BE488012A

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Publication number: BE488012A
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Description

"Dérivés de la 3.5-dioxo-pyrazolidine et procédés de préparation de ces produits"
La présente invention a pour objet des procédés de préparation de nouveaux dérivés de la 3.5-dioxo-pyrazolidine, correspondant à la formule générale (I)
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ou à ses formes tautomériques, ainsi que de leurs sels avec des bases organiques et inorganiques.

Dans la précédente formule et dans les suivantes
R représente un squelette de 2-10 atomes de carbone

lié par un atome de carbone primaire ou secondaire au noyau de pyrazolidine, en particulier un radical d'hydrocarbure aliphatique substitué par un aryle ou un radical d'hydrocarbure aliphatique ou cycloalipha- tique,saturé ou non, et aryle un radical phénylique, soit substitué par des atomes d'halogène, des groupes alcoyliques et/ou alcoxyliques à 13 atomes de carbone, soit non substitué.

Les 3.5-dioxo"pyrazolidines de la présente invention pourront être préparées en faisant réagir un dérivé susceptible de réagir d'un acide malonique monosubstitué, répondant à la formule (II)
R - CH(CO-X)2 dans laquelle X représente le radical séparable d'un dérivé acide tel que, par exemple, un halogène (halogénure d'acide), un groupe alcoxylique (ester d'acide) etc.., avec une 1.2-diarylhydrazine de formule (III) aryle - NE - NE - aryle .

Comme décrit subséquemment, la réaction sera effectuée avan- tageusement en présence d'un agent de condensation ou d'un agent liant les acides.

Une des méthodes d'application les plus appréciées consiste à chauffer un ester dialcoylique, principalement l'ester diéthylique d'un acide malonique monosubstitué avec une hydrazine diarylique en présence d'un alcoolate métalli que, par exemple l'éthylate de sodium ou le butylate ter tiaire de potassium., Le noyau se ferme alors en éliminant deux molécules de l'alcool qu'il convient de distiller à des températures variant entre 100 et 200 .

Comme agents de condensation entrent en ligne de compte en général des agents qui se prêtent au remplacement

d'un atome d'hydrogène mobile par un atome métallique, tel que les métaux alcalins et les composés alcalins actifs. Citons encore comme exemples le potassium métallique, le méthylate de sodium, l'amidure de sodium et le phényllithium.

Nous allons décrire ci-après quelques autres modes d'ap- plication du même procédé. Les modifications résident dans le fait qu'au lieu d'un di-ester de l'acide malonique II d'autres dérivés de cet acide susceptibles de réagir sont utilisés, par exemple un dihalogénure, un chlorure d'ester, une amide d'ester, etc..

La condensation de la diarylhydrazine III avec un halogé- nure de l'acide malonique II, par exemple avec le di chlorure a lieu dans un solvant indifférent à l'halogénure acide, tel que l'éther ou le benzène, et, afin de réfréner la transposition de la diarylhydrazine par l'acide halogènes-hydrique en formation,il convient de l'effectuer en présence d'un agent liant les acides, de préférence en présence d'une base organique tertiaire, telle que la pyridine ou la diméthylaniline. Dans ce cas, la réaction a lieu à de basses températures déjà, vers 0 si possible.

Il est particulièrement aisé d'effectuer la condensation par phases si l'on utilise des dérivés susceptibles de réagir, asymétriques de l'acide malonique II. Ainsi, par exemple, on peut former tout d'abord, avec le chlorure d'ester
Cl - CO - CE(R)-COO - alcoyle et l'hydrazine diarylique III, le dérivé acylé IV, en faisant réagir les composés dans de l'éther ou du benzène en présence de pyridine dans le rapport des poids moléculaires, puis fermer en- suite le noyau avec l'éthylate de sodium par chauffage :
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Au lieu de diarylhydrazine (III) on peut aussi faire réagir un dérivé Nacylé de celle-ci, par exemple le Nacétyl-hydrazo- benzène, avec le dérivé susceptible de réagir de l'acide malonique II, spécialement- avec un ester dialcoylique de celui-ci.

