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La présente découverte s'étend à'une série de dérivés. de la salicyla- mide dans laquelle l'hydrogène du groupement hydroxyle est substitué par un radi- cal alkyl inférieur, benzyl ou allyl et dans laquelle l'hydrogène du groupement
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amide est substitué par le radical bêtatrioh.oro--éthanol- CHOE-CC1 . L'acide sali- cylique et le chloral (et l'hydrate de chloral) sont tous deux des composés parmi les plus anciennement connus en chimie organique et pharmaceutique, Tout deux sont cependant irritants et d'importants efforts ont été faits dans le passé, en vue de trouver des molécules de ce type qui associeraient leur efficacité pharma- cologique sans apporter les effets secondaires indésirables.
Il a été trouvé de façon inattendue que les composés effectivement dérivés de l'acide salicylique et du chloral ou de l'hydrate de chloral sont d'excellents analgésiques et sédatifs.
Les posologies pour l'emploi de ces composés peuvent être calculées sur la base du salicylé et du chloral en quantités, moitié de celtes désirées, à partir, des posologies établies précédemment pour ces moitiés. Il est toutefois nécessaire de tenir compte de ce que l'action des composés de la présente découverte est synergique.
Ces composés peuvent être préparés par chauffage d'un mélange des éthers-salicylamidés, de formule générale
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dans laquelle R est un radical allyl ou benzyl ou un radical alkyl ayant de 2 à 5 atomes de carbone, en proportions molaires avec du chloral en présence d'un solvant anhydre tel que le benzène ou le toluène; on ce qui est préférable, par fusion de l'éther-salicylamidé avec l'hydrate de chloral en l'absence de tout sol- vant. La réaction peut s'écrire comme suit
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Les composés de cette découverte et leur procédé de fabrication peuvent être illustrés par les exemples suivants : EXEMPLE 1.
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4 gr. d'o-éthyl-salicylamide et 4 gr d'hydrate de chloral sont mé- langés et chauffés au bain-marie à 80-90 Il en résulte, après quelques minutes, un mélange homogène en fusion qui s'épaissit lentement jusqu'à devenir une masse solide. Cette dernière est dissoute dans l'alcool chaud; on ajoute un peu d'eau à cette solution. Par refroidissement, il y a dépôt de cristaux te un peu P.F.
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152-154 Le rendement est d'à peu près 7 gr de 1-trichloro-2-hydroxyéthvl-o-6- thyloxybenzamide (R=C2 H5).
EXEMPLE 2
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8,5 gr de o-n-propylsalicylamide et 8 gr d'hydrate de chloral sont chauffés comme il a été décrit à l'exemple 1. La masse fondue se solidifie après 30-45 minutes. La recristallisation étant mènée comme pour le composé précédent,
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on obtient 15 gr de i-tnichloro-2-hydroxyéthyl-o-n-propoxybenzamide (R=n-0 3H7 P.F. : 139-141
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EXEMPLE 3 EXEMPLE 9 gr d'o-n-butyl-salicylamide et 8 gr d'hydrate de chloral ayant réagi de la même façon que dans les exemples précédents et le produit de la réaction ayant été recristallisé dans l'alcool et l'eau, fournissent 14 gr de 1-trichloro-
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2-hydroxyéthyl-o-butoxybenzamide (R = nC4Hgl PaFa é 115-117 .
EXEMPLE 4.
5,2 gr d'o-allyl-salicylamide et 5 gr d'hydrate de chloral sont mélan- gés et fondus au bain-marie. Le solide résultant de la réaction est recristallisé
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dans l'alcool et l'eau et donne la 1-trichloro-2-hydroxyéthyl-o-allyloxybenzamide de P.F. 127-129 (R = CH2-CH = CH2) EXEMPLE 5
Suivant le même procédé, mais au départ de l'o-benzylsalicylamide, on
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obtient la 1-trichloro-2-hydroxyéthyl-o-benzyloxybenzamide de P.F. 155-157 (R = CH2-C6H5) EXEMPLE 6
10 gr d'o-n-amyl-salicylamide (P.F 75 ) et 8 gr d'hydrate de chloral sont mélangés et fondus au bain-marie et le chauffage est maintenu durant deux heures. La masse fondue ne cristallise par refroidissement qu'après que la cris- tallisation ait été amorcée par frottements.
