BE521998A

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Description

PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX ESTERS DE LA SERIE DE LA PENICILLINE.

La présente invention se rapporte à de nouveaux esters de la série des pénicillines et à des procédés pour préparer ces nouveaux esters.

Plus particulièrement l'invention se rapporte aux nouveaux esters de la formule générale ci-dessous -
EMI1.1
oû Pen représente un radical de pénicilline R@un radical d'alkylène et IL le radical d'un acide. Les nouveaux esters tendent à s'accumuler dans le système du foie et de la vésicule biliaire et offrent ainsi de nouvelles possibilités de guérir les affections de ce système.

La tendance des nouveaux esters à s'accumuler dans le foie et la vésicule biliaire est si prononcéequ'il est possible de créer dans ce système une concentration de pénicilline de 5 à 10 fois supérieure à celle qu'on peut obtenir avec un sel de sodium de pénicilline Le fait est surprenant parce qu'il est connu que less hydrohalogénure s des dialkyl-amino-alkyl-esters de la pénicilline, de constitution analogue,ont tendance à s'accumuler dans la partie supérieure du corps, spécialement dans les poumons tandis qu'ils s'accumulent dans le foie à un degré moindre que les sels d'alcali de péni- cilline. Les nouveaux esters possèdent en outre une certaine action cytostatique, c'est-a-dire une certaine efficacité contre le cancer.

Dans le présent mémoire l'expression "radical de pénicilline désigne la molécule de pénicilline à l'exception de son groupe acide carboxyliquetandis que le groupe -COO- dans la formule générale ci-dessus,représente le groupe acide carboxylique du composé de pénicilline en question,, Le terme "pénicilline" désigne dans le présent mémoire les différentes pénicillines et leurs dérivés, comme par exemple les pénicillines K, F, G et X et les nouve lle s pénicillines qu' on peut obtenir par voie biosynthétique
Le reste d'alkylène représenté dans la formule générale cidessus par IL comporte de préférence une courte chaîne d'atomes de carbone comptant par exemple de 1 à 5 atomes de carbone Dans la forme préférée de l'invention R1 représente un radical éthylène.

R2 dans la formule ci-dessus peut représenter le reste d'un acide inorganique,par exemple un atome de halogène ou le groupe SO4 ou le reste d'un acide organique comme l'acide acétique ou l'acide benzoïque.

R2 peut encore représenter le reste d'un composé de pénicilline. Dans ce cas, les nouveaux esters comprennent dans leur molécule deux radicaux de pénicilline,l'un lié au radical alkylèneet l'autre à l'atome d'azote du nouvel ester.

On a trouvé en outre qu'une tendance analogue à s' accumuler dans le système du foie et de la vésicule biliaire caractérise les composés métalliques complexes qu' on peut obtenir à partir des nouveaux esters représentés par la formule générale ci-dessus et qui correspondent probablement à la formule générale suivante
EMI2.1
oû Pen et R1 sont pris dans le même sens que plus haut et Me représente un élément du groupe formé par des métaux comme le manganèse, le zinc, le cobalt et le fer et des dérivés métalliques susceptibles de former des composés métalliques complets,

des halogénures de métaux par exemple
Les nouveaux esters et leurs composés métalliques complais peuvent être représentés par la formule d'ensemble
EMI2.2

oû Pen et R1 sont pris dans le même sens que plus haut et R3 désigne le ra dical d'un acide ou le radical suivant :

@
EMI3.1
où ?en, R1 et Me sont pris dans le même sens que plus hauto
Les nouveaux produits peuvent Cire obtenus suivant plusieurs procédéso
C'est ainsi qu'une pénicilline ou un dérivé de pénicilline susceptible de former un ester peut réagir avec un produit de la formule générale
EMI3.2
oû X représente un groupe susceptible de former avec le composé de pénicilline en question un ester, R1 représente un reste d'alkylène et R2 le radical d'un acideo
Suivant cette réaction les nouveaux produits désirés sont obtenus en une seule phase.

