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Des remèdes hypoglycémiants appréciés sont les composés répondant à la formule générale
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R - S0 NH 00 - NH - R dans laquelle le symbole R désigne soit un reste phénylique por- tant éventuellement,comme substituants,(a) un ou deux restes alcoyliques ou alcoxyliques dont la partie alcoylique contient, de préférence, jusqu'à 8 atomes de carbone ou (b) des atomes
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d'halogène, soit un reste d'hydrocarbure aliphatique ou cyclo- aliphatique contenant 3 à 8 atomes de carbone ou un groupe naphty-
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lique-2, 5:.7.tétrahydro-naphtylique- ou 4-phénoxy-phénylique) tandis que R1 désigne un reste alcoylique, alcénylique, cycloalcoylique ou cyclo-alcoyl-alcoylique contenant 2 à 8 atomes de carbone.
Or, la demanderesse a trouvé que d'autres composée répon- dant à la formule générale
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SO. - NH ... CO ... NH - RI , ainsi que leurs sels étaient.eux aussi.des médicaments intéressant; qui se distinguent, en particulier, par le fait qu'ils provoquent une diminution forte et durable du taux du sucre dans le sang ainsi que.par une toxicité minime.
Dans la formule précédente,le symbole R désigne soit un reste phénylique portant éventuellement, comme substituants, (a) un ou deux restes alcoyliques ou alcoxyliques dont la partie al- coylique contient, de préférence, jusqu'à 8 atomes de carbone ou (b) des atomes d'halogène,soit un reste d'hydrocarbure aliphati- que ou cyclo-aliphatique contenant 3 à 8 atomes de carbone ou un
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groupe naphtylique-2, 5.6.7.tétrahydro-naphtylique-, ou 4- phénoxy-phénylique et R 1 désigne -(CH 2)n¯,6 H 5 n désignant 2, 3 ou 4.
R peut désigner plus particulièrement un reste phénylique avec ou sans substituants, comme, par exemple, un reste méthyl- phénylique, en particulier p-méthyl-phénylique, éthyl-phénylique, propyl-phénylique, butyl-phénylique, pentyl-phénylique ou hexyl- phénylique. Les substituants peuvent être à chaîne droite ou ra- mifiée. Au lieu d'être en position para,le substituant peut être dans une autre position, par exemple en position méta. En outre, R peut désigner des restes halogéno-phényliques, par exemple des restes chlorophénylique et bromophénylique. En outre, on mention-
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nera des restes phényliques portant deux substituants, comme des restes dialcoyl-phényliques, dialcoxy-phényliques ou alcoyl- alcoxy-phényliques.
Les restes phényliques peuvent aussi porter simultanément un groupe alcoylique, un groupe alcoxylique et un atome d'halogène, un exemple est celui d'un reste méthyl-chloro- phénylique. Les substituants peuvent se trouver sur le noyau de benzène dans n'importe quelle position. R peut aussi être un res- te d'éther diphénylique ou un reste de naphtalène ou de tétrahydro naphtalène. Enfin, R peut désigner des restes alcoyliques, par exemple propylique, butylique, pentylique ou hexylique, des res- tes cyclo-alcoyliques, par exemple cyclo-hexylique et des restes cyclo-alcoyl-alcoyliques, par exemple hexahydrobenzylique. Les restes aliphatiques peuvent être à chaîne droite ou ramifiée.
La présente invention comprend un procédé de préparation -de tels composés par application des méthodes suivies en général pour la production de sulfonylurées. Les modes d'exécutions sui- vants sont particulièrement susceptibles d'être appliqués.
Il est possible, par exemple, de faire réagir des iso- cyanates de sulfonyle répondant à la formule
R - O2- NCO avec des composés répondant à la formule R1- NH2. Inversement, on peut préparer les urées désirées en faisant réagir.des compo-
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sés Rl - iv00 avec des sulfamides R - Sot - Nu2 . Pour la réaction avec les isocyanates,, on utilise les sulfamides avantageusement sous forme de leurs sels, particulièrement sous forme de leurs sels sodiques ou potassiques.
Un autre procédé d'obtention de ces nouveaux composés con
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siste à faire réagir des sulfon1-uréthanes répondant à la formule R'- so 2 ¯iE - 000 - R - SO, - NH - COO - R2 ' .dans laquelle R2 représente un radical d'hydrocarbure quelconque, de préférence à'bas poids moléculaire, par exemple un radical
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méthylique, éthylique, propylique, butylique ou arylique, avec des composés R1- NH2 ou, inversement, des sulfamides R - SO2- NH2 avec des uréthanes R1-NH-COO-R2, le symbole R représentant un res- te d'hydrocarbure quelconque, de préférence à'bas poids moléculai re, comme les restes méthylique, éthylique, propylique, butylique et aryliques.
