BE580491A - - Google Patents

Description

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  Y PROCEDE DE PRODUCTION DE ?EG?ARATION.3 fi effet cY'10-i'iA±.,üE TRSS .3IEN .:3UPPOR"rEb.S PAR VOIE 3UCCALE ". 

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  ''.'-"/.'' ."Les-produits obtenus par réaction d'éthylène- imine.6u:Ue.ses dérivés alcoylés sur le carbone, avec des olpo"6, .épôxy,-qu-d-. renferment, au moins en position 4,p .'par rapportàu,grouperépoxy,.une liaison carbone-carbone '.;nCn sturée=.cànstitüent' des produits cytostatiques très ">On*' lès administrer de différentes manières. 



  ,].mj#1,",èà]t#éxoµeu(iqpe, on choisit de préférence, l'admi- '-rii8tx'atioi,côminôdé'gar'voie buccale. On a toutefois con- staté que, dans certains cas, les composés susmentionnés ne sont pas parfaitement bien supportés. 



     - Or,   on a trouvé qu'on obtient des préparations à effet cytostatique qui sont parfaitement bien supportées par voie buccale en réunissant les produits de réaction cytostatiquement efficaces cités plus haut, avec   de..     @@o-   duits'de condensation urée-formol, avant, pendant ou après la.condensation de ces derniers et, le cas échéant, la transformation en mousse. 



   Comme produits de réaction à effet cytostatique, du genre susmentionné, on peut citer, par exemple, les produits d'addition azotés décrits dans le brevet alle- 
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 maéd;-na i.Ov4.614. du 26 juin 1954 que l'on obtient en .fâisant.réagir-l'éthylène-imine ou ses dérivés alcoylés   '.sur     le',     carbone, avec .des   composés époxy non saturés, déri - . 
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 vaht. de. dioléfines conjuguées. Les produits obtenus par ré- -açt3crid'éthylène-imine avec de l'oxyde de styrène ou ,avec ,dèsH-Icômpcisés, 4$oxy, renfermant , en position d , p par   rapport     au.groupe   époxy, une triple liaison carbone-   carbone,'-font également   partie des composés à effet cy- tostatique susmentionnés. 



   Par produits de condensation unée-formol que l'on ajoute aux composés à effet cytostatique, on entend   les différents   stades de condensation de ces produits, 

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 allant du   préconàensat   soluble dans l'eau au produit de condensation complètement durci, à poids moléculaire élevé. 



   Lorsqu'on part d'un produit de condensation complètement durci, à poids moléculaire élevé, il est souvent indiqué .-d'utiliser-celui-ci sous forme d'une mousse finement mou- lue. On obtient-des mousses de ce genre, par exemple, en introduisant-dans la solution d'un précondensat urée-formol, un jet de'gaz finement divisé et en transformant le pré- condensat, par exemple à l'aide de catalyseurs et/ou de chaleur, en produit de condensation fini, solide. On peut aussi laisser se former les gaz provoquant le moussage au cours-du durcissement, en incorporant au   précondensat   urée-formol par exemple un acide, qui agit en même temps comme durcisseur simultanément avec un composé qui libère des gaz sous l'influence de l'acide, par exemple du   bicar-   bonate.

   Une autre possibilité de préparation d'une ruasse mousse consiste à transformer le précondensat, de   fdçon   connue, en mousse, à l'aide de "moussants". Des indica- tions sur d'autres possibilités de préparation de pro-   -duits   de condensation mousses sont données, par exemple, dans les brevets allemands n    800.704   du 1er octobre 
1948 et n  813.598 du 4 mars 1950. 



   Il est indiqué, avant de réunir la mousse broyée à l'agent cytostatique, de la débarrasser autant que pos-   sible   de l'humidité et des restes de formaldéhyde, par exemple par stockage du produit broyé, à température éle- vée, et sous pression réduite. La formaldéhyde libre, qui   se.trouve   dans le'produit de condensation ou,qui s'en dégage au cours.du chauffage avec l'agent cytostatique .peut aussi être fixé par de l'urée, que l'on doit alors ajouter en quantités suffisantes. 



   Le produit de condensation peut. par exemple, être broyé simultanément avec l'agent cytostatique ou mé- 

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   lange   à fond   avec   ce   dernier,   puis comprimé.   Il   suffit 
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 d'. effectuer'le broyage à'température ordinaire, niais il   .' /est. souvent   préférable de broyer ou de comprimer à des   '-températures     plus-élevées.   On -peut aussi dissoudra ou mettre 
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   en-.suspension l'agent cytostatique dans un liquide inerte, Q";'y'.àjôù(éà,1 .eà, brq's,san6,lé µhoduît de condensation broyé, et   @   faire évaporer le   liquide.sous pression   normale ou sous 
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 ;

  vide't-Ètant'.d2)nné que certains produits cytostatiques du   -''genre     susmentionné,   ont plus tendance à se décomposer en   '.' milieu     acide qu'en-   milieu alcalin, il est recommandé, dans ce   cas,:'d'établir-le-   pH voulu au moyen de substances tam- pons faiblementalcalines. 



