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Dans le brevet principal, on a décrit des sulfonylurées répondant à la formule générale
R -SO2-NH-CO-NH-R1 (dans laquelle le symbole R est un reste phénylique portant éven tuellement, comme substituants l ou 2 restes alcoyliques ou alco- xyliques, dont le groupe alcoylique est de préférence à bas poids . 'moléculaire , ou un ou deux atomes d'halogènes ou bien un reste
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hydrocarboné aliphatique ou cycloaliphat que de 3 à 8 atomes de carbone et R1 représente un reste hydrocarboné aliphatique ou cycloaliphatique de 2 à 8 atomes de carbone), ainsi que leurs sels et un procédé de préparation de ces composés selon des mé- thodes utilisées généralement pour l'obtention des sulfonylurées.
On peut envisager les procédés de préparation suivants, le sym- bole R étant par exemple le reste phénylique.
On peut faire réagir des isocyanates de benzène-sulfonylé avec des alcoyl-, alcényl-, cycloalcoyl- ou cycloalcoyl-alcoyl- amines, ou des alcoyl-, alcényl-, cycloalcoyl- Qu cvcloalcoylproduisat alcoyl-isocyanates ou des composés de tels iso- cyanates au cours de la réaction avec des benzène-sulfamides; on peut aussi faire réagir des henzène-sulfonyl-uréthanes avec des alcoyl-, alcényl-, cycloalcoyl- ou des cycloalcoyl-alcoyl- amines, ou des alcoyl-, alcényl-, cycloalcoyl- ou cycloalcoyl- alcoyl-uréthanes avec des benzène-sulfamides ;
peut faire réagir encore des halogénures d'alcoyl-, d'alcényl-, de cycloal- coyl- ou de cycloalcoyl-alcoyl-carbamyle avec des benzène-sulfa- mides ou des halogénures de benzène-sulfonyl-carbamyle avec des alcoyl-, alcényl-, cycloalcoyl- ou cycloalcoyl-alcoylamines.
Une autre possibilité de synthèse consiste à partir des benzène- sulfonylurées non substituées sur le groupe aminé et à les con- vertir en composés correspondants alcoylés, alcénylés ou cyclo- alcoylés, ou cycloalcoyl-alcoylés; on peut également partir d'alcoyl-, d'alcényl-, de cycloalcoyl- ou de cycloalcoyl-alcoyl- urées que l'on fait réagir avec des benzène-sulfamides ; peut encore se servir des éthers d'iso-urées correspondants, conve- nablement sous forme de leurs sels, faire réagir ceux-ci avec des halogénures de benzène-sulfonyle, puis hydrolyser les pro- duits'obtenus. Dans d'autres méthodes de synthèse, on élimine le soufre' des thio-urées correspondantes, ou bien on prépare les guanidines portant les substituants correspondants et on les
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hydrolyse.
Or, la demanderesse a trouvé que des composés répondant à la formule générale
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R - SO 2 - NH - G0 - IOE - RI dans laquelle R représente un reste diphénylique-(4) ou 4-phénoxy-phénylique ou un reste de naphtalène-(2) ou de 5.6.7.8- tétrahydro-naphtalène-(2) et R1 un reste hydrocarboné aliphatique ou cycloaliphatique, saturé ou non, contenant 2 à 8 atomes de carbone ou un reste hydrocarboné, saturé ou non, à chaîne ouverte ou cyclique, interrompu par'l'oxygène et/ou par le soufre, ainsi que leurs sels, étaient aussi des médicaments intéressants qui se distinguent, en particulier, par le fait qu'ils provoquent une forte diminution du taux du sucre dans le sang.
La présente addition a pour objet la préparation de composés de ce genre. On peut envisager comme,procédé de préparation ceux utilisés d'une façon générale pout l'obtention des sulfonylurées, par exemple les méthodes suivantes qui sont essentiellement les mûmes que celles indiquées dans le brevet principal.
On peut faire réagir des isocyanates de sulfonyle répondant à la formule
EMI3.2
R - S02 ¯ NCO avec des composés de formule R1= NH2. Inversement, on peut préparer les urées désirées en faisant réagir des composés de formule R1- NCO avec des sulfamides répondant à la formule
EMI3.3
R - SO 2 .NH2à
Pour la préaction avec les isocyanates, on utilise les sulfamides avantageusement sous forme de leurs sels, particulièrement sous forme de leurs sels sodiques ou potassiques.