Dans beaucoup de cas, le chauffage des réactifs à . des températures supérieures à 100 conduit à des rendements par- ticulièrement bons.
On peut également faire réagir des halogénures d'acides sulfonyl-cabamiques R - SO2- NH - CO- Hal avec des amines primai. res R1- NH2 ou, inversement, des sulfamides R - SO2- NH2 avec des halogénures d'acides carbamiques R1- NH - GO - Hal.
Dans la réaction de sulfamides avec des urées contenant un substituant aliphatique ou cyclo-aliphatique, il peut être particu,- lièrement avantageux d'utiliser les sulfamides sous forme de sels alcalins et les sulfonyl-urées sous forme de composés acylés,par exemple des composés d'acétyle, de propionyle ou de benzoyle,ou de composés nitrés et de chauffer les réactifs à des températures as- sez élevées, de préférence entre 180 et 160 ,sans solvants;
inverse ment,dans les sulfonyl-urées R - SO2- NH-CO- NH2 on peut rempli car un atome d'hydrogène par le reste Rl,par exemple à l'aide d'a- mines primaires R1- NH,des urées substituées par un reste acyli- que,tel qu'un reste d'acétyle, de propionyle, dbenzoyle ou de sul- fonyle,pouvant être utilisées à la place de ces urées non substi- tuées.Si l'on utilise des halogénures de sulfonyle solides,par exem- ple, on peut effectuer la réaction des halogénures de sulfonyle R - SO2- Hal avec des éthers d'iso-urées en milieu aqueux, en pré. sence de carbonate de potassium.
Selon un autre mode de préparation, on fait réagir les é- thers d'iso-urées sous forme de sels, en solution acétonique aqueu- se et en refroidissant, avec des halogénures de sulfonyle, en pré- sence de solutions d'hydroxydes alcalins. On essore les éthers de sulfonyliso-urées précipités et, le cas échéant , on les
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fait recristalliser dans des alcools dilués. On les chauffe, par exemple, avec des acides concentrés, de préférence avec de l'aci- de chlorhydrique, à environ 60-100 ; on observe un dégagement de gaz.
Selon un autre mode opératoire de l'invention, on utilise, pour éliminer le soufre de sulfonyl-thio-urées correspondantes, des oxydes de métaux lourds en présence de solvants; il peut être avantageux d'utiliser;, au lieu d'oxydes de métaux lourds, les sels métalliques correspondants, par exemple des sels de plomb, de cuivre ou d'argent. Pour éliminer le soufre, on peut aussi oxyder les sulfonyl-thio-urées par exemple au moyen d'eau oxygé- née ou d'acide nitreux.
Enfin, on peut encore, selon l'invention;, hydrolyser les sulfonyl-guanidines correspondantes obtenues de la manière connue par exemple par réaction de sulfonyl-cyanamides avec une amine primaire (voir le brevet français n 9130967 du 30 décembre 1943 et le brevet anglais 595.472 du 7 mai 1945) ou par réaction de chlorures de sulfonyle avec des alcoyl-guanidines en présence d'alcali; dans ce cas,il est bon de chauffer lentement,en solution aqueuse, avec des hydroxydes alcalins.
On peut faire varier les conditions réactionnelles dans des limites étendues et les adapter à chaque cas. On peut par exemple effectuer les réactions, dans beaucoup de cas, par simple chauffage des réactifs, ou bien en présence de solvants, par exemple d'acétone, de toluène, de xylène ou de chlorobenzène, à la température ordinaire ou à chaud. Afin d'obtenir les nouveaux produits à l'état le plus pur possible, il est utile d'effectuer une séparation la plus totale possible des sulfamides servant de substances de départ ou formées au cours de la réaction, ce qu'on peut avantageusement réaliser en reprenant les produits formés dans de l'ammoniaque diluée, dans lequel ces urées se dissolvent et en les reprécipitant des solu- tions par acidification avec des acides organiques ou minéraux.
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Comme restes alcoyliques qui peuvent être présents une ou deux fois,comme substituants,dans le reste phénylique, le cas échéant par l'intermédiaire d'une liaison d'oxygène, la préférence va aux radicaux à bas poids moléculaire. Il est particulièrement avantageux de prévoir des radicaux contenant 1 à 6 atomes de car- bone. On peut, cependant, prévoir aussi des radicaux contenant j'squ'à 8 atomes de carbone. Il n'est pas favorable d'utiliser des radicaux à plus de 8 atomes de carbone car ils réduisent l'efficacité des produits obtenus selon la présente invention.
