylopropylo)-N-trifenylofosfinylo-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminę uzyskaną według części B rozpuszczono w metanolu. Do roztworu dodano kwas chlorowodorowy (3N) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w celu usunięcia metanolu. Wodną pozostałość zmieszano z dichlorometanem, a następnie zobojętniono dodając wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę dichlorometanu oddzielono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem i stopniowo zwiększając polarność do 5% metanolu w dichlorometanie), z wytworzeniem 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminy w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 213-2!4°C. Wartości obliczone dla C17H23N5: %C-68,66; %H-7,80; %N-23,55; Znalezione: %C-68,26; %H-7,69; %N-23,41.
P r z y k ł a d 28.
Związek o wzorze II
2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo-[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-amina
Katalityczną ilość tlenku platyny dodano do roztworu 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminy (0,5 g, 1,68 mol)) w kwasie trifluorooctowym (20 ml). Mieszaninę reakcyjną poddano redukcji w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi (3,5 Kg/cm2) przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przemyto metanolem w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość połączono z dichlorometanem i dodawano wodny wodorowęglan sodu aż do uzyskania zasadowego odczynu mieszaniny. Warstwę dichlorometanu oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano trzy razy dichlorometanem (100 ml). Ekstrakty dichlorometanu połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość krystalizowano z toluenu, następnie oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując 20% metanolem w dichlorometanie z dodatkiem wodorotlenku amonu), z wytworzeniem 6,7,8,9-tetrahydro-2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,7]naftyrydyno-4-aminy w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 164-166°C. Wartości obliczone dla C17H27N5 + 0,5 H2O: %C-65,77; %H-9,09; %N-22,56; Znalezione: %C-65,99; %H-8,71; %N-22,23.
P r z y k ł a d 29.
Związek o wzorze XXXI
N4-(2-metylopropylo)-3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-amina
Tlenochlorek fosforowy (0,6 ml, 6,44 mmol) poddano reakcji z N,N-dimetyloformamidem, następnie do roztworu dodano 3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-ol (1,0 g, 5,23 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano stosując kolbę z płaszczem i wrzący aceton jako czynnik grzewczy. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, dodano izobutyloaminę (2,0 ml, 20,1 mmol) i mieszaninę ogrzewano w łaźni parowej. Po kilku godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, przesączono i przemyto wodą. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt dichlorometanowy przemyto wodnym wodorowęglanem sodu, wodą, osuszono nad magnezem i naniesiono na warstwę żelu krzemionkowego. Żel krzemionkowy eluowano
PL 193 915 B1 początkowo dichlorometanem w celu usunięcia zanieczyszczeń, następnie 5% metanolem w dichlorometanie w celu wydzielenia produktu. Eluant zatężono do suchej masy, z wytworzeniem N4-(2-metylopropylo)-3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-aminy w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 97-99°C.
P r z y k ł a d 30.
Związek o wzorze XXXIII
1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyna
Część A:
Katalityczną ilość 5% platyny na węglu dodano do roztworu N4-(2-metylopropylo)-3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-aminy (1,0 g, 4,1 mmol) w octanie etylu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną poddano redukcji 2 w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi (3,5 Kg/cm2) przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem N4-(2-metylopropylo)[1,5]naftyrydyno-3,4-diaminy w postaci nieoczyszczonego ciała stałego.
Część B:
Nieoczyszczone ciało stałe uzyskane według części A połączono z dietoksymetylooctanem (2 ml), następnie ogrzewano w łaźni parowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu, następnie przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego. Żel krzemionkowy eluowano dichlorometanem, w celu usunięcia nadmiaru dietoksymetylooctanu, następnie 5% metanolem w dichlorometanie, w celu wydzielenia produktu. Eluant zatężono, z wytworzeniem oleju, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując 50% mieszaniną octan etylu/heksan, następnie octanem etylu), z wytworzeniem 0,25 g 1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 82-84°C. Wartości obliczone dla C13H14N4: %C-69,00; %H-6,24; %N-24,76; Znalezione: %C-68,79; %H-6,44; %N-24,73.
P r z y k ł a d 31
Związek o wzorze XXXIV
5N-tlenek 1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyny
Kwas 3-chloroperoksybenzoesowy (3,7 g 50%) dodawano małymi porcjami w czasie 30 minut do roztworu 1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4, 5-c][1,5]naftyrydyny (1,5 g) w chloroformie, w temperaturze otoczenia. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem, przemyto dwukrotnie 2,0 M wodorotlenkiem sodu i jednokrotnie wodą, osuszono nad siarczanem magnezu, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan, z wytworzeniem 1,2 g 5N-tlenku 1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 183-185°C. Wartości obliczone dla C13H14N4O: %C-64,45; %H-5,82; %N-23,12; Znalezione: %C-64,15; %H-5,92; %N-23,02.
P r z y k ł a d 32.
Związek o wzorze I
1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-amina
Wodorotlenek amonu (10 ml) dodano do roztworu 5N-tlenku 1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny (0,6 g) w dichlorometanie (30 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej, następnie dodano chlorek tosylu (0,5 g) w dichlorometanie, intensywnie mieszając. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Warstwę dichlorometanu oddzielono,
PL 193 915 B1 przemyto wodnym wodorowęglanem sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan, z wytworzeniem 0,2 g 1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1, 5]naftyrydyno-4-aminy w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 230-231,5°C. Wartości obliczone dla C13H15N5: %C-64,71; %H-6,27; %N-29,02; Znalezione: %C-64,70; %H-6,01; %N-29,08.
P r z y k ł a d 33.
Związek o wzorze II
6,7,8,9-tetrahydro-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c]-[1,5]naftyrydyno-4-amina
Katalityczną ilość tlenku platyny dodano do roztworu 1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy (0,46 g) w kwasie trifluorooctowym (10 ml). Mieszaninę reakcyjną poddano redukcji w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 45 psi (3,15 Kg/cm2) przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość połączono z wodnym wodorowęglanem sodu, następnie dodano małą ilość 10% wodorotlenku sodu. Uzyskany osad ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt dichlorometanowy osuszono nad siarczanem magnezu, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując 5% metanolem w dichlorometanie zawierającym 0,5% wodorotlenku amonu). Eluant zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu, z wytworzeniem 6,7,8,9-tetrahydro-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 222-226°C. Wartości obliczone dla C13H19N5: %C-63,65; %H-7,81; %N-28,55; Znalezione: %C-63,07; %H-7,51; %N-28,00.
P r z y k ł a d 34,
Związek o wzorze XXXIII
2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyna
Część A:
Siarczan magnezu (3 g) i katalityczną ilość 5% platyny na węglu dodano do roztworu N4-(2-metylopropylo)-3-nitro-[1,5]naftyrydyno-4-aminy (4,0 g, 16,2 mmol) w octanie etylu (250 ml). Mieszaninę reakcyjną poddano redukcji w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi (3,5 Kg/cm2) przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem N4-(2-metylopropylo)[1,5]naftyrydyno-3,4-diaminy w postaci nieoczyszczonego ciała stałego.
Część B:
Nieoczyszczone ciało stałe uzyskane według części A rozpuszczono w kwasie octowym, połączono z bezwodnikiem octowym, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość połączono z metanolem w celu degradacji nadmiaru bezwodnika octowego, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość połączono z cyklohek-sanem, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w celu usunięcia kwasu octowego. Uzyskaną pozostałość krystalizowano z heksanów, z wytworzeniem 2,2 g 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny w postaci białawych igieł, temperatura topnienia 118-119°C. Wartości obliczone dla C14H16N4: %C-69,97; %H6,71; %N-23,31; Znalezione: %C-69,24; %H-6,67; %N-23,23.
PL 193 915 B1
P r z y k ł a d 35
Związek o wzorze XXXIV
5N-tlenek 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c]-[1,5]naftyrydyny
Kwas 3-chloroperoksybenzoesowy (4,5 g 50%, 13,1 mmol) dodawano małymi porcjami przez 30 minut do roztworu 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny (2,1 g, 8,7 mmol) w chloroformie, w temperaturze otoczenia. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem, przemyto dwukrotnie 2,0 M wodorotlenkiem sodu, jednokrotnie wodą i jednokrotnie solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując 5% metanolem w dichlorometanie), z wytworzeniem 5N-tlenku 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyny w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 228-230°C. Wartości obliczone dla C14H15N4O: %C-65,61; %H-6,29; %N-21,86; Znalezione: %C-65,73; %H-6,31; %N-21,95.
P r z y k ł a d 36.
Związek o wzorze I
2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-amina
Wodorotlenek amonu (10 ml) dodano do roztworu 5N-tlenku 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny (1,1 g, 4,29 mmol) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej, następnie dodano chlorek tosylu (0,82 g, 4,29 mmol) w dichlorometanie. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do około 30°C szybko mieszając. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Warstwę dichlorometanu oddzielono, przemyto 10% wodorotlenkiem sodu, wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu, z wytworzeniem 0,8 g 2-metylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 228-230°C. Wartości obliczone dla C14H17N5: %C-65,86; %H-6,71; %N-27,43; Znalezione: %C-65,65; %H-6,69; %N-27,59.
P r z y k ł a d 37
Związek o wzorze XXXIII
2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyna
Część A:
Siarczan magnezu (3 g) i katalityczną ilość 5% platyny na węglu dodano do roztworu N4-(2-metylopropylo)-3-nitro-[1,5]naftyrydyno-4-aminy (3,0 g, 12,2 mmol) w octanie etylu (150 ml). Mieszaninę reakcyjną poddano redukcji w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi (3,5 Kg/cm2) przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem N4-(2-metylopropylo)[1,5]naftyrydyno-3,4-diaminy w postaci nieoczyszczonego ciała stałego.
Część B:
Nieoczyszczone ciało stałe uzyskane według części A rozpuszczono w acetonitrylu, następnie połączono z chlorkiem walerylu (1,5 ml, 12,2 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie, przemyto małą ilością acetonitrylu i osuszono na powietrzu, z wytworzeniem 2,75 g chlorowodorku N-(4-(2-metylopropyloamino)[1,5]naftyrydyno-3-ylo)waleramidu w postaci ciała stałego.
PL 193 915 B1
Część C:
Ciało stałe uzyskane według części B zawieszono w kwasie octowym i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan i wodny wodorowęglan sodu. Warstwę dichlorometanu oddzielono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 2,3 g 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny w postaci oleju.
P r z y k ł a d 38
Związek o wzorze XXXIV
5N-tlenek 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny
Kwas 3-chloroperoksybenzoesowy (5,3 g 50%, 15,2 mmol) dodawano małymi porcjami przez 30 minut do roztworu 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny (2,3 g, 10,2 mmol) w chloroformie w temperaturze otoczenia. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem, przemyto dwukrotnie 2,0 M wodorotlenkiem sodu, jednokrotnie wodą i jednokrotnie solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując 5% metanolem w dichlorometanie), z wytworzeniem 5N-tlenku 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyny. Wartości obliczone dla C17H22N4O: %C-68,43; %H-7,43; %N-18,78; Znalezione: %C-67,67; %H-6,73; %N-18,13
P r zy k ł a d 39
Związek o wzorze I
2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyno-4-amina
Wodorotlenek amonu (25 ml) dodano do roztworu 5N-tlenku 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny (2,0 g, 6,7 mmol) w dichlorometanie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej, następnie dodano chlorek tosylu (1,3 g, 6,7 mmol) w dichlorometanie. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do około 30°C, szybko mieszając. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Warstwę dichlorometanu oddzielono, przemyto 10% wodorotlenkiem sodu, wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z heksanu, z wytworzeniem 1,55 g 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 115-116°C. Wartości obliczone dla C17H23N5: %C-68,66; %H-7,80; %N-23,55; Znalezione: %C69,52; %H-7,72; %N-21,72.
P r z y k ł a d 40.
Związek o wzorze II
6,7,8,9-tetrahydro-2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-amina
PL 193 915 B1
Katalityczną ilość tlenku platyny dodano do roztworu 2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy (0,5 g) w kwasie trifluorooctowym (15 ml). Mieszaninę reakcyjną poddano redukcji w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi (3,5 Kg/cm2) przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość połączono z wodnym wodorowęglanem sodu, następnie dodano małą ilość 10% wodorotlenku sodu. Uzyskany osad ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt dichlorometanowy osuszono nad siarczanem magnezu, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując 1-5% metanolem w dichlorometanie zawierającym 0,5% wodorotlenku amonu). Eluant zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny heksan/octan etylu, z wytworzeniem 6,7,8,9-tetrahydro-2-butylo-1-(2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 143-147°C. Wartości obliczone dla C177H27N5: %C-67,74; %H-9,03; %N-23,23; Znalezione: %C-61,90; %H-7,51; %N-19,91.
P r z y k ł a d 41.
Związek o wzorze XXXI
1,1-dimetyloetylo N-{4-[(3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-ylo)-amino]butylo}karbaminian
Tlenochlorek fosforu (4 ml, 0,31 mola) połączono z N,N-dimetyloformamidem (100 ml) podczas oziębiania w łaźni lodowej. Uzyskaną mieszaninę dodano do roztworu 3-nitro-[1,5]naftyrydyno-4-olu (50 g, 0,26 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (500 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, a następnie ekstrahowano dichlorometanem (1800 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a następnie połączono z trietyloaminą (45 ml). Dodano tert-butylo-N-(4-aminobutylo)-karbaminian i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano wodą (~1500 ml). Uzyskane ciało stałe wydzielono przez odsączenie, przemyto wodą i osuszono, z wytworzeniem 76 g 1,1-dimetyloetylo-N-{4-[(3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-ylo)amino]butylo}karbaminianu w postaci ciała stałego. Małą próbkę krystalizowano z alkoholu izopropylowego, z wytworzeniem czystej próbki, temperatura topnienia 137-138°C. Wartości obliczone dla C17H23N5O4: %C-56,50; %H-6,41; %N-19,38; Znalezione: %C-56,26; %H-6,30; %N-19,53.
P r z y k ł a d 42.
Związek o wzorze XXXII
1,1-dimetyloetylo N-{4-[(3-amino[1,5]naftyrydyno-4-ylo)-amino]butylo}karbaminian
1,1-dimetyloetylo-N-{4-[(3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-ylo)-amino]butylo}karbaminian (42,7 g, 0,12 mola), platynę na węglu (2 g) i octan etylu (500 ml) połączono, a następnie uwodorniano w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 30 psi (2,1 Kg/cm2) przez 1 godzinę. Katalizator usunięto przez odsączenie i przepłukano octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 1,1-dimetyloetylo-N-{4-[(3-amino[1,5]naftyrydyno-4-ylo)amino]butylo}karbaminianu w postaci jasnożółtopomarańczowego ciała stałego.
P r z y k ł a d 43
Związek o wzorze XXXIII
1,1-dimetyloetylo-N-{4-(2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyn-1-ylo)butylo}karbaminian
Świeżo destylowany ortowalerianian trimetylu (41 ml, 0,24 mola) dodano do mieszaniny 1,1-dimetyloetylo-N-{4-[(3-amino[1,5]naftyrydyno-4-ylo)amino)butylo}karbaminianu (39 g, 0,12 mol) w ciepłym ksylenie (500 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała obecność, co najmniej połowy substancji wyjściowej. Dodano
PL 193 915 B1 monohydrat bezwodnika p-toluenosulfonowego (6 g). Po krótkim czasie chromatografia cienkowarstwowa wykazała zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, a następnie rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodnym wodorowęglanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem oleistej pozostałości. Pozostałość roztarto z heksanem, z wytworzeniem ciemnoróżowego ciała stałego. To ciało stałe krystalizowano z acetonitrylu, z wytworzeniem 1,1-dimetyloetylo-N-{4-(2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]-[1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo}karbaminianu w postaci blado-brzoskwiniowego ciała stałego, temperatura topnienia 96,0-98,0°C. Wartości obliczone dla C22H31N5O2: %C-66,47; %H-7,86; %N-17,62; Znalezione: %C-66,29; %H-7,78; %N-17,76.
P r z y k ł a d 44.
Związek o wzorze XXXIV
5N-tlenek 1-{4-[(1,1-dimetyloetylokarbonylo)aminojbutylo}-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny Kwas 3-chloronadbenzoesowy (1 równoważnik w roztworze 57%) dodano porcjami do roztworu
1,1-dimetyloetylo-N-[4-(2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]karbaminianu w chloroformie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, a po tym czasie chromatografia cienkowarstwowa wykazała brak obecności substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlo-rometanem, a następnie przemyto dwukrotnie 1M wodorotlenkiem sodu. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 5N-tlenku 1-4-[(1,1-dimetyloetylokarbonylo)amino]butylo}-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny w postaci pomarańczowego oleju, który zastygł po odstaniu.
P r zyk ł a d 45.
Związek o wzorze I
1,1-dimetyloetylo-N-{4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo}karbaminian
Wodorotlenek amonu (20 ml) dodano do roztworu 5N-tlenku 1-{4-[(1,1-dimetyloetylokarbonylo)amino]butylo}-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny (19,4 g) w chloroformie. Powoli dodano chlorek tosylu (9 g). Chromatografia cienkowarstwowa wykazała powolny przebieg reakcji. Dodatkowo dwukrotnie dodano chlorek tosylu. Gdy chromatografia cienkowarstwowa wykazała zakończenie reakcji, warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto rozcieńczonym wodnym węglanem sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość pokryto warstwą octanu metylu (10 ml), dodano heksan (5 ml) i mieszaninę pozostawiono do odstania przez noc. Uzyskane krystaliczne ciało stałe wydzielono przez odsączenie, przemyto heksanem, a następnie osuszono, z wytworzeniem 15,1 g 1,1-dimetyloetylo-N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]karbaminianu, temperatura topnienia 148,5-149,5°C. Wartości obliczone dla C22H32N6O2: %C-64,05; %H-7,82; %N-20,37; Znalezione: %C-64,1 S; %H-7,82; %N-20,55.
P r z y k ł a d 46.
Związek o wzorze I
4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoamina NH2
PL 193 915 B1
Zawiesinę 1,1-dimetyloetylo-N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]karbaminianu (13,8 g) w 1N kwasie chlorowodorowym (140 ml) ogrzewano w łaźni parowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, a następnie zalkalizowano (pH>11) dodając 50% wodorotlenek sodu. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie, przemyto wodą, a następnie osuszono, z wytworzeniem 9,5 g 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminy w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 212-213°C. Wartości obliczone dla C17H24N6: %C-65,36; %H-7,74; %N-26,90; Znalezione: %C-65,16; %H7,65; %N-27,29.
P r z y k ł a d 47.
Związek o wzorze I
N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo) butylo]-N'-fenylomocznik
W atmosferze azotu izocyjanian fenylu (52 μ|, 0,48 mmol) dodano do zawiesiny 4-(4-andno-2-butylo-1H-imidazo [4,5-c]-[1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminy (0,15 g, 0,48 mmol) w bezwodnym tetrahydrofuranie (60 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut, po tym czasie uzyskano homogeniczność i chromatografia cienkowarstwowa wykazała brak obecności substancji wyjściowej. Dodano żywicę aminometylową (280 mg 1% usieciowania, 100-200 mesh, dostępna z BACHEM, Torrance, i California) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny. Dodano żel krzemionkowy (0,4 g) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem ciała stałego. Ciało stałe oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując mieszaniną 95/5 dichlorometan/metanol, z wytworzeniem białego ciała stałego, które osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, z wytworzeniem 0,12 g N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-N'-fenylomocznika. Wartości obliczone dla C24H29N7O + 1/5 H2O: %C-66,25; %H-6,81; %N-22,53; Znalezione: %C-66,27; %H-6,63; %N-22,83
P r z y k ł a d 48.
Związek o wzorze I
N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-N'-cykloheksylomocznik
PL 193 915 B1
Stosując ogólną metodę według przykładu 47, izocyjanian cykloheksylu (61 μ|, 0,48 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1/5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminą (0,15 g, 0,48 mmol), z wytworzeniem 0,14 g N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-N'-cykloheksylomocznika w postaci białego ciała stałego. Wartości obliczone dla C24H35N7O: %C-65,88; %H-8,06; %N-22,41. % NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,60 (dd, J=4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,08(d, J=8,5 Hz, 1H), 7,44(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 5,55(br s, 2H), 4,92(t, J=5,8 Hz, 1H), 4,82 (pozorny t, J=7,8 Hz, 2H), 4,13 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 3,48(m, 1H) , 3,35 (pozorny q, J=6,4 Hz, 2H), 2,93 (pozorny t, J=7,8 Hz, 2H), 1,80-2,05 (m, 4 H), 1,45-1,75 (m, 6 H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,0-1,2 (m, 2H), 1,03 (t, 7,4 Hz, 3H); HRMS (El) obliczone dla C24H35N7O (M+) 437,2903, znaleziono 437,2903
P r zyk ł a d 49.
Związek o wzorze I
N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-N'-butylomocznik
Stosując ogólną metodę według przykładu 47 izocyjanian butylu (54 μl, 0,48 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminą (0,15 g, 0,48 mmol), z wytworzeniem 0,13 g N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-N'-butylomocznika w postaci białego ciała stałego. Wartości obliczone dla C22H33N7O: %C-64,21; %H-8,08; %N-23,82; Znalezione: %C-64,05; %H-7,97; %N-24,00.
P r z y k ł a d 50.
Związek o wzorze I
Fenylo-N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]karbaminian
PL 193 915 B1
Stosując ogólną metodę według przykładu 47, chloromrówczan fenylu (61 μ|, 0,48 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminą (0,15 g, 0,48 mmol), z wytworzeniem 0,12 g fenylo-N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]karbaminianu w postaci ciała stałego. Wartości obliczone dla C24H28N6O2: %C-66,65; %H-6,53; %N-19,43; Znalezione: %C-66,49; %H-6,59; %N-19,32.
P r z y k ł a d 51.
Związek o wzorze I
N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftyrydyn-1-ylo) butylo]-2-furamid
Stosując ogólną metodę według przykładu 47, chlorek furoilu (15,8 μ|, 0,16 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminą (0,05 g, 0,16 mmol), z wytworzeniem 0,019 g N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-2-furamidu w postaci białego ciała stałego. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 8,58(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,41(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,08(dd, J=3,5, 0,6 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,47(dd, J=3,5, 1,7 Hz, 1H), 4,86 (pozorny t, J=7,7 Hz, 2H), 3,59 (pozorny q, J=6,5 Hz, 2H), 2,92 (pozorny t, J=7,8 Hz, 2H), 1,7-2,1 (m, 6 H), l,51(m, 2H); 1,00 (t, J=7,3 Hz, 3H); HRMS (El) obliczone dla C22H25N6O2 (M+) 406,2117, znalezione 406,2121.
P r z y k ł a d 52.
Związek o wzorze I
N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]benzamid
PL 193 915 B1
Stosując ogólną metodę według przykładu 47, chlorek benzoilu (56 pl, 0,48 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminą (0,15 g, 0,48 mmol), z wytworzeniem 0,11 g N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]benza-midu w postaci białego ciała stałego. Wartości obliczone dla C24H28N6O + 1/4H2O: %C-68,47; %H-6,82; %N-19,96: Znalezione: %C-68,24; %H-6,76; %N-19,90.
P r z y k ł a d 53.
Związek o wzorze I
N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-N'-benzylomocznik
Izocyjanian benzylu (59 μ|, 0,48 mmol) dodano w temperaturze otoczenia do zawiesiny 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminy (0,15 g, 0,48 mmol) w tetrahydrofuranie (60 ml). W czasie krótszym niż 30 minut otrzymano roztwór i chromatografia cienkowarstwowa (mieszanina 9:1dichlorometan:metanol) wykazała 1główną, nową plamę zwyższym R1 i tylko śladową ilość substancji wyjściowej. Dodano żywicę aminometylową (280 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, z wytworzeniem 0,16 g N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-N'-benzylomocznika w postaci białego ciała stałego. Wartości obliczone dla C25H31N7O: %C-67,39; %H-7,01; %N-22,00; Znalezione: %C-67,43; %H-6,92; %N-22,02.
P r z y kł a d 54.
Związek o wzorze I
N3-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo) butylo]nikotynamid
PL 193 915 B1
4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminę (0,050 g, 0,16 mmol) zawieszono w tetrahydrofuranie (30 ml). Do zawiesiny dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (28 μ|, 0,16 mmol), a następnie dodano chlorowodorek chlorku nikotynoilu (0,028 g, 0,16 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, a po tym czasie otrzymano roztwór. Chromatografia cienkowarstwowa (mieszanina dichlorometan:metanol 9:1) wykazała jedną nową, główną plamę z wyższym R1 i tylko śladową ilość substancji wyjściowej. Dodano żywicę aminometylową (100 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i naniesiono na warstwę żelu krzemionkowego. Żel krzemionkowy eluowano najpierw dichlorometanem, a następnie mieszaniną dichlorometan:metanol 9:1. Najczystsze frakcje połączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem N3-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]nikotynamidu w postaci białego proszku. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,91 (m, 1H), 8,68 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,45 (d, J=4,3 Hz, 1H), 8, 03 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,86 (pozorny t, J=7,9 Hz, 2H), 3,66 (q, J=6,5 Hz, 2H), 2,92 (pozorny t, J=7,7 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 4 H), 1,51 (m, 2H), 1,00 (t, J=7,3 Hz, 3H); HRMS (El) obliczone dla C23H27N7O (M+) 417,2277, znalezione 417,2276.
P r z y k ł a d 55.