La purification est opérée comme pour les autres composés, en utilisant l'alcool et l'eau.
La l-trichloro-2-hydroxyéthyl-o-n-amyloxybenzamide ainsi obtenue a un P.F de 94-96
Au lieu de faire fondre le mélange des réactifs, on peut faire réagir une mole del'éther salicylamide avec une mole de chloral fraîchement distillé (pas l'hydrate de ohloral), dans du toluène ou du benzène, en chauffant la solu- tion ainsi obtenue à 90 pendant quelques heures et cristalliser ensuite les com- posés de cette découverte
Spécifiquement, ceci peut être effectué comme ci-après.
EXEMPLE 7.
4 gr d'o-éthyl-salicylamide et 4 gr de chloral fraîchement distillé sont dissous dans 30 cm3 de toluène et la solution obtenue est chauffée à reflux durant deux heures. Le toluène est ensuite,chassé sous -vide et le résidu, recris- tallisé dans l'alcool et l'eau comme il a été dit à l'exemple la Le produit obtenu
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est la l-triohloro-2-hydroxyéthyl-o-éthylbenzamide de Paf s 152-154La
Ces composés montrent, de façon inattendue, des propriétés pharmacolo- giques estimables. Ils sont moins toxiques que les substances utilisées comme standards de comparaison (et qui sont des médicaments très répandus) et leur ac- tivité est même plus grande. Ils se comparent favorablement à la salicylamide pour leur activité analgésique, et leur activité sédative est voisine de celle du
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3-méthyl-1-pentine-3-01.
Le tableau suivant met leur action en évidence.
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TOXICITE (LD50) .. -
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<tb> Souris <SEP> Rat <SEP> HD50 <SEP> en <SEP> Activité
<tb>
<tb> orale- <SEP> orale- <SEP> g/kg <SEP> analgésique
<tb>
<tb> ment,g/kg <SEP> ment,
<tb>
<tb> g/kg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salicylamide <SEP> 1,4 <SEP> 1,4 <SEP> 1
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3-méthyl-1-pentine-3-01 <SEP> 0,8 <SEP> 0,6-0,8 <SEP> 0,3
<tb>
<tb>
<tb> Hydrate <SEP> de <SEP> chloral <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 1,3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> R=C2H5 <SEP> 2,1 <SEP> 2,0 <SEP> 0,4 <SEP> 2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> R=n-C3 <SEP> H7 <SEP> 2,0 <SEP> 2,0 <SEP> 0,5 <SEP> 1,3
<tb>
<tb>
<tb> R <SEP> =iso-c3 <SEP> H7 <SEP> 1,9 <SEP> 2,1 <SEP> 0,45 <SEP> 0,6
<tb>
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R = n-C4 H9 1, 8 1, 7 0 '1';6 l, 5 R = CH2-Cg CH2 1 e,6 1, 8 0,8 île R =.
C"2 . c6H 5 2,1 1,9 0,7 1,2 R = n-C HZ1 - 2 3 --. - 2J' 2 z 5 oye8
La HD50 (dose hypnotique 50) est évaluée dans ce tableau (en utilisant le rat) par des calculs similaires à ceux servant à déterminer la LD50. Sa méthode est décrite par Sandberg (Acta. Physiol. Scand. Vol. 18 (1949) page 204)
La méthode de M.S. Frey a été utilisée pour déterminer l'activité anal- gésique (application de chaleur à la queue de la souris) et l'activité de la sali- cylamide a été posée arbitrairement égale à l'unité.
De ces données, il est évident que ces composés, et plus particulière-
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ment la 1-trïchloro-2-hydroxyéthyl-o-éthoxybenzamide (R = 0 2 H5 sont des sédatifs de valeur, leur activité n'étant que légèrement inférieure a celle du méthylpen- tinol. Ils ont simultanément une valeur analgésique supérieure à celle de la sali- cylamide et leur toxicité est faible. Cette faible toxicité a été confirmée en administrant ces composés à des rats à raison de 0,3 g/kg pendant 4 semaines. Il n'a pu être observé d'autre activité que l'activité sédative, et les organes des animai n'ont pas montré de modifications anormales,
On ne désire pas être limitatif et, de ce fait, l'invention n'est pas limitée aux détails donnés, bien des variantes pouvant être prévues.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.