BRPI0608907A2 - método de modulação de sistema de proteìna cinase ativada por estresse - Google Patents

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inhibition
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D Seiwert Scott
Beigelman Lonid
Radhakrishnan Ramachandran
M. Blatt Lawrence
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Itermune Inc
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Abstract

MéTODO DE MODULAçãO DE SISTEMA DE PROTEìNA CINASE ATIVADA POR ESTRESSE. São apresentados métodos de modulação de um sistema de proteína cinase ativada por estresse (SAPK) com um composto ativo, onde o composto ativo apresenta baixa potência para inibição de pelo menos uma MAPK p38; e onde o contato é realizado a uma concentração de modulação de SAPK que está a uma baixa percentagem de concentração inibitória para inibição de pelo menos uma MAPK p3B pelo composto. São também apresentados derivados de pirfenidona. Estes derivados podem modular um sistema de proteína cinase ativada por estresse (SAPK).

Description

MÉTODO DE MODULAÇÃO DE SISTEMA DE PROTEÍNA CINASE ATIVADA
POR ESTRESSEREFERÊNCIA A PEDIDOS DE PATENTE CORRELATOS
Este Pedido de Patente reivindica o benefício doPedido de Patente Provisório U.S. No. 60/679.471 depositadoem 10 de maio de 2005, e do Pedido de Patente ProvisórioU.S. No. 60/732.230 depositado em 1 de novembro de 2005,ambos expressamente incorporados aqui mediante referênciaem suas totalidades.
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a compostos e métodos úteisno tratamento de diversas condições inflamatórias e/oucondições fibróticas, incluindo aquelas associadas aatividade aumentada de cinase p3 8.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Um grande número de condições crônicas e agudas temsido reconhecido por estar associado a perturbação deresposta inflamatória. Um grande número de citoquinasparticipa nesta resposta, incluindo IL-1, IL-6, IL-8 eTNFa. Parece que a atividade destas citoquinas na regulaçãode inflamação pode ser associada com a ativação de umaenzima do trajeto de sinalização da célula, um elemento dafamília cinase MAP normalmente conhecido como p3 8 e tambémconhecido como SAPK, CSBP e RK.
Diversos inibidores de p38, tais como NPC 31169,SB239063, SB203580, FR-167653, e prifenidona foram testadosin vitro e/ou in vivo e verificou-se serem eficazes paramodulação de respostas inflamatória.
Continua a haver uma necessidade de drogas seguras eeficazes para tratar diversas condições inflamatória e/oucondições fibróticas tais como fibrose pulmonarinflamatória e/ou fibrose pulmonar idiopática.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Uma modalidade da presente invenção é um método demodulação de um sistema de proteína cinase ativada porestresse (SAPK), que inclui colocar em contato um compostocom uma proteína cinase ativada por mitogênio p3 8 (MAPK) ,em que o composto exibe um EC50 na faixa entreaproximadamente luM e aproximadamente 1.000 pM parainibição de pelo menos uma MAPK p38; e em que o contato éconduzido em uma concentração de modulação SAPK que é menordo que um EC30 para inibição de pelo menos uma MAPK p3 8pelo composto.
Outra modalidade da presente invenção é um métodopara tratar ou impedir um estado de doença em um objeto,incluindo identificar um objeto em risco para ou que possuauma condição selecionada a partir de uma condiçãoinflamatória e uma condição fibrótica; administrar umcomposto ao objeto em uma quantidade eficaz para trará ouimpedir a condição; em que o composto exibe um EC50 nafaixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1000 uMpara inibição de pelo menos uma MAPK p3 8; e em que aquantidade eficaz produz sangue ou soro ou outraconcentração de fluido que seja inferior a EC30 para ainibição de pelo menos uma MAPK p3 8.
Outra modalidade da presente invenção é um métodopara identificar um composto farmaceuticamente ativo, queinclui: propiciar uma biblioteca de compostos, ensaiardiversos compostos a partir da biblioteca para inibição depelo menos uma MAPK p38; e selecionar pelo menos umcomposto a partir dos diversos compostos, em que o compostoselecionado exiba um EC50 na faixa entre aproximadamente 1uM e aproximadamente 1000 uM para a inibição de pelo menosuma MAPK p3 8.
Outra modalidade da presente invenção é um métodopara identificar um composto farmaceuticamente ativo, queinclui: propiciar uma biblioteca de compostos; ensaiardiversos compostos a partir da biblioteca para inibição desecreção em um fluido corporal in vivo-, e selecionar pelomenos um composto dentre diversos compostos, em que ocomposto selecionado exibe um EC50 na faixa entreaproximadamente 1 uM e aproximadamente 1000 uM parainibição de secreção TNFa em um fluido corporal in vivo.
Outra modalidade da presente invenção é um métodopara identificar um composto farmaceuticamente ativo, queinclui: propiciar uma biblioteca de compostos; ensaiardiversos compostos a partir da biblioteca para inibição desecreção por células em cultura in vitro; e selecionar pelomenos um composto dentre diversos compostos, em que ocomposto selecionado exibe um EC50 na faixa entreaproximadamente 1 uM e aproximadamente 1000 uM parainibição de secreção TNFa em um fluido corporal in vitro.
Outra modalidade da presente invenção é um métodopara identificar um composto farmaceuticamente ativo, queinclui: propiciar uma biblioteca de compostos; ensaiardiversos compostos a partir da biblioteca para inibição desecreção em um fluido corporal in vivo; e selecionar pelomenos um composto dentre diversos compostos, em que ocomposto selecionado exibe um EC50 na faixa entreaproximadamente 1 pM e aproximadamente 1000 uM parainibição de secreção TNFa por células em cultura in vitro.
Outra modalidade da presente invenção é um métodopara identificar um composto farmaceuticamente ativo, queinclui: propiciar uma biblioteca de compostos; ensaiardiversos compostos a partir da biblioteca para inibição desecreção por células em cultura in vitro-, e selecionar pelomenos um composto dentre diversos compostos, em que ocomposto selecionado exibe um EC50 na faixa entreaproximadamente 1 uM e aproximadamente 1000 uM parainibição de secreção TNFa em um fluido corporal in vivo.
Outra modalidade da presente invenção é um compostoque possui a fórmula de Subgênero III:
em que X3 é selecionado de um grupo que consiste emH, F, e OH; e R2 é selecionado a partir de um grupo queconsiste em H a CF3; e em que o composto exibe um EC50 nafaixa entre 1 uM e aproximadamente 1000 uM para exibição deMAPK p3 8; ou um sal, és ter, solvente ou pró-fármacofarmaceuticamente aceitável do composto.
Outra modalidade da presente invenção é um compostoque possui a fórmula de Gênero VI:
Subgênero III;
Gênero VI
em que Ar é piridinila ou fenila; Z é 0 ou S; X3 é H,F, Cl, OH, ou OHH3; R2 é metila, C(=0)H, C(=0)CH3, C(=0)0-glucosila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila,metilmetoxila, metilhidroxila, ou fenila; e R4 é H ouhidroxila; sob a condição de que quando R2 fortrifluorometila, Z é O, R4 é H e Ar é fenila, a fenila nãosendo substituída somente na 4a posição por H, F ou OH; emque o composto exibe um Ec50 na faixa entre 1 uM eaproximadamente 1000 pM para a inibição de MAPK p38; ou umsal, éster, solvente ou pró-fármaco farmaceuticamenteaceitável do composto.
Outra modalidade da presente invenção é um compostoque possui a fórmula de Gênero VII:
em que X3 é h, halogênio, Ci-Ci0 alcóxi, ou OH; Yi, Y2,Y3, e Y4 são independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em H, C!-C10 alquila, Cx-Cio alquilasubstituída, C1-C10 alquenila, C1-C10 haloalquila, C1-C10nitroalquila, C1-C10 tioalquila, C!-C10 hidroxialquila, Ci-C10alcóxi, fenil, fenil substituído, halogênio, hidroxila, Cj.-C10 alcoxialquila, C-i-C10 carbóxi, Ci-Cio alcoxicarbonila; R4é H, halogênio, ou OH; e em que o composto exibe um Ec50 nafaixa entre 1 uM e aproximadamente 1000 uM para a inibiçãode MAPK p3 8; ou um sal, éster, solvente ou pró-fármaco
Gênero VIIfarmaceuticamente aceitável do composto.
Uma modalidade adicional da presente invenção é umacomposição farmacêutica que contém um composto que possuiuma fórmula como descrito acima e um excipientefarmaceuticamente aceitável.
Estas e outras modalidades são descritas em maioresdetalhes abaixo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é uma representação esquemática da MAPKp38 que sinaliza cascata (estado da técnica, Figura 1 deUnderwood e outros 2001 Prog Respir Res 31:342-345). Estaesquemática mostra ativação do p3 8 que sinaliza cascataatravés de diversos estímulos e os efeitos a jusante deativação de p3 8 sobre uma resposta inflamatória através daativação transcricional e translação/estabilização de mRNA.
