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  " Procédé de préparation de produits de oonden- sation   ".   



   Les produits de condensation du genre qui sera décrit ci- après, parmi lesquels notamment les composés de   chromanone   pré- sentent une grande importance au point de vue industriel. Ils sont utilisés, par exemple, comme antiparasitaires ou comme matière première pour la synthèse des produits de médecine hu- maine et vétérinaire.

   Les méthodes connues de préparation des chromanones sont, ou bien limitées dans leur applicabilité à la préparation de composés spéciaux ( condensation aldolique des dérivés C-oxy-acétophenones par les aldéhydes, hydrogéna- tion des chromones pour les transformer en   ohromanones,     conden-   sation de Friedel-Graft des phénols par des chlorures d'acides 

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 non saturés avec le secours de catalyseurs tels que le chlorure d'aluminium,   etc...),   ou bien exigent une opération de raffinage, comme   c'est   le cas notamment pour la réaction citée en dernier lieu, du fait de l'emploi de solvants d'élimination difficile, tels que le   dinitrobenzolet   aussi du fait que le catalyseur se perd lors du traitement de préparation.

   En outre, la conden- sation avec le chlorure d'aluminium, par exemple, ne permet généralement pas l'emploi des éthers phénoliques comme matière première sans que l'on ne prenne des mesures de précaution spé- oiales et exige, à l'opposé du procédé oonforme à l'invention, comme autres oomposants de la réaction, les chlorures acides que l'on ne peut pas toujours obtenir facilement. 



   La Demanderesse a trouvé que l'on peut éviter tous ces inconvénients des procédés connus de préparation des composés de chromanone en condensant des phénols opportunément substi- tués, avec des   acides # ,   ss non saturés dont les atomes   #,   ss, C peuvent également être substitués, en présence d'un a- gent de condensation qui est à même de dissocier l'eau et qui sert en même temps de solvant.

   Les réactions vont être expli- quées plus en détail à l'aide du schéma de réaction ci-dessous : 
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Dans ces formules, les notations R, R' et R'' désignent les mêmes substituants ou des substituants différents qui peu- vent également former un système cyclique les uns avec les au- tres.   C'est   ainsi, par exemple, que les substituants R' et R'' peuvent être liés l'un avec 1=autre,de manière que la double liaison des acides   ce, /$   non saturés se trouve, par exemple, dans un noyau hétérocyclique. 

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   Comme agents de condensation, on peut employer tous les agents qui dissocient l'eau, à condition qu'ils puissent assu- rer en même temps la fixation du groupe hydroxyle phénolique à la double liaison de l'acide organique non saturé. L'acide flu- orhydrique, de préférence anhydre et fortement concentré s'est montré particulièrement adéquat en l'occurrence. Cet acide pré- sente l'avantage particulier de permettre généralement la con- densation en l'absence de solvants. 



   Pour effectuer la réaction, on dissout ou l'on met en sus- pension les composants de la réaction dans des vases appropriés ( en cuivre, nickel, acier V 2 A, platine ) dans l'acide fluor- hydrique anhydre ou fortement concentré et l'on soumet le mélan- ge en réaction à l'exclusion de l'humidité de l'air, avec ou sans addition d'autres catalyseurs, soit à la température de la chambre, soit aussi à température plus élevée, de préférence à la température de 50 à 150 , suivant les composants de réaotion employés, à l'action de condensation exercée par l'acide fluor- hydrique. Lorsque la réaction est terminée, on sépare l'acide fluorhydrique par distillation et l'on peut alors le récupérer quantitativement. Même s'il est dilué par un peu d'eau, on peut le réutiliser plusieurs fois pour la réaction sans lui faire subir d'épuration.

   Le mélange de la réaction est alors déversé dans de l'eau ou dans des liquides à réaction alcaline et l'on isole et épure le produit de la oondensation par des procédés de filtration, de cristallisation et de distillation ou par l'un d'entre eux ou d'autre manière. Souvent, l'on obtient les produits de la réaction directement dans un état de pureté éle- vé que l'on peut à peine obtenir par les synthèses connues, par exemple avec le chlorure d'aluminium. 



   La réaction en vue de la préparation de la vitamine E et de ses homologues, présente une importance particulière. A cet- te fin, l'on condense, par exemple, la tri- ou la diméthylhydro- 

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 Quinone, la   diméthyléthylhydroquinone,   les p-aminotri- ou dimé-   thylphênols,   la naphtohydroquinone ou des dérivés opportunément aoylés ou éthérés de ces composés par des acides organiques   #,ss   non saturés, tels que l'acide phyténique, l'acide   diméthylaory-   lique ou les acides méthylalcoylacryliques dans lesquels le ré- sidu alooyle renferme 14 à 18 atomes de carbone, ou analogues. 