La fer- meture du noyau qui se produit sous l'effet de la chaleur à l'aide des agents de condensation cités, avec élimination du radical acylé, donne le dérivé de pyrazolidine .

Un autre procédé de préparation des dérivés de pyrazo- lidine de formule I peut dans certains cas être favorable, car il ne part pas des dérivés de l'acide malonique substitué (II), mais de ceux de l'acide rnalonique lui-même, par exemple de l'ester diéthylique de l'acide malonique. Cette méthode consiste à introduire - comme il sera décrit plus explicitement ci-après
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le radical R en position 4 d'une l.diaryl-.5-â.ioxo-pyrazolidine de formule (V)
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Pour introduire le radical R on pourra traiter le dérivé de pyrazolidine V ou un sel de celui-ci avec un composé de for- mule R - X dans laquelle X représente Cl, Br, I, SO4R ou S03aryle, de préférence en présence d'un agent liant les acides.

La température de réaction dépend de la réactivité du composé R-X; il est connu que les composés d'iode,. par exemple réagissent plus facilement que les composés de brome. Il sera facile de suivre le commencement et le cours de la réaction à la formation des ions X. Les températures entre O et 1000 sont en général appropriées.

Le radical R peut aussi être obtenu par hydrogénation de la dicétopyrazolidine V en présence d'un composé carbonylique de formule R'=0, dans laquelle R' représente un squelette d'ato-

mes de carbone (2-10 C) dont les deux valences liés à l'atome d'o- xygène appartiennent au même carbone, en particulier en radical d'hydrocarbure aliphatique substitué par un aryle ou un radical d'hydrocarbure aliphatique ou cycloaliphatique, saturé ou non.

Du fait de sa simplicité et des bons rendements qu'il permet, ce procédé est, du point de vue technique, particulièrement avan- tageux.

Une variante du présent procédé consiste à hydrogéner le produit de condensation VI dérive de la dioxopyrazolidine V et du composé carbonylique R'=O
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Dans les deux cas l'hydrogénation est effectuée de pré- férence à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que du nickel, du platine ou du palladium sous forme de particules très fines. D'autres procédés de réduction tels que l'emploi d'amalgame de sodium et d'eau n'offrent pas d'avantages, compa- rativement.

Il est difficile d'éviter l'hydrogénation de la double liaison lorsque le radical R' en comporte une et le rendement obtenu par ce procédé est, de ce fait, insuffisant. Par contre, on peut obtenir très facilement le dérivé saturé correspondant.

Ce procédé se prête par conséquent avant tout à la préparation des dérivés de pyrazolidine de formule I dans lesquels le radical R ne contient pas de doubles liaisons aliphatiques.

Les dioxopyrazolidines de formule V peuvent être préparées d'après les méthodes connues en elles-mêmes de préparation de la
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1.2-diphényl-3.5-dioxo-pyrazolidine; la méthode la plus appro- priée est la condensation d'ester malonique avec la diarylhydro- zine de formule III correspondante, en présence d'un alcoolate de métal, par exemple l'éthylate de sodium.

Les dérivés substitués de pyrazolidine de formule VI sont obtenus à partir des corps de base non substitués répondant à la formule V, selon des procédés analogues connus en eux-mêmes (B1.

Chem.Soc.Japon, 1931, 6, 1-9; 1932, 7, 45-50).

Les 1.2-diaryl-3.5-dioxo-pyrazolidines de formule I pré- parées d'après la présente invention présentent une action anal- gétique et antipyrétique; elles pourront être utilisées comme agents thérapeutiques.

Bien que le plupart des diaryl-dioxo-pyrazolidines de formule I aient une notable efficacité analgétique et/ou anti- pyrétique, l'intensité de cette action varie à l'intérieur du groupe de composés nommés. Comme détail complémentaire signalons
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que les l.diphényl3.5-dioxo-4alcoyl-pyrazolidines dont le radical alcoylique contient 3-5 atomes de carbone, en particu- lier la 4-n-butyl-, 4-n-propyl- et 4yiscprôpyl-1.4diphényl-3.5-- dioxo-pyrazolidine, appartiennentauxcomposés qui se caracté- risent par la meilleure efficacité antipyrétique et analgétique.