A Figura 2 é um esquema que mostra uma inibiçãofracionada de p3 8y através de diversos metabolitos eanálogos de pirfenidona como uma função da concentração doscompostos. As concentrações EC50 destes compostos sãomostradas à direita do esquema. Uma descrição detalhada doensaio pode ser verificada no Exemplo 5.
A Figura 3 é um esquema que mostra a inibiçãofracionada de p3 8a através de diversos metabolitos eanálogos de pirfenidona como uma função da concentração doscompostos. As concentrações EC50 destes compostos sãomostradas à direita do esquema. Uma descrição detalhada doensaio pode ser verificada no Exemplo 5.
A figura 4 é um resumo dos dados bioquímicos paradiversos metabolitos e análogos de pirfenidona. Osmetabolitos e análogos de pirfenidona mencionados nasFiguras 2, 3, 5 e 6 são descritos pelo padrão desubstituição mostrado na Figura 4. O resumo mostra o efeitode substituições nas três posições sobre as concentraçõesEC50 para a inibição de p38a e p38y.
A Figura 5 é um esquema que mostra a atividadefracionada (liberação de TNFa a partir de macrófago emresposta a LPS) de diversos metabolitos e análogos depirfenidona como uma função da concentração de cadacomposto. Uma descrição detalhada do ensaio pode serverificada no Exemplo 5.
A Figura 6 é uma série de gráficos de barra quemostram a citotoxidade de diversos metabolitos e análogosde pirfenidona em diversas concentrações dos compostos. Acitotoxidade foi determinada ao medir a liberação de LDHque segue a incubação de células na presença do composto. Aquantidade de LDH liberado é normalizada para aquelaliberada sob tratamento com Triton-X-100 e esquema versusconcentração de composto.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDASÉ descrito agora que um efeito terapêutico elevado emtratar diversas doenças associadas â atividade de cinasep38 aumentada pode ser alcançado ao utilizar um compostoinibidor de cinase de p3 8 relativamente de baixa potência.
Por conseguinte, em uma modalidade é propiciado ummétodo de modulação de um sistema de cinase ativada porestresse (SAPK) ao contatar um composto com uma proteínacinase ativada por mitogênio p38 (MAPK) . Um compostopreferido exibe um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uMe aproximadamente 1000 uM, de preferência aproximadamente5 0 uM e aproximadamente 650 uM para a inibição de pelomenos uma MAPK de p3 8. A concentração na qual o composto éposto em contato com a MAPK p38 é normalmente inferior aEC30 para a inibição do p3 8 por este composto. Depreferência, a concentração é inferior a EC2o, ainda maispreferivelmente, a concentração é inferior a ECi0.
"Proteínas cinase ativadas por mitogenio (MAPKs)" sãocinases de serina/treonina evolucionariamente conservadasenvolvidas na regulação de muitos eventos celulares. Osdiversos grupos de MAPK foram identificados em células demamíferos, incluindo cinase regulada por sinal extracelular(ERK), p38, e SAPK/JNK. Acredita-se que MAPKs sejamativados por sua cinase de MAPK específica (MAPKKs) ; ERKpor MEK1 e MEK2, p3 8 por MKK3 e MKK6, e SAPK/JNK por SEK1(também conhecido como MKK4) e MKK7 (SEK2). Estas MAPKKspodem ser também ativadas por diversas cinases de MAPKK(MAPKKKs) tais como Raf, MLK, MEKK1, TAK1, e ASK1.
Acredita-se que a rede de MAPK envolva pelo menosdoze cinases de serina/treonina direcionadas por prolina,altamente conservadas clonadas que, quando ativadas porestresses celulares (estresse oxidativa, dano de DNA, calorou choque osmótico, irradiação ultravioleta, reperfusão deisquemia), agentes exógenos (anisomicina, arsenita Na,lipopolisacarídeo, LPS) ou citoquinas pró-inflmatórias,TNF-a e IL-lp\ podem fosforilar e ativar outras cinases ouproteínas nucleares tais como fatores de transcrição tantono citoplasma quanto no núcleo (Fig. 1).MAPK p38
Como utilizado aqui, "MAPK p38" é um elemento dafamília de proteína cinase ativada por estresse, que incluipelo menos 4 isoformas (a,p,y,ü), diversas das quais sãoconsideradas importantes em processos críticos para aresposta inflamatória e remodelação de tecidos (Lee eoutros 2000 Immunopharmacol. 47:185-201). As cinasespredominantes em monócitos e macrófagos, p3 8a e p3 8J3,parecem mais amplamente expressas comparadas a p38y(músculo esquelético) e p38õ" (testes, pâncreas, próstata,intestino pequeno, e em glândulas salivar, pituitária eadrenal). A isoforma p38y é expressa em miofibroblastos,que possuem algumas similaridades fenotípicas a célulasmusculares que incluem expressão de ação de músculo alfa-suave. Diversos substratos de cinase de MAP p38 foramidentificados incluindo outras cinase (MAPKAP K2/3, PRAK,MNK M, MSK1/RLPK, RSK-B), fatores de transcrição (ATF2/6,fator aumentador de miócito 2, fator-p" de transcriçãonuclear, CHOP/GADD153, Elkl e SAP-1A1) e proteínascitosólicas (estatmina), muitos dos quais são importantesfisiologicamente. Jiang, Y. e outros 1996 J Biol Chem 271:17920-17926relatou caracterização de p3 8J3 como uma proteína deaminoácido-372 proximamente relacionada a p38-a. Ambos p38a e p38p são ativados por citoquinas pró-inflamatórias eestresse ambiental, p3 8J3 é de preferência ativado porcinase-6 de cinase de MAP (MKK6) e de preferência fator 2de transcrição ativada de fosforilato (ATF2). Kumar, S. eoutros 1997 Biochem Biophys Res Comm 235:533-538 e Stein,B. e outros 1997 J Biol Chem 272:19509-19517 relataram umasegunda isoforma de p3 8p, p3 8p2, que contém 3 64 aminoácidoscom 73% de identidade com p3 8a. Acredita-se que p3 8{3 sejaativado por citoquinas pró-inflamatórias e estresseambiental, embora a segunda isoforma p3 8{3 relatada, pareçaser de preferência expressa no sistema nervoso central(CNS), coração e músculo esquelético, comparado à expressãode tecidos mais ubíqua de p38a. Além disso, acredita-se queo fator-2 de transcrição ativada (ATF-2) seja um substratomelhor para p3 8J32 do que para p3 8a. A identificação de p3 8y foi relatada por Li, Z. eoutros 1996 Biochem Biophys Res Comm 228:334-340 e dep38õpor Wang e outros 1997 J Biol Chem 272:23668-23674 epor Kumar, S. e outros 1997 Biochem Biophys Res Comm235:533-538. Estas duas isoformas de p38 (y e 5)representam um subgrupo único da família MAPK com base emseus padrões de expressão de tecidos, utilização desubstrato, resposta à estímulos diretos e indiretos, esuscetibilidade a inibidores de cinase. Com base naconservação de seqüência primária, p38a e p sãoproximamente relacionados, porém divergem de y e 5, que sãomais proximamente relacionados entre si.
Normalmente o caminho de cinase de MAP de p38 édireta ou indiretamente ativado por receptores desuperfície de célula, tais como cinases de tirosinareceptora, quemoquina ou receptores acoplados por proteínaG, que foram ativados por um ligante específico, porexemplo, citoquinas, quemoquinas ou lipopolissacarídeo(LPS) que se ligam a um receptor cognato. Subseqüentemente,uma cinase de MAP p3 8 é ativada por fosforilação sobreresíduos específicos de treonina e tirosina. Após ativação,a cinase de MAP de p38 pode fosforilar outras proteínasintracelulares, incluindo proteína cinase, e pode sertranslocado para o núcleo celular, onde forsforila e ativafatores de transcrição que conduzem à expressão decitoquinas pró-inflamatórias e outras proteínas quecontribuem para a resposta inflamatória, adesão celular, edegradação proteolítica. Por exemplo, em células delinhagem mielóide, tal como macrófagos e monócitos, ambosI1-1J3 e TNFa são transcritos em resposta à ativação de p38.Translação e secreção subseqüentes destas e outrascitoquinas iniciam uma resposta inflamatória local ousistêmica em tecido adjacente e através de infiltração deleucócitos. Embora esta resposta seja uma parte normal derespostas fisiológicas para estresse celular, a estresseaguda e crônica conduz à expressão em excesso, irregular,ou em excesso irregular de citoquinas pró-inflamatórias.Isto, por sua vez, conduz a dano de tecido, freqüentementeresultando em dor e debilitação.
