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Procédé pour la préparation de bases hétérocycliques.
On a trouvé que des bases hétérocycliques ayant de précieuses propriétés thérapeutiques de la formule générale
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peuvent être obtenues en soumettant à une réduction cataly- tique des benzylamino-alcoyl-acyl-aryl-acétonitriles, ayant la formule générale
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et à transformer les nitriles obtenus selon les cas en éthers- sels de l'acide carbonique ou en cétones. Dans ces formules (I, II), Z représente les groupes CN, COOR1 ou COR3; R des groupes aryl; R1 des groupes alcoyl ou des groupes alcoyl substitués (tels des groupes aralcoyl); R2des groupes alcoyl; R3 des groupes alcoyl ou aryl ; les chiffres 2 ou 3. Si n est représenté par 2, on obtient un dérivé de la pyrroli- dine, si n est 3, il se forme un dérivé de la pipéridine.
Cette marche de la réaction est surprenante, car on pouvait s'attendre à ce que les groupes nitriles entreraient en réaction, en particulier par la réduction d'-acéto-phényl- acétonitriles, décrite par Rupe et ses collaborateurs dans Helvetica Chimica Acta, volume 8 (1925) page 848, dans le- quel cas, il se forme surtout de la benzyl-méthyl-cétone.
Les substances de départ (II) pour le procédé présent sont préparées de préférence par traitement du dérivé alcalin métallique d'un acyl-arylacétonitrile, ayant la formule
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avec une benzylamine-halogénoalcoyl alcoylée substituée, ayant la formule
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dans laquelle X signifie un halogène; les autres signes ont déjà été expliqués.
On obtient de la même façon les éthers-sels carboni- ques correspondants, ayant la formule
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à partir des nitriles de la série de la pyrrolidine. Les nitriles sont saponifiés par chauffage avec des acides miné- raux aqueux ou des alcalis. Les acides obtenus sont chlorés avec du chlorure de thionyl et les chlorures éthérifiés par traitement avec un alcool approprié.
Selon une autre partie de la découverte, on chauffe des combinaisons ayant la formule
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avec un excès de réactif de Grignard du type général R3MgX, dans lequel R3 représente un groupe alcoyl ou aryl et X un halogène;' on obtient de cette façon des cétones, ayant la formule générale
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Les bases hétérocycliques, obtenues selon le procédé présent, sont des produits intermédiaires pour l'obtention de
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combinaisons utilisables en thérapeutique ou possèdent, elles- mêmes, de précieuses propriétés thérapeutiques. Elles peuvent être utilisées commemédicament.
Exemple 1.
9,5 parties en poids de cyanure d'acétyl-benzyl sont dissoutes dans 100 parties en poids de toluol sec. On ajoute à cette solution 2,4 parties en poids d'amide sodique pulvéri- sée et le mélange est chauffé graduellement jusqu'à ébullition en agitant. On chauffe pendant 10 minutes au réfrigérant à reflux et on ajoute a.lors 11,2 parties en poids de méthyl- chloro-éthyl-benzyl-amine. Après chauffage du produit de la ré- action pendant 2 heures dans le réfrigérant à reflux, on laisse refroidir le tout. On ajoute alors de l'eau et on sépare la couche de toluol. On extrait alors avec de l'acide chlorhydri- que aqueux 2-n. La partie aqueuse et le liquide huileux lourd, insoluble dans l'eau et le toluol, sont séparés du toluol et alcalinisés avec une solution de soude caustique en refroidissant.
Il se forme un liquide huileux épais qu'on extrait avec de l'éther.
L'extrait éthéré est lavé avec de l'eau, séché et évaporé. Par distillation du résidu dans le vide élevé, on obtient la 1-
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méthyl-1-benzyl-l-(y-phényl-y-acétyl-y-cyano-propyl)-amine.
Celle-ci bout à 1600 ci 0,1 mm et se présente sous forme d'un liquide huileux jaune, épais.
