BE482618A - - Google Patents

Description

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  "Procédé de préparation de composés de la pénicilline à effet   prolongé' (Pénicilline   retard)". 



   On sait que la pénicilline, qui est employée en thérapeutique sous la forme de sels( de sodium, calcium,potassium) en solution aqueuse, est éliminée rapidement dans les urines, ce qui nécessi- te de fréquentes injections. En outre, les solutions aqueuses s'altèrent rapidement, même lorsqu'elles sont conservées à basse températureo 
Pour obvier à ces graves inconvénients, on a préconisé l'em- ploi de suspensions de pénicilline dans différentes huiles ( CONNOW,LINDSTROM,OSPECK,Science 104,414,1946), ou dans un mélange 

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 d'huile d'arachide et de cire d'abeilles( ROMANSKY,M.J.RITTMANN, G.E.BULL, U.S.Army Dept.Oct.1994,43 in Médical Newsletter,Nov. 



  1944). Ces suspensions présentent cependant divers inconvénients: injection difficile et douloureuse, préparation délicate des sus- pensions, qui doivent être d'une homogénéité parfaite et d'une stérilité rigoureuse. 



   Dans sa demande de brevet français du 7 juillet 1947 intitu- lée: "Procédé de préparation d'une forme de pénicilline effet prolongé"("Pénicilline retard"), la demanderesse a décrit un pro- cédé de préparation d'une forme nouvelle de pénicilline ayant une action prolongée, c'est-à-dire avec un "effet retard", et,   en outre, une stabilité plus grande ; ceprocédé consiste à dis-   soudre la pénicilline, sous forme de sels de métaux (calcium,   sodium,po@assium,   etc...), dans less-phénoxyéthenol, de formule C6H5. O.CH2.CH20H. 



   Cette préparation présente déjà sur les formes "retard" habi- tuelles les avantages suivants : une homogénéité parfaite, une injection facile et non douloureuse, une stérilité absolue et la possibilité d'injecter de fortes doses sous un petit volume, mais la demanderesse a trouvé que l'on peut améliorer encore l'effet "retard" de la pénicilline en appliquant le procédé qui fait l'objet de la présente invention. 



   Le procédé suivant l'invention consiste à préparer une com- binaison de la pénicilline libre avec une base organique, natu- relle ou synthétique, insoluble dans l'eau, solu,ble dans les solvants organiques, cette combinaison étant peu soluble dans l'eau ou le sérum sanguin. La combinaison ainsi préparée, amorphe ou cristallisée, peut être injectée, soit en suspension huileu- se simple ou à haute viscosité, sans addition de cire ou d'autre excipient agissant par voie physique(la combinaison organique donnant par elle-même une suspension suffisamment visqueuse et stable), soit encore en solution dans un solvant organique injec- table, de viscosité supérieure à celle de l'eau et peu miscible 

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 à l'eau ou au sérum sanguin,

   pour combiner l'effet retard dû à la préparation chimique et l'effet retard dû à l'action physique du véhicule. 



   Le procédé en question peut s'appliquer aux diverses qualités de pénicilline (pénicilline commerciale amorphe, pénicilline pure, pénicilline cristallisée, etc. ), prise individuellement ou en mélanges. 



   La base organique que l'on combine à la pénicilline doit réè pondre notamment aux conditions d'insolubilité indiquées ci-des- sus. De préférence, on utilisera des bases apparentées à la quini- ne et autres alcaloïdes et des bases pyrazoliques, comme décrit plus en détail ci-après. 



   Cette préparation qui peut être à forte concentration en pénicilline(par exemple 200.000 unités Oxford par cc.) présente, sur la forme "retard" faisant l'objet de la demande de brevet sus-indiquée, l'avantage d'avoir une action encore plus prolon- gée du fait de la moindre solubilité du composé organique. 



  EXEMPLE 1. 



   6,9 g. de pénicilline (sel de calcium) blanche, représentant 10 millions d'unités, sont dissous dans   100cc.   d'eau bidistillée stérile. La solution, refroidie à + 1 C, est acidifiée à pH 2,8 par addition de 16,5 cc, d'acide phosphorique à   10%.   Le mélange est extrait à quatre reprises avec du chloroforme, le pH étant maintenu à 2,8 et la température à + 1 C. Les extraits chlorofor- miques réunis (volume 160 ce.), qui contiennent la pénicilline libre, sont déshydratés et additionnés peu à peu d'une solution à   0,70%   dans le chloroforme   de (5   vinyl quinuclydil (2)) - (6 méthoxyquinolyl (4)) - carbinol (base I BEILSTEIN Vol.23,p. 



  506), cette base étant ajoutée en quantité équimoléculaire par rapport à la pénicilline acide libre présente dans la solution chloroformique. La réaction est effectuée à la tempérautre de + 1 C. 

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   L'addition d'éther de pétrole donne naissance à un précipité blanc amorphe ou cristallin (suivant la qualité de la pénicilline employée), qu'on laisse se rassembler pendant trois heures à la même température et que l'on sépare par centrifugation à froid. 



   Après dessication sous vide, lavage avec 50 cc. d'éther-oxyde d'éthyle anhydre, et nouvelle dessication, on obtient   8)22   g, de sel organique de pénicilline, représentant une activité de   7.400.000   unités. 



   Ce sel organique insoluble dans l'eau, soluble très lentement dans le sérum danguin, est utilisable pour la préparation d'une suspension huileuse très fine, par exemple dans l'huile d'olive ou dans l'huile à plus haute viscosité. 