Em macrófagos alveolares, a inibição de cinases dep38 com inibidor de p38, SB203580, reduz produtos de genede citoquina. Acredita-se que citoquinas inflamatórias(TNF-a, IFN-y, IL-4, IL-5) e quemoquinas (IL-8, RANTES,eotaxina) são capazes de regular ou sustentar inflamação devias aéreas crônica. A produção e ação de muitos dosmediadores potenciais de inflamação de vias aéreas parecemser dependentes do sistema de cinase de MAP ativado porestresse (SAPK) ou cascata de cinase de p38 (Underwood eoutros 2001 Prog Respir Res 31:342-345). A ativação docaminho de cinase de p3 8 através de diversos resultados deestímulos ambientais na elaboração de mediadoresinflamatórios reconhecidos cuja produção é considerada comosendo translacionalmente regulada. Além disso, umavariedade de mediadores inflamatórios ativos MAPK de p38que pode em seguida ativar alvos a jusante do sistema deMAPK que incluem outras cinases ou fatores de transcrição,criando desse modo o potencial para um processoinflamatório amplificado no pulmão.
Substratos a jusante de grupo de p38 de cinases MAP
Substratos de proteína cinase de p38a ou p38J3: cinase2 de proteína ativada por cinase (MAPKAPK2 ou M2) , proteínacinase de interação de cinase MAP (MNK1), cinaseregulada/ativada de p38 (PRAK), cinase ativada pormitogênio- estresse- (MSK: RSK-B ou RLPK).
Fatores de transcrição ativados por p3 8: fator detranscrição de ativação (ATF)-1, 2 e 6, proteína acessóriaSRF 1 (SAP 1) , CHO (atraso de crescimento e gene passívelde indução de dano de DNA 153, ou GADD153) , p53, C/EBPp,fator de aumento de miócito 2C (MEF2C) , MEF2A, MITF1,DDIT3, ELK1, NFAT, e proteína de caixa de grupo demobilidade elevada (HBP1).
Outros tipos de substratos para p3 8: cPLA2, isoforma1 de permutador de Na+/H+, tau, queratina 8, e estatmina.
Genes regulados pela trajetória de p38: c-jun, c-fos,junB, IL-1, TNF, IL-6, IL-8, MCP-1, VCM-1, ÍNOS, PPARy,ciclooxigenase (COX)-2, colagenase-1 (MMP-1), Colagenase-3(MMP-13), HIV-LTR, Fgl-2, peptídeo natriurético cerebral(BNP), CD23, CCK, fosfoenolpiruvato carbóxi-cinase-citosólico, ciclin Dl, receptor de LDL (Ono e outros 200Sinalização Celular 12:1-13).
Conseqüências biológicas de ativação de p3 8
P3 8 e inflamação
Acredita-se que inflamações crônicas e agudas sejamcentrais ã patogênese de muitas doenças tais como artritereumatóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD)e síndrome de doença respiratória aguda (ARDS). A ativaçãoda trajetória de p3 8 pode desempenhar um papel central em:
(1) produção de citoquinas pró-inflamatórias tais como IL-ip, TNF-a e IL-6; (2) indução de enzimas tais como COX-2,que controla a remodelação de tecido conectivo em condiçãopatológica; (3) expressão de uma enzima intracelular talcomo iNOS, que regula a oxidação; (4) indução de proteínasaderentes tais como VCAM-1 e muitas moléculas relacionadasa inflamação. Além destas, a trajetória de p3 8 podedesempenhar um papel regulador na proliferação ediferenciação de células do sistema imune. P38 podeparticipar em GM-CSF, CSF, EPO, e proliferação e/oudiferenciação de célula induzida por CD-40.
0 papel da trajetória de p3 8 nas doenças relacionadasa inflamação foi estudado em diversos modelos animais. Ainibição de p38 por SB203580 reduziu a mortalidade em ummodelo de murina de choque induzido por endotoxina e inibiuo desenvolvimento de artrite induzida por colágeno emcamundongos e artrite coadjuvante em ratos. Um estudorecente mostrou que SB220025, que é um inibidor de p38 maispotente, provocou uma diminuição de dependência de dosesignificativa em densidade vascular do granuloma. Estesresultados indicam que p3 8 ou os componentes de trajetóriade p3 8 podem ser alvos terapêuticos para doençainflamatória.
P3 8 e apoptose
Parece que a ativação concomitante de p3 8 e apoptoseé induzida por uma variedade de agentes tais como retiradaNGF e ligação Fas. Proteases de cisteína (caspases) sãocentrais para a trajetória apoptótica e são expressas comozimogênios inativos. Inibidores de caspase podem em seguidabloquear a ativação de p3 8 através de ligação transversalde Fas. Contudo, a superexpressão de MKK6b ativo dominantepode também induzir a atividade de caspase e a mortecelular. O papel de p38 em apoptose é dependente deestímulo e de tipo celular. Embora a sinalização de p38tenha sido mostrada para promover a morte celular e algumaslinhas de células, em linhas de célula diferentes p38 temsido mostrado para aumentar a sobrevivência, o crescimentocelular, e diferenciação.
P38 no ciclo celular
A super-expressão de p3 8a em levedura conduz aredução significativa de proliferação, que indicaenvolvimento de p38a em crescimento celular. Umaproliferação mais lenta de células de mamíferos em culturafoi observada quando as células foram tratadas com inibidorde p38a/p, SB203580.
P38 e hipertrofia cardiomiócita
A ativação e função de p3 8 em hipertrofiacardiomiócita têm sido estudadas. Durante a progressão dehipertrofia, ambos os níveis de p38a e p38]3 foramaumentados e as respostas hipertróficas omitidas por MKK3 eMKK3 constitutivamente ativas aumentadas por organizaçãosarcomérica e expressão de fator natriurético atrialelevado. Além disso, a sinalização reduzida de p3 8 nocoração promove a diferenciação de miócitos de um mecanismoque envolve a sinalização calcineurin-NFAT.
P3 8 e desenvolvimento
Apesar da não viabilidade de p3 8 abater camundongos,existe evidência relacionada ao papel diferencial de p38 emdesenvolvimento. P38 foi ligado a angiogênese de placenta,porém não ao desenvolvimento cardiovascular em diversosestudos. Além disso, p38 foi também ligado à expressão deeritropoietina que sugere um papel em eritropoiese. PRAKfoi recentemente associado ao desenvolvimento celular emimplantação de murina. PRAK mRNA, bem como isoformas dep38, foram verificadas como expressos através dedesenvolvimento de blastocisto.
P38 e diferenciação celular
Verificou-se que p38a e/ou p38£ desempenham um papelimportante em diferenciação celular para diversos tipos decélulas diferentes. Ambas a diferenciação de células 3T3-L1em adipócitos e a diferenciação de células PC12 emneurônios exigem p38a e/ou p. Verificou-se que a trajetóriade p38 é necessária e suficiente para a diferenciação deSKT6 em células hemoglobinizadas bem como a diferenciaçãode C2C112 em miotubulares.
P3 8 em senescência e supressão de tumorO p3 8 possui um papel em tomorigênese e senescência.Houve muitos relatos de que a ativação de MKK6 e MKK3conduz a fenótipo senescente dependente de atividade deMAPK de p38. Além disso, a atividade de MAPK de p38 foimostrada como responsável por senescência em resposta aoencurtamento de telomere, exposição de H202, e sinalizaçãode oncogene RAS. Uma característica comum de células detumor é uma perda de senescência e p3 8 é ligado atumorigênese em certas células. Foi relatado que a ativaçãode p3 8 é reduzida em tumores e que a perda de componentesda trajetória de p3 8 tal como MKK3 e MKK6 resultaram emproliferação aumentada e semelhança de conversãotumorigênica independente da linha de célula ou do agentede indução de tumor utilizado nestes estudos.Inibidores de cinase de MAP de p3 8
Um "inibidor de MAPK de p3 8" é um composto que inibea atividade de p3 8. Os efeitos inibidores de um compostosobre a atividade de p3 8 podem ser medidos por diversosmétodos bem conhecidos àquele versado na técnica. Porexemplo, os efeitos inibitórios podem ser medidos ao mediro nível de inibição de produção de citoquina estimulada porlipopolisacarídeo (LPS) (Lee e outros 1988 Int JImmunopharmacol 10:835-843; Lee e outros 1993 Ann NY AcadSei 696:149-170; Lee e outros 1994 Nature 372:739-746;Lee e outros 1999 Pharmacol Ther 82:389-397).
Esforços em desenvolver inibidores de MAPK de p3 8focalizaram em aumentar potência. Verificou-se que SB203580e outros imidazóis de 2,4,5-triaril são potentes inibidoresde cinase de p3 8 com valores de EC50 em faixa nanomolar.Por exemplo, verificou-se que para SB203580 o EC50 é 48nM.Os piridinilimidazóis SKF 86002 (PI) e SB 203582 (P2)mostrados abaixo foram utilizados como o gabarito para amaioria de inibidores e p3 8. Publicações recentes (Lee eoutros 200 Imunofarmacologia 47:185-201) descreveram osinibidores de p38 (P3-P6) mostrados abaixo. Notável dentreestes inibidores é a potência e seletividade relativamenteelevadas descritas para o composto P4 (p38 EC50 = 0,19 nM)e a inibição de angiogênese acionada por inflamação por SB220025 (P6).
