RS60209B1 - Kompozicije pirolopirola kao aktivatori piruvat kinaze (pkr) - Google Patents

Description

Opis

UPUĆIVANJE NA SRODNE PRIJAVE

[0001] Ova prijava zahteva prioritet od US privremene patentne prijave broj 62/473,751, podnete 20. marta 2017.

OBLAST TEHNIKE

[0002] Ovo otkriće je usmereno na modulaciju piruvat kinaze, uključujući nova jedinjenja korisna kao aktivatori PKR.

STANJE TEHNIKE

[0003] Piruvat kinaza (PK) konvertuje fosfoenolpiruvat (PEP) i adenozin difosfat (ADP) u piruvat i adenozin trifosfat (ATP), respektivno, što je poslednji korak u glikolizi. Kod ljudi, četiri PK izoforme su izražene pomoću dva strukturna gena. PKLR gen kodira PKR i PKL specifične izoforme tkiva eksprimovane u eritroidnim ćelijama i jetri, respektivno. PKM gen kodira izoforme PKM1, eksprimovane u mozgu i skeletnim mišićima, i PKM2 (piruvat kinaza tipa M2), eksprimovan u tkivima fetusa i većine odraslih osim eritroidnih ćelija (Takenaka et al, Eur J Biochem 1991, 198:101).

[0004] Mutacije u PKLR genu mogu dovesti do nedostatka piruvat kinaze (PKD), autozomno recesivni poremećaj, koji je najčešći enzimski nedostatak glikolitičkog puta u eritrocitima. Preko 200 različitih mutacija je identifikovano na strukturnom PKLR genu (Bianchi et al, Blood Cells Mol Dis 2000, 26:47). Uopšte, većina PKD pacijenata su heterozigotni sa dva različita mutantna alela, ali su takođe opisane i homozigotne mutacije (Diez et al. Blood 2005, 106:1851). Klinički simptomi PKD-a znatno se razlikuju od blage do teške anemije. Mutacije mogu da smanje enzimsku aktivnost PK ili smanje proteinsku stabilnost PK. Patološke manifestacije se obično primećuju kada aktivnost enzima padne ispod 25% normalne aktivnosti PK, i teška bolest je povezana sa vizokim stepenom retikulocitoza (Miwa et al, Am J Hematol 51:122). Iako je globalna učestalost PKD-a nepoznata, procenjena je kod 51 slučaja na milion u Severnoj Americi (Beutler et al, Blood 2000, 95:3585).

[0005] Trenutno ne postoji definitivni tretman za tešku PKD (Cazzola, Haematologica 2005, 90:1). Mada splenektomija može biti klinički korisna kod pacijenata sa teškom bolešću, u nekim slučajevima, neophodna je alogena hematopoetska transplantacija (Tanphaichitr et al, Bone Marrow Transplant 2000, 26:689). Kod ovih pacijenata, genska terapija hematopoetskim matičnim ćelijama (HSC) može biti dobro i efikasnije lečenje. Proučene su strategije genske terapije za PKD na životinjskim modelima koje pokazuju da uvođenje ispravne verzije humanog PKLR gena u hematopoetske matične ćelije pomoću retrovirusnih vektora ublažava bolest (Meza et al, Hum Gene Ther 2007, 18:502). Iako transplantacija koštane srži (BMT) ili strategije genske terapije bi bile definitivni tretmani bolesti, važni negativni efekti su povezani sa oba pristupa (Aiuti et al, Gene Ther 2007, 14:1555).

[0006] I dalje postoji potreba za strategijama da se poboljša lečenje bolesti povezanih sa PKR-om, kao što je PKD, uključujući otkriće/razvoj PKR koje aktiviraju mali molekuli. PKR postoji i u dimernom i u tetramernom stanju, ali najefikasnije funkcioniše kao tetramer. Pokazalo se da su mali molekuli sposobni da pomere ravnotežu PKR-a do tetramernog (najaktivnijeg) oblika, pružajući mehaničku osnovu za njihovu upotrebu kao terapiju za hemolitičku anemiju povezanu sa PKD. Prema tome, postoji potreba za jedinjenjima za aktiviranje PKR, korisnim za lečenje bolesti i poremećaja povezanih sa modulacijom PKR i/ili PKM2.

SUŠTINA PRONALASKA

[

[0007] Izvođenje ovog pronalaska je izloženo u priloženim patentnim zahtevima.

[0008] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I:

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli,

gde je:

5 5’ 5 5 5’

Y je veza, -(CRR)t-, -NR(CRR)t-, ili -O-;

1 1’ 2<2’>svaki R , R , R , i R je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, - (C2-C6)alkinil, -(C3-5 5

C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR , -SR , -5 5’ 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5’ 5 5’

NO2,-NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , - NRS(O)2R , -NRS(O)R , -5 5

C(O)R , ili -C(O)OR , gde svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe 5 5 5 5 5’ 5 5 5’ koja se sastoji od okso, halogen, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , 5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5

-S(O)R , -S(O)NRR , NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR;

<1>1’<2>2’

ili R i R , ili R i R , zajedno sa atomom za koji su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali -(C3-C8) cikloalkilni prsten, heterocikl, (C5-C8)spirocikl ili 5- do 8-član spiroheterocikl;

<1>2

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali-(C3-C8)cikloalkil ili 3-do 8-član heterocikl;

<3>R je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-5 5 5’ 5 5 5’

C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -5 5’

C(O)R , ili -C(O)OR , gde svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja 5 5 5 5 5’ 5 5 5’

se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5

S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR;

<2>3

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5- do 8-član heterociklični prsten;

<1>3

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5- do 8-član heterociklični prsten, opciono spojen sa aril ili heteroaril prstenom;

<4>R je -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , 5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5

-S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril je opciono supstituisan sa 5 jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , 5 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5’ -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -5 5’ 5 5

NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR;

<5 5’>svaki R i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -6 6 6 6’ 6 6 6’ 6 6 6’ 6 6’ OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -6 6’ 6 6

NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata 6 6 6 6 6’ odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -6 6 6’ 6 6 6’ 6 6’ 6 6’ 6 6 S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju aril prsten

6

opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heteroaril prsten opciono supstituisan sa jednim ili 6

više R; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju (C3-6

C<5>8)cikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten opciono 6

supstituisan sa jednim ili više R;

<5’>ili dva R na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju aril prsten

6

opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R<5’>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heteroaril prsten opciono supstituisan sa jednim ili 6

više R; ili dva R<5’>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju 6<5’>(C3-C8)cikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten opciono 6

supstituisan sa jednim ili više R;

<6 6’>svaki R i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -7 7 7 7’ 7 7 7’ 7 7<7’>7 7’ OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR -NRS(O)2R , -7 7’ 7 7

NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata 7 7 7 7 7’ odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -7 7 7’ 7 7 7’ 7 7’ 7 7’ 7 7 S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR; svaki R<7>i R<7’>je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, ili -C(O)OH, gde svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, i -C(O)OH;

svaki R<8>, R<8’>, R<9>, R<9’>, R<10>, R<10’>, R<11>, i R<11’>je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, - (C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, ili -(C4-C8)cikloalkenil, gde svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i cikloalkenil, je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R<7>, -OR<7>,-SR<7>, -NO<2>, -NR<7>R<7’>, -S(O)2R<7>, -S(O)2NR<7>R<7’>, -S(O)R<7>, -S(O)NR<7>R<7’>, -NR<7>S(O)2R<7’>,-NR<7>S(O)R<7’>, -C(O)R<7>, i -C(O)OR<7>;

i

t je 0, 1, 2, ili 3.

[0009] U još jednom aspektu pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I kako je gore definisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivi nosač.

[0010] Ovde su otkrivena jedinjenja za aktiviranje PKR. Ovde otkrivena jedinjenja za aktiviranje PKR mogu povećati aktivnost divljih tipova i mutantnih enzima PK u ovde opisanim biohemijskim ispitivanjima (npr., primer 47). Podaci od jedinjenja za aktiviranje PKR ovde ilustruju potencijal ovih jedinjenja da obnavljaju aktivnost glikolitičkog puta kod pacijenata sa nedostatkom PK, sa ciljem da se obezbedi klinička korist. Ovde otkrivena jedinjenja su korisna u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa funkcijom piruvat kinaza. Na primer, otkrivena jedinjenja za aktiviranje PKR mogu biti korisna u lečenju bolesti, uključujući ali bez ograničenja na, PKD, bolest srpastih ćelija (SCD) (npr., anemija srpastih ćelija), i talasemija (npr., beta-talasemija). U drugim izvođenjima, jedinjenja mogu biti korisna u lečenju drugih indikacija koje se odnose na modulaciju piruvat kinaze.

[0010] Ako nije ovde drugačije naznačeno, svaka pojava R<7>i R<7’>ovde otkrivena za svaki od R<6>, R<6’>, R<8>, R<8’>, R<9>, R<9’>, R<10>, R<10’>, R<11>, i R<11’>je nezavisno izabran od bilo koje od mogućih navedenih vrednosti R7 i R7’. Na primer, vrednost R<7>može imati različitu vrednost za svaki od R<6>, R<6’>, R<8>, R<8’>, R<9>, R<9’>, R<10>, R<10’>, R<11>, i R<11’>osim ako nije ovde drugačije naznačeno.

[0012] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

Y je veza;

<1>R je odabran iz grupe koja se sastoji od -H, -(C1-C6)alkil, 6-očlan aril, i 6-očlan heteroaril; R<1’>je odabran iz grupe koja se sastoji od -H i -(C1-C6)alkil;

<1>1’

ili R i R , zajedno sa atomom za koji su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali -(C3-C8)cikloalkil ili 3- to 8-član heterocikl;

<2 2’>svaki R i R je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od -H i -(C1-C6)alkil;

<3>R je -H ili -(C1-C6)alkil;

<1>3

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5- do 8-član heterociklični prsten, opciono spojeni u arilni ili heteroarilni prsten;

<4>R je 6- do 10-očlan aril ili 6- do 10-očlan heteroaril, svaki opciono supstituisan sa jednim 5 5 ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , 5 5’

ili -NR R ;

<5 5’>svaki R i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil opciono supstituisan sa

6 6 6’

jednim ili više halogena, -OR , ili -NR R ;

<5 4>ili dva R na susednim atomima R zajedno sa atomima za koje su vezani opciono formiraju 6

5- ili 6-očlani heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R ;

<6>svaki R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil,

7 7 -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR , -SR ,

7 7’ 7 7 7’ 7 7 7’ 7 7’ 7 7 -NO2, -NR R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , -S(O)R , -S(O)NR R , -NR S(O)2R , -NR S(O)R , C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja 7 7 7 7 7’ 7 7 7’ se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -7 7 7’ 7 7’ 7 7’ 7 7

S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR;

<7 7’>svaki R i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cycloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, ili -C(O)OH, gde svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, - S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, i -C(O)OH;

8 8’ 9 9’ 10 10’ 11<11’>svaki R , R , R , R , R , R , R , i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H ili -(C1-C6)alkil opciono supstituisan sa jednim ili više substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, - S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, ili i -C(O)OH.

[0013] Na primer, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:

Y je veza;

<1 1’>svaki R i R je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od -H, -(C1-C6)alkil, aril, i heteroaril, gde svaki alkil, aril, ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata 5 5 5 5 5’ odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -5 5 5’ 5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5 S(O)2R , -S(O)2NRR -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR;

<1>1’

ili R i R , zajedno sa atomom za koji su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali -(C3-C8)cikloalkil prsten, heterocikl, (C5-C8)spirocikl ili 5-do 8-član spiroheterocikl;

<2 2’>svaki R i R je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od -H i -(C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso,

5 5 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5 5’ halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -5 5’ 5 5’ 5 5

NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR;

<3>R je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-5 5 5’ 5 5 5’ C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -5 5

C(O)R , ili -C(O)OR , gde svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja 5 5 5 5 5’ 5 5 5’ se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO<2>, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5

S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR;

<1>3

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5- do 8-član heterociklični prsten, opciono spojeni u arilni ili heteroarilni prsten;

<4>R je 6- do 10-očlan aril ili 6- do 10-očlan heteroaril, svaki opciono supstituisan sa jednim 5 ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR<5>ili 5 5’

-NRR ;

<5 5’>6 6 6’

svaki R i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -OR , ili -NRR ;

<5>4

ili bilo koja dva R na susednim atomima R , zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 6

5- ili 6-očlan heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R;

svaki R<6>je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H ili -(C1-C6)alkil; i 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11

svaki R , R , R , R , R , R , R , i R<11’>je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H.

[0014] U nekim jedinjenjima za aktiviranje PKR, R<4>je 6-očlan aril ili heteroaril supstituisan sa dva 5<6>6 6’ 4

-R , odabrana iz grupe koja se sastoji od -OR i -NR R , na susednim atomima R , koji zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju heterocikloalkilni prsten spojen sa R<4>koji je opciono 6

supstituisan sa jednim ili više R , odabranih iz grupe koja se sastoji od -H i -(C1-C6)alkil.

[0015] U drugom aspektu, otkriće obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0016] U drugom aspektu, otkriće obezbeđuje postupke lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa modulacijom piruvat kinaze (PKR) koji obuhvataju davanje efikasne količine jedinjenja formule I pacijentu kojem je to potrebno.

[0017] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupke lečenja bolesti povezane sa smanjenom aktivnošću PKR kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvataju davanje subjektu efikasne količine jedinjenja formule I.

[0018] Još jedan aspekt ovog otkrića je postupak aktiviranja PKR, koji obuhvata dovođenje u kontakt PKR sa efikasnom količinom jedinjenja formule I.

[0019] Sledeći aspekti ovog otkrića uključuju: postupke povećanja životnog veka crvenih krvnih zrnaca; postupke regulacije nivoa 2,3-difosfoglicerata u krvi; i postupke regulacije nivoa ATP-a u krvi; svaki od gore navedenih postupaka obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja formule I subjektu kojem je to potrebno.

[0020] Još jedan aspekt ovog otkrića obezbeđuje postupke lečenja nasledne nesferocitne hemolitičke anemije koji obuhvataju davanje efikasne količine jedinjenja formule I subjektu kojem je to potrebno.

[0021] Ovde su takođe dati postupci lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa povećanim nivoima 2,3 difosfoglicerata koji obuhvataju davanje efikasne količine jedinjenja formule I subjektu kojem je to potrebno.

[0022] Još jedan aspekt ovde obezbeđenog otkrića uključuje postupke lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa smanjenim nivoima ATP-a koji obuhvataju davanje efikasne količine jedinjenja formule I subjektu kojem je to potrebno.

[0023] Sledeći aspekt ovog otkrića uključuje postupke lečenja anemije srpastih ćelija koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine bilo koje formule I subjektu kome je to potrebno.

[0024] Sledeći aspekt ovog otkrića uključuje postupke lečenja hemolitičke anemije koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I subjektu kojem je to potrebno.

[0025] Još jedan aspekt ovog otkrića uključuje postupke lečenja beta talasemije koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I subjektu kojem je to potrebno.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0026] Slika 1 prikazuje primer krive doza – odgovor za ovde opisana jedinjenja. Krive doza – odgovor mogu biti formirane upotrebom standardnog algoritma za podešavanje četiri parametra ActivityBase XE Runner za određivanje MAX% relativne promene (eng. FOLD), MIN% relativne promene, nagiba i AC50. MAX% relativna proimena je najveći % relativnog povećanja primećen pri bilo kojoj koncentraciji jedinjenja, i MIN% relativna promena je najmanji % relativnog povećanja primećen pri bilo kojoj koncentraciji jedinjenja. Vrednost AC50za jedinjenje je koncentracija (µM) koja odgovara polovini između maksimalne i minimalne vrednosti četvoroparametarske logističke krive (t.j., na kojoj % relativnog porasta duž četvoroparametarske logističke krive se postavlja na pola puta između MAX% relativne promene i MIN% relativne promene (središnja tačka %relativne promene). Još jedan korisan parametar za procenu jedinjenja ovog otkrića je %relativna promena@1,54 µM, koji je % relativne promene porasta koncentracije jedinjenja od 1,5 µM (npr., 1,54 µM). X-osa i y-osa nisu obavezno odmereni.

DETALJAN OPIS

[0027] Ovo otkriće se odnosi na jedinjenja i kompozicije koje su sposobne za aktiviranje aktivnosti PKR i/ili PKM2. Otkriće sadrži postupke lečenja bolesti ili poremećaja u kojima PKR i/ili PKM2 igra ulogu davanjem efikasne količine jedinjenja formule (I) pacijentu kojem je to potrebno, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Postupci ovog otkrića mogu se koristiti u lečenju raznih bolesti i poremećaja zavisnih od PKR i/ili PKM2 aktiviranjem aktivnosti PKR i/ili PKM2 enzima. Aktivacija PKR i PKM2 pruža nov pristup lečenju bolesti uključujući, ali ne ograničavajući se na, PKD, SCD (npr., anemija srpastih ćelija), i talasemija (npr., beta-talasemija. U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja za aktiviranje PKR mogu biti korisna za lečenje naslednih krvnih poremećaja povezanih sa aktivnošću piruvat kinaze, uključujući PKD i SCD.

[0028] U prvom aspektu ovog otkrića, opisana su jedinjenja formule (I):

1 1’ 2 2’ 3 4 8 8’ 9 9’ 10 10 11 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su Y, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , i R<11’>kako je gore opisano.

[0029] Detalji pronalaska su navedeni u pratećem opisu u nastavku. Iako se postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani mogu koristiti u praksi ili testiranju ovog otkrića, sada su opisani ilustrativni postupci i materijali. Ostale karakteristike, predmeti, i prednosti otkrića biće vidljivi iz opisa i iz zahteva. U specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, pojedinačni oblici takođe uključuju množinu osim ako kontekst jasno ne diktira drugačije. Ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji su ovde korišćeni imaju isto značenje kao što ih obično razume prosečan stručnjak iz oblasti kojoj pripada ovo otkriće.

DEFINICIJE

[0030] Kao što se koristi u opisu i zahtevima, oblik jednine odnosi se i na množinu (npr., na najmanje jedan). Kao primer, " element" podrazumeva jedan element ili više od jednog elementa.

[0031] Izraz "i/ili" se koristi u ovom otkriću da znači ili "i" ili "ili" ako nije drugačije naznačeno.

[0032] Izraz "opciono supstituisan" podrazumeva da određena hemijska grupa (npr., alkil grupa) može (ali nije neophodno) da bude vezana za druge supstituente (npr., heteroatome). Na primer, alkil grupa koja je opciono supstituisana može biti potpuno zasićen alkil lanac (npr., čist ugljovodonik). Alternativno, ista opciono supstituisana alkil grupa može da ima supstituente umesto jednog ili više atoma vodonika. Na primer, može, na bilo kom mestu duž lanca da bude vezana za atom halogena, hidroksilnu grupu, ili bilo koji drugi ovde opisan supstiutent. Prema tome izraz "opciono supstituisan" znači da određena hemijska grupa ima potencijal da sadrži i druge funkcionalne grupe, ali nije neophodno nužno da ima bilo koje dodatne funkcionalne grupe. Pogodni supstituenti korišćeni u opcionalnoj supstituciji opisanih grupa uključuju, bez ograničenja, halogen, okso, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)haloalkoksi -O-(C2-C6)alkenil, -O-(C2-C6)alkinil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)alkil, -C(O)(C1-C6)alkil, -OC(O)O(C1-C6)alkil, -NH2, -NH((C1-C6)alkil), -N((C1-C6)alkil)2, -NHC(O)(C1-C6)alkil, -C(O)NH(C1-C6)alkil, -S(O)2(C1-C6)alkil, -S(O)NH(C1-C6)alkil, i S(O)N((C1-C6)alkil)2. Supstituenti mogu sami biti opciono supstituisani. "Opciono supstituisan" kako se ovde koristi, se takođe odnosi na supstituisano ili nesupstituisano čije je značenje opisano u nastavku.

[0033] Kako se ovde koristi, izraz "supstituisan" znači da određena grupa ili deo nosi jedan ili više pogodnih supstituenata gde se supstituenti mogu vezati za navedenu grupu ili deo na jednom ili više položaja. Na primer, aril supstituisan sa cikloalkilom može ukazivati da se cikloalkil veže vezom na jedan atom arila ili da se spaji sa arilom i deli dva ili više zajedničkih atoma.