Au lieu d'utiliser des composés de benzène-sulfonyle portant, le cas échéant, des restes alcoyliques ou alcoxyliques, on peut se servir de composés aromatiques substitués portant un ou deux ato- mes d'halogène, de préférence du chlore ou du brome, ou un atome d'halogène à côté d'un radical alcoylique ou alcoxylique. Dans le cas de composés de benzène-sulfonyle portant des atomes d'halo, gène,les méthodes de préparation sont les mêmes que celles qui sont décrites plus haut.
Dans ce qui précède,on a considéré spécialement les com- posés de benzène-sulfonyle comme matières premières. Selon l'in- vention, on peut aussi utiliser, au départ, des composés alcoyl ou cyclo-alcoyl sulfonyliques contenant 3 à 8 atomes de carbone.
Dans ce cas aussi,il est possible d'obtenir les sulfonylurées selon les méthodes appliquées généralement pour l'obtention de composés de ce genre, par exemple celles qui sont décrites plus haut en détail. De la même manière il est possible de préparer le sulfonylurées répondant à la formule générale indiquée plus haut, dans laquelle R désigne un radical d'éther diphénylique, naphtyli- que ou de tétrahydro-naphtylique.
Dans beaucoup de cas,les matières de départ utilisées dans le procédé de l'invention sont mentionnées dans la littérature.
Tel est le cas pour la benzène-sulfamide, la 4-méthyl-benzène-sulf amide, la 4-éthyl-benzène-sulfamide, la 4-n-propyl-benzène-sulf- amide, la 4-iso-propyl-benzène-sulfamide, la 4-n-butyl-benzène-
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sulfamide, la 4-tertio-butyl-benzène-sulfamide, la 4-n- hexyl- benzène-sulfamide, la 4-méthoxy-benzène-sulfamide, la 4-éthoxy- benzène-sulfamide et la 4-n-butoxy-benzène-sulfamide. Il est également possible d'utiliser les isoc-yanates et les carbamates de sulfonyle correspondants, par exemple les isocyanates de ben- zène-sulfonyle, de 4-méthyl-benzène-sulfonyle, de 4-é-thyl-benzène- sulfonyle et de 4-éthoxy-benzène-sulfonyle,
le 4-méthyl-benzène- sulfonyl-carbamate de méthyle, le 4-isopropyl-benzène-sulfonyl- carbamate de méthyle, le 4-méthoxy-benzène-sulfonly-carbamate de méthyle et les carbamates d'éthyle correspondants. Au lieu de composés ayant leur substituant dans le noyau de benzène en posi- tion 4. on peut aussi utiliser les composés correspondants à substituants en position 2 ou, de préférence, en position 3.
En outre, on peut utiliser, comme matières premières, des isocyanates dthalogéno-benzène-sulfonyle, de préférence les com- posés contenant du chlore ou du brome, l'atome d'halogène pouvant être dans une position quelconque sur le noyau de benzène des benzène-sulfamides substituées de manière correspondante, des benzène-sulfonyl-uréthanes substitués de manière correspondante et contenant, dans la composante d'uréthane, un radical d'alcoyle à bas poids moléculaire, par exemple un radical méthylique, éthyli que, propylique ou butylique ou un radical arylique, des benzène- sulfonyl-urées substituées de manière correspondante ou des halo- génures de benzène-sulfonyle.
Enfin, on peut utiliser, comme matières premières, des iso- cyanates de dihalogéno-benzène-sulfonyle, dans lesquels les atomes d'halogène peuvent se trouver dans n'importe quelle position sur le noyau de benzène, des benzène-sulfamides portant deux substi- tuants, des benzène-sulfonyl-uréthans portant deux substituants, des benzène sulfonyl-urées portant deux substituants, des halogé- a nures de benzène-sulfonyl-carbamyle portant deux substituais et
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et des halogénures de benzènè-sulfonyle portant deux substituants,
En outre, on peut utiliser des composés de diméthyl-ben- zène-sulfonyle sous la forme des chlorures, des amides, des iso- cyanates, des halogénures de carbamyle,
des carbamates et des urées ou aussi les composés correspondants de d'iméthoxy-benzène- sulfonyle ou des dérivés d'alcoyl-halogèno-benzène, d'alcoxy- halogéno-benzène et d'alcoxy-alcoyl-benzène-sulfonyle. Il faut citer également les alcoyl, cyclo-alcoyl-, cyclo-alcoyl-alcoyl., naphty1-2.,5.6.78-tétrrahdro-naphty1-2 et de 4-phénoxy-phényl- sulfamides ou des isocyanates de sulfonyle correspondants. Comme composés alcoyl-sulfonyliques, de. cyclo-alcoyl-sulfonyliques et cyclo-alcoyl-alcoyl-sulfonyliques, on mentionnera des sulfamides contenant par exemple des restes de propyle, de butyle-(1), de butyle-(2), de 2-méthyl-propyle-(1), de pentyle-(2), de pentyle- (3), de 3-méthyl-butyle-(1), de 2-méthyl-butyle-(2), de hexyle-(1), de cyclo-hexyle ou de cyclo-hexyl-méthyle.