Dois inibidores de p3 8 relatados como estando emdesenvolvimento clínico são HEP689 (P7) e VX-75 (P8). VX-75está de forma relatada em testes de Fase II para artritereumatóide. A atividade antiinflamatória tópica potente foidescrita para HRP689, que possui desenvolvimento clínicocomprovadamente introduzido para explorar seu potencialcomo um agente tópico para o tratamento de psoríase eoutras doenças de pele.<formula>formula see original document page 18</formula>
Discussão posterior de diversos inibidores de p38podem ser encontradas em Boehm e outros 200 Exp Opin TherPat 10:25-37; e Salituro e outros 1999 Curr Med Chem6:807-823 .
Inibidores de p3 8 preferidos descritos aqui sãoderivados e análogos de pirfenidona que exibem potênciarelativamente baixa de inibição de p3 8 embora,surpreendentemente, ainda tendo um efeito terapêuticorelativamente elevado (por exemplo, para modulação de umsistema de SAPK) como resultado de tal inibição. Depreferência, os inibidores de p3 8 das modalidades exibemEC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente1000 uM, de preferência entre aproximadamente 50 uM eaproximadamente 650 uM para a inibição da MAPK de p38.
DERIVADOS E ANÁLOGOS DE PIRFENIDONA
A própria pirfenidona (5-metil-l-fenil-2-(1H)-piridona) é um composto conhecido e seus efeitosfarmacológicos são descritos, por exemplo, nos Pedidos dePatente Japonês KOKAI (em aberto) Nos. 87677/1974 e1284338/1976. O Pedido de Patente U.S. No. 3.839.346,depositado em Io de outubro de 1974; Patente U.S. No.3.974.281, depositada em 10 de agosto de 1976; Patente U.S.No. 4.042.699, depositada em 16 de agosto de 1977; ePatente U.S. No. 4.052.509, depositada em 4 de outubro de1977, todos os quais são aqui incorporados mediantereferência em suas totalidades, descrevem métodos defabricação de 5-metil-l-fenil-2-(1H)-piridona e suautilização como um agente antiinflamatório.
Pirfenidona e derivados da mesma são compostos úteispara a modulação de um sistema de proteína cinase ativadapor estresse (SAPK).O termo "alquila" utilizado aqui se refere a umaforça monovalente ou radical e cadeia ramificada de um adez átomos de carbono, incluindo, metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-hexila, esimilares, porém sem se limitar aos mesmos.
O termo "alquenila" utilizado aqui se refere a umaforça monovalente ou radical de cadeia ramificada de dois adez átomos de carbono que contêm uma aglutinação de carbonodupla que inclui, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-l-propenila, 1-butenila, 2-butenila, e similares, porém semse limitar aos mesmos.
O termo "halogênio" utilizado aqui se refere afluorina, clorina, bromina, ou iodina,
O termo "haloalquila" utilizado aqui se refere a umou mais grupos de halogênio anexados a um radical dealquila.
O termo "nitroalquila" utilizado aqui se refere a umou mais grupos de nitro em anexados a um radical dealquila.
0 termo "tioalquila" utilizado aqui se refere a um oumais grupos de tio anexados a um radical de alquila.
O termo "hidroxialquila" utilizado aqui se refere aum ou mais grupos de hidróxi anexados a um radical dealquila.
O termo "alcóxi" utilizado aqui se refere a força ouradical de alquila de cadeia ramificada aglutinado àmolécula mãe através de uma ligação --0--. Exemplos degrupos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi,isopropóxi, butóxi, n-butóxi, sec-butóxi, t-butóxi esimilares.O termo "alcoxialquila" utilizado aqui se refere a umou mais grupos de alcóxi anexados a um radical de alquila.
O termo "carbóxi" utilizado aqui se refere a -COOHopcionalmente anexado a um grupo de alquila. Exemplos degrupos de carbóxi incluem, COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH,-CH(COOH) (CH3) , e similares, porém sem se limitar aosmesmos.
O termo "alcoxicarbonila" utilizado aqui se refere a-(CO)—O-alquila. Exemplos de grupos de alcoxicarbonilaincluem grupo de metoxicarbonila, grupo de etoxicarbonila,grupo de propoxicarbonila e similares, porém sem se limitaraos mesmos.
Carboidratos são aldeídos ou cetonas de polihidróxi,ou substâncias que produzem tais compostos sob hidrólise.Carboidratos compreendem os elementos carbono (C) ,hidrogênio (H) e oxigênio (O) com uma razão de hidrogênioduas vezes aquela se carbono e oxigênio.
Em sua forma básica, carboidratos são açúcaressimples ou monossacarídeos. Estes açúcares simples podemcombinar entre si para formar carboidratos mais complexos.A combinação de dois açúcares simples é um dissacarídeo.Carboidratos que consistem em dois a dez açúcares simplessão chamados de oligossacarideos, e aqueles com um grandenúmero são chamados de polissacarídeos.
O termo "uronida" utilizado aqui se refere a ummonossacarídeo que possui um grupo de carboxila (-COOH)sobre o carbono que não é parte do anel. O nome uronidaretém a raiz do monossacarídeo, porém o sufixo de açúcar -ose é alterado para -uronida.. Por exemplo, a estrutura deglucoronida corresponde a glicose.Conforme utilizado aqui, um radical indica espéciecom um eletro desaparelhado, único de tal modo que aespécie que contém o radical possa ser covalentementeaglutinada à outra espécie. Uma vez, neste contexto, umradical não é necessariamente um radical livre. Ao invésdisso, um radical indica uma porção de espécie de umamolécula maior. O termo "radical" pode ser utilizado deforma permutável com o termo "grupo".
Como utilizado aqui, um grupo substituído é derivadoda estrutura mãe não substituída na qual tenha havido umapermuta de um ou mais átomos de hidrogênio de outro átomoou grupo. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s)é (são) um ou mais grupos individualmente eindependentemente selecionados dentre Ci-C10 alquila, C1-C10cicloalquila, arila, arila fundida, heterociclila,heteroarila, hidróxi, C1-C10 alcóxi, arilóxi, mercapto, Cj.-Cio alquiltio, ariltio, ciano, halogênio, carbonila,tiocarbonila, C1-C10 alcoxicarbonila, nitro, silila,trialometanosulfonila, trifluorometila, e amino, incluindogrupos de amino mono- e di-substituídos, e os derivadosprotegidos dos mesmos. Os grupos de proteção que podemformar derivados protetores dos substituintes acima sãoconhecidos daqueles versados na técnica e podem serencontrados em referências tais como Greene e WutsProtective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protetoresem Síntese Orgânica) John Wiley e Filhos: nova Iorque,1999. Onde quer que um substituinte seja descrito como"opcionalmente substituído" aquele substituinte pode sersubstituído pelos substituintes acima.
O termo "purificado" se refere a um composto que foiseparado de outros compostos de tal modo que o mesmocompreende pelo menos 95% da substância medida quandoensaiada.
Átomos de carbono assimétrico podem estar presentesnos compostos descritos aqui. Todos tais isômeros, queincluem diastereômeros e enantiômeros, bem como a misturados mesmos destinam-se a serem incluídos no âmbito ocomposto recitado. Em certos casos, compostos podem existirem formas tautoméricas. Todas as formas tautoméricasdestinam-se a serem incluídas no âmbito do compostorecitado. Da mesma forma, quando compostos contêm um grupode alquenila ou alquenileno, existe a possibilidade deformas isoméricas eis- e trans- dos compostos. Ambos osisômeros eis- e trans-, bem como as misturas de isômeroseis- e trans-, são contemplados. Sendo assim, a referênciaaqui a um composto inclui todas as formas isoméricas antesmencionadas a não ser que o contexto claramente indique deoutra forma.
Diversas formas são incluídas nas modalidades,incluindo polimorfos, solventes, hidratos, conformadores,sais, e derivados de pró-fármaco. Um polimorfo é umacomposição que possui a mesma fórmula química, porém umaestrutura diferente. Um solvente é uma composição formadapor solvação (a combinação de moléculas de solvente commoléculas ou íons de soluto) . Um hidrato é um compostoformado por uma incorporação de água. Um conformador é umaestrutura que é um isômero conformacional. Isomerismoconf ormacional é o fenômeno de moléculas com a mesmafórmula estrutural, porém conformações diferentes(conformadores) de átomos em torno de uma aglutinaçãogiratória. Sais de compostos podem ser preparados pormétodos conhecidos daqueles versados na técnica. Porexemplo, sais de compostos podem ser preparados ao reagir abase ou ácido apropriado com um equivalente estequiometricodo composto. Um pró-fármaco é um composto que sujeita bio-transformação (conversão química) antes de exibir seusefeitos farmacológicos. Por exemplo, um pró-fármaco podedesse modo ser visualizado como uma droga que contém gruposprotetores especializados utilizados de uma formatransitória para altera ou para eliminar propriedadesindesejadas na molécula mãe. Sendo assim, a referência aquia um composto inclui todas as formas abaixo mencionadas anão ser que o contexto claramente indique outra forma.