Par exemple, un sel d'alcali d'une pénicilline peut réagir avec un halogénure de la formula générale suivante
EMI3.3
où Hal représente un halogène et R1 et R2 sont pris dans le mème sens que plus haut, ladite réaction étant exécutée de préférence en présence d'un diluant comme l'acétone ou la diméthylformiamide,à basse température et avec un excès de halogénure.

D'autre part, un anhydride de la série des pénicillines, de préférence un anhydride mixte formé à partir de pénicilline et d'un acide aliphatique carboxylique peut réagir avec un alcool de la formule générale

EMI4.1
oû R1 et R2 sont pris dans le sens indiqué plus haut (crf.Carpenter JoAmo Chem. Soc. 1948 vola 70 m. 2964 et suivantes).

Une autre manière de préparer les nouveaux produits de l'invention consiste à faire réagir un produit intermédiaire de la formule générale ci-dessous
EMI4.2
oû Pen et R1 sont pris dans le sens indiqué plus haut avec un composé de la formule CH3-Z,dans laquelle Z représente le radical d'un acide,un halogénure de méthyle par exemple. Les produits intermédiaires mentionnés plus haut sont obtenus par exemple en faisant réagir un sel de pénicilline un sel d'alcali par exemple,avec un produit de la formule générale
EMI4.3
oû Hal représente un halogène et R1 un reste d'alkylène, la réaction s'effectuant de préférence avec un excès du halogénure et un diluant inerte comme 1-acétone.,la diméthyl-formianide ou une autre amide diacide aliphatique carboxylique.

Une autre manière de préparer les nouveaux composés de l'invention consiste à faire réagir un produit intermédiaire de la formule générale
Pen - 000 - IL - R6 où Pen et R1 sont pris dans le sens indiqué plus haut et R6 représente le radical d'un acide, un halogène par exemple avec de la triméthylamine. @ Les produits intermédiaires de cette formuie lorsque R6 représente un halogène, peuvent être obtenus par exemple en faisant réagir un sel d'alcali de pénicilline avec un excès de dibromure d'éthylène ou d'un autre dihalogénure d'éthylène en présence de diméthyl-formiamide,de diméthylacétamide ou d'une autre amide d 9 acide comme diluant.

Les composés métalliques complexes mentionnés plus haut peu-

Les composés métalliques complets mentionnés plus haut peuvent ètre obtenus à partir des nouveaux esters suivant des procédés connus (or±. Frommel et al. Journ, Suisse de Médecine 77(1947) po 1269 ; Frommel, Archiv. Mal. de Coeur 42 (1949) po 246 et suivantes).

EXEMPLE 1. -
On met en suspension 12,2 gr. du sel de sodium de pénicilline G dans 175 cm3 d'acétone anhydre. On ajoute à la suspension 7,45 gro de chlorure de diméthyl-amino-éthyle. Le mélange est chauffé à l'ébullition pendant 22 heures. Pendant cette ébullition, il se forme du chlorure de sodium qui précipite en quantité lentement croissante et sous forme-très finement divisée. Le mélange de réaction est refroidi, le chlorure de sodium séparé par filtration, et le filtrat concentré par évaporation dans le vide à la température ordinaire, de fagon à obtenir un volume de 25 cm2. On ajoute au produit ainsi concentré 100 cm3 d'éther de pétrole Le mélange est longement agité et l'éther de' pétrole séparé par décantation.

L'huile jaunâtre précipitée de cette manière est lavée deux fois en utilisant chaque fois environ 50 cm3 d'éther de pétrole. L'huile est débarrassée du solvant éventuellement adhérent., On obtie nt 11,3 gr.d'un produit intermédiaire huileux correspondant à un rendement de 83% On ajoute à l'huile 4,5gr. d'iodure de méthyle. Le mélange d'huile .et d'iodure de méthyle est soumis pendant un certain temps à une'.'agitation énergique. Le mélange de réaction devient plus visqueux et s'échauffe dans une certaine mesure .

