BE435169A - - Google Patents

Description

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  "Procédé de préparation d'aldéhydes saturés ou non saturés de   la,série   du prégnane" 
Le procédé de la présente invention permet de préparer les aldéhydes saturés ou non saturés de la série du prégnane dont le groupe aldéhydique se trouve en position 210 Pour. préparer ces aldéhydes, on peut opérer par des procédés 
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 en eux-mêmes connus. (cfe par exemple f3ichezs.nsahü;, "ishemie der Rah.en.safverbindungen" 12e édition, Ya2.p pa- ges 245 et suivantes et J.Houben "Die   Methoden   der organischen   Ghemie",   3e   édition,   vol.3, pages 529 et suivantes). 

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   On emploiera comme produits initiaux par exemple   les   composés saturés ou non salures de la série du prégnane qui contiennent en position 21 un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié susceptible de réagir. Ces composés sont soumis à un procédé d'oxydation qui forme un groupe aldéhydique en position 21. A cet effet on peut employer en particulier les agents oxydants usuels (of. 



  J.Houben,lec.cit. vol.2,pages 22 et suivantes et pages 47 et suivantes) et notamment l'échange des phases   d'oxy-   dation avec des composés carbonyliques, en présence d'alcoolates métalliques,ainsi que,le cas   échéant ?  l'oxydation   biochimique.   Un autre mode d'oxydation consiste à opérer à partir   d'éthers-sels   susceptibles de réagir de composés hydroxyles en position 21,par exemple de composés halogénés ou de l'éther-sel toluène sulfonique, et à transformer ces   composés   en aldéhydes correspondants de manière connue, par exemple en passant par les composés de   l'hexaméthylène-   tétramine (of. par exemple Sommelet:

   "Comptes rendus" Il 157, 852 [1913]), ou en passant par les composés nitrones qu'on obtient par exemple par l'action d'amines tertiaires et de   composés   nitrosés aromatiques (of. par exemple   Krôhnke   et ses collaborateurs,"Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft",Vol.69, page 2006 [1936]). Ce dernier procédé est particulièrement approprié lorsqu'on emploie des dérivés   halogènes     en.   position 21 dont les atomes d'hydrogène en position 21 sont susceptibles de réagir,par exemple des dérivés 21-halogénés non saturés en position 17.20, ou des dérivés 20-céto-21-halogénés.

   Les autres groupes   carbinoliquea   

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 libres présents peuvent le cas éohéant aussi être transformée en groupes   carbonyliques   au cours d'un procédé d'oxydation de ce genre. Lorsqu'on tient à ce qu'il ne se produise pas en même temps une oxydation ou une déshydratation des autres groupes   carbinoliques   ou d'autres groupements susceptibles d'être oxydés, on peut les protéger par exemple par estérification ou par éthérification.

   On peut obtenir les produits initiaux dont les groupes carbinoliques secondaires sont protégés par   estérification   et qui possèdent un groupe carbinolique primaire,libre, en position 21, par exemple en faisant réagir les composés polyhydroxylés libres avec des halogénures de triarylmé-   tbyle  de façon à obtenir des mono-éthers-oxydes en position 21, puis en faisant agir des agents   acylants   sur ces mono-éthers-sels de façon à obtenir des composés à la fois éthers-'oxydes et   éthers-sels,   et enfin en scindant les groupes éthers-oxydes en position 21g par exemple avec des acides ou des réducteurs. Les doubles liaisons présentes peuvent le cas échéant aussi être protégées   intermédiairement   par des méthodes en elles-mêmes connues. 



   Au lieu   d'employer les   composés hydroxylés en position 21 comme matières initiales, on peut aussi opérer à partir de dérivés saturés ou non saturés de la série du prégnane portant un groupe acide en position 21, par exemple d'halogénures,d'anhydrides, de sels d'acides carboxyliques ou d'halogénures d'imides, de   diarylamidines   correspondants   etc.9   et traiter ces composés avec des agents réducteurs; on obtient alors également des aldéhydes en position 21 (cfo 

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 par exemple JoHouben 9 .oc a o.t Volo2, pages 287 et suivan- tes). Au cours de la réaction un groupe   éthyléneoxyde   se trouvant en position 17.20 peut aussi être réduit aveo formation   d'un   groupe hydroxyle. 



