BE385082A - - Google Patents

Description

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  "Production de nouveaux agents de contraste pour rayons Röntgen". 



   Il est connu que les composés contenant de l'iode sont fréquemment des agents de contraste peu pour rayons   Rontgen,   agents qui sont importants pour la représentation Rontgenographique d'organes, en par- ticulier des voies urinaires. 

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   La tendance de la technique est maintenant de produire par une augmentation de la concentration en iode un approfondissement de l'ombre   Rdntgen.   On a par conséquent fabriqué déjà des 2-pyridones avec une forte teneur en iode. De semblables composés ne présentaient toutefois comme agents de contraste aux rayons   Rôntgen,   en comparaison des 2-pyridone substituées monoiodiques, aucun avantage car l'introduction d'un second atome d'iode diminue considérablement la solubilité de sorte que l'administration intraveineuse a été impossible. 



   Il a maintenant été découvert que l'on parvient à des agents de contraste solubles à forte teneur en halogène lorsqu'on halogènise des 4-pyridones en 3.5-   dihalogénepyridones,   qui lorsqu'elles portent sur l'azo- te des groupes rendant solubles, sont utilisables con- trairement aux 2-pyridones correspondantes, par suite de leur plus grande solubilité à l'eau, sans difficulté pour la représentation Rontgenographique des voies uri- naires par exemple, surtout qu'elles se caractérisent par le fait remarquable qu'elles ne sont pas des   poisons.   



   Les nouvelles combinaisons qui en comparaison des composés connus antérieurement possèdent les avan- tages importants indiqués ci-dessus pour la représenta- tion Rontgenographique d'organes sont fabriqués suivant des méthodes usuelles. On peut par exemple traiter de 

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 la 4-pyridone par des agents halogénisants et   trana-   former les 4-pyridones halogénées ainsi obtenues au moyen d'acides gras   halogénés,d'acides   alkylsulfoniques 
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 halogénés,d 'alkylhalogénures alkylaminiques etc. en des dihalogène-4-pyridones substituées sur l'azote par un groupe rendant soluble, et transformer ces dernières éventuellement en des composés quarternaires. 



   On peut également opérer de telle manière que l'on halogénise d'abord suivant des procédés connus de la 4-aminopyridine, qu'on transforme la   dihalogène-4-     aminopyridine   par diazotation en la 4-pyridone corres- pondante et qu'on transforme cette dernière comme plus haut en dérivés N-alkyliques. 



   Le plus avantageux est d'employer la voie de la transformation directe de pyridine en composés dihalo- gène-4-pyridoniques. Le chlorure de 4-pyridyl-pyridinium obtenu par Inaction de chlorure de   thionyle   sur la pyri- dine est décomposé par chauffage avec de l'eau en 4-py-   ridone   et l'on fait agir directement dans la solution de réaction obtenue l'agent halogénisant, par exemple de monochlorure   d' iode .   



   Exemple 1 : 
50 g de 4-pyridone sont dissous dans 300 ccm d'acide chlorhydrique à 20 % et traités progressivement par une solution de 180 g de monochlorure d'iode dans 200 ocm 

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 d'acide chlorhydrique à 20%. Après 24 heures, la solu- tion est rendue fortement alcaline par une lessive de soude, le sel de sodium de la diiodo-4- pyridone préci- pité est essoré et séché. 



   Ensuite 74 g de ce composé sont dissous dans 200 ccm d'eau et chauffés à l'ébullition pendant deux heures avec une solution de 57 g d'acide chloroacé- tique dans 600 ccm de lessive de soude normale. Après le refroidissement   e   liquide de réaction est traité par l'acide chlorhydrique, l'acide précipité ayant pour formule 
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 est purifié par redissolution au moyen d'une solution de carbonate de sodium. Il fond à   2460   avec décomposition Pour l'obtention du sel de sodium, il est dissous dans la quantité calculée de lessive de soude normale et évaporée. Le rendement vaut environ 70-80 g. Le 3.5- diiodo-4-pyridone-N-acétate de sodium ( contenant 60% d'iode) se dissout en 33.6 parties dans 100 parties d'eau, ce qui correspond à une teneur de 22 parties d'iode.

   Au contraire on ne peut, avec le composé mono- iodé de la 2-pyridone ayant une teneur en iode de 42%, 

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 qui se dissout jusqu'à 35 parties dans l'eau froide, mettre en solution que 14 parties d'iode. 



   Lors de la représentation Rontgenographique des voies urinaires d'un chien, on a observé par exemple lorsqu'on avait administré au chien de 26 kg par voie 
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 intraveineuse, 10 g de 3.5-diiodo -4-pyridone-PT-acétate de sodium, que l'urine de l'animal contient de la pre- mière à la cinquième heure après l'injection environ 5.3% d'iode combinée organiquement, en comparaison d'une teneur maxima d'environ 2.5% après l'administration du composé mono-iodé correspondant. Par conséquent l'effet de contraste aux rayons Rontgen ainsi produit est à peu près deux fois aussi fort de sorte qu'on a pu préparer de très bonnes images Rontgen des voies urinaires de cette manière. 