Après repos pendant 24 heures environ à la température ordinaire, on obtient une masse de réaction grasse et visqueuse L'iodure de méthyle n'ayant pas participé à la réaction est évaporé dans le vide On obtient avec un très bon rendement une masse cristalline jaunâtre, soluble dans l'eau et hygroscopique, constituée par l'ester de la formule ci-dessous.
EMI5.1

L'ester ainsi obtenu possède une activité d'environ 1000 unités/mgo EXEMPLE 2.-
Le produit huileux intermédiaire pouvant être obtenu suivant l'exemple 1 en faisant réagir le sel de sodium de la pénicilline G avec le chlorure de diméthyl-amino-éthyle est traité par un excès de bromure de méthyle liquéfié. Après un certain temps, le mélange de réaction se solidifie Le bromure de méthyle n'ayant pas participé à la réaction est éliminé dans le vide à la température ordinaire.

Le produit ainsi obtenu correspond à la formule
EMI5.2

C'est une masse jaune clair, cristalline et soluble dans l'eau, se décomposant à 180-1900 C environ et possédant une activité de 1000 unités/mg. en- virono EXEMPLE 3.-
On dissout 2 gr. de l'ester iodure de choline-pénicilline, obtenu comme dans l'emple 1, dans 30 cm3 d'alcool absoluo On ajoute à cette solution 0,362 gr. de chlorure de manganèse (il). 4 H2O dissous dans l'alcool, et on obtient ainsi un trouble laiteux. On évapore le solvant dans le vide et on obtient le nouveau composé complexe sous la forme d'un sel blanc soluble dans Peau..

EXEMPLE 40-
On fait réagir 5,47 gr. d'ester iodure de choline-pénicilli- ne avec 1,19 gr. de chlorure de cobalt (II). 6 H2O suivant l'exemple 3.

Le composé complais obtenu, soluble dans l'eau et bleu clair, possède une activité de 950 unités/mgo environ.

EXEMPLE 5.-
On fait réagir 5,47 gr.d'ester iodure de choline-pénicilline avec 0,69 gr. de chlorure de zinc anhydre dans l'alcool absolu. On obtient un précipité gras qui fournit, après élimination du solvant, le composé complexe de zinc sous la forme d'un produit blanc, soluble dans l'eau, possédant une activité de 900 unités/mgo environ.

EXEMPLE 60-
On dissout 17,8 gr. de sel sodique de pénicilline G dans 150 cm3 de diméthyl-formiamide. On ajoute à cette solution 10 gro de 1,2-dibromo-éthane (Br. CH2 CH2.Br). Le mêlant de réaction est conservé pendant 4 jours à la température ordinaire A l'issue de cette période, la couleur du mélange est devenue jaune clair. On verse ensuite le mélange en remuant bien dans 1000 cm3 d'un tampon au phosphate (pH 7,6).

On obtient un précipité visqueux épais. On lave le précipité à l'eau' et on le dissout dans le benzène La solution est séchée sur le sulfate de sodium et diluée par un excès de white spirit, ce qui fait précipiter une huile On sépare cette dernière et on la sèche dans le vide,ce qui la solidifie lentement. 2 gr. du produit intermédiaire ainsi obtenu sont dissous dans 10 cm3 d'acétone anhydre. On ajoute à la solution 10 cm3 d'une solution de triméthylamine liquéfiée dans l'acétone.

Après 24 h. les cristaux blancs précipités sont séparés par fltration et lavés à l'acétone. L'ester bromure de choline pénicilline ainsi obtenu est facilement soluble dans l'eau, se décompose a 191-192 C environ et possède une activité de. 1174 unités/mg. environ.