[0034] Kako se ovde koristi, izraz "nesupstituisan" znači da određena grupa ne nosi supstituente.

[0035] Kako se ovde koristi, izraz "delimično nezasićen" odnosi se na deo prstena koji uključuje najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu. Izraz "delimično nezasićen" treba da obuhvati prstenove koji imaju više mesta nezasićenja, ali nije namera da se uključe aril ili heteroaril delovi, kao što je ovde definisano.

[0036] Ako nije drugačije definisano, izraz "aril" odnosi se na ciklične, aromatične ugljovodonične grupe koje imaju 1 do 3 aromatična prstena koji imaju ukupno 5 do 14 atoma u prstenu, uključujući monociklične i biciklične grupe kao što je fenil, bifenil ili naftil. Kada sadrže dva aromatična prstena (bičiklična, itd.), aromatični prstenovi arilne grupe mogu se pridružiti u jednoj tački (npr., bifenil), ili spojiti (npr., naftil). Arilna grupa može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata, npr., 1 do 5 supstituenata, u bilo kojoj tački dodavanja. Primeri supstituenata uključuju, ali nisu ograničeni na, -halogen, -O-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil, -O-(C2-C6)alkenil, -O-(C2-C6)alkinil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)alkil, -C(O)(C1-C6)alkil, -OC(O)O(C1-C6)alkil, -NH2, NH((C1-C6)alkil), N((C1-C6)alkil)2, -S(O)2-(C1-C6)alkil, -S(O)NH(C1-C6)alkil, i -S(O)N((C1-C6)alkil)2. Supstituenti mogu sami biti opciono supstituisani. Dalje, kada sadrže dva spojena prstena ovde definisane aril grupe mogu imati nezasićen ili delimično zasićen prsten spojen sa potpuno nezasićenim prstenom. Primeri prstenastih sistema ovih aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenalenil, fenantrenil, indanil, indenil, tetrahidronaftalenil i tetrahidrobenzoanulenil.

[0037] Ako nije drugačije definisano, "heteroaril" podrazumeva monovalentni monociklični ili policiklični aromatični radikal od 5 do 24 atoma u prstenu,koji sadrži jedan ili više heteroatoma u prstenu odabranih iz grupe koja se sastoji od N, O, i S, preostali atomi u prstenu su C. Heteroaril kao što je ovde definisano takođe podrazumeva bičikličnu heteroaromatičnu grupu gde je heteroatom odabran iz grupe koja se sastoji od N, O, i S. Aromatični radikal je opciono supstituisan nezavisno sa jednim ili više ovde opisanih supstituenata. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, furil, tienil, pirolil, piridil, pirazolil, pirimidinil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, pirazinil, indolil, tiofen-2-il, hinolil, benzopiranil, izotiazolil, tiazolil, tiadiazol, indazol, benzimidazolil, tieno[3,2-b]tiofen, triazolil, triazinil, imidazo[1,2-b]pirazolil, furo[2,3-c]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, indazolil, pirolo[2,3-c]piridinil, pirolo[3,2-c]piridinil, pirazolo[3,4-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, tieno[2,3-c]piridinil, tieno[2,3-b]piridinil, benzotiazolil, indolil, indolinil, indolinonil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzofuranil, benzofuran, hromanil, tiohromanil, tetrahidrohinolinil, dihidrobenzotiazin, dihidrobenzoksanil, hinolinil, izohinolinil, 1,6-naftiridinil, benzo[de]izo-hinolinil, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinil, tieno[2,3-b]pirazinil, hinazolinil, tetrazolo[1,5-a]piridinil, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinil, izoindolil, pirolo[2,3-b]piridinil, pirolo[3,4-b]piridinil, pirolo[3,2-b]piridinil, imidazo[5,4-b]piridinil, pirolo[1,2-a]pirimidinil,

2

tetrahidropirolo[1,2-a]pirimidinil, 3,4-dihidro-2H-1λ -pirolo[2,1-b]pirimidin, dibenzo[b,d]tiofen, piridin-2-on, furo[3,2-c]piridinil, furo[2,3-c]piridinil, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinil, benzooksazolil, benzoizoksazolil, furo[2,3-b]piridinil, benzotiofenil, 1,5-naftiridinil, furo[3,2-b]piridin, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinil, benzo[1,2,3]triazolil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinil, benzo[c][1,2,5]tiadiazolil, benzo[c][1,2,5]oksadiazol, 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on, 3,4-dihidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oksazinil, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinil, tiazolo[5,4-d]tiazolil, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolil, tieno[2,3-b]pirolil, 3H-indolil, i njihovi derivati. Dalje, kada sadrže dva spojena prstena ovde definisane heteroaril grupe mogu imati nezasićen ili delimično zasićen prsten spojen sa potpuno nezasićenim prstenom. Primeri prstenastih sistema ovih heteroarilnih grupa uključuju indolinil, indolinonil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzofuran, hromanil, tiohromanil, tetrahidrohinolinil, dihidrobenzotiazin, 3,4-dihidro-1H-izohinolinil, 2,3-dihidrobenzofuran, indolinil, indolil, i dihidrobenzoksanil.

[0038] "Halogen" ili "halo" odnosi se na fluor, hlor, brom, ili jod.

[0039] "Alkil" se odnosi na ravan ili razgranat lanac zasićenih ugljovodonika koji sadrži 1-12 atoma ugljenika. Primeri (C1-C6)alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, izopropil, izobutil, sek-butil, terc-butil, izopentil, neopentil, i izoheksil. Alkil grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata.

[0040] "Alkoksi" se odnosi na ravan ili razgranat lanac zasićenih ugljovodonika koji sadrži 1-12 atoma ugljenika koji sadrži terminalni "O" u lancu, npr., -O(alkil). Primeri alkoksi grupa uključuju bez ograničenja, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, t-butoksi, ili pentoksi grupe.

[0041] Izraz "alkilen" ili "alkilenil" odnosi se na dvovalentni alkil radikal. Bilo koji od gore navedenih monovalentnih alkil grupa može biti alkilen uklanjanjem drugog atoma vodonika iz alkila. Kao što je ovde definisano, alkilen može takođe da bude C1-C6alkilen. Alkilen može dalje da bude C1-C4alkilen. Tipične alkilen grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2- i -CH2CH2CH2CH2-.

[0042] "Cikloalkil" ili "carbociklil" podrazumeva monociklične ili policiklične zasićene prstenove koji sadrže 3-18 atoma ugljenika. Primeri cikloalkil grupa uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptanil, ciklooktanil, norboranil, norborenil, biciklo[2.2.2]oktanil, ili biciklo[2.2.2]oktenil i njihove derivate. C3-C8cikloalkil je cikloalkil grupa koja sadrži između 3 i 8 atoma ugljenika. Cikloalkil grupa se može spojiti (npr., dekalin) ili premostiti (npr., norbornan). Cikloalkil grupa može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata.

[0043] "Heterociklil" ili "heterocikloalkil" podrazumeva 5- do 7-člane monociklične ili 7- do 10-očlane policiklične prstenove koji sadrže ugljenik i heteroatome uzete od kiseonika, azota, ili sumpora, gde su takvi prstenovi ili zasićeni ili delimično nezasićeni. Struktura heterocikloalkilnog

1

prstena može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata. Supstituenti mogu sami biti opciono supstituisani. Primeri heterociklil prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, oksetanil, azetadinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, piranil, tiopiranil, tetrahidropiranil, dioksalinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S-dioksid, piperazinil, azepinil, oksepinil, diazepinil, tropanil, oksazolidinonil, i homotropanil.

[0044] Izraz "hidroksialkil" podrazumeva alkil grupu kako je definisano iznad, gde je alkil grupa supstituisana sa jednom ili više OH grupa. Primeri hidroksialkil grupa uključuju HO-CH2-, HO-CH2-CH2- i CH3-CH(OH)-.

[0045] Izraz "haloalkil" kako se ovde koristi odnosi se na alkil grupu, kako je definisano ovde, gde je supstituisana sa jednim ili više halogena. Primeri haloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, trihlorometil, itd.

[0046] Izraz "haloalkoksi" kako se ovde koristi odnosi se na alkoksi grupu, kako je definisano ovde, gde je supstituisana sa jednim ili više halogena. Primeri haloalkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometoksi, difluorometoksi, pentafluoroetoksi, trihlorometoksi, itd.

[0047] Izraz "cijano" kako se ovde koristi podrazumeva supstituent koji ima ugljenikov atom udružen sa atomom azota pomoću trostruke veze, t.j., -C=N.

[0048] "Spirocikloalkil" ili "spirociklil" podrazumeva sisteme carbogenih bičikličnih prstenova sa oba prstena povezana kroz jedan atom. Prsten može da bude različiti u veličini i prirodi, ili identičan u veličini i prirodi. Primer uključuju spiropentan, spiroheksan, spiroheptan, spirooktan, spirononan, ili spirodekan. Jedan ili oba prstena u spirociklu mogu biti spojeni sa drugim karbocikličnim, heterocikličnim, aromatičnim, ili heteroaromatičnim prstenom. (C5-C12)spirocikloalkil je spirocikl koji sadrži između 5 i 12 atoma ugljenika. Jedan ili više atoma ugljenika može biti supstituisan sa heteroatomom.

[0049] Izraz "spiroheterocikloalkil" ili "spiroheterociklil" se podrazumeva da označava spirocikl gde je najmanje jedan od prstenova heterocikl (npr., najmanje jedan od prstenova je furanil, morfolinil, ili piperadinil).

[0050] Izraz "izomer" odnosi se na jedinjenja koja imaju isti sastav i molekulsku masu ali se razlikuju u fizičkim i/ili hemijskim svojstvima. Strukturna razlika može biti u konstituciji (npr., geometrijski izomeri) ili u sposobnosti rotiranja ravni polarizovane svetlosti (stereoizomeri). Što se tiče stereoizomera, jedinjenja formule (I) mogu imati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika i mogu se pojaviti kao racemati, racemske smeše ili kao pojedinačni enantiomeri ili diastereomeri.

[0051] Otkriće takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu otkrivenog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0052] "Farmaceutski prihvatljive soli" su dobro poznate u struci. Na primer, S. M. Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Predstavnici farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, npr., soli rastvorne u vodi i nerastvorne u vodi, kao što su acetat, amsonat (4,4-diaminostilben-2,2-disulfonat), benzensulfonat, benzonat, biukarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, butirat, kalcijum, kalcijum edetat, kamsilat, karbonat, hlorid, citrat, klavulariat, dihidrohlorid, edetat, edizilat, estolat, ezilat, fumerat, fiunarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksafluorofosfat, heksilrezorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrchlorid, hidroksinaftoat, jodid, izotionat, laktat, laktobionat, laurat, magnezijum, malat, maleat, mandelat, mezilat, metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, N-metilglukamin amonijum so, 3-hidroksi-2-nafthoat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat (1,1-meten-bis-2-hidroksi-3-naftoat, einbonat), pantotenat, fosfate/difosfat, pikrat, poligalakturonat, propionat, p-toluensulfonat, salikilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfat, sulfosalicilat, suramat, tanat, tartrate, teoklat, tozilat, trietiodid, i valerat soli. Jedinjenja formule I mogu da obrazuju soli koje su takođe u obimu ovog otkrića. Pod pojmom jedinjenja formule I ovde se podrazumeva uključivanje reference na njegove soli, ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0053] "Pacijent" ili "subjekt" je sisar, npr., čovek, miš, pacov, zamorac, pas, mačka, konj, krava, svinja, ili nehumani primat, kao što je majmun, šimpanza, babun, ili rezus.

[0054] "Efikasna količina" kada se koristi u vezi sa jedinjenjem je količina koja je efikasna za lečenje ili sprečavanje bolesti kod subjekta kao što je ovde opisano.

[0055] Izraz "nosač", kako se koristi u ovom otkriću, obuhvata nosače, ekscipijense, i razblaživače i podrazumeva materijal, kompoziciju ili nosač, kao što je tečni ili čvrsti punilac, razblaživač, ekscipijens, rastvarač, ili materijal za kapsulaciju, uključene u nošenje ili transport farmaceutskog sredstva iz jednog organa, ili dela tela, do drugog organa,ili dela tela subjekta.

[0056] Izraz "lečenje" u vezi sa subjektom, odnosi se na pobojšanje bar jednog simptoma od poremećaja kod subjekta. Lečenje uključuje izlečenje, poboljšanje, ili bar delimično ublažavanje poremećaja.

[0057] Izraz "poremećaj" se koristi u ovom otkriću da znači, i koristi se naizmenično sa, izrazima bolest, stanje, ili oboljenje, ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0058] Izraz "dati", "davanje", ili "primena" kako se koristi u ovom otkriću odnosi se na ili direktno davanje opisanog jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli opisanog jedinjenja ili kompozicije subjektu, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, ili kompozicije subjektu, koja može da formira ekvivalentnu količinu aktivnog jedinjenja unutar tela subjekta.

[0059] Izraz "kancer" uključuje, ali nije agraničen na, sledeće kancere: kancer mokraćne bešike, karcinom dojke (npr., duktalni karcinom), kancer grlića materice (npr., skvamozni karcinom), kolorektalni kancer (npr., adenokarcinom), kancer jednjaka (npr., skvamozni karcinom), kancer želuca (npr., adenokarcinom, meduloblastom, kancer debelog creva, horiokarcinom, skvamozni karcinom), kancer glave i vrata, hematološki kancer (npr., akutna limfocitna anemija, akutna mijeloidna leukemija, akutna limfoblastična leukemija B ćelija, anaplastični limfom velike ćelije, B-ćelijski limfom, Burkitov limfom, hronična limfocitna leukemija, hronična eozinofilna leukemija/hipereozinofilni sindrom, hronična mijeloidna leukemija, Hodžkinov limfom, limfom mantle ćelija, multipli mijelom, akutna limfoblastična leukemija T ćelija), kancer pluća (npr., bronhioloalveolarni adenokarcinom, mezoteliom, mukoepidermoidni karcinom, karcinom pluća malih ćelija, nećelijski karcinom pluća, adenokarcinom, skvamozni karcinom), kancer jetre (npr., hepatoćelijski karcinom), limfom, neurološki kancer (npr., glioblastom, neuroblastom, neurogliom), jajnika (npr., adenokarcinom), kancer pankreasa (npr., duktalni karcinom), kancer prostate (npr., adenokarcinom), kancer bubrega (npr., karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bistrih bubrežnih ćelija), sarkom (npr., hondrosarkom, Juingov sarkom, fibrosarkom, multipotencijalni sarkom, osteosarkom, rabdomiosarkom, sinovijalni sarkom), kancer kože (npr., melanom, epidermoidni karcinom, skvamozni karcinom), tiroidni kancer (npr., medularni karcinom), i kancer mterice.

[0060] Ukoliko nije drugačije naznačeno, "jedinjenje za aktiviranje PKR" kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje koje ima jednu ili više od sledećih karakteristika kada je testirano prema protokolu ispitivanja luminescencije iz primera 47 ispod: (1) vrednost AC50manja od 40 µM; (2) vrednost maksimalnog % relativne promene (MAX%relativne promene) veća od 75%; i/ili (3) vrednost % relativne promene pri koncentraciji jedinjenja od 1,54 µM (%relativne promene@1,54 µM) od najmanje 75%. U nekim izvođenjima, protokol ispitivanja luminescencije iz primera 47 je izveden sa divljim tipom (wt) PKR, G332S mutantim oblikom PKR ili R510Q mutantnim oblikom PKR. U nekim izvođenjima, jedinjenje za aktiviranje PKR je jedinjenje formule (I). U nekim izvođenjima, jedinjenje za aktiviranje PKR ima: (1) vrednost AC50manju od 0,1 µM, 0,1-1,0 µM, ili 1,01-40 µM; (2) MAX%relativne promene od 75%-250%, 251-500%, ili 75%-500%; i/ili (3) %relativne promene@1,54 µM od 75%-250%, 251-500%, ili 75%-500%. U nekim izvođenjima, jedinjenje za aktiviranje PKR ima (1) vrednost AC50manju od 1,0 µM; (2) MAX%relativne promene od 75%-500%; i/ili (3) %relativne promene@1.54 µM od 75%-500%. U nekim izvođenjima, jedinjenje za aktiviranje PKR ima (1) vrednost AC50manju od 1,0 µM; (2) MAX%relativne promene od 75%-500%; i/ili (3) %relativne promene@1,54 µM od 75% - 500%, dobijeno u protokolu ispitivanja luminescencije sa bilo kojim jednim ili više divljih tipova PKR (wt), G332S mutantnih oblika PKR, ili R510Q mutantnih oblika PKR. U nekim izvođenjima, jedinjenje za aktiviranje PKR ima (1) vrednost AC50manju od 1,0 µM; (2) MAX%relativne promene od 75%-500%; i/ili (3) %relativne promene@1,54 µM od 75%-500%, dobijeno u protokolu ispitivanja luminescencije sa divljim tipom PKR (wt). U nekim izvođenjima, jedinjenje za aktiviranje PKR ima (1) vrednost AC50manju od 1,0 µM; (2) MAX%relativne promene od 75%-500%; i/ili (3) %relativne promene@1,54 µM od 75%-500%, dobijeno u protokolu ispitivanja luminescencije sa bilo kojim ili oba G332S mutantna oblika PKR ili R510Q mutantna oblika PKR.

[0061] Treba da se razume da su svi stereoizomerni oblici uključeni u ovo otkriće, uključujući njihove smeše.

[0062] Jedinjenja iz opisa mogu sadržati asimetrične ili hiralne centre, i, prema tome, postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Podrazumeva se da su svi stereoizomerni oblici jedinjenja iz opisa, poput onih koji mogu postojati zbog asimetričnih ugljenika na raznim supstituentima, uključujući enantiomerne oblike (koji mogu postojati čak u nedostatku asimetričnih ugljenika), rotamernih oblika, atropizomera, i dijastereomernih oblika, kao i njihovih smeša, uključujući racemske smeše, čine deo ovog otkrića. Rezultati ispitivanja mogu odražavati prikupljene podatke za racemski oblik, enantiomerno čist oblik, ili bilo koji drugi oblik u smislu stereohemije. Pojedinačni stereoizomeri od jedinjenja iz ovog otkrića mogu, na primer, biti suštinski bez drugih izomera, ili mogu biti pomešani, na primer, kao racemati ili sa svim ostalim, ili drugim odabranim, stereoizomerima. U nekim izvođenjima ovog otkrića, jedinjenja formule (I) su enantiomeri. U nekim izvođenjima, jedinjenja su (S)-enantiomer. U drugim izvođenjima jedinjenja su (R)-enantiomer. U nekim izvođenjima, jedinjenja formule (I) mogu biti (+) ili (-) enantiomeri.

[0063] Dijastereomerne smeše se mogu razdvojiti u njihove pojedinačne diastereomere na osnovu njihovih fizičko hemijskih razlika pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti, kao što je, na primer, hromatografija i/ili frakciona kristalizacija. Enantiomeri mogu da se razdvoje pretvaranjem enantiomerne smeše u dijastereomernu smešu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (npr., hiralnim pomoćnim sredstvima kao što je hiralni alkohol ili Mosher-ov kiseli hlorid), razdvajanjem dijastereomera i pretvaranjem (npr., hidroliza) pojedinačnih dijastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Takođe, neka od jedinjenja ovog otkrića mogu biti atropizomeri (npr., supstituisani biarili) i oni se smatraju delom ovog otkrića. Enantiomeri mogu takođe da se razdvoje upotrebom hiralne HPLC na koloni.

[0064] Pored toga, ukoliko nije drugačije naznačeno, ovo otkriće obuhvata sve geometrijske i pozicione izomere (kao što su, na primer, 4-piridil i 3-piridil). Na primer, ako jedinjenje iz opisa sadrži dvostruku vezu ili kondenzovani prsten, i cis- i trans-oblici, kao i smeše, su obuhvaćeni

1

unutar obima ovog otkrića. Ako jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituent može biti u E ili Z konfiguraciji, ukoliko nije drugačije naznačeno. Ako jedinjenje sadrži disupstituisan cikloalkil, cikloalkilni supstituent može imati cis- ili trans konfiguraciju, ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0065] Jedinjenja ovog otkrića, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i stereoizomeri, mogu postojati u njihovom tautomernom obliku (na primer, kao amidni ili imino etar). Povrh toga, svi keto-enol i imin-enaminski oblici jedinjenja su uključeni u otkriće. Svi takvi tautomerni oblici su ovde posmatrani kao deo ovog otkrića.