Naturellement, on peut aussi utiliser les sulfonyl-uréthanes correspondants contenant, dans la composante d'uréthane,un reste alcoylique à bas poids moléculaire, par exemple un reste méthylique, éthylique, propyli- que, ou butylique, ou un reste arylique, ainsi que les isocyanates les halogénures de carbamyle, les urées, les halogénures de sul- fonyle, les thio-urées et les guanidines dérivés de ces composés.
A la place d'isocyanates de sulfonyle,on peut également employer des composés fournissant des isocyanates au cours de la réaction, par exemple des composés d'addition d'isocyanates de benzène-sul- le butyrolactame, fonyle et de cycloamides,comme le caprolactame./etc ou de ces isocyanates et d'amines faiblement basiques, par exemple la car- bazole.
Pour la réaction avec les composés mentionnés ci-avant, on peut utiliser, selon l'invention, la ss phényl-éthylamine, la S-phénylpropylamine, et la -phénylbutylamine.
Au lieu des amines citées) on peut encore utiliser, pour la réaction avec les dérivés de sulfonyle, les isocyanates, les uré-
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thanes, les halogénures de carbamyle, les urées, les acyl-urées et les éthers d'iso-urées correspondants et préparés à partir de ces amines. A la place d'isocyanates, on peut également employer des composés fournissant des isocyanates au cours de la réaction, par exemple des azides d'acide, par exemple l'azide de l'acide hydro-cinnamique.
Les produits obtenus selon le procédé de l'invention se signalent par une grande stabilité. Comparés aux aminobenzène- sulfamides,qui ont gagné de l'importance dans la chimiothérapie, ils se distinguent par leur plus grande stabilité aux influences oxydantes.
Les produits obtenus selon le procédé de linvention sont des médicaments intéressants qui se distinguent en particulier par un fort pouvoir hypoglycémiant. Ils se distinguent des amino- benzène-sulfamides connues, en particulier par le fait que/vu l'absence d'un groupe aminé en position para,ils ne possèdent pas d'activité chimiothérapique comparable à celle des sulfanilamides.
Par exemple, ils n'exercent pas d'influence sur la flore intesti- nale et, en cas d'administration pendant une période prolongée, ils ne causent pas d'accoutumance des germes pathogènes. On peut produire les nouveaux composés plus simplement que les aminoben- zène-sulfonylurées connues.
Des essais pharmacologiques sur le lapin ont démontré qu' en administrant par exemple une dose de 400 mg/kg de N-cyclohexa- ne-sulfonyl-N'-(ss -phényléthyl) -urée sous forme de sel sodique et par voie buccale, on observe une diminution moyenne du taux de la glycémie d'environ 45%. Après administration de N-(3.4-diméthyl benzène-sulfonyl)-N -( ss -phényl-éthyl)-urée, on observe une dimi- nution du taux du sucre sanguin de 40% en moyenne. Les résultats obtenus sur le lapin ont été confirmés par des essais sur d'au- tres animaux.
En appiiquant par exemple à des chiens à jeun une
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dose de 100 mg/kg de N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)-Wt-( F> -phényl- éthyl)-urée par voie buccale)on observe les diminutions suivantes du taux de sucre sanguin :
33% au bout de deux heures,
37% au bout de trois heures,
37% au bout de six heures, 15 à 20% au bout de 24 heures,
0% au bout de 48 ou de 72 heures respectivement.
En outre, la N-(naphtalène-2-sulfonyl)-Nt-( fi -phényl-éthyl) -urée administrée au lapin provoque une diminution du taux de su-
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cre sanguin de 45% la N-(4-isopropyl-benzène-sulfonyl)-Nt-( .s - phényl-éthyl)-urée une diminution de 45%, la N-(4-méthyl-benzènesulfonyl)-N-(3-phénylpr.opyl)-urée une diminution de 40% et la N-(3-chloro-l-méthyl-benzène-sulfonyl)-Nt-( l3 -phényl-éthyl)- urée une diminution de 35%.
