BE620548A - - Google Patents

Description

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  "Procédé pour la   préparation   de   1,3-dicétones   de la série de   l'androstane   et produits   obtenus .   



   L'objet de l'invention est un procédé pour l'intro-   duction di d'un   groupe cétonique en position 1 dans le squelette   stérol/que   de composés de la série de   l'androstane.   



   Le procédé part de   #1-3-cétostéroides   de la série de l'androstane, quel'on transforme, d'une manière connue en- elle-même, tout d'abord en les composés l-hydroxy-2-halogénés 

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 correspondante   et!   ensuite ces halogénohydrines,par oxydation du groupe 1-hydroxyle et élimination, par voie de réduction, de   l'halogène   en position 2, ce lors de quoi il est indifférent, dans quel ordre l'oxydation et l'élimination d'halogène aient lieu, en les   193-dicétones   de la série de l'androstane. Les matières premières peuvent contenir, à coté des groupes parti- cipant immédiatement aux réactions conformes à l'invention, en plus d'autres groupes inertes vis-à-vis des conditions de réac- tion.

   Les groupes non inertes, en particulier les groupes hy- droxylés supplémentaires, par exemple en position 17, sont à protéger, d'une manière usuelle, par exemple par   estérification,   de l'action non désirée de l'agent d'oxydation. Ce reste des- ter peut ., si on le désire, être à nouveau éliminé, d'une ma-   nière   connue en elle-même, après que la réaction a eu lieu. 



   Représentons le procédé, avec, par exemple, utilisa- tion du   #1-androstène-17ss-ol-3-one-17-acétate   comme matière première, par le schéma suivant : 
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 Elimination d'halogèat ' - , - . 3 . Oxydation 
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 dans lequel, dans le cas   où   Hal-C1, on suit de préférence le processus réactionnel A et, dans le cas où Hal -   Brt   de préfé- rence le processus réactionnel B. 



   Les nouveaux composés préparés   conformément   au prc- cédé sont, de manière étonnante, fortement   actifs   du point de 
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 vue antioestrogène. Ainsi, il se révèle, dans la test antioeatro- gène sur des rats castrés, que, après une seule administration sous-cutanée de 1?P-hYdroXY-androstsne-1,3-diozie-17-acétatepun #**$  # MtfeM réduit avec dus.a"ae .'adiel, qui avait été appliqué une fois par voie sous-cutanée, en solu-      tion huileuse, 7 jours avant l'administration de substance de référence, est supprimable, chez 50% des animaux   d'essai,   déjà avec une dose de seulement 0,3 mg. Ainsi,la substance de réfé- rence est environ 13 fois plus fortement active au point de vue 
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 antioeutrogène que la progestérone. 



   Dans le test de   l'anticyole   sur des rate femelle*, dans lequel les animaux d'essai reçurent 0,3 mg de substance de référence, par voie sous-cutanée, journellement, pendant 10   Jour ,   
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 en commençant par le métoeutrue suivant le dernier oestrus nor- mal, le 17-i,ydro,yancroatane-l,'-diona-17-ac4tate fut environ 10 fois plus fortement actif que la progestérone. 



   Les exemples suivants expliquent le procédé conforme à l'invention   EXEMPLE   1 
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 a) gfi chloro-androotane-la-170'-dlol¯3-qne-17-acétate . 



  4,96 gr (15 m Moles) de -androstène-17P--one-l7" acétate sont disous dans   75   ml de dioxane. A la solution sont 

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   .   ajoutés, dans l'ordre indiqué   7.5   ml d'eau, 0,75 al d'acide perchlorique (à   78%)   et 2,67 gr (20 m Moles) de   N-chlorosucci- .     nimide.   On agite à la température ambiante, pendant 3 heures. 



   A l'aide d'une solution de sulfite de sodium à   10%,   l'excès d'acide hypochloreux est détruit. La solution de réaction est délayée dans 2 litres d'eau glacée et essorée. Le rendement 
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 brut en 2-chloro-androntane-lull?p-diol-3-one-17-acétate 8'él.- ve à 5,5 gr (95, 8%).