[0066] Upotreba izraza "so" je sa namerom da se jednako primeni na so enantiomera, stereoizomera, rotamera, tautomera, pozicionih izomera, i racematas ovih inventivnih jedinjenja.

[0067] Ovo otkriće se odnosi na jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sposobne da aktiviraju PKR i/ili PKM2, koji su korisni za lečenje bolesti i poremećaja povezanih sa modulacijom PKR i/ili PKM2 enzima. Otkriće se dalje odnosi na jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje su korisne za aktiviranje PKR i/ili PKM2.

JEDINJENJA OVOG OTKRIĆA

[0068] U jednom aspektu ovog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule (I):

<1>1’ 2 2’ 3 4 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su Y, R R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , i 11’

R kako je definisano iznad i opisano ovde u klasama i potklasama, i pojedinačno i u kombinaciji.

<7 7’>6 6’

[0069] Ako nije ovde drugačije naznačeno, svaka pojava R i R ovde otkrivena za svaki od R , R ,<8>8’ 9 9’ 10 10’ 11

R , R , R , R , R , R , R , i R<11’>je nezavisno izabrana od bilo koje od mogućih navedenih vrednosti<7>7’<7>6 6’ 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ R i R . Na primer, vrednost R može biti različita za svaki od R , R , R , R , R , R , R , R , R , i R osim ako nije drugačije naznačeno ovde.

[0070] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule I imaju vrednost AC50≤ 40 µM za utvrđenu PKR aktivnost pomoću testa luminescencije (npr., onaj opisan u primeru 47, dole). U nekim izvođenjima, jedinjenja formule I imaju vrednost AC50≤ 1,0 µM za utvrđenu PKR aktivnost pomoću testa luminescencije (npr., onaj opisan u primeru 47, dole). U nekim izvođenjima, jedinjenja formule I imaju vrednost AC50≤ 0,1 µM utvrđenu PKR aktivnost pomoću testa luminescencije (npr., onaj opisan u primeru 47, dole).

[0071] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule I su formule (Ia):

1 1’ 2 2’ 3 4 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’ i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , i R kako je definisano iznad i opisano ovde u klasama i potklasama, i pojedinačno i u kombinaciji.

[0072] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule I su formule (Ib):

1 1’ 2 2’ 3 4 8 8’ 10 10 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su R , R , R , R , R , R , R , R , R , i R , kako je definisano iznad i opisano ovde u klasama i potklasama, i pojedinačno i u kombinaciji.

[0073] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule I su formule (Ic):

1 1’ 2 2’ 3 4

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su R , R , R , R , R , i R kako je definisano iznad i opisano ovde u klasama i potklasama, i pojedinačno i u kombinaciji.

[0074] U nekim izvođenjima, obezbeđena su jedinjenja formule (Ic), gde:

1 1’ 2

svaki R , R , R , i R<2’>je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, aril, ili heteroaril, gde je svaki alkil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više -OR<5>;

<1>1’

ili R i R , zajedno sa atomom za koji su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali - (C3-C8)cikloalkilni prsten;

<3>R je -H ili -(C1-C6)alkil;

<1>3

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5- to 8-član heterociklični prsten, opciono spojen za arilni prsten;

<4>R je aril ili heteroaril, gde je svaki aril ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više<5>5

supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od -R i -OR;

<5>svaki R je nezavisno -H ili -(C1-C6)alkil, gde je svaki alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halogena;

1

ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju 6

heterocikloalkilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R;

<6>i svaki R je -(C1-C6)alkil.

[0075] U nekim izvođenjima, obezbeđena su jedinjenja formule (Ic), gde:

1 1’ 2

svaki R , R , R , i R<2’>je nezavisno -H, fenil, piridil, etil, ili metil opciono supstituisan sa -5

OR;

<1>1’

ili R i R , zajedno sa atomom za koji su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali ciklopropilni prsten;

<3>R je -H ili metil;

<1>3

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali tetrahidrofuran, tetrahidropiran, 2,3-dihidrobenzofuran, ili morfolin;

<4>R je fenil, piridil, benzotiazolil, benzofuranil, ili benzoksazolil, gde je svaki fenil, piridil, ili benoksazolil opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenata odabranih iz grupe koja<5>5

se sastoji od -R i -OR;

<5>svaki R je nezavisno -H ili metil opciono supstituisan sa dva ili više halogena;

<5>ili dva R na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju heterocikloalkilni prsten, koji sadrži dva heteroatoma odabrana iz grupe koja se sastoji od

6

O i N, opciono supstituisan sa jednim ili dva R; i

<6>svaki R je metil.

[0076] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule I su formule (Id-1):

4 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su Y, R , R , R , R , R , R , R , R , i R kako je definisano iznad i opisano ovde u klasama i potklasama, i pojedinačno i u kombinaciji; i R<1>je -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, 5 5 5 5’ 5 5 5’ heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5

S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim 5 5 ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5’ 5 5’ -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -5 5

C(O)R , i -C(O)OR;

<2 2’>svaki R i R je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-5 5 5 5’ 5 C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R ,

5 5’ 5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5’

-S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso,

1

5 5 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5 5’

halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -5 5’ 5 5’ 5 5

NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR;

<2>2’

ili R i R , zajedno sa atomom za koji su vezani, mogu da se spajaju da obrazuju -(C3-C8)cikloalkilni prsten, heterocikl, (C5-C8)spirocikl ili 5-do 8-član spiroheterocikl;

<1>2

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali -(C3-C8)cikloalkil ili 3- do 8-član heterocikl;

<3>R je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-5 5 5’ 5 5 5’

C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -5 5

C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja 5 5 5 5 5’ 5 5 5’

se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5

S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , - C(O)R , i -C(O)OR;

<2>3

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5- do 8-član heterociklični prsten; i

<1>3

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5- do 8-član heterociklični prsten, opciono spojeni u arilni ili heteroarilni prsten.

[0077] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule (Id-1) su formule (Ia-1):

1 2 2’ 3 4 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , i R<11’>kako je definisano iznad i opisano ovde u klasama i potklasama, i pojedinačno i u kombinaciji.

[0078] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule (Id-1) su formule (Ib-1):

1 2 2’ 3 4 8 8’ 10 10’

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su R , R , R , R , R , R , R , R , i R kako je definisano iznad i opisano ovde u klasama i potklasama, i pojedinačno i u kombinaciji.

[0079] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule (Id-1) su formule (Ic-1):

1

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su R , R , R , R , i R<4>kako je definisano iznad i opisano ovde u klasama i potklasama, i pojedinačno i u kombinaciji.

[0080] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule I su formule (Id-2):

4 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su Y, R , R , R , R , R , R , R , R , i R<11’>kako je definisano iznad i opisano ovde u klasama i potklasama, i pojedinačno i u kombinaciji; i R<1>je -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, 5 5 5 5’ 5 5 5’ heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5

S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim 5 5 ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5’ 5 5’ -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , - S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , 5 5

-C(O)R , i -C(O)OR;

<2 2’>svaki R i R je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-5 5 5 5’

C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR , - SR , -NO2, -NRR , -5 5 5’ 5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5’ S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od 5 5 5 5 5’ 5 5 5’ 5

okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5

S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR;

<2>2’

ili R i R , zajedno sa atomom za koji su vezani, mogu da se spajaju da obrazuju -(C3-C8)cikloalkilni prsten, heterocikl, (C5-C8)spirocikl ili 5-do 8-član spiroheterocikl;

<1>2

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali -(C3-C8)cikloalkil ili 3- do 8-član heterocikl;

<3>R je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-5 5 5’ 5 5 5’

C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -5 5

C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja 5 5 5 5 5’ 5 5 5’

se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5

S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , - C(O)R , i -C(O)OR;

1

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5- do 8-član heterociklični prsten; i

<1>3

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5- do 8-član heterociklični prsten, opciono spojeni u arilni ili heteroarilni prsten.

[0081] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule (Id-2) su formule (Ia-2):

1 2 2’ 3 4 8 8’ 9 9’ 10 10’ 11

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , i R<11’>kako je definisano iznad i opisano ovde u klasama i potklasama, i pojedinačno i u kombinaciji.

[0082] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule (Id-2) su formule (Ib-2):

1 2 2’ 3 4 8 8’

arm<0>10’

i njihove f aceutski prihvatljive soli, gde su R , R , R , R , R , R , R , R<1>i R kako je definisano iznad i opisano ovde u klasama i potklasama, i pojedinačno i u kombinaciji.

[0083] U nekim izvođenjima, jedinjenja formule (Id-2) su formule (Ic-2):

1 2 2’ 3 4

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su R , R , R , R , i R kako je definisano iznad i opisano ovde u klasama i potklasama, i pojedinačno i u kombinaciji.

[0084] U nekim izvođenjima formule (I), (Ia), (Ib), i (Ic), R<1>i R<1’>su svaki nezavisno vodonik, opciono 5

supstituisan -(C1-C6)alkil (npr., metil opciono supstituisan sa -OR , ili etil), opciono supstituisan aril (npr., fenil), ili opciono supstituisan heteroaril (npr., piridil), ili R<1>i R<1’>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da obrazuju opciono supstituisan -(C3-C4)cikloalkil (npr., ciklopropil). U nekim izvođenjima, R<1>i R<1’>su oba vodonik. U nekim izvođenjima, R<1>i R<1’>su oba opciono supstituisana -(C<1 1’>

1-C6)alkil. U nekim izvođenjima, jedan od R i R je opciono supstituisan -(C1-C6)alkil, opciono supstituisan aril, ili opciono supstituisan heteroaril. U nekim izvođenjima, jedan od R<1>i R<1’>je

1

opciono supstituisan aril ili opciono supstituisan heteroaril. U nekim izvođenjima, jedan od R<1>i R<1’>je vodonik. U nekim izvođenjima, jedan od R<1>i R<1’>je opciono supstituisan -(C1-C6)alkil. U nekim izvođenjima, jedan od R<1>i R<1’>je opciono supstituisan aril. U nekim izvođenjima, jedan od 1

R i R<1’>je opciono supstituisan heteroaril. U nekim izvođenjima, R<1>i R<1’>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da obrazuju opciono supstituisan -(C3-C4)cikloalkil.

[0085] U nekim izvođenjima formule (Id-1), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Id-2), (Ia-2), (Ib-2), i (Ic-2), R<1>je 5

opciono supstituisan -(C1-C6)alkil (npr., metil opciono supstituisan sa -OR , ili etil), opciono supstituisan aril (npr., fenil), ili opciono supstituisan heteroaril (npr., piridil). U nekim izvođenjima, R<1>je opciono supstituisan -(C<1>

1-C6)alkil. U nekim izvođenjima, R je opciono supstituisan aril. U nekim izvođenjima, R<1>je opciono supstituisan heteroaril.

[0086] U nekim izvođenjima formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id-1), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Id-2), (Ia-2), (Ib-2), i (Ic-2), R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil (npr., metil). U nekim izvođenjima, R<2>i R<2’>su oba vodonik. U nekim izvođenjima, R<2>i R<2’>su oba opciono<2 2’>supstituisan -(C1-C6)alkil. U nekim izvođenjima, jedan od R i R je vodonik. U nekim izvođenjima, jedan od R<2>i R<2’>je opciono supstituisan -(C1-C6)alkil.

[0087] U nekim izvođenjima formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id-1), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Id-2), (Ia-2), (Ib-<3>3 2), i (Ic-2), R je vodonik ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil (npr., metil). U nekim izvođenjima, R je vodonik. U nekim izvođenjima, R<3>je opciono supstituisan -(C1-C6)alkil.

[0088] U nekim izvođenjima formule (I), (Ia), (Ib), i (Ic), R<3>i jedan od R<1>ili R<1’>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da obrazuju opciono supstituisan 5-6-očlan heterociklični prsten, opciono spojen za aril prsten (npr., tetrahidrofuran, tetrahidropiran, 2,3-dihidrobenzofuran, ili 3

morfolin). U nekim izvođenjima, R i R<1>kombinuju se da obrazuju opciono supstituisan heterociklični prsten odabran iz grupe koja se sastoji od teterahidrofurana, tetrahidropirana, morfolina, dioksana, i 2,3-dihidrobenzofurana.

<3>1

[0089] U nekim izvođenjima formule (Id-1), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Id-2), (Ia-2), (Ib-2), i (Ic-2), R i R su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da obrazuju opciono supstituisan 5-6-očlan heterociklični prsten (npr., tetrahidrofuran, tetrahidropiran, 2,3-dihidrobenzofuran, ili morfolin).

<3>1

U nekim izvođenjima, R i R kombinuju se da obrazuju opciono supstituisan heterociklični prsten odabran iz grupe koja se sastoji od teterahidrofurana, tetrahidropirana, morfolina, dioksana, i 2,3-dihidrobenzofurana.

[0090] U nekim izvođenjima formule (I), (Ia), (Ib), i (Ic), R<1>i R<1’>su svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisan fenil ili piridil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik; i R<3>je vodonik ili opciono supstituisan<1 1’>-(C1-C6)alkil. U nekim izvođenjima, R i R su svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisan fenil<2 2’ 3 1>1’ ili piridil; R i R su svaki nezavisno vodonik; i R je vodonik. U nekim izvođenjima, jedan od R i R je vodonik a drugi je opciono supstituisan fenil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik; i R<3>je vodonik ili opciono supstituisan -(C<1 1’>

1-C6)alkil. U nekim izvođenjima, jedan od R i R je vodonik a drugi je opciono supstituisan piridil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik; i R<3>je vodonik ili opciono supstituisan -(C<1 1’>

1-C6)alkil. U nekim izvođenjima, R i R su svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisan fenil ili piridil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil; i

2

R<3>je vodonik. U nekim izvođenjima, jedan od R<1>i R<1’>je vodonik a drugi je opciono supstituisan fenil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisan -(C<3>

1-C6)alkil; i R je vodonik. U nekim izvođenjima, jedan od R<1>i R<1’>je vodonik a drugi je opciono supstituisan piridil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonikili opciono supstituisan -(C<3>

1-C6)alkil; i R je vodonik.

[0091] U nekim izvođenjima formule (Id-1), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Id-2), (Ia-2), (Ib-2), i (Ic-2), R<1>je opciono supstituisan fenil ili piridil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik; i R<3>je vodonik ili opciono sups<1 2 2’>tituisan -(C1-C6)alkil. U nekim izvođenjima, R je opciono supstituisan fenil ili piridil; R i R su svaki nezavisno vodonik; i R<3>je vodonik. U nekim izvođenjima, R<1>je opciono supstituisan fenil ili<2 2’ 3>piridil; R i R su svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil; i R je vodonik. U nekim izvođenjima, R<1>je opciono supstituisan fenil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisan -(C<3 1>

1-C6)alkil; i R je vodonik. U nekim izvođenjima, R je opciono supstituisan piridil;<2 2’>3

R i R su svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil; i R je vodonik.

[0092] U nekim izvođenjima formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id-1), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Id-2), (Ia-2), (Ib-2), i (Ic-2), R<4>je opciono supstituisan aril (npr., fenil) ili heteroaril (npr., piridil, benzofuranil, benzoksazolil, ili benzotiazolil). U nekim izvođenjima, aril ili heteroaril je opciono supstituisan sa 5 5 jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -

5 5 5’ 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5

SR , -NO2, -NR R , -S(O)2R , -S(O)2NR R ,-S(O)R , -S(O)NR R , -NR S(O)2R , -NR S(O)R , -C(O)R , i -5

C(O)OR . U nekim izvođenjima, aril ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više 5 5 5 5’ supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, okso, -CN, -R , -OR , -S(O)2NR R ,-5 5’ 5

S(O)NR R , i -C(O)R . U nekim izvođenjima, aril ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili<5>5

više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od -R i -OR .

[0093] U nekim izvođenjima, R<4>je aril ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više -R<5>ili -5 5

OR , ili dva R na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju 6 4 heterocikloalkilni prsten, opciono supstituisan sa jednim ili više R . U nekim izvođenjima, R , uključujući bilo koju njegovu supstituciju, je odabran iz grupe koja se sastoji od:

<4>5

U nekim izvođenjima, R je 6-očlani aril ili heteroaril supstituisan sa dva -R , odabrana iz grupe koja<6>6 6’ 4

se sastoji od -OR i -NR R , na susednim atomima R , koji zajedno sa atomima za koje su vezani<4>6 obrazuju heterocikloalkilni prsten spojen za R koji je opciono supstituisan sa jednim ili više R , odabranih iz grupe koja se sastoji od -H i -(C1-C6)alkil.

[0094] U nekim izvođenjima, svaki R<5>je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil (npr., metil, opciono supstituisan 6 6 6 6’ 6 6 6’ 6 sa jednim ili više halogena), halogen, -CN, -OR , -SR , -NO2, -NR R ,-S(O)2R , -S(O)2NR R , -S(O)R , 6 6’ 6 6’ 6 6’ 6 6<5>-S(O)NR R , -NR S(O)2R , -NR S(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR . U nekim izvođenjima, svaki R je nezavisno -H ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil.

[0095] U nekim izvođenjima, dva R<5>na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju arilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>. U nekim izvođenjima, dva R<5>na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>. U nekim izvođenjima, dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju (C3-C8)cikloalkilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>. U nekim izvođenjima, dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heterocikloalkilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>.

[0096] U nekim izvođenjima, svaki R<6>je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil (npr., metil), halogen, -CN, -OR<7>, -SR<7>, -NO2, -NR<7>R<7’>, -S(O)2R<7>, -S(O)2NR<7>R<7’>, -S(O)R<7>, -S(O)NR<7>R<7’>,-NR<7>S(O)2R<7’>, -NR<7>S(O)R<7’>, -C(O)R<7>, ili -C(O)OR<7>. U nekim izvođenjima, R<6>je -(C1-C6)alkil.

[0097] U nekim izvođenjima, Y je veza.

[0098] U nekim izvođenjima, Y je -CR<5>R<5>’-[0099] U nekim izvođenjima, Y je -NR<5>(CR<5>R<5’>)t-[0100] U nekim izvođenjima, Y je -O-.

[0101] Neograničavajući primeri jedinjenja prema pronalasku uključuju:

2

(nastavak)

2 (nastavak)

2 (nastavak)

2 (nastavak)

2 (nastavak)

2 (nastavak)

POSTUPAK SINTEZE JEDINJENJA

[0102] Jedinjenja ovog otkrića mogu se proizvesti različitim postupcima, uključujući standardnu hemiju. Pogodni sintetički putevi su prikazani u donjim šemama.

[0103] Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti postupcima poznatim u oblasti organskih sinteza kako je izneto delom po sledećim sintetskim šemama. U dole opisanim šemama, dobro se razume da se zaštitne grupe za osetljive ili reaktivne grupe koriste tamo gde je to potrebno u skladu sa opštim principima hemije. Zaštitne grupe se koriste u skladu sa standardnim postupcima organskih sinteza (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tird edition, Wiley, New York 1999). Ove grupe se uklanjaju u pogodnoj fazi sinteze jedinjenja korišćenjem postupaka koji su lako vidljivi stručnjacima u ovoj oblasti. Izabrani postupci, kao i uslovi reakcija i redosled njihovog sprovođenja, moraju biti u skladu sa pripremom jedinjenja formule (I).

[0104] Stručnjaci iz ove oblasti će prepoznati da li u jedinjenjima formule (I) postoji stereocentar. Kada je jedinjenje poželjno kao pojedinačni enantiomer ili diastereomer, može se dobiti stereospecifičnom sintezom ili razdvajanjem krajnjeg proizvoda ili bilo kog pogodnog intermedijera. Na primer, enantiomerno čista jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena korišćenjem enantiomerno čistih hiralnih blokova. Alternativno, racemske smeše krajnjih jedinjenja ili racemska smeša naprednog intermedijera mogu da se podvrgnu hiralnom prečišćavanju kao što je ovde opisano u nastavku da bi se dobili željeni enantiomerni čisti intermedijeri ili završna jedinjenja. U slučajevima kada je napredni intermedijer prečišćen u svoje pojedinačne enantiomere, svaki pojedinačni enantiomer može da se koristi odvojeno da bi se dobila konačna enantiomerno čista jedinjenja formule (I). Razdvajanje konačnog proizvoda, intermedijera, ili polaznog materijala može da se izvede bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u struci. Videti, na primer, "Stereochemistry of Organic Jedinjenja" od E. L. Eliel, S. H. Wilen, i L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994). Apsolutna stereohemija jedinjenja dobijenih hiralnim razdvajanjem ili hiralnim prečišćavanjem mogu ili ne mogu biti određene. Enantiomerno čista jedinjenja sa neodređenom apsolutnom stereohemijom su ovde nacrtana kao pojedinačni enantiomer izabran proizvoljno i obeležena su sa zvezdicom (*) na hiralnom ugljeniku.