La diminution du taux de sucre sanguin est déterminée par comparaison avec les valeurs trouvées sur des animaux témoins maintenus dans les mêmes conditions mais non traités. On peut dé- terminer les taux en question par des analyses effectuées toutes les heures selon la méthode Hagedorn-Jensen.
Les produits obtenus selon l'invention accusent une toxi- cité minime. Par exemple, la DL50 pour la N-(4-méthyl-benzène-sul-
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frriy7)-N1-( -phényl-éthyl)-urée obtenue selon l'invention et ap- pliquée à la souris blanche s'élève à 5,5-6 grammes/kg.
Lesproduits obtenus selon l'invention servent de préfé- rence, à constituer des préparations administrables par voie buc- cale et provoquent une diminution du sucre sanguin dans le traite- ment du diabète sucré.
On peut appliquer les produits en question tels quels ou sous la forme de leurs sels ou en présence de substances donnant -lieu à la formation de sels. Pour la formation de sels,on peut se
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servir par exemple'ammoniaque,d'agents alcalins comme les hydro- xydes alcalins ou'alcalino-terreux, de carbonates ou de bicarbo- ,nates alcalins, ainsi que de bases organiques tolérées par l'or- ganisme.
Le brevet français 991.463,en date du 27 décembre 1945; décrit des sulfonyl-urées répondant à la formule générale
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X représente un groupe aminé ou un reste susceptible d'être transe formé dans un groupe aminé et "aryle" un reste benzylique avec ou sans substituants. L'élude de ces composés, en particulier
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de la N-(2t.-aminobenzène-sulfonyl)'-N'-.benzyl-uréea prouvé que ces composés ne possédaient pas l'efficacité hypoglycémiante que montrent, d'une manière nette, les composés obtenus selon l'in-
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vention. En outre, on a observé que ni la N-benzyl-sulionyl-N'- butyl-urée, ni la N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-benzyl-urée n'exerçaient d'action hypoglycémiante.
On ne pouvait donc pas prévoir que les produits obtenus selon l'invention seraient doués d'une telle efficacité hypogly- cémiante, Avant tout, on ne pouvait pas supposer que, malgré la présence d'un reste aryl-alcoylique, ilµferaient preuve d'une to- xicité aussi faible.
EXEMPLE 1
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M-cyclohexane-sulfonyl-N'-( /3 -phényl-éthyl)-urée.
On combine, tout en refroidissant, 23,5 grammes de cyclo- hexane-sulfonyl-carbamate d'éthyle (préparé à partir de cyclohexa ne-sulfamide et de chloroformiate d'éthyle dans de l'acétone en présence de carbonate de potassium pulvérisé) avec 12,2 grammes de / -phényl-éthyl-amine, et on chauffe le tout dans un ballon ouvert pendant 1 heure à 130 .Après refroidissement, on dissout la ¯,masse fondue dans de l'ammoniaque diluée, on clarifie la solution au moyen de charbon et on 1 acidifie de nouveau au moyen d'acide
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chlorhydrique dilué. On essore la N-cyclohexane-sulfonyl-À-( J5 phé nyl-éthyl)-urée obtenue avec un bon rendement, on la lave avec de l'eau et on la fait recristalliser, après séchage, dans de l'acétate d'éthyle.
La substance fond à 128-130 .
EXEMPLE¯ 2
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N-cyclohexane-sulfonyl-hft-(3-phényl-propyl -(1))--urée.
On ajoute goutte à goutte, lentement et tout en agitant, 18 grammes de 3-phényl-propylamine-.(1) à une solution de 25 gram- mes d'isocyanate de cyclohexane-sulfonyle (d'un point d'ébulli- tion 88-94 sous une pression de 0,5 mm de mercure ; à partir de cyclohexane-sulfamide et de phosgène) dans 250 cm3 de benzène absolu et on fait bouillir le mélange de réaction pendant 1 heure à reflux. On dissout dans de l'ammoniaque diluée le rési- du solide obtenu après élimination du benzène par distillation, on clarifie la solution à l'aide de charbon et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique. On obtient, avec un bon rendement, la N-
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cyclohexane-sulfonyhNt-.(3-phényl-propyl..(l..urée fondant à 125 après recristallisation dans de l'acétonitrile.