Un autre procédé d'obtention de ces nouveaux composés consiste à faire réagir des sulfonyl-uréthanes répondant à la formule
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R - sa" - NH - cao - R2 ' . dans laquelle R2 représente un radical hydrocarboné quelconque, de préférence à'bas poids moléculaire, avec des composés de formule R1- NH ou, inversement, des sulfamides de formule
R .. SO2- NH2 avec des uréthanes de formule R1- NH - C00 - R , dans laquelle R2 représente un reste hydrocarboné quelconque,'de préférence à'bas poids moléculaire. Dans beaucoup de cas, le chauffage des substances participant à la réaction a des températures supérieures à 100 conduit à des rendements particulièrement bons.
On peut également faire réagir des halogénures de l'acide sulfonyl-carbamique répondant à la formule
EMI4.2
R - S0 NH .- Cl . val avec des amines primaires de formule R1- NH2 ou, inversement , des sulfamides de formule
R-SO2-NH2 avec des halogénures de l'acide carbamique de formule
EMI4.3
R1 - NH - CO - Hal. Dans la réaction de sulfamides avec des urées contenant un substi- tuant aliphatique ou cycloaliphatique, il peut être particulièrement avantageux dtutiliser les sulfamides sous'forme de leurs sels alcalins et les dérivés d'urée sous forme de composés acylés ou nitrés de manière correspondante et de chauffer les composantes à des températures assez élevées, de préférence entre 130 et 160 , sans solvants;
inversement, dans les sulfonylurées de formule
EMI4.4
2 2 on peut remplacer un atome d'hydrogène par le, reste RI' par exemple à l'aide d'amines primairee à bas poids iiôléculaï:e4 Si l'on utilise des halogéhures de sulfonyle solides par exemple, on peut effectuer la réaction des hàlogénures de sulfonyle de formule
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R - SO2- Hal avec des éthers d'iso-urées en milieu aqueux, en présence de darbonate de potassium. Selon un autre mode de préparation, on fait réagir les éthers d'iso-urées sous forme de sels, en solution acétonique-aqueuse et en refroidissant, avec des halogénures de sulfony, en présence de solutions d'hydroxydes alcalins.
On essore les éthers de sulfonyl-iso-urées précipités , et, le cas échéant, on les,fait recristalliser dans des alcools dilués.
On les chauffe par exemple avec des acides concentrés, de préférence avec de l'acide chlorhydrique, à environ 60-100 ; on observe un dégagement de gaz. Selon un autre mode opératoire de l'invention, on utilise, pour éliminer le soufre des sulfon- thio-urées correspondantes, des oxydes de métaux lourds en présence de solvants; il peut être avantageux d'utiliser, au lieu d'oxydes de métaux lourds, les sels métalliques correspondants, par exemple des sels de plomb, de cuivre ou d'argent. Pour éliminer le soufre, on peut aussi oxyder les sulfonyl-thio-urées par exemple au moyen de peroxyde de sodium ou d'acide nitreux.
Enfin;, on peut encore, selon l'invention, hydrolyser les sulfoxiyl- guanidines correspondantes obtenues de la manière connue, par exemple par réaction de sulfonyl-cyanamides avec une amine primaire (voir le brevet français n 913.967 du 30 décembre 1943 et le brevet anglais 595.472 du 7 mai 1945) ou par réaction de chlorures de sulfonyleavec des alcoyl-guanidines en présence d'alcali; dans ce cas,il est bon de chauffer lentement en solution aqueuse, avec des hydroxydes alcalins.
On peut faire .varier les conditions réactionnelles dans des limites étendues et les adapter à chaque cas. On peut par exemple effectuer les réactions, dans beaucoup de cas, par simple chauffage des composantes, ou bien en présence de solvants, par exemple d'acétone, de toluène, de xylène ou de chlorobenzène, -à la température ordinaire ou à chaud.
Afin d'obtenir les pré-
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sents prpduits à l'état le/plus pur possible, il est utile d'ef- fectuer une séparation la plus totale possible des sulfamides servant de substances de départ ou formées au cours de la réac- tion ce qu'on peut avantageusement réaliser en reprenant les prolduits formés dans de 1-'ammoniaque dilué, dans lequel.ces urées sont facilement solubles., et en les reprécipitant des solutions par acidification avec des acides organiques ou minéraux.
En ce qui concerne les substances de départ utilisables dans ce procédé, il s'agit très souvent de composés mentionnés , dans la littérature. Citons par exemple la 4-phénul-benzène- sulfamide, la 4-phénoxybenzène-sulfamide, la naphtalène-(2)-sul- famide et la 5.6.7.8-tétrahydro-naphtqalène-(2)-sulfamide, ainsi que les uréthanes, les isocyanates, halogénures de carbamyle, urées, halogénures de sulfonyle, thio-urées et guanidines déri- vés, de ces composés.