Os compostos descritos acima são úteis nos métodosdescritos aqui. Em uma modalidade, um composto comodescrito abaixo exibe um Ec50 na faixa entreaproximadamente 1 uM e aproximadamente 1000 uM parainibição de MAPK de p3 8.
Uma modalidade propicia uma família de compostosrepresentada pelo gênero que se segue (Gênero Ia):
Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionadosdentre o grupo que consiste de H, Ci-C10 alquila, C1-C10alquila substituída, C1-C10 alquenila, C!-C10 haloalquila,Ci-Cao nitroalquila, C1-C10 tioalquila, C1-C10 hidroxialquila,
Gênero Ia;
ondeQl-Cio alcóxi, fenila, fenila substituída, halogênio, Ci-C10alcoxialquila, Ci-C10 carbóxi, alcoxicarbonila, CO-uronida,CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo;e
Xi, X2, X3, X4, e X5 são independentementeselecionados a partir do grupo que consiste em H,halogênio, Ci-Ci0 alcóxi e hidróxi.
Outra modalidade fornece uma família de compostosrepresentada pelo gênero que se segue (Gênero Ib):
onde
X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H,halogênio, C1-C10 alcóxi, e OH;
R2 é selecionado do grupo que consiste em H,halogênio, Ci-C10 alquila, C1-C10 alquila substituída, Ci-C10hidroxialquila, C1-C10 alcoxialquila, C1-C10 carbóxi, Ci-C10alcoxicarbonila, CO-uronida, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo,• e
R4 é selecionado do grupo que consiste em H,halogênio, e OH.
Outra modalidade propicia uma família de compostosrepresentada pelo gênero que se segue (Gênero Ic):
Gênero Ib
Gênero Ic,
ondeX3 é selecionado do grupo que consiste em H, F, OH, e
OCH3 ;
R2 é selecionado do grupo que consiste em H, CF3,CHF2, CH2F, CH2OH, COOH, CO-Glucoronida, Br, CH3, e CH2OCH3;e
R4 é selecionado do grupo que consiste em H e OH;
sob a condição de que quando R4 e X3 são H, R2 não é
CH3.
Outra modalidade propicia uma família de compostosrepresentados pelo subgenero que se segue (Subgenero II):
<formula>formula see original document page 26</formula>
R2 é selecionado do grupo que consiste em H, CF3,CHF2, CH2F, CH2OH, COOH, CO-Glucoronida, Br, CH3, e CH2OCH3 ;e
R4 é selecionado do grupo que consiste em H e OH, soba condição de que quando R4 e X3 são H, R2 não é CH3.
Outra modalidade propicia uma família de compostosrepresentada pelo subgenero que se segue (Subgenero III):<formula>formula see original document page 26</formula>
em queX3 é selecionado do grupo que consiste em H, F, e OH;
e
R2 é selecionado do grupo que consiste em H, Br,CH2F, CHF2, e CF3.
Outra modalidade propicia uma família de compostosrepresentada pelo subgenero que se segue (Subgenero IV) :
Subgenero IV;
onde X3 é selecionado do grupo que consiste em H,halogênio, Cx-C10 alcóxi, C1-C10 alquila, Cx-Cxo alquilasubstituída, Ci-C10 alquenila, C1-C10 haloalquila, C1-C10nitroalquila, C1-C10 tioalquila, C1-C10 hidroxialquila,fenil, fenil substituído, C1-C10 alcoxialquila, C1-C10carbóxi, Ci-C10 alcoxicarbonila, CO-uronida, C0-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo.
Outra modalidade propicia uma família de compostosrepresentada pelo subgenero que se segue (Subgenero V):
X3"0-
i
Subgenero V;
em que X3 é selecionado do grupo que consiste em H,halogênio, Ql-Qlo alcóxi, C1-C10 alquila, Ci-C10 alquilasubstituída, Cx-C10 alquenila, Ci~C10 haloalquila, C1-C10nitroalquila, C1-C10 tioalquila, C1-C10 hidroxialquila,fenila, fenila substituída, C1-C10 alcoxialquila, C1-C10carbóxi, C1-C10 alcoxicarbonila, CO-uronida, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo.
Outra modalidade propicia uma família de compostosrepresentada pelo subgenero que se segue (Subgenero VI):
Gênero VI;
onde
Ar é piridinila ou fenila;Z é O ou S;
X] é H, F, Cl, OH, CH3, OU 0CH3;
R2 é metila, C(=0)H, C(=0)CH3, C(=0)OCH3/ C(=0)0-glucosila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila,bromo, metilmetoxila, metilhidroxila, ou fenila; e
R4 é H ou uma hidroxila;
Sob a condição de que quando R2 é trifluorometil, Z éO, R4 é H e Ar é fenila, a fenila não é apenas substituídana posição 4' por h, F, ou OH.
O Gênero VI inclui as famílias de compostosrepresentada pelo Subgenero Via e o Subgenero VIb:
Subgenero Via Subgenero VIb
onde Z, X3, R2 e R4 são definidos como em Gênero VI.Será reconhecido que o anel de fenila na estruturarepresentada por Subgênero Via é substituída por X3 naposição 4' .
Outra modalidade propicia uma família de compostosrepresentada pelo gênero que se segue (Gênero VII):
X3 é selecionado do grupo que consiste em H,halogênio, Ci-Ci0 alcõxi, e OH;
Yi, Y2, Y3 e Y4 são independentemente selecionadosdentre o grupo que consiste de H, C1-C10 alquila, C1-C10alquila substituída, C1-C10 alquenila, C1-C10 haloalquila,Ci-Cio nitroalquila, C1-C10 tioalquila, C1-C10 hidroxialquila,Ci-Cio alcóxi, fenila, fenila substituída, halogênio,hidroxila, C1-C10 alcoxialquila, C1-C10 carbóxi, C1-C10alcoxicarbonila; e
R4 é selecionado do grupo que consiste em H,halogênio, e OH.
Será reconhecido que um composto específico descritoaqui pode ser um elemento de mais do que um dos diversosgêneros descritos acima. Os compostos descritos aqui sãoúteis para modular um sistema de proteína cinase ativadapor estresse (SAPK). Compostos exemplificativos de gênerosIa-c, Subgeneros II-V e gêneros VI e VII que são úteis para
Gênero VII
em quemodular um sistema de proteína cinase ativada por estresse(SAPK) são estabelecidos adiante na Tabela 1 abaixo. Oscompostos 1-6 são exemplos de compostos de Subgênero II.Compostos 7-12 são exemplos de compostos de Subgênero III.0 composto 13 é pirfenidona, um exemplo de um composto doSubgênero II. Compostos 14-32 são exemplos de compostos deGênero VI. O composto 33 é um exemplo de Gênero VII.
<formula>formula see original document page 30</formula>Número doComposto
composto<formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula>Número docomposto<formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula>Outra modalidade é direcionada para purificarcompostos representados por gêneros Ia-c, Subgêneros II-Ve/ou gêneros VI e VII. O grau de pureza pode ser expressocomo uma percentagem conforme descrito acima. Emmodalidades preferidas, compostos purificados representadospor gêneros Ia-c, Subgêneros II-V e/ou gêneros VI e VIIpossuem uma pureza de aproximadamente 96% ou superior, maispreferivelmente aproximadamente 98% ou superior, em pesocom base no peso total da composição que compreende ocomposto purificado. Por exemplo, uma modalidade propiciaComposto purificado 3 (Tabela 1).
Compostos de gêneros Ia-c, Subgêneros II-V e/ougêneros VI e VII podem ser sintetizados ao utilizardiversas reações. Exemplos de síntese incluem o que sesegue, designados Esquemas Sintéticos 1, 2, e 3.
Esquema Sintético 1
X1=X2=X3=X4= H, alquila, alquenila, nitroalquila, tioalquila, fenila,fenila substituída, CH2PHe, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalquilar1=r2=r3=r4= h( alquila, alquenila, nitroalquila, tioalquila, fenila,fenila substituída, CH2PHe, halogênio, hidróxi, alcóxi, haloalquilaCu ( OAc) 2 /Oxidant (TEMPO,PyridmeN-oxide,02)/base(Py, TEA)/CH2C12/ peneiras moleculares 4A) r;,
Esquema sintético 2
<formula>formula see original document page 36</formula>
Reação de Ullmann: Chem.Pharm.Bull 4 5(4) 719-721. N-aril-piridina-2 alvos foram obtidos através de arilação de2-hidroxipiridinas. A reação de Ullmann é útil napreparação de compostos descritos, exceto os análogos de 5-bromo e composto 3 3 que são permitidos, por exemplo, peloesquema sintético 3.
