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PROCEDE DE PREPARATION DE PENTAENESo Le-invention a trait à un perfectionnement apporté à la prépara- tion synthétique de la vitamine A ou de ses dérivés.
Les esters de vitamine A peuvent être obtenus suivant le procédé décrit dans "Helvetica Chimica Acta", volume XXXII (1949).,pages 489 et sui- vantes. Dans ce procédé, les derniers stades, c'est-à-dire la transposition allylique et la déshydratation, sont mises en oeuvre par le traitement du 1,6-dihydroxy-3,7-diméthyl-6-hydroxy-9- (2',6',6'-triméthyl-cyclohexène-(1')- yl)-nonatriène-(2,4,7) 1-acylé avec l'oxychlorure de phosphore en présence de pyridine, auquel cas le rendement en ester de vitamine A représente, sur la base de la mesure d'absorption à l'ultrawiolet, environ 72% de la valeur théorique.
Il a été établi que de sensibles améliorations peuvent être obte- nues lorsque les réactions indiquées sont dirigées de telle manière que, sur un produit de départ approprié, dissous dans un hydrocarbure halogéné possé- dant un grand moment dipôlaire, on fait agir d'abord, sans chauffer, un hy- dracide halogéné aqueux, en particulier de l'acide bromhydrique ou de l'acide chlorhydrique concentré, puis que, par action de l'eau ou d'un composé basi- que, on scinde l'hydracide halogène du composé halogéné formé. Dans ce but, le chloroforme, le dichloréthylène, le chloro-benzène et d'autres composés conviennent comme solvants.
Il est avantageux que l'élimination de l'hydraci- de halogéné se produise par agitation avec beaucoup d'eau, mais on peut éga- lement envisager l'emploi,de composés basiques, comme la chaux vive, la py- ridine ou la collidineo Comme matières de départ, il est possible d'utiliser à part le dérivé 1-acylé du 1,6-dihydroxy-nonatriène précité, également d'au- tres dérivés de ce produit, en particulier le dérivé 1-alcoxy auquel ..cas les deux composés peuvent encore être acylés sur le groupe hydroxy en position 60
L'invention a pour objet, par suite, un procédé pour la prépara- tion de pentaènes, procédé dans lequel un composé de la formule:
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dans laquelle R désigne un radical acyle ou alcoyle inférieur et R' un radical acyle ou un hydrogène,
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comme par exemple le lgb-diacétoxy 3,'-d.m.éthyl-(2',6',6'-triméthrlcyclo- hexène-(l')-yl)-nonatriène-(2,4,7), est dissous dans un hydrocarbure halogéné possédant un grand moment dipôlaire, par exemple du chloroforme, puis est traité par un hydracide halogéné aqueux, par exemple de l'acide bromhydrique, sans chauffage, ensuite de quoi l'hydracide halogéné est scindé du composé halogéné formé par Inaction de l'eau ou d'une substance basique.
Le composé halogéné intermédiaire formé montre, dans le spectre des ultra-violets, un maximum d'absorption pour 283-284 mu; il devrait lui correspondre-la formule
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Le 1-acyloxy- ou 1-aleoxy-3,7-dimétbfl-6-hydroxy-9- (triméthyl-cy- clohexenyl)-nonatriène à utiliser comme composé de départ est connu; voir "Helvetica Chimica Actan, déjà cité. Les composés 16-diaoyLoxy- et 1-alcoxy- 6-acyloxy envisagés également comme matières de départ peuvent être obtenus
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par acylation du composé 1,6-dihydroxy ou 1-acyloxy6-hydroxy ou du composé l-alcoxy-6-hydroxy.
Le nouveau procédé fournit la vitamine A ou les dérivés de cette dernière avec un rendement excellent; c'est ainsi qu'en utilisant, par exemple, l'acide bromhydrique comme agent d'halogénation à 10 G et l'eau comme agent
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d'élimination à 0 G, il est possible d'obtenir à partir du 16-d.iacéto 3a 7-diméthyl-6-bydrosy-<9-(triméthyl-oyolohexenyl)-nonatriène un rendement de 86 % de la théorie (mesure d'absorption à l'ultra-violet) et de 65 % de la thé6,rie en acétate cristallisé de vitamine'A à point de fusion 58-59 0. Le procédé suivant l'invention se différencie avantageusement des procédés dé- crits précédemment par une plus grande simplicité et une sécurité supérieure.