[0105] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti proizvedena od komercijalno dostupnih polaznih materijala ili sintetizovana korišćenjem poznatih organskih, neorganskih, i/ili enzimskih postupaka.

Pripremanje jedinjenja

[0106] Jedinjenja prema ovom otkriću mogu s e pripremiti ina brojne načine koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti organskih sinteza. Kao primer, jedinjenja prema ovom otkriću mogu da se sintetizuju korišćenjem postupaka opisanih u nastavku, zajedno sa sintetskim postupcima poznatim u oblasti hemije organskih sinteza, ili njihovim varijacijama kao što ih ceni stručnjak iz ove oblasti. Poželjni postupci uključuju ali nisu ograničeni na one postupke koji su opisani iu primerima sinteza u nastavku .

[0107] Treba da se razume da u opisu i formulama prikazanim ispred, različite grupe Y, R<1>, R<1’>, R<2>, R<2’>, R<3>, R<4>, R<8>, R<8’>, R<9>, R<9’>, R<10>, R<10’>, R<11>, R<11’>i druge promenljive su kako je definisano iznad, osim gde je drugačije naznačeno.

POSTUPCI ZA IDENTIFIKACIJU I KARAKTERIZACIJU JEDINJENJA ZA AKTIVIRANJE PKR

[0108] U određenim izvođenjima, specifična jedinjenja za aktiviranje PKR (uključujući jedinjenja formule (I), kao i dodatne priomere takvih jedinjenja) mogu se identifikovati korišćenjem protokola ispitivanja luminescencije opisanog u primeru 47. Jedinjenja za aktiviranje PKR mogu se izabrati dobijanjem i analizom podataka sa krive doza-odgovor za jedinjenje u saglasnosti sa protokolom ispitivanja luminescencije. Slika 1 pokazuje primer krive doza-odgovor za ovde otkrivena jedinjenja. Vrednosti AC50i MAX%relativne promene su nezavisni jedno od drugog (t.j., vrednost jednog ne utiče na vrednost drugog). U nekim izvođenjima, jedinjenja za aktiviranje PKR mogu biti izabrana na osnovu % relativnog porasta pri datoj koncentraciji jedinjenja (npr., 1,54 µM) u protokolu ispitivanja luminescencije. % relativni porast pri datoj koncentraciji je vrednost na koju će uticati i jačina (AC50) i aktivnost (MAX%relativne promene).

[0109] U nekim izvođenjima, jedinjenje za aktiviranje PKR može biti izabrano kao jedinjenje formule (I) koje ima vrednost % relativne promene na , koncentraciji jedinjenja od 1,54 µM (%relativne promene@1,54 µM) od najmanje 75% (npr., 75%-500%, 75%-250%, ili 250%-500%) u testu (npr., test luminescencije iz primera 47) koristeći PKR enzim (npr., divlji tip PKR enzima, ili klinički bitan mutant PKR, kao što su PKR G332S ili PKR R510Q).

[0110] U nekim izvođenjima, jedinjenja za aktiviranje PKR imaju %relativne promene@1,54 µM od najmanje 75% (npr., 75%-500% ili 250%-500%) dobijenih korišćenjem protokola ispitivanja luminescencije primera 47. Jedinjenja za aktiviranje PKR mogu da se identifikuju u skladu sa primerom 47 postupkom koji sadrži korake (a) inkubiranja smeše fosfoenolpirogrožđane kiseline (PEP) i PKR enzima (npr., divlji tip PKR ili klinički bitan mutantni PKR enzim) sa testiranim jedinnjenjem pri koncentraciji od 1,54 µM; (b) dodavanja adenozin-5’-difosfata (ADP) i jedinjenja za analizu luminescencije kinaze (npr., Kinase Glo Plus) u smešu u koraku (a) pod uslovima koji su efikasni da izazovu luminescenciju u prisustvu testiranog jedinjenja koje je jedinjenje za aktiviranje PKR; (c) merenja vrednosti luminescencije smeše dobijene u koraku (b); (d) određivanja vrednosti %relativne promene@1,54 µM za testirano jedinjenje; i (e) identifikovanja testiranog jedinjenja kao jedinjenja za aktiviranje PKR kada testirano jedinjenje ima vrednost %relativne promene@1,54 µM od najmanje 75% (npr., 75-500%, ili 250-500%).

POSTUPCI ZA UPOTREBU OTKRIVENIH JEDINJENJA

[0111] U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak aktiviranja PKR, uključujući postupke lečenja bolesti ili poremećaja kod pacijenta davanjem terapeutski efikasne količine ovde otkrivenog jedinjenja za aktiviranje PKR. Na primer, postupak može da sadrži davanje efikasne količine jedinjenja formule (I) pacijentu kojem je to potrebno. U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je odabrana iz grupe koja se sastoji od PKD, SCD (npr., anemija srpastih ćelija), i talasemija (npr., beta-talasemija). Postupak lečenja pacijenta kome je dijagnostifikovana bolest, odabrana iz grupe koja se sastoji od PKD, SCD, i talasemije, obuhvata davanje terapeutski efikasne količine ovde otkrivenog jedinjenja, uključujući terapeutski efikasnu količinu Jedinjenja za aktiviranje PKR formule (I). Postupak lečenja PKD uključuje davanje terapeutski efikasne količine ovde otkrivenog jedinjenja, uključujući jedinjenje za aktiviranje PKR formule (I). Postupak lečenja SCD uključuje davanje terapeutski efikasne količine ovde

1

otkrivenog jedinjenja, uključujući jedinjenje za aktiviranje PKR formule (I). Postupak lečenja talasemije uključuje davanje terapeutski efikasne količine ovde otkrivenog jedinjenja, uključujući jedinjenje za aktiviranje PKR formule (I).

[0112] U drugim izvođenjima, postupak uključuje davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) za lečenje pacijenta kome je dijagnostifikovano stanje odabrano iz grupe koja se sastoji od: nasledna nesferocitna hemolitička anemija, hemolitička anemija (npr., hronična hemolitička anemija uzrokovana nedostatkom fosfoglicerat kinaze), nasledna sferocitoza, nasledna eliptocitoza, abetalipoproteinemija (ili Bassen-Kornzweig-ov sindrom), paroksizmalna noćna hemoglobinurija, stečena hemolitička anemija (npr., urođene anemije (npr., enzimopatije)), ili anemija hroničnih bolesti. U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je nasledna nesferocitna hemolitička anemija. U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je SCD (npr., anemija srpastih ćelija) ili talasemija (npr., betatalasemija). U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je hemolitička anemija (npr., kod pacijenta sa dijagnostifikovanim PKD). U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je beta talasemija. U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je SCD.

[0113] Još jedan aspekt otkrića odnosi se na upotrebu jedinjenja za aktiviranje PKR za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa modulacijom PKR i/ili PKM2. Ovo otkriće se takođe odnosi na upotrebu aktivatora PKR i/ili PKM2 za dobijanje leka u lečenju bolesti bolesti ili stanja, pri čemu lek sadrži jedinjenje formule (I). U drugim izvođenjima, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu aktivatora PKR i/ili PKM2 za dobijanje leka u lečenju bolesti bolesti ili stanja posredovanih sa PKR i/ili PKM2, pri čemu lek sadrži jedinjenje formule (I). Postupak može da sadrži davanje efikasne količine kompozicija i/ili jedinjenja formule (I) pacijentu kome je potrebno lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa modulacijom PKR i/ili PKM2. Postupak može da sadrži upotrebu jedinjenja za aktiviranje PKR i/ili jedinjenja formule (I) u pripremanju leka za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa modulacijom (npr., aktivacijom) PKR i/ili PKM2.

[0114] U drugom aspektu, ovo otkriće je usmereno na upotrebu jedinjenja za aktiviranje PKR za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivacijom PKR i/ili PKM2. Upotreba može obuhvatiti davanje efikasne količine kompozicija i/ili jedinjenja formule (I) pacijentu kome je potrebno lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa modulacijom PKR i/ili PKM2. U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je odabrana iz grupe koja se sastoji od SCD, anemije srpastih ćelija, talasemije (npr., beta-talasemija), nasledne nesferocitne hemolitičke anemije, hemolitičke anemije (npr., hronična hemolitička anemija uzrokovana nedostatkom fosfoglicerat kinaze), nasledne sferocitoze, nasledne eliptocitoze, abetalipoproteinemije (ili Bassen-Kornzweig-ov sindrom), paroksizmalne noćne hemoglobinurije, stečene hemolitičke anemije (npr., urođene anemije (npr., enzimopatije)), ili anemije hroničnih bolesti.

[0115] U drugom aspektu, ovo otkriće je usmereno na postupak aktiviranja PKR i/ili PKM2. Postupak uključuje davanje efikasne količine jedinjenja formule (I) pacijentu kome je to potrebno.

[0116] U drugom aspektu, ovo otkriće je usmereno na postupak povećanja životnog veka crvenih krvnih zrnaca kod pacijenta ili ex vivo upotrebom efikasne količine jedinjenja za aktiviranje PKR, kao što su jedinjenja formule (I), ili za upotrebu jedinjenja za aktiviranje PKR, kao što je jedinjenje formule (I), u pripremanju leka ili kompozicije (npr., reagens) za povećanje životnog veka crvenih krvnih zrnaca upacijentu ili ex vivo upotrebom efikasne količine jedinjenja za aktiviranje PKR, kao što kao što je jedinjenje formule (I).

[0117] U drugom aspektu, ovo otkriće je usmereno na postupak regulisanja nivoa 2,3-difosfoglicerata u krvi kod pacijenta ili ex vivo upotrebom efikasne količine jedinjenja za aktiviranje PKR, kao što je jedinjenje formule (I), ili za upotrebu jedinjenja za aktiviranje PKR, kao što je jedinjenje formule (I), u pripremanju leka ili kompozicije (npr., reagens) za regulisanje nivoa 2,3- difosfoglicerata u krvi kod pacijenta ili ex vivo.

2

[0118] U drugom aspektu, ovo otkriće je usmereno na postupak regulacije nivoa ATP-a u krvi kod pacijenta ili ex vivo upotrebom efikasne količine jedinjenja za aktiviranje PKR, kao što je jedinjenje formule (I), ili za upotrebu jedinjenja za aktiviranje PKR, kao što je jedinjenje formule (I), u pripremanju leka ili kompozicije (npr., reagens) za regulisanje nivoa ATP-a u krvi kod pacijenta ili ex vivo.

[0119] U drugom aspektu, ovao otkriće se odnosi na postupak lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa smanjenom aktivnošću PKR i/ili PKM2 kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja formule (I) pacijentu kome je to potrebno. U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je odabrana iz grupe koja se sastoji od PKD, SCD, anemije srpastih ćelija, talasemije (npr., beta-talasemija), nasledne nesferocitne hemolitičke anemije, hemolitičke anemije (npr., hronična hemolitička anemija uzrokovana nedostatkom fosfoglicerat kinaze), nasledne sferocitoze, nasledne eliptocitoze, abetalipoproteinemije (ili Bassen-Kornzweig-ov sindrom), paroksizmalne noćne hemoglobinurije, stečene hemolitičke anemije (npr., urođene anemije (npr., enzimopatije)), ili anemije hroničnih bolesti.

[0120] U drugom izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema ovom otkriću i farmaceutski prihvatljiv nosač koji se koristi za lečenje SCD, anemije srpastih ćelija, talasemije (npr., beta-talasemija), nasledne nesferocitne hemolitičke anemije, hemolitičke anemije (npr., hronična hemolitička anemija uzrokovana nedostatkom fosfoglicerat kinaze), nasledne sferocitoze, nasledne eliptocitoze, abetalipoproteinemije (ili Bassen-Kornzweig-ov sindrom), paroksizmalne noćne hemoglobinurije, stečene hemolitičke anemije (npr., urođene anemije (npr., enzimopatije)), ili anemije hroničnih bolesti.

[0121] Još jedan aspekt ovog otkrićaje usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0122] U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak lečenja kancera. Postupak uključuje primenu efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu kome je potrebno lečenje kancera.

[0123] U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje leka za lečenje bolesti ili stanja posredovanih sa PKR i/ili PKM2, pri čemu lek sadrži jedinjenje formule (I). Kompozicije se mogu pripremiti u skladu sa konvencionalnim postupcima mešanja, granulacije ili oblaganja, respektivno, i ove farmaceutske kompozicije mogu da sadrže od oko 0,1% do oko 99%, od oko 5% do oko 90%, ili od oko 1% do oko 20% otkrivenog jedinjenja po masi ili zapremini.

[0124] Farmaceutski prihvatljiv nosač može dalje da sadrži ekscipijens, razblaživač, ili površinski aktivno sredstvo. Ilustrativne farmaceutske kompozicije su tablete i želatinske kapsule koje sadrže jedinjenje prema ovom otkriću i farmaceutski prihvatljiv nosač, kao što su a) razblaživač, npr., prečišćena voda, trigliceridna ulja, kao što su hidrogenizovano ili delimično hidrogenizovano biljno ulje, ili njihove smeše, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, suncokretovo ulje, ulje šafranike, riblja ulja, kao što su EPA ili DHA, ili njihovi estri ili trigliceridi ili njihove smeše, omega-3 masne kiseline ili njihovi derivati, lactoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza, natrijum, saharin, glukoza i/ili glicin; b) lubricans, npr., silicijum dioksid, talk, stearinska kiselina, njena magnezijumova ili kalcijumova so, natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i/ili polietilen glikol; za tablete takođe; c) vezivno sredstvo, npr., magnezijum aluminijum silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, magnezijum karbonat, prirodni šećeri kao što su glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetičke gume kao što su akacia, tragakant ili natrijum alginat, voskovi i/ili polivinilpirolidon, ako je poželjno; d) sredstvo za raspadanje, npr., skrobovi, agar, metil celuloza, bentonit, ksantanska guma, algijska kiselina ili njena natrijumova so, ili šumeće smeše; e) apsorbens, sredstvo za bojenje, sredstvo za aromu i zaslađivač; f) emulgator ili sredstvo za disperziju, kao što su Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamin E TGPS ili drugi prihvatljiv emulgator; i/ili g) sredstvo koje pojačava apsorpciju jedinjenja kao što je ciklodekstrin, hidroksipropil-ciklodekstrin, PEG400, PEG200.

[0125] Pareneralno injektabilno davanje se uopšteno koristi za subkutane, intramuskularne ili intravenske injekcije i infuzije. Injekcije se mogu pripremiti u konvencionalnim oblicima, ili kao tečni rastvori ili suspenzije ili čvrsti oblici pogodni za rastvaranje u tečnosti pre injektiranja. Tečne, naročito injekcijske, kompozicije mogu, na primer, da se pripreme rastvaranjem, disperzijom, itd. Na primer, otkriveno jedinjenje je rastvoreno ili pomešano sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračem kao što je, na primer, voda, fiziološki rastvor, vodena dekstroza, glicerol i etanol, na taj način nastaje injektabilni izotonični rastvor ili suspenzija. Proteini kao što su albumin, hilomikronske čestice, ili proteini u serumu mogu biti iskorišćeni za rastvaranje jedinjenja. Otkrivena jedinjenja can takođe mogu da se daju u obliku lipozomskih sistema za isporuku, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule i multilamelarne vezikule. Lipozomi mogu da se obrazuju od različitih fosfolipida, koji sadrže holesterol, stearilamin ili fosfatidilholine. U nekim izvođenjima, film lipidnih komponenata se hidrira sa vodenim rastvorom leka do nastajanja lipidnog sloja inkapsuliranog u lek, kao što je opisano u US patentu br.5,262,564. Otkrivena jedinjenja mogu se takođe formulisati kao supozitorije koje se mogu pripremiti iz emulzija ili suspenzija masti; korišćenjem polialkilen glikola kao što su propilen glikol, kao nosač.

[0126] Otkrivena jedinjenja mogu takođe da se isporuče upotrebom monoklonalnih antitela kao pojedinačnih nosača za koje su povezana otkrivena jedinjenja. Otkrivena jedinjenja mogu takođe da budu povezana sa rastvorljivim polimerima kao ciljanim nosačima leka. Takvi polimeri mogu da uključuju polivinilpirolidon, piranski kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamidfenol, polihidroksietilaspanamidefenol, ili polietilenoksidpolilizin supstituisan sa palmitoilnim ostacima. Dalje, otkrivena jedinjenja mogu biti spojena sa klasom biorazgradivih polimera korisnih za postizanje kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, polimlečna kiselina, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi buterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidropirani, policiajnoakrilati i umreženi ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova. U jednom izvođenju, otkrivena jedinjenja nisu kovalentno vezana za polimer, npr., polimer polikarboksilne kiseline, ili poliakrilat.

[0127] Davanje otkrivenih jedinjenja može se izvršiti bilo kojim načinom davanja terapeutskih sredstava. Ovi načini uključuju sistemsko ili lokalno davanje kao što su oralni, nazalni, parenteralni, transdermalni, subkutani, vaginalni, bukalni, rektalni ili topikalni načini davanja.

[0128] U zavisnosti od nameravanog načina davanja, otkrivene kompozicije mogu biti u čvrstom, polučvrstom ili tečnom doznom obliku, kao što su, na primer, injekcije, tablete, supozitorije, pilule, kapsule sa vremenskim oslobađanjem, eliksiri, tinkture, emulzije, sirupi, praškovi, tečnosti i suspenzije, ponekad u jediničnim dozama i u skladu sa uobičajenom farmaceutskom praksom. Isto tako, one mogu takođe da se daju intravenski (i bolusno i infuziono), intraperitonealni, subkutani ili intramuskulanir oblik, i svi drugi oblici koji se koriste dobro poznati stručnjacima iz farmaceutske oblasti.

[0129] Jedinjenja prema ovom otkriću mogu se davati u efikasnim količinama za lečenje bolesti ili poremećaja kod subjekata. Dozni režim koji koristi otkriveno jedinjenje je izabran u skladu sa različitim faktorima uključujući tip, vrstu, starost, masu, pol i zdravstveno stanje pacijenta; ozbiljnost stanja koje treba lečiti; put davanja; bubrežnu ili jetrenu funkciju pacijenta; i određeno otkriveno jedinjenje koje se koristi. Lekar ili veterinar sa uobičajenim veštinama u ovoj oblasti može lako da odredi i prepiše efikasnu količinu leka potrebnog da spreči, suprotstavi se ili zaustavi napredovanje stanja.

[0130] Efikasni dozni iznosi otkrivenih jedinjenja, kada se koriste za naznačene efekte, kreću se od oko 0,5 mg do oko 5000 mg otkrivenog jedinjenja prema potrebi za lečenje stanja. Kompozicije za in vivo

4

ili in vitro upotrebu, mogu da sadrže oko 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, ili 5000 mg otkrivenog jedinjenja, ili, ili u opsegu od jednog iznosa do drugog iznosa na listi doza. U jednom izvođenju, kompozicije su u obliku tableta koje se mogu ostvariti.