   Un autre mode opératoire permettant d'introduire un groupe aldéhydique consiste par exemple à scinder par oxydation la double liaison de la chaîne latérale des dérivés non saturés en position 21-22 de cette série. Cette oxydation peut avoir lieu par exemple par ozonisation et 
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 scission de J,'ozonide ou par l'action de peroxydes, de préferense en présence de tétroxyde d'osmium, ou par addition de deux groupes hydroxyles à la double liaison et sciesion du glycol formé (cf.. par exemple J.Houben, loc .oit o , vol. 29 pages ,.2f et suivantes et 153 et suivantes), Pour cette opération on protège le cas échéant temporairement 
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 les doubles 3. taisons nucléaires et les autres groupements oxydables.

     Lorsqu'il   s'agit d'une double liaison entre un atome de carbone et un atome d'azote, la scission peut aussi avoir lieu par   hydrolyse,  
Les produits initiaux entrant en ligne de compte pour le  procède   de la présente invention peuvent être substitués 
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 QP n'jmp0re quelle manière dans le noyau, ainsi Que dans " chaînes latérales et être de n'importe quelle configura- 'r.ion aterique.

   On peu'! en particulier aussi opérer à partir Js composes non satures en position 17.20, de .720-épaxyg '"':1JpOSé8 ou de composés qui contiennent en 17 et 20 un oudeux groupes hydroxyles libres ou substitués, par exemple des groupes acy.1-1-ydroxy,es, alcoy*lhydroxyles ou des halogènes, 

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 ou aussi de composés dont la position 20 est formée par un groupe   méthylénique   ou carbonyliqueo
A un moment donné de la   réaction/on   peut éliminer un groupe hydroxyle libre ou estérifié présent en position 17 sous forme   d'eau   ou d'acideo En outre on peut introduire de manière connue un groupe hydroxyle libre ou substitué en position   [alpha]   par rapport au nouveau groupe aldéhydique et traiter le composés ainsi obtenu le cas échéant avec des agents 

    réestérifiants,   hydrolysants et/ou estérifiants ou   éthérifiant$.   A cet effet on fait agir par exemple des halogènes, puis on remplace le cas échéant l'atome   d'halo-   gène dans les dérivés   ce-halogénés   ainsi obtenus par un groupe hydroxyle libre ou substitué, au moyen d'agents hydrolysants ou réestérifiants.

   Mais on peut aussi arriver au même but en additionnant de   l'oxygène   aux dérivés énoliques des aldéhydes produits,par exemple aux étherssels énoliques, aux éthers-oxydes énoliques ou aux   énamines   (formes tautomères des imides carbonyliques) et en traitant les époxy-composés ainsi obtenus avec des agents hydrolysants ou en saturant la double liaison   énolique   avec des groupes hydroxyles   libres,   estérifiés ou éthérifiés. 



   Les exemples suivants illustrent la présente   înven-   tion sans toutefois la limiter. 



   Exemple
Dans une solution refroidie de 1 partie de   #4.5, #17.20-   prégnadiène-3-one-21-ol (fondant à 138-139 , préparé par   exem-   ple en chauffant la vinyltestostérone avec de   l'anhydride   acétique) dans   85   parties de benzène et 15 parties d'acide 

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 acétique   racial;

  , on   introduit goutte à goutte, en remuant, une solution de 0,2 partie d'acide chromique dans de l'acide   acétique..   Au bout   d'un   certain temps on chaufie le mélange réactionnel   lentement   à   60-70 .   Lorsque l'acide chromique a   complètement     réagi,on   refroidit, ajoute de l'eau et extrait avec de   l'éther.   On lave la solution benzénique éthérée avec de   l'eau   et la sèche, après avoir chassé le dissolvant dans le vide il reste une huile neutre. Pour purifier ce   produit,on   le distille sous un vide élevé, le cristallise, sépare ses composants au moyen de mélanges de dissolvants ou par chromatographie.

   On obtient ainsi des cristaux incolores 
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 de 14Q5, L 2-prëgnadiène--3mone-21wa1 fondant à 150-152 , l'cJ ),8 "" >1- , fl5oo 
La réaction peut aussi être effectuée avec une solution du produit initial dans le benzène, qu'on secoue aveo une solution aqueuse d'acide chromique. 



   Exemple 2
On dissout   3,7   parties de   3-monoacétate     de \506¯17-   
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 a?¯7.y-sndxas Méne3 .?-dio., fondant à 154-156 0 , dans 180 par- ties d'acide acétique glacial et on introduit lentement dans cette   solution,   goutte à goutte, en refroidissant et en re- 
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 muante une solution de 1, 6 partie de brome dans 32 parties d'acide acétique glacial. Puis on ozone en refroidisaant jusqu'à ce qu'une Prise   d'essai   de la solution n'absorbe plus de brome.