Związek o wzorze I
N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]fenyloaceatamid
Chlorek fenyloacetylu (21 μ! 0,16 mmol) dodano do zawiesiny 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminy (0,050 g, 0,16 mmol) w tetrahydrofuranie (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, a po tym czasie otrzymano roztwór. Chromatografia cienkowarstwowa (mieszanina 9:1 dichlorometan:metanol) wykazała jedną
PL 193 915 B1 główną, nową plamę z wyższym R1 i tylko śladową ilość substancji wyjściowej. Dodano żywicę aminometylową (100 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem białego proszku. Tę substancję wprowadzono do krótkiej kolumny z żelem krzemionkowym i oczyszczono eluując najpierw dichlorometanem, a następnie mieszaniną dichlorometan:metanol 9:1. Najczystsze frakcje połączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem bezbarwnego oleju. Olej rozpuszczono w dichlorometanie, dodano heksan aż do wystąpienia zmętnienia roztworu, a następnie rozpuszczalnik usunięto, z wytworzeniem N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c)[1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]fenyloacetamidu w postaci białego proszku. Wartości obliczone dla C25H30N6O2: %C-67,24; %H-6,77; %N-18,82; Znalezione: %C-67,52; %H-6,85; %N-18,38. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,51 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,11 (dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,43(dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,10-7,20(m, 5 H), 6,30(br s, 2H), 5,83(m, 1H), 4,72 (pozorny t, J=7,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,35 (pozorny q, J=6,5 Hz, 2H), 2,88 (pozorny t, J=7, 8 Hz, 2H), 1,80-1,90 (m, 4 H), 1,45-1,65(m, 4 H), 1,00 (t, J=7,3 Hz, 3H); HRMS (EL) obliczone dla C25H30N6O (M+) 430,2481, znaleziono 430,2490.
P r z y k ł a d 56.
Związek o wzorze I
Benzylo-N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]karbaminian
Stosując ogólną metodę według przykładu 55, chloromrówczan benzylu (83 μl, 0,58 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminą (0,15 g, 0,48 mmol), z wytworzeniem 0,18 g benzylo N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn1-ylo)butylo] karbaminianu w postaci białego proszku.
P r z y k ł a d 57.
Związek o wzorze I
9H-9-fluorenylmetylo-N-{4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo}karbaminian
PL 193 915 B1
Stosując ogólną metodę według przykładu 55, chloromrówczan 9-fluorenylometylu (0,085 g, 0,33 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminą (0,105 g, 0,33 mmol), z wytworzeniem 0,125 g 9H-9-fluorenylometylo-N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]karbaminianu w postaci białego proszku. Wartości obliczone dla C32H34N5O2 + 1/4H2O: %C-71,29; %H-6,45; %N-15,59; Znalezione: %C-70,99; %H-6,35; %N-15,55.
P r z y k ł a d 58.
Związek o wzorze I
Etylo-N-(4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyn-1-ylo)butylo)karbaminian
Stosując ogólną metodę według przykładu 55, chloromrówczan etylu (46 μ|, 0,48 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminą (0,15 g, 0,48 mmol), z wytworzeniem 0,15 g N-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-karbaminianu etylu w postaci białego proszku. Wartości obliczone dla C20H28N6O2: %C-62,48; %H-7,34; %N-21,86; Znalezione: %C-61,73; %H-7,28; %N-21,62.
P r z y k ł a d 59.
Związek o wzorze XXXI
1.1- dimetylo-2-[(3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-ylo)amino]etanol
Tlenochlorek fosforu (4 ml, 43 mmol) poddano reakcji z N,N-dimetyloformamidem (15 ml) oziębiając mieszaninę w łaźni lodowej. Tę mieszaninę dodano do roztworu 3-nitro[l,5]naftyrydyno-4-olu (6,9 g, 36,1 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (60 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano w łaźni olejowej do 60°C. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie, a następnie przemyto wodą. Wilgotną, nieoczyszczoną 5-chloro-3-nitro-[1,5]naftyrydynę zawieszono w dichlorometanie (150 ml). Dodano diizopropyletyloaminę, a następnie powoli dodano hydroksyizobutyloaminę (3,4 g, 40 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, a następnie połączono z wodą (~100 ml). Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie, z wytworzeniem 7,2 g 1,1-dimetylo-2-[(3-nitro[1,5]naftyrydyno-4ylo)amino]etanolu. Małą próbkę krystalizowano z izopropanolu, z wytworzeniem czystej próbki, temperatura topnienia 184,5-186°C. Wartości obliczone dla C12H14N4O3: %C-54,96; %H-5,38; %N-21,36; Znalezione: %C-54,63; %H-5,36: %N-21,51.
P r z y k ł a d 60.
Związek o wzorze XXXIII
1.1- dimetylo-2-(2-butylo[l,5]naftyrydyn-1-ylo)etanol
Część A
Katalityczną ilość 5% platyny na węglu dodano do zawiesiny 1,1-dimetylo-2-[(3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-ylo)amino]-etanolu (7 g, 26 mmol) w izopropanolu (300 ml). Mieszaninę uwodorniano w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi (3,5 Kg/cm2) przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluen i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w celu całkowitego usunięcia alkoholu i uzyskania surowego 1,1-dimetylo-2-[(3-amino[l,5]naftyrydyno-4-ylo)amino]etanolu.
PL 193 915 B1
Część B
Trimetyloortowalerianian (3,6 ml, 20 mmol) dodano do zawiesiny 1,1-dimetylo-2-[(3-amino-[1,5]naftyrydyno-4-ylo)amino] etanolu 3,5 g, 13 mmol) w ksylenie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 dni. Mieszaninę rozcieńczono metanolowym roztworem amoniaku, umieszczono w naczyniu Parr'a, a następnie ogrzewano w temperaturze 110°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem oleju. Olej krystalizowano z mieszaniny octan metylu/benzen, z wytworzeniem 2,8 g 1,1-dimetylo-2-(2-butylo[1,5]naftyrydyn-1-ylo) etanolu w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 85-88,5°C. Wartości obliczone dla C17H22N4O: %C-68,43; %H-7,43; %N-18,78; Znalezione: %C-68,04; %H-7,18; %N-19,09.
P r z y k ł a d 61.
Związek o wzorze XXXIV
5N-tlenek 2-butylo-1-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-1H-imidazo-[4,5-c][1, 5]naftyrydyny
Kwas 3-chloronadbenzoesowy (2,6 g, 9,5 mmol) dodano w 3 porcjach do roztworu 1,1-dimetylo-2-(2-butylo[1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanolu (2,6 g, 8,7 mmol) w chloroformie (50 ml) w kolbie przykrytej folią aluminiową. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny, następnie przemyto dwukrotnie rozcieńczonym wodnym wodorowęglanem sodu, przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z octanu metylu, z wytworzeniem 2,25 g 5N-tlenku 2-butylo-1-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c]-[1,5]naftyrydyny, temperatura topnienia 156-158°C. Wartości obliczone dla: C17H22N4O2 + 1/4 H2O: %C-64,03; %H-7,11; %N-17,57; Znalezione: %C-63,96; %H-6,84; %N-17,71.
P r z y k ł a d 62.
Związek o wzorze I
1,1-dimetylo-2-(4-amino-2-butylo[1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanol
Wodorotlenek amonu (15 ml) dodano do roztworu 5N-tlenku 2-butylo-1-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c]-[1,5]naftyrydyny (1,9 g, 6,0 mmol) w dichlorometanie (40 ml). Powoli dodano chlorek tosylu (1,2 g, 6,4 mmol). Chromatografia cienkowarstwowa wykazała powolny przebieg reakcji. Dodatkowo dodano dwukrotnie chlorek tosylu. Gdy chromatografia cienkowarstwowa wykazała zakończenie reakcji, warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto rozcieńczonym wodnym węglanem sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość pokryto warstwą octanu metylu (10 ml), dodano heksan (5 ml) i mieszaninę pozostawiono do odstania przez noc. Uzyskane krystaliczne ciało stałe wydzielono przez odsączenie, z wytworzeniem 0,9 g 1,1-dimetylo-2-(4-amino-2-butylo [1,5] naf tyrydyn-1-ylo) etanolu, temperatura topnienia 177-179°C. Wartości obliczone dla C17H23N5O: %C-65 , 1 5; %H-7,40; %N-22,35; Znalezione: %C-64,97; %H-7,33; %N-22,71.
P r z y k ł a d 63
Związek o wzorze XXXIII
1,1-dimetylo-2-(2-fenyloemetylo[1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanol
PL 193 915 B1
Część A
Chlorek fenyloacetylu (2,0 ml, 20 mmol) dodano do zawiesiny 1,1-dimetylo-2-[(3-amino-[1,5]naftyrydyno-4-ylo)amino]-etanolu (3,5 g, 13 mmol) w dichlorometanie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia aż do wykazania, metodą chromatografii cienkowarstwowej, zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną użyto w następnym etapie.
Część B
Substancję uzyskaną według części A połączono z 7% amoniakiem w metanolu (100 ml), umieszczono w szczelnym naczyniu, a następnie ogrzewano w temperaturze 150°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość połączono wodą (100 ml), a następnie ekstrahowano dichlorometanem (2 x 75 ml). Ekstrakty połączono, przemyto wodą (100 ml), osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z octan metylu, z wytworzeniem 2,1 g 1,1-dimetylo-2-(2-fenylometylo[1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanolu w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 150-152°C. Wartości obliczone dla C20H20N4O: %C-72,27; %H-6,06; %N-16,85; Znalezione: %C-72,11; %H-6,01; %N-17,00.
P r z y k ł a d 64
Związek o wzorze XXXLV
5N-tlenek 2-fenylometylo-1-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny
Kwas 3-chloronadbenzoesowy (1,8 g, 6,6 mmol) dodano w 3 porcjach do roztworu 1,1-dimetylo-2-(2-fenylometylo[1,5]-naftyrydyn-1-ylo)etanolu (2 g, 6 mmol) w chloroformie (50 ml) w kolbie przykrytej folią aluminiową. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, następnie przemyto dwukrotnie rozcieńczonym wodnym wodorowęglanem sodu, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu, z wytworzeniem 2,25 g 5N-tlenku 2-fenylometylo-1-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-1H-imidazo [4,5-c][1,5]naftyrydyny, temperatura topnienia 204-206°C. Wartości obliczone dla: C20H20N4O2 + 1/2H2O: %C-67,21; %H-5,92; %N-15,68; Znalezione: %C-67,05; %H-5,65; %N-15,39.
P r z y k ł a d 65
Związek o wzorze I
1,1-dimetylo-2-(4-amino-2-fenylometylo[1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanol
Wodorotlenek amonu (10 ml) dodano do roztworu 5N-tlenku 2-fenylometylo-1-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyny (1,5 g, 4,3 mmol) w dichlorometanie (40 ml). Powoli dodano chlorek tosylu (0,8 g, 4,3 mmol). Chromatografia cienkowarstwowa wykazała powolny przebieg reakcji. Dodatkowo dodano dwukrotnie chlorek tosylu. Gdy chromatografia cienkowarstwowa wykazała zakończenie reakcji, warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto rozcieńczonym wodnym węglanem sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość pokryto warstwą octanu metylu (10 ml), dodano heksan (5 ml) i mieszaninę pozostawiono do odstania przez noc. Uzyskane krystaliczne ciało stałe wydzielono przez odsączenie, z wytworzeniem 1,1-dimetylo-2-(4-amino-2-fenylornetylo[1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanolu, temperatura topnienia 211-213°C. Wartości obliczone dla C20H21N5O: %C-69,14; %H-6,09; %N-20,16; Znalezione: %C-69,10; %H-6,12; %N-20,48.
PL 193 915 B1
P r z y k ł a d 66.
Związek o wzorze XXXI
N-fenylometylo-3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-amina
Tlenochlorek fosforu (3,5 ml, 37,7 mmol) poddano reakcji z N,N-dimetyloformamidem (15 ml) oziębiając mieszaninę w łaźni lodowej. Tę mieszaninę dodano do roztworu 3-nitro-[1,5]naftyrydyno-4-olu (6,0 g, 31,4 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (60 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano w łaźni olejowej do 60°C. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie, a następnie przemyto wodą. Wilgotną nieoczyszczoną 5-chloro-3-nitro[1,5]naftyrydynę zawieszono w dichlorometanie (150 ml). Dodano diizopropyletyloaminę (1,2 równoważnika), a następnie powoli dodano benzyloaminę (4,7 ml g, 40 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, a następnie połączono z wodą (~100 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 5,5 g N-fenylometylo-3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-aminy. Małą próbkę krystalizowano z izopropanolu, z wytworzeniem czystej próbki, temperatura topnienia 127-129°C. Wartości obliczone dla C15H12N4O2: %C-64,28; %H-4,32; %N-19,99; Znalezione: %C-63,89; %H-4,40: %N-20,35.
P r z y k ł a d 67.
Chlorowodorek N-(4-fenylometyloamino[1,5]naftyrydyno-3-ylo)-etoksyacetamidu
Katalityczną ilość platyny na węglu dodano do zawiesiny N-fenylometylo-3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-aminy(5,1g, 18,2 mmol) w toluenie (300 ml). Mieszaninę reakcyjną uwodorniano w aparacie Parr'a pod ciśnieniem wodoru 50 psi (3,5 Kg/cm2) przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 200 ml, a następnie poddano reakcji z chlorkiem etoksyacetylu (2,5 g, 20 mmol). Uzyskany żółty osad wydzielono przez odsączenie, zawieszono w eterze dietylowym, a następnie wydzielono przez odsączenie, z wytworzeniem 5,8 g chlorowodorku N-(4-fenylometyloamino[1,5]naftyrydyno-3-ylo)etoksyacetamidu, temperatura topnienia205-212°C. Wartości obliczone dla C19H20N4O2 HCl: %C-61,21; %H-5,68; %N-15,03; Znalezione: %C-60,90; %H-5,38; %N-15,38.
P r z y k ł a d 68.
Związek o wzorze XXXIII
2-etoksymetylo-1-fenylometylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyna
Chlorowodorek N-(4-fenylometyloamino[1,5]naftyrydyno-3-ylo)-etoksyacetamidu (5,8 g, 15,5 mmol) połączono z 7% roztworem amoniaku w metanolu (100 ml), umieszczono w szczelnym naczyniu Parr'a, a następnie ogrzewano w temperaturze 150°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i dichlorometan. Warstwę dichlorometanu oddzielono, przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z octanu metylu, z wytworzeniem 4,3 g 2-etoksymetylo-1-fenylometylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny, temperatura topnienia 118-119°C. Wartości obliczone dla C19H18O: %C-71,68; %H-5,70; %N-17,60; Znalezione: %C-71,44; %H-5,60; %N-17,66.
P r z y k ł a d 69.
Związeko wzorze XXXIV
5N-tlenek 2-etoksymetylo-1-fenylometylo-1H-imidazo[4,5-c]-[1,5]naftyrydyny
Kwas 3-chloronadbenzoesowy (3,7 g, 13,4 mmol) dodano w 3 porcjach do roztworu 2-etoksymetylo-1-fenylometylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny (3,9 g, 12,2 mmol) w chloroformie (100 ml), w kolbie przykrytej folią aluminiową. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, a następnie przemyto dwukrotnie rozcieńczonym wodnym wodorowęglanem sodu i jednokrotnie solanką. Warstwę chloroformu podzielono na dwie części. Jedną część użyto w poniższym przykładzie. Drugą część zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z alkoholu izopropylowego, z wytworzeniem 5N-tlenku 2-etoksymetylo-1-fenylometylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyny w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 181,5-189°C. Wartości obliczone dla C19H18N4O2 + 1/4H2O: %C-67,52; %H-5,49; %N-16,58; Znalezione: %C-67,56; %H-5,36; %N-16,77.
P r z y k ł a d 70
Związek o wzorze I
2-etoksymetylo-1-fenylometylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyno-4-amina
PL 193 915 B1
Wodorotlenek amonu (20 ml) dodano do roztworu 5N-tlenku 2-etoksymetylo-1-fenylometylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny, uzyskanego metodą według powyższego przykładu, w chloroformie. Powoli dodano chlorek tosylu. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała powolny przebieg reakcji. Dodatkowo dodano dwukrotnie chlorek tosylu. Gdy chromatografia cienkowarstwowa wykazała zakończenie reakcji, warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto rozcieńczonym wodnym węglanem sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość pokryto warstwą octanu metylu (10 ml), dodano heksan (5 ml) i mieszaninę pozostawiono do odstania przez noc. Uzyskane krystaliczne ciało stałe wydzielono przez odsączenie, z wytworzeniem 2-etoksymetylo-1-fenylometylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy, temperatura topnienia 173-174°C. Wartości obliczone dla C19H19N5O: %C-68,45; %H-5,74; %N-21,01; Znalezione: %C-68,35; %H-5,83; %N-21,27.
P r z y k ł a d 71
Związek o wzorze XXXI
N4-(3-izopropoksypropylo)-3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-amina
Część A
Tlenochlorek fosforu (3,4 ml, 30 mmol) dodano do oziębionego (łaźnia lodowa) N,N-dimetyloformamidu (15 ml). Uzyskany roztwór dodano kroplami do roztworu 3-nitro[1 ,5]naftyrydyno-4-olu (5,73 g, 30 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (35 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin, a następnie wylano do lodu. Uzyskany żółty osad wydzielono przez odsączenie, a następnie podzielono pomiędzy dichlorometan (200 ml) i wodę (150 ml). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 4,2 g surowej 4-chloro-3-nitro[1,5]naftyrydyny.
Część B
Połączono 4-chloro-3-nitro[1,5]naftyrydynę (4,1 g), dichlorometan (150 ml), trietyloaminę (4,1 ml, 29,5 mmol) i 3-izopropoksypropyloaminę (3,3 ml, 23,8 mmol). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze otoczenia przez noc, a następnie reakcję zatrzymano dodając wodę (100 ml). Fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (100 ml). Fazy organiczne połączono, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem żółtego oleju. Olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1:1 octan etylu:heksany), z wytworzeniem 4,0 g N4-(3-izopropoksypropylo)-3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-aminy w postaci żółtego proszku, temperatura topnienia 62,5-63,5°C. Wartości obliczone dla C14H18N4O3: %C-57,92; %H-6,25; %N-19,30; Znalezione: %C-57,96; %H-6,19; %N-19,51. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 10,08 (szeroki s, 1H), 9,38 (szeroki s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,21 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,4, 4,1 Hz, 1H), 4,57 (szeroki s, 2H), 3,65-3,57 (m, 3H), 2,05 (t, J=5,6 Hz, 2H), 1,19(d, J=6,0 Hz, 6H); MS (EL): m/e 290,1366 (290,1378 obliczone dla C14H18N4O3).
P r z y k ł a d 72
Związek o wzorze XXXII
N4-(3-izopropoksypropylo)[1,5]naftyrydyno-3,4-diamina
N4-(3-izopropoksypropylo)-3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-aminę (4,2 g, 14,5 mmol), platynę na węglu (1,1 g 5%) i octan etylu (100 ml) umieszczono w kolbie do uwodorniania. Mieszaninę wytrząsano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 50 psi (3,5 Kg/cm2) przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i katalizator przemyto octanem etylu. Przesącz osuszono nad siarczanem magnezu,
PL 193 915 B1 przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 3,6 g N4-(3-izopropoksypropylo) [1,5]naftyrydyno-3,4-diaminy w postaci jasnożółtego oleju. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,70(dd, J=4,1,1,6 Hz, 1H), 8,39(s, 1H), 8,17(dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,37(dd, J=8,4,4,1 Hz, 1H), 5,99(szeroki s, 1H) , 3,98 (szeroki s, 2H),3,63-3,55 (m, 5H), 1,87 (pentet, J=6,2 Hz, 2H), 1,17 (d, J=6,1Hz, 6H); MS (El): m/e 260,1630 (260,1637 obliczone dla C14H20N4O).
P r z y k ł a d 73
Związek o wzorze XXXIII
2-butylo-1-(3-izopropoksypropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyna
Część A
Chlorek walerylu (1,53 ml, 12,9 mmol) dodano kroplami w czasie 15 minut do oziębionego (łaźnia lodowa) roztworu N4-(3-izopropoksypropylo)[1,5]naftyrydyno-3,4-diaminy (3,2 g, 12,3 mmol) w dichlorometanie (40 ml). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem ciemnobrązowego ciała stałego.
Część B
Substancję uzyskaną według części A i 7,5% roztwór amoniaku w metanolu (100 ml) umieszczono w naczyniu ciśnieniowym. Naczynie szczelnie zamknięto, a następnie ogrzewano w temperaturze 150°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury otoczenia, zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan (150 ml) i wodę (150 ml). Frakcje rozdzielono i wodną frakcję ekstrahowano dichlorometanem (100 ml). Organiczne frakcje połączono, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem brunatnego oleju. Olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu), z wytworzeniem 3,1 g 2-butylo-1-(3-izopropoksypropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny w postaci bezbarwnego oleju. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 9,32(s, 1H), 8,90(dd, J=4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,49(dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,57(dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 4,94(t, J=7,0 Hz, 2H), 3,56 (peritet, J=6,l Hz, 1H), 3,44(t, J=5,7 Hz, 2H), 3,05(t, J=7, 9 Hz, 2H), 2,292,20(m, 2H), 2,01-1,90(m, 2H), 1,60-1,48(m, 2H), 1,15(d, J=6,1Hz, 6H), 1,03(t, J=7,3 Hz, 3H); MS (El): m/e 326,2104 (326,2106 obliczone dla C19H26N4O).
P r z y k ł a d 74
Związek o wzorze XXXIV
5N-tlenek 2-butylo-1-(3-izopropoksypropylo)-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyny
Kwas 3-chloronadbenzoesowy (1,2 g 57-86%) dodano w 4 porcjach w czasie 20 minut do 2-butylo-1-(3-izopropoksypropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny (1,4 g, 4,3 mmol) w chloroformie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, a następnie przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu (2 x 15 ml) i wodą (20 ml). Organiczną frakcję osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem żółtego oleju. Olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu:metanol 95:5), z wytworzeniem 0,95 g 5N-tlenku 2-butylo-1-(3-izopropoksypropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 92,0-93,0°C. Wartości obliczone dla C19H26N4O2: %C-66,64; %H-7,65; %N-16,36; Znalezione: %C-66,18; %H-7,39; %N-16,26. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 6 9,24(dd, J=8,8,l,6 Hz, 1H), 9,05(s, 1H), 8,98(dd, J=4,3, 1,6 Hz, 1H), 7,65(dd, J=8,8, 4,3 Hz, 1H), 4,89(t, J=7,0 Hz, 2H), 3,56 (pentet, J=6,1 Hz, 1H), 3,44(t, J=5,7 Hz, 2H), 3,02(t, J=7, 9 Hz, 2H), 2,27-2,18 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,59-1,47(m, 2H), 1,15(d, J=6,1Hz, 6H), 1,02(t, 3=7,3 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 75
Związek o wzorze I
2-butylo-1-(3-izopropoksypropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-amina
PL 193 915 B1
W atmosferze azotu izocyjanian trichloroacetylu (0,42 ml, 3,5 mmol) dodano kroplami do roztworu 5N-tlenku 2-butylo-1-(3-izopropoksypropylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny (0,8 g, 2,3 mmol) w dichlorometanie (25 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem żółtego oleju. Olej rozpuszczono w metanolu (15 ml), a następnie powoli dodano metanolan sodu (0,8 ml 25% roztworu w metanolu, 3,5 mmol). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze otoczenia przez noc. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie, a następnie rekrystalizowano z octanu metylu, z wytworzeniem 0,47 g 2-butylo-1-(3-izopropoksypropylo)-1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftyrydyna-4-aminy w postaci białego krystalicznego ciała stałego, temperatura topnienia 174-175°C. Wartości obliczone dla C19H27N5O: %C-66,83; %H-7,97; %N-20,51; Znalezione: %C-66,70; %H-7,81; %N-20,75. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8,50 (dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 4,77 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,50 (pentet, J=6,1 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,13-2,04(m, 2H), 1,86-1,76(m, 2H), 1,52-1,40(m, 2H), 1,05(d, J=6,1Hz, 6H), 0,97(t, J=7,3 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 76
Związek o wzorze XXXI
N4-(3-butoksypropylo)-3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-amina
W atmosferze azotu, 3-butoksypropyloaminę (4,0 ml, 26 mmol) dodano kroplami w czasie 10 minut do roztworu 4-chloro-3-nitro[1,5]naftyrydyny (4,6 g, 22 mmol) i trietyloaminy (4,6 ml, 33 mmol) w dichlorometanie (150 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze otoczenia przez noc. Dodano wodę (100 ml) i fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (100 ml). Organiczne frakcje połączono, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem żółtego oleju. Olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1:1 octan etylu:heksany), z wytworzeniem 5,3 g N4-(3-butoksypropylo)-3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-aminy w postaci bezbarwnego oleju. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 10,08 ( szeroki s, 1H), 9, 38 (szeroki s, 1H), 8,78(m, 1H), 8,22(dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,4, 4,1 Hz, 1H), 4,57 (szeroki s, 2H), 3,63 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,46 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 2H), 0,92 (t, J=7, 3 Hz, 3H); MS(EI): m/e 304,1535 (304,1535 obliczone dlaC15H20N4O3).
P r zyk ł a d 77
Związek o wzorze XXXII
N4-(3-butoksypropylo)[1,5]naftyrydyno-3,4-diamina
Stosując metodę według przykładu 72, N4-(3-butoksypropylo)-3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-aminę (4,9 g, 16 mmol) poddano redukcji, z wytworzeniem 4,3 g N4-(3-butoksypropylo)[1, 5]naftyrydyno-3,4-diaminy w postaci jasnożóltego oleju. Wartości obliczone dla C15H22N4O: %C-65,67; %H-8,08; %N-20,42; Znalezione: %C-65,48; %H-8,07; %N-20,41.