Au lieu d'isocyanates de sulfonyle,on peut aussi utiliser des composés fournissant des isocyanates au cours de la réaction
Pour la réaction avec les uréthanes, les isocyanates, les halogénures de carbamyle et les urées mentionnés ci-avant, on peut utiliser selon l'invention les amines primaires suivan- tes :
l'éthylamine, la n-propylamine, l'isopropylamine, la n-bu- tylamine, l'isobutylamine, la butylamine secondaire, la butylami- ne tertiaire, la pentylamine-(1), la pentylamin-(2), la pentylà- mine-(3), la 3-méthyl-butylamine-(1), la 2-méthyl-butylamine-(1), la 2.2-diméthyl-propylamine-(1), la 3-méthyl-butylamine-(2), les hexylamines telles que lthexylamine-(1), la 2-méthyl-pentylamine- (1), les heptylamines telles que l'heptylamine-(l), l'heptylamine- (4), les octylamines telles que l'octylamine-(1).
Comme alcényla- mineson mentionnera par exemple: l'allylamine et la crotylamine; ¯ comme cycloalcoylamines : la cyclohexylamine et la cyclopentyla-
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mine, et comme cycloalcoyl-alcoylamines, la cyclohexyl-méthylami- ne et la cyclohexyl-éthylamine. De plus, on peut se servir de composés aliphatiques ou cyclo-aliphatiques interrompus par l'oxygène ou le soufre,tels que la 2-méthoxy-éthylamine, la 2-éthoxy-éthylamine, la 2-propoxy-éthylamine, la 3-méthoxy-pro- pylamine, la 3-éthoxy-propylmaine la 3-butoxy-propylamine, la 4-méthoxy-butylamine, 1'Ó -tétrahydrofuryl-méthylamine, la 3-méthylmercapto-propylamine et la 3-éthylmercapto-propylamine.
Au lieu des amines Citées,On peut encore utiliser pour la réaction avec les dérivés de sulfonyle, les isocyanates, les uréthanesles halogénures de carbamyle, les urées, les acyl- urées et les éthers d'iso-urées correspondants et préparés à partir de ces amines. A la place d'isocyanates, on peut égale- ment employer des composés fournissant des isocyanates au cours de la réaction.
Comme l'ont montré des expériences sur le lapin, les produits de l'invention provoquent une forte diminution du taux à de sucre du sang. On peut les utiliser tels quels ou/l'état de sels, ou en présence de substances conduisant à la formation de sels. En appliquant par exemple à des lapins normalement alimen- tés les composés de structure décrite en une dose unique d'en moyenne 400 mg/kg, par exemple en solution alcaline de bicarbo- nate ou sous forme de sels alcalins, on observe une rapide dimi- nution du taux de sucre du sang, atteignant en 3 à 4 heures environ un maximum d'à peu près 30 à 50% de la valeur primitive.
On peut déterminer les valeurs du taux de sucre sanguin par des analyses effectuées toutes les heures selon la méthode Hagedorn-Jensen. La diminution du sucre dans le sang est déter- minée par comparaison avec les valeurs trouvées sur des animaux témoins maintenus dans les mêmes conditions, mais non traités.
V's-à--vis des composés de constitution analogue de la
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série sulfanilylique, les composés de l'invention se distinguent, d'une part, par leur meilleure stabilité aux influences oxydantes extérieures,comme l'oxygène de l'air, ce qui est avantageux pour leur conservation et leur manipulation. D'autre part, au contraire des composés sulfanilyliques, ils ne possèdent pas d'activité bactériostatique, ce qui est particulièrement impor- tant.
Les composés de l'invention n'exercent pas les actions - secondaires connues des sulfamides sur le sang (substances de
Heinz), ni sur la thyroïde, et l'on n'observe pas les troubles de digestion déterminés par la flore bactérienne de l'intestin.
Ces composés servent entre autrespour obtenir des prépa- rations administrables par voie orale et provoquant une diminu- tion du sucre du sang dans le traitement du diabète sucré.
' Des expériences pharmacologiques sur le lapin.ont montré que l'administration par voie orale de 400 mg/kg des composés mentionnés dans le tableau suivant, sous formé de leurs sels sodiques, déterminait la diminution du taux de sucre sanguin indiqué dans la deuxième colonne.
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<tb>
<tb>
Composé <SEP> Abaissement <SEP> du
<tb> taux <SEP> de <SEP> sucre
<tb> N <SEP> sanguin <SEP> chez
<tb>
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¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ le lapin
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<tb>
<tb> 1 <SEP> N-(naphtalène-(2)-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-urée <SEP> 45%
<tb> 2 <SEP> N-(naphtalène-(2)-(sulfonyl)-N'-n-hexyl-urée <SEP> 40%
<tb>
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' 3 N-{naphtalèné-(2)- ulfonyl)-Nt-(3-méthoxy- propyl)-urée 35% 4 N7(5.6.7.8-tétrahydro-naphtalène-(2)-sulfonyl)N'-(3'-méthoxy-propyl)-urée 30% 5 N-(5,6.'1,$-tétrahydro-naphtalène-()-sulfonyl)..
