BE577694A - - Google Patents

Description

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  Procédé de préparation d'esters diacide   polynéthylène-   ou   phénylène-   bis-carbamique. 



  On sait que les composés de formule générale 
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 dans laquelle B est un radical   polyméthylène   renfermant au moins 2 et de préférence de 3 à 14 atomes de carbone, ou un radical phény- lène, R est un radical alcoyle inférieur renfermant de 1 à 4 atomes 
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 de C, et X est un groupe anionique tel que Cl-, Br-, I-, CH 3 0.50.0 ou CH3.C6H,.S02.0-wconstituent des agents anti-cholinestéricues 'li 

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   puissants, parmi   lesquels un grand nombre ont une action qui se pro- longe sur un laps de temps représentant un multiple de l'action du bromométhylate de diméthyl-carbamate de m-diméthylaminophényle (Néostigmine) et ont en partie également un effet nettement plus puissant.

   Ainsi, on les utilise par exemple avec des résultats re-   marquables   pour le traitement du glaucome et de la myasthénie. 



   Pour la préparation de ces composés, on connaît jusqu'ici trois procédés. Ils peuvent être obtenus par réaction de chlorures d'acide polyméthylène- ou phénylène-bis-(N-méthyl-carbamique) avec des diméthylaminophénols, puis quaternisation, par réaction de N,N'-   diméthyl-polyméthylènediamines   ou de N,N'-diméthyl-phénylènediamines avec des esters de l'acide chlorocarbonicue de diméthylaminophénols, puis quaternisation, et enfin par réaction de N,N'-diméthyl-polyméthy   lènediamines   ou de   N,N'-diméthyl-phénylènediamines   avec des carbona- tes neutres de diméthylaminophénols.

   Ces trois procédés présentent tous l'inconvénient d'exiger qu'on opère alors avec des diméthyl- aminophénols à l'état libre, qui par suite de leur grande sensibili- té et de leur tendance à se décomposer et à déteindre sont d'une mani- pulation désagréable. 



   Les recherches qui ont abouti à l'invention ont permis de constater, d'une manière en soi remarquable, que l'on trouve dans les nouvelles bases diprimaires de formule générale (II) 
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 dans laquelle R et B ont la même signification que précédemment, des composés qui permettent de préparer les composés bis-quaternai- res de grande valeur correspondant à la formule I avec un rendement satisfaisant et une pureté remarquable d'une manière simple, ce qui évite ainsi la manipulation indésirable des diméthylaminophénols. 



   Ces nouvelles bases diprimaires de formule II peuvent être en fait converties directement, par réaction avec des composés 

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 de formule CH3X (dans laquelle X a la même signification que précé- demment) en présence d'agents fixateurs   d'acides   non méthylables ou quaternisables, en composés bis-quaternaires correspondant à la for- mule I. Comme agents fixateurs d'acides, qui doivent fixer les aci- des produits par la méthylation, on utilise de préférence les carbo-. nates alcalins, les bicarbonates alcalins ou les carbonates alcalino- terreux. Dans certains cas, la réaction se produit déjà à la tempé- rature ambiante,.mais le plus souvent il est judicieux d'utiliser à cet effet des températures plus élevées, de préférence des tempé- ratures comprises entre 50 et 80 C.

   On effectue avantageusement la mise en oeuvre du procédé dans des solvants, comme par exemple le méthanol ou l'acétone, la réaction s'effectuant judicieusement par ébullition prolongée au reflux. 



   La préparation des nouvelles bases diprimaires corres- pondant à la formule II, utilisées comme matières de départ, est assurée de façon simple par réaction   d'ortho-,   de méta- ou de para- nitrophénol ou de leurs phénolates avec des chlorures d'acide poly- méthylène- ou   phénylène-bis-(N-méthyl-carbamique)   puis réduction, par exemple réduction catalytique, du polyméthylène- ou du phény-   lène-bis-(N-méthylcarbamate)   de nitrophényle formé en polyméthylè- ne- ou   phénylène-bis-(N-méthylcarbamate)   d'aminophényle. 
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   Il est remarquable de constater qu'il est possible d'assu- per la méthylation des nouvelles bases diprimaires correspondant à la formule II par réaction avec des composés de formule CH3X en présence d'agents fixateurs diacides sans détruire la molécule com- pliquée obtenue. On aurait pu s'attendre à ce que l'addition de substances basiques nécessaire pour que la réaction puisse se pro- duire ait principalement un effet de saponification sur le groupe- ment ester d'acide carbamique, en particulier à chaud et avec le temps de réaction relativement long utilisé.