1H NMR (300 MHz, CDC13): d 8,70(dd, J=4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,39(s, 1H), 8,18(dd, J=8,4,1,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=8,4, 4,1 Hz, 1H), 5,97(szeroki s, 1H), 3,96(szeroki s, 2H), 3,63-3,56 (m, 4H), 3,44 (t, J=6,7 Hz, 2H), 1,89 (pentet, J=6,2 Hz, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H); MS (EL): m/e 274,1799 (274,1793 obliczone dla C15H22N4O).
P r z y k ł a d 78
Związek o wzorze XXXIII
1-(3-butoksypropylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyna
PL 193 915 B1
Stosując ogólną metodę według przykładu 73, część A i część B, N4-(3-butoksypropylo)-[1,5]naftyrydyno-3,4-diaminę (3,7 g, 13,5 mmol) poddano reakcji z chlorkiem walerylu (1,7 ml, 14,3 mmol) i uzyskany amidowy związek pośredni cy-klizowano, z wytworzeniem 2,9 g 1-(3-butoksypropylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny w postaci bezbarwnego oleju. Małą porcję oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu), z wytworzeniem czystej próbki w postaci białego proszku, temperatura topnienia 56,5-57,5°C. Wartości obliczone dla C20H29N4O: %C-70,56; %H-8,29; %N-16,46; Znalezione: %C-70,48; %H-8,25; %N-16,61. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 9,32(s, 1H), 8,90(dd,J=4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,49(dd, J=8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,57(dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,45-3,39 (m, 4H), 3,04(t, J=7,9 Hz, 2H), 2,26 (pentet, J=6,1Hz, 2H), 2,01-1,91(m, 2H), 1,62-1,48(m, 4H), 1,45-1,33(m, 2H), 1,03(t, J=7,3 Hz, 3H), 0,94(t, J=7,3 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 79
Związek o wzorze XXXIV
5N-tlenek 1-(3-butoksypropylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]-[1,5]naftyrydyny
Stosując ogólną metodę według przykładu 74, 1-(3-butoksypropylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydynę (2,2 g, 6,47 mmol) utleniono, z wytworzeniem 1,6 g 5N-tlenku 1-(3-butoksypropylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny w postaci żółtego proszku, temperatura topnienia 126,5-127,5°C. Wartości obliczone dla C20H28N4O2: %C-67,39; %H-7,92; %N-15,72; Znalezione: %C-67,13; %H-7,69; %N-15,82. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): d 9,22(dd, J=8,8, 1,5 Hz, 1H), 9,04(s, 1H), 8,99(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,8, 4,3 Hz, 1H), 4,89 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,46-3,39 (m, 4H), 3,01 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,62-1,46 (m, 4H), 1,45-1,33 (m, 2H), 1,03 (t, J=7, 3 Hz, 3H), 0,94(t, J=7,3 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 80
Związek o wzorze I
1-(3-butoksypropylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyno-4-amina
Stosując ogólną metodę według przykładu 75, 5N-tlenek 1-(3-butoksypropylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny (1,2 g, 3,4 mmol) poddano reakcji z izocyjanianem trichloroacetylu (0,6 ml, 5,0 mmol) i uzyskany związek pośredni hydrolizowano, z wytworzeniem 0,86 g 1-(3-butoksypropylo)-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy w postaci białego proszku, temperatura topnienia 101,0-101,5°C. Wartości obliczone dla C20H29N5O: %C-67,58; %H-8,22; %N-19,70; Znalezione: %C-67,55; %H-7,96; %N-20,10. 1H NMR (300 MHz, DMSO): d 8,50 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,91(dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 2H), 4,78 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,38-3,30 (m, 4H), 2,93 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,11 (pentet, J=6,1 Hz, 2H), 1,82 (pentet, J=7,6 Hz, 2H), 1,51-1,39 (m, 4H), 1,37-1,25 (m, 2H), 0,96(t, J=7,3 Hz, 3H), 0,88(t, J=7,2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 81
Związek o wzorze XXXI
N4-(2-fenoksyetylo)-3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-amina
Stosując ogólną metodę według przykładu 76, 4-chloro-3-nitro[1,5]naftyrydynę (5,0 g, 24 mmol) poddano reakcji z 2-fenoksyetyloaminą (3,5 ml, 27 mmol), z wytworzeniem 6,6 g N4-2-fenoksyetylo)-3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-aminy w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 107-108°C. Wartości obliczone dla C16H14N4O3: %C-61,93; %H-4,55; %N-18,05; Znalezione: %C-61,99; %H-4,58;
PL 193 915 B1 %N-18,42. 1H NMR (300 MHz, DMSO): d 10,25 (szeroki s, 1H), 9,39 (szeroki s, 1H), 8,81 (dd, J=4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,5, 4,1 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 3H), 4,89 (szeroki s, 2H), 4,35(t, J=5,1 Hz, 2H); MS (El): m/e 310,1065 (310,1065 obliczone dla C16H14N4O3).
P r z y k ł a d 82.
Związek o wzorze XXXII
N4-(2-fenoksyetylo)[1,5]naftyrydyno-3,4-diamina
Stosując ogólną metodę według przykładu 77, N4-(2-fenoksyetylo)-3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-aminę (5,4 g, 17,4 mmol) poddano redukcji, z wytworzeniem 4,6 g N4-(2-fenoksyetylo)-[1,5]naftyrydyno-3,4-diaminy w postaci jasnożółtego oleju. 1H NMR (300 MHz, DMSO): d 8,68 (dd, J=4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (dd, J=8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,4, 4,1 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 3H), 6,12 (t, J=7,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,13 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,93-3,87 (m, 2H); MS (CI): m/e 281 (M+H).
P r z y k ł a d 83
Związek o wzorze XXXIII
Eter fenylowy 2-(2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylu
Stosując ogólną metodę według przykładu 73, część A i część B, N4-(2-fenoksyetylo)-[1,5]naftyrydyno-3,4-diaminę (4,4 g, 15,7 mmol) poddano reakcji z chlorkiem walerylu (1,95 ml, 16,4 mmol) i uzyskany amidowy związek pośredni cyklizowano, z wytworzeniem 4,0 g eteru fenylowego 2-(2-butylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylu w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 150-150,5°C. Wartości obliczone dla C21H22N4O: %C-72,81; %H-6,40; %N-16,17; Znalezione: %C-72,78; %H-6,40; %N-16,31. 1H NMR (300 MHz, DMSO): d 9,25(3, 1H), 9,00 (dd, J=4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,52 (dd, J=8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, ZH), 6,91-6,84 (m, 3H), 5,22 (t, J=5,2 Hz, 2H), 4,53 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,09 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,91 (pentet, J=7,6 Hz, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H), 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H); M(EI): m/e 346,1794 (346,1793 obliczone dla C21H22N4O).
P r z y k ł a d 84
Związek o wzorze XXXIV
5N-tlenek 2-butylo-1-(2-fenoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyny
Stosując ogólną metodę według przykładu 74, eter fenylowy 2-(2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylu (0,6 g, 1,7 mmol) utleniono, z wytworzeniem 0,44 g 5N-tlenku 2-butylo-1-(2-fenoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny w postaci żółtego proszku. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 9,10-9,03 (m, 3H), 7,81 (dd, J=8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,92-6,83 (m, 3H), 5,16 (t, J=4,9 Hz, 2H), 4,51 (t, J=4,9 Hz, 2H), 3,06 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H); MS (CI): m/e 363 (M+H).
P r z y k ł a d 85
Związek o wzorze I
2-butylo-1-(2-fenoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyno-4-amina
Stosując ogólną metodę według przykładu 75, 5N-tlenek 2-butylo-1-(2-fenoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny (0,38 g, 1,05 mmol) poddano reakcji z izocyjanianem trichloroacetylu (0,19 ml, 1,6 mmol) i uzyskany związek pośredni hydrolizowano, z wytworzeniem 0,23 g 2-butylo-1-(2-fenoksyetylo)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyno-4-aminy w postaci białego proszku, temperatura topnienia 159,0-159,2°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO): d 8,52 (dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd,
PL 193 915 B1
J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,92-6,86 (m, 3H), 6,79 (s, 2H), 5,13 (t, J=5,2 Hz, 2H), 4,48 (t, 3 = 5,2 Hz, 2H), 3,00 (t, J=7, 8 Hz, 2H), 1,91-1,81 (pentet, J=7,4 Hz, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H); MS (El): m/e 361,1899 (361,1902 obliczone dla C21H23N5O).
P r z y k ł a d 86
Związek o wzorze XXXI
1.1- dimetyloetylo-N-{2-[(3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-ylo)amino]etylo}karbaminian
Roztwór diizopropyletyloaminy (13,47 g, 0,10 mola) w dichlorometanie (25 ml) dodano do roztworu 5-chloro-3-nitro-[1,5]naftyrydyny (18,2 g, 0,086 mol) w dichlorometanie (250 ml). Roztwór tertbutylo-N-(2-aminoetylo)karbaminianu (16,7 g, 0,10 mol) w dichlorometanie (75 ml) powoli dodano do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Dodatkowo dodano tert-butylo-N-(2-aminoetylo)karbaminian (1 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dodatkowe 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, a następnie rozcieńczono dodatkowo dichlorometanem, przemyto wodą i solanką, osuszono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem ciemnego ciała stałego. To ciało stałe oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem), z wytworzeniem 24,8 g 1,1-dimetyloetylo-N-{2-[(3-nitro[1,5]naftyrydyno-4-ylo)amino]etylo}karbaminianu w postaci kanarkowo-żółtego ciała stałego. Porcję (0,3 g) krystalizowano z toluenu (10 ml) i heptanu (10 ml), z wytworzeniem 0,2 g kanarkowo-żółtych igieł, temperatura topnienia 149-151°C. Wartości obliczone dla C15H19N5O4: %C-54,05; %H-5,75; %N-21,01; Znalezione: %C-54,17; %H-5,73; %N-20,90.
P r z y k ł a d 87
Związek o wzorze XXXII
1.1- dimetyloetylo-N-{2-[(3-amino[1,5]naftyrydyno-4-ylo)amino]etylo}karbaminian
1.1- dimetyloetylo-N-{2-[(3-nitro[l,5]naftyrydyno-4-ylo)-amino]etylo}karbaminian (10 g, 0,03 mol), octan etylu (800 ml) i katalizator (platynę na węglu) połączono w aparacie Parr'a, a następnie mieszaninę uwodorniano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 9,1 g 1,1-dimetyloetylo-N-{2-[(3-amino-[1,5]naftyrydyno-4-ylo)amino)etylo}karbaminianu w postaci żółtego syropu. Wartości obliczone dla C15H21N5O2 + 0,1 CH3CO2C2H5: %C-59,25; %H-7,04; %N-22,43; Znalezione: %C-58,96; %H-6,87; %N-22,46.
P r z y k ł a d 88
Związek o wzorze XXXIII
1.1- dimetyloetylo-N-[2-(B-butylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]karbaminian
1.1- dimetyloetylo-N-{2-[(3-amino[1,5]naftyrydyno-4-ylo)-amino)etylo}karbaminian 0,6 g, 2 mmol), ortowalerianian trimetylu (0,35 g, 2,1 mmol) i toluen (25 ml) połączono i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Dodatkowo dodano ortowalerianian trimetylu (1 równoważnik) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Dodano ksylen, a toluen oddestylowano. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dodatkowe 8 godzin. Główną ilość ksylenu oddestylowano, pozostawiając objętość około 5 ml. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie, przemyto heptanem i osuszono, z wytworzeniem 0,35 g 1,1-dimetyloetylo-N-[2-(2-butylo-1N-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]karbaminiany w postaci proszku w kolorze kości słoniowej, temperatura topnienia 198-199°C. Wartości obliczone dla C20H27N5O2: %C-65,01; %H-7,36; %N-18,95; Znalezione: %C-64,75; %N-7,57; %N-19,09.
P r z y k ł a d 89
Związek o wzorze XXXIII
5N-tlenek 1-{2-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]etylo}-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny
Kwas 3-chloronadbenzoesowy (0,7 g 57-86%) rozpuszczono w chloroformie (10 ml). Połowę tego roztworu dodano do roztworu 1,1-dimetyloetylo-N-[2-(2-butylo-1H-imidazo[4,5-c]1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]karbaminianu (1,0 g, 2,7 mmol) w chloroformie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, a następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami drugą połowę roztworu kwasu chloronadbenzoesowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia ogółem przez 2,5 godziny, a następnie rozcieńczono chloroformem (50 ml), przemyto węglanem sodu, 10% wodorotlenkiem sodu, wodą i solanką, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 1,1 g żółtego ciała stałego. Tę substancję krystalizowano dwukrotnie z acetonitrylu, z wytworzeniem 1,0 g 5N-tlenku 1-{2-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]etylo}-2-butylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyny. Wartości obliczone dla C20H27N5O3: %C-62,32; %H-7,06; %N-18,17; Znalezione: %C-62,03; %H-6,73; %N-18,10.
PL 193 915 B1
P r z y k ł a d 90
Związek o wzorze I
1,1-dimetyloetylo-N-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]karbaminian
Izocyjanian trichloroacetylu (4,8 ml, 40 mmol) dodano strzykawką do roztworu 5N-tlenku 1-{2-[(1,1-dimetyloetoksy-karbonylo)amino]etylo}-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny (10,4 g, 27 mmol) w dichlorometanie (75 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano metanolan sodu (9 ml roztworu 25% metanolanu sodu w metanolu) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała, że reakcja nie zakończyła się, dodano, zatem dodatkowo dwukrotnie metanolan sodu, mieszając przez 2 godziny w temperaturze otoczenia po każdym dodaniu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono, dichlorometanem, przemyto węglanem sodu, wodą, a następnie solanką, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 10,4 g żółtego ciała stałego. Tę substancję oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem), z wytworzeniem 8,5 g ciała stałego. To ciało stałe krystalizowano z toluenu (20 ml), z wytworzeniem 6,0 g 1,1-dimetyloetyloN-[2-(4-amino-2-butylo-1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftyrydyn-1 -ylo)etylo]karbaminianu w postaci kryształów w kolorze kości słoniowej, temperatura topnienia 118-120°C. Wartości obliczone dla C20H28N6O2: %C-62,48; %H-7,34; %N-21,85; Znalezione: %C-62,31; %H-7,23; %N-22,13. HKMS (El) obliczone dla C20H28N6O2 (M+)384,2273, znalezione 384,2273
P r z y k ł a d 91
Związek o wzorze I
2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanoamina
Kwas trifluorooctowy (5 ml) dodano do roztworu 1 ,1-dimetyloetylo-N-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]karbaminianu (5,7 g, 15 mmol) w dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem, a następnie ekstrahowano 10% kwasem chlorowodorowym. Ekstrakt kwasu chlorowodorowego przemyto dwukrotnie dichlorometanem, a następnie zalkalizowano dodając wodorotlenek amonu. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie i osuszono, z wytworzeniem 3,7 g
PL 193 915 B1
2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanoaminy w postaci białego proszku, temperatura topnienia 175-176°C. Wartości obliczone dla C15H20N5: %C-63,36; %H-7,09; %N-29,55; Znalezione: %C-62,98; %H-6,92; %N-29,89. HRMS (El) obliczone dla (M+) 284,1749, znalezione 284, 1748.
P r z y k ł a d 92 Związek o wzorze I
N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]acetamid
W atmosferze azotu, chlorek acetylu (50 μ! 0,7 mmol) w dichlorometanie (25 ml) dodano kroplami do ochłodzonego (łaźnia lodowa) roztworu 2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanoaminy (0,2 g, 0,7 mmol) w dichlorometanie (50 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia. Po 30 minutach chromatografia cienkowarstwowa wykazała zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną przemyto 10% wodorotlenkiem sodu, wodą i solanką; osuszono; i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 0,25 g surowego produktu. Tę substancję oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem), z wytworzeniem 0,2 g ciała stałego. Ciało stałe krystalizowano z acetonitrylu (30 ml), z wytworzeniem 0,18 g N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]acetamidu w postaci białego proszku, temperatura topnienia 228-230°C. Wartości obliczone dla C17H22N6O: %C-62,56; %H-6,79; %N-25,75; Znalezione: %C-62,50; %H-6,59; %N-26,04. HRMS (El) obliczone dla C22H25N6O2 (M+) 326,1855, znalezione 326,184.
P r z y k ł a d 93
Związek o wzorze I
N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-(E)-2-butenamid
Stosując ogólną metodę według przykładu 92, chlorek krotonylu (68 μ( 0,7 mmol) poddano reakcji z 2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanoaminą (0,2 g, 0,7 mmol), z wytworzeniem 0,2 g N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-(E)-2-butePL 193 915 B1 namidu w postaci białego proszku, temperatura topnienia 198-200°C. Wartości obliczone dla
C19H24N6O: %C-64,75; %H-6,86; %N-23,85; Znalezione: %C-64,25; %H-6,68; %N-23,99. HRMS (El) obliczone dla C19H24N6O (M+) 352,2011 znalezione 352,1996.
P r z y k ł a d 94 Związek o wzorze I
N1-[2-(4-amino-2-butylo-lH-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-1-cykloheksanokaboksyamid
Stosując ogólną metodę według przykładu 92, chlorek cykloheksanokarbonylu (94 μ|, 0,7 mmol) poddano reakcji z 2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)-etanoaminą (0,2 g, 0,7 mmol), z wytworzeniem 0,2 g N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-1-cykloheksanokarboksyamidu w postaci białego proszku, temperatura topnienia 186-190°C. Wartości obliczone dla C22H30N5O: %C-66,98; %H-7,66; %N-21,30; Znalezione: %C-66,72; %H-7,57; %N-21,48. HRMS (El) obliczone dla C22H30N6O (M+) 394,2481 znalezione 394,2475.
P r z y k ł a d 95
Związek o wzorze I
N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-3,5-di-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzamid
Stosując ogólną metodę według przykładu 92, chlorek 3,5-di-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzoilu(0,47g, 1,7 mmol) poddano reakcji z 2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanoaminą (0,5 g, 1,7 mmol), z wytworzeniem 0,5 g N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-3,5-di-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzamidu w postaci białego proszku,
PL 193 915 B1 temperatura topnienia 248-250°C. Wartości obliczone dla C30H40N6O2: %C-69,74; %H-7,80; %N-16,27; Znalezione: %C-69,65 %H-7,69; %N-16,42. HRMS (El) obliczone dla C30H40N6O2 (M+) 516,3212 znalezione 516,3226.
P r z y k ł a d 96 Związek o wzorze I
Chlorowodorek N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-3-fenylopropanoamidu
Stosując ogólną metodę według przykładu 92, chlorek hydrocynamoilu (0,1 g, 0,7 mmol) poddano reakcji z 2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanoaminą (0,2 g, 0,7 mmol). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną wylano bezpośrednio do kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym i eluowano najpierw dichlorometanem, następnie mieszaniną 15% metanol/dichlorometan, z wytworzeniem 0,2 g ciała stałego. To ciało stałe krystalizowano z toluenu, z wytworzeniem 0,2 g chlorowodorku N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-3-fenylopropanoamidu w postaci białego proszku, temperatura topnienia 183-185°C. Wartości obliczone dla C24H28N6O HCl: %C-63,64; %H-6,45; %N-18,55; Znalezione: %C-63,68; %H-6,43; %N-18,55.
P r z y k ł a d 97
Związek o wzorze I
N-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-5-oksotetrahydro-2-furankarboksyamid
Roztwór kwasu (S)-(+)-5-okso-2-tetrahydrofuranokarboksylowego (0,23 g, 1,7 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (30 ml) powoli dodano do roztworu 2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanoaminy (0,5 g, 1,7 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, a następnie dodano kroplami roztwór chlorowodorku 1-[3-(dimetoksyamino)-propylo]-3-etylokarbodiimidu (0,37 g, 1,9 mmol) w bezPL 193 915 B1 wodnym dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, a następnie przesączono w celu usunięcia ciała stałego. Przesącz przemyto dwukrotnie 10% wodorotlenkiem sodu, a następnie solanką, osuszono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 0,3 g nieoczyszczonego produktu. Tę substancję oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując di-chlorometanem), a następnie rekrystalizowano z acetonitrylu, z wytworzeniem 0,1 g N-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-5-oksotetrahydro-2-furanokarboksyamidu w postaci białego proszku, temperatura topnienia153-154°C. Wartości obliczone dla C20H24N6O3: %C-60,59; %H-6,10; %N-21,19; Znalezione: %C-60,34; %H-6,14;%N-21,13. HRMS (El) obliczone dla znalezione 396,1905 (M+) 396,1909
P r z y k ł a d 98 Związek o wzorze I
N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-2-(3-hydroksyfenylo)acetamid
Stosując ogólną metodę według przykładu 97 kwas 3-hydroksyfenylooctowy (0,26 g, 1,7 mmol) poddano reakcji z 2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanoaminą (0,5 g, 1,7 mmol), z wytworzeniem 0,13 g N1-[2-(4-arnino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]2-(3-hydroksyfenylo)acetamidu w postaci białego proszku, temperatura topnienia 208-210°C. Wartości obliczone dla C23H26N6O2 %C-66,01; %H-6,26; %N-20,08; Znalezione: %C-65,63; %H-6,11; %N-20,30. HRMS (El) obliczone dla C23H26N6O2 (M+) 418,2117 znaleziono 418,2109.
P r z y k ł a d 99
Związek o wzorze I
N-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-6-hydroksy-2-pirydynokarboksyamid
PL 193 915 B1
Stosując ogólną metodę według przykładu 97 kwas 6-hydroksypikolinowy (0,24 g, 1,7 mmol) poddano reakcji z 2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanoaminą (0,5 g, 1,7 mmol), z wytworzeniem 0,15 g N-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-6-hydroksy-2-pirydynokarboksyamidu w postaci białego proszku, temperatura topnienia 258-260°C. Wartości obliczone dla C21H23N7O2 + 1/2 CH3CN: %C-62,03; %H-5,80; %N-24,66; Znalezione: %C-61,87; %H-5,70; %N-24,60.
P r z y k ł a d 100
Związek o wzorze I
N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-3,7-dimetylo-6-oktenoamid
Stosując ogólną metodę według przykładu 97 kwas cytronellowy (0,3 g, 1,7 mmol) poddano reakcji z 2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanoaminą (0,5 g, 1,7 mmol), z wytworzeniem 0,5 g N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-3,7-dimetylo-6-oktenoamidu w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 163-164°C. Wartości obliczone dla C25H35N6O: %C-68,77; %H-8,31; %N-19,25; Znalezione: %C-68,84; %H-8,14; %N-19,58. HRMS (El) obliczone dla C25H36N6O (M+) 436,2950, znalezione 436,2952.
P r z y k ł a d 101
Związek o wzorze I
1,1-dimetyloetylo-N-[1-({[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]amino}-karbonylo)-3-metylobutylo]karbaminian
Stosując ogólną metodę według przykładu 97 N-t-BOC-1-leucynę (0,41 g, 1,7 mmol) poddano reakcji z 2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanoaminą (0,5 g, 1,7 mmol), z wytworzeniem 0,5 g 1,1-dimetyloetylo-N-[1-({[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]PL 193 915 B1
-amino}karbonylo)-3-metylobutylo]karbaminianu w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 184-185°C. HRMS (El) obliczone dla C26H39N7O3 (M+) 497,3114, znalezione 497,3093.
P r z y k ł a d 102 Związek o wzorze I
N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-2-amino-4-metylopentanoamid
1,1-dimetyloetylo-N-[1-({[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]amino}karbonylo)-3-metylobutylo]karbaminian (0,35 g, 0,7 mmol) połączono z 1N kwasem chlorowodorowym (40 ml) i ogrzewano w łaźni parowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia, a następnie zalkalizowano ją dodając 10% wodorotlenek sodu. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie i osuszono, z wytworzeniem 0,15 g N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-2-amino-4-metylopentamidu w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 60-65°C. Wartości obliczone dla C21H31N7O: %C-63,27; %H-7,86; %N-24,66; Znalezione: %C-62,27; %H-7,67; %N-24,77. HRMS (EL) obliczone dla C21H31N7O (M+) 397,2590 znaleziono 397,2582.
Przykład 103
Związek o wzorze I
N-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-3,5-dimetylo-4-izoksazolo-karboksyamid
Stosując ogólną metodę według przykładu 97, kwas 3,5-dimetyloizoksazolo-4-karboksylowy (0,25 g, 1,7 mmol) poddano reakcji z 2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyry-dyn-1-ylo)etanoaminą (0,5 g, 1,7 mmol), z wytworzeniem 0,23 g N-[2-(4-amino-2-butylo-1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftyrydyn-1 -ylo)etylo]-3,5-dimetylo-4-izoksazolokarboksyamidu w postaci białego proszku, temperatura topnienia 188-189°C. Wartości obliczone dla C21H25N7O2: %C-61,90; %H-6,18; %N-24,06; Znalezione: %C62
PL 193 915 B1
-61,92; %H-6,15; %N-24,28. HRMS (El) obliczone dla C21H25N7O2 (M+) 407,2069 znalezione 407,2068.
