CH295247A - Procédé de préparation d'un monoester du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'un     monoester    du     thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-          propanediol-1,3.       I a présente invention concerne la prépa  ration de     monoesters    du     thréo-1-p-nitrophé-          ny    1- 2 -     dichloracétamido-propanediol-1,3.    Ces  esters possèdent une valeur thérapeutique et  répondent à la formule générale:  
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    dans laquelle R est un radical hydrocarbure  aliphatique contenant sept à dix-neuf atomes  de carbone.  



  Le     1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-pro-          panediol-1,3    utilisé à titre de matière pre  mière et les esters représentés par la formule  précédente peuvent exister sous forme d'iso  mères de structure     (thréo    et     érythro)    ainsi  que sous forme d'isomères optiques.

   La pré  sente invention vise la préparation d'esters de  la forme     diastéréoisomérique         thréo ,    dis  tincte de la forme      érythro .    Les groupes  fixés sur les deux atomes de carbone asymé  triques des isomères     thréo    desdits esters pos  sèdent la même configuration ou le même  arrangement spatial relatif que les groupes  fixés sur les deux atomes de carbone     asymé-          triques    de la     pseudo-éphédrine    -et de la       thréose.       En raison de la difficulté de représenter  ces différences de structure sous forme gra  phique,

   on     utilisera    les formules développées  courantes, avec une indication placée au-des  sous ou à côté de la formule, désignant la con  figuration particulière du composé. Quand  figure l'indication  forme     thréo ,        comme    ci  dessus, ceci indique que l'on doit interpréter  la. formule dans son sens générique, c'est-à-dire  comme représentant les isomères     thréo    dextro  gyre et     lévogyre,    sous forme séparée ainsi  que sous forme de leur mélange     racémique.     Dans les exemples ci-après, la.

   notation     (+)     indique     suie    rotation optique     dextrogyre    et la  notation (-) une rotation optique lévogyre.  



  Les esters de formule générale ci-dessus  possèdent des propriétés thérapeutiques et  antibiotiques intéressantes, et ils sont exempts  de saveur.  



  Le présent brevet a pour objet un pro  cédé de préparation de     l'un.    de ces esters.  c'est-à-dire du     thréo-1-p-uitrophényl-2-dichlor-          acétamido-3-palmitoyloxy-propanol-1,    de for  mule  
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    Ce procédé est caractérisé en ce que l'on  fait.

   réagir le thréo-1-p-nitrophényl-2-dichlor-           acétamido-propanediol-1,3    avec un dérivé de  l'acide palmitique contenant au moins un ra  dical     Ci5H31C0-,    dans des conditions telles  que, par fixation d'un radical     Ci5H3iC0-          sur    le groupe hydroxyle primaire     dudit        pro-          panediol-1,3,    il se forme le tliréo-1-p-nitro       phényl-2-dichloracétainido-3-palmitoyloxy-pro-          panôl-1.    Ce dernier est     ïme    nouvelle substance  cristallisée; la. forme racémique (DL) fond à.

    90-91  C, tandis     que    sa     forme        optiquement     active D fond à 90  C et possède un pouvoir  rotatoire [a] D = + 5 l dans l'acétate d'éthyle.  



  Toutes les formes optiques (D, L et DL)  de ce nouveau composé cristallisé présentent  des propriétés thérapeutiques     importantes    et  sont utilisées     éomme    antibiotiques dans le  même but que le     chlorainphénicol.    Les iso  mères DL et D sont particulièrement appro  priés à l'emploi dans des buts thérapeutiques.  Le produit obtenu par le procédé selon l'in  vention ne présente pas du tout le goût très  fort et désagréable, semblable à celui de la  quinine, du     chloramphénicol    et de ses esters       3-0-aeylés    contenant 7 ou moins de 7 atomes  de carbone dans le groupe acyle.

   En outre, le  composé obtenu selon l'invention     est    chimique  ment stable et peut être administré sous foi-me  de     suspensions,    d'élixirs, etc., à des enfants et  à d'autres malades qui ne sont pas capables  d'avaler des     capsules    et des pilules enrobées.  La dose usuelle est de 25 à 250     oing    par kilo  et par jour, suivant la     nature    et l'intensité de  la maladie traitée.  



  Lorsqu'on utilise dans le procédé selon  l'invention comme dérivé de l'acide     palmitique     un halogénure de     palmitoyle    ou     l'anhydride     de l'acide palmitique, la réaction est de pré  férence effectuée dans des conditions anhy  dres. On obtient les meilleurs résultats lors  qu'on utilise     ium    catalyseur     basique    tel que la       pyridine,    la     triéthylamine,    la     N,N#-diméthyï-          aniline,    la     N=éthylpipéridine    ou une amine  tertiaire analogue.

   On a également constaté  qu'un halogénure de     palmitoyle    réagit plus  lentement et donne des rendements     plats    éle  vés en le produit désiré     que    l'anhydride pal  mitique. La température utilisée pour le pro  cédé peut varier dans d'assez larges limites,    mais en général, il n'est pas recommandable  d'utiliser une     température    excédant 150  C.  Lorsqu'on emploie un     catalyseur    basique, il  est rarement nécessaire de chauffer le mé  lange réactionnel à une température supé  rieure à 60  C puisque la réaction procède  assez rapidement à des températures compri  ses entre environ 20 et. 35  C.