[0131] Sledeća numerisana izvođenja, iako ne ograničavaju, su primer nekih aspekata prema ovom otkriću:

1. Jedinjenje formule I:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva

so, gde:

5 5’ 5 5 5’

Y je veza, -(CRR)t-, -NR(CRR)t-, ili -O-;

1 1’ 2<2’>svaki R , R , R , i R je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C65)alkin5il, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen,-CN, -OR , -SR , -NO2, -NR<5>R<5’>, -S(O)2R<5>, -S(O)2NR<5>R<5’>, -S(O)R<5>, -S(O)NR<5>R<5’>,-NR<5>S(O)2R<5’>, -NR<5>S(O)R<5’>, -C(O)R<5>, ili -C(O)OR<5>, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od grupa koje se sastoje od okso, halogena, -CN, -R<5>, -OR<5>, -SR<5>,-NO2, -NR<5>R<5’>, -S(O)2R<5>, -S(O)2NR<5>R<5’>, -S(O)R<5>, -S(O)NR<5>R<5’>, -NR<5>S(O)2R<5’>, -NR<5>S(O)R<5’>, -C(O)R<5>, i -C(O)OR<5>;

<1>1’<2>2’

ili R i R , ili R i R , zajedno sa atomom za koji su vezani, mogu da se spajaju da obrazuju -(C3-C8)cikloalkilni prsten, heterocikl, (C5-C8)spirocikl ili 5-do 8-član spiroheterocikl; ili R<1>i R<2>, zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali -(C3-C8)cikloalkil ili 3- do 8-član heterocikl;

<3>R je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-5 5 5’ 5 5 5’ C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, -S(O)2R , -S(O)2NRR ,-S(O)R , -S(O)NRR , -5 5

C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe 5 5 5 5 5’ 5 5 5’ koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , 5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5

-S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , -i -C(O)OR<5>;

ili R<2>i R<3>, zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se spajaju da obrazuju 5- do 8-član heterociklični prsten;

ili R<1>3

i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5-do 8-član heterociklični prsten, opciono spojeni u arilni ili heteroarilni prsten;

<4>R je -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil,

5 5 5 5’ 5 5 5’ heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR , -SR , -NO2, -NRR ,-S(O)2R , -S(O)2NRR ,

5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5

-S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od grupa koje se sastoje od okso, halogena, -5 5 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5’ CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR ,-S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , 5 5’ 5 5

-NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR;

svaki R<5>i R<5’>je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -6 6 6 6’ 6 6 6’ 6 6 6’ 6 6’ OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR ,-NRS(O)2R , -6 6’ 6 6

NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata 6 6 6 6 6’ izabranih od grupa koje se sastoje od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR ,-NO2, -NRR , -6 6 6’ 6 6 6’ 6 6’ 6 6’ 6 6 S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju arilni prsten

6

opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili 6

više R; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju (C3-6

C<5>8)cikloalkilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten opciono 6

supstituisan sa jednim ili više R;

<5’>ili dva R na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju arilni prsten

6

opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R<5’>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili 6

više R; ili dva R<5’>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju 6

(C<5’>

3-C8)cikloalkilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten opciono 6

supstituisan sa jednim ili više R;

<6 6’>svaki R i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -7 7 7 7’ 7 7 7’ 7 7 7’ 7 7’ OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR ,-NRS(O)2R , -7 7’ 7 7

NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata 7 7 7 7 7’ odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -7 7 7’ 7 7 7’ 7 7’ 7 7’ 7 7 S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR; svaki R<7>i R<7’>je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, ili -C(O)OH, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2,-S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, i -C(O)OH;

8 8’ 9 9’ 10 10’ 11 11’

svaki R , R , R , R , R , R , R , i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H,-(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, ili -(C4-C8)cikloalkenil, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i cikloalkenil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata 7 7 7 7 7’ odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -7 7 7’ 7 7 7’ 7 7’ 7 7’ 7 7 S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR; i

t je 0, 1, 2, ili 3.

jenje iz izvođenja 1, koje ima formulu (Ia):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

3. Jedinjenje iz izvođenja 1 ili 2, koje ima formulu (Ib):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

4. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 1-3, koje ima formulu (Ic):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

<1>1’

5. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 1-4, gde su R i R svaki nezavisno vodonik, opciono supstituisan -(C<1>

1-C6)alkil, opciono supstituisan aril, ili opciono supstituisan heteroaril, ili gde R i 1’

R , uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju opciono supstituisan -(C3-C4)cikloalkil.

6. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 1-5, gde su R<2>i R<2’>svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil.

7. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 1-6, gde je R<3>vodonik ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil. 8. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 1-7, gde je R<3>vodonik.

<3 1>1’

9. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 1-4, gde R i jedan od R ili R , uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju opciono supstituisan 5-6-očlan heterociklični prsten.

10. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 1-4,gde su R<1>i R<1’>svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisan fenil ili piridil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik; i R<3>je vodonik ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil.

11. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 1-4, gde su R i R svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisan fenil ili piridil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik; i R<3>je vodonik.

12. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 1-4, gde je R<4>opciono supstituisan aril ili heteroaril.

13. Jedinjenje iz izvođenja 12, gde je aril ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više 5 5 5 5’ supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R ,-OR , -S(O)2NRR , -5 5’ 5

S(O)NRR , i -C(O)R .

14. Jedinjenje iz izvođenja 12, gde dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju arilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>.

15. Jedinjenje iz izvođenja 12, gde dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>.

16. Jedinjenje iz izvođenja 12, gde dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju (C3-C8)cikloalkilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>.

17. Jedinjenje iz izvođenja 12, gde dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heterocikloalkilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>.

18. Jedinjenje iz izvođenja 1, gde Y je -CR<5>R<5’>-.

19. Jedinjenje iz izvođenja 1, gde Y je -NR<5>(CR<5>R<5’>)t-.

20. Jedinjenje iz izvođenja 1, gde Y je -O-.

21. Jedinjenje formule (Id-1):

ili njegove farmaceutski prihvatljive

soli,

gde:

Y je veza, -(CR<5>R<5’>)t-, -NR<5>(CR<5>R<5’>)t-, ili -O-;

R<1>je -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil,

5 5 5 5’ 5 5 5’ heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR , -SR , -NO2, -NRR ,-S(O)2R , -S(O)2NRR , -5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5

S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim 5 5 ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5’ 5 5’ -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR ,-S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -5 5

C(O)R , i -C(O)OR;

<2 2’>svaki R i R je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil,-(C3-C8)cikloalkil, (C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR , -SR , -NO2, -NRR , -5 5 5’ 5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5 S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R ,-NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od 5 5 5 5 5’ 5 5 5’ 5 okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5<2>2’

S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , C(O)R , i -C(O)OR; ili R i R , zajedno sa atomom za koje su vezani, mogu da se spajaju da obrazuju -(C3-C8)cikloalkilni prsten, heterocikl, (C5-C8)spirocikl ili 5-do 8- člani spiroheterocikl;

<1>2

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali -(C3-C8)cikloalkil ili 3- do 8-član heterocikl;

<3>R je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-5 5 5’ 5 5 5’ C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, -S(O)2R , -S(O)2NRR ,-S(O)R , -S(O)NRR , -5 5

C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe 5 5 5 5 5’ 5 5 5’ koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , S(O)2NRR ,

5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5<2>3

-S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , C(O)R , i -C(O)OR; ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5- do 8-član heterociklični prsten;

<1>3

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5- do 8-član heterociklični prsten, opciono spojeni u arilni ili heteroarilni prsten;

<4>R je -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil,

5 5 5 5’ 5 5 5’ heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR , -SR , -NO2, -NRR ,-S(O)2R , -S(O)2NRR ,

5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5

-S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, 5 5 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5’ -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -5 5’ 5 5

NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR;

<5 5’>svaki R i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN,

6 6 6<6’>6 6 6’ 6 6 6’ 6 6’

-OR , -SR , -NO2, -NRR -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -6 6 6 6

NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata 6 6 6 6 odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO<6>

2, -NRR<’>, -6 6 6’ 6 6 6’ 6 6’ 6 6’ 6 6 S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju aril prsten

6

opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heteroaril prsten opciono supstituisan sa jednim ili 6

više R; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju 6

(C<5>

3-C8)cikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten opciono 6

supstituisan sa jednim ili više R;

5’

ili dva R na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju aril prsten

6

opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R<5’>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heteroaril prsten opciono supstituisan sa jednim ili 6

više R; ili dva R<5’>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju (C<5’>3-C8)cikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heterocikloalkilni prsten opciono 6

supstituisan sa jednim ili više R;

<6 6’>svaki R i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN,

7 7 7 7’ 7 7 7’ 7 7 7’ 7 7’

-OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -7 7’ 7 7

NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata 7 7 7 7 7’ odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -7 7 7’ 7 7 7’ 7 7 7 7’ 7 7 S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NkS(O)2R-NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR; svaki R<7>i R<7’>je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, ili -C(O)OH, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, i -C(O)OH;

8 8’ 9 9’ 10 10’ 11<11’>svaki R , R , R , R , R , R , R , i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, ili -(C4-C8)cikloalkenil, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i cikloalkenil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata 7 7 7 7 7’ odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -7 7 7’ 7 7 7’ 7 7’ 7 7’ 7 7 S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR; i

t je 0, 1, 2, ili 3.

22. Jedinjenje iz izvođenja 21, koje ima formulu (Ia-1):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

23. Jedinjenje iz izvođenja 21ili 22, koje ima formulu (Ib-1):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

4

24. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 21-23, koje ima formulu (Ic-1):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

25. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 21-24, gde je R<1>opciono supstituisan -(C1-C6)alkil, opciono supstituisan aril, ili opciono supstituisan heteroaril.

2’

26. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 21-25, gde su R<2>i R svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil.

27. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 21-26, gde je R<3>vodonik ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil.

28. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 21-27, gde je R<3>vodonik.

29. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 21-24, gde R<3>i R<1>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju opciono supstituisan 5-6-očlan heterociklični prsten.

30. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 21-24, gde je R<1>opciono supstituisan fenil ili piridil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik; i R<3>je vodonik ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil.

31. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 21-24, gde je R<1>opciono supstituisan fenil ili piridil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik; i R<3>je vodonik.

31. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 21-24, gde je R<1>opciono supstituisan fenil ili piridil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik; i R<3>je vodonik.

4

32. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 21-31, gde je R opciono supstituisan aril ili heteroaril.

33. Jedinjenje iz izvođenja 32, gde je aril ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više 5 5 5 5’ supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -S(O)2NR R , -5 5’ 5

S(O)NR R , i -C(O)R .

34. Jedinjeje iz izvođenja 32, gde dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju arilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>.

35. Jedinjeje iz izvođenja 32, gde dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>.

36. Jedinjeje iz izvođenja 32, gde dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju (C3-C8)cikoalkilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>.

37. Jedinjeje iz izvođenja 32, gde dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heterocikloalkilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>.

38. Jedinjeje iz izvođenja 21, gde je Y -CR<5>R<5’>-.

39. Jedinjeje iz izvođenja 21, gde je Y -NR<5>(CR<5>R<5>)t-.

40. Jedinjenje iz izvođenja 21, gde je Y -O-.

41. Jedinjenje formule (Id-2):

ili njegova farmaceutski

prihvatljiva so,

gde:

Y je veza, -(CR<5>R<5’>)t-, -NR<5>(CR<5>R<5’>)t-, ili -O-;

R<1>je -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR<5>, -SR<5>, -NO2, -NR<5>R<5’>, -S(O)2R<5>, -S(O)2NR<5>R<5’>, -S(O)R<5>, -S(O)NR<5>R<5’>, -NR<5>S(O)2R<5’>, -NR<5>S(O)R<5’>, -C(O)R<5>, ili -C(O)OR<5>, gde svaki je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R<5>, -OR<5>, -SR<5>, -NO2, -NR<5>R<5’>, -S(O)2R<5>, -S(O)2NR<5>R<5’>, -S(O)R<5>, -S(O)NR<5>R<5’>, -NR<5>S(O)2R<5’>, -NR<5>S(O)R<5’>, -C(O)R<5>, i -C(O)OR<5>;

<2 2’>svaki R i R je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, - (C3-C8)cikloalkil, -5 5 5 5’ (C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR , -SR , -NO2, -NRR , -5 5<5’>5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5 S(O)2R , -S(O)2NRR -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od grupe koja se sastoji od 5 5 5 5 5’ 5 5 5’ 5 okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -5<5’>5 5’ 5<5’>5 5<2>2’

S(O)NRR -NRS(O)2R , -NRS(O)R C(O)R , i -C(O)OR; ili R i R , zajedno sa atomom za koji su vezani, mogu da se spajaju da obrazuju -(C3-C8)cikloalkilni prsten, heterocikl, (C5-C8)spirocikl ili 5-do 8-člani spiroheterocikl;

<1>2

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali -(C3-C8)cikloalkil ili 3- do 8-člani heterocikl;

<3>R je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-5 5 5’ 5 5 5’ C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -5 5

C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja 5 5 5 5 5 5 se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO<5’>

2, C(O)R , i -C(O)OR; S(O)2NRR -5 5 5’ 5 5’ 5 5’

S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R ,

<2>3

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5- do 8-člani heterociklični prsten;

<1>3

ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5- do 8-člani heterociklični prsten, opciono spojeni u arilni ili heteroarilni prsten;

<4>R je -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR , -SR , -NO2, -NRR<’>, -S(O)2R , -S(O)2NRR ,

5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5

-S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa 5 jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , 5 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5’ -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -5 5’ 5 5

NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR;

svaki R<5>i R<5’>je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -6 6 6 6’ 6 6 6’ 6 6 6’ 6 6’ OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -6 6’ 6 6

NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata 6 6 6 6 6’ odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -6 6 6’ 6 6 6’ 6 6’ 6 6’ 6 6 S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju arilni prsten

6

opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili 6

više R; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju (C3-6

C<8>)cikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heterocikloalkilni prsten opciono 6

supstituisan sa jednim ili više R;

ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju arilni

6

prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim 6

ili više R; ili dva R<5’>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju 6<5’>(C3-C8)cikloalkilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heterocikloalkilni prsten

6

opciono supstituisan sa jednim ili više R;

<6 6’>svaki R i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN,

7 7 7 7’ 7 7 7’ 7 7 7’ 7 7’

-OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -7 7’ 7 7

NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata 7 7 7 7 7’ odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -7 7 7’ 7 7 7’ 7 7’ 7 7’ 7 7 S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR;

svaki R<7>i R<7’>je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, O-NHS(O)H, -C(O)H, ili -C(O)OH, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, i -C(O)OH;

8 8’ 9 9’ 10 10’ 11<11’>svaki R , R , R , R , R , R , R , i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, ili -(C4-C8)cikloalkenil, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i cikloalkenil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata

4

odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NR R , -7 7 7’ 7 7 7’ 7 7’ 7 7’ 7 7 S(O)2R , -S(O)2NR R , -S(O)R , -S(O)NR R , -NR S(O)2R , -NR S(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR ; i

t je 0, 1, 2, ili 3.

42. Jedinjenje iz izvođenja 41, koje ima formulu (Ia-2):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

43. Jedinjenje iz izvođenja 41 ili 42, koje ima formulu (Ib-2):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

44. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 41-43, koje ima formulu (Ic-2):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

45. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 41-44, gde je R<1>opciono supstituisan -(C1-C6)alkil, opciono supstituisan aril, ili opciono supstituisan heteroaril.

46. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 41-45, gde su R<2>i R<2’>svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil.

47. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 41-46, gde je R<3>vodonik ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil.

48. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 41-47, gde je R<3>vodonik.

49. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 41-44, gde R<3>i R<1>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju opciono supstituisan 5-6-očlani heterociklični prsten.

50. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 41-44, gde je R<1>opciono supstituisan fenil ili piridil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik; i R<3>je vodonik ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil.

51. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 41-44, gde je R<1>opciono supstituisan fenil ili piridil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik; i R<3>je vodonik.

52. Jedinjenje iz bilo kog izvođenja 41-51, gde je R<4>opciono supstituisan aril ili heteroaril.

53. Jedinjenje iz izvođenja 52, gde je aril ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R<5>, -OR<5>, -S(O)2NR<5>R<5’>, -S(O)NR<5>R<5’>, i -C(O)R<5>.

54. Jedinjenje iz izvođenja 52, gde dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su spojeni obrazuju arilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>.

55. Jedinjenje iz izvođenja 52, gde dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>.

56. Jedinjenje iz izvođenja 52, gde dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju (C3-C8)cikloalkilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>.

57. Jedinjenje iz izvođenja 52, gde dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>.

5 5’

58. Jedinjenje iz izvođenja 41, gde Y je -CR R -.

5 5 5’

59. Jedinjenje iz izvođenja 41, gde Y je -NR (CR R )t-.

60. Jedinjenje iz izvođenja 41, gde Y je -O-.

61. Jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:

4

4

4

4

4

(nastavak)

1

2 62. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz bilo kog izvođenja 1-61 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

63. Postupak lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa modulacijom piruvat kinaze (PKR), koji obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja iz bilo kog izvođenja 1-61 ili kompozicije iz izvođenja 62 pacijentu kome je to potrebno.

64. Postupak lečenja bolesti povezane sa smanjenom aktivnošću PKR kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja iz bilo kog izvođenja 1-61 ili kompozicije iz izvođenja 62.

65. Postupak aktiviranja PKR, koji obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja iz bilo kog izvođenja 1-61 ili kompozicije iz izvođenja 62 subjektu kome je to potrebno.

66. Postupak povećanja životnog veka crvenih krvnih zrnaca koji obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja iz bilo kog izvođenja 1-61 ili kompozicije iz izvođenja 62 subjektu kome je to potrebno. 67. Postupak regulisanja nivoa 2,3- difosfoglicerata u krvi koji obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja iz bilo kog izvođenja 1-61 ili kompozicije iz izvođenja 62 subjektu kome je to potrebno. 68. Postupak regulisanja nivoa ATP-a u krvi koji obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja iz bilo kog izvođenja 1-61 ili kompozicije iz izvođenja 62 subjektu kome je to potrebno.

69. Postupak lečenje nasledne nesferocitne hemolitičke anemije koji obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja iz bilo kog izvođenja 1-61 ili kompozicije iz izvođenja 62 subjektu kome je to potrebno.

70. Postupak lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa povećanjem nivoa 2,3-difosfoglicerata koji sadrži davanje efikasne količine jedinjenja iz bilo kog izvođenja 1-61 ili kompozicije iz izvođenja 62 subjektu kome je to potrebno.

71. Postupak lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa smanjenjem nivoa ATP-a koji obuhvataju davanje efikasne količine jedinjenja iz bilo kog izvođenja 1-61 ili kompozicije iz izvođenja 62 subjektu kome je to potrebno.

72. Postupak prema bilo kom izvođenju 63-64 ili 70-71, gde je bolest ili poremećaj odabran iz grupe koja se sastoji od bolesti srpastih ćelija, anemije srpastih ćelija, talasemije (npr., beta-talasemija), nasledne nesferocitne hemolitičke anemije, hemolitičke anemije (npr., hronična hemolitička anemija uzrokovana nedostatkom fosfoglicerat kinaze), nasledne sferocitoze, nasledne eliptocitoze, abetalipoproteinemije (ili Bassen-Kornzweig-ov sindrom), paroksizmalne noćne hemoglobinurije, stečene hemolitičke anemije (npr., urođene anemije (npr., enzimopatije)), ili anemije hroničnih bolesti.

73. Postupak lečenje bolesti ili poremećaja koji obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja iz bilo kog izvođenja 1-61 ili kompozicije iz izvođenja 62 pacijentu kome je to potrebno.

74. Postupak iz izvođenja 73, gde je bolest ili poremećaj odabran iz grupe koja se sastoji od bolesti srpastih ćelija, anemije srpastih ćelija, talasemije (npr., beta-talasemija), nasledne nesferocitne hemolitičke anemije, hemolitičke anemije (npr., hronična hemolitička anemija uzrokovana nedostatkom fosfoglicerat kinaze), nasledne sferocitoze, nasledne eliptocitoze, abetalipoproteinemije (ili Bassen-Kornzweig-ov sindrom), paroksizmalne noćne hemoglobinurije, stečene hemolitičke anemije (npr., urođene anemije (npr., enzimopatije)), ili anemije hroničnih bolesti.

75. Postupak iz izvođenja 74, gde je bolest ili poremećaj anemija srpastih ćelija.

76. Postupak iz izvođenja 74, gde je bolest ili poremećaj hemolitička anemija.

77. Postupak iz izvođenja 74, gde je bolest ili poremećaj je beta talasemija.

78. Jedinjenje za aktiviranje PKR koje ima %relativne promene@1,54 µM od najmanje 75%, prema protokolu ispitivanja luminescencije iz primera 47.