   L'action prolongée du composé de pénicilline décrit ci-dessus a été démontrée expérimentalement de la façon suivante: 
La combinaison a été mise en suspension dans l'huile de colza raffinée, à une concentration de   200.000   unités par ce.(Suspension PQ). On en a injecté en une seule fois l'équivalent de 300.000 unités Oxford et l'on a déterminé alors dans le sang le taux de la pénicilline au bout de 1 heure, 3 heures, 6 heures, 9 heures, 12 heures et 15 heures. On a effectué le même dosage dans les mêmes   conditi@   ns, mais après injection de pénicilline ordinaire (pénicillate de calcium en solution aqueuse).

   Les résultats obte- nus, qui sont consignés dans le tableau ci-après, montrent claire- ment que la combinaison de la pénicilline avec la base organique a une durée d'activité non seulement beaucoup plus longue que celle du pénicillate de calcium en solution aqueuse, mais plus étendue même que celle de la solution dans le phénoxyéthanol. 

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   T A B L E A U Dosages de la pénicilline dans le sang(exprimé en unités Oxford par ce.). 
 EMI5.1 
 



  Heure du prèlesPénicillate de :Pénicillate de : Suspension PQ. 
 EMI5.2 
 
<tb> vement <SEP> après <SEP> injec- <SEP> :calcium <SEP> en <SEP> solu-:calcium <SEP> dissous <SEP> : <SEP> 
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<tb> tion <SEP> :tion <SEP> aqueuse, <SEP> :dans <SEP> le <SEP> phénoxy-:
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   <SEP> :éthanolo
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<tb> 1 <SEP> heure <SEP> 5 <SEP> unités <SEP> 1,45 <SEP> unité <SEP> 1 <SEP> unité
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<tb> 3 <SEP> heures <SEP> 0,10 <SEP> 0,75 <SEP> 0,39
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> heures <SEP> 0 <SEP> 0,32 <SEP> 0,28
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 9 <SEP> heures <SEP> 0 <SEP> 0,10 <SEP> 0,28
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<tb> 
<tb> 
<tb> 12 <SEP> heures <SEP> 0 <SEP> 0,04 <SEP> 0,15
<tb> 
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<tb> 
<tb> 15 <SEP> heures <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0,10
<tb> 
 
Le même résultat est obtenu avec, par exemple, les bases suivantes : Base (II): [5 vinyl-quinuclydil (2)) - (quinolyl (4)) -carbinol (BEILSTEIN Vol.23,p.424) 
 EMI5.3 
 Base (111):

   (5 vinyl-quinuclydil ( 2 )' - C6-hydroxy-quinolyl (4)) - carbinol (BEILSTEIN   Vol.23,p.505)   ou encore avec les bases organiques naturelles du type   alcaloïdes,   ainsi qu'avec les bases de synthèse pyrazoliques telles que l'an- tipyrine, le pyramidon, etc.. 



  EXEMPLE 2 
Préparation de pénicillate d'antipyrine. 



   On part de 1,6 g. de pénicillate de potassium cristallisé que l'on dissout dans 10 cc. d'eau stérile. Après prélèvement de   0,5cc.   pour le titrage   iodométrique,   la solution contient envi- ron   2.000.000   U.I. On acidifie à pH 2,5 par addition d'envinon 3,25 cc. d'acide phosphorique à 20% puis on procède à des extrac- tions successives au chloroforme en utilisant 2:çc.puis 2,5cc., puis   l,5cc,   et enfin 1 cc, de chloroforme. On vérifie et ajuste le pH après chaque extraction. 



   Après prélèvement de 0,5 cc. de la solution chloroformique pour titrage iodométrique, la solution contient encore environ 1.900.000 U.I. La solution chloroformique est alors   putifiée   par des lavages successifs à l'eau stérile avec agitation, en 

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 ampoule; on emploie à cet effet 5 cc., puis 2,5 cc, et enfin lcc. d'eauo 
D'autre part, on prépare une solution chloroformique d'anti- pyrine à 20%. 



   Dans la glace pilée, on ajoute à la solution chloroformique de pénicilline fraîchement titrée la quantité stoechiométrique   d'àntipyrine,   plus un excès de 10%, soit. au total environ 4cc. de solution à 20%. 



   On obtient un précipité blanc, amorphe, gommeux, qu'on cen- trifuge et dessèche sous vide. 



   Le poids de pénicillate d'antipyrine obtenu est d'environ 800mg. 



   Le titre pondéral est de   1,380   U.I/mg., le titrage étant fait par iodométrie (dans l'alcool). 



   Le rendement en Unités internationales est de   55-58%.   



   L'invention n'est nullement limitée aux détails d'exécution décrits ci-dessus qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. 
 EMI6.1 
 



  R E V END ICA T ION 50

Claims (1)

1. Procédé de préparation de composés de/pénicilline à effet prolongé, caractérisé en ce que la pénicilline est combinée avec une base organique et en ce que la combinaison ainsi formée, peu soluble dans l'eau ou le sérum sanguin, peut être injectée, soit en suspension huileuse, soit en solution dans un solvant organi- que.

2. Procédé de préparation suivant la revendication précéden- te, caractérisé en ce que la base organique peut être une base apparentée à la quinine et autres alcaloïdes ou une base pyrazo- lique insoluble dans l'eau mais soluble dans les solvants orga- niques.

3. Procédé de préparation suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la base alcaloïde peut être le EMI6.2 (5-vinyl-quinuclydil(2) - (6-méthoxyquinolyl(@)) -carbinol <Desc/Clms Page number 7> 4. Procédé de préparation suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la base alcaloïde peut être le 5-vinyl-quinuclydil (2)) - (quinolyl (4)) -carbinol.

5. Procédé de préparation suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la base alcaloïde peut être le (5-vinyl-quinuclydil (2)) - (6-hydroxyquinolyl (4)) -carbinol. b. Procédés de préparation de produits industriels nouveaux, tels que décrits et revendiqués ci-avant.