   Après recristallisation dans l'éther, on obtient   4,133   gr (72%) de point de fusion   204-206*.   
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 b) 2B-cnloro-androetane¯17B ol-lf3-dione-17-acétate 5,74 gr (15 m Moles) de 2p-cnloro-androstane-la- 17p-diol-3-oîie-17-acétate sont dissous dans 200 ml d'acétone et additionnés goutte à goutte, à environ 15 , en l'espace d'une 
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 heure, avec agitation, d'une solution d'acide sultochromiqu8 (préparée à partir de 1,3 or m 13 m Moles de gr0à dans 4 *4 d'eau et 1,5   ml   d'acide sulfurique concentré). On continue à agiter pendant une autre heure. L'excès d'acide chromique est détruit   avec ?   ml de méthanol.

   La solution de réaction est dé- layée dans 3 litres d'eau glacée, le précipité est séparé par filtration, dissous dans le chlorure de méthylène ,lavé avec de   l'eau..,   séché et concentré sous vide. Le rendement brut   s'élè-   
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 ve à 5,3 gr (9yep), qui, selon UV., contiennent environ 70% de 2-chlaro-1,3-dioétone. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 3,5 gr   (61%)   de produit pur de point de fusion 274-276 . 
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 c) AndroBtane-17<3-ol-li3-diOne-17-ao6tate 380,9 mg ( 1 m Mole) de 2-chloro-androstane-1?- 0l1,3-dione-1?-acétato sont mis en suspension dans 10 ml d'étha- nol et 10 nl d'acide acétique cristallisable. Après addition de   50   mg de poudre de zinc, on chauffe pendant 2 heures à reflux. 



  La solution de réaction est délayée dans de l'eau glacée et ex- traite de nouveau avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits d'a- cétate d'éthyle réunis sont lavés 6 fois avec de l'eau, séchés, et concentrés dans le vide, ce par quoi on obtient 300 mg   (90%)   

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 d* produit brut. Après recristallisation dans acétone-hexa4', on obtient 228 mg (65,0%) dlandro8tane-17p-o*-l 3-diQne-17" acétate de point de fusion 210-212*. d) Androstane-19-0l-1, 3-d.one 200 mg (0,577 ? Moles) d'androutane-179-01-1,3-dione-17-seétat* sont chauffés dans 50 ml de lessive de potasse   méthanolique   à 5%, pendant 1 heure à reflux.

   La solution de réaction est re- froidie et délayée dans de l'acide chlorhydrique 0,1 n glacé (refroidi dans de la glace) et extraite à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle réunis, lavés à plusieurs reprises avec de l'eau et séché* sur 
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 sulfate de sodium eont concentrés à adaac siccité. Le résidu est recristallisé dans l'acétone. On obtient ainsi   152   mg (85%) 
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 d'androstane-17p-ol-l,3-dione de point de fusion 215/16"2l'7'. 



  EXEMPLE 2 a) 20-bromo"androstane-la-176--diol-3-'one-17-ac6tate 
A une solution de 33,06 gr (9,3 m   -Moles)   de   #1-an-     drostène-17p-ol-3-one-17-acétate   dans 90 ml de dioxane, 9 ml d'eau et 0,9 ml d'acide perchlorique à 78%, sont ajoutés, en 
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 l'espace de 30 minutes, 1,71 gr (12,4 m Moles) de N-broaMétami- de. Après agitation pendant environ 3 heures à la température ambiante et destruction subséquente de l'acide hypobromeux   en.   excès avec une solution aqueuse de sulfite de sodium   à     10%,   le mélange de réaction est délayé dans environ 3 litres d'eau   $la-   cée.

   Le précipité formé ici est essoré et dissous dans   l'éther*   La solution éthérée lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et filtrée est enfin concentrée dans le vide jusqu'à siccité* Du résidu, on obtient, après recristallisation dans 
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 l'éther, 2,63 gr (66%) de CS-bromendrostane-,a,17-ct.ol-3-.oxa- 17-acétate de point de fusion 176..78. ' b) Androstane-.la 1 -d.iol- -one.l - ctate 20 gr de 2S..bromo-aadrotaae-lac,x7-dio7...3-ore-,.. acétate dissous dans 400 ml d'un mélange deljsétrahydrofurane- méthanol (1 1) sont hydrogénés en présence de 4 ml d'acide 

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 acétique, 5,8 gr d'acétate de sodium ot 1,7 gr de   Pd/CaCO   (à 5%).