79. Jedinjenje za aktiviranje PKR iz izvođenja 78 koji ima % relativne promene@1,54 µM od 75-500%.

80. Jedinjenje za aktiviranje PKR iz izvođenja 79 koji ima % relativne promene @1,54 µM od 250-500%.

PRIMERI

[0132] Otkriće je dalje ilustrovano sledećim primerima i šemama sinteze, koji neće biti shvaćeni kao ograničenje obima ovog otkrića na ovde opisane posebne postupke. To treba razumeti da su primeri dati da ilustruju određena izvođenja i da nije nameravano da se time ograniči obim ovog otkrića. Dalje treba razumeti da se može koristiti raznim drugim izvođenjima, modifikacijama, i njihovim ekvivalentima koji se mogu sugerisati onima koji su vešti u ovoj oblasti.

[0133] Sledeće su ilustrativni, ali ne ograničavajući, primeri određenih izvođenja prema ovom otkriću. Sintetičke šeme su predstavljene za sinteze određenih jedinjenja koja su ovde otkrivena. U sledećim primerima, jedinjenja iz primera 1, 3, 26, 27, 29, 31, 37, 41, 48, 49, i 51 su jedinjenja ovog pronalaska. Ostatak jedinjenja su referentni primeri.

[0134] Definicije korišćene u sledećim šemama i ovde na drugim mestima su:

ACN acetonitril

AcOH sirćetna kiselina

AIBN azobisizobutironitril

AlCl3aluminijum hlorid

BoC2O di-terc-butil dikarbonat

NaBH4natrijum borohidrid

BOP amonijum 4-(3-(piridin-3-ilmetil)ureido)benzensulfinat

Brine zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida

CDCl3deuterisani hloroform

δ hemijski pomak

DCM dihlorometan ili metilen hlorid

DCE dihloroetan

DIEA N,N-diizopropiletilamin

DMA N,N-dimetilacetamid

DMF N,N-dimetilformamid

DMSO dimetilsulfoksid

DMT dimerkaptotriazin

EDCI N1-((etilimino)metilene)-N3,N3 -dimetilpropane-1,3 -diamin hidrohlorid

ekviv ekvivalenti

EtOAc, EA etil acetat

EtOH etanol

h sat

HCl hlorovodonična kiselina

1H NMR protonska nuklearna magnetna rezonanca

HOAc sirćetna kiselina

4

HATU 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum

heksafluorofosfat

HBTU O-(Benzotriazol-il)N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat

HOBT 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrat

HPLC visoko efikasna tečna hromatografija

Hz herc

KOAc kalijum acetat

LCMS tečna hromatografija/masena spektrometrija

LDA litijum diizopropilamid

(M+1) masa 1

m-CPBA m-hloroperbenzojeva kiselina

MeOH metanol

min minut(i)

n-BuLi n-butil litijum

NCS N-hlorosukcinimid

NaH natrijum hidrid

NaHCO3natrijum bikarbonat

NaOH natrijum hidroksid

Na2SO4natrijum sulfat

Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)

PFA paraformaldehid

PTLC preparativna hromatografija na tankom sloju

RT sobna temperatura

Rt vreme zadržavanja

SFC superkritična tečna hromatografija

SPE ekstrakcija čvrste faze

TEA trietilamin

TFAA anhidrid trifluorosirćetne kiseline

TMSCN trimetilsilil cijanid

THF tetrahidrofuran

1TLC tankoslojna hromatografija

Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten

ZnI2 cink jodid

Materijali

[0135] Ako nije drugačije navedeno, svi materijali su dobijeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja. Anhidrovani rastvarači su dobijeni od Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) i direktno korišćeni. Sve reakcije koje uključuju reagense osetljive na vazduh ili vlagu su izvođene u atmosferi azota.

Intermedijer 1: 2-[2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol

[0136]

Korak 1.2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil

hlorid

[0137]

[0138] U balon sa okruglim dnom od 100mL očišćen i održavan sa inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor n-BuLi u heksanu (2,5 M, 2 mL, 5,0 mmol, 0,54 ekviv) i rastvor n-Bu2Mg u heptanima (1,0 M, 4,8 mL, 4,8 mmol, 0,53 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan tokom 10 min na sobnoj temperaturi (20 °C). Nakon toga je usledilo dodavanje kap po kap rastvora 7-bromo-2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridina (2 g, 9,26 mmol, 1,00 ekviv) u tetrahidrofuranu (16 mL) uz mešanje na -10 °C u 10 min. Dobijena smeša je mešana tokom 1 h na -10 °C. Reakciona smeša je sporo dodata u rastvor tionil hlorida (16 mL) na -10 °C. Dobijena smeša je mešana tokom 0,5 h na -10 °C. Reakcija je zatim ugašena pažljivim dodavanjem 30 mL zasićenog rastvora amonijum hlorida na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa 3x50 mL dihlorometana. Organski slojevi su spojeni, sušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluiranjem sa etil acetat/petrol etar (1:3). Ovo daje 1,3 g (60%) 2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil hlorida kao belu čvrstu supstancu. LCMS m/z: izračunato za C7H6ClNO4S: 235.64; nađeno: 236 [M+H]<+>.

Korak 2. terc-Butil 5-[2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilat

[0139]

[0140] U balon sa okruglim dnom od 100mL je stavljen 2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil hlorid (1,3 g, 5,52 mmol, 1,00 ekviv), terc-butil 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilat (1,16 g, 5,52 mmol), dihlorometan (40 mL), i trietilamin (1,39 g, 13,74 mmol, 2,49 ekviv). Rastvor je mešan tokom 2 h na 20 °C, zatim razblažen sa 40 mL vode. Dobijena smeša je ekstrahovana sa 3x30 mL dihlorometana. Organski slojevi su spojeni, sušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluiranjem sa dihlorometan/metanol (10:1). Ovo daje 1,2 g (53%) terc-butil 5-[2H, 3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilata kao žutu čvrstu supstancu. LCMS m/z: izračunato za C18H23N3O6S: 409.46; nađeno: 410 [M+H]<+>.

Korak 3.2-[2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol

[0142] U balon sa okruglim dnom od 100mL je stavljen terc-butil 5-[2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilat (1,2 g, 2,93 mmol, 1,00 ekviv), dihlorometan (30 mL), i trifluorosirćetna kiselina (6 mL). Rastvor je mešan tokom 1 h na 20 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 10 mL metanola i pH je podešen na 8 sa natrijum bikarbonatom (2 mol/L). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x10 mL dihlorometana. Organski slojevi su spojeni, sušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod vakuumom. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluiranjem sa dihlorometan/metanol (10:1). Ovo daje 650 mg (72%) 2-[2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol kao žutu čvrstu supstancu. LCMS m/z: izračunato za C13H15N3O4S: 309.34; nađeno: 310 [M+H]<+>.

Intermedijer 2: 2-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)sulfonil)-1,2,3,4,5,6-heksahidropirolo

[3,4-c] pirol

[0143]

[0144] Pripremljen je kao što je opisano za intermedijer 1 (korak 2 i korak 3), upotrebom odgovarajućih sintetskih prekursora.

Korak2: terc-butil 5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilat

[0145] Ovo je rezultiralo sa 170 mg (98%) terc-butil 5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilata kao braon čvrsta supstanca. LCMS: m/z= 409 [M+H]<+>.

Korak 3: 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol

[0146] Ovo je rezultiralo sa 200 mg (91%) 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H, 6H-pirolo[3,4-c]pirola kao braon ulja. LCMS: m/z= 309 [M+H]<+>.

Intermedijeri 3 i 4. (S)-3-hidroksi-2-fenilpropanska kiselina i (R)-3-hidroksi-2-

fenilpropanska kiselina

[0148] Materijali 3-hidroksi-2-fenilpropanska kiselina (1 g) je odvojena pomoću Prep-SFC pod sledećim uslovima: naziv instrumenta: SHIMADZU LC-20AD, LC parametri: način rada pumpe: Binarni gradijent, Start konc. pumpe B: 100.0%, ukupni protok: 170 mL/min, faza A, faza B: MeOH (0,1% HAC), naziv kolone: CHIRALPAK AD-H, dužina: 100 mm, unutrašnji prečnik: 4,6 mm, veličina čestica: 5µm, temperatura kolone: 20 °C, PDA Model: SPD-M20A, talasna dužina: od 190 nm do 500 nm. Ovo daje signal 1: (Rt = 5.76 min) 380 mg (S)-3-hidroksi-2-fenilpropanska kiselina kao bela čvrsta supstanca, i signal 2: (Rt = 6.87min) 370 mg (R)-3-hidroksi-2-fenilpropanska kiselina kao bela čvrsta supstanca.

1

[0149] H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.31 (br s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 4.94 (br s, 1H), 3.92 (t, J = 9 Hz,

1H), 3.67-3.54 (m, 2H). S-enantiomer : (C 0.02, voda); [literatura: -79] R-enantiomer : (C 0.02, voda).

Intermedijer 5: 1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-il)-2-(piridin-2-il)etan-1-on

[0150]

[0151] Pripremljen prema reakcionim uslovima opisanim za primer 1 iz odgovarajućih reagenasa.

1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2-(piridin-2-il) etan-1-on je izolovan kao bela čvrsta supstanca (300 mg, 76%). LC-MS: m/z: izračunato za C20H20N4O5S: 428.12; nađeno 429.10 [M+H<]+>.

Intermedijer 6: 1-(5-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)- 2-(piridin-2-il)etan-1-on

[0152]

[0153] Pripremljen prema reakcionim uslovima opisanim za primer 7 iz odgovarajućih reagenasa. Sirov materijal je prečišćen sa prep-HPLC: Kolona: SunFire Prep C185µm 19*150mm; mobilna faza: voda (sadrži 0,1%TFA) i CH3CN sa gradijentom od 43% do 73% CH3CN u 7 min; UV talasna dužina detektora: 220 nm. Ovo je rezultiralo sa 25,6 mg (21%) 1-(5-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2-(piridin-2-il)etan-1-ona kao bele čvrste supstance.

1

[0154] H NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.50-8.51 (d, J = 4.2Hz, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 7.71-7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 3H), 6.37-6.85 (t, J = 72.6 Hz, 1H), 4.40 (br, 2H), 3.97-4.14 (br, 6H), 3.90-3.94 (br, 2H). LC-MS m/z: Izračunato za C20H19F2N3O4S:

435.11; nađeno: 436 [M+H] .

Intermedijer 7: 2-(benzofuran-5-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-heksahidropirolo[3,4-c]pirol

hidrohlorid

[0155]

Korak 2

Korak 1. terc-Butil 5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilat

[0156] Rastvoru terc-butil 3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilata (0,7 g, 3,33 mmol) u ace-tonitrilu (20 mL) i DIEA (1,70 mL, 9,76 mmol) je dodat benzofuran-5-sulfonil hlorid (17,48 ml, 3,50 mmol) u 1,4 dioksanu (17 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je obrađena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije terc-butil 5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilat (1,3 g, 3,33 mmol, 100%) kao

ulje. LCMS: m/z = 413 [M+Na] .

Korak 2.2-(benzofuran-5-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-heksahidropirolo[3,4-c]pirol hidrohlorid

[0157] Terc-butil 5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilat (1,3 g, 3,33 mmol) je rastvoren u smeši metanola (3,0 mL), DCE (10,0 mL) i 4 M HCl u 1,4-dioksanu (5,0 mL). Reakcija je zagrevana na 50 °C u toku 2 h. Rastvarači su upareni pod smanjenim pritiskom i reakciona smeša je azeotropno osušena sa toluenom i sušena dalje pod vakuumom preko noći da bi se dobio 2-(benzofuran-5-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-+ heksahidropirolo[3,4-c]pirol hidrohlorid (0,95 mg, 3,33 mmol, 100%). LCMS: m/z = 291 [M+H] .

Intermedijer 8: 1-(6-((3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)sulfonil)-2,3-dihidro-4H-benzo[b] [1,4]oksazin-4-il)etan-1-on hidrohlorid.

[0158]

[0159] Pripremljen je kao što je opisano za intermedijer 7, upotrebom odgovarajućih sintetskih

prekursora. 94 % ukupnog prinosa. LCMS: m/z = 350 [M+H] .

Intermedijer 9: Hlorovodonična so 2-(piridin-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-

heksahidropirolo[3,4-c]pirola

[0160]

[0161] Pripremljen je kao što je opisano za intermedijer 7, upotrebom odgovarajućih sintetskih prekursora.

Korak 1. terc-Butil 5-(piridin-2-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilat.

[0162] Izolovan kao narandžasta čvrsta supstanca (570 mg, 36 %). Materijal je korišćen bez

dodatnog prečišćavanja. LCMS: m/z = 352 [M+H] .

Korak 2. Hlorovodonična so 2-(piridin-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-heksahidropirolo[3,4-c]pirola

[0163] Izolovan kao bela čvrsta supstanca (467 mg, kvantitativni prinos). LCMS: m/z = 252

[M+H] .

Intermedijer 10: 3-hidroksi-2,2-dimetil-1-(3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-on hidro-hlorid

[0164]

2 4 M H ldioksan

[0165] Rastvoru terc-butil 3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-carboksilata (50,5 mg, 0,24 mmol) u DCM (1,2 mL) i DIEA (105 µL, 0,60 mmol) je dodata 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanska kiselina (28,4 mg, 0,240 mmol) u 1,4 dioksanu (1,2 mL), a zatim rastvor HATU (630 µl, 0,252 mmol) u acetonitrilu (1,3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata i obrađena sa 1 N NaOH (vodenim) i EtOAc. Dobijeni materijal je rastvoren u DCM (0,9 mL) i dodat je 4 M HCl u 1,4-dioksanu (0,36 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana, azeotropno osušena sa toluenom i sušena dalje pod vakuumom da bi se dobio 3-hidroksi-2,2-dimetil-1-(3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-on hidrohlorid (44,4 mg, 0,180 mmol, 750 % prinosa).

Intermedijer 11: Hlorovodonična so (R)-(tetrahidrofuran-3-il)(3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metanona

[0166]

1

[0167] Pripremljen prema proceduri za intermedijer 10, upotrebom odgovarajućih sintetskih prekursora

Intermedijer 12: 6-((3,4,5,6-Tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)sulfonil)benzo[d]tiazol

hidrohlorid

[0168]

[0169] U balon sa okruglim dnom od 50 mL je dodat terc-butil 3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilat hidrohlorid (0,5 g, 2,026 mmol), DIEA (1,059 ml, 6,08 mmol), i dioksan (10 mL) da bi se dobila braon suspenzija. Dodat je benzo[d]tiazol-6-sulfonil hlorid (0,497 g, 2,128 mmol). Reakcija je zagrevana na 50 °C uz mešanje u toku 2 sata. Isparljivi sastojci su uklonjeni pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ponovo suspendovan u dioksanu (10 mL) i dodat je 4 M HCl u dioksanu (5,07 ml, 20,26 mmol). Reakcija je zagrevana na 50 °C uz mešanje u toku 2 sata. Isparljivi sastojci su uklonjeni pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 6-((3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)sulfonil)benzo[d]tiazol hidrohlorid (0,640 g, 1,865 mmol, 92

%) kao braon ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS: m/z = 307.9 [M+H] .

Intermedijer 13: 2-[[4-(difluorometoksi)benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol hidrohlorid

[0170]

[0171] Pripremljen prema proceduri za intermedijer 12, upotrebom odgovarajućih sintetskih

prekursora. Dobijeno 0,652 g (1,848 mmol, 91 %). LCMS: m/z = 317.1 [M+H] .

Intermedijer 14: Hlorovodonična so 2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)sulfonil)-1,2,3,4,5,6-heksahidropirolo [3,4-c]pirola

[0172]

[0173] Pripremljen prema proceduri za intermedijer 12, upotrebom odgovarajućih sintetskih

2

prekursora. LCMS: m/z = 319.9 [M+H] .

Intermedijer 15: TFA so 2,2-dimetil-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazina

[0174]

Korak 6

Korak 1.2-bromo-N-(2-hidroksifenil)-2-metilpropanamid

[0175] U 3-grli balon sa okruglim dnom od 500-mL je dodata smeša 2-aminofenola (5 g, 45,82 mmol, 1,00 ekviv), THF-a (150 mL) i TEA (5,1 g, 50,40 mmol).2-bromo-2-metilpropanoil bromid (11,6 g, 50,46 mmol, 1,10 ekviv) je zatim dodat u kapima. Rastvor je mešan tokom 1 h na 0 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (15 mL). Rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3x200 mL), zatim je ekstrakt ispran slanim rastvorom (2x150 mL) i sušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata da bi se dobio 2-bromo-N-(2-hidroksifenil)-2-metilpropanamid (11,0 g, 93%) kao

žuto ulje. LCMS: m/z = 259 [M+H] .

Korak 2.2,2-Dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-on

[0176] U 3-grli balon sa okruglim dnom od 250-mL je dodat 2-bromo-N-(2-hidroksifenil)-2-metilpropanamid (6 g, 23,25 mmol, 1,00 ekviv), Cs2CO3(9,85 g, 30,23 mmol, 1,30 ekviv), i DMF (180 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 3 h na 60 °C, zatim zaustgavljena dodavanjem vode (200 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x200 mL), i ekstrakt je ispran slanim rastvorom (2x150 mL) i sušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata da bi se dobio 2,2- dimetil-3,4-dihidro-2H-+

1,4-benzoksazin-3-on (2,2 g, 53%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: m/z = 178 [M+H] .

Korak 3.2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin

[0177] Smeša 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-3-ona (2,76 g, 15,58 mmol, 1,00 ekviv) i THF (10 mL) je pripremljena u 3-grlom balonu sa okruglim dnom od 100-mL. Smeša je ohlađena do 0 °C, zatim BH3THF (1 M, 23,4 mL, 1,50 ekviv) je dodat kap po kap uz mešanje. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na 70 °C. Reakcija je zaustavljena dodatkom metanola (4 mL), zatim koncentrovana pod vakuumom. pH je podešen na 6.0 pomoću 1 N vodenog rastvora HCl i mešan tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je neutralizovan sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata i pH je podešen na 8,0. Rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (50 mL), zatim je organska faza isprana slanim rastvorom (30 mL), sušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin (2,90+ g) kao bezbojno ulje. Materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. LCMS: m/z = 164 [M+H] .

Korak 4.2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonil hlorid

[0178] 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin (500 mg, 3,06 mmol, 1,00 ekviv) je stavljen u 3-grli balon sa okruglim dnom od 100-mL i ohlađen do 0 °C. Hlorsumporna kiselina (5 g, 42,91 mmol, 14,01 ekviv) je dodata kap po kap. Rastvor je mešan tokom 2 h na 60 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (50 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (50 mL). Organska faza je isprana slanim rastvorom (3x20 mL), sušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonil hlorid (0,14 g, 17%) kao žuto ulje.

Korak 5. terc-butil 5-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo [3, 4-c]pirol-2-karboksilat

[0179] U balon sa okruglim dnom od 25-mL je dodat 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonil hlorid (124 mg, 0,47 mmol, 1,00 ekviv) i dihlorometan (2 mL), praćen dodatkom tercbutil 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilata (100 mg, 0,48 mmol, 1,00 ekviv) i DIEA (110 mg, 0,85 mmol, 2,00 ekviv). Rastvor je mešan tokom 2 h na 25 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem etil acetata (20 mL). Smeša je isprana slanim rastvorom (3x10 mL), sušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena, i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu sa dihlorometan / etil acetat (10:1) da bi se dobio terc-butil 5-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-+

karboksilat (0,102 g, 49%) kao svetlo žuto ulje. LCMS: m/z = 436 [M+H] .

Korak 6. TFA so 2,2-dimetil-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazina

[0180] Rastvoru terc-butil 5-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilata (102 mg, 0,23 mmol, 1,00 ekviv) u dihlorometanu (3 mL) dodat je TFA (600 mg, 5,31 mmol, 23,00 ekviv). Rastvor je mešan tokom 2 h na 25 °C pod atmosferom azota. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobila TFA so 2,2-dimetil-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazina, (85 mg) kao svetlo žuto ulje. Materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.

LCMS: m/z = 336 [M+H] .