6,5 parties en poids du produit de condensation obtenu, sont introduites dans une suspension de catalysateur au palladium- charbon (préparé en agitant 6 parties en poids de charbon adsorbant activé avec un mélange de 100 parties en poids d'alcool et 5 parties en poids d'une solution aqueuse à 10% de chlorure de palladium dans une atmosphère d'hydrogène). Le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène jusque ce que l'adsorption d'hydrogène atteigne la double quantité molécu- laire. Lorsque l'adsorption d'hydrogène se ralentit, l'ad- jonction de 2 à 3 nouvelles parties en poids de solution de chlo- rure de palladium paraît nécessaire. Lorsque la réduction est terminée, on filtre le mélange et on évapore jusqu'à siccité
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sous pression réduite.
Le résidu est repris avec un acide minéral dilué et la solution est lavée à l'éther. La portion éthérée est séparée. On alcalinise alors la partie aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait 3 fois de suite avec de l'éther. L'extrait est alors lavé avec de l'eau, séché et éva- poré jusqu'à siccité. Le résidu est distillé dans le vide élevé.
On obtient la 1,2-diméthyl-3-cyano-3-phényl-pyrrolidine sous forme d'un liquide huileux incolore, ayant un point d'ébullition à 96-98 C/ 0,2 mm.
3,1 parties en poids de cette pyrrolidine sont chauffées aveo 12 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré (poids spécifique 1,16) dans un récipient clos pendant 5 heures à 130 C.
L'acide chlorhydrique en excès est alors chassé par distillation et le résidu alcalinisé par de la lessive de soude. On extrait avec de l'éther pour éliminer des résidus non acides. La partie aqueuse est ensuite acidifiée avec de l'acide chlor- hydrique aqueux 2-n et évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite. On ajoute 25 parties en poids de chlorure de thionyl au sel desséché ainsi obtenu et on chauffe le mélange pendant 1/2 heure au réfrigérant à reflux. L'excès de chlorure de thionyl est alors chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu est distillé avec du benzène sec pour éliminer les dernières traces du chlorure de thionyl. Il resta alors un mélange de chlorhydrate de chlorure acide et de chlorure de sodium qu'on additionne de 10 parties en poids d'alcool n-propy- lique et qu'on chauffe pendant 15 minutes au réfrigérant.
L'excès d'alcool n-propylique est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu repris dans de l'acide chlor- hydrique aqueux 2-n. Le matériel non basique est éliminé par extraction à l'éther. On alcalinise avec de la lessive de soude aqueuse la partie aqueuse et on extrait avec de l'éther.
L'extrait éthéré est alors lavé avec de l'eau, desséché et l'éther évaporé. Après distillation du résidu, on obtient le carboxylate de n-propyl-(1,2-diméthyl-3-phényl-pyrrolidine-3) ayant un point d'ébullition de 110 C/ 0,3 mm. Il se présente sous forme d'un liquide huileux incolore qui forme un picrate cristallin ayant un point de fusion à 133-136 C.
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Exemple 2.
25,9 parties en poids de cyanure de propionyl-benzyl sont dissoutes dans 200 parties en poids de toluol sec et trans- formées en sel sodique par adjonction de 5,8 parties en poids d'amide sodique. Ce sel est condensé avec 31,4 parties en poids de méthyl-chloro-éthyl-benzyl-amine comme dans l'exemple 1. La--
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l-méthyl-1-benzyl-1-(y-phénàrl-y-propionyl-y-cyano-propfil)-amine bout à 1680 C/ 0,2 mm et se présente sous la forme d'un liquide huileux jaune, épais.
16 parties en poids de cette amine sont réduites avec un catalysateur au palladium-charbon, comme décrit dans l'exem- ple 1. On obtient la l-méthyl-2-éthyl-3-phényl-3-cyano-pyrroli- dine sous forme d'un liquide huileux, légèrement jaune, bouillis- sant à 125 C/ 0,2 mm. 7,6 parties en poids de ce dérivé de la pyrrolidine sont hydrolysées avec de l'acide chlorhydrique con- centré et éthérifiées par réaction du chlorure acide avec de l'alcool n-amylique. Le carboxylate de n-amyl-(l-méthyl-2- éthyl-3-phényl-pyrrolidine-3) se présente sous forme d'un liqui- de huileux jaunâtre qui distille à 170-172 C sous la pression de 0,1 mm.
