BE515630A - - Google Patents

Description

  PROCEDE DE PREPARATION D'ESTERS DE L'ACIDE BIS-4-HYDROXY-COUMARINYL-(3)-

ACETIQUE. 

  
L'ester éthylique de l'acide bis-�4-hydroxy-coumarinyl-(3)� -acétique, précieux à cause de son action anticoagulante, est obtenu soit par

  
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estérification, soit directement par condensation avec l'ester glyoxylique ou son-alcoolate, en solution aqueuseo Ce dernier procédé exige un volume d'eau  considérable par rapport à la quantité de produit de départ utilisée; il présente un autre inconvénient par le fait que dans ces conditions la 4-hydroxycoumarine qui n'a pas réagi a tendance à se transformer peu à peu en o-hydroxy-

  
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se fait pas sans perte, par suite de l'éthérification intramoléculaire des deux groupes hydroxyliques du reste coumarinylique.

  
Or la demanderesse a trouvé que l'ester éthylique et les autres

  
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vent être obtenus avec un rendement excellent à partir de produits facilement accessibles et selon un procédé simpleo Ce procédé consiste à chauffer un es-

  
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un acide carboxylique de poids moléculaire peu élevé, à concentration élevée, comme l'acide acétique ou l'acide formique, le cas échéant en présence d'une très petite quantité d'acide minéràl, comme l'acide sulfurique concentré ou

  
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répondant à la formule I du dessin annexé, tandis que l'addition d'une quan-

  
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hydroxy-coumarinyl-(3)1 acétique libre. On ne pouvait donc pas prévoir que l'on pourrait trouver des conditions de réaction telles qu'il se produirait une condensation de la 4-hydroxy-coumarine avec le groupe acétal, mais par contre ni une éthérification intra-moléculaire, ni une saponification des groupes carbalcoxyliques.

  
Si la condensation est effectuée dans de 1? acide formique, il n'est pas absolument nécessaire d'ajouter de l'acide minéral, mais cela

  
permet d'activer la réactiono Si on utilise de l'acide acétique glacial comme solvant, il faut toujours travailler en présence d'une petite quantité d'acide minéralo

  
Cependant, la quantité d'acide minéral nécessaire est si minime, que, suivant les conditions, l'acide sulfurique contenu comme impureté dans

  
la 4-hydroxy-coumarine technique ou même purifiée, suffit pour déclencher la condensation et que l'addition d'une quantité d'acide sulfurique, même faible, peut déjà donner lieu à une éthérification intramoléculaireo Il est donc indiqué, lorsque l'on utilise de la 4-hydroxy-coumarine qui n'est pas parfaitement pure, d'essayer de faire la condensation sans addition spéciale d'acide sulfurique et d'ajouter des quantités minimes d'acide sulfurique ou de HC1 que dans le cas où la condensation ne se fait pas spontanément et ceci aussi bien lorsqu'on prend comme solvant de l'acide acétique glacial ou très concentré que lorsqu'on prend de l'acide formiqueo

  
Gomme esters dialcoxy-acétiques, l'ester méthylique de l'acide diméthoxy-acétique et l'ester éthylique de l'acide di-éthoxy-acétique sont les mieux appropriés. Les esters alcoyliques des acides dialcoxy-acétiques possédant deux restes alcoyliques différents dans le groupe acétal et le groupe es-

  
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duits différentso Les esters di-alcoxy-acétiques mentionnés ci-dessus peuvent être préparés facilement par action de l'éthylate ou du méthylate de sodium sur l'acide dichloracétique, suivie d'une estérification:

  
L'exemple suivant illustre l'invention. Les parties sont indiquées en poids.

  
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On dissout 162 parties de 4-hydroxy-coumarine (F 212[deg.]) dans 1000 parties d'acide acétique glacial à une température de 100[deg.] et on ajoute d'un coupe 'à.. cette solution 106 parties d'ester éthylique de l'acide di-éthoxy-

  
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furique concentré ou une partie d'une solution de HC1 a 10 % dans de l'acide acétique glacial, le mélange est chauffé pendant 2 heures à reflux, puis re-

  
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lution est essoré, lavé avec de l'eau jusqu'à neutralité et séché au vide à

  
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dement de 90 % environ, calculé d'après la quantité de 4-hydroxy-coumarine utiliséeo Par recristallisation dans de l'alcool, on obtient la forme de l'ester qui fond à 176[deg.], sous la forme d'une poudre blanche cristalline.

  
Au lieu d'acide acétique glacial, on peut aussi utiliser la même quantité d'acide formique anhydre, d'acide acétique à 90 % ou d'acide formi-

  
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tyliqueo  . Au lieu de la 4-hydroxy-coumarine cristallisée, on peut aussi utiliser un produit technique ou moins pur, contenant comme impuretés des petites <EMI ID=14.1> 

  
joute pas d'acide sulfurique concentré, ni d'acide chlorhydrique, mais pour le reste, on procède comme il est indiqué ci-dessus, en utilisant comme solvant de l'acide acétique à 90 % au moins ou de l'acide formique à 85 % au moins.

  
Si l'on utilise comme solvant de l'acide formique anhydre,on peut

  
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utilise comme produit de départ de la 4-hydroxy-coumarine pure, cristallisée^ le mélange réactionnel doit alors être chauffé plus longtemps à ébullition.

  
Enfin, la condensation peut aussi se faire en dessous de 1 a température d'ébullition des acides utilisés comme solvants, à condition que la durée de la réaction soit prolongée en conséquence. La température de ré-

  
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sieurs jours à cette température.

Claims (1)

1. RESUME.

   La présente invention comprend notamment:

   1[deg.]) Un procédé de préparation des esters alcoyliques de l'acide <EMI ID=17.1>

   annexé, doués d'une activité anticoagulante., caractérisé par le fait que l'on fait réagir un ester alcoylique de l'acide di-alcoxy-acétique avec de la 4hydroxy-coumarine dans un acide carboxylique de poids moléculaire peu élevé en concentration élevée, éventuellement en présence d'une très petite quantité d'acide minéral.

   2[deg.]) Un mode d'exécution du procédé spécifié sous 1[deg.], caractérisé par le fait que la réaction est effectuée en présence d'une très petite quantité d'acide sulfurique.

   3[deg.]) Un mode d'exécution du procédé spécifié sous 1[deg.] caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'ester éthylique de l'acide di-éthoxy-

   <EMI ID=18.1>