P r z y k ł a d 104 Związek o wzorze II
N1-[2-(4-amino-2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-3,5-di-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzamid νη2 1
Roztwór N1-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyn-1-ylo)etylo]-3,5-di-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzamidu (0,1 g, 0,19 mmol) w kwasie trifluorooctowym (15 ml) i tlenek platyny (0,1 g) połączono i uwodorniano przez noc w aparacie Parr'a. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór dichlorometanu przemyto dwukrotnie 10% wodorotlenkiem sodu i solanką, osuszono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem surowego produktu. Tę substancję oczyszczono metodą chromatografii, eluując 10% metanolem w dichlorometanie. Uzyskany olej roztarto z acetonitrylem, z wytworzeniem 0,05 g N1-[2-(4-amino-2-butylo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)-etylo]-3,5-di-(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksybenzamidu w postaci białego proszku, temperatura topnienia 208-210°C. Wartości obliczone dla C30H44N5O2 + 0,1 CF3CO2H: %C-68,17; %H-8,35; %N-15,79; Znalezione: %C-68,48; %H-8,29; %N-16,08.
P r z y k ł a d 105
Związek o wzorze I
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-5-(1,3-dimetylo-2,6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purynylo)pentamid
PL 193 915 B1
4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminę (0,2 g), kwas 5-(1,3-dimetylo-2,6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purynylo)pentanowy (0,18 g) i dichlorometan (100 ml) połączono i mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Dodano 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (0,12 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez kolumnę z żelem krzemionkowym i eluowano 10% metanolem w dichlorometanie, z wytworzeniem 0,2 g, N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-5-(1,3-dimetylo-2,6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purynylo)pentamidu, temperatura topnienia 153,5-155°C. Wartości obliczone dla C29H38N10O3: %C-60,61; %H-6,66; %N-24,37; Znalezione: %C-60,65; %H-6,66; %N-24,32.
P r z y k ł a d 106
Związek o wzorze I
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-6-morfolinonikotynamid
Stosując ogólną metodę według przykładu 105, kwas 6-mor-folinonikotynowy (0,12 g, 64 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminą (0,2 g, 0,64 mmol), z wytworzeniem N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-6-morfolinonikotynamidu w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 95-100°C. Wartości obliczone dla C27H34N8O2 + 1/2 H2O: %C-63,39; %H-6,90: %N-21,90; Znalezione: %C-63,69; %H-6,95; %N-21,52.
P r z y k ł a d 107
Związek o wzorze I
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-6-chinolinokarboksyamid
PL 193 915 B1
Stosując ogólną metodę według przykładu 105, kwas 6-chinolinokarboksylowy (0,11 g, 64 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)-butanoaminą (0,2 g, 0,64 mmol), z wytworzeniem N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-6-chinolinokarboksyamidu w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 190-191°C. Wartości obliczone dla C27H29N7O + 1/4H2O: %C-68,70; %H-6,30; %N-20,77; Znalezione: %C--68,54; %H-6,21; %N-20,93.
P r z y k ł a d 108
Związek o wzorze I
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-2-(4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydro-1-pirymidynylo)acetamid
Stosując ogólną metodę według przykładu 105, kwas 2-(4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydro-1-pirymidynylo)octowy (0,12 g, 64 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminą (0,2 g, 0,64 mmol), z wytworzeniem 0,06 g N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-2-(4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydro-1-pirymidynylo)acetamidu w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 242-244°C.
P r z y k ł a d 109
Związek o wzorze I
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-2-(2-pirymidynylosulfanylo)acetamid
PL 193 915 B1
Stosując ogólną metodę według przykładu 105, kwas (2-pirymidynylotio)octowy (0,11 g, 64 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)-butanoaminą (0,2 g, 0,64 mmol), z wytworzeniem N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-2-(2-pirymidynylosulfanylo)acetamidu w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 156-160°C (rozkład).
P r z y k ł a d 110
Związek o wzorze I
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-2-(4-pirydylosulfanylo)acetamid
Stosując ogólną metodę według przykładu 105, kwas (4-pirydylotio)octowy (0,11 g, 64 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)-butanoaminą (0,2 g, 0,64 mmol), z wytworzeniem 0,1 g N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]2-(4-pirydylosulfanylo)acetamidu wpostaci ciała stałego, temperatura topnienia 127,5-129°C.
P r z y k ł a d 111
Związek o wzorze I
4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoamina
PL 193 915 B1
Część A
Trietyloortomrówczan (2,8 ml, 16,6 mmol) dodano do roztworu 1,1-dimetyloetylo-N-{4-[(3-amino[1,5]naftyrydyno-4-ylo)amino]butylo}karbaminianu (5,0 g, 15,1 mmol) w toluenie (150ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, zbierając etanol w aparacie Dean'a-Stark'a. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturzewrzenia przez dodatkowe 6 godzin, a następnie dodano kwas p-toluenosulfonowy (1,4 g, 7,5 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Uzyskano ciemnopomarańczowo-brunatny olej. Supernatant toluenowy zdekantowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 1,1 g
1.1- dimetyloetylo-N-[4-(1H-imidazo[4,5-c][1,5]-naftyrydyn-1-ylo)butylo]karbaminianu. Olej rozpoznano jako 4-(1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminę. Tę substancję poddano reakcji z diwęglanem
1.1- dimetyloetylu, z wytworzeniem dodatkowo 1 g 1,1-dimetyloetylo-N-[4-(1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]karbaminianu. Dwie partie połączono i użyto w następnym etapie.
Część B
Kwas 3-chloronadbenzoesowy (1,86 g 60%) dodano małymi porcjami do roztworu substancji uzyskanej według części A w chloroformie (25 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze otoczenia przez noc, a następnie rozcieńczono ją 5% roztworem węglanu sodu. Warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w gorącym octanie metylu, ochłodzono, a następnie przesączono, z wytworzeniem 2,0 g 5N-tlenku 1-{4-[(1,1-dimetyloetylokarbonylo)amino]butylo}-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyny.
Część C
Chlorek tosylu (0,64 g, 3,37 mmol) powoli dodano małymi i porcjami do roztworu substancji uzyskanej według części B (1,2 g, 3,37 mmol) w dichlorometanie (20 ml). Po 4 godzinach dodatkowo dodano 100 mg chlorku tosylu w celu doprowadzenia reakcji do końca. Reakcję zatrzymano dodając stężonego wodorotlenku amonu (5 ml) i wody (10 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez weekend. Warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem brązowego ciała stałego. To ciało stałe przeprowadzono w zawiesinę w gorącym octanie metylu, ochłodzono i przesączono, z wytworzeniem 0,9 g 1,1-dimetyloetylo-N-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]karbaminianu.
Część D
Mieszaninę substancji uzyskanej według części C i 1N kwasu chlorowodorowego (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia aż do wykazania, metodą chromatografii cienkowarstwowej, zakończenia reakcji. pH mieszaniny uregulowano do 14 dodając 6N wodorotlenek sodu. Uzyskany osad wydzielono przez odsączenie, z wytworzeniem 0,2 g 4-(4-amino-1H-imidazo-[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminy w postaci bladożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 161-163°C. Widmo masowe (M+ 1)=257,09.
P r z y k ł a d 112
Związek o wzorze I
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-4-{[2-(dimetyloamino)etoksy](fenylo)metylo}benzamid
PL 193 915 B1
Część A
W atmosferze azotu bromek fenylomagnezowy (39 ml 3M roztworu w eterze) dodano poprzez strzykawkę w czasie 30 minut do roztworu 4-formylobenzoesanu metylu (19,2 g, 117 mmol). Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 10 minut, a następnie reakcję zatrzymano dodając 1M kwasu chlorowodorowego (125 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem dietylu (2x200 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem żółtego oleju. Tę substancję oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując heksany:octan etylu 6:1), z wytworzeniem 6,9 g 4-(a-hydroksybenzylo)benzoesanu metylu w postaci klarownego oleju.
Zawiesinę monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (10,7 g, 56 mmol) w toluenie (70 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu. Wodę (~1 ml) zebrano w aparacie Dean'a-Stark'a. Płaszcz grzejny usunięto. Do ciepłej mieszaniny dodano roztwór 4-(a-hydroksybenzylo)benzoesanu metylu (3,47 g, 14 mmol) i N,N-dimetyloetanoloaminę (2,9 ml, 28 mmol) w minimalnej ilości toluenu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 minut, a następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy eter dietylu i nasycony wodny wodorowęglan sodu (warstwa wodna była zasadowa). Warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo 100 ml eteru dietylu. Połączone warstwy organiczne osuszono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując 5%, następnie 10% metanolem w dichlorometanie), z wytworzeniem 2,49 g 4-[a-(2-N,N-dimetyloaminoetoksy)benzylo)benzoesanu metylu w postaci bezbarwnego oleju.
1N wodorotlenek sodu (2,54 ml) dodano do roztworu 4-[a-(2-N,N-dimetyloaminoetoksy)-benzylo]benzoesanu metylu (0,53 g, 1,7 mmol) w metanolu (10 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, a następnie zobojętniono (pH 5-6) dodając 1N kwas chlorowodorowy (2,54 ml). Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (łaźnia o temperaturze 45°C). Uzyskaną pozostałość ekstrahowano mieszaniną dichlorometanu (15 ml) i metanolu (3 ml). Ekstrakt przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem lepkiej pozostałości. Rozcieranie z kilkoma porcjami eteru dietylowego dało 0,39 g kwasu 4-[a-(2-N,N-dimetyloamino-etoksy)benzylo]benzoesowego w postaci białego proszku.
Część B
4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-l-ylo)butanoaminę (0,130 g, 0,4175 mmol) i kwas 4-[a-(2-N,N-dimetyloaminoetoksy)benzylo]benzoesowy (0,125 g, 0,4175 mmol) połączono w dichlorometanie (150 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia aż do otrzymania klarownego roztworu. Dodano chlorowodorek 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (0,088 g, 0,46 mmol) i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 2 dni. Objętość dichlorometanu zmniejszono i koncentrat oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (na żelu krzemionkowym, eluując 10% metanolem w dichlorometanie), z wytworzeniem 0,085 g N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo}-4-{[2-(dimetyloamino)etoksy](fenylo)metylo}benzamidu w postaci ciała stałego, temperatura topnienia 105-108°C. Widmo masowe (M+1)=594,30.
PL 193 915 B1
P r z y k ł a d 113
Związek o wzorze I
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-4-benzoilobenzamid
Stosując ogólną metodę według przykładu 112, część B, kwas 4-benzoilobenzoesowy (72 mg, 0,32 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butanoaminą (100 mg, 0,32 mmol), z wytworzeniem 30 mg N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo [4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)butylo]-4-benzoilobenzamidu w postaci białego ciała stałego. Widmo masowe (M+1=521,31).
P r z y k ł a d 114
Związek o wzorze I
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-2-(5-metylo-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-1-pirymidynylo)acetamid
Stosując ogólną metodę według przykładu 112, część B, kwas tymino-1-octowy (130 mg, 0,70 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)-etanoaminą (200 mg, 0,70 mmol), z wytworzeniem 68 mg N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-2-(5-metylo-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-1-pirymidynylo)acetamidu w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 241-242°C. Widmo masowe (M+1=451,24).
P r z y k ł a d 115
Związek o wzorze I
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo(4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-6-(5-metylo-2-okso-4-imidazolidynylo)heksamid
PL 193 915 B1
Stosując ogólną metodę według przykładu 112, część B, D-destiobiotynę (151 mg, 0,70 mmol) poddano reakcji z 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)-etanoaminą (200 mg, 0,70 mmol), z wytworzeniem 231 mg N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-6-(5-metylo-2-okso-4-imidazolidynylo)heksamidu w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 184-186°C. Widmo masowe (M+1=481,35).
P r z y k ł a d 116
Związek o wzorze I
N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]metanosulfonamid
Stosując metodę według poniższych przykładów, 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanoaminę (14 mg, 50 μιτ^) poddano reakcji z chlorkiem metanosulfonylu (4 μ^ 50 mmol), z wytworzeniem 5,3 mg N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-metanosulfonamidu. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d = 8,49 (dd, J=4,3; 1,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=8,0; 1,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,0; 4,3 Hz, 1H), 7,30(t, J=6 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 4,77 (t, J=6 Hz, 2H), 3,50 (q, J=6 Hz, 2H), 2,98 (t, J=7 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,82 (kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,46 (m, 2H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H). Widmo masowe metodą APCL (+/-) szczelny nastrzyk dał żądane MW.
P r z y k ł a d 117 Związek o wzorze I
N1-(4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]benzenosulfonamid
PL 193 915 B1
Stosując metodę według poniższych przykładów 118-152, 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)-etanoaminę (14 mg, 50 μmol) poddano reakcji z chlorkiem benzensulfonylu (6 μ^ 50 mmol), z wytworzeniem 10,9 mg N1-[4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]benzenosulfonamidu. 1HNMR (500 MHz, d6-DMSO) 8= 8,43(dd, J=4,4; 1,5 Hz, 1H), 7,94(t, J=6 Hz, 1H), 7,89(dd, J=8,4; 1,5 Hz, 1H), 7,68(d, 3=8 Hz, 2H), 7,58 (t, J=8 Hz, 1H), 7,50(t, J=8Hz, 2H), 7,41(dd,J=8,4; 4,4 Hz, 1H), 4,72(t, J=6 Hz, 2H), 3,34(m, 2H), 2,97(t, J=7 Hz, 2H), 1,81(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,45 (sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,97 (t, J=7 Hz, 3H). Widmo masowe by APCI (+/-) szczelny nastrzyk dał żądane MW.
P r z y k ł a d y 118-152
Związki o wzorze I
Związki według przykładów 118-152 przedstawione w tabeli poniżej wytworzono stosując następujące metody. 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanoaminę (50 μmol) rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml) w zakręcanej probówce i roztwór ochłodzono w łaźni lodowowodnej. Chlorek kwasowy (50 μmol) o wzorze RACOCl dodano w postaci roztworu w 100 μl dichlorometanu (chlorki kwasowe będące substancjami stałymi rozpuszczono lub zawieszono w ~400 μl dichlorometanu, a następnie dodano). Mieszaninę wirowano przez 15 sekund do 1minuty, do wystąpienia zmętnienia, a następnie dodano ~80 mg żywicy aminometylopolistyrenowej (0,62 milirównoważnika/g, 100-200 mesh, 1% usieciowania, Bachem #D-2100, seria #FM507) i mieszaninę wirowano przez kolejne 30 sekund. Mieszaninę wprowadzono do krótkiej kolumny (3x1 cm) z żelem krzemionkowym, kondycjonowanej dichlorometanem. Produkt eluowano mieszaniną dichlorometan:metanol 10:1, zbierając frakcje ~2 ml. Przeprowadzono chromatografię cienkowarstwową frakcji i frakcje zawierające plamę produktu połączono i odpędzono do suchej masy w aparacie Savant SpeedVac. Czystość sprawdzono metodą HPLC w układzie odwróconych faz (warunki HPLC odnoszą się do zastosowania układu Hewlett Packard HP 1090 zaopatrzonego w kolumnę C18 Rainin Microsorb MV 4,6 x 50 mm, o wymiarze cząstki = 3 mikrony, wymiarze porów = 100 A. Elucja gradientem: liniowo od 100% wody + 0,1% kwasu trifluorooctowego do 100% acetonitrylu + 0,1% kwasu trifluorooctowego w czasie 5 min. z przepływem 1 ml/minutę. Wykrywanie przy długości fali 220 nm i 254 nm). Dane widma masowego APCL potwierdziły obecność oczekiwanego jonu cząsteczkowego, a dane protonowego NMR wykazały obecność oczekiwanej budowy.
PL 193 915 B1
Numer Przy- kładu Fragment Rą NMR (500 MHz, wskazany rozpuszczalnik)
118 H (dg-DMSO) δ 8,51(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,91(dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,46(t, J=6 Hz, 1H), 7,44(dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H), 6,73(br s, 2H), 4,80(t, J=6 Hz, 2H), 3,60(q, J=6 Hz, 2H), 2,87(t, J=7 Hz, 2H), 2,0-l,8(m, 17H) , 1,43(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,96(t, J=7 Hz, 3H)
119 (A \l (dg-DMSO) δ 8,49 (d, J=4,5 Hz, 1H) , 7,93(d, J=8 Hz, 1H), 7,65(t, J=6 Hz, 1H), 7,45(dd, J=4,5, 8 Hz, 1H), 7,29(d, J=8 Hz, 2H), 7,17(d, J=8 Hz, 2H), 6,92(br s, 2H), 4,69 (t, J=6 Hz, 2H), 3,59(q, J=6 Hz, 2H), 2,60(t, J=7 Hz, 2H), 2,28(m, 2H), l,67(m, 4H), l,5-l,3(m, 6H), 0,92(t, J=7 Hz, 3H)
PL 193 915 B1 (dg-DMSO) δ 8,96(t, J=6 Hz, 1H), 8,49(dd. J=4,0, 1,5,1 H), 7,92(dd
2H), 1,80 (kwin (dg-DMSO) δ 8,52(dd, J=4,2, 1,5 Hz 1H), 8,04(t, J=6 Hz, 1H), 7,95(dd,
2H) , 2,87(t, J=7 Hz, 2H), 1,77 (kwin (dg-DMSO) δ 8,50(dd, J=4,4, 1,5 Hz 1H), 7,97(t, J=6 Hz, 1H), 7,92{dd, (dg-DMSO) δ 8,52(dd, J=4,4, 1,5 Hz
0
121
122
123
PL 193 915 B1
J=13 Hz, 1H), 4,76{t, J=6 Hz, 2H) , 3,57(q, J=6 Hz, 2H), 2,88(t, J=7 Hz, 2H), 2,00(q, J=7 Hz, 2H), l,93(t, J=6 Hz, 2H), 1,80(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,44(sekstet, J=7 Hz, 2H) , l,5-l,l(m, 12H) , 0,96(t, J=6 Hz, 3H)
124 {dg-DMSO) δ 8,51{dd, J=4,4, 1,7 Hz, 1H), 7,96(t, J=6Hz, 1H), 7,92(dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,44(dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H), 6,81(br s. 2H), 3,76(t, J=6 Hz, 2H) , 3,59(q, J=6 Hz, 2H), 2,90(t, J=7 Hz, 2H>, l,94(m, 3H) , 1,80(kwintet. J=7 Hz, 2H), l,58(m, 2H), 1,55-1,40(m,6H),0,96(m,5H)
125 F F V-F ©Z (dg-DMSO) δ 9,32(t, J=6 Hz, 1H), 8,51(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,29(br s, 1H), 8,26(br s, 2H), 7,97(d, J-8 Hz, 1H), 7,44(dd, J=8. 4,4 Hz, 1H), 7,42(br s, 2H) , 4,97(t, J=6 Hz, 2H), 3,88(q, J=6 Hz, 2H), 2,86(t, J=7 Hz, 2H), 1,73(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,30(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,80(t, J=7 Hz, 3H)
126 Cl (dg-DMSO) δ 8,68(d, J=4,5 Hz, 1H) , 8,61 (t, J=6Hz, 1H) , 8,12(d,J=8Hz,1H),8,1(brs, 2H), 7,62(dd, J=8,0,4,5 Hz, 1H), 7,44(dd, J=7,5, 2 Hz, 1H), 7,41(dt, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,31(dt, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,12(dd, J=7,5. 2 Hz, 1H), 4,91(t, J=6 Hz, 2H), 3,83(q, J=6 Hz, 2H), 3,00(t, J=7 Hz, 2H), 1,83(kwintet,
PL 193 915 B1
J=7 Hz, 2H), 1,44(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,94 (t, J=7 Hz, 3H)
127 X>C1 Cl (dg-DMSO) δ 8,69(t, J=6 Hz, 1H), 8,63(dd, J=4, 1,5 Hz, 1H), 8,07(d, J=8,5 Hz, 1H), 7,80(br s, 2H), 7,65(d, J=2 Hz, 1H), 7,57(dd, J=8,5, 4,5 Hz, 1H), 7,42(dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7,15(d, J=8 Hz, 1H), 4,91(t, J=6 Hz, 2H), 3,82(q, J=6 Hz, 2H), 2,98(t, J=7 Hz, 2H), 1,82(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,44(sekstet, J=7 Hz, 2H) , 0,94(t, J=7 Hz, 3H)
128 H3C—0 Xch3 (dg-DMSO) δ 8,48(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H) , 8,25(t, J=6 Hz, 1H), 7,91(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,42(dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,25(t, J=8 Hz, 1H), 6,74(brs, 2H), 6,61(d, J=8 Hz, 2H), 4,80(t, J=6 Hz, 2H), 3,76(q, J=6 Hz, 2H), 3,33(s, 6H), 3,00(t, J=7 Hz, 2H), 1,79(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,44(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,95(t, J=7 Hz, 3H)
129 -o· (dg-DMSO) 6 8,66(t, J=6 Hz, 1H), 8,57(dd, J=4,3, 1,2 Hz, 1H), 8,00(dd, J=8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,69(dd, J=9, 5,8 Hz, 2H), 7,50(dd, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 7,30(br s, 2H), 7,25(t, J=9 Hz, 2H), 4,91(t, J=6 Hz, 2H), 3,81(q, J=6 Hz, 2H), 2,81(t, J=7 Hz, 2H), 1,70(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,29(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,81(t, J=7 Hz, 3H)
PL 193 915 B1
130 -ϋ-“ (dg-DMSO) δ 8,72(t, J=6 Hz, 1H), 8,52(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,93(dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,72(d, J=8 Hz, 2H), 7,50 (d. J=8 Hz, 2H), 7,44(dd, J=8,4,3 Hz, 1H), 6,80(br s, 2H), 4,90(t, J=6 Hz, 2H), 3,81(q, J=5 Hz, 2H), 2,79(Ł, J=7 Hz, 2H), 1,70(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,29(sekstet, J=7 Hz, 2H) , 0,81(t, J=7 Hz, 3H)
131 (dg-DMSO) δ 8,55(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H) , 8,49(t, J=6 Hz, 1H), 7,95(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,69(d, J=8 Hz, 2H), 7,46(dd, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 6,93(d, J=8 Hz, 2H), 6,91(br s, 2H), 4,90(t, J=6 Hz, 2H), 3,8(q, J=6 Hz, 2H) , 3,79 3H), 2,79(Ł, J=7 Hz, 2H), 1,69(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,29(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,80(t, J=7 Hz, 3H)