EXEMPLE 3
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N-(l méthoxy-3-méthyl-benzéne-sulfonyl)-Nt-( 3 -phényl-éthyl)-urée
On combine, avec refroidissement, 34 grammes de 4-méthoxy- 3-méthyl-benzène-sulfonyl-carbamate d'éthyle (point de fusion 112 ;
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préparé à partir de 4'-méthoxy--méthyl"benzène-sulfamide et de chloroformiate d'éthyle dans de l'acétone, en présence de carbona- te de potassium pulvérisé) avec 15,5 grammes de ss -phényl-éthyl- amine ; on porte lentement à 130 le mélange de réaction dans un ballon ouvert et on maintient cette température pendant encore une heure. On dissout le gâteau cristallin dans de l'ammoniaque diluée on clarifie la solution à l'aide de charbon et on l'acidifie avec: précaution à l'acide chlorhydrique.
On essore et on lave bien ave
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de l'eau la N-(l-méthoxy-3-méthyl-benzêne-sulfonyl);Nt-( -phény. éthyl)-urée obtenue avec un bon rendement ; onla sèche; son point de fusion;151 (après recristallisation dans de l'acétonitrile).
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EXEMPLE 4
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No. (4-méthyl-benzène-sulfonyl) -N' .. ( -phényl-éthyl)-urée.
On dissout 40' grammes d'isocyanate de N-4-méthyl-benzène- sulfonyle dans 120 cm3 de benzène absolu et on ajoute goutte à goutte en 45 minutes, en agitant et en faisant passer de l'azotei une solution de 24 grammes de ss -phényl-éthyl-amine dans 30 cm3 de benzène absolu. On agite encore pendant 2 à 3 heures à 70 et on élimine le benzène par distillation sous pression réduite.
On reprend le résidu cristallin dans50 cm3 d'ammoniaque diluée (proportion 1 :30), dilue la solution obtenue au moyen d'envi- ron 500 cm3 d'eau et on filtre à la trompe plusieurs fois sur une couche dnoir animal. Par acidification du filtrat limpide au moyen d'acide chlorhydrique deux fois normal,on .obtient d'abord, un précipité semi-solide qui, après un repos prolongé, cristalli- se. On l'essore à la trompe, on le lave bien avec de l'eau et on le fait recristalliser dans environ 700cm3 d'alcool éthylique à 50%. De cette manière on obtient avec un bon rendement, la N-(4- méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-( -phényl-éthyl)-urée fondant à
145-147 .
EXEMPLE N-(4-méthyl-benzène-aulfonyl)-N'-( -phényl-éthyl)-urée.
On chauffe à 100 pendant 7 heures 23 grammes de N-4-mé- thyl-benzène-sulfonyl-carbamate de méthyle fondant à 112-113 (pré paré par réaction de p-toluène-sulfamide et de chloroformiate de méthyle en présence de carbonate de potassium anhydre et d'acéto- ne) avec 12,1 grammes de ss -phényl-éthyl-amine et de 40 cm3 de
1.2-dichloro-benzène. Après refroidissement) on dilue le mélange de réaction au moyen d'éther et on le secoue plusieurs fois avec de l'hydroxyde de sodium. On acidifie les extraits alcalins réunis avec de l'acide chlorhydrique, on sépare de l'eau mère le préci- pité semi-solide qui s'est formé,on le reprend dans de l'ammonia-
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que diluée (1: 50) et on clarifie la solution obtenue de cette ma- nière au moyen de charbon.
Après acidification ,renouvelée au moyen d'acide chlorhydrique deux fois normal, on obtient un pré- cipité de sulfonyl-urée brute qui cristallise lentement ; essorage à la trompe, lavage avec de l'eau et recristallisation dans de l'alcool éthylique à 50%.les cristaux fondent à 145-147 .
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Le rendement en N-(4 méthyl benzène-sulfonyl)-Nt-( -phényl- éthyl)-urée s'élève à 70% de la valeur théorique.
EXEMPLE 6
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N.-(3.t..diméthyl-benzène-sulfonyl)-Nt-( -phényl-éthyl)-urée . Ï 1 On mélange 18 grammes de !v-(3.4.-dimétliyl-benzène-sulfonyl), -carbamate de méthyle fondant à 90-92 (préparé par réaction de 3.4--diméthyl-benzène-sulfamide avec du chloroformiate de méthyle en présence de carbonate de potassium et d'acétone) et 9 grammes de /$ -phényl-éthyl-amine et on chauffe le mélange pendant 30 minutes à 130 sur un bain d'huile. Après refroidissement,on ob- tient une masse fondue et limpide ; la fait recristalliser deux fois dans environ 80 cm3 d'acétate d'éthyle à chaque fois.
De cette manière on obtient avec un très bon rendement la N-(3.4 -
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diméthyl-benzène-sulfonyl)-N'-(j3 -phényl-éthyl)-urée fondant à 147,5-149 .
