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PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVELLES BIS-PHENYL-THIOUREES.
La présente invention concerne la préparation de bis-(para-oxy- phényl)-thiourées, de formule:
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dans laquelle R1 et R2 représentent les restes d'hydrocarbures saturés ne contenant chacun pas plus de 7 atomes de carbone et contenant, l'un avec l'au- tre, plus de 4 atomes de carbone. Ces restes peuvent être normaux, ramifiés ou cycliques.
Ces nouveaux composés, notamment la 1-(para-éthox-phényl)-3-(pa- ra-iso-butoxy-phényl)-thiourée ont une excellente action contre la tubercu- lose et sont notablement moins nocifs que les substances connues, compara- bles, telles que les thiosemicarbazones. Ces nouveaux composés peuvent être employés comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour la prépara- tion de médicaments.
Ces nouvelles thiourées sont préparées de manière en elle-même connue pour la préparation de thiourées 1,3-bis-substituées. On peut donc par exemple faire réagir un composé aromatique aminogène de formule:
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sur un phénlisothiocyanate de formule:
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dans lesquelles l'un des restes R a la signification donnée pour R1 et l'autre celle donnée pour R2
Lorsqu'on veut préparer les composés dans lesquels R1 et R2 ont la même signification, on peut aussi faire réagir un composé aminogène sub- stitué de façon appropriée sur du sulfure de carbone ou du thiophosgène.
Ces réactions peuvent être effectuées en présence ou en l'absen- cé de solvants et/ou de catalyseurs. Ainsi,par exemple, lorsqu'on opère avec le sulfure de carbone, on emploiera de préférence un solvant tel que l'alcool,.le dioxane, etc. Cette réaction peut être accélérée en ajoutant de l'eau oxygénée ou une quantité catalytique de soufre, de xanthogénate éthy- lique de potassium ou d'hydroxyde de p otassium. Lorsqu'on emploie par contre du thiophosgène, on ajoutera notamment des agents liant l'acide chlorhydrique, par exemple un hydroxyde ou un carbonate d'un métal alcalin, au mélange ré- actionnel.
Les produits initiaux employés dans les réactions définies ci- dessus peuvent être préparés par des méthodes en elles-mêmes connues.
La présente invention concerne également, à titre de produits'in- dustriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé dé- fini ci-dessus; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet en eux-mêmes, pour leurs emplois en thérapeutique humaine.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans tou- tefois la limiter. Entre les parties en poids et les parties en volume exis- te la même relation qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températu- res sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
On maintient 6 heures à l'ébullition, au reflux, 100 parties en poids de p-propyloxyaniline dans 40 parties en volume de sulfure de carbone, 300 parties en volume d'éthanol et 5 parties en poids de xanthogénate éthy- lique de potassium, refroidit le mélange réactionnel, filtre la 1,3-bis-(p- propyloxy-phényl) -thiourée de formule:
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lave avec un peu d'alcool et d'eau et recristallise ce produit dans de l'é- thanol. Il fond à 180 - 182 ; on peut aussi le recristalliser dans de l'aci- de acétique, du chloroforme, de l'acétone ou de la méthyl-éthyl-cétone.
On peutaussi remplacer les 5 parties en poids de xanthogénate éthy- lique de potassium par 5 parties en poids de soufre ou par une partie en poids d'hydroxyde de potassium en poudre.
On peut également obtenir de manière analogue les 1,3-thiourées symétriques du tableau suivant, lorsqu'à la place des 100 parties en poids de p-propyloxyaniline, on emploie une quantité équivalente.d'une autre p-R-0-aniline
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s R-0- 't -NH-C-HIT- '-0-R R p. de f. i so-C3H,- 144- 1.. 5 49 116 n-C,Ho- 164-165 i so-CH9- 1tu0 - 1410 n-05Hil 148 - 1490 iso-C 5Hll- 143 - 145 n-C6H13- 154 - 1550 n- C7Hl5- 143 - 1440 ¯ 148-149 - 142 - 1±5 Exemple 2.
On secoue 10 parties en poids de p-propyloxyaniline, à tempéra- ture ordinaire, dans 50 parties en volume d'eau à laquelle on a ajouté 2,05 parties en volume de sulfure de carbone et 3 parties en volume d'eau oxygénée à 30 %. Au bout de 48 heures, la masse semi-cristalline formée est filtrée et la 1,3-bis-(p-propyloxy-phényl)-thiourée obtenue est recristallisée dans de l'éthanol ou dans du chloroforme. Ce composé fond à 180 - 182 .
Exemple 3.
On maintient 6 heures à l'ébullition, au reflux, un mélange de 100 parties en poids de p-butyloxyaniline, 37 parties en poids de sulfure de carbone, 5 parties en poids de soufre et 300 parties en volume d'éthanol, re- froidit le mélange réactionnel et filtre la 1,3-bis-(p-boutyloxy-phényl)- thiourée brute ainsi formée. Après avoir repris ce produit dans du chloro- forme chaud, éliminé le soufre non dissous par filtration, refroidi et filtré à nouveau, le produit ainsi purifié fond à 164 - 165 .
Exemple 4.
On maintient 2 heures à l'ébullition, au reflux, 100 parties en poids de p-butyloxyaniline et 35 parties en poids de thiophosgène dans 1000 parties en volume d'eau. On refroidit le mélange, ajoute prudemment 64 par- ties en poids de carbonate de sodium anhydre et maintient encore 1 heure à l'ébullition, au reflux..En refroidissant le mélange réactionnel, la 1,3-bis- (p-butyloxy-phényl)-thiourée cristallise; elle est identique au produit obte- nu à l'exemple 3.
Exemple? .
On ajoute 10 parties en poids de p-propyloxyaniline dans 20 par- ties en volume d'éthanol, en remuant, à 11,9 parties en poids de p-éthoxy-
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phényl-isbthiocyanate dans 20 parties en volume d'alcool chaud et maintient le mélange pendant 15 minutes à l'ébullition, au reflux. Par refroidissement du mélange réactionnel et filtration, on obtient la 1-(p-éthoxy-phényl)- 3-(p-propyloxy-phényl)-thiourée, de formule:
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qui, après recristallisation dans de l'éthanol, fond à 171- 172,5 .
En opérant de manière analogue mais en partant d'anilines et' de phényl-isothiocyanates substitués de manière correspondante) on obtient les thiourées substituées en 1,3, suivantes :
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IL. RZ p.de f.
02H5- iso-C3H7- 171 - 172 02"5- sec.-C41- 152 - 1540 C2H - n-c4H9- 161 - 164 C2H 5- n-C5H11- 151,5 - 153,5 C2H5- iso-C4I9- 168 - 169 C2H5 n-C6H13- 153 - 154 '-05- n-C7H15- 143 - 144 - .
C2H5- - 166, 5 - z, 5 c2H5- - 129 - 130 C3H7- n-C4Hg- 165 - 1660 REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.