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L'invention a trait à la préparation ae nouveaux produits de condensation à action de vitamine K1. Lé procédé conforme à l'invention
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consiste à condenser des monoesters de 2-thyl-l-napthohydroquinone, qui peuvent être obtenus par àiacylation et saponification partielle , avec du phytol, de l'isophytol ou leurs dérivés au moyen d'un agent de condensation aciue, de préférence dans un éther, dans l'aciae formique ou dans l'acide acétique glacial.
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Les monoesters de 2-méthyl-1,/-napthohydroquinone utilisés comme produits de départ peuvent être obtenus à partir de la 2-mêthyl-l,l-naph- tohydroquinone connue, par diacylation et saponification partielle, cette aernière ayant pour résultat l'élimination d'un groupe acyle. D'après le mo-
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de de préparation, on peut établir, pour ces monoesters de 2-méthyl-1.,47naph- tohyaroquinone, la formule de structure suivante:
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A titre d'exemple, la préparation de l'ester monobenzoique de
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2-méthyl-l,t,,-naphtohydroquinone à point de fusion 171 C, est indiquée ciaprès: 100 parties en poins de 2-éthyl-l,l.-naphtohydroquinone sont mises en suspension dans 900 parties en volume d'éther et sont additionnées de 400 parties en volume de pyridine.
On ajoute alors goutte à goutte 270 parties en volume de chlorure de benzoyle à une vitesse suffisante pour porter le mélange de réaction à ébullition mouérée. Ensuite, on chauffe à ébullition pendant 4 heures à reflux et on laisse reposer pendant la nuit à la température ambiante. La solution est ensuite lavée d'abord à l'eau, puis à l'aciae sulfurique étendu pour en éliminer la pyridine. L'ester dibenzoique
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de 2-méthyl-1,-raphtohynroquirlone forméi commence alors à cristalliser. Après avoir laissé reposer la solution éthérée pendant la nuit, à 0 C, on obtient 180 parties en poids d'ester dibenzoique de 2-méthyl-1,4vnéphtohyàroquinone.
On met en suspension 100 parties en poids d'ester dibenzoique de 2-méthyl-l,l,.-naphtohyaroquinone dans 1000 parties en volume d'éthanol, tout en agitant , puis on ajoute à la suspension ,aans l'espace de 2 heures, goutte à goutte 120 parties en volume d'une solution aqueuse à 10 % a'hyaroxyde de sodium. Ensuite, on soumet à une,agitation pendant 3 heures, on essore pour éliminer un peu ae substance non dissoute et on précipite le produit de réaction avec 5000 parties en volume d'eau. Après essorage ,lavage
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et recrista1lisation dans du benzène, on obtient 40 parties en poids d'ester monobenzoique de 2-méthyl-1,4-naphtohyuroquinone à point de fusion 171 C.
Conformément à l'invention, on condense le monoester de 2-méthyl-
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l,4-r;aphtohyaroquinone avec au phytol, de l'isophytol ou leurs dérivés. De préférence, on'utilise l'ester monobenzoique de z-méthyl-1,.-naphtohyâroqui- none, étant donné que le produit de condensation obtenu à partir de cet ester est cristallin et, de ce fait, est particulièrement aisé à purifier. Comme agent de condensation, on utilise des composés acides tels que par exemple, le chlorure de zinc,l'aciae sulfurique, l'acide trichloracétique, l'acide acétique ou l'acide oxalique. L'acide sulfurique'-'. en petites quantités, l'acide formique en grande quantité et le trifluorure de bore, ce dernier particulièrement sous la forme de son éthérate, conviennent particulièrement bien.
Comme solvants, on utilise avantageusement des éthers à chaîne ouverte
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ou cycliques tels que l'éther isopropylique, l'éther éthylique, l'éther bu- tylique et le dioxanne. Lorsqu'on utilise de l'éthérate de trifluorure de bore comme agent de condensation, la gamme ae températures de condensation la plus avantageuse est comprise entre 50 et 1000 G.
En considérant les propriétés et le mode de préparation des nouveaux produits ae condensation conformes à l'invention, on est amené à
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conclure qu'il s'agit das ce cas de monoesters de 2-méthyl-3-phµ%yl-1,4 naphtdhjaroquinone de la formule de structure suivante:
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Ces monoesters ae 2-méth;,Tl 3 phyt;,Tl-1,L naphthohydroquinone pré- sentent l'activité de la vitamine K1 et peuvent, par conséquent, être utilisés comme médicaments. Lester monobenzoique de 2-méthyl-3-phytyl-1,4-naphto- hyaroquinone, dans lequel le groupe benzoyle est vraisemblablement fixé sur le groupe hydroxyle en position'1,est un composé cristallin à point ae fusion 77 C.