   Pour   déshalogéner   le composés   ozone,on   ajoute 
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 l :; -,-.' d poudre de zinc, remue 4 heures '50  . on parties de poudre de zinc, remue heures à 50 , puis on   filtre.   On élimine la majeure partie du dissolvant du filtrat en évaporant dans le vide, verse le résidu dans de l'eau, 

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 extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec une solution normale de carbonate de sodium et de l'eau, puis on évapore à sec. On fait réagir le résidu avec le chlorure 
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 de l'hydrazide de 1 acide triméthylaminoacétique en solu- tion dans de l'alcool absolu, additionnée d'acide actérque, .puis sépare de manière connue la fraction carbonylique, soluble dans l'eau, du produit de la réaction.

   On saponifie en abandonnant le produit à lui-même à 50 , après avoir ajou= té 1% d'acide sulfurique et 2% de formaldéhyde, extrait 
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 avec du benzène et fait passer la solution benzéeique sé- chée dans une colonne d'oxyde d'aluminium. Par évaporation du filtrat et par recristallisation du résidu dans de   l'acé-   tone diluée, on obtient ainsi des aiguilles incolores, fondant à   187-188 .   On peut leur attribuer la constitution 
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 d'un l   6, G1?   Wacétoxyprégnadiénem2la. 



  Au lieu d'ozoner le 3-monoacétate du A -17-allylandrostene'-3<17'*diol après bromuration partielle, on peut fixer deux groupes hydroxyles à la double liaison de la chai- 
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 ne latérale, par exemple au moyen de tétroxyde d.-*'osmium= En faisant agir de l'acide périodique ou du tétracétate de plomb sur le tétrol ainsi formé, on obtient le 5 8prégnéne3 1? diol-21-al et son 3-monoacétate et en éliminant de l'eau de ce composé} le .6p A -3'-acétoxyprëgnadiène-21-al décrit ci-dessus. 



  A partir du   1?  ai.lylandrosténe3nel?  ol (préparé par exemple par oxydation du L5'1? aà.ly.mandrostne 3.17-diol avec de   l'isopropylate   d'aluminium en présence de cyclohexanone) ou de ses dérivés énoliques, on obtient de ma- 

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   niera   analogue, par addition de deux groupes hydroxyles à la double liaison de la chaîne latérale,par exemple au moyen de tétroxyde   d'osmium,   et scission oxydante du glyool formé, par exemple au moyen d'acide per-iodique ou de tétracétate de 
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 plomb, le l4 0 5 prégnène3=one-17-o121-al fondant à 149-151  ¯1%7D iB = d- 83 et par scission d'eau le A 4-5 ¯7p2,p,égm d.éze¯xae21 na: fondant à 150-152Q;

   -o/D18f30 + .41, 5 Exemple 3 On séduit 1 partie de chlorure de l'acide 3macé'oxy-aiadroatanel7 acétique (préparé par exemple par hydrogénation, acétylation et traitement avec c.u chlorure de thionylede l'acide l.o6..11702 prégnadiêne"3'-ol-21'-carboxylique!, fonde-ut à 217-218 obtenu luimême par exemple en faisant agir de l'éther-sel bromacétique sur l'acétate de a.a.sdêhyd.Qa: drastéroze, puis en éliminant une solënule d"eau et- en saponifiant le composé formé)avec de l'hydro'- Ôn8 à une température du bain d'environ 15009 en présence de 1 par Me d'un catalyseur au palladium et au sulfate de barium,   dans   30 parties de xylène sec.

   Lorsque la réaction est terminée 
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 0f'. filtrep évapore le dissolvant du filtrat et purifie le résidu par cristallisation;, chromatographie ou en passant par ses déri- %>±4si faaâzy:-.c;sa On obtient ainsi le 3-acétoxywréenane-2l-al   sous forme de cristaux incolores. o  
Au lieu   de   réduire le chlorure   d'acide:on   peut aussi chauf- 
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 ? sel de ce.J.ci12D1 correspondant avec du formiate de calcium. 



