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Publication number: BE473625A
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Description


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  "Procédé de préparation, d'esters de calciférol". 



   Demande de Brevet Français en sa faveur du 23 Mai 1946 --------------- 
On a déjà préparé certains esters du calciférol, (no- tamment les esters anisique, dinitro-3, 5-benzoïque, ss naphtoï- que etc.. voir J. SIDAVJIAN, "La Chimie des Vitamines et des 
Hormones" Gauthier-Villars, Paris, 1938   page   55) par un procédé qui consiste à traiter'le caloiférol (vitamine D2) par des . chlorures d'acide en présence de pyridine. 



   Les ésters obtenus par ce procédé et ceux obtenus par d'autres procédés (tels que l'ester allophanique) oités dans la littérature n'ont pas reçu d'applications thérapeutiques. 



   Or, la demanderesse a trouvé qu'il est possible de préparer un certain nombre d'esters du   oalciférol   qui sont susceptibles d'applications ,thérapeutiques en traitant la vitamine D2 pure cristallisée par des chlorures d'aoide en présence de pyridine et d'un solvant organique, tel que le 

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 benzène, capable de dïssoudre les divers réactifs et ne donnant pas de séparation secondaire au cours de la réaction. 



   On peut notamment préparer par ce procédé de nouveaux esters cristallisés ou chimiquement purs d'acides   à.faible   poids moléculaire des séries aliphatique et aromatique tels que l'acétate, le propionate, le benzoate, etc.. ainsi que de nouveaux esters chimiquement purs d'acides gras supérieurs tels que l'oléate, le chalmoograte, etc.. de calciférol. 



   Ces nouveaux esters peuvent être utilisés   avantageu-   sement en remplacement de la vitamine D2 pure cristallisée , utilisée   jusqu'à   présent sous forme libre, en solution huileuse ou alcoolique, pour certains usages thérapeutiques nouveaux. 



   L'isolement et la purification des esters obtenus par le procédé suivant l'invention sont obtenus en êliminant par des lavages appropriés les excès de chlorure d'acide organique et de pyridine, après quoi la solution formée avec le solvant employé est déshydratée et distillée à sec sous vide. L'ester obtenu est alorsssoumis à une ou plusieurs cristallisations. 



   L'invention n'est pas limitée à la préparation des seuls esters décrits dans les exemples ci-après, d'autres esters de calciférol pouvant être préparés à l'état pur au moyen d'au- tres acides organiques en vue   d.'autres   applications pharmaceu- tiques possibles. 



   Exemple 1.- Benzoate de calciférol cristallisé. 



   10 gr. de vitamine D2 cristallisée sat dissous dans 
40 ce. de benzène et 20 cc, de   @@ ridine.   La solutionest addition- née de 10 cc de chlorure de benzoyle dissous dans 30 cc de benzène, à 0 . Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à   0' tout   en refroidissant, puis pendant 40 minutes en laissant la température monter à 20 . Lorsque la réaction est terminée,   l'excès   de chlorure est éliminé par lavage avec 250 cc   @   

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 de solution saturée de bicarbonate de soude, et l'excès de pyridine, par des lavages acides. La solution benzénique finale est déshydratée et distillée à sec sous vide. Le benzoate brut est cristallise dans 25 cc d'acétone additionnée de 20 oc de   métha-   nol, à 0 .

   Par recristallisation dans le mélange acétone-méthanol, le benzoate de calciférol est obtenu à l'état pur. 



   Le benzoate de calciférol pur, en cristaux blancs, est très soluble dans l'acétone, le benzène, le toluène. Il est très peu soluble dans le méthanol, mais se dissout directement dans les huiles végétales, sans solvant intermédiaire;, la solution à 6 %dans l'huile   d'olive est   stable. 



   Les caractéristiques du   benzoate   sont les suivantes: 
Point de fusion : F   = 92     (bloc   Laquenne)   Pouvoir rotatoire : ( [alpha]5790 = + + 100  (c= 1% dans  " , l'acétone)   
La courbe d'absorption en lumière ultra-violette n'est pas identique à celle de la vitamine D2 libre; la branohe de courbe pour les longueurs d'onde inférieures à 2550   A 'est   plus relevée pour lebenzoate; le maximum est à 2550, au lieu de   o   
2650 Apour la vitamine D2 libre., 
Exemple 2. Acétate de calciférol cristallisé. 



   10 gr. de vitamine D2 cristallisée sont dissous dans 
40 cc de benzène et 20 cc de pyridine,; la solution es.t addition- née à O , de 10 oc de chlorure d'aoétyle dissous dans 30 cc de benzène. Le mélangeeréactionnel est agité pendant 10 minutes à   0 ,tout   en refroidissant, puis, pendant une heure encore en laissant la température   montër   à 20 ..Apres la fin de la réaction,on élimine l'excès de chlorure   d'acétyle   et de pyridine comme pour le benzoate de calaiférol.   Ensuite,,on   effectue une cristallisation dans le mélange acétone-méthanol, puis dans l'acétone pure,.. 