Exemple 1
On met en suspension 50 parties en poids d'ester monobenzoique
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de 2-méth>=1-1,4-nàphtohyaroquinone à point ae fusion 171 C, dans 500 ,¯2' parties en volume d'éther dibutylique,, on ajoute à la suspension 7 parties en volume d'éthératç de trifluorure de bore et on chauffe à 85 6. Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 30 parties en poids d'isophytol dans un laps de temps de 15 minutes. On continue à agiter à 85 pendant 10 minutes, on refroidit, on lave avec une solution étendue ae bicarbonate de sodium et on évapore dans le viae. On reprend le résidu dans 500 parties en volume à'éther de pétrole, on laisse reposer pendant la nuit à 0 C, on essore et on lave à l'éther ae pétrole.
Le résidu retenu sur le filtre est de l'ester mo-
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nobenzoique de 2-méth;1-1,4-naphtohydroquinone n'ayant pas réagi. L'éther de pétrole est éliminé par aistillation et le résidu est recristallisé dans 100 parties en volume a'un mélange métbanol-éthanol 1:1, à -20 C. On obtient 40 à 45 parties en poids d'ester monobenzoique de 2-méthyl-3-phytyl- 1,4-naphtohyaroqinone. Après une nouvelle recristallisation, le composé fond à 77 C.
Exemple 2
On procède comme dans l'exemple 1, mais on utilise, à la place d'isophytol, une quantité égale de phytol.
Exemple On procèae comme dans l'exemple 1, mais on utilise, à la place d'isophytol, 32 parties en poids d'éther phytylméthylique.
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Exemple 4
On procède comme dans l'exemple 1, mais on utilise, à la place d'isophytol, 34 parties en poids d'acétate de phytyle.
Exemple 5
10 parties en poias d'ester monobenzoique de 2-méthyl-1,4-naphtohydroquinone à point de fusion 171 C, sont mises en suspension dans 200 parties en volume d'aciue formique. On ajoute alors goutte à goutte, dans l'espace de 15 minutes, 5 parties en poids d'isophytol à 20 C. On continue à agiter pendant 5 heures 1/2 à 20 C et on évapore dans le vide. On reprend le résidu dans l'éther de pétrole, puis on le laisse reposer pendant environ 2 heures à 0 C. Après essorage et séchage, on récupère 6,25 parties en poids d'ester monobenzoique de 2-méthyl-1,4-naphtohydroquinone. La fraction d'éther de pétrole est à nouveau évaporée et le résidu est recristallisé dans 16 parties en volume d'éthanol.
On obtient 4 parties en poids d'ester monobenzoique de 2-méthyl-3-phytyl-l,4-naphtohydroquinone.
Exemple 6
On procède comme dans l'exemple 1, mais on utilise comme solvant, à la place de l'éther aibutylique, 300 parties en volume d'acide acétique glacial.
Exemple 7 On dissout 2 parties en poids d'ester monobenzoique de 2-méthyl-
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1,4-naphtohyaroquinone à point de fusion 171 C, dans 20 parties en volume de dioxanne et on ajoute à la solution 0,3 partie en volume d'un mélange de dioxanne et d'acide sulfurique, mélange qui contient, dans 100 parties en volume, 33 parties en poids d'acide sulfurique. Le mélange est alors chauffé à 50 C. On ajoute goutte à goutte 2,15 parties en poids d'isophytol et on - chauffe pendant 1 heure à 50 C. Après refroidissement, on ajoute de l'eau, on reprend la partie organique dans de l'éther , on lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium et on évapore. On ajoute au résidu de l'éther de pétrole et on le refroidit pendant 2 heures à 0 C.
L'ester monobenzoique de 2-méthyl-1,4-naphtohydroquinone précipité est essoré, le filtrat est évaporé et le résiau est refroidi à -20 C, dans un mélange mé-
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thanol-éthallol 1:1. L'ester monobenzoique de 2bméthyl-3-phytyl-1,4-napàtohy- droquinone formé cristallise et est réparé.
Exemple 8
On conaense 50 parties en poias d'ester monoacétique de 2-méthyl- 1,4-naphtohyaroquinone avec 30 parties en poids d'isophytol et on élimine la substance de départ en excès de la manière décrite dans l'exemple 1. Après élimination de l'éther de pétrole par distillation, on obtient 50 parties en poids d'un sirop constitué par de l'ester monoacétique de 2-méthyl-3-phytyl-
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l,4-naphtohyàroquinone à 80% environ.