A mistura de 2-hidroxipiridina (1 mmol), aril iodetoe brometo (2 mmol), Cul (0,1-0,5 mmol) e carbonato depotássio anidroso (1 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada durante a noite a 1300C sob atmosfera de argônio. A mistura de reação profundamente colorida foi adicionada em etil acetato e 10% de hidróxido de amônio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. A cromatografia de coluna fornece compostos alvo como sólidos cor-de-areia em produção de 25-60%. Esquema sintético 3
N-aril-2-piridonas alvo podem ser obtidos através de arilação de 2-hidroxipiridinas com ácidos alquilborônicos {TetrahedronLett. 42 (2001) 3415-3418) . A rota de ácido alquilborônico é útil na preparação de compostos descritos. Uma mistura de 2-hidroxipiridina (5 mmol), ácido arilborônico (10 mmol), acetato de cobre (II) (0,5-1 mmol), piridina (10 mmol) e peneiras moleculares 4A (0,5-1 g) em diclorometano (25 ml) foi agitada por 24-48 horas em temperatura ambiente aberta ao ar. A mistura de reação foi lavada com bicarbonato de sódio saturado com EDTA fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. N-aril-2-piridonas alvo foram isoladas por cromatografia e coluna como sólidos brancos em produção de 85-100%.
Como derivados de pirfenidona, os compostos de gêneros Ia-c, Subgêneros II-V e/ou gêneros VI e VII podem também ser sintetizados por quaisquer reações convencionaisconhecidas da técnica com base nos esquemas sintéticos conhecidos para pirfenidona, tal como descrito nas Patentes U.S. Nos. 3.839.346; 3.974.281; 4.042.699 e 4.052.509, todos aqui expressamente incorporadas mediante referência em suas totalidades.
Materiais de partida descritos aqui estão comercialmente disponíveis, são conhecidos, ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica. Além disso, materiais de partida não descritos aqui estão disponíveis comercialmente, são conhecidos, ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica.
Materiais de partida podem possuir os substituintes apropriados para essencialmente fornecer produtos desejados com os substituintes correspondentes. De forma alternativa, substituintes podem ser adicionados em qualquer ponto de síntese para essencialmente fornecer produtos desejados com os substituintes correspondentes.
Os Esquemas sintéticos 1-3 mostram métodos que podem ser utilizados para preparar compostos de gêneros Ia-c, Subgêneros II-V e/ou gêneros VI e VII. Aquele versado na técnica observará que um número de esquemas de reação sintética diferentes pode ser utilizado para sintetizar os compostos de gêneros Ia-c, Subgênero II-V e/ou gêneros VI e VII. Além disso, aquele versado na técnica entenderá que um número de solventes diferentes, agentes de acoplamento, e condições de reação pode ser utilizado nas reações de síntese para produzir resultados comparáveis.
Aquele versado na técnica observará variações na seqüência e, além disso, reconhecerá variações nas condições de reação apropriadas a partir de reaçõesanálogas mostradas ou de outra forma conhecidas que podem ser apropriadamente utilizadas nos processos acima para fazer os compostos de gêneros Ia-c, Subgêneros II-V e/ou gêneros VI e VII.
Nos processos descritos aqui para a preparação dos compostos de compostos de gêneros Ia-c, Subgêneros II-V e/ou gêneros VI e VII, a utilização de grupos protetores é normalmente bem reconhecida por aquele versado na técnica de química orgânica, e conseqüentemente a utilização de grupos de proteção apropriados pode em alguns casos ser implicada pelos processos dos esquemas aqui, embora tais grupos possam não estar expressamente ilustrados. Introdução e remoção de tais grupos de proteção adequados são bem conhecidas na técnica de química orgânica; vide, por exemplo, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos Protetores em Síntese Orgânica), Wiley (nova Iorque), 1999. Os produtos das reações descritos aqui podem ser isolados por meios convencionais tais como extração, destilação, cromatografia, e similares.
Os sais, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de gêneros Ia-c, Subgêneros II-V e/ou gêneros VI e VII podem ser preparados ao reagir a base ou ácido apropriado com equivalente estequiométrico dos compostos. De forma similar, derivados farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, ésteres), metabolitos, hidratos, solventes e pró-fármacos dos compostos de gêneros Ia-c, Subgêneros II-V e/ou gêneros VI e VII podem ser preparados por métodos normalmente conhecidos daqueles versados na técnica. Sendo assim, outra modalidade propicia compostos que são pró-fármacos de um composto ativo. Em geral, umpró-fármaco é um composto que é metabolizado in vivo (por exemplo, através de uma transformação metabólica tal como deaminação, dealquilação, de-esterificação, e similares) para propiciar um composto ativo. Um "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" significa um composto que é, dentro do âmbito de julgamento médico de som, adequado para utilização farmacêutica em um paciente sem toxidade, irritação, resposta alérgica indevidos, e similares, e eficaz para a utilização pretendida, que inclui um éster farmaceuticamente aceitável bem como uma forma zwiteriônica, onde possível, dos compostos das modalidades. Exemplos de tipos de pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis são descritos em T. Higuchi e V. Stella, Pró-fármacos como Novos Sistemas de Administração, Vol, 14 da Série de Simpósio A.C.S., e em Edward B. Roche, ed. , Portadoras Bio-reversíveis em Projeto de Drogas Associação Farmacêutica Americana e Editora Pergamon, 1987, ambos os quais são aqui expressamente incorporados mediante referência em suas totalidades.
Os compostos e composições descritos aqui podem também incluir metabolitos. Como utilizado aqui, o termo "metabolitos" significa um produto de metabolismo de um composto das modalidades ou um sal, análogo ou derivado dos mesmos, farmaceuticamente aceitável, que exibe uma atividade similar in vitro ou in vivo a um composto das modalidades. Os compostos e composições descritos aqui podem também incluir hidratos e solvatos. Como utilizado aqui, o termo "solvato" refere-se a um complexo formado por um soluto (aqui, um composto de gêneros Ia-c, Subgêneros II-V e/ou gêneros VI e VII) e um solvente. Tais solventespara o propósito das modalidades de preferência não deveriam interferir com a atividade biológica do soluto. Os solventes podem ser, a título de exemplo, água, etanol, ou ácido acético. Em vista do que se segue, a referência aqui a um composto ou gênero de composto específico será entendida para incluir as diversas formas descritas acima, que incluem saias farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, metabolitos e solvatos dos mesmos a não ser que estabelecido de outra forma.
Métodos para inibir cinase de p38
Em uma modalidade, são propiciados métodos para modular um sistema SAPK, in vitro ou in vivo. Os métodos incluem contatar uma concentração de modulação de SAPK de um composto com pelo menos uma MAPK de p3 8 (por exemplo, ao contatar o composto com uma célula ou tecido que contenha pelo menos uma MAPK de p3 8) , em que o composto possua uma potência relativamente baixa para inibição de pelo menos uma MAPK de p3 8, que corresponde a uma concentração inibitória relativamente elevada para inibição de pelo menos uma MAPK de p3 8 pelo composto.
"Contatar a célula" refere-se a uma condição na qual um composto ou outra composição de matéria está em contato direto com uma célula ou tecido, ou está próximo o suficiente para induzir um efeito biológico desejado em uma célula ou tecido. Por exemplo, contatar uma célula ou tecido que contém MAPK de p3 8 com um composto pode ser induzido de qualquer forma que permita uma interação entre MAPK de p38 e o composto, quer resulta no efeito biológico desejado em uma célula. Contatar uma célula ou tecido pode ser conseguido, por exemplo, através de intermistura ouadministração de um composto (tal como um composto de gêneros Ia-c, Subgêneros II-V e/ou gêneros VI e VII e/ou um sal, éster, pró-fármaco e/ou intermediário dos mesmos, e/ou uma composição farmacêutica que compreende um ou mais dos anteriores).
De forma alternativa, contatar uma célula ou tecido pode ser conseguido ao induzir um composto de uma forma tal que o composto será marcado, direta ou indiretamente, para uma célula ou tecido que contém MAPK de p3 8. Contatar uma célula ou tecido pode ser conseguido sob condições tais que um composto se une a pelo menos uma MAPK de p38. Tais condições podem incluir proximidade do composto e tecido ou célula contendo p3 8, pH, temperatura, ou qualquer condição que afete a união de um composto para MAPK de p38.
Em certas modalidades, a célula é contatada com o composto in vitro; em outras modalidades, a células é contatada com o composto in vivo.