Intermedijeri 17 i 18: (2R,3S i 2S,3R) 3-hidroksi-2-fenilbuterna kiselina i (2S,3S i 2R,3R) 3-hidroksi-2-fenilbuterna kiselina

4

1. diizopropilamin

n-BuLi, THF, -50ͦC

2. acetaldehid

Intermedijer 17 Intermedijer 18

[0182] U 3-grli balon sa okruglim dnom od 250-mL očišćen i održavan sa inertnom atmosferom azota su dodati 2-fenilsirćetna kiselina (2 g, 14,69 mmol, 1,00 ekviv) i tetrahidrofuran (50 mL). LDA (3,00 ekviv, 22 mL, 2 N u THF) je dodat uz mešanje na -50 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na -50 °C, zatim je dodat acetaldehid (1,94 g, 3,00 ekviv). Reakcija je mešana tokom 1 h na -50 °C i zatim 1 h na sobnoj temperaturi. Dodat je 3 N vodeni rastvor hlorovodonika (3 N, 20 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x100 mL). Organska faza je sušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom eluiran sa dihlorometan/metanol (10:1). Ovo daje:

Intermedijer 17 : Smeša (2R,3S i 2S,3R)-3-hidroksi-2-fenilbuterna kiselina pretpostavljena stereohemijska konfiguracija). Dobijeno 700 mg (3,89 mmol, 26%) kao

ulje. LCMS: m/z = 222 [M+1] .

Intermedijer 18 : Smeša (2R,3R i 2S,3S)-3-hidroksi-2-fenilbuterna kiselina pretpostavljena stereohemijska konfiguracija). Dobijeno 700 mg (3,89 mmol, 26%) kao

bela čvrsta supstanca. LCMS: m/z = 222 [M+1] .

Primeri 1 i 2: (2S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c] pirol-2-il)-3-hidroksi-2-fenilpropan-1-on (Primer 1) i (2R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroksi-2-fenilpropan-1-on (Primer 2)

[0183]

Primer 2

[0184] U balon sa okruglim dnom od 100 mL je stavljen 2-[2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol (150 mg, 0,48 mmol, 1,00 ekviv), 3-hidroksi-2-fenilpropanska kiselina (97 mg, 0,58 mmol, 1,20 ekviv), dihlorometan (10 mL), HATU (369 mg, 0,97 mmol, 2,00 ekviv) i DIEA (188 mg, 1,46 mmol, 3,00 ekviv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 20 °C. Reakciona smeša je razblažena sa 20 mL vode i ekstrahovana sa 3x20 mL dihlorometana. Organski slojevi su spojeni, sušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen prep-TLC eluirano sa dichlorometan/metanol (20:1) i dalje prečišćen prep-HPLC (Kolona: XBridge C18 OBD Prep Kolona, 100 Å, 5 µm, 19 mm x 250 mm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/L NH4HCO3), Mobilna faza B: MeCN; Gradijent: 15% B do 45% B preko 8 min; Protok: 20 mL/min; UV detektor: 254 nm). A onda su dva enantiomera razdvojena prep-hiralnom HPLC (Kolona, Daicel CHIRALPAK® IF, 2,0 cm x 25 cm, 5 µm; mobilna faza A: DCM, faza B: MeOH (zadržavanje 60% MeOH preko 15 min); Protok: 16 ml/min; detektor, UV 254 & 220 nm). Ovo je rezultiralo sa signalom 1 (Primer 2, Rt: 8,47 min) 9,0 mg (4%) (2R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroksi-2-fenilpropan-1-on kao žuta čvrsta supstanca. I signal 2 (primer 1, Rt: 11,83 min) 10,6 mg (5%) (2S)-1-(5-[2H,3H-[1,4] dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroksi-2-fenil-propan-1-on kao žuta čvrsta supstanca.

1

[0185] Primer 2 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 5H), 4.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52-4.45 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.11-3.87 (m, 8H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.44-3.43 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: izračunato za

C22H23N3O6S: 457.13; nađeno: 458.0 [M+H] .

1

[0186] Primer 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 5H), 4.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.11-3.87 (m, 8H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3+.44-3.41 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: izračunato za C22H23N3O6S: 457.13; nađeno: 458.0 [M+H] .

Primeri 3 i 4: (2S ili 2R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroksi-2-(piridin-2-il)propan-1-on (Primer 4) i (2R ili 2S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroksi-2-(piridin-2-il) propan-1-on (Primer 3)

[0187]

Primer 4

[0188] U balon sa okruglim dnom od 25 mL je stavljen 1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2-(piridin-2-il)etan-1-on (80 mg, 0,17 mmol, 1,00 ekviv) i tetrahidrofuran (10 mL). Dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 8 mg, 0,20 mmol, 1,18 ekviv). Rastvor je mešan tokom 10 min na 20 °C, zatim je rastvor formaldehida (8,8 mg) u tetrahidrofuranu (1 mL) dodat kap po kap uz mešanje na -10 °C. Smeša je mešana tokom 2 h na 20 °C, zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen prep-HPLC (Kolona: XBridge C18 OBD Prep Kolona, 100 Å, 5 µm, 19 mm x 250 mm; Mobilna faza A: voda (0,05% NH3·H2O), Mobilna faza B: MeCN; Gradijent: 20% B do 45% B preko 8 min; Protok: 20 mL/min; UV Detektor: 254 nm). Enantiomeri su razdvojeni prep-hiralnom HPLC (Kolona, Daicel CHIRALPAK® ID, 2,0 cm x 25 cm, 5 µm; mobilna faza A: MeOH, faza B: DCM (zadržavanje 30% DCM preko 23 min); Detektor, Protok: 15 ml/min; Detektor, UV 254 & 220 nm) da bi se dobio (2S ili 2R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]- 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroksi-2-(piridin-2-il)propan-1-on kao žuta čvrsta supstanca (Primer 4, Rt: 12,14 min., 19 mg, 24% prinosa), i (2R ili 2S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroksi-2-(piridin-2-il)propan-1-on kao žuta čvrsta supstanca (Primer 3, Rt: 18,44 min., 19,3 mg, 25% prinosa). Apsolutna stereohemija nije određena (*).

1

[0189] (Primer 4): H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45-8.43 (m, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74-7.62 (m, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 4.80 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 4.50-4.48 (m, 2H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 2H), 4.05-3.91 (m,+ 9H), 3.70-3.65 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: izračunato za C21H22N4O6S: 458.49; nađeno: 459.0 [M+H] .

1

[0190] (Primer 3): H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45-8.43 (m, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74-7.62 (m, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 4.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50-4.48 (m, 2H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 2H), 4.05-3.91 (m, 9+H), 3.70-3.65 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: izračunato za C21H22N4O6S: 458.49; nađeno: 459.0 [M+H] .

Primeri 5 i 6: (R ili S)-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanon (Primer 5) i (S ili R)-(5((2,3-dihidro-[1,4]di-oksino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanon (Primer 6)

[0191]

Primer 6

[0192] (5-((2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanon je pripremljen koristeći reakcione uslove opisane za primer 1 iz odgovarajućih reagenasa. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiran sa dihlorometan/metanol (20:1) i dalje prečišćen prep-HPLC (Kolona: XBridge BEH C18 OBD Prep kolona, 130 Å, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Mobilna faza: voda (10 mmol NH4HCO3), MeCN (1% MeCN do 40% preko 8 min); Protok: 20 mL/min; Detektor: 254 & 220 nm). Dva enantiomera su razdvojena chiral-prep-HPLC (Kolona, Daicel CHIRALPAK® IB, 2.0 cm x 25 cm, 5 µm; mobilna faza A: DCM, faza B: Etanol (zadržavanje 75% DCM preko 13 min); Protok: 14 ml/min; Detektor, UV 254 & 220 nm; Vreme zadržavanja: Primer 5: 9,22 min, Primer 6: 11,57 min) da bi se dobio (R ili S)-(5-((2,3-dihidro-[1,4]di-oksino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanon kao bela čvrsta supstanca (5,3 mg, 2%) i (S ili R)-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanon kao bela čvrsta supstanca (4,9 mg, 2%). Apsolutna stereohemija nije određena (*).

1

[0193] Primer 5 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.57-4.50 (m, 2H), 4.36-4.25 (m, 4H), 4.15-4.09 (m, 6H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.49-3.33 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: izračunato za C19H23N3O6S: 421.13; nađeno: 422 [M+H]<+>.

1

[0194] Primer 6 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.54-4.52 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 4H), 4.15-4.09 (m, 6H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: izračunato za C19H23N3O6S: 421.13;

nađeno: 422 [M+H] .

Primer 7: 1-(5-[[4-(difluorometoksi)benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroksi-2,2-dimetilpropan-1-on

[0196] U balon sa okruglim dnom od 50 mL je stavljen 2-[[4-(difluorometoksi)benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol hidrohlorid (113 mg, 0,32 mmol, 1,00 ekviv), dihlorometan (10 mL), 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanska kiselina (41 mg, 0,35 mmol, 1,10 ekviv), DIEA (123 mg, 0,95 mmol, 3,00 ekviv) i HATU (241 mg, 0,63 mmol, 2,00 ekviv). Rastvor je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirov proizvod je prečišćen prep-HPLC (Vode I: kolona: Xbridge Prep C185 µm 19x150mm; mobilna faza gradijent: CH3CN/voda (0,05% NH4OH) od 32% do 47% za 7 minuta; UV talasna dužina detektora: 254nm.) da bi se dobilo 25,3 mg (19%) 1-(5-[[4-(difluorometoksi)benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroksi-2,2-dimetilpropan-1-ona kao bele čvrste supstance.

1

[0197] H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.89-7.92 (m, 2H), 7.39-7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17-7.66 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 4.68-4.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90-4.50 (m, 8H), 3.40-3.42 (d, J = 5.4 Hz,

2H), 1.09 (s, 6H). LC-MS (ESI) m/z: Izračunato za C18H22F2N2O5S: 416.12; nađeno: 417 [M+H] .

[0198] Primeri u tabeli 1 u nastavku su pripremljeni u skladu sa procedurama opisanim gore na primer 7, upotrebom odgovarajućih sintetskih prekursora.

Tabela 1.

(nastavak)

1 (nastavak)

Primer 19: 1-(5-(Benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroksi-2,2-dimetilpropan-1-on

[0199]

[0200] U 0,2 M rastvor 3-hidroksi-2,2-dimetil-1-(3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-on hidrohlorida (300 µl, 0,060 mmol) u CH3CN sa 10% DIEA dodat je 0,2 M rastvor benzo[d]tiazol-6-sulfonil hlorida (300 µl, 0,06 mmol) u CH3CN sa 3% DIEA. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 sati, zatim koncentrovana i podeljena između etil acetata i vodenog NaOH (1 N). Organska faza je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i sirov materijal je prečišćen prep-HPLC da bi se dobio 1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroksi-2,2-dimetilpropan-1-on (2,6 mg, 10 % prinosa).

LCMS: m/z 408 [M+H] .

[0201] Primeri u tabeli 2 u nastavku su pripremljeni u skladu sa postupkom opisanim gore na primer 19, upotrebom odgovarajućih sintetskih prekursora.

2

Tabela 2.

Primer 26: (2S,3R i 2R,3S)-1-(5-[[4-(difluorometoksi)benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c] pirol-2-il)-3-hidroksi-2-fenilbutan-1-on

[0202]

-

[0203] U bočicu od 8 mL je dodat 2-((4-(difluorometoksi)fenil)sulfonil)-1,2,3,4,5,6-heksahidropirolo[3,4-c]pirol hidrohlorid (64 mg, 0,18 mmol, 1,00 ekviv), DMF (1,50 mL), DIEA (58 mg, 0,45 mmol, 2.50 ekviv), (2S,3R i 2R,3S)-3-hidroksi-2-fenilbuterna kiselina (40 mg, 0,22 mmol, 1,20 ekviv), i HATU (84 mg, 0,22 mmol, 1,20 ekviv). Rastvor je mešan tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je razblažen sa 50 mL etil acetata, ispran sa 4x15 mL rastvora koncentrovane soli, sušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Sirov proizvod je prečišćen prep-TLC (DCM/EA = 1/2) da bi se dobio (2S,3R i 2R,3S)-1-(5-[[4-(difluorometoksi)benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroksi-2-

1

fenilbutan-1-on kao bela čvrsta supstanca (41 mg, 47%). H NMR (300MHz, CDCl<3>): δ ppm 7.85-7.80 (m, 2H), 7.37-7.23 (m, 7H), 6.59 (t, J = 72.6 Hz, 1 H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.25-3.95 (m, 7H),

3.78-3.74 (m, 1H), 3.39 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3 H). LCMS: m/z = 479.0 [M+H] .

[0204] Primeri u tabeli 3 u nastavku su pripremljeni u skladu sa postupkom opisanim gore na primer 26, upotrebom odgovarajućih sintetskih prekursora.

Tabela 3.

4

Primer 32: (2S)-1-[5-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazine-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-3-hidroksi-2-fenilpropan-1-on

[0205]

[0206] U balon sa okruglim dnom od 25 mL je dodata TFA so 2,2-dimetil-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazina (112 mg, 0,25 mmol, 1,00 ekviv), (2S)-3-hidroksi-2-fenilpropanska kiselina (42 mg, 0,25 mmol, 1,00 ekviv), HATU (80 mg, 0,21 mmol, 0,84 ekviv), DCM (2,00 mL), i DIEA (58 mg, 0,45 mmol, 2,00 ekviv). Rastvor je mešan tokom 2 h na 25 °C, zatim ekstrahovan sa 20 mL etil acetata. Organska faza je isprana sa 20 mL rastvora koncentrovane soli, sušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluiranjem sa dihlorometan/metanol (20/1) da bi se dobio (2S)-1-[5-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4c]pirol-2-il]-3-hidroksi-2-fenilpropan-1-on kao bela čvrsta supstanca (18.7 mg, 15%).<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.29-7.28 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 1H), 3.97 -3.93 (m, 8H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.02 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H). LCMS: m/z = 484.0 [M+H]<+>.

Primeri 33 i 34: 6-(5-[[(3S ili 3R)-oksan-3-il]karbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin (primer 33) i 6-(5-[[(3R ili 3S)-oksan-3-il]karbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin (primer 34)

[0207]

Hiralno razdvajanje Primer 33

Primer 34

Korak 1.1-(6-[5-[(oksan-3-il)karbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-4-il)etan-1-on

[0208]

[0209] U bočicu od 8 mL očišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom azota je dodata oksan-3-karboksilna kiselina (62,4 mg, 0,48 mmol, 1,20 ekviv), DIEA (154,8 mg, 1,20 mmol, 3,00 ekviv), 1-(6-((3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)sulfonil)-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oksazin-4-il)etan-1-on hidrohloridna so (154,4 mg, 0,40 mmol, 1,00 ekviv), HATU (167,2 mg, 0,44 mmol, 1,10 ekviv), i dihlorometan (4 ml). Rastvor je mešan tokom 4 h na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirov proizvod je prečišćen prep-TLC (DCM/MeOH=15/1) da bi se dobilo 100 mg (54%) 1-(6-[5-[(oksan-3-il)karbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-4il)etan-1-ona kao bele čvrste supstance. LCMS (ESI) m/z: Izračunato za C22H27N3O6S: 461.16; nađeno: 462.0 [M+H]<+>.

Korak 2.6-[5-[(oksan-3-il)karbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-ben-zoksazin

[0210]

[0211] U bočicu od 8 mL je stavljen 1-(6-[5-[(oksan-3-il)karbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfo-nil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-4-il)etan-1-on (92 mg, 0,20 mmol, 1,00 ekviv) i rastvor natrijum hidroksida (32 mg, 0,80 mmol, 4,00 ekviv) u metanolu (2 ml) i voda (0,5 ml). Rastvor je mešan tokom 4 h na sobnoj temperaturi, zatim je pH podešen na 9 sa hlorovodoničnom kiselinom (2 mol/L). Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluiranjem sa dihlorometan/metanol (50/1). Sirov proizvod (100 mg) je dalje prečišćen prep-HPLC (Kolona: Xbridge Prep C185µm 19x150mm; mobilna faza: voda (sadrži 0,05% NH3·H2O) i CH3CN sa gradijentom od 16% do 34% CH3CN u 10 min; detektor UV talasne dužine 220 & 254 nm) da bi se dobio 80 mg (96%) 6-[5-[(oksan-3-il)karbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin kao bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z: Izračunato za C20H25N3O5S: 419.15; nađeno: 420 [M+H]<+>.

Korak 3. Primeri 33 i 34: 6-(5-[[(3S ili 3R)-oksan-3-il]karbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin i 6-(5-[[(3R ili 3S)-oksan-3-il]karbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin

[0212]

Primer 33 Primer 34

[0213] Hiralno razdvajanje racemskog 6-[5-[(oksan-3-il)karbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazina (80 mg) je izvedeno sa hiral-prep-HPLC (SHIMADZU LC-20AT: Kolona, CHI- RALPAK IC; mobilna faza, A: etanol [sadrži 0,1% DEA], Faza B: metanol; detektor UV talasne dužine: 220 nm) da bi se dobilo 22,3 mg (28%) 6-(5-[[(3S ili 3R)-oksan-3-il]karbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazina (primer 33) kao bele čvrste supstance, i 18,9 mg (24%) 6-(5-[[(3S ili 3R)-oksan-3- il] karbonil] -1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo [3,4-c] pirol-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazina (primer 34) kao bele čvrste supstance. Apsolutna stereohemija nije određena (*).

[0214] Primer 33. Prep hiral HPLC Rt = 24,2 min.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7.24-7.19 (m, 2H), 6.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44-4.34 (d, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 4.12 (s, 6H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.56-3.37 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z: Izračunato za C20H25N3O5S: 419.15; nađeno: 420 [M+H]<+>.

[0215] Primer 34 Prep hiral HPLC Rt = 30,4 min.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7.17-7.11 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 4H), 4.12 (s, 6H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.56-3.37 (m, 4H), 2.67-2.57 (m, 1H), 1.89-1.66 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z: Izračunato za C20H25N3O5S: 419.15; nađeno: 420 [M+H]<+>.

[0216] Primeri u tabeli 4 u nastavku su pripremljeni u skladu sa postupcima opisanim gore na primer 33 i 34, koraci 1 i 2, upotrebom odgovarajućih sintetskih prekursora.

Tabela 4.

Primeri 41 i 42: (S ili R-)-1-(5-(4-(difluorometoksi)fenilsulfonil)-4,5-dihidropirolo [3,4-c] pirol-2(1H,3H,4H)-il)-3-hidroksi-2-(piridin-2-il) propan-1-on (primer 41) i (R ili S) -1-(5-(4-(difluorometoksi) fenilsulfonil)-4,5-dihidropirolo [3,4-c] pirol-2(1H,3H,4H)-il)-3-hidroksi-2-(piridin-2-il)propan-1-on (primer 42)

Primer 41 Primer 42

[0218] U trogrli balon sa okruglim dnom od 100 mL je dodat 1-(5-[[4-(difluorometoksi) benzen] sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-2-(piridin-2-il)etan-1-on hidrohloridna so (80 mg, 0,18 mmol, 1,00 ekviv) i natrijum hidrid (60% uljana disperzija, 4,4 mg, 0,18 mmol, 1,00 ekviv) u tetrahidrofuranu (10 mL). Reakciona smeša je ohlađena na -10 °C i dodat je formaldehid (5,5 mg, 0,18 mmol, 1,00 ekviv, 0,2 mL u THF) kap po kap. Smeša je mešana tokom 4 sata na 25 °C, zatim ugašena dodavanjem vode (20 mL). Rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3x20 mL). Spojeni organski slojevi su upareni pod smanjenim pritiskom i sirov materijal je prečišćen prep-HPLC pod sledećim uslovima: Kolona, X-bridge RP18, 5µm, 19x150mm; mobilna faza: voda (sadrži 0,03% amonijak) i CH3CN sa gradijentom od 45% do 60% CH3CN u 5 min; protok: 20mL/min; UV talasna dužina detektora: 254 nm. Ovo daje racemski 1-(5-(4-(difluorometoksi)fenilsulfonil)-4,5-dihi-dropirolo[3,4-c]pirol-2(1H,3H,4H)-il)-3-hidroksi-2-(piridin-2-il)propan-1-on (76 mg, 89%) kao belu čvrstu supstancua. Enantiomeri su razdvojeni hiral-prep-HPLC (SHIMADZU LC-20AD) pod sledećim uslovima: Kolona, DAICEL hiral PAK OD-H, 20x250mm, 5µm; mobilna faza: Faza A: etanol, Faza B: metanol (sadrži 0,1% DEA) sa izokratskim eluiranjem 60% etanolom; protok: 15mL/min; detektor talasna dužina: 220 nm. Apsolutna stereohemija nije određena (*). Ovo daje:

Primer 41: (S ili R)-1-(5-(4-(difluorometoksi)fenilsulfonil)-4,5-dihidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H,3H,4H)-il)-3-hidroksi-2-(piridin-2-il)propan-1-on Izolovan kao žuta čvrsta supstanca (11,3 mg, 15%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.45-8.47 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.37 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.23-7.37 (m, 4H), 4.70-4.85 (m, 1H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.03-4.06 (m, 9H), 3.70-3.72 (m, 1H). LCMS: m/z = 466 [M+H]<+>.