  .GQrSt.;\.u 1 Qn emploie le 1.7=.20-àpory=cimposé correspondant com- me   produit   initial à la place du composés   précité,     la   liaison époxy est ouverte par réduction., 

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A une solution de 396 parties du 3-acétoxy-prégnane-
21-al décrit, dans 100 parties d'acide acétique glacial, on ajoute une goutte d!une solution d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial, puis on introduit lentement une solution de 1,6 partie de brome dans 50 parties d'acide acé- tique glacial. On coule ensuite cette solution dans 1000 parties d'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avee beaucoup d'eau et l'évapore à sec.

   Pour réestérifier le pro- duit obtenu, on le chauffe 1 heure à l'ébullition avec une solution de 3 parties d acétate de sodium dans 100 parties d'alcool absolu, verse dans de l'eau, extrait à l'éther et lave la solution éthérée avec beaucoup d'eau. Par évaporation, cette solution donne un résidu à partir duquel on obtient, après purification   ohromatographique,   par recristallisation dans de l'hexane ou de l'acétone diluée, le   23.20-diacétoxy-prégnane-   21-al. 



   En saponifiant prudemment ce produit avec une solution aqueuse alcoolique de carbonate de potassium, on obtient le prégnane-3. 20-diol-21-al. 



   Au lieu d'opérer à partir du dérivé du prégnane, on peut aussi partir du composé corres pondant de l'allo-prégnane. 



   Exemple
On chauffe un certain temps,au bain-marie bouillant, 1 partie   de #4.5-prégnène-3.20-dione-21-ol   avec 4 parties de phénylhydrazine dans de l'acide acétique dilué; la phénylosazone-   phénylhydrazone   difficilement soluble, formée par liaison de 3 molécules de   phénylhydrazine,  se sépare alors lentement.On filtre et lave avec de   l'eau.   Polar scinder ce composé on le 

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   chauffe   à 40  avec 10 parties d'acide   chlorhydrique   (d = environ 1,2),

  puis on abandonne le mélangeuncertaintemps à température   ordinaireo   On   redissout   le chlorhydrate de phénylbydrazine précipité dans une quantité suffisante d'eau   e   secoue le mélange avec du chlorure de méthylène. Après avoir évaporé le   dissolvant,   on purifie le   #4.5-prégnène-   3.20-dione-21-al par recristallisation, adsorption ou sublimation. 



   L'oxydation peut aussi être effectuée par le procédé d'échange des phases d'cxydation, par exemple aveo le   butylate   d'aluminium tertiaire en présence de diéthylcétone. 



   Exemple 5
Un chauffe plusieurs heures à   l'ébullition   1 partie de   #5.6-prégnène-3.17.20.21-tétrol   (fondant à   229-231 ,   préparé par exemple par traitement du   3-monoacétate   de   #5.6-   17-vinyl-androstène-3.17-diol avec du   tétroxyde   d'osmium)dans 200 parties de benzène,avec 3 parties d'isopropylate   d'alu-     minium   et 100 parties de benzaldéhyde. Puis on lave la solution réactionnelle avec de l'acide sulfurique très dilué et de l'eau, sèche la solution sur du sulfate de sodium et évapore le dissolvant. Après recristallisation et sublimation on obtient le   #4.5-prégnène-3.20-dione-17-ol-21-al.   



   On peut aussi employer la diéthylcétone ou la diisopropylcétene à   la.   place du benzaldéhyde. 



     Lorsqu'on   effectue la   déshydroénation   en présence d'acétone au lieu de benzaldéhyde,il se forme tout d'abord un   produit   de condensation du groupe aldéhydique nouvellement formé avec un des groupes méthyles actifs de l'acétone. Ce produit 

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 réactionnel peut être ensuite scindé de manière connue, par exemple au moyen d'ozone, avantageusement en protégeant temporairement   la.double   liaison nucléaire, en l'aldéhyde décrit ci-dessus. 



    Exemple   
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 A 1 partie de /-' 5prégnnea5.? 20 0 21 xil.  one (fondant à 233=2350p préparée en traitant la vinyltestostérono aveo du tétroxyde   d'osmium)     dans un   mélange de dioxane et   d'eau$   on ajoute 5 parties d'une solution aqueuse d'eau oxygénée et 0,5 partie de carbonate de barium, puis on introduit goutte à goutte,en remuant énergiquement, enrefroidissant tout d'abord puis à température ordinaire, 1 partie de sulfate ferreux dissoute dans un peu d'eau. On abandonne le mélange 1/2 journée à luimême, à température ordinaire, jusqu'à ce que l'eau oxygénée ait complètement réagi.