Le dérivé 4-benzylique présente aussi une très bonne efficacité analgétique, tandis que dans le dérivé 4-cyclohexylique c'est l'activité antipyrétique qui est surtout intense. Les com- posés comportant des substituants dans les radicaux phényliques ont une action très analogue à celle des corps de base correspon- dants, mais qui ne la dépasse pas. C'est pourquoi nous préférerons en général les dérivés 1.2diphényliques aux composés comportant des substituants dans les radicaux phényliques. Les composés qui ont un radical alcoylique à 3-5 atomes de carbone en position 4 sont les plus appréciés.
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Nos expériences prouvent que la 1.2"diphényl-3.5¯dioxo- pyrazolidine par contre, n'a pratiquement aucune efficacité anal- gétique et antipyrétique, tout en étant le composé connu le plus comparable aux pyrazolidines de formule I.

Les dérivés de dioxo-pyrazolidine préparés d'après la présente

invention peuvent former des sels avec des composés basiques.

Les sels des métaux alcalins sont très solubles dans l'eau, mais par contre la solubilité des sels de métaux alcalino-ter- reux est moindre et décroît en proportion de l'élévation du poids atomique du métal. Les sels de métaux lourds ne sont que peu solubles dans l'eau, par contre les sels préparés avec des bases organiques présentent un haut degré de solubilité dans l'eau.

La propriété de former des sels qu'ont les composés décrits représente un grand avantage par rapport à d'autres substances analgétiques et antipyrétiques, car les solutions des sels ne sont que faiblement alcalines et se prêtent à l'in- jection. On utilisera à de telles fins des sels qui dérivent de cations peu toxiques, tels que les sels de sodium ou de ma- gnésium ou ceux d'éthylène-diamine, de triéthanolamine ou de triméthylamine.

La préparation des sels solubles se fera par traite- ment de la pyrazolidine libre de formule I avec la quantité équi- moléculaire d'une base contenant le cation désiré, par exemple avec de l'hydroxyde de sodium, l'éthylène-diamine, l'hydroxyde de potassium ou une solution de carbonate de sodium ou de l'hydro- xyde de sodium alcoolique et on agitera pendant toute la réaction.

Si l'on utilise une solution alcaline aqueuse il n'y a pas d'in- convénient à ce que la pyrazolidine soit en excès, car la solution une fois neutre à la phénols* phtaléine, cet excès pourra être isolé par filtration.

Le sel peut être obtenu, si désiré, sous forme solide, soit par évaporation de la solution filtrée, soit par addition d'un solvant dans lequel le sel soit insoluble, par exemple ad- dition d'éther à la solution alcoolique du sel de sodium.

Mais il est aussi possible d'obtenir directement les sels correspondants en utilisant des agents de condensation al-

calins, par exemple l'éthylate de sodium.

Les sels alcalins se présentent sous forme de poudres incolores, la plupart très stables à l'air, facilement solubles dans l'eau et dans l'alcool. Leurs solutions ne colorent pas en rouge la phénolphtaléine.

Les sels plus difficilement solubles pourront également être obtenus à l'aide d'une double décomposition d'un sel d'al- cali ou d'ammonium de la pyrazolidine de formule I avec un sel métallique lourd ou alcalino-terreux soluble, par exemple le chlorure de calcium ou le nitrate d'a rgent. Si l'on opère dans une solution suffisamment concentrée les sels de pyrazolidines I seront obtenus, soit directement sous forme de précipités, sinon par concentration convenable de la solution ou par refroidissement.

Dans les exemples suivants nous décrirons plus explici- tement quelques modes d'application des procédés conformes à la présente invention ainsi que quelques composés. Les parties sont comprises en poids. Les parties en poids sont aux parties en vo- lume ce que les kilogrammes sont aux litres. Les températures sont exprimées en degrés centigrades.

Exemple 1.