Exemple 3.
4,4 parties en poids de 1,2-diméthyl-3-cyano-3-phényl- pyrrolidine (préparées selon l'exemple 1) sont additionnées à une solution éthérée de bromure de phényl-magnésium qu'on ob- tient en faisant réagir 17,3 parties en poids de bromobenzène avec 2,4 parties en poids de magnésium dans 70 parties en poids d'éther sec. On ajoute alors au mélange 75 parties en poids de benzène sec. Le mélange est alors distillé jusqu'à ce que le point d'ébullition du benzène soit atteint. Le produit de la réaction restant est traité pendant 14 heures au réfrigérant à reflux, refroidi et versé sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. On chauffe un peu le tout et on le laisse ensuite pendant 30 minutes sur un bain-marie, afin de terminer l'hydro- lyse de la céto-imide.
On sépare ensuite la couche de benzène, on alcalinise la partie aqueuse avec de la lessive de soude et on extrait avec de l'éther le liquide huileux formé. L'extrait
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est lavé avec de l'eau, séché et l'éther évaporé. Par distilla- tion du résidu dans le vide élevé, on obtient la 1,2-diméthyl- 3-benzoyl-3-phényl-pyrrolidine sous forme d'un liquide huileux épais, bouillissant , 138 C/ 0,05 mm. Il se prend en une masse solide après un certain temps. On peut en préparer un picrate cristallin fondant à 162-165 C et un tartrate acide fondant à 157-158 C.
Exemple 4.
On fait réagir 1,1 parties en poids de 1,2-diméthyl- 3-cyano-3-phényl-pyrrolidine (préparées selon l'exemple 1) avec une solution éthérée de bromure de cyclohexyl-magnésium, préparée à partir de 3,6 parties en poids de bromure de cyclo- hexyl et 0,53 parties en poids de magnésium dans 20 parties en poids d'éther sec. Après adjonction de 25 parties en poids de benzène sec, on continue d'après les indications dans l'exemple 3. La 1,2-diméthyl-3-hexahydro-benzoyl-3-phényl-pyrrolidine bout à une pression de 0,2 mm à 130 C et se presente sous forme d'un liquide huileux jaune, épais.
Exemple 5.
2,7 parties en poids d'amide sodique en poudre sont ajoutées à une solution de 12 parties en poids de cyanure de propionyl-benzyl dans 100 parties en poids de toluol sec. Le mélange est chauffé graduellement, puis finalement bouilli pendant 15 minutes au réfrigérant à reflux. On ajoute alors 13,7 parties en poids de méthyl-y-chloro-propyl-benzyl-amine et le chauffage est continué dans le réfrigérant à reflux,pen- dant 12 heures en agitant vigoureusement. Ce traitement est répété avec une nouvelle quantité de 13,7 parties en poids de méthyl-y-chloro-propyl-benzyl-amine. Le mélange est alors re- froidi et versé dans une quantité équivalente d'eau. On traite alors la couche de toluol comme décrit dans l'exemple 1.
La 1-méthyl-1-benzyl-1-(# -propionyl-cS -phényl-# -cyano)- butyl- amine bout'à 170-172 C sous une pression de 0,1 mm et se pré- sente sous forme d'un liquide huileux jaune, épais.
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On réduit 9 parties en poids de cette combinaison avec un catalysateur au palladium-charbon, préparé partir de 3 parties en poids de charbon adsorbant activé et 3 parties en poids de chlorure de palladium à 10% dans 125 parties en poids d'alcool, comme décrit dans l'exemple 1. On obtient la 1- méthyl-2-éthyl-3-phényl-3-cyano-pipéridine sous forme d'un liquide huileux incolore, bouillissant à 113-114 C sous une pression de 0,2 mm.