132 Cl -6 (dg-DMSO) 8 8,76(t, J=6 Hz, 1H), 8,53(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,95(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,67{br s, 1H), 7,65(d, J=8 Hz, 1H) 7,57(m, 1H), 7,48-7,43(m, 2H), 7,02(br s, 2H), 4,91(t, J=6 Hz, 2H), 3,82(q, J=6 Hz, 2H), 2,81 (t, J=7 Hz, 2H) , 1,71(kwintet, J=7 Hz, 2H) , 1,31(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,82(t, J=7 Hz, 3H)
PL 193 915 B1
133 γ» χ=/ CH3 (dg-DMSO) δ 8,69(dd, J=4,4, 1,2 Hz, 1H), 8,57(t, J=6 Hz, 1H), 8,22(br s, 2H), 8,12(dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,61(m, 3H), 7,41(d, J=9 Hz, 2H), 4,92(t, J=6 Hz, 2H), 3,82(q, J=6 Hz, 2H), 2,84(t, J=7 Hz, 2H), 1,68(kwintet, J=7 Hz, 2H) , 1,27(sekstet, J=7 Hz, 2H), l,27(s, 9H), 0,78(t, J=7 Hz, 3H)
134 -00-CH3 (dg-DMSO) δ 8,55(t, J=6 Hz, 1H), 8,54(dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,94(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d. J=8 Hz, 2H), 7,46(dd, J=8,2, 4,5 Hz, 1H), 7,21(d, J=8 Hz, 2H), 6,87(br s, 2H), 4,90(t, J=6 Hz, 2H), 3,80(q, J=6 Hz, 2H), 2,80(t, J=7 Hz, 2H), 2,32<s, 3H), 1,69(kwintet J=7 Hz, 2H), 1,29(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,81(t, J=7 Hz, 3H)
135 AvCH3 H3C ch3 (dg-DMSO) 6 8,58(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,00(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,97(t, J=6 Hz, 1H), 7,52(dd, J=8,4,4,4 Hz, 1H), 7,35(brs, 2H), 4,77(t, J=6 Hz, 2H), 3,58(q, J=6 Hz, 2H) , 2,93(t, J=7 Hz, 2H), l,85(s, 2H), 1,81(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,45(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,96(t, J=7 Hz, 3H) , 0,87 (s, 9H)
136 -<] (CDCI3 w temperaturze 60°C) S 8,56(dd, J=4,0. 1,5 Hz, 1H>, 8,06(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,41(dd, J=8,8, 4,0 Hz, 1H), 6,80(br s, 1H), 5,70(br
PL 193 915 B1
s, 2Η), 4,94(t, J=6 Hz, 2Η), 3,82(g, J=6 Hz, 2H), 2,91(t, J=7 Hz, 2H), 1,90(kwintet. J=7 Hz, 2H), 1,51(sekstet, J=7 Hz, 2H) , 0,99(m, 1H) , 0,99(t, J=7 Hz, 3H) ,' 0,79(m, 2H), 0,54(m, 2H)
137 < (CDCI3) δ 8,59(dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H) , 8,10(dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,46(dd, J=8,5, 4,5 Hz, 1H), 6,79(br s, 1H), 6,02(br s. 2H), 4,96(t, J=6 Hz, 2H), 3,82(q, J=6 Hz, 2H), 2,93(t, J=7 Hz, 2H), 2,18(kwintet, J=7 Hz, 1H), 1,90(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,65- l,35(m,10H), 1,00(t,J=7 Hz,3H)
138 (CDCI3) δ 8,58(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H) , 8,09(dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,46(dd, J=8,3. 4,4 Hz, 1H), 7,00(br s, 1H), 5,85(br s, 2H), 4,96(t, J=6 Hz, 2H), 3,81(q, J=6 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H), l,88(m, 3H), l,52(m, 6H), l,50(m, 2H) , l,49(m, 2H), l,291(q, 2H) , l,01(t, J=7 Hz, 3H), 0,85(m, 2H)
139 (CDCI3) δ 8,52(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,26(brt, 1H), 8,09(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,47(d, J=8 Hz, 2H), 7,46(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H) , 7,34(d, J=8 Hz, 2H), 5,92(br s, 2H), 5,12(t, J=6 Hz, 2H), 4,04(q, J=6 Hz, 2H), 2,93{t, J=7 Hz, 2H), 1,92(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,52(sekstet, J=7 Hz, 2H) , 1,00(t, J=7 Hz, 3H)
PL 193 915 B1
140 A (CDC13) δ 8,65(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,03(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,59(brt, 1H), 7,45(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,35(dd, J=5, 1,2 Hz, 1H), 7,10(d, J=3 Hz, 1H), 6,89{dd, J=5, 3 Hz, 1H), 6,32(br s, 2H), 5,08(t, J=6 Hz, 2H), 4,02(q, J=6 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H), 1,88{kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,47(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,96(t, J=7 Hz, 3H)
141 (CDC13) δ 8,45(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,08(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,43(dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,07(dd, J=5,l,6 Hz, 1H), 6,84 ( br t, 1H), 6,78(dd, J=5, 3,4 Hz, 1H), 6,51(dd, J=3, 1 Hz, 1H), 6,05(br s, 2H), 4,94{t, J=6 Hz, 2H), 3,82 (q. J=6 Hz, 2H), 3,49(s, 2H), 2,89(t, J=7 Hz, 2H), 1,88(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,50(sekstet, J=7 Hz, 2H), l,00(t, J=7 Hz, 3H)
142 AZA02 (CDCI3) δ 8,52(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,42(brt, 1H), 8,08(dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,01{d, J=9 Hz, 2H), 7,48(dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,39(d, J=9 Hz, 2H), 5,80(br s, 2H), 5,12(t, J=6 Hz, 2H), 4,05(q, J=6 Hz, 2H), 2,94(t, J=7 Hz, 2H), 1,93(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,52(sekstet, J=7 Hz, 2H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H)
PL 193 915 B1
143 H3C (cdci3) δ 8,2i(aa, j=4,4, 1,5 hz, ih),
“ΛΑ H3C CH3 8,05(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,53(brt, 1H), 7,28(dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H), 5,68(s, 2H), 6,23(br s, 2H), 5,02{t, J=6 Hz, 2H), 4,00(q, J=6 Hz, 2H) , 3,03(t, J=7 Hz, 2H), 2,21(s, 3H), l,99(s, 6H), 1,94(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,59(sekstet, J=7 Hz, 2H), 1,03(t, J=7 Hz, 3H)
144 > (CDCI3 w temperaturze 29°C) δ 8,59(dd,
r Yh3 J=4,0, 1,5 Hz, 1H), 8,14(dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,09(dd, J=8, 1,5 Hz, 1H), 7,87(t, J=6 Hz, 1H), 7,42(t, J=8 Hz, 1H), 7,42(dd, J=8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,06(t, J=8 Hz, 1H), 6,87(d, J=8 Hz, 1H), 6,19(br s, 2H), 5,07(t, J=6 Hz, 2H), 4,04(q, J=6 Hz, 2H), 3,68[s, 3H), 2,89(t, J=7 Hz, 2H), 1,80(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,39(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,88(t, J=7 Hz, 3H)
145 0 b—ch3 (CDCI3) δ 8,60(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,ll(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,47(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,01(brt, 1H), 6,43(br s, 2H), 4,95(t, J=6 Hz, 2H), 3,81(q, J=6 Hz, 2H), 3,63(s, 3H), 2,93(t, J=7 Hz, 2H), 2,19(t, J=7 Hz, 2H), 1,92(m, 4H), 1,51(sekstet. J=7 Hz, 2H), l,42(m, 4H), l,00(t, J=7 Hz, 3H)
146 Air xno2 (CDCI3) δ 8,23(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,52(brs,1H),8,10(dd,J=8,5,1,5Hz,
PL 193 915 B1
1H), 7,53(dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,21(d, J=4 Hz, 1H), 7,06(d, J=4 Hz, 1H), 6,l(br s, 2H), 5,ll(t, J=6 Hz, 2H), 4,04(q, J=6 Hz, 2H), 2,94(t, J=7 Hz, 2H), 1,93(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,53(sekstet, J=7 Hz, 2H), l,01(t, J=7 Hz, 3H)
147 Cl _ (CDCI3) δ 8,39(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,31(dd, J=5,0, 2 Hz, 1H), 8,21(brt. J=6 Hz, 1H), 8,00(dd, J=8,4. 1,5 Hz, 1H), 7,42(dd, J=5, 8 Hz, 1H) , 7,33(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,07(dd, J=8, 5 Hz, 1H), 5,84(br s, 2H), 5,06(t, J=6 Hz, 2H), 4,05(q, J=6 Hz, 2H), 2,97(t, J=7 Hz, 2H), 1,93(kwintet. J=7 Hz, 2H), 1,53(sekstet, J=7 Hz, 2H) , l,01(t, J=7 Hz, 3H)
148 -o —Cl {CDCI3 w temperaturze 60°C) 5 8,54(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H) , 8,33(d, J=2 Hz, 1H), 8,06(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H) , 8,06{br s, 1H), 7,56(dd, 8,5, 2 Hz, 1H), 7,45(dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,15(d, J=8 Hz, 1H) , 5,72(br s, 2H) , 5,08(t, J=6 Hz, 2H), 4,03(q, J=6 Hz, 2H), 2,93(t, J=7 Hz, 2H), 1,93(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,52(sekstet, J=7 Hz, 2H), l,00(t, J=7 Hz, 3H)
PL 193 915 B1
149 -CH h3c-' (CDCI3} δ 8,61{dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,03{dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,50(t, J=6 Hz, 1H), 7,44(dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,42(d, J=8 Hz, 2H), 6,73(d, J=8 Hz, 2H), 6,45(br s, 2H), 5,06(t, J=6 Hz, 2H), 4,00(q, J=6 Hz, 2H), 3,90(t, J=7 Hz, 2H), 2,90(t, J=7 Hz, 2H), 1,84(kwintet, J=7 Hz, 2h) , 1,74(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,42, m, 4H), l,28(m, 6H), 0,93(t, J=7 Hz, 3H), 0,87(t, 3H)
150 -FH Η 3/ (CDCI3) δ 8,61(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,09(d, J=8,5 Hz, 1H), 7,90{d, J=8 Hz, 2H), 7,84(br s, 1H), 7,48(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,44(d, J=8 Hz, 2H), 6,4(br s, 2H), 5,12(t, J=6 Hz, 2H), 3,94(t, J=7 Hz, 2H), 3,91(s, 3H), 2,94(t, J=7 Hz, 2H), 1,91(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,50(sekstet. J=7 Hz, 2H), 0,99(t, J=7 Hz, 3H)
151 Cl —ĆH1 er (CDCI3) δ 8,48(br s, 1H), 8,22(dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,04(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,33(s, 2H), 7,30(dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 5,96(br s, 2H), 5,00(t, J=6 Hz, 2H), 4,03(q, J=6 Hz, 2H) , 2,99(t, J=7 Hz, 2H) , 1,93(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,54(sekstet, J=7 Hz, 2H), l,03(t, J=7Hz, 3H)
PL 193 915 B1
152 0—ch3 (CDCl3) δ 8,41(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,06(dd, J=8,3. 1,5 Hz, 1H), 7,41(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 6,75(d, J=8 Hz,
2H) , 6,64(d, J=8 Hz, 2H), 6,60(br t,
1H) , 6,02{br s, 2H), 4,92(t, J=6 Hz,
2H) , 3,80(q, J=4,6 Hz, 2H), 3,76(s,
3H) , 3,22(s, 2H), 2,88(t, J=7 Hz,
2H) , 1,87(kwintet, J=7 Hz, 2H),
1,50(sekstet, J=7 Hz,2H),
1,00(t,J=7Hz,3H>
P r z y k ł a d y 153-190
Związki o wzorze I
Związki według przykładów 153-190 przedstawione w tabeli poniżej wytworzono wytworzono stosując następujące metody. 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)-butanoaminę (25 μmol) rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml) w zakręcanej probówce i roztwór ochłodzono w łaźni zawierającej wodę z lodem. Chlorek kwasowy (25 μmol) o wzorze RACOCl dodano w postaci roztworu w 100 μl dichlorometanu (chlorki kwasowe będące substancjami stałymi dodano bezpośrednio). Mieszaninę wirowano przez 15 sekund do 1 minuty, do wystąpienia zmętnienia, a następnie dodano ~80 mg żywicy aminometylopolistyrenowej (0,62 milirównoważnika/g, 100-200 mesh, 1% usieciowania, Bachem #0-2100, seria #FM507) i mieszaninę wirowano przez kolejne 30 sekund. Mieszaninę wprowadzono do krótkiej kolumny (3x1 cm) z żelem krzemionkowym, kondycjonowanej dichlorometanem. Produkt eluowano mieszaniną dichloro-metan:metanol 10:1, zbierając ~2 ml frakcje. Przeprowadzono chromatografię cienkowarstwową frakcji i frakcje zawierające plamę produktu połączono i odpędzono do suchej masy w aparacie Savanta SpeedVac. Czystość sprawdzono metodą HPLC w odwróconym układzie faz (warunki HPLC odnoszą się do zastosowania systemu Hewlett Packard HP 1090 zaopatrzonego w kolumnę C18 Rainin Microsorb MV 4,6 x 50 mm, o wymiarze cząstki = 3 mikrony, wymiarze porów = 100 A. Elucja gradientem: liniowy od 100% wody + 0,1% kwasu trifluorooctowego do 100% acetonitrylu + 0,1% kwasu trifluorooctowego w czasie 5 min. przy przepływie 1 ml/minutę. Wykrywanie przy długości fali 220 nm i 254 nm). Dane widma masowego APCI potwierdziły obecność oczekiwanego jonu cząsteczkowego, a dane protonowego NMR potwierdziły oczekiwaną budowę.
PL 193 915 B1
Numer Przy- kładu Fragment 1h NMR (500 MHz, wskazany rozpuszczalnik)
153 Br (CDCI3 w temperaturze 29°C) δ 8,53(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,12(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,83(t, J=2 Hz, 1H), 7,59(d, J=8 Hz, 1H), 7,57(d, J=8 Hz, 1H), 7,42(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H) , 7,23(t, J=8 Hz, 1H), 6,73(t, J=6 Hz, 1H), 6,50(brs, 2H), 4,84(t, J=6 Hz, 2H), 3,60(q, J=6 Hz, 2H>, 2,92(t, J=7 Hz, 2H), 2,04(kwintet. J=7 Hz, 2H),
PL 193 915 B1
1,88(kwintet, J=7 Hz, 2H), l,80(m, J=7 Hz, 2H), l,48(m, 2H), 0,99(t, J=7 Hz, 3H)
154 X (CDCI3 w temperaturze 29°C) δ 8,60(dd,
Ijk J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,09(dd, J=8,5,
1,5 Hz, 1H), 7,43(dd, J=8,5, 4,4 Hz,
H 1H), 6,32(br s, 2H), 5,75(t, J=6 Hz, 1H) , 4,81(t, J=6 Hz, 2H), 3,35 (q. J=6 Hz, 2H), 2,91(t, J=7 Hz, 2H), 2,1- l,6(m, ca. 21 Η), 1,51(sekstet, J=7 Hz, 2H) , l,01(t, J=7 Hz, 3H)
155 O (CDCI3 w temperaturze 60°C) δ 8,44(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,10(dd, J=8,5,
/A 1,5 Hz, 1H) 7,43{dd, J=8,5, 4,4 Hz,
\=/ 1H), 7,10(s, 4H), 6,00(br s, 2H),
XC1 5,60(t, J=6 Hz, 1H), 4,63(t, J=6 Hz, 2H), 3,30{q, J=6 Hz, 2H), 2,86(t, J=7 Hz, 2H), 2,37(m, 2H), 2,0-l,4(m, 14H), l,01(t, J=7 Hz, 3H)
156 Cl (CDCI3 w temperaturze 60°C) δ 8,33(d,
A J=4,4 Hz, 1H), 8,08(dd, J=8,5,l,5 Hz,
Y 1H), 7,5-7,0(m, 4H), 6,70(brs, 1H),
Cl 6,25(br s, 2H), 4,85(t, J=6 Hz, 2H) , 3,67(q, J=6 Hz, 2H), 2,93(t, J=7 Hz, 2H) , 2,08(kwintet, J=7 Hz, 2H), l,89(m, 4H), 1,53(sekstet, J=7 Hz, 2H) , 1,02(t, J=7 Hz, 3H)
157 < (CDCI3 w temperaturze 60°C) δ 8,59(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,10(dd, J=8,5,
A 1,5 Hz, 1H), 7,40(dd, J=8,5, 4,4 Hz,
o 1H), 7,28(m, 3H), 7,21(m, 2H), 6,84(t,
J=6 Hz, 1H), 6,4(hr s, 2H), 4,81(t,
PL 193 915 B1
J=6 Hz, 2H), 4,49(s, 2H), 3,96(s, 2H), 3,42(q, J=6 Hz, 2H), 2,91(t, J=7 Hz, 2H), 1,95(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,90(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,69(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,51 (sekstet, J=7 Hz, 2H), l,01(t, J=7 Hz, 3H)
158 ΐκ, (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ
8,5Q(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,91(dd, J=8, 1,5 Hz, 1H), 7,71(t, J=6 Hz, 1H), 7,43(dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 6,80(br s, 2H), 4,79(t, J=6 Hz, 2H), 3,57(s, 3H), 3,05(q, J=6 Hz, 2H), 2,28{q, J=7 Hz, 4H), 2,20(t, J=7 Hz, 2H), l,98(t, J=7 Hz, 2H), l,80(m, 4H), l,6-l,l(m, 14H), 0,96(t, J=7 Hz, 3H)
159 (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,51(dd, J=4,4,l,5 Hz, 1H), 7,92(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,72(t, J=6 Hz, 1H), 7,43(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 6,86(br s. 2H), 5,77(m, 1H), 4,98(dd, J=2 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H) , 4,79 (t, J=6 Hz, 2H), 3,08 (q. J=6 Hz, 2H), 2,94(t, J=7 Hz, 2H), 1,98(kwintet, J=7 Hz, 2H), l,80(m, 2H), l,55-l,l(m, 20 H), 0,96(t, J=7 Hz, 3H)
160 X (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,49(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,90(dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,71{t, J=6 Hz, 1H), 7,42(dd, J=8,2, 4,4 Hz, 1H), 6,74(br s, 2H) , 4,79(t, J=6 Hz, 2H), 3,06(q, J=6 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz,
PL 193 915 B1
2H), 2,04(m, 1H), l,96(m, 2H), l,82(m, 4H), l,6-l,3(m, 10H), l,04(m, 2H), 0,96(t, J=7 Hz, 3H)
161 F F tf (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,95(t, J=6 Hz, 1H), 8,44(m, 3H) , 8,31(s, 1H), 7,88(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,37(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 6,76(s, 2H}, 4,82(t, J=6 Hz, 2H), 3,38(m, 2H}, 2,91(t, J=7 Hz, 2H), l,90(m, 2H>, l,76(m, 2H), 1,64 (m. 2H), l,39(m, 2H), 0,86(t, J=7 Hz, 3H)
162 .7 aĄ /H3 ' \ 0—ch3 (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,44(dd, J=4,4,l,5 Hz, 1H), 8,39(t, J=6 Hz, 1H), 7,89(dd, J=8,2,l,5 Hz, 1H), 7,39(dd, J=8,2, 4,4 Hz, 1H), 7,12(s, 2H), 6,75(br s, 2H), 4,81(t, J=6 Hz, 2H), 3,78{s, 6H) , 3,68(s, 3H), 3,32(m, 2H), 2,92 (m, 2H), l,90(m, 2H) , l,80(m, 2H), l,60(m, 2H), 1,40(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,91(t, J=7 Hz, 3H)
163 F F A (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,89(t, J=6 Hz, 1H), 8,51(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,93(d, J=8,5 Hz, 1H), 7,44(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 6,95{br s, 2H), 4,83(t, J=6 Hz, 2H}, 3,34{m, 2H), 2,95(t, J=7 Hz, 2H), 2,90(m, 2H), 2,85(m, 2H), 1,60(kwintet, J=7 Hz, 2H), l,45(m, 2H), 0,96(t, J=7 Hz, 3H)
164 -g Cl (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,50(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,38(t, J=6 Hz, 1H), 7,91(dd, J=8,4, 1,5 Hz,
PL 193 915 B1
1H), 7,44(dd, J=8, 1 Hz, 1H), 7,39(dt, J=8, 1 Hz, 1H), 7,43(dd, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 7,31 (dt (J=8, 1 Hz, 1H), 7,27(dd, J=8, 1 Hz, 1H), 6,74(s, 2H), 4,83(t, J=6 Hz, 2H), 3,26<q, J=6 Hz, 2H), 2,94(t, J=7 Hz, 2H), l,95(m, 2H), l,83(m, 2H), 1,60(kwintet, J=7 Hz, 2H), l,45(m, 2H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H)
165 Cl —Cl {dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,49(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,44(t, J=6 Hz, 1H), 7,91(dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,64(d, J=2 Hz, 1H), 7,43{dd, J=8,2, 4,3 Hz, 1H), 7,42(dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7,30(d, J=8 Hz, 1H), 6,75(br s, 2H), 4,82(t, J=6 Hz, 2H), 3,25(q, J=6 Hz, 2H), 2,93{t, J=7 Hz, 2H), l,90(m, 2H), l,82(m, 2H), l,60(m, 2H), 1,45(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,95(t, J=7 Hz, 3H)
166 —F (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,46(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,46(m, 1H), 7,89(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,84(dd, J=8, 5 Hz, 2H), 7,40(dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,26(t, J=9 Hz, 2H), 6,74(br s, 2H), 4,81(t, J=6 Hz, 2H), 3,31(q, J=6 Hz, 2H), 2,91(t, J=7 Hz, 2H>, l,88(m, 2H), l,79(m, 2H> , 1,60(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,45 (m. 2H), 0,91(t, J=7 Hz, 3H)
167 —Cl (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,53{t, J=6 Hz, 1H), 8,46(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,89(dd, J=8,5. 1,5 Hz,
PL 193 915 B1
1H), 7,79(d, J=8 Hz, 2H), 7,50(d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,40(dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H) , 6,74(s, 2H) , 4,81(t, J=6 Hz, 2H), 3,30(q, J=6 Hz, 2H), 2,91(t, J=7 Hz, 2H), l,92(m, 2H), 1,78(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,60(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,40(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,90(t, J=7 Hz, 3H)
168 ch3 A (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,47(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,29(t, J=6 Hz, 1H), 7,89(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H) , 7,76(d, J=8 Hz, 2H) , 7,40(dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 6,96(d, J=8 Hz, 2H), 6,74(s, 2H), 4,81{t, J=6 Hz, 2H), 3,79{s, 3H), 3,39(q, J=6 Hz, 2H), 2,91(t, J=7 Hz, 2H), l,86(m, 2H) , 1,79(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,60(kwintet, J=7 Hz, 2H) , 1,41(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,91(t, J=7 Hz, 3H)
169 F A (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,67(t, J=6 Hz, 1H), 8,46(dd, J=4,0, 1,5 Hz, 1H), 7,97(d, J=8 Hz, 2H) , 7,89(dd, J=8, 1,5 Hz, 1H), 7,39(dd, J=8, 1,5 Hz, 1H), 7,38(d, J=8 Hz, 2H), 6,74(s, 2H), 4,82(t, J=6 Hz, 2H), 3,32(m, 2H), 2,91(t, J=7 Hz, 2H), l,89(m, 2H), 1,78(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,62(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,40(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,89(t, J=7 Hz, 3H)
PL 193 915 B1
170 Χ==/ CHj (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,46(dd, J=4,0, 1,5 Hz, 1H) , 8,35(t, J=6 Hz, 1H), 7,89(dd, J=8,5,l,5 Hz, 1H), 7,71(d, J=8 Hz, 2H), 7,43(d, J=8 Hz, 2H), 7,40(da, J=8, 4,0 Hz, 1H), 6,73(s, 2H), 4,80(t, J=6 Hz, 2H), 3,30(q, J=6 Hz, 2H), 2,91(t, J=7 Hz, 2H), 1,88(kwintet, J=7 Hz, 2H), 2,80(kwintet. J=7 Hz, 2H), l,60(m, 2H), 1,39(sekstet, J=7 Hz, 2H), l,29(s, 9H), 0,90(t, J=7 Hz, 3H)
171 —CH3 (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,47(dd, J=4,0, 1,5 Hz, 1H), 8,35(t, J=6 Hz, 1H), 7,89(dd, J=8,0,l,5 Hz, 1H), 7,69(d, J=8 Hz, 2H), 7,40(dd, J=8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,23(d, J=8 Hz, 2H), 6,74(s, 2H), 4,81(t, J=6 Hz, 2H), 3,28 (q. J=6 Hz, 2H), 2,91(t, J=7 Hz, 2H) , 2,34(s, 3H), 2,90(m, 2H), 1,79(kwintet. J=7 Hz, 2H), 1,50(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,41(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,91(t, J=7 Hz, 3H)
172 h3c ch3 (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,49(dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,90(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,67(t, J=6 Hz, 1H), 7,42(dd, J=8,5, 4,5 Hz, 1H), 6,74(s, 2H) , 4,79(t, J=6 Hz, 2H), 3,06(q, J=6 Hz, 2H), 2,91(t, J=7 Hz 2H), l,87(s, 2H), 1,82(kwintet, J=7 Hz, 4H), 1,46(sekstet, J=7 Hz, 4H), 0,96(t, J=7 Hz, 3H), 0,86(s, 9H)
PL 193 915 B1
173 (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,50(dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,00(t, J=6 Hz, 1H), 7,90(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,43(dd, J=8,5, 4,5 Hz, 1H), 6,75(s, 2H), 4,79(t, J=6 Hz, 2H) , 3,10(q, J=6 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H) , l,82(m, 4H), l,45(m, 5H), 0,94(t, J=7 Hz, 3H), 0,60(m, 4H)
174 (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,49(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,90(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,68(t, J=6 Hz, 1H), 7,42(dd, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 6,73(br s, 2H), 4,80(t, J=6 Hz, 2H), 3,06(q, J=6 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H), 2,44(m, 1H), l,81(m, 4H), 1,70- l,30(m, 12H), 0,96(t, J=7 Hz, 3H)
175 0 (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,50(dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,90(dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,73<t, J=6 Hz, 1H), 7,42(dd, J=8,0. 4,5 Hz, 1H), 6,75(s, 2H), 4,78(t, J=6 Hz, 2H), 3,06(q, J=6 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H) , l,99(t, J=7 Hz, 2H), l,81(m, 4H), l,63(m, 3H), l,6-l,3(m, 10H), l,00(m, 2H) , 0,97 (t, J=7 Hz, 3H)
176 )-=N (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,69(t, J=6 Hz, 1H), 8,45(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,91(m, 4H), 7,89(dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,40(dd, J=8,3, 4,3 Hz, 1H), 6,74(s, 2H), 4,81(t, J=6 Hz, 2H), 3,31(m, 2H), 2,91(t, J=7 Hz, 2H), l,90(m, 2H), 1,79(kwintet, J=7