Primer 42: (R ili S)-1-(5-(4-(difluorometoksi)fenilsulfonil)-4,5-dihidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H,3H,4H)-il)-3-hidroksi-2-(piridin-2-il)propan-1-on Izolovan kao žuta čvrsta supstanca (14.2 mg, 19%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.45-8.47 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.31 (t, J = 73.2 Hz,1H), 7.23-7.31 (m, 4H), 4.70-4.85 (m, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.03-4.06 (m, 9H), 3.69-3.72 (m, 1H). LCMS: m/z = 466 [M+H]<+>.

Primer 43: (5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)metanon

[0220] U bočicu od 8 mL, očišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom azota, je dodat 6-((3,4,5,6-tetrahi-dropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)sulfoni[d]tiazol hidrohlorid (50 mg, 0,15 mmol, 1,00 ekviv), 2,3-dihidro-1-benzo-furan-3-karboksilna kiselina (29 mg, 0,18 mmol, 1,20 ekviv), DIEA (68 mg, 0,53 mmol, 3,50 ekviv), HATU (65 mg, 0,17 mmol, 1.20 ekviv), i DMF (1,00 mL). Rastvor je mešan tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Voda (2 mL) je dodata kap po kap. Čvrsti sastojci sakupljeni su ceđenjem. Filter kolač je ispran sa H2O 0,5 mL) i MeOH (1,0 mL), i filtrat je sakupljen i osušen pod vakuumom da bi se dobio (5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)metanon (30 mg, 45%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.66 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 2H), 4.67-4.38 (m, 5H), 4.18 (s, 4H), 4.01 (m, 2H). LCMS: m/z = 454 [M+H]<+>.

Primeri 44 i 45: (R ili S)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanon (primer 44) i (S ili R)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanon (primer 45)

[0221]

Primer 45

[0222] U trogrli balon sa okruglim dnom od 50 mL je dodat 2-(piridin-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-heksahidropirolo[3,4-c]pirol (100 mg, 0,40 mmol, 1,00 ekviv), oksan-3-karboksilna kiselina (52 mg, 0,40 mmol, 1,00 ekviv), HATU (302 mg, 0,79 mmol, 1,97 ekviv), DCM (10 mL), i DIEA (154 mg, 1,19 mmol, 2,99 ekviv). Rastvor je mešan preko noći na 20 °C. Smeša je razblažena sa 20 mL DCM, isprana sa 2x20 mL vode, sušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena, i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom, eluirajući sa etil acetat/petrol etar (10/1). Enantiomeri su razdvojeni prep-hiral HPLC pod sledećim uslovima: kolona, Daicel CHIRALPAK® IA 21.2 x 250 mm, 5 µm; mobilna faza, A = heksan, faza B = EtOH (zadržavanje 50,0% EtOH preko 42 min); protok, 20 mL/min; Detektor, UV 254 & 220 nm. Apsolutna stereohemija nije određena (*). Ovo daje:

Primer 44. (R ili S)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanon pretpostavljena stereohemijska konfiguracija).

[0223] Izolovan kao bela čvrsta supstanca (12,1 mg, 8%). Prep-hiral HPLC Rt = 24,472 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73-8.69 (m, 1H), 8.03-7.88 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 1H), 4.43-4.26 (m, 6H), 4.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.98-3.87 (m, 2H),3.54 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.50-3.34 (m, 1H), 2.68-2.49 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.69-1.48 (m, 2H). LCMS: m/z = 364.0 [M+H]<+>.

Primer 45. (S ili R)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanon pretpostavljena stereohemijska konfiguracija).

[0224] Izolovan kao bela čvrsta supstanca (7,3 mg, 5%). Prep-hiral HPLC Rt = 33,498 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.75-8.67 (m, 1H), 8.04-7.88 (m, 2H), 7.58-7.39 (m, 1H), 4.43-4.26 (m, 6H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.54 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.48-3.29 (m, 1H), 2.69-2.48 (m, 1H), 1.95-1.76 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H). LCMS: m/z = 364.2 [M+H]<+>.

Primer 46: 3-hidroksi-1-(5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2-fenilpropan-1-on

[0225]

Primer 46

[0226] U bočicu od 1,5 mL je dodat 0,2 M rastvor terc-butil 3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboks-ilat hidrohlorida (100 mL, 20 mmol) u dioksanu i čist DIEA (10 µL, 57 µmol) da bi se dobila braon suspenzija. Dodat je 0,2 M rastvor 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-sulfonil hlorida (105 µL, 20 µmol) u dioksanu. Reakcija je zagrevana na 50 °C uz mućkanje u toku 2 sata. Zatim je dodata 4 M HCl u dioksanu (50,0 µL, 0,200 µmol). Reakcija je zagrevana na 50 °C uz mućkanje dodatno 2 sata. Isparljivi sastojci su uklonjeni pod smanjenim pritiskom. U bočicu je dodat ACN (200 mL). Bočica se mućka 15 minuta da bi se ostatak ponovo suspendovao. Čist DIEA (25 µL, 0,143 mmol) i 0,2 M rastvor 3-hidroksi-2-fenilpropanske kiseline (110 µL, 22 µmol) u dioksanu je dodat u bočicu, a zatim 0,2 M rastvor HBTU (110 µL, 22 µmol) u ACN. Reakcija je zagrevana na 50 °C uz mućkanje dodatno 2 sata. Isparljivi sastojci su uklonjeni pod smanjenim pritiskom. Ostatak je pomešan sa 1N NaOH (0,5 mL) i ekstrahovan sa 3:1 EtOAc/ACN (2 x 0,5 mL). Isparljivi sastojci su uklonjeni pod smanjenim

1

pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno upotrebom HPLC-a u sprezi sa masenom spektrometrijom (eng. mass-triggered HPLC) da bi se dobio 3-hidroksi-1-(5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2-fenilpropa n-1-on. LCMS: m/z =470.2 [M+H]<+>.

[0237] Primeri in tabele 5 u nastavku su pripremljeni u skladu sa postupkom koji je gore opisan za primer 46, upotrebom odgovarajućih sintetskih prekursora.

Tabela 5.

2

Primer 47: PKR(sa/bez FBP), PKR(G332S/sa FBP), PKR(R510Q/bez FBP)

Protokol ispitivanja luminescencije

[0228] U nekim izvođenjima, "Jedinjenje za aktiviranje PKR" odnosi se na jedinjenje koje ima jednu ili više karakteristika kada se testira u skaldu sa sledećim protokolom ispitivanja luminescencije primera 47, izvedenog sa divljim tipom (wt) PKR i/ili ili bilo kojim ili više G332S mutantnih oblika PKR ili R510Q mutantnih oblika PKR: (1) vrednost AC50 manja od 40 µM (npr., jedinjenja sa vrednostima AC50 od "+", "++", ili "+++" u tabeli 6); (2) maksimalan vrednost % relativne promene (MAX%relativna promena) od više od 75%; i/ili (3) vrednost % relativne promene pri koncentraciji jedinjenja od 1,54 µM (%relativne promene@1,54 µM) od najmanje 75%. U nekim izvođenjima, jedinjenje za aktiviranje PKR može imati: (1) vrednost AC50 manju od 0,1 µM (npr., jedinjenja sa vrednostima AC50 od "+++" u tabeli 6), 0,1-1,0 µM (npr., jedinjenja sa vrednostima AC50 od "++" u tabeli 6), ili 1,01-40 µM (npr., jedinjenja sa vrednostima AC50 od "+" u tabeli 6); (2) MAX%relativne promene od 75%-250%, 250-500%, ili 75%-500%; i/ili (3) %relativne promene@1,54 µM od75%-250%, 250-500%, ili 75%-500%. U nekim izvođenjima, jedinjenje za aktiviranje PKR ima (1) vrednost AC50 manju od 1,0 µM; (2) MAX%relativne promene od 75%-500%; i/ili (3) %relativne promene@1,54 µM od 75%-500%, dobijeno u protokolu ispitivanja luminescencije sa bilo kojom od jedne ili više divljih tipova PKR (wt), G332S mutantnog oblika PKR, ili R510Q mutantnog oblika PKR. U nekim izvođenjima, jedinjenje za aktiviranje PKR ima (1) vrednost AC50 manju od 1,0 µM; (2) MAX%relativne promene od 75%-500%; i/ili (3) %relativne promene@1,54 µM od 75%-500%, dobijeno u protokolu ispitivanja luminescencije sa divljim tipom PKR (wt). U nekim izvođenjima, jedinjenje za aktiviranje PKR ima (1) vrednost AC50 manju od 1,0 µM; (2) MAX%relativne promene od 75%-500%; i/ili (3) %relativne promene@1,54 µM od 75%-500%, dobijeno u protokolu ispitivanja luminescencije sa bilo kojim jednim ili oba G332S mutantnog oblika PKR ili R510Q mutantnog oblika PKR.

[0229] Fosforilacija adenozin-5’-difosfata (ADP) različitim mutantima PKR je određena pomoću analize Kinase Glo Plus (Promega) u prisustvu ili odsustvu FBP [D-fruktoza-1,6-difosfat; BOC Sciences, CAS: 81028-91-3] kako sledi. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi reagensi su nabavljeni od Sigma-Aldrich. Svi reagensi su pripremljeni u puferu koji sadrži 50 mM tris-HCl, 100 mM KCl, 5 mM MgCl2, i 0,01% Triton X100, 0,03% BSA, i 1 mM DTT. Enzim i PEP [fosfo(enol) pirogrožđana kiselina] su dodati 2x u sve bunarčiće ploče spremne za analizu koja sadrži serijska razblaženja ispitivanog jedinjenja ili DMSO nosača. Konačne koncentracije enzima za PKR(wt), PKR(R510Q), i PKR(G332S) su 0,8 nM, 0,8 nM, i 10 nM respektivno. Konačna koncentracija PEP-a je 100 µM. Smeša enzim/PEP je inkubirana sa jedinjenjima tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi pre nego što je otpočela analiza dodavanjem 2x ADP [adenozin-5’-difosfat] i KinaseGloPlus. Konačna koncentracija ADP-a je 100 µM. Konačna koncentracija Kinase-GloPlus je 12,5%. Za ispitivanja koja sadrže FBP, reagens se dodaje na 30 µM po započinjanju reakcije. Reakcije su ostavljene da se odvijaju 45 minuta na sobnoj temperaturi sve dok luminescence nije zabeležena pomoću čitača mikroploča sa više modova BMG PHERAstar FS. Sva jedinjenja su testirana u tri primerka u koncentracijama u rasponu od 42,5 µM do 2,2 nM u 0,83% DMSO.

[0230] Vrednosti luminescencije su pretvorene u % relativnog porasta normalizacijom na prosek DMSO kontrole i množenjem sa 100. Max, min, nagib i AC50 su određeni standardnim algoritmom za podešavanje četiri parametra ActivityBase XE Runner. Jedinjenja su procenjena sa tri parametra - AC50, MAX%relativne promene, i %relativne promene@1,54 µM (slika. 1). Vrednost AC50 za jedinjenje je koncentracija (µM) koja odgovara polovini između maksimalne i minimalne vrednosti četvoroparametarske logističke krive (t.j., na kojoj % relativnog porasta duž četvoroparametarske logističke krive je polovina između MAX%relativne promene i MIN%relativne promene (središnja tačka %relativne promene)), MAX%relativne promene je najveći relativni porast posmatran pri bilo kojoj koncentraciji jedinjeja, i %relativne promene@1,54 µM je relativni porast pri koncentraciji jedinjenja od 1,54 µM. Parametar %relativne promene@1,54 µM je izabran da uhvati elemente i AC50 i MAX%relativne promene da bi se dobio redosled zasnovan i na snazi i na efektu. Koncentracija jedinjenja od 1,54 µM je izabrana kao ona koja može optimalno razlikovati grupu jedinjenja zasnovanu na rasponu posmatranih aktivnosti.

[0231] Kao što je navedeno u tabelama 6 i 7 u nastavku, vrednosti AC50 (kolone A, D, G) su definisane na sledeći način: ≤ 0,1 µM (+++); > 0,1 µM i ≤ 1,0 µM (++); > 1,0 µM i ≤ 40 µM (+); > 40 µM (0). Vrednosti

4

MAX%relativne promene (kolone B, E, H) su definisane na sledeći način: ≤ 75% (+); > 75% i ≤ 250% (++); > 250% i ≤ 500% (+++). Vrednosti %relativne promene@1,54 µM (kolone C, F, I) su definisane na sledeći način: ≤ 75% (+); > 75% i ≤ 250% (++); > 250% i ≤ 500% (+++).

TABELA 6 – Biološki podaci

(nastavak)

TABELA 7 – Biološki podaci dodatnih jedinjenja.

Claims (16)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:
2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: 5 5’ 5 5 5’ Y je veza, -(CRR)t-, -NR(CRR)t-, ili -O-; 1 1’ 2<2’>svaki R , R , R , i R je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, - (C2-C6)alkinil, -(C3-5 5 C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR , -SR<, -NO>2, 5 5’ 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , - NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , ili -5 C(O)OR , gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od 5 5 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5 5’ okso, halogen, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , 5 5’ 5 5’ 5 5 NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR; <1>1’<2>2’ ili R i R , ili R i R , zajedno sa atomom za koji su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali -(C3-C8) cikloalkilni prsten, heterocikl, (C5-C8)spirocikl ili 5-do 8-član spiroheterocikl; <1>2 ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali-(C3-C8)cikloalkil ili 3-do 8-član heterocikl; <3>R je nezavisno -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-5 5 5’ 5 5 5’ 5 C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -C(O)R , 5’ ili -C(O)OR , gde svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od 5 5 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5 5’ okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -5 5’ 5 5’ 5 5 NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR; <2>3 ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5- do 8-član heterociklični prsten; <1>3 ili R i R , zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali 5- do 8-član heterociklični prsten, opciono spojen sa aril ili heteroaril prstenom; <4>R je -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, 5 5 5 5’ 5 5 5’ heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 5 S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , ili -C(O)OR , gde svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , 5 5’ 5 5 5’ 5 5 5’ 5 5’ 5 5’ 5 -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -5 C(O)OR; <5 5’>svaki R i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -6 6 6 6’ 6 6 6’ 6 6 6’ 6 6’ 6 6’ OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , 6 6 -C(O)R , ili -C(O)OR , gde svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se 6 6 6 6 6’ 6 6 6’ 6 sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -6 6’ 6 6’ 6 6’ 6 6 S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , i -C(O)OR; <5>ili dva R na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju aril prsten 6 opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima 6 za koje su vezani obrazuju heteroaril prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju (C3-C8)cikloalkil 6 prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R; <5>ili dva R na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju 6 heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R; <5’>ili dva R na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju aril prsten 6 opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R<5’>na susednim atomima zajedno sa atomima 6 za koje su vezani obrazuju heteroaril prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R; ili dva R<5’>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju (C3-C8)cikloalkil 6 prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R; <5’>ili dva R na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju 6 heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R; <6 6’>svaki R i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -7 7 7 7’ 7 7 7’ 7 7<7’>7 7’ 7 7’ OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -S(O)NRR -NRS(O)2R , -NRS(O)R , 7 7 -C(O)R , ili -C(O)OR , gde svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se 7 7 7 7 7’ 7 7 7’ 7 sastoji od okso, halogena, -CN, -R , -OR , -SR , -NO2, -NRR , -S(O)2R , -S(O)2NRR , -S(O)R , -7 7’ 7 7’ 7 7’ 7 S(O)NRR , -NRS(O)2R , -NRS(O)R , -C(O)R , 7 i -C(O)OR; <7 7’>svaki R i R je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H, -(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C4-C8)cikloalkenil, heterociklil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, ili -C(O)OH, gde svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, aril, ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, i -C(O)OH; svaki R<8>, R<8’>, R<9>, R<9’>, R<10>, R<10’>, R<11>, i R<11’>je nezavisno, pri svakom pojavljivanju, -H,-(C1-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, ili -(C4-C8)cikloalkenil, gde svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i cikloalkenil, je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od okso, halogena, -CN, -R<7>, -OR<7>,-SR<7>, -NO2, -NR<7>R<7’>, -S(O)2R<7>, -S(O)2NR<7>R<7’>, -S(O)R<7>, -S(O)NR<7>R<7’>, -NR<7>S(O)2R<7’>,-NR<7>S(O)R<7’>, -C(O)R<7>, i -C(O)OR<7>; t je 0, 1, 2, ili 3. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima formulu (Ia-1):
3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima formulu (Ia-2):
4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima formulu (Ic):
5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 4, gde R<1>i R<1’>su svaki nezavisno vodonik, opciono supstituisani–(C1-C6)alkil, opciono supstituisani aril, ili opciono supstituisani heteroaril, ili gde R<1>i R<1’>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da obrazuju opciono supstituisani –(C3-C4)cikloakil.
6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 2 ili zahtevu 3, gde R<1>je opciono supstituisani –(C1-C6)alkil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril.
7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4, gde R<1>i R<3>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da obrazuju opciono supstituisani 5- do 6-član heterociklični prsten.
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, gde R<3>je vodonik ili opciono supstituisani–(C1-C6)alkil.
9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-8, gde R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik ili opciono supstituisani–(C1-C6)alkil.
10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-9, gde R<4>je opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril.
11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, gde svaki R<5>je nezavisno –H ili opciono supstituisani-(C1-C6)alkil, ili dva R<5>na susednim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju opciono supstituisani heterocikloalkil prsten.
12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11, gde svaki R<6>je nezavisno –(C1-C6)alkil.
13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4, gde: Y, ako je prisutan, je veza; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog -(C1-C6)alkila, opciono supstituisanog arila, i opciono supstituisanog heteroarila; R<1’>, ako je prisutan, je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, i opciono supstituisanog -(C1-C6)alkila; ili R<1>i R<1’>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali opciono supstituisani-(C3-C4)cikloalkil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik ili metil; R<3>je vodonik ili metil; ili R<1>i R<3>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali opciono supstituisani 5 do 6-član heterociklični prsten; R<4>je opciono supstituisani 6- do 10-očlan aril ili opciono supstituisani 6- do 10-očlan heteroaril, gde aril ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od -R<5>, i -OR<5>; svaki R<5>je nezavisno -H, ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>; svaki R<6>je nezavisno, -(C1-C6)alkil, i svaki R<8>, R<8’>, R<9>, R<9’>, R<10>, R<10’>, R<11>, i R<11’>, ako je prisutan, je vodonik.
14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 13, gde: Y, ako je prisutan, je veza; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila opciono supstituisanog sa –OR<5>, etil, opciono supstituisani 6-članim arilom, i opciono supstituisani 5- do 6-člani heteroaril; R<1’>, ako je prisutan, je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i metila; ili R<1>i R<1’>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali opciono supstituisani ciklopropil; R<2>i R<2’>su svaki nezavisno vodonik ili metil; R<3>je vodonik ili metil; ili R<1>i R<3>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, mogu da se kombinuju da bi formirali opciono supstituisani 5 do 6-očlan heterociklični prsten; R<4>je opciono supstituisani 6- do 10-očlan aril ili opciono supstituisani 6- do 10-očlan heteroaril , gde aril ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od -R<5>, i -OR<5>; svaki R<5>je nezavisno, -H ili opciono supstituisan -(C1-C6)alkil; ili dva R<5>na susednim atomima zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju heterocikloalkil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>; svaki od R<6>je nezavisno, -(C1-C6)alkil, i svaki R<8>, R<8’>, R<9>, R<9’>, R<10>, R<10’>, R<11>, i R<11’>, ako je prisutan, je vodonik. 1
15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano iz grupe koju čine:

    2

    4

    (nastavak)

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. 16. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.