EXEMPLE 7
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N-(naphtalène-2-sult'onyl)-N'-( /j -phényl-éthyl)-urée.
On chauffe pendant 40 minutes, à 130 , 18,5 grammes de N-(naphtalène-2-sulionyl)-carbamate de méthyle fondant à 139-111 (préparé de manière usuelle par réaction de naphtalène-2-sulf&mi- de et de chloroformiate de méthyle) et 8,5 grammes de 3 -phényl- éthyl-amine et,après refroidissement on fait cristalliser la mass fondue obtenue en la triturant au moyen d'alcool éthylique et en la diluant lentement avec de l'eau. On essore le précipité à la trompe, on le lave avec de l'eau, on le dissout.dans un mélange
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de 150 cm3 d'ammoniaque diluée (1:25) et 400 cm3 d'eau, on clari- fie au moyen de charbon et on acidifie le filtrat limpide à l'aci- de chlorhydrique dilué.
Par essorage à la trompe, lavage avec de l'eau et recristallisation dans 700 cm3 d'alcool éthylique à 80%.
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on obtient avec un bon rendement la N-(naphtalène-2-sulfonyl)-.N'- ( ss -phényl-éthyl)-urée fondant à 167-169 .
EXEMPLE 8
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N.-(.-isopropyZ-benzène-sulfonyl)-Nq-(3t-phényl-éthyl)¯rrée.
On chauffe pendant 50 minutes, à 130 , 25,7 grammes de N-(4-isopropyl-benzène-sulfonyl)-carbamate de méthyle fondant à 99-102 (préparé par réaction de lé-isopropyl-benzène-sulfamide et de chloroformiate de méthyle) et 12,1 grammes de ss -phényléthyl'- amine. On refroidit le produit de réaction à 60 et on le dis sout dans 40 cm3 d'éthanol. On additionne d'eau la solutio alcoolique, on sépare de l'eau mère l'huile qui s'est précipitée, on la dissou' dans environ 180 cm3 d'ammoniaque diluée (1:25), on dilue cette solution au moyen de 100 cm3 d'eau et on la filtre deux fois sur une couche de charbon. On acidifie lentement le filtrat incolore et limpide au moyen d'acide chlorhydrique normal. Le précipité qui s'est formé et qui est d'abord semi-solide cristallise après un repos prolongé.
On l'essore à la trompe, on le lave avec de l'eau et on le fait .recristalliser dans environ 170 cm3 d'alcool
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éthylique à 60%. La N-(4-isopropyl-benzène-sulfonyl)-N'-( /3 -phé- nyl-éthyl) -urée obtenue fond à 128-130 .
EXEMPLE 9
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N- ( l-méthyl-benz éne-sulfonyl ) -N t .. ( 3 t -phényl-prapyl ) -rxrée On mélange 17 grammes de N-(4-méthyl-benzêne-sulfonyl)- carbamate d'éthyle fondant à 82-84 (préparé par réaction de-p- toluène-sulfamide et de chloroformiate d'éthyle en présence de carbonate de potassium et d'acétone) et 9,4 grammes de 3-phényl-
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-1opyl-(1)-amine et on chauffe le mélange pendant 40 minutes à
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130 .On broie la masse fondue qui cristallise au cours du refroi dissement et on la dissout par traitement avec environ 300 cm3 d'ammoniaque diluée (1:25). Immédiatement après la dissolution.le
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sel d'ammonium de la sulfonyl--,-urée peu soluble dans l'eau préci pite.
Par addition de 2,5 litres d'eau,on obtient une solution limpide que l'on décolore au moyen de charbon et que l'on acidi- fie subséquemment à l'acide chlorhydrique. Après essorage à la trompe du précipité qui s'est formé, lavage' avec de l'eau et re- cristallisation dans de l'alcool éthylique à 60%;on obtient la
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N- ( 1-méthyl-benz ène-sulfonyl ) -N t ( h' -phényl-propyl ) -urée fondant à 155-157 .
D'une façon analogue on obtient, à partir de 4-phényl-
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butyl-(1)-amine, la N-{4-méthyl-benzène-sulfonyl)-NI-(4'-phényl- butyl) -urée fondant à 128-130 (après recristallisation dans de l'alcool éthylique à 70%).
EXEMPLE 10
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N..(...méthyl-benzëne-sulfonyl)-N'-( /3 -phényl-éthyl)-urée.