Exemple 1
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50 parties en poids de l, 6-diaeétox,g 3,'=diméth3 -2'-j 6¯', 6'-trimé- thyl-eyclohexène-(1')-yl)=nonatriène-(2,4,7) sont dissoutes dans 200 parties en volume de chloroformepuis la solution est refroidie à--20 G. 200 parties en volume d'acide bromhydrique à 50% refroidies à -10 G sont ajoutées et le tout est aussitôt agité à 10 C pendant 4 minutes. On ajoute aussitôt 1600 parties en volume, d'eau à 0 G et on agite à 0 C pendant 3 heures.
Au début
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de cette opération,-on ajoute 0,5 partie en poids de dl-&-tocophérol; puis on élimine l'ea La solution de chloroform est successivement agitée très énergiquement avec 50 parties en volume d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et avec 50 parties en volume d'eau, On ajoute environ 1 partie en volume de pyridine et on évapore dans le vide à 50 C, température du bain et., finalement, dans un vide poussé. On obtient environ 43 parties en poids d'une
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huile jaune. nez lik6OO 1 0, 005, huile qui., suivant la mesure de l'absorption à 1"ultra-vio et, présente une teneur de 82-87 % d'acétate de vitamine A.
Par cristallisation dans 50 parties en volume d'alcool à -12 C, on obtient 30-32 parties en poids de cristaux d'acétate de vitamine A à point de fusion 57- 58 C.
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Exemple 2
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50 parties en poids de 1-acêtoxy-3,7-di.êthyl-6-hydroxy 9-t2', 6',6'-trbaéthyl-eyelohexène-(1')-yl)-nonatriène-(2,4,7) sont traitées dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1. On obtient environ 48 parties en poids d'une huile jaune de nD22 1,600 ¯ 0,005 et d'une teneur d'environ 80- 82% d'acétate de vitamine A (mesure d'absorption à l'ultra-violet).
Exemple
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50 parties en poids de 1,6-diacétoxy 3,'-dir.êthyl-9-(2',6',6a triméthyl-cyclohexène-(le)-yl)-nonatriène-(2.4.,7) sont dissoutes dans 20 parties en volume de chloroforme et sont refroidies à 0 C. On ajoute 300 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré préalablement refroidies à environ -3 C en agitant vigoureusement. Après 4 minutes d'agitation à environ 0 C, on agite encore rapidement avec 400 parties en volume d'eau glacée, on sépare rapidement la solution de chloroforme, qu'on soumet avec 400 parties en volume d'eau à une nouvelle agitation énergique pendant 24 heures à 20 C.
Au début de cette opération, on ajoute 0,5 partie en poids de d,l-&-tocophérol. On sépare les couches, on lave la solution de chlorofor- me avec 20 parties en volume d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, et on sépare à nouveau; on ajoute 1 partie en volume de pyridine, puis à nou- veau 0,5 partie en poids de d,l-&-tocophérol, et on évapore dans le vide.
A la fin on chauffe, dans le vide poussé, à 40 C jusqu'à poids constant.
On obtient environ 43 parties en poids d'une huile jaune de nD22 1,600 ¯ 0,005 et d'une teneur en acétate de vitamine A de 70-78% (mesure d'absorp- tion à l'ultra-violet).
Exemple 4.
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50 parties en poids de 1-aeétoxy-3,7-diméthyl-6-hydroxq-9- 2',6', 6'=trim.êthyl-cycï.ohexêne-{l')-yl.)-noxaatriéxze-{2,1.,') sont traitées comme dans l'exemple 3. On obtient environ 48 parties en poids d'une huile jaune de nD22 1,600 ¯ 0,005 et d'une teneur en acétate de vitamine A de 78-82% (mesure d absorption à l'ultra-violet).
Exemple 5
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50 parties en poids de l-méthpXY-3, 7-diméthyl-6-hydroxy-9-(2' , 6' , 6'-trinéthyl-eyclohexène-(1')-yl)-nonatriène-(2,4,7) sont traitées dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1. On obtient environ 45 parties en poids d'une huile avec une teneur en éther méthylique de vitamine A de 47 % (mesure d'absorption à l'ultra-violet).
' L'éther méthylique de vitamine A ainsi préparé peut être obtenu cristallisé après une seule purification chromatographique en solution d'é- ther de pétrole.
Exemple 6
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50 parties en poids de lmacêtoxr 3,'-diméthy b hydroxy -(2',6', 6'-trbuéthyl-eyeloheùene-(1')-yl)-nonatriène- (2,4,7) sont dissoutes dans 50 parties en volume de chloroforme et sont refroidies à 0 C; on ajoute 200 par- ties en volume d'acide chlorhydrique concentré' refroidies à 0 C et on. agite énergiquement pendant 3 minutes. La solution de chloroform est alors séparée.
