PL207817B1 - Sposób wytwarzania S-(-)-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania S-(-)-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu, o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.

Związek ten może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym, jako chiralny substrat w totalnej syntezie zwią zków przeciwdział ają cych niedokrwieniu mięśnia sercowego (A. Ghatak, J. Dorsey, Ch. Gamer, K. Pienny; Tetrahedron: Asymmetry, 2003, vol. 44, ss. 4145-4148).

Brak jest doniesień literaturowych na temat wytwarzania S-(-)-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu z 6-chloro-3,4-dihydro-naftalen-2-onu (6-chloro-e-tetralonu), na drodze mikrobiologicznej transformacji.

Znane jest otrzymywanie mieszaniny racemicznej 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu, przy wykorzystaniu do tego celu klasyczne metody chemicznej, np. borowodorku sodu.

Istota wynalazku polega na tym, że redukcję grupy karbonylowej substratu, którym jest 6-chloro-3,4-dihydro-naftalen-2-on, o wzorze 1, do S-(-)-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu, o wzorze 2, prowadzi się przy pomocy systemu enzymatycznego szczepu grzyba z gatunku Coryneum betulinum.

Korzystne jest, gdy redukcję prowadzi się wodną kulturą szczepu, przy ciągłym mieszaniu reagentów oraz w temperaturze 288 - 308 K.

Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach grzyba Coryneum betulinum, następuje enancjoselektywna redukcja grupy karbonylowej do alkoholu o konfiguracji S. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem przez ekstrakcję chloroformem.

Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie S-(-)-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu, z nadmiarem enancjomerycznym ee = 97%, jako jedynego produktu reakcji, z wydajnością 99%, w temperaturze pokojowej i pH bliskim obojętnemu.

Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.

P r z y k ł a d. Do kolby Erlenmajera o pojemności 250 cm³, w której znajduje się 100 cm³ sterylnej pożywki zawierającej 3 g glukozy i 1 g aminobaku wprowadza się szczep Coryneum betulinum. Po pięciu dniach wzrostu dodaje się 20 mg 6-chloro-3,4-dihydro-naftalen-2-onu, o wzorze 1, rozpuszczonego w 1 cm³ acetonu. Transformację prowadzi się przy ciągłym wstrząsaniu przez 24 godziny. Następnie uzyskany roztwór transformacyjny ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 126 mg surowego produktu, który oczyszcza się chromatograficznie, używając jako eluentu mieszaniny heksan-aceton, w stosunku 2:1.

Na tej drodze otrzymuje się 99 mg S-(-)-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu (wydajność 99%).

Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi:

¹H NMR (CDCI3) δ (ppm) 1,84 (dtd, 1H, J = 13,2; 9,0; 5,9 Hz, H-3eq); 1,93 (s, 1H, -OH); 2,05 (m, 1H, Wh= 27,6 Hz, H-3a); 2,72 (dd, 1H, J = 16,2; 7,8 Hz, H-1a); 2,82 (ddd, 1H, J = 16,8; 9,0; 6,0 Hz, H-4a); 2,96 (dt, 1H, J = 16,8; 6,0 Hz, H-4eq); 3,06 (dd, 1H, J = 16,2; 4,9 Hz, H-1eq); 4,18 (m, 1H, Wh = 24,4Hz, H-2a); 7,02 (d, 1H, J = 7,8Hz, H-8); 7,10 (dd, 1H, J = 7,8; 1,8 Hz, H-7); 7,12 (d, 1H, J = 1,8 Hz, H-5); [a]¹⁵D =-7,8 (c = 1,1; CHCI3).

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania S-(-)-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftolu, o wzorze 2, znamienny tym, że substrat, którym jest 6-chloro-3,4-dihydro-naftalen-2-on, o wzorze 1, redukuje się do alkoholu, przy pomocy systemu enzymatycznego szczepu grzyba z gatunku Coryneum betulinum.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces redukcji ketonu do alkoholu prowadzi się wodną kulturą szczepu przy ciągłym mieszaniu.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces redukcji ketonu do alkoholu prowadzi się w temperaturze 288 - 308 K.