On agite pendant 1 heure, à 52 , 34 grammes de p-toluène' sulfamide, 60 grammes de carbonate de potassium pulvérisé et 400 cm3 d'acétone. En 1 heure on ajoute goutte à goutte 32 grammes d'isocyanate de /b -phényl-éthyle et on agite encore pendant 5 heures à 55 . On dissout dans environ 3 litres d'eau le résidu obtenu après élimination de l'acétone par distillation, on clari- fie la solution deux fois au moyen de charbon et puis on l'aci- difie soigneusement à l'acide chlorhydrique deux fois nomal. Le précipité -que l'on obtient à l'état semi-solide cristallise en peu de temps. On l'essore à la trompe, on le lave avec de l'eau et on le fait recristalliser dans de l'alcool-éthylique à 60%.
De cette manière on obtient avec un bon rendement la N-(4-méthyl-
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benzène-sulfonyl)-Nt-( 3 -phényl-éthyl)-urée fondant à 145-147 .
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EXEMPLE 11
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1 N-( 3-chloro-..méthylbenz ène-sulfonyl ) -1 t -( -phényl-éthyl ) -uré.
On combine, tout en refroidissant, 25 grammes de 3-chro- 4-méthyl-benzène-sulfonyl-carbamate d'éthyle (fondant à 83 ; pré-
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paré par réaction de 3-chloro-Y-méthyl-benzène-sulfemide avec du chloroformiate d'éthyle dans de l'acétone en présence de carbo- nate de potassium pulvérisé) avec 11 grammes de /3 -phényl-éthyl- amine. On chauffe lentement la solution à 130 dans le ballon ouvert et on maintient cette température pendant 3 heures. Après refroidissement)on dissout la masse fondue dans 400 cm3 d'ammonia- que diluée, on clarifie la solution au moyen de charbon et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique.
On essore le précipité que l'on obtient d'abord sous la forme d'une pâte et qui bientôt cristallise, on le lave bien avec de l'eau et on le sèche. En vue de la purifier,on fait recristalliser dans de l'acétate
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d'éthyle la N- ( 3-.chloro-l--méthyl-benz êne-sulfonyl ) -N = r ( --phényld éthyl) -urée obtenue avec un bon rendement. Le point de fusion est de 124 .
EXEMPLE 12
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N-(pentane-3-sulfonyl)-Nt-.( -phényl-éthyl)-urée.
On combine, en refroidissant, 23 grammes de pentane-3- sulfonyl-carbamate d'éthyle (huile préparée par réaction de pen-
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tane-3-suliamide avec du chloroformiate d'éthyle dans de l'acétone en présence de carbonate de potassium pulvérisé) et 12,5 grammes de -phényl-éthyl-amine. On chauffe ensuite le tout pendant 3 heures à 130 , sous pression réduite. Après refroidissement,on dissout la masse fondue dans de l'éther et en secoue deux fois la solution éthérée dans de l'ammoniaque dilué. On clarifie au moyen de charbon les extraits aqueux réunis et on les acidifie à l'acide chlorhydrique. Le précipité huileux qui s'est formé cristallise au cours de la digestion à froid. On l'essore, on le
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lave bien avec de l'eau et on le sèche.
En vue de la purifier,on recristallise dans de l'éther di-isopropylique la N-(pentane-3-
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sulfonyl)-N'-(/5 -phényl-éthyl)-urée obtenue avec un bon rendement- Elle fond à 81 .
EXEMPLE 13
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N-(l-phénoxy.benzène-sulfonyl)-Nt-(5 -phényl-éthyl)-urée.
On mélange 26 grammes de N-(4-phénoxy-benzène-sulfonyl)- carbamate de méthyle fondant à 98-100 (préparé par réaction de
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4àphénoxy-benzéne-sulfamide avec du chloroformiate de méthyle en présence de carbonate de potassium et d'acétone) et 10,3 grammes de ss -phényl-éthyl-amine et on chauffe le mélange pendant 45 minutes à 140 sur un bain d'huile. Après refroidissement on dis- sout par chauffage la masse fondue dans de l'ammoniaque diluée (1:25),on clarifie la solution au moyen de charbon et la refroi- dit. Le sel d'ammonium de la sulfonyl-urée obtenu, peu soluble dans l'eau froide cristallise. On redissout le sel d'ammonium par une autre addition d'eau et un chauffage renouvelé et on acidifie la solution encore chaude à l'acide chlorhydrique dilué.
On sépa- re le précipité obtenu à l'état semi-solide de la solution mère, on le chauffe avec de l'alcool isopropylique et.on le refroidit, grâce à quoi il cristallise. On essore les cristaux et on les fait recristalliser dans de l'éthanol. De cette façon on obtient
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la N-(4-phénoxy-benzène-sulfonyl)-N'-(!> -phényl-éthyl)-urée fondant à 110-112 .