Nt-all/l-urée 30.
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<tb>
<tb>
6 <SEP> N-(5.6.7.8-tétrahydro-naphtalène-(2)-sulfonyl)Nt-isobutyl-urée <SEP> 30%
<tb>
EMI8.6
7 N-(4-phénoxy-benzùne-sulfonyl)-Ntcyclohexyl-urée 30% 8 N-(1-phénoxy-benzène-sulfonyl)-Nt-
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<tb>
<tb> n-hexyl-urée <SEP> 30%
<tb>
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On sait déjà que la N'-(4"amino-benzène-sulfonyl)-N'-n- butyl-urée abaisse le taux de la glycémie. On sait également qu' en raison de sa nature sulfanilylique, ce composé a aussi un effet chimiothérapeutique.
Or, l'application comme anti-diabétique par voie orale nécessitant l'administration pendant une pério de prolongée, il est désirable que le composé appliqué n'ait pas de caractère sulfanilylique pour ne pas provoquer d'autres effets, afin d'exclure des altérations éventuelles, par exemple de la flore bactérienne de l'intestin ainsi que des allergies et la résistance dea germes pathogènes aux sulfanilyl-amides.
EXEMPLE 1
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N-(4-phénoxy-benzène-sulfonyl)-N'-isobutyl-urée.
On met en suspension 24,9 g de l-phénoxy-benzéne-sulfamid dans-66 cm3 d'acétone. On ajoute, tout en agitant, 132 cm3 d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium contenant 4 g d'hydroxyde de sodium ; obtient une solution dans laquelle on introduit lentement goutte à goutte, tout en agitant, à 20 - 25 , 9,9 g d'isocyanate d'isobutyle. On agite la solution encore pendant 1 heure, on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué.
On obtient un précipité cristallisé que-l'on essore, sèche et fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle, La
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N- ( 4-phénoxy-benz ène-sulfonyï ) -N '-isobutyl-urée ainsi obtenue fond à 176 - 178 ,
On obtient de façon analogue, à partir de 49,8 g de phénoxy-benzène-sulfamide et 19,6 g d'isocyanate de butyle normal,
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un bon rendement en N-.(4'-phénoxy-benzène-sulfonyl)-N'-n-butyl- urée. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, la substance fond à 149 - 151 . EXEMPLE 2
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N-(4-phénoxy-benzène-sulionyl)-N'-cyàohexyl-urée.-
On met en suspension 49,8 g de 4-phénoxy-benzène-sulfami- de dans 132 cm3 d'acétone.
On dissout la sulfamide sous forme de
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son sel sodique par addition de 260 cm3 d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium contenant 8 gr d'hydroxyde de sodium. On lentement fait couler/goutte à goutte, tout en agitant, à 10 , 25 g d'iso- cyanate de cyclohexyle, on agite encore pendant 1 heure à la température ambiante, on filtre et,en agitant, on acidifie le filtrat à l'acide chlorhydrique dilué. On essore le précipité cristallisé, on le lave à l'eau, on le sèche sur porcelaine po- reuse et on le fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle.
On-obtient avec un bon rendement la N-(4-phénoxy-benzène-sul- fonyl)-N'-cyclohexyl-urée fondant à 191 - 193 .
De façon analogue,on obtient à partir de 49.8 g de 4-phénoxy-benzène-sulfamide et de 25 g d'isocyanate d'hexyle normal, un bon rendement en N-(4-phénoxy-benzène-sulfonyl)-N'- n-hexyl-urée fondant à 125 - 126 .
EXEMPLE N- (diphényl-4-sulfonyl)-N'-n-buthyl-urée.-
Par chauffage modéré,on dissout 68 g de diphényl-4-sul- famide dans 500 cm3 d'un mélange (1/1) d'acétone et de dioxine, 500 cm3 d'eau et 12 g d'hydroxyde de sodium. On laisse refroidir à environ 10 et on ajoute au mélange, par portions et en agitant, (malgré une séparation plus ou moins forte du sel sodique de la sulfamide), une solution de 35 g d'isocyanate de butyle normal dans 50 cm3 d'acétone. On agite le mélange réactionnel encore pendant 2 heures à la température ambiante, on élimine l'acétone et le dioxane aussi complètement que possible au bain de vapeur sous pression réduite et on essore le précipité qui se sépare déjà à chaud (diphényl-4-sulfamide fondant à 230 , que l'on peut faire réagir à nouveau avec l'isocyanate).