   Exemple 2 : 
Dans une solution de 34.7 g de 3.5-diiode-4- pyridone dans 110 ccm de lessive de soude normale, on laisse tomber goutte à goutte à la température d'ébulli- tion 40 g de chlorure diéthylaminoéthylique. Après l'achèvement de la réaction, on laisse refroidir, on sépare le produit de réaction huileux se trouvant au fond et on le recristallise dans un peu d'acétone. La N-di- 
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 éthylaminoétYa,,vl-3.5-diiodo-4-pyridone forme des cristaux incolores d'un point de fusion de 85  et est facilement 

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 soluble dans les acides et dans les dissolvants organiques à part   l' éther.   



    Exemple 3 :      8.7   de   3.5-diiodo-4-pyridone   sont dissous dans 26 ccm de lessive de soude normale au bain-marie et la dissolution est chauffée au bain-marie pendant 4 heures avec une solution saturée à chaud de 5 g de chloroacét- amide dans   30   ccm d'eau. Lors du refroidissement la 3.5-   diiodo-4-pyridone-N-acétamide   se sépare en cristaux. Re- cristallisée dans l'eau, elle présente un point de fusion de 275 . 
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  La N-méth,rl-3.5-diiodo-4-pyridone fabriquée d'une manière correspondante au moyen d'iodure de méthyl ou de sulfate diméthylique présente un point de fusion de 207 . 



   Exemple 4; 
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 34.7 g de 3.5-diiodo 4 gyrïdone sont dissous dans'26 ocm de lessive de soude normale au bain-marie et on ajoute à la solution 15 g de   monochlorhydrine.   



    Après   un repos de plusieurs heures au bain-marie il se sépare une bouillie épasse de cristaux qui est   ess-orée   à la trompe et qui après traitement par une lessive de soude normale, est recristallisée dans l'acide chlor- 
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 hydrique dilué. La N-(t3.y-dioxypropyî-3,5-düoda-4-- pyridone obtenue fond à 161 . 

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   Exemple 5: 
De la 3.5-diiodo-4-pyridone est transformée par l'action d'éthylène chlorhydrine en la N-(ss-oxyéthyl)- 3.5-diiodo-4-pyridone. Elle présente le point de fusion de 2600. A partir de cette dernière on peut obtenir par l'intermédiaire de la   N-(B-chloroéthyl)-3.5-diiodo-4-   pyridone, de point de fusion 1800 l'acide   3.5-diiod0-4-   pyridone-N-éthanesulfonique ou ses sels lorsqu'on fait bouillir: par exemple pendant 10 heures sous reflux 12 g de sulfite de sodium dans 60 ccm d'eau avec 16.5 g de 
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 N-(f3-chloroéthyl)-3.5-diiodo -4.-pyridone.

   Pour l'obten- tion du produit de réaction, on acidifie avec de l'aci- de chlorhydrique, on filtre, on rend le filtrat forte- ment alcalin avec une lessive de soude, on essore la bouillie de cristaux qui a pris naissance et on re- cristallise dans l'alcool dilué le sel de sodium ainsi obtenu. Il se colore lentement de façon foncée lors du chauffage au-dessus de 2500 et n'est pas encore fondu à 3000. L'acide libre obtenu par acidification du sel de sodium est également soluble à l'eau comme le sel de sodium. Le sel de baryum est difficilement soluble. Le sel de potassium peut s'obtenir à partir de la solution aqueuse de l'acide par traitement par du carbonate de potassium. 



   On parvient au même acide   3.5-diiodO-4-pyridone-   

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 N-éthanesulfonique lorsqu'à la place du chlorure   N-4thylioue   on emploie pour la transformation avec le sulfite de sodium le bromure   3.5-diiodo-4-pyridone-   N-éthylique (point de fusion 189 ) obtenu par la demi- transformation de   3.5-diiodo-4-pyridone   avec du bromure   d'éthylène.   On peut également opérer de telle manière que l'on traite directement le sel de sodium de 3.5-di- iodo-4-p,yridone avec de l'acide ss-chloroéthanesulfoni- que ou le sel de sodium de celui-ci. 



   Exemple 6: 
39 g d'acide N-méthylchélidamique sont intro- duits dans une solution de 80 g de monochlorure d'iode dans 50 ccm d'acide chlorhydrique à 20% et sont chauf- fés à 1200 pendant 10 heures dans un tube fermé. La solution de réaction est alors rendue alcali- ne, puis acidifiée fortement avec de l'acide chlorhy- drique, décolorée avec une solution de bisulfite et le précipité cristallin qui a pris naissance est essoré après refroidissement. Le précipité est mis en   digestion   avec 200 ccm d'acide chlorhydrique à 20% est essoré et recristallisé dans l'eau. 