   Cette saponification aurait, même si elle intervenait à un degré très faible, un effet extrêmement défavorable, étant donné que la séparation des composés basiques formés lors de la saponification, qui peuvent également su- bir uneméthylation et une quaternisation au cours de la réaction, serait à peu près impossible à réaliser.   Mais,   ce qui est en soi remarquable, il ne se produit absolument aucune saponification au cours de la réaction suivant l'invention, et les produits résultant du procédé sont obtenus avec une pureté telle que des opérations de purification particulières ne sont pas nécessaires.

     En   outre, on sait que les composés bis-quaternaires obtenus à titre de produits définitifs, ont, à haute température (qui doit intervenir dans la plupart des cas pour la réaction suivant l'invention) une forte tendance à subir une déméthylation et à se transformer en bases ditertiaires correspondantes, avec séparation de deux molécules- grammes de CH3X par molécule-gramme de produit. Pour cette raison également, la possibilité d'effectuer sans difficultés la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention est en soi remarquable. 



   Le procédé suivant l'invention présente cet avantage que les composés bis-quaternaires obtenus à titre de produits définitifs présentent sous cette forme une grande pureté, ce qui est très impor- tant pour des substances devant être utilisées comme produits phar- maceutiques. Il est également remarquable de constater qu'avec le procédé suivant l'invention on évite presque complètement les opé- rations de purification difficiles effectuées sur des composés ba- siques ne cristallisant que difficilement ou pas du tout.

   Les nou- 

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 velles bases diprimaires correspondant à la formule II sont en fait obtenues à partir du polyméthylène- ou phénylène-bis-(N-méthyl- carbamate) de nitrophényle, qui peut lui-même être obtenu à l'état pur, qui cristallise aisément, et qui est par suite facile à puri- fier, de sorte que les bases diprimaires n'ont le plus souvent pas besoin d'être purifiées du tout. 



   Les parties indiquées dans les exemples qui vont suivre sont des parties en poids. 



  EXEMPL 1. - 
On fait dissoudre   40,0   parties de   m-nitrophénol   dans le méthanol, on ajoute une solution de méthylate de sodium, formée par 6,61 parties de sodium dans 80 parties de méthanol, et on élimine le méthanol par distillation après addition d'environ 350 parties de xylène sous agitation. On ajoute, à la suspension ainsi obtenue, du phénolate dans le xylène, à 115 C, une solution de 38,7 parties de chlorure d'acide hexaméthylène-bis-(N-méthylcarbamique) dans le xy- lène, et on agite ensuite pendant 5 heures à cette température. 



  Après refroidissement, on sépare les substances non dissoutes par as- piration, et on lave le filtrat avec une solution de soude à 5% et de l'acide acétique à 5%, puis on sèche sur du carbonate neutre de potassium et on élimine la solvant par distillation. L'hexaméthy- lène-bis-(N-méthylcarbamate) de m-nitrophényle brut ainsi obtenu se sépare lentement par cristallisation (59,27 parties). On fait recristalliser cette substance à partir d'éthanol et on obtient 57,20 parties, ce qui représente   83,7%   du rendement théorique, point de fusion 93-95 C. 



   On fait dissoudre 50,0 parties de l'ester nitré correspon- dant dans 1350 parties d'acétate d'éthyle et 195 parties d'éthanol absolu, on ajoute environ 60 parties de nickel Raney, et on soumet à une hydrogénation à la température ambiante jusqu'à cessation de l'absorption de H2. On sépare alors le catalyseur par filtration, on lave à l'éthanol et on élimine le solvant sous vide pour le séparer du filtrat. On reprend le résidu dans du HCl à 10%, on se- coue plusieurs fois avec du CHCl3, puis on rend légèrement alcalin 

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 avec du CO3K2. On secoue la solution alcaline avec du CHCl3, on sèche la phase organique sur du carbonate neutre de potassium, et on éli- =ine le solvant par distillation. 



  Rendement: 41,43 parties =   96,2%   du rendement théorique. 



