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Publication number: BE421861A
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Description


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 procédé pour la fabrication de cétoines non-saturés de la série cyclopentano-polyhydro-phénanthrène. 



   La présente invention est relative à un procédé pour la préparation de cétones non-saturés de la série cyclopentanopolyhydro-phénanthrène, à partir des alcools seconda ires m nsaturés correspondants. Elle se rapporte particulièrement, par exemple, à la préparation de cétones de   stérol   non-saturés, tels que le cholesténone ou sitosténone à partir de cholestérol ou sitostérol, la préparation de cétones non-saturés de la série prégnane comme, par exemple, le prégnendione, à partir de   prégnendiol   ou prégnenolone, et à la préparation de cétones non saturés de la série androstérone, tels que l'androstendione ou testostérone, à partir de déhydro-androstérone ou   androsten-   diol. 

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  L'oxydation de pareils alcools secondaires non-saturés 
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 de la série eyfllopentsno-polyhyàro-phénanthréne pour en faire des cétones non-saturés correspondants, est déjà connue, voir par exemple : 
Diels et   bderhalden,   Berichte   37,   3099, 
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 . Diels, Gsdke, KUrting Annales 459, 21, 7iiuàaus, Berichte 9 5186   Butenandt   et   westphal,   Berichte 69, pages 443, 447. on utilise principalementcomme agents oxydants l'oxyde de cui -vre et l'acide chromique; les rendements dans ses procédés sont modérés et sont situés entre environ 25 et 60 %.Dans l'application de l'acide chromique il est recommandé de proté- ger la double liaison par addition et, ensuite, séparation d'halogène ou d'hydracide.

   Le procédé devient ainsi considéra- blement moins encombrant et les rendements ne sont pas essen-   tiellement   plus élevés, mais varient entre 40 à 60 %. 



   Dans le cas de ses cétones non-saturés, on rencontre des substances ayant principalement des qualités physiologiques valeureuses. Un perfectionnement dans le procédé de production de ces substances est, de ce fait, d'une importance commerciale extraordinaire, 
Le   procède   de la présente invention rend possible  la   pré- 
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 paration de ces c atones non-saturés de la série cyolo-penta 0:;)- polyhydro-phénanthrène à partir des alcools secondaires corres- pondants avec un reniement pratiquement quantitatif, Il dépend d'un échange de phases d'oxydation entre les alcools secondaires et un aldehyde ou cétone ajouté dans un but d'oxydation en pré-   sence   d'alcoolats métalliques. 



   Le principe de l'échange des phases d'oxydation est déjà 
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 connu, voirmeerwein et Schmidt, Annales 4:44, l et ponndorf, Zeitsch'r.f.angew.ohemie 39, 138. comme ces auteurs spésifient particulièrement, il est né-   cessaire,   pour compléter l'échange, d'enlever un composant de 

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      réaction pendant la réaction et, en fait, c'est toujours le produit d'oxydation qui est enlevé, soit par des méthodes physiques (distillation) ou par un changement chimique   se^on,   -daire (condensation ester d'un aldéhyde). Le dernier procé- dé, de ce fait, ne permet pas de récupérer le produit   d'oxy-   dation.

   A ce point de vue il peut   'être   mentionné que Meerwein et Schmidt réfèrent à leur procédé comme un   procède   de réduc- tion. D'autre part, la récupération du produit d'oxydation du mélange de réaction par distillation se produit aisément, étant donné que les points d'ébullition des aldéhydes et des cétones sont moindres que les points d'ébullicion des alcools corres- pondants.   Urie   condition nécessaire cependant est une volatilité suffisante des produits en question. Rien n'est dit en ce qui concerne la possibilité d'appliquer le principe de   l'échange   des phases   d'oxydation   à la production de cétones non-volatils ou rendus volatils de façon extrêmement difficile, tels que ceux de la série cyclopentano-polyhydro-phénanthrène.

   Apparem- ment, si les cétones ne sont pss enlevés de la réaction, il fut considéré   qu'il   devraient subir une modification chimique secon -daire comme les   aldéhydes.   



   Conformément à la présente invention, la fabrication, des cétones non-saturés de la série cyclopentano-polyhydro-phénan- thrène à partir des alcools secondaires correspondants se pro- duit d'une manière extra ordinairement douce quand ces derniers ou en présence d'autres alcoolats métalliques sont traités comme alcoolats métalliques/avec un excès de cétone ou d'aldéhyde, plus grand est l'excès   de:   cétone ou daldéhyde, d'autant plus complet sera l'oxydation. 



   Les cétones de la série cyclopentano-polyhydro-phénanthrène quand l'oxydation est bien menée, s'obtiennent à un degré de pureté tel que leur complète épuration est possible par sim- ple recristallisation. si nécessaire cependant, il peut égale- ment être fait usage de méthodes d'épuration chimiques en obli- geant le produit de réaction de réagir avec des réactifs de 

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 :1atone: tels que le semi-ssrbazide et similaires ou avec des réactifs hydroxyle dans le but d'enlever l'alcool non oxydé. 



