Procédé de préparation d'une sulfonamide hétérocyclique. La présente invention est relative à un procédé de préparation de la 2-n-butyryl- amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide, qui est une sulfonamide hétérocyclique nouvelle.
On sait que de nombreuses fonctions et comportements du corps humain sont réglés dans une large mesure par une grande variété d'enzymes. L'une de ces nombreuses enzymes est appelée anhydrase carbonique, car elle in tervient dans le métabolisme de l'anhydride carbonique. Cette enzyme a également d'autres fonctions; elle peut catalyser la conversion de l'anhydride carbonique en acide carbonique. On pense que l'excrétion d'acides par les reins est due à cette fonction de l'anhydrase carbo nique.
L'excrétion d'acides par les reins est un processus grâce auquel le corps conserve nor malement son sel. Le maintien d'une propor tion constante de sel dans l'eau du corps est d'une importance exceptionnelle pour la santé générale. Dans certains cas, cependant, un excès de sel et d'eau s'accumule dans les tissus, provoquant une affection - nommée #dème. On la rencontre souvent accompagnée d'une défaillance congestive du c#ur. L'excès d'eau et de sel provoque un gonflement. désagréable des tissus, et soumet le cour à un effort supplémentaire.
Pour combattre cette affection, on utilise parfois des agents dits diurétiques, pour augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel. Ces agents ont été jus qu'ici pour la plupart des dérivés du mercure. Comme ces composés contiennent du mercure, ils ne sont pas sans présenter une certaine toxicité si on en fait un usage prolongé et, de plus, on doit les administrer par injection.
Peu après le début de l'utilisation à grande échelle de la sulfanilamide, Mann et geilin ( Nature ,146,164 [1940] ) trouvèrent qu'elle, mais aucune des autres sulfamides, inhibait spécifiquement l'enzyme anhydrase carboni que.
Jusqu'à ces dernières années, on a utilisé expérimentalement la sulfanilamide dans plu sieurs cas de défaillance congestive du coeur. Bien que la sulfanilamide aide à augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel, elle n'est pas suffisamment active pour être administrée avec sécurité en doses adéquates.
On a trouvé que la, nouvelle sulfonamide hétérocyclique, dont la préparation fait l'objet de l'invention, présente une activité bien plus grande que la sulfanilamide comme inhibiteur de l'anhydrase carbonique et pourrait se révé ler précieuse pour le traitement d'infections; d'#dèmes associés à des défaillances conges tives du cceur et d'autres troubles dans les quels l'inhibition de l'anhydrase carbonique doit intervenir.
Selon la présente invention, on prépare la nouvelle sul.fonamide hétérocyclique, qui pré sente la formule suivante:
EMI0001.0059
en faisant réagir un halogénure de 2-n-buty- rylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonyle avec de l'ammoniac.
Ledit halogénure de @sulfonyle peut être obtenu en faisant agir un excès d'halogène sur le 2-n-butyrylamino-5-mercapto-1,3,4-thia- diazole en solution aqueuse acide, l'halogène, par exemple le chlore, étant ajouté à une vitesse telle que la température ne s'élève pas de façon excessive, et jusqu'à ce qu'un excès soit présent dans le mélange réactionnel. Pen dant la chloruration, on maintient de préfé rence la température dans l'intervalle de -10 à 25 C.
En revanche, pendant la réaction entre l'halogénure de sulfonyle et l'ammoniac, on peut élever la température jusqu'à environ 60 C.
L'exemple suivant montre comment on peut réaliser l'invention: <I>Exemple:</I> Le produit de départ est préparé comme suit On introduit goutte à goutte 20,0 g (0,21 mole) de chlorure de n-butyryle dans un ballon de 500 cm3 à 3 tubulures renfer mant 100 em3 de pyridine et 26,7 g (0,20 mole) de 2 - amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole, la température étant maintenue entre 25 à 30 C.
Puis la température est maintenue à 25-30 C pendant 2113 h., le produit étant alors isolé après adjonction de 100 ems' d'eau contenant 4 em3 d'acide chlorhydrique concentré. lie produit est filtré à nouveau et lavé avec 150 ems d'eau. Puis i1 est purifié une fois de plus par dissolution dans 150 em3 d'eau contenant 20 ems d'hydroxyde d'ammonium concentré, par décoloration à 60 C à l'aide de charbon activé et par précipitation à l'aide d'acide chlorhydrique concentré.
Le produit filtré est lavé avec 100 em3 d'eau et séché à- l'air à 50 C. Le rendement est de 29,0 g, soit 66,4% de la théorie. 10 g (0,049 mole) de 3-n-butyrylamino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole ainsi obtenu sont ajoutés à 100 em3 d'acide chlorhydrique 1 N qui se trouvent. dans un .
ballon à 3 tubulures d'un volume de 250 em3 muni d'un agitateur, d'un tube pour l'intro duction de gaz et d'un thermomètre. La. sus pension est. refroidie à 5 à 10 C, après quoi on fait. barboter du chlore gazeux dans la ; suspension tout en maintenant la température du mélange réactionnel à moins de 10 C. On peut considérer la, chloruration comme com plète lorsque 3 gouttes de suspension ajou tées à 10 ems d'acétate d'éthyle donnent une solution claire. Le chlorure de 2-n-butyryl- amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonyle est isolé, lavé à l'eau et séché par essorage à l'aide d'une trompe à eau.
Le produit essoré est introduit dans 55 em3 , d'hydroxyde d'ammonium concentré (28%), en maintenant la température de la solution à moins de 20 C.
On ajoute à cette solution claire environ 5 g de charbon activé et on cla rifie la suspension. La 2-n-butyrylamino-1,3,4- thiadiazol-5-sulfonamide brute est précipitée à l'aide d'acide chlorhydrique, puis isolée et lavée à l'eau. Ensuite, elle est recristallisée dans 700 em3 d'eau, isolée et séchée.
Le rende ment en produit purifié, sous forme de cris- taux blancs, est de 7,0 g (0,028 mole, soit 57% de la théorie). Les propriétés du pro- duit sont les suivantes: point de fusion 260 à 262 C (décomposition), peu soluble dans l'eau chaude, soluble dans de l'alcali.