  Dans les ohromanones ainsi obtenues on doit réduire, pour pré- parer la vitamine E et des composés à action analogue, le groupe céto, de façon connue en soi, en groupe méthylène. 



   On prépare également les   roténoldes   par les procédés con- formes à l'invention. On peut ainsi, par exemple, condenser des acides   chramoniques   avec des polyoxybenzols, de préférence avec des résorcines alcoylées en obtenant une structure chromano-chro- manone. En ohoisissant des composants de réaction appropriés, on peut arriver à préparer de la noténone ou encore préparer facilement les chromano-chromanones obtenues à partir de celle- ci. 



   Le procédé permet ensuite également de préparer la vita- mine K et la vitamine P à partir de produits de réaction choisis convenablement. 



   En dehors des chromanones, on peut également,à partir des mélanges de   réaotion,préparer   occasionnellement des   oumaranones   des dihydrooumarines et d'autres composés. Les cumaranones et les   dihydrooumarines   se forment suivant les schémas suivants : 
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 . Au lieu d'employer des aoides non saturés à double liaison, on peut également se servir diacides non saturés à triple liai- son. Ceux-ci fournissent les dérivés de   chromone   correspondants ( par exemple la flavone ) suivant les schémas de réaction sui- vants : 
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7-oxy-2-phénylchromanone ( 7-oxy-flavone ). 



   On va expliquer à présent le procédé conforme à   l'inven-   tion à l'aide des exemples qui suivent, sans toutefois se limi- ter à ceux-ci. 



   EXEMPLE 1 : 
On dissout 10 grammes d'acide diméthylacrylique et 11 gram- mes de résorcine dans 100 grammes d'acide fluorhydrique anhydre et on laisse reposer pendant plusieurs jours ( 6 jours ) en vase clos ou l'on chauffe pendant un laps de temps plus court ( une heure ) à la température de 60 à 100 . On verse le mélange de la réaotion, éventuellement après entraînement préalable par la vapeur de l'acide fluorhydrique, dans l'eau, on filtre le pré- oipité et l'on fait cristalliser par l'alcool, l'acétone ou l'al- cool méthylique. Point de fusion, 171 . On peut obtenir la même   2,2-diméthyle-7-oxy-ohromanone   en faisant passer de l'acide fluorhydrique gazeux dans une solution des composants cités plus haut dans des solvants indifférents ( par exemple nitrobenzol , éther amylique ) ou dans des bains de fusion des composants. 



     EXEMPLE   II : 
On dissout 2 grammes d'acide   diméthylaorylique   et 2 gram- mes d'hydroquinone dans 15 grammes d'acide fluorhydrique et l'on 

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 traite, comme dans l'exemple qui précède,   c'est-à-dire   que l'on chauffe de préférence pendant une heure à la température de 110 .

   Après le traitement de préparation, on obtient un oompo- sé que l'on fait recristalliser, par exemple, par l'éther ou l'éther de pétrole, d'un point de fusion de 100  et qui accuse la composition d'une   2,2-diméthyl-7-oxy-ohromanone.   Il se forme en outre un composé que l'on peut séparer du composé précité par cristallisation en se servant de sa solubilité et qui s'est      formé, conformément à sa composition, par condensation de deux molécules d'acide   diméthylacrylique   avec une molécule d'hydro- quinone. Point de fusion :   300 .   



     EXEMPLE   III : 
On dissout 13,6 grammes d'isopseudooumanol et 10 grammes d'acide   diméthylaorylique   dans 58 grammes d'acide fluorhydrique et l'on chauffe cette solution pendant 17 heures à la tempéra- ture de 97  sous une pression de 9,8 atmosphères effectives. 



  Après le traitement de préparation habituel, on obtient une huile incolore d'un point d'ébullition de 120  qui cristallise bientôt en masse. Redissous et précipitée par l'éther de pétrole, les cristaux ont un point de fusion de 75 à 76  et leur compo- sition est celle de la   2,2,5,7,6-pentaméthylchromanone   cherchée. 



   EXEMPLE IV : 
On chauffe pendant 3 heures à la température de 97 , 7 grammes d'acide diméthylaorylique et 5 grammes de triméthylhy- droquinone ( pseudocumohydroquinone ) aveo 25 grammes d'acide fluorhydrique. On déverse le produit de la réaction dans un al- oali, on   l'épuise   par l'éther et l'on acidifie la partie solu- ble dans l'alcali. Du produit de la réaction on obtient par ad- sorption chromatographique dans le benzol sur l'oxyde d'alumi- nium, par distillation sous vide élevé et par cristallisation ou par application de l'un de ces produits, plusieurs composés 
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 dont l'un est la 2,2,5,7,8-pentaméthyl-6-oxychromanone cherchée 

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 d'un point de fusion de 169  correspondant et qui accuse l'abe sorption typique dans la lumière ultra-violette.