  Ce dernier peut être soumis à un traitement subséquent, de façon qu'ainsi on   obtienne   un rendement de cétone pratiquement qua   ntitatif.   



   Les exemples suivants peuvent servir à illustrer l'inven- tion sans que celle-ci soit limitée à eeux-ai: 
Exemple 1. 
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  3,86 gr. de cholestérol sont dissous dans 100 gr. de oynio- hexanone; cette solution est traitée ave â,4 gr. a'isopropy1ate d'aluminium, hauffée pendant 4 heures à 1C0'0 t9t ensuite dis- tillée à la vapeur.Le résidu est enlevé à l'éther. Après séchage et evaporation dc- l'éther, il reste en rendement quantitatif la portion de sterol qui, après lavage avec un peu de méthanol, mon -tre un point de fusion de 78 C., Un traitement intermédiaire 
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 avec le semi-carbazide produit le semi-ea rbazone à p,f.2ô4;aveo 00 ;b de rerdeme#t. 



   Exemple 2. une solution de 3,86 gr. de cholestérol et 1 gr.   d'isopro-   pylate d'aluminium dans 60 gr.de xylène est graduellement chauf- fée à ébullition,au cours de laquelle C,56 gr. d'isopropyl-alcool sedistillent ensembleaven   environ S5   gr. dexylène. La solu- 
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 tion rE.stt.at6 de holestéry18te d'aluminium est ensuite traitée ave 100 gr. de cyclohexaaoie et chauffée pendant 4 heures 2. 



  100 C. Après distillation à la vapeur et éxtrôazion à. l'éther en rendement quantitatif, on obtient le sholestënone pratiquement pur qui peut   'être   débarrassé de petites quantitésde cholestérol inchangé par traitement aven de l'anhydride   phthalique   dans de la pyridine . 



    Exemple 3.    
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  4,86 gr. de cholestérol sont traités avec S gr. de chlor- éthylate de magnésium et 100 gr. de cyclohexsnone, de la mme ma -nière que   selle   décrite à l'exemple 1, et ensuite traités sub- 

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   séquemment.Le   rendement est le même que celui de l'exemple 1. 



   Exemple 4. 



   1,6 gr. de prégnénol-3-un-20 sont dissous, à 120 C dans 50 cm3 de cyclohexanone et, après addition de 1,7 gr. d'isopro- pylate d'aluminium, le mélange est laissé au repos pendant dix minutes à cette température. Après refroidissement, le tout est distillé à la vapeur et le résidu est enlevé à   l'éther.   Après séchage et évaporation de l'éther, le produit d'oxydation reste avec rendement quantitatif. Il présente un point de fusion de 125 à 127 C et l'activité physiologique de l'hormone corpus luteum (dans l'essai   elauberg   1 unité de lapin dans 0,7 mg.). 



   Exemple 5. 



   1,5 gr. de déhydro-androstérone sont chauffés   avec-   1,5 gr. d'isopropylate d'aluminium dans 50 cm3 de cyclohexanone pendant une demi-heure, à   100 C..   Le mélange de réaction est distillé à la vapeur. Le résidu de le distillation à la vapeur est traité, après refroidissement, avec de l'acide sulfurique dilué pour la dissolution de la suspension d'aluminium-hydroxyde. L'androsten- dione séparé sous la forme solide est obtenu après filtration en rendement quantitatif, et épuré par cristallisation à partir d'acétone dilué. 



   Exemple 6. 



   0,85 gr. d'isopropylate d'aluminium sont a joutés à une solu- tion, chauffée à 100 C, de 1 gr. d'androstendiol-monobenzoate-17 -dans 25   gr.de   cyclohexamone. Le tout est agité pendant peu de temps jusqu'à ce qu'une solution claire se produise et selle-ci est chauffée davantage pendant 30 minutes à 100 C. Après refroi- dissement rapide, le tout est distillé à la vapeur   jusquà   ce que rien ne passe plus et le résidu de la distillation est en- levé à l'éther. la solution éthérée est   séehée   et l'éther est évaporé.

   Le résidu de l'éther solide est broyé avec de l'éther de pétrole et filtré par aspiration. on obtient 0,95 gr. de dans benzoate de testostérone qui produit/de   l'éthanol   une rotation 

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 de Jo = + 140 . 
Dans le but d'enlever de faibles quantités de la matière première, la substance est chauffée en présence de 1 gr. d'an- 
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 hydride phthali- clans 10 cme de pyridine, pendant 4, heureà. 



    80-90      0. Après   refroidissement, le   tout/est   versé dans de l'eau 
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 enlevé à l'éther, la solution éthérée est lavée SU:1cessivement   avea   de   l'acide   sulfurique dilué et une lessive de soude   causti-   que diluée, séchée et l'éther est évaporé. Le résidu de l'é- 
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 ther est re3ristellisé à partir d'éthanol, de façon à obtenir ainsi 0,8 gr. de benzoate de testostérone pur à p.f.l9ao et rot3tion LijO = + 160  . 
Exemple   7.   