PL 193 915 B1
Ηζ, 2Η), 1,60 (m. 2Η) , 1,40(sekstet. J=7 Hz, 2Η), 0,90(t, J=7 Hz, 3H)
177 (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,46(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,45(t, J=6 Hz, 1H), 7,89(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,72(dd, J=5, 1 Hz, 1H), 7,67(dd, J=3, 1 Hz, 1H), 7,40(dd, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 7,ll(dd, J=5, 3 Hz, 1H), 6,74(s, 2H), 4,82(t, J=6 Hz, 2H), 3,28(q, J=6 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H), l,87(m, 2H), 1,79(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,60(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,42(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,91(t, J=7 Hz, 3H)
178 (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,49(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,05(t, J=6 Hz, 1H), 7,91(dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,43(dd, J=8,2, 4,3 Hz, 1H), 7,29(dd, J=5, 1 Hz, lH), 6,89(dd, J=5, 3 Hz, 1H), 6,82(dd, J=3, 1 Hz, 1H), 6,77(br s, 2H), 4,79<t, J=6 Hz, 2H), 3,56(s, 2H), 3,09(q, J=6 Hz, 2H), 2,90(t, J=7 Hz, 2H), l,75(m, 4H), l,45(m, 4H), 0,95(t, J=7 Hz, 3H)
179 — Ν©2 (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,77(t, J=6 Hz, 1H), 8,46(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,28(dd, J=8,5, 2,5 Hz, 2H), 8,00(dd, J=8,5 2,5 Hz, 2H), 7,89(dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,39(dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H) , 6,75(s, 2H) , 4,82(t, J=6 Hz, 2H), 3,32{m, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H), l,90(m, 2H),
PL 193 915 B1
1,79(kwintet, J=7 Hz, 2H), l,63(m, 2H), 1,42(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,91(t, J=7 Hz, 3H)
180 h3c h3c (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,48(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H>, 8,14(t, J=6 Hz, 1H), 7,91{dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,42(dd, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 6,78(s, 2H), 6,75(br s. 2H), 4,82(t, J=6 Hz, 2H), 3,22(q, J=6 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H), 2,50(s, 3H), 2,03(s, 6H), l,90(m, 2H), 1,85(kwintet, J=7 Hz, 2H) , l,58(m, 2H), 1,45(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,96(t, J=7 Hz, 3H)
181 F (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ
XX z 9,48(t, J=6 Hz, 1H), 8,52(d, J=4,3 Hz, 1H), 7,94(d, J=8 Hz, 1H), 7,45(dd, J=8,0, 4,3 Hz, 1H), 7,09(br s, 2H), 4,80(t, J=6 Hz, 2H), 3,25(q, J=6 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H) , l,81(m, 4H) , l,58(m, 2H), 1,45(sekstet, J=7 Hz, 2H>, 0,95(t, J=7 Hz, 3H)
182 <Χ (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,50(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,90(dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,75(t, J=6 Hz, 1H), 7,42(dd, J=8,0, 4,3 Hz, 1H), 6,77(br s, 2H), 4,78(t, J=6 Hz, 2H), 3,56(s, 3H), 3,06(q, J=6 Hz, 2H), 2,90(t, J=7 Hz, 2H), 2,25(m, 2H) , 2,00(m, 2H), l,81(m, 4H), l,44(m, 8H) , 0,96(t, J=7 Hz, 3H)
PL 193 915 B1
183 Cl (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,55(t, J=6 Hz, 1H), 8,50(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,43(dd, J=5, 2 Hz, 1H), 7,91(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,74(d, J=8,0, 2 Hz, 1H), 7,43(dd, J=8, 4,3 Hz, 1H), 7,42(dd, J=8, 5 Hz, 1H), 6,75(br s, 2H), 4,83(t, J=6 Hz, 2H), 3,27(q, J=6 Hz, 2H), 2,94(t, J=7 Hz, 2H), l,92(m, 2H), 1,83(kwintet, J=7 Hz, 2H), l,60(m, 2H), 1,46(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,95(t, J=7 Hz, 3H)
184 /=-N ^_>C1 (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,77(dd, J=2,5, 0,5 Hz, 1H), 8,70(t, J=6 Hz, 1H), 8,46(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,16(dd, J=8, 3 Hz, 1H), 7,91(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,62(dd, J=8, 0,5 Hz, 1H), 7,43(dd, J=8,4. 1,5 Hz, 1H), 6,76(br s, 2H), 4,81(t, J=6 Hz, 2H), 3,31(m, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H), l,89(m, 2H), 1,79(kwintet. J=7 Hz, 2H), 1,61(kwintet, J=7 Hz, 2H) , 1,40(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,91(t, J=7 Hz, 3H)
185 F F (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,55(t, J=6 Hz, 1H), 8,45(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,90(d, J=8 Hz, 2H), 7,89(dd, J=8,l,5 Hz, 1H), 7,43(d, J=8 Hz, 2H), 7,39(dd, J=8, 4,3 Hz, 1H), 6,74(br s, 2H), 4,81(t, J=6 Hz, 2H) , 3,30(m, 2H), 2,91(t, J=7 Hz, 2H), l,88(m, 2H), 1,78(kwintet, J=7 Hz, 2H), l,63(m, 2H), 1,34(sekstet, J=7
PL 193 915 B1
Hz, 2H) , 0,89(t, J=7 Hz, 3H)
186 A (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,64(t, J=6 Hz, 1H), 8,49(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,90(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,69(s, 2H), 7,42(dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H) , 6,74(s, 2H), 4,84(t, J=6 Hz, 2H), 3,26(q, J=6 Hz, 2H), 2,93(t, J=7 Hz, 2H), l,90(m, 2H), 1,83(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,60(m, 2H), 1,46(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,96(t, J=7 Hz, 3H>
187 A (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,49(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,92(t, J=6 Hz, 1H), 7,90(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,42(dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,07(d, J=8 Hz, 2H), 6,76(d, J=8 Hz, 2H), 6,74(br s, 2H), 4,79(t, J=6 Hz, 2H) , 3,70(s, 3H), 3,25(s, 2H) , 3,08(q, J=6 Hz, 2H), 2,89(t, J=7 Hz, 2H), l,80(m, 4H), l,46(m, 2H), 1,44(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,95(t, J=7 Hz, 3H)
188 ch3 (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,47(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,15(t, J=6 Hz, 1H), 7,90(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,64(dd, J=8. 2 Hz, 1H), 7,41(dt, J=8, 2 Hz, 1H), 7,40(dd, J=8,4, 4,3 Hz, 1H), 7,06(d, J=8 Hz, 1H), 6,98(dt, J=8, 2 Hz, 1H), 6,74(8, 2H), 4,82(t, J=6 Hz, 2H), 3,70(8, 3H), 3,33(m, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H), l,90(m, 2H), 1,80(kwintet, J=7 Hz, 2H), l,60(m,
PL 193 915 B1
2Η) , 1,43(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H)
189 Cl Y (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,56(t, J=6 Hz, 1H), 8,46(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,89(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H} , 7,82(t, J=2 Hz, 1H) , 7,74 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 7,58 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 7,47(t, J=8 Hz, 1H), 7,39(dd, J=8,4,4,4 Hz, 1H), 6,74(s, 2H), 4,81(t, J=6 Hz, 2H) , 3,31(q, J=6 Hz, 2H), 2,91(t, J=7 Hz, 2H) , l,88(m, 2H) , 1,79(kwintet, J=7 Hz, 2H), l,61(m, 2H), 1,36(sekstet, J=7 Hz, 2H) , 0,90(t, J=7 Hz, 3H)
190 ΑΙΑ h3c-Y (dg-DMSO w temperaturze 29°C) δ 8,46(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,27(t, J=6 Hz, 1H), 7,89(dd, J=8,5,l,5 Hz, 1H), 7,75(d, J=8 Hz, 2H), 7,40(dd, J=8,5, 4,3 Hz, 1H), 6,94 (d. J=8 Hz, 2H), 6,73(s, 2H), 4,81(t, J=6 Hz, 2H), 4,00{t, J=7 Hz, 2H), 3,28(q, J=6 Hz, 2H) , 2,91(t, J=7 Hz, 2H), l,87(m., 2H), 1,78(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,71(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,60 (m. 2H), 1,38(sekstet. J=7 Hz, 4H) , l,32(m, 2H), l,28(m., 4H) , 0,91(t, J=7 Hz, 3H), 0,87(t, J=7 Hz, 3H)
PL 193 915 B1
P r z y k ł a dy 191-212
Związki o wzorze I
Związki według przykładów 191-212, przedstawione w tabeli poniżej, wytworzono stosując następujące metody. 4-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etanoaminę (50 μmol) rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu w zakręcanej probówce i dodano kwas karboksylowy (50 μmol) o wzorze RACOOH w temperaturze otoczenia. W czasie 3 minut utworzyła się jasna zawiesina. Dodano czynnik sprzęgający, chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (~10,5 mg, 55 μmol) i mieszaninę wirowano z prędkością 400 obr/min przez 1-2 godziny w temperaturze otoczenia, otrzymując w większości przypadków klarowny roztwór. Mieszaninę wprowadzono do krótkiej kolumny (3x1 cm) z żelem krzemionkowym, kondycjonowanej dichlorometanem. Produkt eluowano mieszaniną dichlorometan:metanol 10:1, zbierając ~2 ml frakcje. Przeprowadzono chromatografię cienkowarstwową frakcji i frakcje zawierające plamę produktu połączono i odpędzono do suchej masy w aparacie Savanta SpeedVac. Czystość sprawdzono metodą HPLC w odwróconym układzie faz (warunki HPLC odnoszą się do zastosowania systemu Hewlett Packard HP 1090 zaopatrzonego w kolumnę C18 Rainin Microsorb MV 4,6 x 50 mm, o wymiarze cząstki = 3 mikrony, wymiarze porów = 100 A. Elucja gradientem: liniowym od 100% wody + 0,1% kwasu trifluorooctowego do 100% acetonitrylu + 0,1% kwasu trifluorooctowego w czasie 5 minut, przy przepływie 1 ml/minutę. Wykrywanie przy długości fali 220 nm i 254 nm). Dane widma masowego APCI potwierdziły obecność oczekiwanego jonu cząsteczkowego, a dane protonowego NMR potwierdziły oczekiwaną budowę.
nh2
NH
PL 193 915 B1
Numer Przy- kładu Fragment R^ l-Η NMR (500 MHz, wskazany rozpuszczalnik)
191 (CDC13) 8 8,47(dd, J=4,4. 1,5 Hz, 1H), 8,10(dd, J=8,5. 1,5 Hz, 1H), 7,45(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,15(dd, J=5,0. 3,0 Hz, 1H), 6,75(d, J=3 Hz, 1H), 6,64(dd, J=5,0,1,2 Hz, 1H), 6,61(br t, 1H), 6,3(br s. 2H), 4,94(t, J=6 Hz, 2H) , 3,30(s, 2H), 2,81(q, J=6 Hz, 2H) , 2,89(t, J=7 Hz, 2H), 1,88(kwintet. J=7 Hz, 2H), 1,50(sekstet. J=7 Hz, 2H), l,00(t, J=7 Hz, 3H)
192 (CDCI3) δ 8,41(dd, J=4,4,l,5 Hz, 1H), 8,04(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,40(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,34(dd, J=8, 1,2 Hz, 1H), 7,07(dt, J=8, 2 Hz, 1H), 7,00 (dt. J=8, 2 Hz, 1H), 6,96(dt, J=8,2 Hz, 1H), 6,78(brt, 1H), 5,72(br s. 2H), 4,95(t, J=6 Hz, 2H), 3,85(q, J=6 Hz, 2H), 3,42(s, 2H), 2,89(t, J=7 Hz, 2H), 1,83(kwintet, J=7 Η. 2H), 1,50(sekstet, J=7 Hz, 2H), l,00(t, J=7 Hz, 3H)
PL 193 915 B1
193 X Cl (CDC13) δ 8,40(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,07(dd, J=8,5,l,5 Hz, lH), 7,43(dd, J=8,5. 4,5 Hz, 1H), 7,14(d, J=2 Hz, 1H), 7,06(brt. 1H), 6,98{dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6,85(d, J=8 Hz, 1H), 5,75(br s, 2H), 4,96(t, J=6 Hz, 2H), 3,86(q, J=6 Hz, 2H), 3,31(s, 2H), 2,89(t, J=7 Hz, 2H), 1,89(kwintet. J=7 Hz, 2H), 1,50(sekstet, J=7 Hz, 2H), l,00(t, J=7 Hz, 3H)
194 \ \-Cl (CDCI3) δ 8,59(dd, J=4,5, 1,8 Hz, 1H), 8,09(dd, J=8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,47(dd, J=8,5, 4,5 Hz, 1H), 7,19 (bt, 1H), 5,79 (bs, 2H), 4,96(t, J=6 Hz, 2H), 3,82(q, J=6 Hz, 2H), 3,36(t, J=6 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H), l,91(q, J=7 Hz, 2H), l,87(q, J=7 Hz, 2H), l,50(m, 6H),1,01(t,J=7Hz,3H)
195 ΛΛ \o2 (CDCI3) δ 8,51(dd, J=4,5, 1,8 Hz, 1H), 8,07(m, 3H), 7,42(dd, J=4,5, 8,5), 1H), 7,31(br t, 1H), 7,14(d, J=8 Hz, 2H) , 5,8(s, 2H) , 4,95(t, J=6 Hz, 2H), 4,257(t, J=7 Hz, 2H), 3,80(q, J=6 Hz, 2H), 2,94 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,83(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,50(sekstet, J=7 Hz, 2H), 1,34(kwintet, J=7 Hz, 2H), l,01(t, J=7 Hz, 3H)
196 \ \o2 (CDCI3) δ 8,60(dd, J=4,5, 1,5 Hz, lH), 8,ll(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,49(dd, J=8,5, 4,5 Hz, 1H), 7,24(br s, lH),
PL 193 915 B1
6,0(br s, 2H), 4,95(t, J=6 Hz, 2H), 4,26(t, J=7 Hz, 2H), 3,82(q, J=6 Hz, 2H), 2,93(t, J=7Hz, 2H), 1,91(kwintet. J=7 Hz, 2H), l,83(m, 4H), 1,50(sekstet, J=7 Hz, 2H), 1,35(kwintet, J=7 Hz, 2H), l,05(m, 2H), 1,01(t, J=7 Hz, 3H)
197 A s—ch3 (CDCI3) δ 8,60(dd, J=4,5,l,5, 1H), 8,ll(dd, J=8,5, 1,5, 1H), 7,49(dd, J=8,5, 4,5 Hz, 1H), 7,01(d, J=8 Hz, 2H), 6,76(d, J=8 Hz, 2H), 6,59(br s, 1H), 5,69(br s, 2H), 4,93(t, J=6 Hz, 2H), 3,80(q, J=6 Hz, 2H), 3,20(s, 2H), 2,89(t, J=7 Hz, 2H), 2,44(s, 3H) , 1,90(kwintet, 3-Ί Hz, 2H), 1,51 (sekstet. J=7 Hz, 2H), l,01(t, J=7 Hz, 3H)
198 i (CDCI3) δ 8,58(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,09(dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,48(dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,30(br t, 1H) , 5,69(br s. 2H), 5,01(m, 3H), 3,85(q, J=5 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H), 1,91(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,85 (m. 1H), l,79(m, 1H), l,60(m, 2H), 1,52(sekstet, J=7 Hz, 2H), l,38(d, J=9 Hz, 1H), l,27(t, J=6 Hz, 1H), l,00(t, J=7 Hz, 3H)
199 A' (CDCI3) δ 8,59(dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,ll(dd, J=8,5,l,5 Hz, 1H), 7,48(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,48(br s, 1H), 6,ll(br s, 2H), 4,94(t, J=6 Hz, 2H), 3,83(q, J=6 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz,
100
PL 193 915 B1
2H), 2,28(m, 2H), 2,08<t, J=7 Hz, 2H), 1,90(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,52(sekstet, J=7 Hz, 2H), l,01(t, J=7 Hz, 3H)
200 (CDC13) δ 8,54(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,10(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,46(dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,19(bet, 1H), 7,12(d, J=8 Hz, 2H), 6,88(d, J=8 Hz, 2H), 5,94(br s, 2H), 4,91(t, J=6 Hz, 2H), 3,78(q, J=6 Hz, 2H), 2,90(t, J=7 Hz, 2H), 2,65(t, J=7 Hz, 2H), 2,12(t, J=7 Hz, 2H), 1,86(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,52(sekstet, J=7 Hz, 2H), l,02(t, J=7 Hz, 3H)
201 (CDC13) δ 8,60(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,12(dd, J=8, 1,5 Hz, 1H), 7,47(dd, J=8,0, 4,4 Hz, 1H), 6,86(br s, lH), 6,20(br s, 2H), 4,96(t, J=6 Hz, 2H>, 3,81(q, J=6 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H), l,90(m, 4H), 1,51(sekstet, J=7 Hz, 2H), 1,33(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,23 (m. 16H), l,01(t, J=7 Hz, 3H), 0,87(t, J=7 Hz, 3H)
202 o ch3 Λ Γ ZXGZ VC H 3 H CH3 (CDC13) δ 8,58(dd, J=4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,04(dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,56(brs, 1H), 7,43(dd, J=8,0, 4,3 Hz, 1H), 5,84(br s, 2H), 4,94(t, J=6 Hz, 2H), 4,89(br s, 1H), 3,85(q, J=6 Hz, 2H), 3,54(d, J=6 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H), 1,89(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,51(sekstet, J=7 Hz, 2H), l,41(s, 9H), l,00(t, J=7 Hz, 3H)
PL 193 915 B1
101
203 0 CHi _ U 1 H3Cz^N'z^OxVCH3 (CDCI3) δ 8,60(d, J=4,4 Hz, 1H), 8,07(dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,59<brs, 1H), 7,45(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 5,88(br s, 2H), 4,94 <m. 2H), 4,77(s, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,84 (m. 2H), 2,94(t, J=7 Hz, 2H), 1,89(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,52(sekstet, J=7 Hz, 2H), l,40(s, 9H), l,01(d, J=7 Hz, 3H), 0,99(t, J=7 Hz, 3H)
H ch3
204 Yr Br (dg-DMSO w temperaturze 80°C) δ 8,53(dd, J=4,4,l,5 Hz, 1H), 8,53(t, J=6 Hz, 1H), 7,96(dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,45(dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,32(d, J=4 Hz, 1H), 7,16(d, J=4 Hz, 1H), 6,81(br s, 2H), 4,91(t, J=6 Hz, 2H), 3,78{q, J=6 Hz, 2H), 2,85(t, J=7 Hz, 2H), 1,77(kwintet. J=7 Hz, 2H), 1,37(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,87(t, J=7 Hz, 3H)
205 —ch3 (CDCI3) S 9,16(d, J=l,4 Hz, 1H), 8,66(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,44(t, J=6 Hz, 1H), 8,ll(d, J=l,4 Hz, 1H), ' 8,09(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,47(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 6,10(br s, 2H), 5,ll(t, J=6 Hz, 2H), 4,05(q, J=6 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H), 2,59(s, 3H), 1,87(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,46(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,95(t, J=7 Hz, 3H)
206 Yr Br (CDCI3) δ 8,73(dd, J=4,4. 1,5 Hz, 1H) , 8,12(dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,95(br s, 1H), 7,52(dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H),
102
PL 193 915 B1
6,91(d, J=3,4 Hz, 1Η), 6,31(d, J=3,4 Hz, 1H), 6,04(brs, 2H), 5,07(t, J=6 Hz, 2H), 3,99(q, J=6 Hz, 2H), 2,93(t, J=7 Hz, 2H), 1,91(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,50(sekstet, J-7 Hz, 2H), 0,99(t, J=7 Hz, 3H)
207 (CDC13) δ 8,50(dd, J=4,4,l,5 Hz, 1H),
ο 8,42(d, J=4 Hz, 1H), 8,19(d, J=l,5 Hz,
\Α 1H), 8,09(dd, J=8,2. 1,5 Hz, 1H), 7,47(dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,26(brs, 1H) , 7,23(d, J=8 Hz, 1H), 7,07(dd, J=8,5, 5 Hz, 1H), 6,06(brs, 2H), 3,95(t, J=6 Hz, 2H), 3,84(q, J=6 Hz, 2H), 3,21(s, 2H), 2,87(t, J=7 Hz, 2H), 1,88(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,50(sekstet, J=7 Hz, 2H), l,00(t, J=7 Hz, 3H)
208 Α {CDCI3) δ 8,54 (dcl, J=4,4, 1,5 Hz, 1H) ,
Λ 8,37(d, J=4Hz, 1H), 8,24{br s, 1H),
Ά 8,09(dd, J=8,5,l,5 Hz, 1H), 7,46(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,35 (bet, 1H) , 7,27 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 7,08(dd, J=8, 5 Hz, 1H), 5,98(br s, 2H), 4,91(t, J=6 Hz, 2H), 3,79 (q. J=6 Hz, 2H), 2,90(t, J=7 Hz, 2H), 2,69(t, J=7 Hz, 2H> , 2,14(t, J=7 Hz, 2H), 1,90(kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,52(sekstet, J=7 Hz, 2H), l,01(t, J=7 Hz,3H)
PL 193 915 B1
103
104
PL 193 915 B1
212 (CDCI3) δ 8,60(dd, J=4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,04(dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,68(dd, J=3,5,l,2 Hz, 1H) , 7,61(dd, J=3,5, 1,2 Hz, 1H), 7,43(dd, J=8,5, 4,4 Hz, 1H) , 7,39(t, J=6 Hz, 1H), 7,10(dd, J=5, 3,5 Hz, 1H), 5,79(br s, 2H), 4,93(t, J=6 Hz, 2H), 3,82(q, J=6 Hz, 2H), 3,12(t, J=7 Hz, 2H), 2,92(t, J=7 Hz, 2H), 2,32(t, J=7 Hz, 2H), 1,89(kwintet. J=7 Hz, 2H), 1,49(sekstet, J=7 Hz, 2H), 0,99(t, J=7 Hz, 3H)
P r z y k ł a d 213 Związek o wzorze II
N-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-5-okso-2-pirolinokarboksyamid
Stosując ogólną metodę według przykładu 97, kwas 1-piroglutaminowy (0,23 g, 1,7 mmol) poddano reakcji z 2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)-etanoaminą (0,5 g, 1,7 mmol), z wytworzeniem 0,10 g N-[2-(4-amino-2-butylo-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftyrydyn-1-ylo)etylo]-5-okso-2-pirolinokarboksyamidu w postaci białego proszku, temperatura topnienia 135-138°C. Wartości obliczone dla C20H25N7O2 1/2 CH3CN: %C-60,63; %H-6,42; %N-25,25; Znalezione: %C-60,14; %H-6,41; %N-25,20. HRMS (El) obliczone dla C20H25N7O2 (M+) 396,2103 znalezione 396,2112.
Metody badawcze
Indukcja cytokin w komórkach ludzkich
Do oceny indukcji cytokin przez związki według wynalazku użyto systemu ludzkich komórek krwi in vitro. Aktywność oparto na pomiarze interferonu i czynnika martwicy guza (μ) (odpowiednio LFN i TNF) wydzielanych do środowisk hodowlanych, zgodnie z opisem Testermana i in. w „Cytokine
PL 193 915 B1
105
Induction by the Immunomodulators Imiquimod i S-27609”, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995).
Przygotowanie komórek krwi do hodowli
Pełną krew zbiera się do probówek próżniowych EDTA metodą nakłucia żyły zdrowych ludzkich dawców. Obwodowe, jednojądrzaste komórki krwi (PBMC) oddziela się od pełnej krwi przy pomocy odwirowania z gradientem gęstości Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). PBMC są zawieszone przy gęstości 1,5-2 x 106 komórek/ml w ośrodku RPML 1640 zawierającym 10% płodowego osocza bydlęcego, 2 mM L-glutaminy i 1% roztworu penicylina/streptomycyna (całkowite RPMI). 1 ml porcje zawiesiny PBMC dodaje się do 24-studzienkowych płytek hodowlanych z płaskim dnem i sterylnymi tkankami.
Wytwarzanie związku
Związki rozpuszcza się w dimetylosulfotlenku (DMSO). Stężenie DMSO nie powinno przekraczać końcowego stężenia 1% przed dodaniem do studzienek hodowlanych. Związki testuje się na ogół w zakresie stężenia od 0,1 do 100 μΜ.
Inkubacja
Roztwór związku testowego dodaje się do studzienek zawierających 1 ml PBMC w ośrodkach. Płytki przykrywa się plastikowymi pokrywkami, miesza się delikatnie, a następnie inkubuje przez 18 do 24 godzin w temperaturze 37°C w atmosferze 5% dwutlenku węgla.
Rozdzielanie
Po inkubacji płytki odwirowuje się przez 5-10 minut przy 1000 rpm (-200 x g) w temperaturze 4°C. Supernatant hodowli komórek usuwa się sterylną pipetą polipropylenową i przenosi się do 2 ml sterylnej probówki do zamrażania. Próbki utrzymuje się w temperaturze -70°C aż do analizy.
Analiza/obliczanie ilości interferonu
Interferon oznacza się metodą testu biologicznego stosując ludzkie komórki raka płuc A549 prowokowane zapaleniem mózgu i mięśnia sercowego. Szczegóły metody testu biologicznego opisał G. l. Brennan ii. H. Kronenberg w „Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plater”, Biotechniques, czerwiec/lipiec, 78, 1983, zamieszczonym tu na zasadzie odsyłacza. Ogólnie sposób jest następujący: komórki A549 inkubuje się z próbkami i rozcieńczeniami wzorcowego interferonu w temperaturze 37°C przez 24 godziny. Inkubowanekomórki następnie infekuje się wirusem zapalenia mózgu i mięśnia sercowego. Zainfekowane komórki inkubuje się przez dodatkowe 24 godziny w temperaturze 37°C, przed oznaczeniem ilościowym wirusowego wpływu cytopatycznego. Wirusowy wpływ cytopatyczny oznacza się ilościowo przez barwienie, a następnie płytki zlicza się wzrokowo. Wyniki wyrażono jako jednostki alfa w jednostkach odniesienia/ml, w oparciu o wartość otrzymaną dla wzorca MH Human Leukocyte IFN.
Analiza czynnika martwicy guza (μ)
Stężenie czynnika martwicy guza (μ) (TNF) określa się stosując zestaw ELLSA dostępny z Genzyme, Cambridge, MA. Wyniki są wyrażone jako pg/ml.
W tabeli poniżej, „+” oznacza, że związek indukował oznaczoną cytokinę przy danym stężeniu, „-” oznacza, że związek nie indukował oznaczonej cytokiny przy danym stężeniu, a „±” wskazuje, że wyniki były niejednoznaczne przy danym stężeniu .