On acidifie le filtrat à l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 4, on re- dissout la majeure partie du précipité cristallin blanc qui s'est séparé en ajoutant goutte à goutte de l'ammoniaque concen-
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tré, jusqu'à pH 10 environ, et on le sépare aussi rapidement que possible de la matière non dissoute par essorage à la trompe. On acidifie le filtrat limpide à l'acide chlorhydrique dilué, on essore le précipité formé, on le dissout dans de l'ammoniaque dilué ( 1 : 200). on le reprécipite par l'acide chlorhydrique dilué en renouvelant encore une fois cette dernière opération.
Après recristallisation dans 1,2 litre d'éthanol à 70%, on ob-
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tient avec un bon rendement la N-(diphényl*4-sulfonyl)-N'-nbutyl-urée sous forme de cristaux blancs fondant à 174 - 175e5*.
Les sels de la N-(diphényl-4-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée ne sont que peu solubles dans l'eau. EXEMPLE 4
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N-(naphtalène-2-sulfonyl)-Nsobutyl-urée.-
On dissout 20,7 g de naphtalène-2-sulfamide, en chauffant légèrement, dans un mélange de 110 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 fois normale, 220 cm3 d'eau et 180 cm3 d'acétone, on re froidit la solution limpide obtenue à 10 - 15 et, malgré un précipité éventuel cristallin du sel sodique de la sulfamide, on ajoute en 5 fois, en agitant et en 15 minutes, une solution de 15 g d'isocyanate d'isobutyle dans 80 cm3 d'acétone. Après avoir ajouté tout l'isocyanate, on agite encore pendant environ 1 heure, puis on acidifie le mélange réactionnel à l'acide chlorhydrique dilué.
On essore le précipité qui; s'est séparé, on le lave à l'eau et on le chauffe pendant 30 minutes à 40 environ avec 1 litre d'ammoniaque dilué (1 : 50). On sépare l'insoluble, on filtre à la trompe sur une couche de charbon et on acidifie de nouveau à l'acide chlorhydrique dilué. On dissout la sulfonylurée brute ainsi obtenue dans de l'ammoniaque dilué (1 : 50),' on la reprécipite par l'acide chlorhydrique dilué - comme il est dé- crit ci-avant- et on la fait recristalliser dans 380 cm3 d'étha- nol à 60%. La N-(naphtalène-2-sulfonyl)-N-isobutyl-urée. obtenue avec un bon rendement fond à 180 - 182 .
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On obtient de façon analogue, avec l'isocyanate de butyle
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normal la N-{ naphtalène-2-sulfonyl) -N' -n-butyl-urée fondant à.
151 - 152 .
EXEMPLE
EMI12.2
N-(naphtalène-2-sulionyl)-N'-cyclohexyl-urée.-
On dissout 10,3 g de naphtalène-2-sulfamide dans un mélan- ge de 55 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 fois normale, 150 cm3 d'eau et de 150 cm3 d'acétone, on refroidit la solution à 5 - 10 et, malgré une séparation plus ou moins importante de cristaux, on ajoute. en 5 fois, en secouant vigoureusement, une solution de 7,5 g d' isocyanante de cyclohexyle. Après avoir ajou- té tout l'isocyanate, on secoue encore pendant 1 heure. On dilue le mélange réactionnel avec 1,5 litre d'eau, on sépare l'insulu- ion ble par filtrat et on ajuste la solution à pH 7,5 - 8 à l'aide d'acide chlorhydrique 2 fois normal ; se sépare alors une
EMI12.3
quantité supplémentaire, mais très faible, de ;naphtalène-2-sul- famide qui n'a pas réagi.
Après filtration,on acidifie à l'acide chlorhydrique dilué, on essore le précipité blanc qui s'est séparé', on le lave à l'eau et on le dissout deux fois dans de l'ammoniaque dilué ( 1 : 50), on en reprécipitant chaque fois par l'acide chlorhydrique dilué, comme à l'exemple 3. On fait recristalliser le produit ainsi obtenu dans 280 cm3 environ
EMI12.4
d'éthanoà 70% et on recueille la N-(naphtalène-2-sulfonyl)-N'- cyclohexyl-urée fondant à 180 - 182 . EXEMPLE 6
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N-(5.6.7.8-tétrahydro-naphtalène-2-sulfonyl)-Iït-isobutyl-urée.-
On dissout 21 g de 5.6.7.8-tétrahydro-naphtalène-2-sulfamide (point de fusion 137 ) dans un mélange de 110 cm3 d'une solution ;d'hydroxyde de sodium 1 fois normale, 150 cm3 d'acétone et 180 cm3 d'eau.