  10 gr. de   stigmastérol   sont dissous dans 200 gr. d'acétone 
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 ses; on y ajoute une solution de 12 gr. dlisopropylate d'alumi- nium cristallisé dans 300 cm3 de benzène et le mélange est bouilli pendant   10   heures dans l'appareil à reflux. La solution de 
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 rée2tion est ensuite agitée plusiaxs fois avec de l'sem sulfu-   rique   dilué, lavee à l'eau, séahée eu sulfate de soude et le ben- zène est évapore sous vide. Le réside faiblement coloré en jeu- 
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 ne est renristallisé de méthanol et produit du stigmastadienone en beaux cristaux. Le point de fusion du produit que l'on obtient aven un rendement de   5   gr. s'élève   à   environ   107 C.   



   Exemple 8. 
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 d T isopropylste 3,86 gr.de cholestérol et 3,4 gr./d'aluminium sont dis- 
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 sous dans 120 gr. d'asétophénone anhydre; ensuite, le mélange de réantion est chauffé pendant trois heures à 1ZOoo et, fi- noblement, soumis à la distillation à vapeur. Le traitement subséquent a lieu somme dans   l' exemple   1. par cristallisation 
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 d'acétone on obtient 3,3 gr. de cholesténone à p,,?9 C . 



  Exemple 9. 



  1,0 gr. dTandxostendiol-monobenzoate-1? est dissous dans &5 gr. de ayalohexanone anhydre et la solution est chauffée à   10000.   On ajoute alors   1,0   gr. de butylate d'aluminium tertiaire 

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 solide et, après 30 minutes de repos à ladite température, l'opération se poursuit comme dans l'exemple 6.   On   obtient 
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 0,94 go. de benzoate de testostéroneueneore impur, à rotation de ,-1120 = + 149  . 



  D 
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 par traitement avec de l'anhydride phthalique, on peut obtenir de celui-ci 0,86 gr. de benzoate de testostérone pur, 
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 p . f .191   f: 1*Jµ  = + 159   . 



  Exemp1 e 10. 



   1,6 gramme, de   prégnenol-3-un-20   et   1,7   gr   d'isopropylate   d'aluminium sont dissous clans 29,0 gr. d'acétone et 58,0 gr. 
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 de xylène et chauffés a. ébullition pendant 9 heures sous un condenseur à reflux. Le mélange de réaction est alors versé dans de l'eau acidifiée, après quoi les produits de condensa- 
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 tion colorés de l'aoé'cone passent à la phase aqueuse. La solu- tion de xylène est   lavée   plusieurs fois et séchée et, après évaporation sous vide elle laisse 1,54 gr. d'un résidu cristal- lin imprégné par un produit de réaction légèrement   huileux.par   recristallisation   d' éther,   on peut en récupérer 1,2 gr. de l'hor 
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 -mené corpus luteum à  .f.188 o, 7 = 193,10. 



     Il est   évident que des   moâifications   et changements variés dans les conditions de la réaction etc. peuvent intervenir de 
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 la part d'hommes de métier, conformément aurprineipoeexposés ci- devant et dans les revendications annexées à la présente. 



  Revendiaa tions. l.-procédé pour la préparation de cétones non saturés de la série oy clG-dpentquQ -p olyhyctro -phénanthrène à partir des alcools secondaires correspondants, comportant le traitement d'alcools secondaires de la série cyclop entano-polyhydro-phénanthrène sous la forme cilelaccla-ts métalliques ou en présence d'autres alcoo- lats métalliques avec un cétone ou un aldéhyde. 



  3.-procède selon la revenàiaatien 1, caractérisé par le 

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Claims

fait que le cétone ou l'aldéhyde avec lequel les alcools secon- daires sont à traiter, ent utilisé en excès. <Desc/Clms Page number 8>

3.-Procéde selon les /revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la séparacion des produits de réaction n'a pas lieu avant que l'oxydation soit complète.

4.-procédé selon les revendications 1 a 3, caractérisé en ne que les alcoolats métalliques et les alcools à oxyder sont produits partraitement de es alcools dans le mélange d'oxyda- taon avec des alcoolats métalliques ou d'autres alcools 5.-procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé en -ce que les alcools sont employés sous la forme d'alcoolats d'aluminium ou en présence de composés d'aluminium d'autres alcools.

6.-procède selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les alcools sont employés sous forme d'alcoolats de magnésium ou en présence de composés de magnésium d'autres al- cools.

7.-Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première des prégnénolones.

8.-Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on utilise cumme matière de départ les 17-meno- esters d'androstendiol-3,17. selon les revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière de départ le déhydro-androstérone.

10.-procédé selon les revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le cétone non saturé formé est épuré par reeristallisa- tion ou en mettant le produit de réaction en réaction avec' des réactifs de cétone, tels que le semicarbazide ou avec des réac- Tifs hydroxyle dans le but d'enlever l'al@col non oxydé.