Quando a célula é contatada in vivo, a concentração eficaz (EC) de um composto é uma concentração que resulta em uma redução de um ponto final especificado por uma percentagem de alvo (por exemplo, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%) relativa à redução observável máxima do ponto final especificado por aquele composto. Tal ponto final pode ser uma resposta psicológica, por exemplo, redução em sangue ou outra concentração de fluido corporal de TNFa. Por exemplo, EC50, EC40, EC30, EC2o e EC10 são determinados como concentrações que resultam em reduções na concentração de soro de TNFa em 50%, 40%, 30%, 20% e 10%, respectivamente, relativos à redução observável máxima sobre uma curva de resposta de dose.Quando a célula é contatada in vitro, exceto em um ensaio a base de célula, a concentração eficaz (EC) é uma concentração que resulta em uma redução na atividade do alvo especificado por uma percentagem determinada (por exemplo, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%) . Por exemplo, EC5o/ EC40, EC30, EC2o e Ec10 são determinados como concentrações que resultam em reduções na atividade ao alvo especificado em 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, respectivamente, sobre uma curva de resposta de dose. Quando a inibição completa de um alvo especificado não é obtida, a concentração eficaz (EC) de um composto é uma concentração que resulta em uma redução de uma atividade de alvo por uma percentagem determinada (por exemplo, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%) relativa à redução máxima da atividade de alvo por aquele composto.
Quando a célula é contatada in vitro, em um,ensaio a base de célula, a concentração eficaz (EC) de um composto é uma concentração que resulta em uma redução na atividade de um ponto final especificado por uma percentagem alvo (por exemplo, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%) relativa à redução observável máxima do ponto final especificado por aquele composto. Tal ponto final pode ser uma resposta celular, por exemplo, redução na secreção de TNFa como determinado pela concentração de TNFa no meio celular. Por exemplo, EC50, EC40, EC30, EC20 e Ecio são determinados como concentrações que resultam em reduções na concentração de TNFa em 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, respectivamente, relativo à redução observável máxima sobre uma curva de resposta de dose.
A EC50 do composto de modulação de sistema SAPK está de preferência na faixa entre aproximadamente 1 pM e 1000uM, mais preferivelmente entre aproximadamente 50 uM e aproximadamente 650 uM para inibição de pelo menos uma MAPK de p38. Sendo assim, por exemplo, a modulação do sistema SAPK pode envolver contatar um composto (por exemplo, um composto de Gêneros Ia-c, Subgêneros II-V e/ou Gêneros VI e VII) com pelo menos uma MAPK de p3 8 em uma concentração que seja inferior a uma EC40, de preferência inferior do que EC30, mais pref erivelmente inferior a EC2o, ainda mais pref erivelmente inferior a ECi0 para inibição de pelo menos uma MAPK de p3 8 pelo composto conforme determinado sobre uma curva de resposta de dose in vivo.
Em certas modalidades, o composto é propiciado na forma de uma composição farmacêutica, junto de uma portadora farmaceuticamente aceitável.
Rastreando uma biblioteca de compostos para inibidores de p38 de potência baixa
Em outro aspecto, um método é propiciado para identificar um composto farmaceuticamente ativo, por exemplo, para determinar se um composto é potencialmente útil como um agente terapêutico, por exemplo, para a prevenção ou tratamento de uma condição inflamatória (tal como condição associada a p38- ou citoquina). O método inclui ensaiar diversos compostos para inibição de pelo menos um MAPK de p3 8 e selecionar um composto que exiba uma potência relativamente baixa para inibir MAPK de p3 8. De preferência, um EC50 de tal composto inibidor de p38 de potência baixa está na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1000 uM, de preferência aproximadamente 50 uM e aproximadamente 650 uM para inibição de pelo menos um MAPK de p38. A pluralidade de compostos a serem ensaiados éde preferência selecionada a partir de uma biblioteca de compostos potenciais. O ensaio da pluralidade de compostos a partir da biblioteca pode ser conduzido de diversas formas. Por exemplo, em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda contatar pelo menos um MAPK de p38 com a pluralidade de compostos, e determinar se os compostos inibem a atividade de citoquinas. Um MAPK de p38 é de preferência selecionado a dentre um grupo que consiste em p38a, p38{3, p38Y/ e p38õ. Em modalidades preferidas, a etapa de contato toma lugar in vitro; em certas modalidades preferidas, a etapa de contato compreende contatar uma célula que compreende MAPK p38 com o composto.
Em ainda outra modalidade, métodos são propiciados para inibir a atividade de MAPK de p3 8 em uma célula, in vitro ou in vivo. Em geral, tais métodos incluem contatar uma célula que contém pelo menos um MAPK de p3 8 com uma quantidade eficaz de inibição de p3 8 de um composto (por exemplo, um composto de Gêneros Ia-c, Subgêneros II-V e/ou Gêneros VI e VII) , sob condições tais que a atividade de p3 8 na célula seja inibida. Exemplos de tais métodos são propiciados na seção de EXEMPLOS abaixo. O composto de preferência exibe um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1000 uM, de preferência aproximadamente 50 uM e aproximadamente 650 uM para inibição de pelo menos um MAPK de p38. O contato de pelo menos um MAPK de p3 8 com o composto é de preferência conduzido em uma concentração de modulação de sistema SAPK que seja inferior a EC30, de preferência inferior a EC2o, mais preferivelmente inferior a ECi0 para inibição de pelo menos um MAPK de p38 pelo composto.Métodos in vivo incluem, por exemplo, introduzir em um grupo de animais oralmente ou por injeção de um composto de interesse (por exemplo, um composto de Gêneros Ia-c, subgêneros II-V e/ou Gêneros VI e VII) em diversas concentrações. Seguindo a introdução do composto, é administrado lipopolissacarídeo de forma intravenosa. Níveis de THFa de soro são medidos e comparados àqueles de animais de controle. Os compostos preferidos inibem a liberação de THFa, reduzindo desse modo os níveis de THFa nas amostras de sangue de animais testados. O composto de preferência exibe uma EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1000 uM, de preferência aproximadamente 50 uM e aproximadamente 650 pM na faixa de liberação de THFa.
O método para identificar um composto farmaceuticamente ativo pode ainda incluir determinar uma toxicidade em mamíferos do composto selecionado. Tais métodos são normalmente conhecidos daqueles versados na técnica. O método para identificar um composto farmaceuticamente ativo pode também incluir administrar o composto selecionado a um objeto de teste, tanto em conjunto com a determinação de toxicidade em mamíferos quanto por outras razões. Em uma modalidade, os objeto de teste possui ou está em risco de possuir uma condição inflamatória. De preferência o objeto de teste é um mamífero, e pode ser um humano.
Métodos de tratamento e/ou prevenção Outra modalidade propicia métodos para tratar e impedir estados de doenças, por exemplo, condição(ões) inflamatória(s) e/ou condição(ões) fibrótica(s). Os métodosincluem identificar um objeto em risco de ou que possua pelo menos uma condição selecionada a partir de uma condição inflamatória e uma condição fibrótica e administrar um composto ao objeto em uma quantidade eficaz para tratar ou impedir a condição inflamatória e/ou condição fibrótica. Em modalidades preferidas, o composto exibe uma EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1000 pM, de preferência aproximadamente 50 pM e aproximadamente 650 pM para inibição de pelo menos um MAPK de p3 8. Em modalidades preferidas, a quantidade efetiva produz sangue ou soro ou outra concentração de fluido corporal que é inferior a uma EC30, ou de preferência, uma EC2o ou, mais pref erivelmente, uma ECi0 para inibição de MAPK de p38 pelo composto. Em modalidades preferidas, o composto exibe uma EC50 na faixa entre aproximadamente 1 pM e aproximadamente 1000 pM, de preferência aproximadamente 50 pM e aproximadamente 650 pM para inibição da secreção de THFa. Em outras modalidades preferidas, a quantidade eficaz produz sangue ou soro ou outra concentração de fluido corporal que é inferior a uma EC30, ou de preferência, uma EC20 ou, mais pref erivelmente, uma EC15 ou, mais pref erivelmente, uma ECi0 para inibição de liberação de THFa estimulada por LPS em um fluido corporal pelo composto. A quantidade eficaz é de preferência aproximadamente 70% ou inferior, mais preferivelmente inferior a aproximadamente 50%, de uma quantidade que provoca um efeito indesejável no objeto, tal como, sonolência, náusea, sintoma de frio, incômodo gastrintestinal, e erupção fotossensível, porém sem se limitar aos mesmos. O composto utilizado para o tratamentoou prevenção é de preferência um composto de Gêneros Ia-c, Subgêneros II-V e/ou Gêneros VI e VII.