On ajoute,en plusieurs fois à cette solution, en refroidissant et en agitant, une solution de 11 g d'isocyanate d'isobutyle dans 30 cm3 d'acétone. Après avoir ajouté tout l'iso- :yanate, on agite encore pendant 30 minutes à la température
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ambiante, on dilue avec un litre d'eau, on sépare l'insoluble par filtration et on acidifie le filtrat limpide, lentement, avec de l'acidé chlorhydrique 2 fois normal. Le précipité, qui n'est d'abord que demi-solide, cristallise complètement après un repos de quelques heures. On l'essore, on le broie finement dans un mortier et on'le fait recristalliser dans 220 cm3 d'étha nol à 65%. On obtient ainsi la N-(5.6.7.$-tétrahydro-naphtalène- 2-sulfonyl)-N'-isobutyl-urée sous forme de cristaux blancs, avec un bon rendement.
Le point de fusion est de 138- 140 .
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De façon analogue, par réduction de la 5.-7.9.tétrahydro,, naphtalène-2-sulfamide avec l'isocyanate de cyclohexyle, on obtient la à-(5.6.7*É-tétrahydro-naphtaléne-2-sulfonyl)-N'-cy- clohexyl-urée fondant à 178- 180 . EXEMPLE 7
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N.- ( 5 . 6. 7 . $tétrahydro-naphtalène-.-sulfonyl ) -N -allyl-urée . On chauffe, pendant 8 heures à 120 , 22 g de 5.6.7.$tétrahydro-naphtaléne-2-sulionyl-carbamate de méthyle (préparé par réaction entre la 5.6.7.8-tétrahydro-naphtalène-2-suliamide et le chloroformiate de méthyle en présence d'acétone et de car- bonate de potassium anhydre pulvérisé) et 4,5 g d'allylamine sèche dans 40 g de 1.2-dichlorobenzène.
Après refroidissement, .on secoue le mélange réactionnel plusieurs fois avec une solu- tion d'hydroxyde de sodium 0,1 normale, on décolore les filtrats alcalins combinés à l'aide de noir animal) puis on les acidifie à l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité résineux qui s'est séparé cristallise complètement au bout de peu de temps. On l'essore, on le broie, on le fait digérer plusieurs fois avec de l'eau et on l'essore à nouveau.
On le dissout dans 250 cm3 environ d'ammoniaque dilué (1 : 25), on sépare par filtration la fai- ble quantité de l'insoluble et on le reprécipite à l'acide chlo- rhydrique. Après recristallisation dans 250 cm3 environ d'éthanol
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à 60%, on obtient avec un bon rendement la iV-( 5.b.7.$..tétrahydro naphtalène-2-sulfonyl)-N'-allyl-urée fondant à 139 - 141 .
EXEMPLE $
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N-(5,6.7.8-tétrahydro-naphtalène-2-sulfonyl)-fie-(31-méthoxypropyl)-urée.En faisant réagir 22 g de 5.b.7.$-tétrahydro.naphtalène- 2-sulfonyl-carbamate de méthyle avec 7,1 g de 3-méthpxy-propyla- mine dans 40 g de 1.2-dichlorobenzène)on obtient, selon les don-
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nées de l'exemple 4, la N-(5*6.7.8-tétrahydfo-naphtalène-2-sulfonyl)-h'-(3'méthoxy-propyl)-urée, Après recristallisation dans un mélange d'éther di-isoporpylique et d'acétate d'éthyle dans le rapport de 2 :1, le produit fond à 98- 100 .
EXEMPLE
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N-(naphtalène-2..sulfonyl)-Nt-(2'éthyl-thio-éthyl)-urée.- On chauffe, pendant 90 minutes à 120 , 26,5 g de N-(na- phtalène-2-sulfonyl)-carbamate de méthyle et 10,5 g de 2-éthyl- thio-éthylamine-(1),puis on fait recristalliser la masse fondue dans 1 litre de méthanol à 60%. La sulfonylurée obtenue avec un rendement excellent est facilement soluble dans l'ammoniaque di-
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lué ,(1 : 25) et fond à 122 - 124 .
EXEMPLE 10 N-.(naphtalêne-2-sulfonyl)-Nt-n-butyl-urëe.-
On chauffe pendant 20 heures à 110 , tout en agitant, 20,7 g de naphtalène-2-sulfamide, 11,6 g de n-butyl-urée, 55 g de carbonate de potassium pulvérisé et 150 cm3 d'éther monométhyli que du glycol. On évapore l'éther glycolique sous pression réduite 'et on chauffe le résidu avec 2 litres d'eau. On sépare l'insoluble par filtration, on refroidit le filtrat et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique 2 fois normale. On essore le précipité formé et on le dissout dans un excès d'ammoniaque dilué (1 : 100), on filtre encore une fois et on acidifie le filtrat à l'acide
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chlorhydrique. On essore le précipité et on le fait recristalliser dans de l'éthanol à 60%.