   Au liquide faiblement acide on ajoute 0,1 partie de carbonate de barium, évapore dans le vide et reprend dans de   l'alcool   pour pouvoir éliminer les substances inorganiques en filtrant. Puis on évapore le   dissolvant,   le remplace 
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 par un peu d'eau et extrait le ,,495-prgnne--17o20dioh3one 
21-al formé avec du chlorure de   méthylène.   Après avoir évaporé le dissolvant, ce produit peut être purifié par cristallisation, sublimation, adsorption ou en passant par ses dérivés tels que sa   phénylhydrazone,   sa semicarbazone etc. 



   Au lieu d'opérer à partir de la prégnènetriol-one libre, on emploie aussi   avantajesuement   ses composés 20-mono- ou   17020   diacylés. On peut obtenir   oes   composés à partir de l'éther- 
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 oxyde prun.7o2Q21mtrio.3nel=mntrityliqu par acylation prudente ou plus énergique et scission subséquente du 

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 reste éther-oxyde en position 21 avec des agents auides. 



  Lorsqu'on emploie comme produit initial le triol isomère correspondantefondant à   189-190    (préparé par exemple par 
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 traitement du l405o   17   20Préadién.e-3-one-21mo1 aveo du tétroxyde   d'osmium),   on obtient de manière analogue le 21aldéhyde isomère correspondante
Exemple
On chauffe 3 heures à l'ébullition, au réfrigérant 
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 à reflux 1 partie de I' 2Jbromoprêgnéne-3mona (préparée par'exemple par estérification du A"  -17-éthényladrosxÂne-3G1?io.

   avec de l'anhydride propionique en L  t? 6h6nrlandrostn3  1?-âiol@'nonopropionate, transposition avec de l'anhydride acétique en 506o A17020= pêgn.adà.ne.dà.o.3-oropâ.onate 27Lmacétate, 1 saponification partielle!, hydrogénation et bromuration en A*'  -21bromo-prégnsne-3*o3"propionateji saponification et oxydation du groupa OH lit.?"3 en position 3) avec 0 p 5 partie d'hexamé- .3r.,.eéûxG,.xze dans 20 parties d'alcool aqueux.

   Puis on évapcrp la majeure partie du dissolvant dans le vide et isole du résida e l. ' 5,.prégnne3ne2lmal, par exemple en passant par son produit de condensation avec des réactifs c-t cr .a¯?es a chromatographie, sublimation et recristallisation dans le méthanol diluée On transforme 3 parties de ce /y -prégnene-3-one-21--al pn son r.,or.e.^',a en position 21P en le chauffant 6 heures à \. é1:;J"Ü1i";:Loll avec 60 parties d'anhydride acétique et 3 parties d'acétate de sodium anhydre.

   On précipite ce produit avec de l'cau, l'extrait avec de l'éther et traite la solution éthérée 

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 avec une solution de 1,5 partie d'acide perbenzoïque dans   de 'l'éther.   Puis on élimine le faible excès d'acide perbenzoïque avec une solution normale de carbonate de sodium,lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche et l'évapore à sec. On chauffe le résidu avec une solution alcoolique d'acide   chlorhydrique   pour hydrolyser   l'oc-oxyde.   On ajoute ensuite une solution aqueuse de carbonate depotassium pour compléter la saponification du groupe éther-sel énolique, verse la solution réactionnelle dans l'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche et l'évapore   à   sec. 



  Après purification chromatographique, le résidu donne le   #4.5-   
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 prégnène-3-one-20-ol-2l-al cristallisant dans l'acétone diluée en cristaux incolores. On peut le transformer en ses étherssels, par exemple en acétate, propionate ou benzoate, par exemple par l'actiun d'anhydrides ou de chlorures d'acides, dans la pyridine, à température ordinaire. 



   Au lieu de partir des éthers-sels énoliques on peut aussi opérer de manière analogue à partir des éthers-oxydes énoliques ou des énamines qu'on peut aussi hydrolyser avec des acides. 



   Exemple 8 
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 On dissout 3,8 parties de '   e7  2p-.2.-bromo-prégna-   diène-3-one-fondant   à   129-1310   (préparée par exemple en faisant agir le tribromure de phosphore dans la pyridine sur la   17-éthe-   nyl-testostérone) dans   40   parties de benzène, ajoute 1 partie de pyridine et chauffe le tout à l'ébullition. On dilue ensuite avec de l'hexane, filtre le bromure de pyridinium qui cristallise et le lave avec de   l'hexane.   On dissout ce produit à chaud dans de l'alcool, refroidit rapidement la solution à - 10  et 

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 ajoute une solution alcoolique contenant 1,1 partie de nitrosebenzène, puis une solution alcoolique contenant 0,4 partie d'hydroxyde de sodium; la solution se colore en brun-rouge foncé.