REVENDICATIONS.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1. Procédé de préparation de nouveaux esters de la série des pénicillines, de la formule générale EMI6.1 <Desc/Clms Page number 7> oû Pen représente un radical de pénicilline,,R1 un reste d'alkylène comptant de préférence 1 à 5 atomes de carbone et R2 le radical d'un acide ou un radical de la formule EMI7.1 oû Pen et R1 sont pris dans le sens indiqué plus haut., et Me représente un métal ou un dérivé de métal susceptible de former des composés métalliques complexes, caractérisé en ce qu'on fait réagir un produit de la formule EMI7.2 oû Pen représente un radical de pénicilline et R1 un reste d'alkylène comptant de préférence 1 à 5 atomes de carbone, avec un produit de la formule CH3-Z, Z étant le radical d'un acide, de préférence un halogène,

et on transforme éventuellement le composé quaternaire ainsi obtenu en son composé métallique complexe.

2. Procédé de préparation des nouveaux esters décrits dans la revendication 1, caractérisé en cerqu'on fait réagir un produit de la formule générale ?en - COO - R1 - Z oû Pen représente un radical de pénicilline, R1 un reste d'alkylène comptait de préférence 1 à 5 atomes de carbone et Z le radical d'un acide, de préférence un atome de halogène, avec la triméthylamine, et on transforme éventuellement le composé quaternaire ainsi obtenu en son composé métallique complexe.

2. Procédé de préparation des nouveaux asters décrits dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de pénicilline susceptible de former un ester, comme un sel d'alcali ou un anhydride de la série de la pénicilline, avec un produit de la formule générale EMI7.3 <Desc/Clms Page number 8> où X désigne un groupe susceptible de réagir avec le composé de pénicilline en question en formant un ester ce groupe étant de préférence un atome de halogène au cas ou l'on utilise un sel d'alcali de la série des pénicillines, et un groupe hydroxyle au cas oû 15-on utilise un anhydride de la série des pénicillines,R1 représente un reste d'alkylène comptant de pré- férence 1 à 5 atome s de carbone et R3 le radical d'un acide,

de préférence un atome de halogène , et on transforme éventuellement le composé quaternaire ainsi obtenu en son composé métallique complexe 4. Procédé de préparation des nouveaux esters décrits dans la revendication l, caractérisé en ce qu'on fait réagir un produit de la formule générale EMI8.1 oû Pen représente un radical de pénicilline avec un halogénure de méthyle et on transforme éventuellement le composé quaternaire ainsi obtenu en son composé métallique complexe., 5Procédé de préparation des nouve aux esters décrits dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un produit de la formule générale Pen - COO - CH2.CH2 - Hal où Pen représente un radical de pénicilline et Hal,un halogène,

de préfé- renoe le brome ou 1-'iode.,avec la triméthylamine et on transforme éventuellement le composé quaternaire ainsi obtenu en son composé métallique complexe., 6. Procédé de préparation des nouveaux esters décrits dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel d'alcali ou un anhydride de la série des pénicillines avec un composé de la formule gé- EMI8.2 oû X représente un halogène dans le cas où l'on utilise un sel d'alcali, et un groupe hydroxyle dans le cas d'un anhydride de la série des pénicillines, et Hal représente un halogène,de préférence le brome ou l'iode,

et on transforme éventuellement le composé quaternaire ainsi obtenu en son composémétallique complexe 7.Procédé de préparation des nouveaux esters décrits dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel d'alcali de la série des pénicillines avec le dibromo-éthane en présence d'une amide d'un acide gras à bas poids moléculaire comme la diméthyl-formiamide ou la diméthyl-acétamide jouant le rôle de solvant, dans des conditions <Desc/Clms Page number 9> déterminant la formation de l'ester de bromo-éthyle du composé de pénicilline en question;, et on convertit rester par réaction avec la triméthylamine en ester de bromo- choline du composé, de pénicilline en question.