On obtient ainsi la N-(naphtalène-2-
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sulionyl)-N'-n-butyl-urée fondant à 151 - 15 .y EXEMPLE 11 N-(naphtalène-2-sulfonyl)-N'-n-propyl-urée.- a) N-naphtalène-2-sylfonylurée.
On fait bouillir pendant 4 1/2 heures, sur le bain de
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vapeur, 41,4 g de naphalène-2-sulie, 24,3 g de cyanate-de potassium et 250 cm3 d'éthgnol à 805. Après refroidissement, on essore la bouillie cristalline qui s'est séparée, on la lave à ltéthanol et on la dissout dans 4 litres d'eau, en chauffant sur le bain de vapeur. On clarifie par du noir animal et on acidifie le filtrat, à chaud, avec de l'acide chlorhydrique 2 fois normale. On essore le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche au bain de vapeur. On obtient 42 g de N-naphtalène.
2-sulfonylurée fondant'à 190 - 192 ; après recristallisation dans du méthanol à 95%. elle fond à 192 - 193,5 . b) On chauffe, pendant 1 heure à 115 - 125 , 25 g de N-naphtalène-2-sulfonylurée, 23,6 g de n-propylamine et 150 cm3 ,, de 1.2-dichlorobenzène. Âpres avoir refroidi le mélange réaction- mel, on essore le précipité formé, on le chauffe avec environ 1 litre d'eau sur le bain de vapeur et, après refroidissement , on sépare l'insoluble par filtration. On clarifie le filtrat deux fois avec du noir animale puis on l'acidifie à l'acide chlorhydri- que dilué. On essore le précipité cristallin blanc et on le fait recristalliser dans 250 cm3 de méthanol à 50%. On obtient ainsi la N-(naphtalène-2-sulfonyl)-N'-n-propyl-urée fondant à 152 - 153 .
EXEMPLE 12
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N-(nMphtalène-2-sulfonyl)-Nt-cyclohexyl-urée.- - a) Ether méthylique de la N-(naphtalène-2-sulfonyl)-N'- cyclohexyl-iso-urée.
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On chauffe lentement, dans un bain à 80 , 28, 4 g de cyclohexyl-urée avec 25,2 g de sulfate de diméthyle. Le mélange se liquéfie et la température s'élève à 95 Après un abandon de quelques minutes dans le bain, on enlève le mélange, on l'additionne de 120 cm3 d'eau puis d'une solution de 45,2 g de chlorure de naphtalène-2-sulfonyle dans 120 cm3 d'acétone. On ajoute, goutte à goutte et en agitant, une solution de 18 g d'hydroxyde de sodium dans 60 cm3 d'eau de façon à maintenir la solution faiblement alcaline. Pendant l'addition goutte à goutte, on maintient la température au-dessous de 30 par un refroidissement.
Il se sépare une huile qui cristallise en poursuivant l'agitation et le refroidissement. On essore les cristaux, on les sèche et on obtient avec un bon rendement l'éther méthylique de la N- (naphtalène-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-iso-urée, fondant à 107 - 109 . b) On chauffe dans un bain, pendant 30 minutes à 60 , 5g d'éther méthylique de la N-(naphtalène-2-sulfonyl)-N'-cyclohexyliso-urée avec 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On laisse refroidir, on ajoute de l'eau et on essore le produit de réaction. Après recristallisation dans de l'éthanol à 70%, on ob-
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tient la N-(naphtalène-2-sulfonyl)-NLcyclohexyl-urée fondant à 180 - 182 .
EXEMPLE 13
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N-(napht alène-a-sulfonyl)-Nt-n-butyl-urée.a) N-(naphtalène-2-sulfonyl)-Nt=n-butyl-thio-urée.
On mélange et on agite,, pendant 10 heures à 55 , 41,1 g de naphtalène-2-sulfamide, 350 cm3 d'acétone, 64 g de carbonate de potassium pulvérisé et 23 g de n-butyle sénevol. On élimine l'acétone par distillation sous pression réduite, en reprend le résidu dans 3 litres d'eau, à chaud, et on clarifie au noir animal. On acidifie le filtrat à l'acide chlorhydrique 2 fois normal et, après refroidssement, on essore le précipité cristallisé.
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Après recristallisation dans 800 çm3 de méthaunol à 80% en pré- sence de noir animal, on obtient,'avec un bon rendement la
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N-(naphtalène-2-sulfonyl)-Nt-n-butyl-thio-urée.
Après une nou- velle recristallisation dans du méthanol à 70%, elle fond à 130-132 .