    L'hexaméthylène-bis-(N-méthylcarbamate)   de m-aminophényle brut cris- tallise après plusieurs jours. Après recristallisation à partir de   CH30H,   on obtient un point de fusion de 97,5 - 990 C. 
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  On fait dissoudre 5,0 parties d'he¯améthylène-bis-(N-mé- thylcarbamate) de m-aminophényle dans 140 parties de   CH30H   absolu, on ajoute 2,5 parties de   C03Na2   et 20 parties de ICH3, et on fait bouillir tout d'abord pendant 8 heures au reflux sous agitation, puis on ajoute encore 0,5 partie de CO3Na2 et 10 parties de ICH3 et on maintient de nouveau pendant 8 heures à l'ébullition. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 2 jours à la tempé- rature ambiante, après quoi on élimine le solvant par distillation sous vide. On soumet le résidu cristallisé deux fois à une extraction avec chaque fois 200 parties d'acétone distillée, en secouant, et on laisse reposer la solution acétonique plusieurs jours en vue de sa cristallisation.

   On sépare par aspiration l'iodométhylate d'hexamé- 
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 tliylène-bis-(N-n,éthylcarbamate) de m-diméthylaminophényle précipité, on lave plusieurs fois à   l'acétcne   et on sèche. 



  Rendement: 6,00 parties =   65,9%   du rendement théorique. 



  Point de fusion: 135 - 136 C avec décomposition. La teneur en cen- dres de la substance est inférieure à 0,1%. 



  EXEMPLE 2. - 
On fait dissoudre 7,06 parties de sodium dans 120 parties de   CH30H,   on ajoute une solution de 42,78 parties de m-nitrophénol dans le CH3OH, et on élimine complètement le   CH30H   par distillation après addition de 690 parties de xylène. On ajoute ensuite une so- lution de 50,0 parties de chlorure d'acide décaméthylène-bis-(N- méthylcarbamique) dans le xylène, et on chauffe pendant 4 heures et demie à 120 C sous agitation. Après refroidissement, on sépare le précipité par aspiration, on lave la solution dans le xylène avec 

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 H20 à un état neutre, et on sèche sur du carbonate neutre de potassium. Le résidu qui demeure après  l'élimination   du xylène par distil- lation cristallise lentement.

   On obtient 81,50 parties de décamé- 
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 thyl3ne-bis-(N-méthyl-carbamate) de m-nitrophcnyle, ce qui repré- sente un rendement quantitatif. On pulvérise finement la substance pour sa purification, et on extrait plusieurs fois avec du méthanol froid. 



  Point de fusion : 79 - 82 C. 
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  On fait dissoudre 25,64 parties de tiéca:néthylène-bis-(?- méthylcarbamate) de m-nitrophanyle dans 720 parties d'acétate d'é-   thyle   et 80 parties d'éthanol absolu, on ajoute environ 30 parties de nickel Raney, et on soumet à une hydrogénation jusqu'à cessation de l'absorption de H2. On sépare alors le catalyseur par filtration, et on élimine le solvant par distillation. On reprend le résidu dans 125 parties de HCl à 10%, on secoue la solution acide avec   CHC13   puis on rend alcalin avec du CO3K2 et on   extrait   avec du chlorofor- me. Après séchage de la solution dans le chloroforme avec du carbo- nate neutre de potassium, on élimine le solvant par distillation. 
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  On obtient 20,5 parties de décaniéthylene-bis-(N-néthylcarbanate) de m-aüzophényle, ce qui représente 5,8;ô du rendement théorique. La substance ne cristallise pas. 



   On fait bouillir pendant 2 heures au reflux sous   agita-   
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 titan, avec 200 parties d'acétone, 15,00 parties de à4caméthyléne- bis-(N-;néthylc3.rbamate) de m-mrx1xlophén3rle, 54 parties de ICH3 et 6,8 parties de CO3Na2, on ajoute encore à la solution limpide 1,0 partie de CO3Na2 et 20 parties de ICH3 et on fait bouillir de nouveau pendant 9 heures. Après refroidissement, la cristallisation 
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 de l'iodométhylate de décaméthylène-bis-(i-éthylcarbaate} de m- di-méthylaminophényle formé commence progressivement. Le produit de cristallisation formé est soumis à une séparation par aspiration après 8 jours, puis lavé soigneusement à l'acétone. 



