BE552153A

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Info

Publication number: BE552153A
Authority: BE

Description


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  La présente invention a pour objet la préparation do dérivés de 19-nortestostérone substitués on position 4. les composés qui font l'objet de la présente invention peuvent être représentés par la fournie générale: 
 EMI1.1 
 dans laquelle R représente HOH   (H)OR" ;   =0; CH3OH   (C2H5)OH;   R représente Cl, F OH ; R" est un radical acyle. 



   Les composés qui font l'objet de la présente invention présentent une forte activité anaboliquo sur les protéines et une activité androgène très faible. 



   Cette propriété permet de profiter de l'activité anaboli- quo de ces produits sans stimuler l'activité sexuelle, et rend ces produits utiles pour   lo   traitement du dépérissement, de l'ostéoporose, de la maigreur, .des convalescences, des nou- veaux nés prématurés, du retard do croissance ot de la sénilité. les composés de la présente invention sont préparés sui- vant un perfectionneront au procédé du brevet principal; pour cela on fait réagir une 4,5-époxy-19-nortestostérone   représen-   tée par les formules: 
 EMI1.2 
 

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 EMI2.1 
 dans lesquelles R représente (H)OH ; 0; (GH)OH ; C2H5OH sur un acide minéral dans un solvant organique. les exemples suivants illustrant la présente invention sans on limiter la portée. 



  EXEMPTE 1 
 EMI2.2 
 létale de 4-Ghloro-19-nortestostéione  
 EMI2.3 
 
On dissout 1,9 g de 19-nortestostérone dans 120 cm3 de mé- thanol et on traite pendant 1 heure par 3,8 cm3 de NaOH 4N et 7 cm3 de H202 à 36% 
Puis on acidifie la-solution par 0,4 cm3 d'acide acétique, on dilue à   leau   et on extrait à l'acétate   d'éthyle.   On lave l'extrait à l'eau,' on sèche et on distille. 
 EMI2.4 
 



  On prend'1,9 g du mélange de 3-céto-4bQta,S-êpoxy-l7béta- hydiroxy-19-nor-étiocholane et de 3-céto-4alpha,5-époxy-l7bêta-   hydroxy-19-nor-androstane   ainsi obtenu, et on acétyle par la pyridine-et l'anhydride acétique à la température ambiante pendant 16 heures. En procédant comme de coutume   'on,obtient   1,95 g du mélange d'acétates d'époxydes, que   l'on rocristal-        lise par un mélange d'éther et d'éther de pétrole, et on ob- 
 EMI2.5 
 tient 1, 42 g d'acétate de 3-céto-4bQta, 5.-époxy-19-nor..ca.ocho- lylo-l7bâta, pai.nt do fusion 110-J12 C, Jl/1 - -r 1020 (dans CHOLJ.

   t- D chai 3 D On prend 0,5 g d'acétate de   3-céto-4bêta,5-époxy-19-nor-   
 EMI2.6 
 êtiocholyle-17bâta, dans 20 cm3 de chloroforme contenant 2 cm3 

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 d'éthanol, et on traita par H01 anhydre pondant 30 minutes. 



  Après lavage à l'eau, séchage et distillation, on cristallise le résidu par le méthanol et on obtient   0,3'g     d'ac6tate   de   4-chloro-19-nor-testostérone,   point de fusion 168-170 c max   255 m .,,     .. =   13.980. 



  EXEMPLE 2 
 EMI3.1 
 d,clopontylpropionat de 4-chloro-19-nortostostérona. 
 EMI3.2 
 



  On conduit le processus comma dans l'exemple 1 sauf que 
 EMI3.3 
 l'on remplace l'acétate d'époxyde par le cyclopentylpropionate. 



  On obtient le cyclopontylpropionate de 4-ohloro-19-nor- testostérone, qui présentas A max 257 meut t.. = 12.800. 



  EXEMPLE 3 Acétate de 3céto-4-hydc,y-19-nor- A4-androsténylidène- 17bêta 
 EMI3.4 
 

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 On laisse reposer une nuit, à la température ambiante, 
 EMI4.1 
 0,5 g d'acétate do 3-céto..bôta,5èpoxy*19-norétiocholyle- 17bêta, dans 2,5 cm3 d'acide acétique et 1 cm3 de solution de H2SO4 dans l'acide acétique (rapport 1 : 4 en volume). 



    On   dilue la solution avec de la glace et on extrait par le benzène. On lave l'extrait avec un alcali et de l'eau, on sèche et on distille. On reprend le résidu par le méthanol et 
 EMI4.2 
 on obtient l'acétate do 3-ccto-4-hydroxy-19-nor- 64.androsté- nylidène-17bâta, point de fusion 210-212 c max 276   nue,     ±. = 12.670.    