On dissout 7,6 parties de sodium dans 190 parties en volume d'alcool absolu, ajoute 65 parties de n-butylinalonate diéthylique et 55 parties d'hydrazobenzène. On élimine l'alcool lentement par distillation et chauffe le mélange durant 12 heures à une température de 1500 dans un bain, finalement au vide jusqu'à ce que l'évaporation de l'alcool ait cessé.

Le produit est dissous dans l'eau, clarifié avec un peu de charbon animal et additionné de 15% d'acide chlorhydrique jusqu'à ce qu'il y ait réaction acide sur papier Congo. La
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1.-diphényl-3.5dioxo4n'autyl-pyrazolidine précipite sous forme d'huile qui cristallise rapidement. Elle cristallise de

l'alcool sous forme d'aiguilles incolores fondant à 1050.

Exemple 2.

Si l'hydrazobenzène de l'exemple 1 est remplacé par 68
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parties de Nacétyl-hydrazobenzène, le procédé étant par ail- leurs le même que précédemment, on obtient le même composé, la 1.--diphényl-3.5-dioxonbutyl-pyrazolidine. En modifiant ainsi le procédé, il se forme un peu moins de sous-produits co- lorés et le rendement est également bon.

Exemple 3.

On ajoute goutte à goutte, à 0 environ, 19 parties de dichlorure de n-butyl-malonyle (Eb. 85 à la pression de 14 mm. ) à un mélange de 50 parties de pyridine absolue et 200 parties en volume d'éther absolu, ajoute ensuite 18 parties d'hydrazo- benzène dissous dans 100 parties en volume d'éther et agite durant deux heures a la température ordinaire. On agite la solution avec de l'acide chlorhydrique binormal pour éliminer la pyridine,puis avec une solution de carbonate de sodium bi- normale. La solution de carbonate de sodium qui contient le
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sel de sodium de la 1. ?-diphéryl-.5-dàoxo-:n-butylpyre,zo lidine en solution est acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique à 10%; le dérivé libre de pyrazolidine se sépare.

Exemple 4.

On chauffe durant 5 heures au bain-marie en ébullition
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la l.ydiphényl-3.5dioxopyrazol idine (Ber. d. Deutschen Chem. Ges., 1940 73, 822) avec cinq fois son poids de cyclohexanone.

L'excès de cyclohexanone est ensuite éliminé par distillation dans le vide et le résidu est recristallisé dans l'alcool. La
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1.-diphényl-3.5-dioxoy-cycloexylidène-p yrazolid ine se pré- sente sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 1730. Si l'on traite ce composé de cyclohexylidène avec de l'hydrogène (env 30 atmosphères de pression) en présence de nickel de Raney à

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l0d, on obtient la 1.-diphénJl-.5-dioxo-4-crclohexYl-p,yra- zolidine fondant à 1770, difficilement soluble dans l'alcool.

Si l'on hydrogène de la même façon la 1.2-diphényl-3.5-
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dioxo--benzllidène-xyrazolidine (Bl. Chem. Soc. Japon, 1931, 6 8), on obtient la 1.-dà.pérzTld.S-dioxo-benzyl-pyrazoli.- dine fondant à 136-138 ,
Par des procédés semblables on obtient à partir de la
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1. -diphényl-3.5-dioxo-4-cinnamylidène-pyrazolidine (loc. cit.) la l.z-dilclnényl -3.5-d ioxo--aw ('î phénylbiropyl) -pYrazolidine, la 1.?diphényl-..5dioxo-( t phényl-étyl) -pyrazolic? ine à partir de la 1.-düohényl-.5-dioxo--4-( phényl-étllylidéne)- pyrazolidine (bol. Chem. Soc. Japon, 1931, Q,9), la 1.2-diphényl- 3.5-dioxo-4-(p-méthyl-benzyl-) -pyrazolidine à partir de la 1.2- diphényl 3.5-dioxo-4-(p-méthyl-benzal) -pyrazolidine (E1. Chem.