   L'acétate de calciférol pur, en cristaux blancs pris- matiques, est très soluble dans l'acétone, peu soluble dans le   @   

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   méthanol.   Il se dissout facilement dans les huiles végatales; la solution   à  4 % dans l'huile d'olive est stable. 



   Les caractéristiques de l'acétate sont les suivantes: 
Point de fusion F = 86  (bloc Maquenne)   .Pouvoir rotatoire: ([alpha]) 5790 = + 38  (c = 1% dans l'acétone)   
La courbe d'absorption en lumière ultra-violette diffère très peu de celle de la vitamine D2, non estérifiée: maximum      à 2520 A au lieu de 2650 A.   le 3.-   Propionate de calciférol   cristallisé.   



   10   gr.   de vitamine D2 cristallisée sont dissous dans 
40cc de benzène et 20 cc de pyridine; la solution est addition-      née à O , de 10 cc de chlorure de propionyle dissous dans 30   cc   de benzène. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à 0  tout en refroidissant, puis, pendant 1 heure encore en laissant la température monter à 20 .   Après   des traitements identiques   ceux   effectués pour le benzoate de calciférol, on fait cristalliser le propionate dans l'acétone pure à deux   re pri se s.    



   Le   propionate   de calciférol cristallisé est très solu- ble dans l'acétone, et facilement soluble dans les huiles végétales; la solution à   @   %   dans, l'huile   d'olive est stable. 



   Les caracté'istiques du   propionate   sont les suivantes: 
Point de fusion : F = 77 (bloc Maquenne)   Pouvoir rotatoire [alpha]) 5790 = + 37 S (c = 1, dans 5790 l'acétone).   



   La courbe d'absorption en lumière ultra-violette est presque identique à celle de la vitamine   D2,     ..lais   le coefficient d'absorption correspondant au maximum est sensiblement plus fai- ble: 
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Exemple 4.- Oléate de'caloiférol. 



   10 gr. de vitamine D2 cristallisée sont dissous dans 60 cc de benzène et   20   cc de pyridine; la solution est addition- néeà   0 ,   de 16 gr. de chlorure   d'oléyle   rectifiésdissous dans 15 cc. de benzène. Après avoir agité le mélange pendant 10 minu,- tes à 0  et 1 heure de 0  à 20  dans une atmosphère d'azote, on effectue   le 'traitement   indiqué pour le benzoate. 



   L'oléate de   caloiférol   est liquide à la température ordinaire. Il cristallise à la température de   -20 C   en solution acétonique. 



   Pouvoir rotatoire   ([alpha])    =   + 18 7 (c   = 1$9 dans   
5790 le chloroforme) 
La courbe d'absorption en lumière ultra-violette est presque identique à celle de la vitamine   D2;   la branohe   descen-   dante vers les courtes longueurs d'onde est sensiblement relevée. 



   1 %. 



   E   (2660   A) = 420 
1 cm  .. '   . 



   Exemple 5.- Chaulmoograte de caloiférol cristallise. 



   10 gr. de vitamine D2 cristallisée sont dissous dans 60 cc de benzèhe et   20   cc de pyridine. La solution est additionna      à 0  de 13 gr. de chlorure de chaulmoogryle pur dessous dans 13 oc de benzène. La température est   maintenue s.   0  pendant 2 heures 1/2 en présence d'azote. Lorsque la réaction est   terminée)   on procède à des lavages pour l'élimination de l'ex- cès de réactif, comme pour le benzoate de calciférol. 



   Le chaulmoograte de calciférol est cristallisé, dans l'acétone, à deux reprises. 



   Il est très soluble dans   l'acétone,   et se dissout facilement dans les huiles végétales. Ses caractéristiques sont les suivantes: 
Point de fusion : F ) 53  (bloo Maquenne)   Pouvoir rotatoires ([alpha]) 5790 = 52 8 (c = 17 dans le chloroforme).   

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   La courbe d'absorption en lumière ultra-violette est pratiquement identique à celle de la vitamine D2; la courbe est légèrement relevée dans sa branche descendante vers les courtes longueurs   d'onde.   



   Titre en vitamine Dé:57 % 
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 RVïDICddf 1:: S 
1.- Un   procède   de fabrication d'esters de calciférol purs qui consiste a transformer la vitamine D2 pure en ses esters 
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 au aloyen d'acide chlorliydrigue pur en présence de pridine et d'un. solvant des réactifs, tel que le benzène, ne provoquant pas de séparation, secondaire au cours de la réaction. 



   2.- Un   procède   comme défini sous   1)   dans lequel les 
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 exc3s de chlorure d'acide et de pj'ridine sont éli-ninés par lavage au bicarbonate de soude et   à   l'acide.chlorhydrique étendu. 



   S.- Un procéd-:; comme défini sous 1 etdans lequel les esters de calciférol sont purifiés par cristallisation dans l'a- cétone ou dans un mélange acétone-méthanol, ou autre solvant sélectif. 



     4. - .il.   titre de produits   industrie,ls   nouveaux les esters de calciférol cristallisés d'acides inférieurs des séries ali- phatique et aromatique,et en particulier les benzoate, acétate et propionate, de calciférol. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

5.- Atitre de produits industriels nouveaux, l'oléate et le chaulmoograte de calciférol cristallisés. **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.