   En outre, il se forme trois isomères, l'un d'un point de fusion de 184  en quantité assez considérable qui se sépare par dissolution et précipitation du méthanol et deux autres, en quantités moindres, d'un point de fusion de -5-130  et 197  respectivement que l'on sépare du premier et aussi l'un de l'autre par distillation sous vide élevé. 



     EXEMPLE   V : 
On dissout 2,36 grammes de triacétate de triméthylhydro- quinone et 4 grammes d'acide diméthylacrylique dans 34 grammes d'acide fluorhydrique et l'on chauffe pendant deux heures à la température de 50 . Après le traitement de préparation comme dans l'exemple précédent, on obtient de la 2,2,5,7,8-pentamétyle   6-oxyehromanone   en plus d'autres substanoes. Si l'on laisse la réaction s'effectuer pendant 100 heures à la température de la chambre, on obtient les produits acétylés des composés cités plus haut. 



   EXEMPLE VI : 
On chauffe pendant deux heures à la température de 50 , 5 grammes de triméthylhydroquinone et 2,5 grammes d'acide phy- ténique avec 75 grammes d'acide fluorhydrique. Après le traite- ment de préparation de l'exemple 4, on obtient une huile jaune dont les propriétés sont celles d'une 2,5,7,8-tétraméthyle-2- hexadécyl-chromanone. On effectue la condensation de la même manière en employant, au lieu de la camohydroquinone, le for- miate de p-amino-triméthylphanol, la diméthylhydroquinone, l'éthyldiméthylhydroquinone ou la naphtohydroquinone et au lieu de l'acide phyténique, un acide de méthylalcoyle dont le radi- oal alcoyle renferme 14 à 18 atomes de carbone. Les substances ainsi obtenues sont des huiles jaunâtres à action réductrice. 

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  .   EXEMPLE     VII :   
On chauffe pendant deux heures à la température de 50 , 3,2 grammes d'acide dihydrogéranique et 3 grammes de triméthyl- hydroquinone dans 20 grammes d'acide fluorhydrique. Après le traitement de préparation de l'exemple IV, on obtient une huile rouge-jaune dont les propriétés ( procédé par adsorption et par absorption ) sont celles des composés décrits dans l'exem-   EXEMPLE   VIII : 
On dissout 2,2 grammes de résorcine et 3 grammes d'acide cinnamique dans 50 à 60 grammes d'acide fluorhydrique et l'on chauffe pendant trois heures à la température de 100 . Après entraînement à la vapeur de l'acide fluorhydrique et déverse- ment du produit de la réaction dans de l'eau glacée, on sépare le produit de la cristallisation par filtration. Point de fu- sion 143 .

   Il se forme en outre un composé d'un point de fusion de 181  en quantité assez considérable. 



   EXEMPLE IX : 
On chauffe 2,2 grammes d'hydroquinone et 3 grammes d'acide   ,   cinnamique aveo 50 grammes d'acide fluorhydrique pendant une heure à la température de 80 . Après le traitement de prépara- tion de l'exemple préoédent, il cristallise un produit de   réac -   tion qui a la composition d'une 2-phényle-6-oxyohromanone par le méthanol. Point de fusion : 134 . 



   EXEMPLE X : 
On chauffe pendant deux heures à 100 , 2,5 grammes d'é- ther   d'hydroquinonemonométhyle   et 3 grammes d'acoide cinnamique avec 50 grammes d'acide fluorhydrique et l'on fait subir le traitement de préparation habituel. Le composé obtenu qui a la 
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 composition d'une 6-méthoxy-2-phénylchromanone a un point de fusion de 118 à 120 . 

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  .   EXEMPLE   XI : 
On chauffe pendant deux heures à la température de 100 , 1 gramme de phénol et 2 grammes d'acide phényloinnamique avec 30 grammes d'acide fluorhydrique. On obtient comme produit de la réaction, en plus d'assez grandes quantités de substances huileuses, un produit cristallisé   qui ,     .- recristallise,,   de   méthanol,accuse   un point de fusion de 196 . 



   EXEMPLE XII : 
On chauffe pendant une heure et demie, 2,5 grammes d'a- 
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 oide 0( -phénylclnnamique et 1,5 grammes de résorcine avec 50 grammes d'acide fluorhydrique à la température de 80 . Après le traitement de préparation habituel,,on fait recristalliser par le benzol ou par un mélange eau-acétone, la 2,3-diphényle- 7-oxychromanone d'un point de fusion de 220  ( décomposition). 