   Après fixation de 1,05 Mole d'Eg, l'hydrogénation est interrompue, le catalyseur est séparé par filtration, la   solu-   
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 tion de réaction brillante est ooncentréeas le vide jusqu'à environ 100   ml   et le   volume   restant'est versé dans de l'eau. 



  Le précipité ainsi obtenu est, après qu'on l'a laissé   repose',   essoré, lavé et séché. Le produit brut (15,6 gr) est   recristal.   lisé dans le méthanol ou   l'acétone/éther,   ce lors de quoi on 
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 obtient 12,9 gr (?9j) d' androstane-lac,l7s-dio.-;rna-17-aotate de point de fusion 2152160* Après nouvelle recristallisation dans l'éther, le point de fusion s*'élève à 231-23**. a)Androatane--0l-3 ,, 3-dionq-laatate A une solution de 1,05 gr (3 m Moles) d'androstane- la,17p-diol-5-one-17-acétate et de 150 ml d'acétone, qui con- tient environ 1 ml d'éther, est ajouté, avec agitation, et sous azote,   à   environ 10 , goutte à goutte, 1 ml de solution d'acide 
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 chromique (se composant de environ 0,27 gr Cr03, 0,23 ml dlHpS04 concentré et 0,5 ml d'eau).

   Ensuite, la solution de réaction est agitée encore 10 minutes. Après cela, on précipite avec de l'eau, on sépare l'acétone par distillation et essore le pré- cipité ainsi formé, qui, après lavage et   séchage,est   recris-   tallisé   dans chlorure de méthylène-éther   isopropylique.   On ob- 
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 tient ainsi, avec un rendement de 811 me (?8) .'andrOStaaal?-. ol-l,3-dione-17-acétate de point de fusion 204-206*. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de 1,3-dioétone de la série de l'androstanecaractérisé par le fait que l'on trans- EMI6.5 forme, d'une manière connue en elle-même, les A 1-3-cétostérol- des de la série mentionnée, qui, à un autre endroit de la molé- cule peuvent contenir d'autres groupes inertes vis-à-vis des réactions conformes à l'invention, en particulier des groupes hydroxylés protégés contre l'oxydation, tout d'abord en les composés l-hydroxy-2-halogénés correspondante et ensuite ces halo- <Desc/Clms Page number 7> génohydrines, par oxydation du groupe 1-hydroxylé et élimina.

   . tion par voie de réduction, de l'ty halogène en position 2', ce ;, lors de quoi il est indifférent, dans quel ordre l'oxydation EMI7.1 et l'élimination d'halogène aient lieu, en les 1,3-dicétone ; ,,. de la série de l'androstane, ce à quoi se rattache le cas éché- par saponification, ' ant encore la mise en liberté/des groupes hydroxylés protégé¯, EMI7.2 jCiM* 'MttMytiibfidiiftfrfeXffli 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise, comme matière première, le 17- EMI7.3 ester, en particulier le 17-acétate de du '-andxostèrie-1730l 3-one.

   3. Procédé selon les revendications 1 et 2, caracté- risé par le fait que, par utilisation de chlorhydrines, on oxyde tout d'abord le groupe 1-hydroxyle en groupe 1--cétonique et qu'ensuite, on élimine le chlore en position 2.

   4. Procédé selon les revendications 1 et 2, caracté...' risé par le fait que, par utilisation de bromhydrine,on élimine tout d'abord le brome en position 2 et qu'ensuite on oxyde le groupe l-hydroxylé en groupe -1-cétonique.

   5. 1,3-dicétones de la série de l'androstane. EMI7.4

   6. Androstane-17P-ol-l.3-dione.

   7. Andrnatane-1,-0l-1,3.ydions-l'-aatEte..

   8. 2p-chloro-andro8tane-l#.17-diol-3)ne-17-ao't.t.. 9. -bromo..androstane-la,i-diol.3-one-1?-aaéte,w. 10. 2-ahlora-rndroatsne-17-ai-x,3-dione-,'a,te,t,p.

   11. Androstaûfl¯la-17p-diol-3-one-17-a<îétat , @