106
PL 193 915 B1
Indukcja cytokin w komórkach ludzkich
INF TNF
Przykład Stężenie dawki (μΜ) Stężenie dawki (μΜ)
0,1 1,0 10,0 100,0 0,1 1,0 10,0 100,0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
9 ± - + - - - - -
10 + + + + - - - +
12 Nie ma + + + Nie ma + + +
13 Nie ma + + + Nie ma + + +
22 Nie ma - - - Nie ma - ± +
23 Nie ma + + - Nie ma - ± -
25 Nie ma - + + Nie ma - ± -
26 Nie ma + - + Nie ma + ± -
27 Nie ma + + + Nie ma + + +
28 Nie ma + + + Nie ma - + +
32 Nie ma + + + Nie ma - - -
33 Nie ma + + + Nie ma - - -
36 Nie ma + + + Nie ma - + -
39 Nie ma + + Nie ma + + -
40 Nie ma + + ± Nie ma + + +
45 + + + - - + + -
46 + + + + + + + +
46 Nie ma + + ± Nie ma + + +
47 - + + ± - + + +
48 + + + - + + -
49 + + + + - + + +
50 Nie ma + + Nie ma + + -
51 Nie ma + + + Nie ma + + -
52 Nie ma + + Nie ma + + -
53 + + + + - + + -
54 Nie ma + + + Nie ma + + +
55 Nie ma + + - Nie ma + + -
56 - + + - - - + -
57 - + + + - - + +
58 + + + - - + + -
62 + + + + + + + +
65 + + + + - + + +
PL 193 915 B1
107
Ciąg dalszy
1 2 3 4 5 6 7 8 9
70 + + + - - + + -
75 - + + + - - + -
80 - + + - - - + -
85 + + + - - + + -
90 + + + + - - + +
91 + + + + + + + +
92 + + + + - + + +
93 - + + + - + + +
94 - + + + - + + +
95 ± + + + - - + +
96 - ± + + - - + +
97 - + + - - + +
98 + + + - + + +
99 - - + + - - + +
100 - + + - - + +
101 - + + - - + +
101 - + + - - - +
102 + + + + + + + +
103 - - + + - - - +
104 - + + - - - + -
105 + + + + - - + +
106 + + + - - + + -
107 + + + - - + + -
108 + + + + ± + +
109 + + + + - + + +
110 + + + + - + + +
111 - - + + - - + +
112 + + + ± + + -
113 - + + + - + + +
114 - - + + - - + +
115 - - + + - - + +
116 - + + + - + + +
117 - - + + - - + +
118 Nie ma - + + Nie ma - + +
119 Nie ma - - - Nie ma - - -
120 Nie ma + + + Nie ma - + +
121 Nie ma + + + Nie ma + + +
122 Nie ma - + + Nie ma - + +
123 Nie ma ± - - Nie ma - ± -
124 Nie ma + + + Nie ma - + +
108
PL 193 915 B1
Ciąg dalszy
1 2 3 4 5 6 7 8 9
125 Nie ma + + + Nie ma - + +
126 Nie ma + + + Nie ma - + +
127 Nie ma + + + Nie ma - + +
128 Nie ma + + + Nie ma - ± +
129 Nie ma + + + Nie ma + + +
130 Nie ma + + + Nie ma + + +
131 Nie ma + + + Nie ma + + +
132 Nie ma + + + Nie ma + + +
133 Nie ma + + + Nie ma + + +
134 Nie ma + + + Nie ma + + +
135 Nie ma - + + Nie ma - + +
136 Nie ma + + + Nie ma - + +
137 Nie ma + + + Nie ma - ± +
138 Nie ma + + + Nie ma + + +
139 Nie ma + + + Nie ma - + +
140 Nie ma + + + Nie ma + + +
141 Nie ma + + + Nie ma - + +
142 Nie ma + + + Nie ma - + +
143 Nie ma - + + Nie ma - ±
144 + + + + + + +
145 - - + + - + + +
146 + + + - + + + +
147 - + + + - - + +
148 - + + + - - + +
149 - - - - - - - -
150 - - + + - - + +
151 - - + + - + +
152 - - + + - + +
153 + + - - + + -
155 - + + + - - + +
156 + + + + - + + -
157 + + + - - - + -
158 - + + + - + -
159 + + + - + + + +
16° + + + - + + -
161 ± + + + - - + +
162 + + + + - + + +
163 + + + + - + + -
164 + + + - - + + -
165 + + + + - - + +
166 - + + - - + + -
167 - + + - - - + -
PL 193 915 B1
109
Ciąg dalszy
1 2 3 4 5 6 7 8 9
168 - + + + - + + -
169 - + + + - - + +
170 - + + + - - + +
171 + + + + - + + -
172 + + + + - + + +
173 + + + + - + + +
174 + + + + + + + -
175 - + + - - + + -
176 - + + + - - + +
177 - - + - - - + -
178 + + + + + - + -
179 - + + + - + + -
180 + + + - ± + + +
181 - - ± + - - - +
182 - + + + - + + -
183 - - - - - - - -
183 - - - - + + + -
184 + + + - + + + -
185 - + + ± - ± + -
186 + + + + - + + +
187 - + + + - + + -
188 + + + - - + + -
189 - + + - - ± + -
190 + + + - - + + -
191 Nie ma + + + Nie ma - + -
192 - - + + - - + +
193 - - + + - - + +
194 - + + + - + + +
195 - - + - - + + +
196 - - + + - - + +
197 - - + + - + + +
198 - - + + - + + +
199 + - + + - - + +
200 - - + + - - + +
201 - - - - - - - +
202 - - + + - - + +
203 - - + + - - + +
110
PL 193 915 B1
Ciąg dalszy
1 2 3 4 5 6 7 8 9
204 + + + + - + + +
205 + + + + - + + +
206 + + + + - + + +
207 - - + + - - + +
208 - - + + - - - -
208 - - - - - ± + +
209 - - + + - - + +
210 - - + + + + + +
211 - - + + - - + +
212 - + + + - + + +
Indukcja interferonu (a) w komórkach ludzkich.
Aby oszacować indukcję interferonu przez związki według wynalazku wykorzystano system ludzkich komórek krwi in vitro. Aktywność oparto na pomiarze interferonu wydzielanego do ośrodków hodowlanych. Interferon mierzono testem biologicznym.
Przygotowanie komórek krwi do hodowli
Pełną krew zebrano do probówek próżniowych EDTA metodą nakłucia żyły. Obwodowe komórki jednojądrzaste krwi (PBM) oddzielono od pełnej krwi, stosując albo probówki do separacji komórek LeucoPREP™ Brand Celi Separation Tubes (dostępne z Becton Dickinson) albo roztwór FicollPaque® (dostępny z Pharmacia LKB Biotechnology InC-Piscataway, NJ). PBM zawieszono przy gęstości 1 x 106/ml w ośrodkach RPMI 1640 (dostępnych z GIBCO, Grand Island, NY) zawierających 25 mM HEPES (kwas N-2-hydroksyetylopiperazyno-N'-2-etanosulfonowy) i L-glutaminę (dodano 1% roztwór penicylina-streptomycyna) z dodanym 10% inaktywowanym termicznie (56°C przez 30 minut) autologicznym osoczem. 200 ml porcje zawiesiny PBM dodano do 96-studzienkowych płytek hodowlanych MicroTest III (o płaskim dnie) ze sterylnymi tkankami.
Wytwarzanie związku
Związki rozpuszczono w etanolu, dimetylosulfotlenku lub wodzie z hodowli tkankowej, następnie rozcieńczono wodą z hodowli tkankowej, 0,01 N wodorotlenkiem sodu lub 0,01 N kwasem chlorowodorowym (wybór rozpuszczalnika zależy od właściwości chemicznych testowanego związku). Stężenie etanolu lub DMSO nie powinno przekraczać końcowego stężenia 1% przed dodaniem do studzienek hodowlanych. Związki początkowo testowano w zakresie stężenia od około 0,1 mg/ml do około 5 mg/ml. Związki, które wykazują indukcję w stężeniu 0,5 mg/ml testowano następnie w szerszym zakresie stężenia.
Inkubacja
Roztwór związku testowego dodano w objętości (mniejszej lub równej 50 ul) do studzienek zawierających 200 ml rozcieńczonej pełnej krwi lub PBM w ośrodkach. Rozpuszczalnik i/lub ośrodki dodano do studzienek kontrolnych (studzienki bez związku testowego) i każdą studzienkę dopełniono do końcowej objętości 250 ml. Płytki przykryto plastikowymi pokrywkami, delikatnie wirowano, a następnie inkubowano przez 48 godzin w temperaturze 37°C w atmosferze 5% dwutlenku węgla.
Rozdzielanie
Po inkubacji, płytki przykryto parafilinem, a następnie odwirowano przy 1000 obrotach/minutę przez 10 do 15 minut w temperaturze 4°C w wirówce Damon LEC model CRU-5000. Ośrodki (około
PL 193 915 B1
111
200 ml) usunięto z 4 do 8 studzienek i zebrano razem do 2 ml sterylnych fiolek do zamrażania. Próbki utrzymywano w temperaturze -70°C aż do analizy.
Analiza/obliczanie ilości interferonu
Interferon oznaczano metodą testu biologicznego stosując ludzkie komórki raka płuc A549 prowokowane zapaleniem mózgu i mięśnia sercowego. Szczegóły testu biologicznego opisali G. l. Brennan i l. H. Kronenberg w „Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates”, Biotechniques, czerwiec/lipiec, 78, 1983, załączonym tu na zasadzie odsyłacza. Wskrócie: rozcieńczenia interferonu i komórki A549 inkubuje się w temperaturze 37°C przez 12 do 24 godzin. Inkubowane komórki infekuje się wirusem zapalenia mózgu i mięśnia sercowego. Zainfekowane komórki inkubuje się przez dodatkowy okres w temperaturze 37°C, przed ilościowym oznaczeniem wirusowego wpływu cytopatycznego. Wirusowy wpływ cytopatyczny oznacza się ilościowo metodą barwienia, a następnie metodą spektrofotometrycznych pomiarów absorbancji. Wyniki wyrażono jako jednostki alfa w jednostkach odniesienia/ml w oparciu o wartość otrzymaną dla wzorca NIH HU IF-1. Interferon zidentyfikowano jako zasadniczo cały interferon alfa metodą testu szachownicowego wobec króliczego anty-ludzkiego interferonu (beta) i koziego anty-ludzkiego interferonu (alfa), stosując warstwy komórek A549 prowokowanych wirusem zapalenia mózgu i mięśnia sercowego.
Wtabeli poniżej, „+”oznacza, że związek indukował interferon a przy danym stężeniu, „-”oznacza, że związek nie indukował interferonu a przy danym stężeniu, a „±”oznacza, że wyniki były niejedoznaczne przy danym stężeniu.
Indukcja interferonu (a) w komórkach ludzkich
Przykład Stężenie dawki ^g/ml)
0,01 0,05 0,10 0,50 1,0 5,0 10,0 25,0 50,0
9 - - - - - - - - -
10 - - - - + + + + +
1 - - + + + + + + +
13 - + + + + + + + +
22 nie ma nie ma nie ma nie ma - - - + nie ma
23 nie ma nie ma nie ma nie ma - - - - nie ma
25 - - - - - + + + nie ma
26 - - - - - ± + + nie ma
27 - - + + + + + + nie ma
28 - ± + + + + + + nie ma
32 - - - - + + + + +
33 - - - - + + + + +
36 - + + + + + + + +
39 - - + + + + + + +
40 - + + + + + + + +
112
PL 193 915 B1

Claims (23)

1. Związek o wzorze I:
w którym
A oznacza =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR= lub =CR-CR=CR-N=, R1 wybrany jest z grupy obejmującej:
R1 wybrany jest z grupy obejmującej:
-C1-20aikil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, -O-C1-6alkil, -O-(C1-20alkilo)0-1-fenyl, -N(R3)2 i -OH,
-C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4, gdzie Q oznacza -CO- lub -SO2-, X oznacza wiązanie, -O- lub -NR3- i R4 wybrany jest z grupy obejmującej:
fenyl, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -OH, benzoli, fluorowiec, -CF3, -C1-10alkoksy, -CN, -NO2, -OCF3 i C1-6alkoksykarbonyl, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej furyl, pirydyl, izoksazolil, tienyl, pirymidynyl i pirazynyl, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -NO2, -OH, fluorowiec, morfolinyl, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione grupą okso lub fenylo-C1-4alkilem, opcjonalnie podstawionym fluorowcem,
C3-10cykloalkil, opcjonalnie podstawiony grupą okso lub fenylem, który opcjonalnie podstawiony jest fluorowcem, adamantyl i
C1-12alkil lub -C2-10alkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
aryl wybrany z grupy obejmującej fluorenyl i fenyl opcjonalnie podstawiony -OH, C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, -NO2 lub jednym lub więcej fluorowcem, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej tienyl, pirydyl, chinolinyl i imidazolil, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione C1-6alkilem, -NO2 lub -OH, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej imidazolidynyl, dihydropirymidynyl, tetrahydropirymidynyl, tetrahydropurynyli dihydroizoindolil, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione jedną lub więcej grupami okso, C1-6alkilem lub -OH,
C3-7cykloalkil,
-O-(C1-6alkilo)0-1fenyl opcjonalnie podstawiony C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, fluorowcem lub -NO2,
C1-6alkoksykarbonyl, tienylokarbonyl,
-S(O)0-2-(C1-20alkilo)0-1-heteroaryl, gdzie heteroarylem jest pirydyl lub pirymidynyl,
-N(R3)2,
-NR3-CO-O-C1-6alkil, fluorowiec i -NO2, lub R4 oznacza
PL 193 915 B1
113 w którym Y oznacza -CR-,
R2 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil, C1-6alkilo-O-C1-6-alkil i C1-6alkil podstawiony fenylem, każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i
C1-6alkil i każdy R oznacza atom wodoru, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej C1-6alkil i C1-6hydroksyalkil.
3. Związek według zastrz. 2, w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej n-butyl, 2-hydroksy-2-metylopropyl i 2-metylopropyl .
4. Związek według zastrz. 1, w którym R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, prostołańcuchowy C1-6alkil i alkoksyalkil, przy czym grupa alkoksylowa i grupa alkilowa, każda niezależnie, zawierają do 4 atomów węgla.
5. Związek według zastrz. 4, w którym R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, n-butyl, benzyl, etoksymetyl i metoksyetyl.
6. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza - C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4.
7. Związek według zastrz. 6, w którym R4 oznacza (CH2)1-6 N(R3)2
8. Związek według zastrz. l, w którym A oznacza =CH-CH=CH-N=.
9. Związek o wzorze II:
114
PL 193 915 B1 w którym
B oznacza -NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2-, -C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2- lub -C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR-,
R1 jest wybrany z grupy obejmującej:
-C1-20alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, -O- C1-6alkil, -O- (C1-20alkilo)0-1-fenyl, -N(R3)2 i -OH,
-C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4, gdzie Q oznacza -CO- lub -SO2-, X oznacza wiązanie, -O- lub -NR3- i R4 wybrany jest z grupy obejmującej fenyl, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -OH, benzoli, fluorowiec, -CF3, - C1-10alkoksy, -CN, -NO2, -OCF3 i C1-6alkoksykarbonyl, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej furyl, pirydyl, izoksazolil, tienyl, pirymidynyl i pirazynyl, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -NO2, -OH, fluorowiec, morfolinyl, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione grupą okso lub fenylo-C1-4alkilem, opcjonalnie podstawionym fluorowcem,
C3-10cykloalkil opcjonalnie podstawiony grupą okso lub fenylem, który opcjonalnie podstawiony jest fluorowcem, adamantyl i
C1-12alkil lub C2-10alkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
aryl, wybrany z grupy obejmującej fluorenyl i fenyl opcjonalnie podstawiony grupą -OH, C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, -NO2 lub jednym lub więcej atomami fluorowca, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej tienyl, pirydyl, chinolinyl i imidazolil, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione C1-6alkilem, -NO2 lub -OH, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej imidazolidynyl, dihydropirymidynyl, tetrahydropirymidynyl, tetrahydropurynyl i dihydroizoindolil, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione jedną lub więcej grupami okso, C1-6alkilem lub -OH,
C3-7cykloalkil,
-O-(C1-6alkilo)0-1-fenyl opcjonalnie podstawiony C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, fluorowcem lub -NO2,
C1-6alkoksykarbonyl, tienylokarbonyl,
-S(O)0-2-(C1-20alkilo)0-1-heteroaryl, gdzie heteroarylem jest pirydyl lub pirymidynyl,
-N(R3)2,
-NR3-CO-O-C1-6alkil, fluorowiec i
-NO2, lub R4 oznacza
PL 193 915 B1
115 w którym Y oznacza -CR-,
R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C1-6alkil, -C1-6alkilo-O-C1-6-alkil i -C1-6alkil podstawiony fenylem, każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil, i każdy R oznacza atom wodoru, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
10. Związek według zastrz. 9, w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej C1-6alkil i C1-6hydroksyalkil.
11. Związek według zastrz. 10, w którym R1 jest wybranyz grupy obejmującej n-butyl, 2-hydroksy-2-metylopropyl i 2-metylopropyl.
12. Związek według zastrz. 9, w którym R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, n-butyl, benzyl, etoksymetyl i metoksyetyl.
13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
14. Kompozycja farmceutyczna, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 9 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
15. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 dowytwarzania leku do indukowania biosyntezy cytokin u zwierzęcia, przy czym zwierzęciu podaje się skuteczną ilość związku.
16. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 9 do wytwarzania leku do indukowania biosyntezy cytokin u zwierzęcia, przy czym zwierzęciu podaje się skuteczną ilość związku.
17. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusowej u zwierzęcia, przy czym zwierzęciu podaje się skuteczną ilość związku.
18. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 9 do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusowej u zwierzęcia, przy czym zwierzęciu podaje się skuteczną ilość związku.
19. Związek o wzorze w którym
A oznacza =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR= lub =CR-CR=CR-N=,
R1 jest wybrany z grupy obejmującej
-C1-20alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, -O-C1-6alkil, -O-(C1-20alkilo) 0-1-fenyl, -N(R3)2 i -OH,
-C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4, gdzie Q oznacza -CO-lub -SO2-, X oznacza wiązanie, -O- lub -NR3-i R4 wybrany jest z grupy obejmującej:
fenyl, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -OH, benzoli, fluorowiec, -CF3, -C1-10alkoksy, -CN, -NO2, -OCF3 i C1-6alkoksykarbonyl,
116
PL 193 915 B1 heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej furyl, pirydyl, izoksazolil, tienyl, pirymidynyl i pirazynyl, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -NO2, -OH, fluorowiec, morfolinyl, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione grupą okso lub fenylo-C1-4alkilem, opcjonalnie podstawionym fluorowcem,
C3-10cykloalkil opcjonalnie podstawiony grupą okso lub fenylem, który opcjonalnie podstawiony jest fluorowcem, adamantyl i
C1-12alkil lub -C2-10alkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
aryl, wybrany z grupy obejmującej fluorenyl i fenyl opcjonalnie podstawiony grupą -OH, C1-6alkoksylem, C1-6al kilotio, -NO2 lub jednym lub więcej atomami fluorowca, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej tienyl, pirydyl, chinolinyl i imidazolil, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione C1-6alkilem, -NO2 lub -OH, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej imidazolidynyl, dihydropirymidynyl, tetrahydropirymidynyl, tetrahydropurynyl i dihydroizoindolil, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione jedną lub więcej grupami okso, C1-6alkilem lub -OH,
C3-7cykloalkil,
-O-(C1-6alkilo)0-2-fenyl opcjonalnie podstawiony C1-6alkoksylem, C1-6al kilotio, fluorowcem lub -NO2,
C1-6alkoksykarbonyl, tienylokarbonyl,
-S(O)0-2-(C1-20alkilo)0-1-heteroaryl, gdzie heteroarylem jest pirydyl lub pirymidynyl, -N(R3)2,
-NR3-CO-O-C1-6al kil, fluorowiec i
-NO2, lub R4 oznacza w którym Y oznacza -CR-,
R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C1-6alkil, -C1-6alkilo-O-C1-6-alkil i -C1-6a l kil podstawiony fenylem, każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil, i każdy R oznacza atom wodoru,lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
20. Związek o wzorze
PL 193 915 B1
117 w którym
R1jest wybrany z grupy obejmującej:
-C1-20alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, -O-C1-6alkil, -O-(C1-20alkilo) 0-1-fenyl, -N(R3)2 i -OH,
-C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4, gdzie Q oznacza -CO-lub -SO2-, X oznacza wiązanie, -O-lub -NR3-i R4 wybrany jest z grupy obejmującej:
fenyl, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -OH, benzoil, fluorowiec, -CF3, -C1-10alkoksy, -CN, -NO2, -OCF3 i C1-6alkoksykarbonyl, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej furyl, pirydyl, izoksazolil, tienyl, pirymidynyl i pirazynyl, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -NO2, -OH, fluorowiec, morfolinyl, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione grupą okso lub fenylo-C1-4alkilem, opcjonalnie podstawionym fluorowcem,
C3-10cykloalkil, opcjonalnie podstawiony grupą okso lub fenylem, który opcjonalnie podstawiony jest fluorowcem, adamantyl i
C1-12alkil lub C2-10alkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
aryl, wybrany z grupy obejmującej fluorenyl i fenyl opcjonalnie podstawiony grupą -OH, C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, -NO2 lub jednym lub więcej atomami fluorowca, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej tienyl, pirydyl, chinolinyl i imidazolil, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione C1-6alkilem, -NO2 lub -OH, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej imidazolidynyl, dihydropirymidynyl, tetrahydropirymidynyl, tetrahydropurynyl i dihydroizoindolil, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione jedną lub więcej grupami okso, C1-6alkilem lub -OH,
C3-7cykloalkil,
-O-(C1-6alkilo)0-1-fenyl opcjonalnie podstawiony C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, fluorowcem lub -NO2,
C1-6alkoksykarbonyl, tienylokarbonyl,
-S(O) 0-2-(C1-20alkilo)0-1-heteroaryl, gdzie heteroarylem jest pirydyl lub pirymidynyl,
-N(R3)2,
-NR3-CO-O-C1-6alkil, fluorowiec i -NO2, lub R4 oznacza
118
PL 193 915 B1 w którym Y oznacza -CR-,
R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil, C1-6alkilo-O-C1-6-alkil i C1-6alkil podstawiony fenylem, każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil i każdy R oznacza atom wodoru, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
20. Związek o wzorze w którym
R1 jest wybrany z grupy obejmującej
-C1-20alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, -O-C1-6alkil, -O-(C1-20alkilo)0-1-fenyl, -N(R3)2 i -OH,
-C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4, gdzie Q oznacza -CO- lub -SO2-, X oznacza wiązanie, -O- lub -NR3- i R4 wybrany jest z grupy obejmującej:
fenyl, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -OH, benzoli, fluorowiec, -CF3, -C1-10alkoksy, -CN, -NO2, -OCF3 i C1-6alkoksykarbonyl, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej furyl, pirydyl, izoksazolil, tienyl, pirymidynyl i pirazynyl, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -NO2, -OH, fluorowiec, morfolinyl, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione grupą okso lub fenylo-C1-4alkilem, opcjonalnie podstawionym fluorowcem,
C3-10cykloalkil opcjonalnie podstawiony grupą Okso lub fenylem, który opcjonalnie podstawiony jest fluorowcem, adamantyl i
C1-12alkil lub C2-10alkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
aryl, wybrany z grupy obejmującej fluorenyl i fenyl opcjonalnie podstawiony grupą -OH, C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, -NO2 lub jednym lub więcej atomami fluorowca, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej tienyl, pirydyl, chinolinyl i imidazolil, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione C1-6alkilem, -NO2 lub -OH, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej imidazolidynyl, dihydropirymidynyl, tetrahydropirymidynyl, tetrahydropurynyl i dihydroizoindolil, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione jedną lub więcej grupami okso, C1-6alkilem lub -OH,
PL 193 915 B1
119
C3-7cykloalkil,
-O-(C1-6alkilo)0-1-fenyl opcjonalnie podstawiony C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, fluorowcem lub -NO2,
C1-6alkoksykarbonyl, tienylokarbonyl,
-S(O)0-2-(C1-209lkilo)0-1-heteroaryl, gdzie heteroarylem jest pirydyl lub pirymidynyl,
-N(R3)2,
-NR3-CO-O-C1-6alkil, fluorowiec i
-NO2, lub R4 oznacza w którym Y oznacza -CR-,
R2 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil, C1-6alkilo-O-C1-6-alkil i C1-6alkil podstawiony fenylem, każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil i każdy R oznacza atom wodoru, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
22. Związek o wzorze w którym
A oznacza =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR= lub =CR-CR=CR-N=,
R7 oznacza OH, fluorowiec lub NHR1,
R1 jest wybrany z grupy obejmującej:
C1-20alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, -O-C1-6alkil, -O-(C1-20alkilo)0-1-fenyl, -N(R3)2 i -OH,
-C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4, gdzie Q oznacza -CO- lub -SO2-, X oznacza wiązanie, -O-. lub -NR3i R4 wybrany jest z grupy obejmującej:
fenyl, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -OH, benzoli, fluorowiec, -CF3, -C1-10alkoksy, -CN, -NO2, -OCF3 i C1-6alkoksykarbonyl, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej furyl, pirydyl, izoksazolil, tienyl, pirymidynyl i pirazynyl, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -NO2, -OH, fluorowiec, morfolinyl,
120
PL 193 915 B1 heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione grupą okso lub fenylo-C1-4alkilem, opcjonalnie podstawionym fluorowcem,
C3-10cykloalkil opcjonalnie podstawiony grupą Okso lub fenylem, który opcjonalnie podstawiony jest fluorowcem, adamantyl i
C1-12alkil lub C2-10alkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
aryl, wybrany z grupy obejmującej fluorenyl i fenyl opcjonalnie podstawiony grupą -OH, C1-6alkoksy, C1-6alkilotio, -NO2 lub jednym lub więcej atomami fluorowca, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej tienyl, pirydyl, chinolinyl i imidazolil, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione C1-6alkilem, -NO2 lub -OH, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej imidazolidynyl, dihydropirymidynyl, tetrahydropirymidynyl, tetrahydropurynyl i dihydroizoindolil, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione jedną lub więcej grupami okso, C1-6alkilem lub -OH,
C3-7cykloalkil, -O-(C1-6alkilo)0-1-fenyl podstawiony C1-6alkoksylem, fluorowcem lub -NO2,
C1-6alkoksykarbonyl, tienylokarbonyl,
-S(O)0-2-(C1-20alkilo)0-1-heteroaryl, heteroarylem jest pirydyl lub pirymidynyl,
-N(R3)2,
-NR3-CO-O-C1-6alkil, fluorowiec i
-NO2, lub R4 oznacza w którym Y oznacza -CR-, każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil, każdy R oznacza atom wodoru i
R8 oznacza H, -NO2 lub -NH2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
23. Związku o wzorze
PL 193 915 B1
121 w którym
A oznacza =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR= lub =CR-CR=CR-N= i każdy R oznacza atom wodoru i R9 oznacza H lub C1-10alkil.