   On   l'évaporé   à sec dans le vide, extrait le résidu à l'éther et secoue cette solution éthérée,contenant la nitrone, à température ordinaire, dans une atmosphère d'azote, avec 
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 une solution 2, 1.$1 d'acide ohlorhydrique, Après avoir séparé les couches, on lave la couche éthérée avec de l'eau, la sèche   et.   l'évaporé à sec dans le vide., Le résidu est repris dans un mélange d'hexane et de benzène dans la proportion de 1:1,   filtre en   le faisant passer dans une colonne d'oxyde   d'alu-   minium, et le filtrat est évaporé.

   Par recristallisation dans de l'acétone ou de   l'alcool.   dilués   et/ou   par sublimation sous un vide élevé à environ 140 ,sous une pression de 0,001 mm, 
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 on obtient la ,'s .?2,prêgna.dine3one-21-a'1 fondant à . t.50--:. 2' In la place de :

  la pyridine, on peut aussi employer par exemple la quinoléi'ae ou la diméthylaniline et à la place du p'-nitrosobenzëne par exemple la p-ni trosodiméthyl-aniline Au lieu dlbydrol-yser 1. nitrone avec un acide on peut aussi la   faire   réagir par exemple avec des réactifs   carbonyliques   tels que l'hydroxylamine,   l'hydrazine,   etc., et la transformer en dérivés 3.21   correspondants,   par exemple en dioxine ou en dihydrazone,   Revendications o   La présente invention a pour objets 
 EMI14.3 
 1..' Un ,Pr?CLldé de prpd-'ation d'aldéhydes saturés ou non 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. saturés de la série du préaane, consistant : a) à soumettre les composés hydroxylés en position 21 de <Desc/Clms Page number 15> cette série ou leurs éthers-sels suceptibles de réagir à un pro- cédé d'oxydation le cas échéant en protégeant temporairement les doubles liaisons et d'autres groupements septibles de s'oxyder. b) à traiter les dérivés acides en position 21 de cette série avec des agents réducteurs. c) à soumettre à une scission oxydante ou hydrolysante la. double liaison de la chaîne latérale contenue dans les nérivés non saturés en position 21 de cette série, le cas échéant en pro- tégeant temporairement les doubles liaisons nucléaires et les autres groupements oxydables.

   2.) Un procédé suivant 1 b, consistant à réduire le groupe époxy en position 17020, au cours de la réaction, avec formation d'un nouveau groupe hydroxyle.

   3.) On scinde les groupes hydroxyles libres ou estérifiés en position 17.dans n'importe quelle phase de la réaction,sous forme d'eau ou d'acides.

   4.) On introduit de manière connue, dans les aldéhydes obtenus possédant la chaîne latérale -CH2-CHO, un groupe hydroxyle libre ou substitué, en position ,par rapport au groupe aldéhyde. <Desc/Clms Page number 16> Monsieur le Directeur Général, EMI16.1 30CIEl'E POUR L'INDUSTRIE CHIMIQUE A BALE - BELGIQUE - ? Ct.

   337.741 du 29 ,juin 1939 - "Procédé de préparation d'aldéhydes saturés ou non saturés de la série du prégnane" - Priorités: Suisse, les 1 juillet et 14 novembre 1938, 12 mai et 13 juin 1939.

   Case 1786/1+2+5/E.

   Nous nous permettons de vous signaler qu'a la. page 10, ligne 8 du texte de cette demande, il y a lieu de lire également la phrase suivante: "Son point de fusion est à 104-106 C." Ci-joint, vous trouverez la somme de 15 frs. en timbres fiscaux pour acquit de la taxe relative à cette régularisation.

   Inclus, également, un duplicata, de la présente, que nous vous prions de bien vouloir nous retourner revêtu de la certification d'usage.

   Nous autorisons l'Administration à joindre copie de cette lettre rectificative à toute copie du brevet correspondant.

   Nous vous prions d'agréer, Monsieur le Directeur Général, l'assurance de notre haute considération. ANNEXES: duplicata de la présente. timbres fiscaux.