Soc. Japon 1932, 2> 5 ff), la 1.2-diphényl-4-(p-méthoxy- benzy 1) -. a-d ioxo-pyra zo 1 idine à partir de la 1. -âiphényl--- (p-rréthoxy-benzal)-t5-dioxo--pyrazolidine (loc. cit.), la 1.>- diphényl-4-pipéronyl-3.5-dioxo-pyrazolidine à partir de la 1.-dilhényl-.5dioxo-rpipéronylidéne-pyrazolidine (loc. cit.), et la 1.2-diphényl-3.5-dioxo-4-n-propyl-pyrazolidine à partir de la 1. -diph.ényl-3.5dioxo-propylidène-pyr2zolidire (loc. cit)- (F.108-1090).

Exemple 5.

On chauffe à l'ébullition durant 10 minutes la 1.2-di-
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phényl-3.5dioxo-pyrazolidine avec deux fois sont poids de cyclo- pentanone. On dilue la solution avec de l'alcool, refroidit et la 1.2-diphényl-3.5-dioxo-4-cyclo-pentylidène-pyrazolidine (F. 1530) précipite sous forme de cristaux jaunes. Par hydro- génation à 50 à la pression atmosphérique en solution alcoolique et en présence de nickel de Raney, ce composé donne la 1.2-di-
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phénvl-'%7.5-dioxo-,l---cyclopentyl-pyrazolidine fondant à 1720.

Elle se dissout graduellement sous l'effet d'hydroxyde de sodium

binormal avec lequel on l'agite, en formant le sel sodique. Elle n'est que difficilement soluble dans l'alcool.

Exemple 6.

On chauffe à 1000 en présence de nickel de Raney, à la pression de 20 atmosphères d'hydrogène, une solution de 160
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parties de 1.?-diphényl-,5-dioxo-pyrazolidine et de 130 parties de benzaldéhyde dans 500 parties en volume d'alcool jusqu'au moment où l'hydrogène est absorbé plus lentement et où la so- lution devient incolore. On filtre la solution à chaud et la 1.2-
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diphényl-3.5¯dioxo-4-benzyl-pyrazolidine précipite sous forme de cristaux. exemple 7.
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Onnydrogène la 1. diphényl-.5-d ioxo-pyra.zolid ine en présence de nickel de Raney, à 100 , à la pression de 20 at- mosphères dans 10 parties d'acétone. Par concentration de la
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solution d'acétone filtrée, on obtient la 1. d-diihényl-3.5--dioxo- 4-isopropyl-pyrazolidine fondant à 14-30 avec un bon rendement.

Exemple 8.
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On dissout 25 parties de 1.-diphényl-â.5-dioxo-pyrazo lidine dans 100 parties en volume d'hydroxyde de sodium bi- normal. Tout en agitant on ajoute goutte à goutte 14 parties de 1-bromo-butane et chauffe brièvement à 700. Le mélange re- froidi, on en extrait en l'agitant dans de l'éther les particu- les huileuses non dissoutes et acidifie ensuite la solution aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique à 10%. On obtient un pré-
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cipité de 1.2-diphényl-3.5-dioxo-4-butyl-pyrazolidin6 fondant à 1050.

Selon un mode analogue on obtient la 1.2-diphényl-3.5- dioxo-4-(p-chlorobenzyl)-pyrazolidine en faisant réagir 25 par-
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ties de 1.-diphényl-3.5-dzoxo-ïoyrazolidire, dissoutes dans 100 parties en volume d'hydroxyde de sodium binormal avec 16 par- ties de chlorure de 4-chloro-benzyle.

Exemple 9.

On introduit tout en agitant dans une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 23 parties de sodium et de 500 parties en volume d'alcool absolu la quantité équimoléculaire (308 parties) de 1.2-diphényl-3.5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidine.

La solution que l'on obtient de cette façon et clarifie au be- soin par filtration, est évaporée à sec au vide. Son résidu est mélangé soigneusement avec de l'éther et filtré par aspira-
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tion. Le sel sodique de la l.-diphényl-3.5dioxo-n-'outyl- pyrazolidine apparaît sous forme de poudre incolore, facilement soluble dans l'eau. La solution aqueuse a une réaction faible- ment alcaline, mais non alcaline à la phénolphtaléine.

Les sels sodiques d'autres 1.2-diphényl-3.5-dioxo-pyra- zolidines avec des substituants en position 4 peuvent être pré- parés de façon analogue.