24. Związek o wzorze w którym
R1 jest wybrany z grupy obejmującej:
-C1-20alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fenyl, -O-C1-6alkil, -O-(C1-20alkilo 0-1-fenyl, -N(R3)2 i -OH,
-C1-6alkilo-NR3-Q-X-R4, gdzie Q oznacza -CO-lub -SO2-, X oznacza wiązanie, -O- lub -NR3-i R4 wybrany jest z grupy obejmującej:
fenyl, opcjonalnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -OH, benzoil, fluorowiec, -CF3, -C1-10alkoksy, -CN, -NO2, -OCF3 i C1-6alkoksykarbonyl, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej furyl, pirydyl, izoksazolil, tienyl, pirymidynyl i pirazynyl, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-6alkil, -NO2, -OH fluorowiec, morfolinyl, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej tetrahydrofuranyl i pirolidynyl, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione grupą okso lub fenylo- C1-4alkilem, opcjonalnie podstawionym fluorowcem,
C3-10cykloalkil opcjonalnie podstawiony grupą okso lub fenylem, który opcjonalnie podstawiony jest fluorowcem, adamantyl i
C1-12alkil lub C2-10alkenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymiz grupy obejmującej:
aryl, wybrany z grupy obejmującej fluorenyl i fenyl opcjonalnie podstawiony grupą -OH, C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, -NO2 lub jednym lub więcej atomami fluorowca, heteroaryl, wybrany z grupy obejmującej tienyl, pirydyl, chinolinyl i imidazolil, gdzie grupy heteroarylowe są opcjonalnie podstawione C1-6alkilem, -NO2 lub -OH, heterocyklil, wybrany z grupy obejmującej imidazolidynyl,dihydropirymidynyl, tetrahydropirymidynyl, tetrahydropurynyl i dihydroizoindolil, gdzie grupy heterocyklilowe są opcjonalnie podstawione jedną lub więcej grupami okso, C1-6alkilem lub -OH,
C3-7cykloalkil,
-O-(C1-6alkilo)0-1-fenyl opcjonalnie podstawiony C1-6alkoksylem, C1-6alkilotio, fluorowcem lub -NO2,
C1-6alkoksykarbonyl, tienylokarbonyl,
-S(O)0-2-(C1-20alkilo)0-1-heteroaryl, gdzie heteroarylem jest pirydyl lub pirymidynyl,
-N(R3)2,
-NR3-CO-O-C1-6alkil, fluorowiec i
-NO2, lub R4 oznacza
122
PL 193 915 B1 w którym Y oznacza -CR-, każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil, każdy R oznacza atom wodoru i
R10 oznacza -NO2 lub -NH2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL98341159A 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaftyrydyny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie oraz związki pośrednie PL193915B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6927697P 1997-12-11 1997-12-11
PCT/US1998/026473 WO1999029693A1 (en) 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosynthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341159A1 PL341159A1 (en) 2001-03-26
PL193915B1 true PL193915B1 (pl) 2007-03-30

Family

ID=22087889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98341159A PL193915B1 (pl) 1997-12-11 1998-12-11 Imidazonaftyrydyny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie oraz związki pośrednie

Country Status (27)

Country Link
US (14) US6194425B1 (pl)
EP (1) EP1040112B1 (pl)
JP (4) JP4283438B2 (pl)
KR (3) KR100642702B1 (pl)
CN (1) CN1154647C (pl)
AT (3) ATE333456T1 (pl)
AU (1) AU753864B2 (pl)
BR (1) BR9814275A (pl)
CA (1) CA2311456C (pl)
CZ (1) CZ307184B6 (pl)
DE (3) DE69835844T2 (pl)
DK (1) DK1512686T3 (pl)
EE (1) EE04314B1 (pl)
ES (3) ES2270249T3 (pl)
HR (1) HRP20000363B1 (pl)
HU (1) HUP0101155A3 (pl)
IL (4) IL136556A0 (pl)
NO (3) NO316687B1 (pl)
NZ (1) NZ504776A (pl)
PL (1) PL193915B1 (pl)
PT (3) PT1040112E (pl)
RU (3) RU2221798C2 (pl)
SI (1) SI1512686T1 (pl)
SK (2) SK285872B6 (pl)
TR (1) TR200001705T2 (pl)
UA (1) UA67760C2 (pl)
WO (1) WO1999029693A1 (pl)

Families Citing this family (225)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
HU229441B1 (en) 1999-01-08 2013-12-30 3M Innovative Properties Co Formulations and methods for treating mucosal associated conditions with an immune response modifier
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
EP1438958A1 (en) * 1999-06-10 2004-07-21 3M Innovative Properties Company Carbamate substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
SI1198233T1 (sl) * 1999-06-10 2007-02-28 3M Innovative Properties Co S sulfonamidom in sulfamidom substituirani imidazokinolini
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20040209877A1 (en) * 2000-04-13 2004-10-21 Shelby Nancy J. Methods for augmenting immune defenses contemplating the administration of phenolic and indoleamine-like compounds for use in animals ans humans
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US20020110840A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
EP1850850A4 (en) * 2000-12-08 2011-06-15 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHOD FOR TARGETED ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFICATORS
UA74593C2 (en) * 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) * 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
EP1455700A4 (en) * 2001-11-16 2007-02-14 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS
ES2312659T3 (es) 2001-11-29 2009-03-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
HUE025145T2 (en) * 2002-02-22 2016-01-28 Meda Ab A method for reducing and treating immunosuppression induced by ultraviolet B radiation
JP2005538057A (ja) * 2002-06-07 2005-12-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー エーテル置換イミダゾピリジン
DK1545597T3 (da) 2002-08-15 2011-01-31 3M Innovative Properties Co Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons
JP2006503068A (ja) * 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
AU2003287316A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
CA2510375A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572714A1 (en) * 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
JP2006517974A (ja) * 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
JP2006519866A (ja) * 2003-03-04 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療
JP2006519877A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
WO2004080293A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
KR20050109562A (ko) * 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
WO2004087153A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Chiron Corporation Use of organic compounds for immunopotentiation
EP1615665A4 (en) * 2003-04-10 2010-10-06 3M Innovative Properties Co DISTRIBUTION OF THE IMMUNE RESPONSE MODIFYING LINKS
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
US7176214B2 (en) 2003-05-21 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
AR044466A1 (es) * 2003-06-06 2005-09-14 3M Innovative Properties Co Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US20080039533A1 (en) * 2003-07-31 2008-02-14 3M Innovative Properties Company Bioactive Compositions Comprising Triazines
CN1852711A (zh) * 2003-08-05 2006-10-25 3M创新有限公司 使用免疫响应调节化合物的传染病预防
BRPI0413558A (pt) 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
US7799800B2 (en) * 2003-08-14 2010-09-21 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
JP2007504145A (ja) * 2003-08-25 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫刺激性の組み合わせおよび治療
US8961477B2 (en) * 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
AU2004268625B2 (en) * 2003-08-27 2011-03-31 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
EP1663222A4 (en) * 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
AU2004270201A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
EP1668010A2 (en) 2003-10-01 2006-06-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Method of preparing 4-amino-1h -imidazo(4,5- c )quinolines and acid addition salts thereof
KR20060120069A (ko) 2003-10-03 2006-11-24 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피라졸로피리딘 및 그의 유사체
AR046046A1 (es) 2003-10-03 2005-11-23 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas.
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
JP2007509987A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
EP1685129A4 (en) * 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
EP1686992A4 (en) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
US8940755B2 (en) * 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
JP2007513170A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー スルホン置換イミダゾ環エーテル
JP2007517035A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
JP2007530450A (ja) * 2003-12-29 2007-11-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物
US20050239735A1 (en) * 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
EP1699788A2 (en) 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
CA2559607C (en) 2004-03-15 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
JP2007532572A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物
MXPA06012451A (es) * 2004-04-28 2007-01-31 3M Innovative Properties Co Composiciones y metodos para vacunacion por la mucosa.
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) * 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US8541438B2 (en) * 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US20070259881A1 (en) * 2004-06-18 2007-11-08 Dellaria Joseph F Jr Substituted Imidazo Ring Systems and Methods
US7884207B2 (en) * 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) * 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
WO2006002422A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Compounds for immunopotentiation
WO2006026470A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Hiv immunostimulatory compositions
EP1789042B1 (en) * 2004-09-02 2012-05-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
WO2006029115A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
EP1804583A4 (en) * 2004-10-08 2009-05-20 3M Innovative Properties Co ADJUVANT FOR DNA VACCINE
US7557211B2 (en) * 2004-11-12 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company 8H-imidazo[4,5-D]thiazolo[4,5-B]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
ES2377758T3 (es) 2004-11-12 2012-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos tricíclicos basados en tiazolo[4,5-b]piridina imidazo-fusionada y composiciones farmacéuticas que los comprenden
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
EP1831221B1 (en) 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds
CA2592897A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
JP5543068B2 (ja) * 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
PL1830876T3 (pl) 2004-12-30 2015-09-30 Meda Ab Zastosowanie imikwimodu do leczenia przerzutów do skóry wywodzących się od guza stanowiącego raka piersi
CA2595994A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna Organic compounds useful for the treatment of alzheimer's disease, their use and method of preparation
AU2006210392A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006212765B2 (en) * 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8378102B2 (en) 2005-02-09 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
EP1845988A2 (en) * 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
AU2006216686A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
EP1851224A2 (en) * 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
JP2008531567A (ja) * 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
EP1851220A2 (en) * 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
JP2008533148A (ja) * 2005-03-14 2008-08-21 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 光線性角化症の治療方法
AU2006232375A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
JP2008535831A (ja) * 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレーテッド 環閉鎖および関連する方法および中間体
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2605808A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
EP1898903B8 (en) * 2005-06-10 2013-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
JP2009507795A (ja) * 2005-08-31 2009-02-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
EA200800782A1 (ru) * 2005-09-09 2008-08-29 Коли Фармасьютикал Груп, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
KR20080083270A (ko) 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
WO2007079086A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
US8088788B2 (en) 2006-03-15 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
ES2536426T3 (es) 2006-03-23 2015-05-25 Novartis Ag Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores
WO2007143526A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted tetrahydroimidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) * 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
AU2007275815A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Wirra Ip Pty. Ltd. Immune response modifier formulations
CA2659733A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 3M Innovative Properties Company Sterilized topical compositions of 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US8178539B2 (en) * 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
CN101568351B (zh) * 2006-12-22 2012-05-30 3M创新有限公司 控制释放的组合物和方法
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
US20090018155A1 (en) * 2007-02-08 2009-01-15 Gregory Jefferson J Methods of treating dermatological disorders and inducing interferon biosynthesis with shorter durations of imiquimod therapy
US20100160368A1 (en) * 2008-08-18 2010-06-24 Gregory Jefferson J Methods of Treating Dermatological Disorders and Inducing Interferon Biosynthesis With Shorter Durations of Imiquimod Therapy
SI2378876T1 (sl) 2008-12-19 2019-05-31 Medicis Pharmaceutical Corporation Formulacije z nižjo dozirno jakostjo imikvimoda in kratki odmerni režimi za zdravljenje aktinične keratoze
CN103800906B (zh) 2009-03-25 2017-09-22 德克萨斯大学系统董事会 用于刺激哺乳动物对病原体的先天免疫抵抗力的组合物
WO2010114898A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted dipyrido-pyrimido-diazepine and benzo-pyrido-pyrimido compounds
US8511006B2 (en) * 2009-07-02 2013-08-20 Owens Corning Intellectual Capital, Llc Building-integrated solar-panel roof element systems
GEP20156418B (en) 2009-07-13 2016-01-11 Medicis Pharmaceutical Corp Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating genital and perianal warts
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
RU2012132278A (ru) * 2010-01-12 2014-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
AU2011270724B2 (en) 2010-06-25 2016-10-06 Medicis Pharmaceutical Corporation Combination therapy with cryosurgery and low dosage strength imiquimod to treat actinic keratosis
US9242980B2 (en) 2010-08-17 2016-01-26 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
JP6460789B2 (ja) 2011-06-03 2019-01-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体
BR112013031039B1 (pt) 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
US9492682B2 (en) 2011-09-14 2016-11-15 Medicis Pharmaceutical Corporation Combination therapy with low dosage strength imiquimod and photodynamic therapy to treat actinic keratosis
JP6496549B2 (ja) 2011-11-30 2019-04-03 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症における誘発されたエクソン包含
WO2013162828A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Use of cpg oligonucleotides co-formulated with an antibiotic to accelarate wound healing
RU2737765C2 (ru) 2012-05-04 2020-12-02 Пфайзер Инк. Простатоассоциированные антигены и иммунотерапевтические схемы на основе вакцин
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
WO2014107663A2 (en) 2013-01-07 2014-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating cutaneous t cell lymphoma
ES3020582T3 (en) 2013-07-26 2025-05-23 Inst Nat Sante Rech Med Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
EP3065741B1 (en) 2013-11-05 2021-09-22 3M Innovative Properties Company Sesame oil based injection formulations
EP3083618B1 (en) 2013-12-17 2018-02-21 Pfizer Inc Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
DK3092256T3 (da) 2014-01-10 2022-06-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc Forbindelser og sammensætninger til immunterapi
CN121243402A (zh) 2014-07-09 2026-01-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1组合
CN105233291A (zh) 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
WO2016180852A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample
WO2016187459A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 The Regents Of The University Of California Method for generating human dendritic cells for immunotherapy
KR102685007B1 (ko) 2015-08-31 2024-07-12 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 구아니딘 치환된 이미다조[4,5-c] 고리 화합물
US10118925B2 (en) 2015-08-31 2018-11-06 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups
RU2722149C1 (ru) * 2015-09-14 2020-05-27 Пфайзер Инк. Новые производные имидазо[4,5-c] хинолинов и имидазо[4,5-c][1,5] нафтиридинов в качестве ингибиторов LRRK2
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
JP6883806B2 (ja) * 2016-03-09 2021-06-09 国立大学法人大阪大学 化合物、及びこれを含む有機半導体材料
WO2017200957A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Infectious Disease Research Institute Pegylated liposomes and methods of use
MX2018014086A (es) 2016-05-16 2019-09-18 Infectious Disease Res Inst Formulacion que contiene agonista tlr y metodos de uso.
JP7010286B2 (ja) 2016-08-26 2022-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー グアニジノ基で置換された縮合［１，２］イミダゾ［４，５－ｃ］環状化合物
AU2017321609C1 (en) 2016-08-30 2023-11-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Drug delivery compositions and uses thereof
US11826422B2 (en) 2016-11-09 2023-11-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
EP3554541B1 (en) 2016-12-14 2023-06-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
JP2020513280A (ja) 2016-12-14 2020-05-14 プロジェニティ， インコーポレイテッド 消化管疾病の免疫抑制剤による治療
WO2018112235A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a smad7 inhibitor
JP2020502126A (ja) 2016-12-14 2020-01-23 プロジェニティ， インコーポレイテッド 消化管疾病のｊａｋ阻害薬による治療
CN117045784A (zh) 2016-12-14 2023-11-14 比奥拉治疗股份有限公司 使用利用可摄入装置释放的il-12/il-23抑制剂治疗胃肠道疾病
US11426566B2 (en) 2016-12-14 2022-08-30 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a TLR modulator
US10766896B2 (en) 2017-03-01 2020-09-08 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups
CA3054156A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with il-10 or an il-10 agonist
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
CA3067268A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Crystalline resiquimod monosulfate anhydrate and its preparation and uses
ES2951817T3 (es) 2017-08-22 2023-10-25 Dynavax Tech Corp Derivados de imidazoquinolina de cadena alquílica modificada como agonistas de TLR7/8 y usos de los mismos
US10722591B2 (en) 2017-11-14 2020-07-28 Dynavax Technologies Corporation Cleavable conjugates of TLR7/8 agonist compounds, methods for preparation, and uses thereof
WO2019123178A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
ES3003782T3 (en) 2018-02-28 2025-03-11 Solventum Intellectual Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
AU2019228381B2 (en) 2018-02-28 2021-12-16 Pfizer Inc. IL-15 variants and uses thereof
KR102602329B1 (ko) 2018-05-23 2023-11-16 화이자 인코포레이티드 Cd3에 특이적인 항체 및 이의 용도
MX2020012607A (es) 2018-05-23 2021-01-29 Pfizer Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos.
JP7394790B2 (ja) 2018-05-24 2023-12-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法
EP3887369B1 (en) 2018-11-26 2024-05-08 Solventum Intellectual Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
CN113924297A (zh) 2019-06-06 2022-01-11 3M创新有限公司 N-1支链烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
CN113906027A (zh) 2019-06-12 2022-01-07 3M创新有限公司 具有N-1支链基团的苯乙基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
CA3164623A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd47, pd-l1, and uses thereof
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
MX2023000662A (es) 2020-07-17 2023-02-27 Pfizer Anticuerpos terapeuticos y sus usos.
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3764681A (en) * 1970-07-08 1973-10-09 Lilly Co Eli Certain tetrazolo-(1,5-a) quinoline compounds as fungus control agents
US3917624A (en) 1972-09-27 1975-11-04 Pfizer Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
RO108347B1 (ro) * 1989-10-30 1994-04-28 Bellon Labor Sa Roger DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA
DK0553202T3 (da) 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5378698A (en) * 1991-10-21 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Benzothiazepine derivatives
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
JPH09500128A (ja) 1993-07-15 1997-01-07 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン
US5648516A (en) * 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5585612A (en) 1995-03-20 1996-12-17 Harp Enterprises, Inc. Method and apparatus for voting
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09255926A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Diatex Co Ltd 粘着テープ
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
IL129319A0 (en) 1996-10-25 2000-02-17 Minnesota Mining & Mfg Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
PT839810E (pt) * 1996-11-04 2003-01-31 Bayer Cropscience Sa 1-poliarilpirazois como pesticidas
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
JPH11255926A (ja) 1998-03-13 1999-09-21 Toray Ind Inc シリコーン成型品およびその製造方法
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US6518280B2 (en) * 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
HU229441B1 (en) 1999-01-08 2013-12-30 3M Innovative Properties Co Formulations and methods for treating mucosal associated conditions with an immune response modifier
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6545485B1 (en) * 1999-01-21 2003-04-08 Radar Engineers Ultrasonic pinpointer for power system sources of interference
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6660260B1 (en) * 1999-09-21 2003-12-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Bioprosthetic heart valves
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) * 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US20020110840A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
CN1523987A (zh) 2001-06-15 2004-08-25 3M创新有限公司 治疗牙周疾病的免疫反应调节剂
JP2005501550A (ja) 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
US6667347B2 (en) * 2001-09-14 2003-12-23 Chevron U.S.A. Inc. Scrubbing CO2 from methane-containing gases using an aqueous stream
US20030139364A1 (en) * 2001-10-12 2003-07-24 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
EP1455700A4 (en) * 2001-11-16 2007-02-14 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS
ES2312659T3 (es) * 2001-11-29 2009-03-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
HUE025145T2 (en) * 2002-02-22 2016-01-28 Meda Ab A method for reducing and treating immunosuppression induced by ultraviolet B radiation
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
JP2005538057A (ja) * 2002-06-07 2005-12-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー エーテル置換イミダゾピリジン
DK1545597T3 (da) * 2002-08-15 2011-01-31 3M Innovative Properties Co Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons
JP2006503068A (ja) * 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
AU2003290988A1 (en) * 2002-11-14 2004-06-15 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Levels of pin1 in normal and cancerous tissue
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
AU2003287316A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
CA2510375A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572714A1 (en) * 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
JP2006517974A (ja) * 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
JP2006519866A (ja) * 2003-03-04 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療
JP2006519877A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン
AU2004220465A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
WO2004080293A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
KR20050109562A (ko) * 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040191833A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
EP1615665A4 (en) 2003-04-10 2010-10-06 3M Innovative Properties Co DISTRIBUTION OF THE IMMUNE RESPONSE MODIFYING LINKS
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
JP2007504232A (ja) * 2003-09-05 2007-03-01 アナディス ファーマシューティカルズ インク Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与
CA2592897A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate

Also Published As

Publication number Publication date
SK285872B6 (sk) 2007-10-04
CA2311456C (en) 2010-11-02
JP2008115190A (ja) 2008-05-22
KR100563175B1 (ko) 2006-03-27
BR9814275A (pt) 2000-10-03
KR100642703B1 (ko) 2006-11-10
SK8352000A3 (en) 2001-03-12
US7038051B2 (en) 2006-05-02
HUP0101155A3 (en) 2002-10-28
IL178092A (en) 2007-10-31
US6624172B2 (en) 2003-09-23
CN1154647C (zh) 2004-06-23
JP4203067B2 (ja) 2008-12-24
DE69826518T2 (de) 2005-09-22
RU2221798C2 (ru) 2004-01-20
DK1512686T3 (da) 2007-01-15
ES2273138T3 (es) 2007-05-01
ATE333456T1 (de) 2006-08-15
US20040006098A1 (en) 2004-01-08
EE200000349A (et) 2001-10-15
KR20040011533A (ko) 2004-02-05
PT1512686E (pt) 2007-01-31
US6747040B2 (en) 2004-06-08
WO1999029693A1 (en) 1999-06-17
US6194425B1 (en) 2001-02-27
RU2314307C2 (ru) 2008-01-10
SI1512686T1 (sl) 2007-02-28
ATE338757T1 (de) 2006-09-15
EP1040112A1 (en) 2000-10-04
DE69826518D1 (de) 2004-10-28
US6514985B1 (en) 2003-02-04
AU1912399A (en) 1999-06-28
US20030212093A1 (en) 2003-11-13
US6949646B2 (en) 2005-09-27
KR20040011532A (ko) 2004-02-05
CA2311456A1 (en) 1999-06-17
ES2227902T3 (es) 2005-04-01
NO20035718D0 (no) 2003-12-19
JP2006083188A (ja) 2006-03-30
CN1284957A (zh) 2001-02-21
US20070167481A1 (en) 2007-07-19
US20080091010A1 (en) 2008-04-17
DE69835309T2 (de) 2007-07-19
DE69835309D1 (de) 2006-08-31
NO20002663L (no) 2000-08-11
IL178091A (en) 2007-10-31
US6638944B2 (en) 2003-10-28
HUP0101155A2 (hu) 2001-12-28
HRP20000363A2 (en) 2001-06-30
PT1040112E (pt) 2005-01-31
US6699878B2 (en) 2004-03-02
UA67760C2 (uk) 2004-07-15
EE04314B1 (et) 2004-06-15
PL341159A1 (en) 2001-03-26
RU2312867C2 (ru) 2007-12-20
US20030083500A1 (en) 2003-05-01
NO20035718L (no) 2000-08-11
HRP20000363B1 (en) 2005-06-30
ATE277046T1 (de) 2004-10-15
NZ504776A (en) 2002-07-26
JP2007262093A (ja) 2007-10-11
IL136556A0 (en) 2001-06-14
TR200001705T2 (tr) 2001-07-23
US20030096998A1 (en) 2003-05-22
JP4283438B2 (ja) 2009-06-24
NO20035719D0 (no) 2003-12-19
US6797716B2 (en) 2004-09-28
NO20002663D0 (no) 2000-05-24
US20060128674A1 (en) 2006-06-15
US6894165B2 (en) 2005-05-17
IL136556A (en) 2007-03-08
US6693113B2 (en) 2004-02-17
WO1999029693A8 (en) 2004-11-04
ES2270249T3 (es) 2007-04-01
DE69835844T2 (de) 2007-04-19
US20020173654A1 (en) 2002-11-21
RU2003126259A (ru) 2005-02-27
NO316687B1 (no) 2004-04-05
HK1070655A1 (en) 2005-06-24
JP2001525411A (ja) 2001-12-11
EP1040112B1 (en) 2004-09-22
US20040204436A1 (en) 2004-10-14
SK286304B6 (en) 2008-07-07
AU753864B2 (en) 2002-10-31
NO328045B1 (no) 2009-11-16
PT1512685E (pt) 2006-12-29
CZ2007268A3 (cs) 2016-09-29
US20050107421A1 (en) 2005-05-19
DE69835844D1 (de) 2006-10-19
US7335773B2 (en) 2008-02-26
KR20010033016A (ko) 2001-04-25
US7678918B2 (en) 2010-03-16
US20050288320A1 (en) 2005-12-29
RU2003126258A (ru) 2005-03-10
CZ307184B6 (cs) 2018-02-28
US20040023932A1 (en) 2004-02-05
KR100642702B1 (ko) 2006-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193915B1 (pl) Imidazonaftyrydyny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie oraz związki pośrednie
US6518280B2 (en) Imidazonaphthyridines
EP1512685A1 (en) Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosythesis
AU2002300982B2 (en) Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosynthesis
MXPA00005684A (es) Imidazonaftiridinas y su uso en la induccion de biosintesis de citocina

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091211