   Le nouvel acide donne par décomposition lors du chauffage à 170-1750 de l'acide carbonique avec forma- tion de   N-méthyl-3.5-diiodo-4-pyridone   de point de fu- sion 2070 (voir exemple 3, dernier paragraphe). 

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   On parvient au même acide lorsqu'on transforme l'acide diiodo-chélidamique avec du sulfate diméthylique en l'ester d'acide N-méthyl-diiodochélidamique et qu'on saponifie ce dernier en acide. 



   Exemple 7: 
Une solution de 47 g de 4-aminopyridine dans 250 ccm d'acide chlorhydrique à 20% est traitée par une solu- tion de 170 g de monochlorure d'iode dans 400 ccm d'aci- de chlorhydrique à 20%. Sans séparer le composé d'addi- tion d'iode chlorée et de 4-aminopyridine qui prend naissance, on traite par une lessive de soude en excès et on chauffe au bain-marie jusqu'à ce que la coloration d'un rouge brun ait disparu. Après le refroidissement on épuise à l'éther, on distille   1 éther   et on fractionne le résidu. 



   La fraction qui présente pour 2 mm de pression le point d'ébullition de   130-1500   est dissoute dans l'acide chlorhydrique dilué et traitée par une solution saturée d'acétate de sodium jusqu'à ce que la solution ait une réaction neutre au congo. Alors se sépare la 3.5-diiodo-4-aminopyridine qui présente, recristallisée dans l'alcool le point de fusion de 1340. 



   La 3-iodo-4-aminopyridine présente le point de fusion de   1000   et peut être séparée des eaux-mères par addition du carbonate de potassium. 



   34.6 g de   3.5-diiodo-4-aminopyridine   sont dissous dans 50 ccm d'acide chlorhydrique à 20% et traités à la température ordinaire petit à petit par 70 ccm d'une 

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 solution à 10% de nitrite de sodium. Pour achever la réaction on chauffe encore une demi-heure au bain- marie. La   3.5-diiodo-4-pyridone   qui se sépare est essorée à la trompe et transformée comme dans les exemples précédents en ses produits N-substitués. 



    Exemple 8 ;    
120 g de pyridine sont traités par 360 g de chlorure de   thionyle.   Après un repos de deux jours à la température ordinaire, le chlorure de thionyle en excès est évacué par distillation dans le vide. Le résidu est dissous dans 160 ccm   d'eau,   clarifié au noir animal et chauffé dans l'autoclave pendant 8   heuree   à 1500 de température intérieure ou cuit pendant 48 heures. Au mélange de réaction obtenu on ajoute une solution de 111 g d'iodure de potassium et de 74.2 g d'iodate de potassium dans 600 ccm d'eau.

   Après l'aci- dification avec 200 com d'acide chlorhydrique à 20%, on chauffe pendant 4 heures à   50-60 .   La   3.5-diiodo-   4-pyridone qui se sépare est transformée comme décrit dans les exemples précédents en ses produits N-substi- tues. 



   Exemple   9@   
A une solution de   8.7 g   de N-diéthylaminoéthyl- 3.5-diiodo-4-pyridone (voir exemple 2) dans 10 ccm de benzol on fait arriver à la température d'ébullition 

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 3 g de sulfate diméthylique, après quoi avec   l'échauffe -   ment spontané de la solution, le sulfate méthylique quarternaire correspondant se précipite. Après décan- tation du benzol, le produit de réaction est mis en di- gestion avec de l'alcool chaud, et soutiré par aspira- tion et lavé à l'alcool. 



   Il constitue une poudre blanche qui fond à   2150   et est facilement soluble dans l'eau. 



   Résumé: 
1 - Procédé pour l'obtention de nouveaux agents de contraste pour rayons   Rôntgen,   caractérisé en ce qu'on transforme des 4-pyridones, qui peuvent être sub- stitués sur .l'azote par un groupement rendant soluble, par des méthodes usuelles en elle-mêmes, en   dihalogène-   4-pyridones et qu'on introduit eh cas de besoin ulté- rieurement,   d'une   manière usuelle en elle-même, sur l'azote un groupement rendant soluble. 



   20 - Forme de réalisation du procédé suivant 10, caractérisée en ce que dans le mélange de réaction ob- tenu lors de la décomposition de bichlorure de pyridil- -pyridinium par chauffage avec de l'eau, on effectue directement l'halogénisation de la pyridone et en ce   quon   introduit le groupement rendant soluble dans la dihalogène-4-pyridone ainsi obtenue. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 30 - Les produits nouveaux et leur emploi comme agents de contraste pour rayons Röntgen. **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.