(Après isolement, le composé halogéné obtenu montre, dans le spectre à l'ultra- violet, un maximum pour 283-284 m , @ = 20,000 et contient 1 atome de chlore).
La solution de chloroforme est aussitôt additionnée de 150 parties en volume de pyridine et est chauffée pendant 30 minutes à 95 C. Elle est ensuite re- froidie, puis agitée avec 300 parties en volume d'éther de pétrole et 50 par- ties en volume d'eau. La phase aqueuse est éliminée, et la solution de chloro- forme est à nouveau lavée avec 50 parties en volume d'eau, puis avec 100 par- ' fies en volume d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium. Toutes les pha- ses aqueuses sont lavées successivement chacune avec 100 parties en volume d'é- ther de pétrole. Les solutions de chloroforme et d'éther de pétrole réunies sont séchées avec du sulfate de sodium et sont concentrées par évaporation dans le vide à 60 C.
On obtient 43-44. parties en poids d'un concentré de vi- tamine A sous forme d'une huile jaune visqueuse de nD22 = 1,603 - 1,606, qui cristallise progressivement en étant maintenue au repose La mesure de l'ab-
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sorption à l'ultra-violet montre une teneur de 88-90 % d'acétate de vitamine..
A.
Exemple 7
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Une solution de 1 partie en poids de l-acétoxy-3,7-diméthyl-6-hy- droxr-9-(2',6'xô' -tr3.méthyl-cyclohexêne-(1'j-yl)-nonatriêne-(2,1;7) dans 3 parties en poids de chloroforme est fortement agitée à 0 C avec 8,5 parties en poids d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,6) pendant 3-7 minutes.
On sépare les deux couches, on sèche la solution de chloroforme pendant un court laps de temps sur -du sulfate de sodium, on filtre, puis on agite cet- te solution avec 1 partie en poids d'oxyde de calcium pendant 2 heures avec refroidissement à l'eau, puis 24 heures à la température ambiante dans une atmosphère d'azoteo L'oxyde de calcium est séparé alors par filtration et
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on ajoute au filtrat 05% de d,1-8c-toaophérol8 cette solution est agitée suc- cessivement avec 2 parties en poids d'acide chlorhydrique 1,5-N, autant d'une solution saturée de carbonate de sodium et finalement autant d'eau.
Après le séchage sur du sulfate de sodium, on évapore dans le vide à 50-60 C à la
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suite d'une nouvelle addition de 0,5p de d,l-&-tocophérole On obtient, avec un rendement de 95,5%, un concentré avec une teneur en acétate de vitamine A de 78%. Par cristallisation dans l'alcool, 60-70% du produit peavent être obtenus en cristaux d'un point de fusion de 45-50 C.
Exemple
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Une solution de 1 partie en poids de 1-palmitoxy-3,7-diméthyl-6- hydroxy 9-(2',6',6'-trnéthyl-cyclohexêne-(l'j ylj-nonatriêne(2,1,) dans 5,2 parties en poids de chloroforme est agitée énergiquement avec 7,2 parties en poids d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,6) à 0 C pendant 3-7 minu- tesoLes deux couches sont séparées, la solution de chloroforme est séchée pendant un court laps de temps sur du sulfate de sodium, puis est filtrée et agitée avec 1 partie en poids d'oxyde de calcium pendant 2 heures avec refroi- dissement à l'eau, et ensuite pendant 24 heures à la température ambiante : dans une atmosphère d'azote.
L'oxyde de calcium est alors séparé par fil-
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tration et on ajoute au filtrat 0,5 % de d,l-X-tocophérol, puis la solution est agitée successivement avec 2 parties en poids d'acide chlorhydrique 1,5-N, autant d'une solution saturée de bicarbonate de sodium.. et autant d'eau. Après le séchage sur du sulfate de sodium, on évapore dans le vide à 50-60 C à la
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suite d'une nouvelle addition de Oe5% de cl,,1-.S--tocophérol.
On obtient, avec un rendement de 95%, un concentré avec une teneur de palmitate de vitamine A de 68-75
Revendications
1) Procédé de préparation de pentaènes, caractérisé'par le fait qu'un composé de la formule
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dans laquelle R désigne un radical acyle ou alcoyle inférieur et R' un radical acyle ou un hydrogène, est dissous dans un hy- drocarbure halogéné possédant un grand moment dipôlaire, puis est traité, sans chauffage, par un hydracide halogéné aqueux, ensuite de quoi l'hydracide ha- logéné est scindé du composé halogéné formé par l'action de l'eau ou d'une substance basique.