Exemple 10.

On verse dans 30 parties de diéthylamine 10 parties de
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1.-diphény13.5dioxo--n-butyl-pyrrazolidineq celle-ci se dis- sout et en frottant le sel se sépare sous forme de cristaux.

Le sel de diéthylamine de la 1.2-diphényl-3.5-dioxo-4-n-butyl- pyrazolidine perd à l'air une partie de la base.
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Autre méthode : 10 parties de 1.2¯diphényl-3.5-dioxo- 4-n-butyl-pyrazolidine sont dissoutes dans 50 parties d'alcool absolu chaud et additionnées ensuite de 40 parties environ de diéthylamine. En ajoutant de l'éther absolu, le sel de diéthyl-
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amine de la l.?.-diphényl-3.5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidine pré- cipite; il est filtré par aspiration et lavé avec une solution éthérique de diéthylamine.

Les méthodes décrites dans les précédents exemples peu- vent être appliquées à la production d'autres 1.2-diphényl-3.5- dioxo-pyrazolidines substituées en position 4 suivant des pro- cédés connus des spécialistes. En plus des composés déjà cotés.

on pourra par exemple préparer les suivants :
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Claims

RESUME .

La présente invention comprend notamment : 1 - Procédé de préparation de nouvelles 3.5-dioxo-pyrazolidine substitées en position 4 et de leurs sels, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé fonctionnel, susceptible de réagir d'un acide malonique mono substitué R-CH(COOH)2.

tel que di-ester, dihalogénure ou halogénure d'ester, avec une 1.2-diaryl-hydrazine et obtient les composés de formule EMI14.1 dans laquelle R représente un squelette de 2-10 atomes de carbone lie par un atome de carbone primaire ou secondaire au noyau de pyrazolidine, en particulier un ra- . dical d'hydrocarbure aliphatique substitué par un aryle ou un radical d'hydrocarbure aliphati- que ou cycloaliphatique, saturé ou non, et aryle un radical phénylique, soit substitué par des atomes d'halogène, des groupes alcoyliques et/ou alcoxyliques à 1-3 atomes de carbone, soit non substitué.

Si désiré, ces produits peuvent être convertis à l'aide de bases organiques ou inorganiques en leurs sels respectifs. Il convient d'effectuer la réaction en présence d'un agent de condensation ou d'un agent liant les acides.

2 - Procédé de préparation des 3.5-dioxo-pyrazolidines substituées en position 4, définies sous 1, caractérisé par l'uti- lisation d'un dérivé N-acylé d'une 1.2-diaryl-hydrazine au lieu de celle-ci.

3- Procédé de préparation des 3.5-dioxo-pyrazolidines <Desc/Clms Page number 15> substituées en position 4, définies sous 1, caractérisé par l'uti- lisation d'un dérivé d'acide malonique non substitué au lieu d'un dérivé fonctionnel, susceptible de réagir d'un acide malonique monosubstitué, l'introduction du radical R en position 4 dans EMI15.1 la 1.-diaryl-.5-dioxopYrazolidine ou dans un de ses sels par traitement à l'aide d'un composé de formule R-X, X représentant Cl, Br, I, SO4R ou S03aryle, R et aryle ayant la même définition que précédemment.

4 - Une variante du précédent procédé qui consiste à con- EMI15.2 denser une 1.2¯diaryl-3.5-dioxo¯pyrazolidine avec un composé carbonylique de formule R'=O dans laquelle R' représente un squelette de 2-10 atomes de carbone dont les deux valences liés à l'atome d'oxygène appartiennent au même carbone, en particulier un radical d'hydrocarbure aliphatique ou cycloaliphatique, saturé ou non ou un radical d'hydrocarbure aliphatique, substitué par un aryle (radical -ylidénique), et à la traiter simultanément ou subséquemment avec des agents hydrogénants.

5 - Procédé de préparation de sels des 1.2-diaryl-3.5- dioxo-pyrazolidines substituées en position 4, définies sous 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir ces composés avec des bases organiques ou inorganiques.