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b) On dissout 32,2 g de N-(naphtalêne-2-sulfonyl-N'-n- butyl-thio-urée dans 150 cm3 d'acétone et on ajoute goutte à goutte, tout en agitant et en 30 minues, une solution de 7,5 g de nitrate de sodium dans 70 cm3 d'eau. On fait ensuite couler goutte à goutte, en 45 minutes et en refroidissant, 60 cm3 d'aci- de acétique 5 fois normal et on agite encore pendant 2 heures à la température ambiante. Par addition de 1 litre d'eau, on ob- tient un précipité cristallisé . On l'essore, on le dissout dans de l'ammoniaque dilué (1 : 75), on sépare par filtration le sou- fre insoluble et on acidifie à nouveau le filtrat limpide à l'acide chlorhydrique.
On essore le précipité qui s'est séparé, on le lave à l'eau et on le fait recristalliser dans de l'éthanol dilué. On obtient avec un bon rendement la N-(naphtalène-2-sul- fonyl)-Nt-n-butyl-urée fondant à 151 - 152 .
On peut aussi éliminer le soufre de manière analogue en traitant la sulfonyl-thio-urée correspondante avec des sels de métaux lourds, par exemple avec du nitrate d'argent dans de l'a- cétone à 70%.
EXEMPLE 14 N-(naphtalène-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée.-
On mélange 35 g de n-butyl '-urée et 38 g de sulfate de diméthyle et on chauffe le mélange sur un bain d'huile préa- lablement porté à 100 . Lorsque la température interne atteint - environ 95 , le mélange réactionnel commence à mousser légère- ment et se trouve rapidement porté à 145 environ. Le mélange .est maintenu à cette température pendant environ 2 minutes.puis
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on le refroidit dans de l'eau.
On dissout la masse fondue limpide qui s'est formée dans un mélange de 80 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acétone et, tout en refroidissant avec de la glace et en agi- tant, on fait couler simultanément, goutte à goutte, de deux entonnoirs à brome, une solution de 68 g de chlorure de naphtalè ne-2-sulfonyle dans 200 cm3 d'acétone et une solution de 36 g d'hydroxyde de sodium dans 200 cm3 d'eau. On agite le mélange pendant 1 heure à environ 5 puis pendant 3 heures à la tempé- rature ambiante. Après clarification au charbon, on évapore l'acétone sous pression réduite, on dilue le résidu avec 2 li- tres d'eau et on chauffe avec du noir animal pendant 20 minutes sur le bain de vapeur.
Après filtration répétée, on acidifie avet.. de l'acide chlorhydrique, on lave à l'eau le précipité qui s'est formé et on le fait recristalliser dans 800 cm3 environ de méthanol à 50%, en présence de noir animal. On '.obtient ainsi là
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N-(naphtalène-2-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée fondant à 151 - 1521.
EXEMPLE 15 N-(naphtalène-2-sulfonyl)-Nt-n-hexyl-urée.-
On dissout 20,6 g de naphtalène-2-sulfamide dans un mé- lange de 110 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 fois nor- male, 300 cm3 d'eau et 300 cm3 d'acétone. On ajoute goutte à gout- te, tout en agitant et à 0 , sans égard à une précipitation éven- tuelle, une solution de 15 g d'isocyanate d'hexyle normal dans
70 cm3 d'acétone. On agite le mélange réactionnel encore pendant
1 heure, on le dilue avec 3 litres d'eau et on sépare l'insoluble par essorage. On acidifie le filtrat limpide à l'acide chlorhydri- que dilué, on reprend le précipité formé dans un mélange de
5 litres d'eau et 24 cm3 d'ammoniaque concentré, on filtre et on acidifie de nouveau à l'acide chlorhydrique.
On fait recristalli- ser le produit qui s'est séparé dans 280 cm3 d'éthanol à 70% et ----on obtient ainsi la N-(naphtalène-2-sulfonyl)-N'-n-hexyl-urée qui
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fond à 128 - 129 . EXEMPLE 16
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N-(naphtalène-2-sulionyl)-N'-(3'-méthoxy-propyl)-urée.- On chauffe, pendant 40 minutes à 130 , 18,5 g de N-(naph-
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talène-2-sulfonyl)-uarbamate de méthyle et 6'3 g de?m-éthoxy-pro- pylamine-(l). On refroidit le mélange, on le reprend, en chauffant un peu, dans de l'ammoniaque dilué (1 : 25), on sépare l'insoluble par filtration de la solution obtenue, on clarifie cette solution à l'aide de noir animal et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique.
On essore le précipité cristallisé formé, on le lave à l'eau et on le fait recristalliser dans 200 cm3 d'éthanol à 60%. On obtient, avec un bon rendement, la N-(naphtalène-
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2-sulfonyl)-Nt-(31-méthoxy-propyl)-urée fondant à 113 - 115"-