   EXEMPLE   XIII :   
On chauffe pendant trois heures à 100 , 2 grammes d'acide phénylcinnamique et 1,5 grammes d'hydroquinone avec 30 grammes d'acide fluorhydrique. Le composé formé de la sorte et qui a 
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 la composition d'une 2,3-diphényle-6-oxy-chromanone, redissous et précipité par le méthanol ou l'hexane alcool, le cas échéant après distillation sous un vide élevé à 160 , accuse un point de fusion de 200 . 



   EXEMPLE XIV : 
On chauffe pendant une heure à la température de 80 , 1 gramme de phloroglucine et 2 grammes d'acide   phénylcinnamique   avec 30 grammes d'acide fluorhydrique. Le produit de condensa- tion cristallise après traitement par l'acide acétique glacial et accuse un point de fusion de 262 . 



    EXEMPLE XV   
On chauffe 2 grammes d'acide hespéritique et 1,5 grammes de résorcine dans 30 grammes d'acide fluorhydrique en ajoutant 1 gramme d'acide borique pendant une heure à la température de 

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 80 . Après traitement de préparation de l'exemple 4, le produit cristallisé obtenu, recristallisé par   l'hexane-alcool)accuse   un point de fusion de 248 à 249 . 



   EXEMPLE XVI : 
On chauffe 2 grammes diacide hespéritique et 1,5 grammes d'hydroquinone dans 30 grammes d'acide fluorhydrique pendant deux heures et demie à la température de 100 . On verse le pro- duit de la réaction sur de la glace, on filtre le précipité qui s'est formé, on le reprend par l'éther et après épuisement par une solution de bicarbonate, évaporation de l'éther, sublima- tion sous un vide élevé et dissolution et précipitation par l'acétone, on obtient une substance d'un point de fusion de 242 à   243  .   



   EXEMPLE XVII : 
On dissout 2 grammes d'acide hespéritique et 1,3 grammes de phloroglucine dans 30 grammes d'acide fluorhydrique et l'on chauffe à la température de 80  en vase clos pendant une heure. 



  Après épuration, le produit de la réaction obtenu constitue une huile. 



   EXEMPLE   XVIII :   
On chauffe 1,3 grammes de résorcine et 1,5 grammes d'acide phénylpropiolique avec 30 grammes d'aoide fluorhydrique pendant une heure à 80 . Après refroidissement, on déverse sur de la glace, on filtre les cristaux qui se sont séparés et l'on re- dissout et précipite par l'alcool. Le composé obtenu qui a la composition d'une 7-oxyflavone accuse un point de fusion de 270 . 



   EXEMPLE XIX : 
On chauffe 2 grammes   d'acide   8-méthoxy-   #3-chroméno-4-   oarboxylique et 1,2 grammes de résorcine avec 20 grammes d'acide fluorhydrique et 3 grammes de fluorure de calcium pendant une heure à la température de 70 à 80 . Le produit de la réaction 

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 qui a la composition d'une 8-méthozy-chromamo-3s4-392-7-oxychro- manone, recristallisé par un mélange acide aoétique glacial-eau, accuse un point de fusion de 250 . 



     EXEMPLE   XX : 
On chauffe à 70 , 1 gramme d'acide   8-méthoxy-     #3-chromeno-   4-oarboxylique et 1,4 grammes de   #-isoamylrésorcine   aveo 20 grammes d'acide fluorhydrique pendant 3 heures. Le produit de la réaction qui a la composition d'une 8-méthoxy-chromano-3,4- 2,3-7-oxy-isoamyl-chromanone accuse un point de fusion de 240 . 



  Il est difficilement soluble dans le benzol. Il se forme en ou- tre deux composés d'un point de fusion respectif de 1950 et de 148 - 150  que l'on peut séparer du premier composé et égale- ment l'un de l'autre par distillation sous vide élevé. 



   REVENDICATIONS. 



   1.) Procédé pour la préparation de produits de condensa- tion, caractérisé par le fait que l'on condense l'un avec l'au- tre des acides carboxyliques   #,   ss non saturés et des phénols en présence d'agents de condensation qui dissooient l'eau et qui, en même temps, sont à même de réaliser la fixation du grou- pe hydroxyle phénolique à la liaison multiple de l'acide oar- boxylique.

Claims

2. ) Prooédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on emploie comme agent de condensation de l'acide fluorhydrique fortement concentré, opportunément anhydre.

3. ) Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractéri- sé par le fait que,pour préparer la vitamine E et ses homologues, l'on oondense des polyalooylhydroquinones ou des polyalcoyl-p- aminophénols ou leurs dérivés acylés ou éthers avec des acides dialooylaoryliques et que l'on réduit le groupe céto qui est oontenu dans la chromanone obtenue, à l'état de groupe méthyl- ène.

4.) Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé <Desc/Clms Page number 12> par le fait que pour préparer des roténoïdes, l'on condense des acides chroméniques aveo des polyoxybenzols, de préférence avec des résorcines alcoylées.