  EXEMPLE 4 
 EMI4.3 
 Acétate de 4-fluoro-l9-nortestostéirono. 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 



  On prend 0,5 g d'acétate de 3-céto-4bôta,5-époxy-l9-nor- étiocholyle-17beta, dans'15 cm3 de chloroforme et 1,5 cm3   d'éthanol   absolu et on traite par un courant de HF anhydre pendant 50 minutes. On ajoute alors une quantité.. de solution 2N de NaOH insuffisante pour neutraliser l'acide fluorhydri- que, on sépare le. précipité, on lava à l'eau, on sèche et on distille le solvant. 



   Par le mélange éther-éther de pétrole, ,on obtient l'acé- 
 EMI4.6 
 tate de 4..fluoro-19-nortestostérone, \ max 241 r,,,c., 12.200. 

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    EIBMPIiE 5    
 EMI5.1 
 4-chloxo-17a3pha..nthyl..l9-noxtvstostézrone . 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 On époxyde la 17alpha-mêthyl-19-nortestostêrone par l'eau oxygénée alcaline comme indiqué à l'exemple 1. On dis- sout alors l'époxyde brut obtenu dans le mélange chloroforme-   6thanol   et on traite par HCl anhydre comme dans l'exemple 1. 
 EMI5.4 
 



  On obtient la 4-ohloro-17alpha-méthyl-19-nortestostérone,   \ max   256 m    @     = 13.400.   



  EXEMPLE 6 
 EMI5.5 
 4- chlo ra -l,7alpha.- ;thyl-l9norte st o stérono . 
 EMI5.6 
 
 EMI5.7 
 



  On conduit la processus connue dans 1 t exerpl ' 5' 'en pais tant de lw l7alpha-éthyl.-l9-.nortestostérone . On obtient la 4-chloro-17alpha-éthyl-19-nortestostarone, AriTax ?56 In   @   12.700. 



    EXEMPLE   7 Activité pharmacologique du   cyclopentylpropionato   de   4-ohloro-     19-nortestostôrone.   

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   Quand on injecta le cyclopentylpropionate do 4-chloro- 19-notrestostérone à des rats impubères castrés suivant la méthode do Hershberger et al., (Proc. Soc. Expt. Biol and Med 83 175,   ,(193)   ), à des doses, de 250  g le poids du muscle   "levator   ani est porté do 11,7 à 32mg tandis quo le   cyclopentylpropionaté   de   19-nortestostérone   porto le poids de ce muscle de 11,7 mg à   40,1   mg. le cyclopentylpropionate de 4-chloro-19-notestostérone porto le poids de la prostate de 8,8 à 21,4 mg (le cyclopentyl- propionate de   19-nortostostérone   lo porta. de 8,8 à   44,1   mg), et le 'poids des vésicules séminales de 5,6 à   19,7     mg.

   (le   cyclo- pentylpropionate de 19-nortestostérone le porte do   5, 6   à 42,2 mg)'. 



   En   conséquence,   le rapport entre l'activité   anabolique   et l'activité androgène, calculé suivant Hershberger et al est do 1,61 pour le   cyclopentylpropionate   do 4-chloro-19-nor testostérone, et de 0,80 pour le   cyclope nt ylpropi ona te   de 19- nortetostérone

Claims

RESUME L'invention vise: 1) Un procédé de préparation do composes doués d'uno grande activité anabolique et d'une très faiblo activité an- drogène, qui consiste à faire réagir une 4,5-époxy-10-notre stostérono représentée par les formulas: EMI7.1 dans lesquelles R représente (H)OH, =0 , CH3OH C2H5OH sur un acide minéral dans un solvant organique.

2) Les stéroïdes doués d'une forte activité anaboliquo et d'une très faible activité androgène, obtenus comme ci- dessus et répondant à la formule générale : EMI7.2 dans laquelle R représente ( H) OH , HOR =0, CH3OH, C2H5OH R' représente Cl, F OH, et R est un groupe acyle. <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1

3) A titra do produits nouveaux, les stéroïdes suivants ; EMI8.2 a) acétate de 4-chloro-19-nortestostérona; b) cyclopentylpropionate de -ohloro..l9-noxtestosté- EMI8.3 rone; EMI8.4 ' c) acétate de 3-cêto-°.-hydroxy-19-nor ç-androstény- lidène-17bêta; d) acétate de 4-fluoro-19-nortestostéxone; e ) 4-chloro-17alpha-méthyl-19-norto stostérono f) 4-chloro-17alpha-éthyl-19<-nortostosteroiio.