   On obtient  les     meâlleurs    résultats lorsqu'on utilise     deq     quantités approximativement. équivalentes de  l'agent d'acylation et du     propanediol    de dé  part. Il va de soi qu'on peut utiliser un excès       jusqu'à        environ        25        %        de        l'in        ou        de        l'autre     des     produits    mis en réaction, mais on doit  prendre soin d'éviter des excès trop     grands     de l'agent d'acylation.

   Des trop grands excès  de ce dernier     diminuent    sensiblement le r en  dernent en le produit désiré par le fait de la  tendance à     former    des produits     diacylés    dans  ces conditions. Pour effectuer l'acylation, on  pourrait aussi utiliser l'acide palmitique en  présence d'acide     chlorhydrique    sec ou en pré  sence de     P205,    en formant ainsi le     chlorure     ou l'anhydride de l'acide palmitique in situ.  



  Le procédé selon l'invention est illustré  plus en détail par les exemples suivants:    <I>Exemple 1:</I>  On ajoute 1674 g de chlorure de     palmi-          toyle    à 1870 g de     D-(-)-thréo-1-p-nitrophé-          r_yl    - 2 -     dichloracétamido    - propane -1,3 -     diol          (ehloramphénicol)    dans 2700     cm3    de     pyridine     et on agite la solution pendant     ime    heure. On  verse le mélange dans 16 litres d'eau et on  recueille le solide.

   La recristallisation du pro  duit brut au sein du benzène donne le     D-(+        )-          thréo-1-p-nitrophényl    - 2 -     dichloracétamido-    3  palmitoyloxy-propane-1-ol à l'état pur; point  de fusion 90  C: [a] = 5      I.    dans     l'acé-          D     tate d'éthyle.  



       Exemple   <I>2:</I>  On ajoute 9 g de chlorure de     palinitoyle    à  une solution de 10 g de     DL-thréo-1-p-nitro-          phényl    - 2 -     dichloracétamido-propane-1,3        -diol     (racémique du     chloramphénicol)    dans 40     cm3     de     pyridine    et on abandonne au repos le mé  lange ainsi     obtenu    à la température ambiante  pendant vingt minutes.

   On verse le mélange      réactionnel dans 400     cm3    d'eau; le     DL-thréo-          I    - p -     nitrophényl        ..2        -dichloracétamido-    3 - pal  mitoyloxy-propane-1-ol se sépare et est     pari-          fié    par recristallisation au sein de benzène.  



  <I>Exemple 3:</I>  On chauffe au reflux (environ 82  C) pen  dant     vingt    heures un mélange formé de 3,2     g     de D - (-) -     thréo    -1-p -     nitrophényl        -2-dichlor-          acétamido-propane-1,3-diol        (chloramphénicol),     2,9 g de     chlorure    de     palmitoy    le et 200     cens    de  benzène. On concentre la solution limpide à  un volume de 1.00     cms    et on étend au moyen  d'éther de pétrole.

   Le D-(+)-thréo-1-p-nitro       phényl-2-dichloracétamido-3-palmitoyloxy-pro-          pane-1-ol    qui se sépare est recueilli et purifié  par recristallisation au sein de benzène; point  de fusion 90  C; [a] D     ---    5  1 dans l'acétate  d'éthyle.  



       Exemple     On ajoute 30 g de     chlorure    de     palmitoyle     à un mélange composé de 32 g de D-(-)  thr     éo-1-p-nitrophény1    a<B>(</B>     2-diehloracétamido-pro-          pane-1,3-diol,    50     cm3    de benzène et 9     cm-3    de       pyridine.    On agite le mélange pendant un  court instant à la température ambiante, puis  on l'étend au moyen d'un volume égal d'éther.  On lave le mélange à     l'eau,    on le sèche et on  le concentre.

   On étend le résidu     ali    moyen  d'éther de pétrole et on recueille le     D-(+)-          thréo    -1     l    p -     nitrophényl-2-dichlor        acétamido-3-          palmitoyloxy-propane-1-ol.    La recristallisation  au sein de benzène donne le produit. pur.  Point de fusion 90  C; [a]     ri    = + 5  1     dans     l'acétate d'éthyle.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation d'un monoester du tbréo-1.-p-nitrophényl - 2-dichloracétamido-pro- panediol-1,3, caractérisé en ce que l'on fait réagir le thréo-1-p-riitrophényl2-dichloracét- amido-propanediol-1,3 avec un dérivé de l'acide palmitique contenant au moins un ra dical C15H31C0-, dans des conditions telles que, par fixation d'un radical C15H31CO- sur le groupe hydroxyle primaire dudit.

   pro- panediol-1,3, il se forme le thréo-1-p-nitro phényl-2-dichloracétamido-3-palmitoylohy-pro- pano1-1. Ce composé est une substance cristallisée sans aucun goût amer, possédant des proprié tés antibiotiques. La forme racémique fond à 90-91 C et l'isomère optique D fond à 90 C et possède un pouvoir rotatoire [a] D = + 5 1 dans l'acétate d'éthyle. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on utilise comme dérivé de l'acide palmitique un halogénure de pal- mitoyle. 2. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que le dit halogénure de palmitoyle est le chlorure de palmitoyle. 3. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un cataly seur basique. 4.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on utilise des quantités sensi blement équivalentes des produits mis en réaction.