   Une.autre possibilité de préparation, conforme à la présente invention, consiste à mélanger, en brassant, la solution d'un précondensat urée-formol avec un durcis- seur et avec le composé à effet cytostatique et, le cas échéant, à transformer le mélange en mousse, comme décrit plus haut. La préparation ainsi obtenue est, de préférence,   broyée,; débarrassée   de l'humidité et des restes de formai - déhyde et, si on le   désira;   encore moulue jusqu'à un degré d'extrême finesse. 



   Comme catalyseurs de condensation appropriée on peut citer; par exemple, le chlorure d'ammonium ou d'au- ' tres sels   -hydrolysants   d'acides assez forts, tels que le 
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 r.hlôrüred''aluminium. Si l'on craint que, sous l'influence ,d.é;:catapsèùrs.âci¯ des; l'agent cytostatique perde son ef- ' -j "f±,éà'èàté2 ,'on¯ peut j par exemple, ajouter à une solution du ' .précondensat fortement; diluée, le catalyseur acide, laisser se, 0 la çondensâtion jusqu'à ce qu'on puisse en- . 4 côrè¯justemerit' i.ricorporér'dans la solution une substance .tampon, ét,-:-sJÏÏltaném*eTit-ou successivement, l'agent cy- :to5tatique,-.puià'laisser. se parachever le durcissement, le 1. ;

   càk *6 elà4ant- en. chauffant.' ' 

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Les   produits finis,   additionnés des charges .'.usuelles et/ou de-correcteurs du goût peuvent être trans-   formés en   comprimés'ou en dragées, ou être mis en cachets   gélatine.     'On.   peut aussi- les enrober de substances qui   . -restent stables-.dans   le milieu acide de   l'estomac,   mais   '.\qui se dissolvent.,dans     l'intestin,   de sorte que   c'est   alors 
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 -seulemenWqt'e,'-léuicëFfet'commence à se manifester. 



  , . ±1 .*-*EXEMPLE 1.- -!Oriàrioun.-prôduit de condensation urée-formol 'completemeht-dondénsé et transformé en mousse, et on le -'chauffe,à.environ .110"C, jusqu'à ce qu'il soit entièrement .-dêbrrassé'.de' 2.'hnmidité et du formaldéhyde libre. 30 parties en volume de la poudre ainsi préparée sont délayée   à. fond     avec 10,5   parties en volume d'éthylène-imino-1 hydroxy-2 butène-3. La préparation friable est mise dans des cachets en gélatine d'une grandeur correspondant aux doses désirées. 



   EXEMPLE   2.-   
On chauffe, par faible apport de chaleur, pendant 
20 à   30 minutes   à environ 50-60 C, en brassant continuelle- ment, 100 parties en volume d'un précondensat urée-formol .dans une solution aqueuse à 38-40%. Pour parachever la condensation., on.ajoute la quantité de chlorure   d'amnonium   nécessaire, ainsi que 80 parties en volume du composé in- diqué à l'exemple 1. La masse condensée est d'abord con- cassée-grossièrement, puis est abandonnée à l'air ou expo- sée, sous pression réduite, à la température ambiante ou à une   température     plus/élevée   pour être débarrasée dA l'humidité et des   restes de   formaldéhyde.

   On la broie   en-   
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 . suit'e=xavantagéusearent jusqu'à un degré de très fine divi- sion. Le produit peut être mis en cachets de gélatine ou   être.transformé   en comprimés.

Claims (1)

1. EMI6.1

   '.', . , ywvi#sillCYallv"..

   ... ':',: - 1:- Préëédé--poùrla production de préparations à -¯ffet= çytôstâtictue.',qui: sont. parfaitement bien supportées ^¯;pér-voi,e buççale,;,¯câràtérisé 'en ce qu'on réunit à des :' 'pr5>'d!1it's '.ça. :coÎiçi.atit?n :urée,,:frmol, avant, pendant ou bb ti' 4é.-.ces' drniers cas échéant, ijlqoylé]1#jflqjféjp'(jàfo;Qf¯,,ceq. verniers cas échéant, ,-,!:e'm6u:g ageî-des'-pràdui,ts à igffet cytostatique obtenus par r.éacti ri;d;tnYlèhè1miri,; OÚ'd9'ses dérivés alcoylés sur """¯-:: .. #4............=.::,.#/...,........ :" <#,,: ......:,.

   , 2é= câ'rôoné; . aver-,aes@ompàsés époxy renfermant, au moins ":<::'1<?n/;P'.':rapport au groupe époxy, une liaison :.':'cai'Ôhar1iÓn üori:.saturée.

   :....." .JO.'" "';-.. ,, j F a .. "..

   -/:.:::'-,'-;::. Z.,-': Préparat:1Óns, à effet cytostatique parfaite- itent, -bi:eii --àuppprtéee par, :voie buccale, renfermant des pr4diii.tsr à effet cyt.o3tatiqu obtenus par réaction d'éthy- lne-iîniné ou de ses dérivés portant, sur l'atome de carbone;.des groupes alcoyle ou alcoylène, avec des com- -posés'époxy;- ou leurs dérivés renfermant, au moins en EMI6.2 Position par rapport au groupe époxy, une liaison EMI6.3 carbonè-car'bone non saturéf, ainsi que des produits de EMI6.4 .-condensation urée-formol.