  Rendement: 19,62 parties : 75,9% du rendement théorique. 



  Point de fusion: 128 - 131,5 C avec décomposition. 



  La teneur en cendres de la substance est inférieure à 0,1%. 

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   EXEMPLE 3, -    
On fait dissoudre 20,0 parties de   -nitrophénol,   19,4 par- 
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 ties de chlorure d'acide heùc iéthyléne-bis-(N-métàyrlcarbarique) et 11,4 parties de pyridine dans le xylène, et on fait bouillir pendant 25 heures au reflux. On filtre après refroidissement, puis on lave 
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 avec H20, liaOU à 5%, de l'acide acétique à 5;'D, et à nouveau avec Ii20, on sèche sur du SO4Na2, et on élimine le solvant sous vide. L'hexa- 
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 méthylène-bis-(N-méthylcarbamate) de 1-.n'Llrophényle cristallise après avoir laissé reposer longtemps. On obtient 23,4 parties, c'est- à-dire   68,6%   du rendement théorique.

   Après recristallisation à par- tir de   CH30H,   la substance présente un point de fusion de 98,5 - 100 C. 



   On fait dissoudre 12,95 parties de l'ester nitré cristalli- sé dans 450 parties d'acétate d'éthyle et 39 parties   d'éthanol   abso- lu, on ajoute environ 20 parties de nickel Raney, et on soumet à une hydrogénation à la température ambiante jusqu'à cessation de l'absorption de H2. On élimine le catalyseur par filtration, et on secoue l'amine formée avec de l'acide chlorhydrique à 10%, on rend la solution acide alcaline avec CO3Na2 en refroidissant, et on se- coue avec du chloroforme. On lave la solution dans le chloroforme à l'eau, on sèche, et on élimine le solvant par distillation. Le rendement en   hexaméthylène-bis-(N-méthylcarbamate)   de p-aminophényle est de 10,0 parties, ce qui représente   88,41%   du rendement   théorique.   
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  On fait dissoudre 10,0 parties d'hexaméthylène-bis-(N-né- tiiylcarbamate) de j3-aminophényle et 44,7 parties de ICH3dans 120 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. parties de CH3OH, on ajoute 5,56 parties de carbonate neutre de sodium, et on agite pendant 24 heures à la température ambiante. Après ce laps de temps, la solution est devenue limpide. Si l'on continue EMI8.5 d'agiter, l'iodométhylate d'hexesaéthyl ne-bis-(1-métr.ylcarbauate) de g-diméthylaminophényle se sépare lentement sous une forme cris- tallisée. On sépare la substance par aspiration après 5 heures, puis on lave avec CH3OH. On obtient 15,15 parties, c'est-à-dire 84% du rendement théorique. Pour purifier, on fait dissoudre la substance <Desc/Clms Page number 9> dans le méthanol, en chauffante et on ajoute de l'acétone jusque obtenir un trouble permanent. On sépare le produit cristallise par aspiration après quelques jours, et on lave à l'acétone. Point de fusion voisin de 200 C avec décomposition.

   La teneur en cendres de la substance est inférieure à 0,1%.

   REVENDICATIONS.

   --------------------------- 1.- Procédé de préparation d'ester d'acide polyméthylène- ou phénylène-bis-carbamique de formule générale EMI9.1 dans laquelle B estun radical polyméthylène renfermant au moins 2 et de préférence de 3 à 14 atomes de carbone, ou un radical phé- nylène, R est un radical d'alcoyle inférieur renfermant de 1 à 4 atomes de C, et X est un groupe anionique tel que Cl, Br, I, EMI9.2 Ci30.S0z.0 ou CH3.C6H4.SOZ.O- consistant à faire réagir les nou- velles bases diprimaires de formule générale EMI9.3 avec des composésde formule CH3X, en présence d'agents fixateurs d'acides non méthylables ou quaternisables, comme des carbonates alcalins, des bicarbonates alcalins ou des carbonates alcalino - terreux, B, R et X ayant la même signfication que précédemment.

   2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à haute température, de préférence à des températures comprises entre 50 et 80 C. <Desc/Clms Page number 10>

   3. - Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant inerte ou indiffé- rent, de préférence dans le méthanol ou l'acétone.