Métodos para identificar um objeto em risco de ou que possua uma condição inflamatória são bem conhecidos daqueles versados na técnica. Exemplos de condições inflamatórias que podem ser tratadas ou impedidas pelos métodos descritos aqui incluem condições associadas a p38, por exemplo, condições associadas com atividade de citoquina alterada, condições associadas com a modulação de um sistema SAPK, doenças auto-imunes, e doenças associadas a inflamação aguda e crônica. A citoquina (ou citoquinas) é (são) de preferência selecionada a partir de um grupo que consiste em IL-ip, IL-6, IL-8, e THFa. Em uma modalidade, o composto utilizado para trata ou impedir a condição inflamatória é composto que inibe uma cinase na trajetória de sinalização de SAPK. Exemplos de compostos preferidos incluem um composto de Gêneros Ia-c, Subgêneros II-V e/ou Gêneros VI e VII>
O termo "condição associada a p38" significa uma doença ou outras condições deletérias nas quais a trajetória de sinalização de cinase de MAP de p38 é implicada, quer direta ou indiretamente. Exemplos de condições associadas a p3 8 incluem condições provocadas por desregulamento ou super-expressão de IL-ip, THFa, IL-6 ou 11-8 que resultante de níveis suspendidos, prolongados, aumentados ou elevados de atividade de p38. Tais condições incluem, sem limitação, doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, doenças fibróticas, desordens destrutivas dos ossos, doenças proliferativas, doenças infecciosas, doenças neuro-degenerativas, alergias, isquemia de re-perfusão emderrame, ataques cardíacos, desordens angiogênicas, hipóxia dos órgãos, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, agregação de plaquetas induzida por trombina, e condições associadas com a prostaglandina ou trajetórias de ciclooxigenase, por exemplo, condições que envolvem síntese de endoperóxido de prostaglandina. Uma condição associada a p3 8 pode incluir qualquer condição associada a ou mediada por uma isoforma de p38.
Uma "condição fibrótica", "condição
fibroproliferativa", "doença fibrótica" , "doença
fibroproliferativa", "desordem fibrótica" , e "desordem fibroproliferativa" são utilizadas de forma permutavel para referir-se a uma condição, doença ou desordem que é caracterizada por proliferação desregulada ou atividade de fibroblastos e/ou acumulação patológica ou excessiva de tecido de colágeno. Normalmente, qualquer doença, desordem ou condição é passível de ser amenizada para tratamento através de administração de um composto que possui atividade anti-fibrótica. Desordens fibróticas incluem fibrose pulmonar idiopática (IPF) e fibrose pulmonar proveniente de uma etiologia conhecida, fibrose de fígado, e fibrose renal. Outras condições fibróticas exemplificativas incluem fibrose músculo-esquelética, fibrose cardíaca, aderências pós-cirúrgicas, esclerodermia, glaucoma, e lesões da pele tais como quelóides.
O termo "sistema de SAPK de modulação" significa aumentar ou diminuir a atividade da atividade de sistema de proteína cinase ativada por estresse, por exemplo, ao inibir a atividade de p38, quer in vitro ou in vivo. Em certas modalidades, o sistema de SAPK é modulado quando aatividade de p38 em uma célula é inibida em aproximadamente 50%, de preferência em aproximadamente 40%, mais preferivelmente em aproximadamente 30%, ainda mais preferivelmente em aproximadamente 2 0%, ou ainda mais preferivelmente em aproximadamente 10% comparada à atividade de p3 8 de uma célula de controle não tratada.
Uma condição associada à atividade de citoquina alterada, como utilizado aqui, refere-se a uma condição na qual a atividade de citoquina é alterada comparada a um estado não adoecido. Isto inclui condições provocadas por superprodução ou desregulação de IL-ip, THFa, IL-6 e IL-8, porém sem se limitar as mesmas, que resulta em níveis suspendidos, prolongados, aumentados ou elevados de atividade de p38. Tais condições incluem, sem limitação, doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, doenças fibróticas, doenças destrutivas dos ossos, doenças proliferativas, doenças infecciosas, doenças neuro-degenerativas, alergias, re-perfusão/isquemia em derrame, ataques cardíacos, desordens angiogênicas, hipóxia dos órgãos, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, agregação de plaquetas induzida por trombina, e condições associadas com a prostaglandina ou trajetórias de ciclooxigenase, por exemplo, condições que envolvem síntese de endoperóxido de prostaglandina. Uma condição associada a citoquina pode incluir qualquer condição associada a ou mediada por IL-1 (especificamente IL-ip), THFa, IL-6 e IL-8, ou qualquer outra citoquina que possa ser regulada por p38. Em modalidades preferidas, a condição associada a citoquina é uma condição associada a THFa.
Os métodos descritos aqui podem também ser utilizadospara tratar doenças auto-imunes e doenças associadas a inflamação aguda e crônica. Estas doenças incluem: doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); sindrome oblítera bronquiolítica; fibrose alograft crônica; fibrose pulmonar inflamatória (IPF); artrite reumatóide; osteoartrite; gota, outras condições de artrite; sépsi; choque séptico; choque endotóxico; sépsi gram-negativa; sindrome do choque tóxico; sindrome da dor miofacial (MPS); Shiguelosi; asma; sindrome de doença respiratória adulta; doença intestinal inflamatória; doença de Crohn; psoriase; eczema; colite ulcerativa; nefrite glomerular; esclerodermia;
tireoiditismo crônico; doença de Grave; doença de Ormond; gastrite auto-imune; misatemia grave; anemia hemolítica auto-imune; neutropenia auto-imune; trombocitopenia; fibrose pancreãtica; hepatite ativa crônica que inclui fibrose hepãtica; doença renal aguda e crônica; fibrose renal, sindrome intestinal irritãvel; pirese; restenose; malária cerebral; derrame e dano isquêmico; trauma neural; mal de Alzheimer; doença de Huntington; mal de Parkinson; dor aguda e crônica; alergias, incluindo rinite alérgica e conjuntivite alérgica; hipertrofia cardíaca; falência do coração crônica; s indrome coronãria aguda; caquexia; malária; lepra; leishmaniose, doença de Lyme; sindrome de Reiter; sinusite aguda; degeneração muscular, bursite; tendinite; tenosinusite; sindrome de disco vertebral com hérnia, rompido, ou com prolapso; osteopetrose; trombose; silicose; sarcosi pulmonar; doenças de reabsorção de osso; tais como osteoporose ou desordens ósseas relacionadas a mieloma múltiplo; câncer, incluindo carcinoma de seios metástico, carcinoma colo-retal, melanoma maligno, câncergástrico, e câncer pulmonar de células não pequenas, porém sem se limitar aos mesmos; reação de hospedeiro versus enxerto; e doenças auto-imunes, tais como Esclerose Múltipla, lúpus e fibromialgia; AIDS e outras doenças virais tais como Herpes Zoster, Herpes Simples I ou II, vírus de gripe, Síndrome Respiratória Aguda Severa (SARS) e citomegalovírus; e diabetes mellitus; porém sem se limitar aos mesmos. Além disso, os métodos das modalidades podem ser utilizados para tratar desordens proliferativas (incluindo ambas as hiperplasias benigna e maligna), incluindo leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, sarcoma de Kaposi, melanoma metãstico, mieloma múltiplo, câncer de seios, incluindo carcinoma metãstico de seios; carcinoma colo-retal; melanoma maligno; câncer gástrico; câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC); metástase óssea, e similares; desordens da dor incluindo dor neuromuscular, dor-de-cabeça, dor de câncer, dor dental, e dor de artrite; desordens angiogênicas incluindo angiogênese de tumor sólido, neovascularização ocular, e hemangioma infantil; condições associadas a trajetórias de sinalização de ciclooxigenase e lipoxigenase, incluindo condições associadas a síntase-2 de endoperóxido de prostaglandina (incluindo edema, febre, analgesia, e dor), hipóxia de órgãos; agregação de plaquetas induzida por trombina. Além disso, os métodos descritos aqui podem ser úteis para o tratamento de doenças protozoárias em animais, incluindo mamíferos.
Um obj eto pode incluir uma ou mais células ou tecidos, ou organismos. Um objeto preferido é um mamífero. Um mamífero pode incluir qualquer mamífero. Como um exemplonão limitante, mamíferos preferidos incluem gado, porcos, ovelhas, bodes, cavalos camelos, búfalos, gatos, cães, ratos, camundongos, e humanos. Um mamífero objeto altamente preferido é um humano. 0(s) composto(s) pode(m) ser administrado(s) ao objeto através de qualquer rota de administração de droga conhecida na técnica. Rotas de administração exemplificativas específicas incluem oral, ocular, retal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa (bolo e infusão), intracerebral, transdérmica e pulmonar.
Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade profÍlaticamente eficaz", como utilizados aqui, referem-se a uma quantidade de um composto suficiente para trata, amenizar, ou impedir a doença ou condição identificada, ou para exibir um efeito terapêutico, profilático, ou inibidor detectável. O efeito pode ser detectado por, por exemplo, os ensaios descritos nos exemplos que se seguem. A quantidade eficaz precisa para um objeto dependerá do peso, tamanho, e saúde do corpo do objeto; a natureza e extensão de da condição; e a terapêutica ou combinação de terapêuticas selecionada para administração. Quantidades terapêutica e profílaticamente eficazes para uma determinada situação podem ser determinadas através de experimentação de rotina que está dentro da habilidade e julgamento do médico. De preferência, a quantidade eficaz do composto das modalidades produz sangue ou soro ou outra concentração de fluido corporal que é inferior a EC30, EC2o ou ECi0 para inibição de cinase de MAP de p3 8.
Para qualquer composto, a quantidade terapêutica eprofilaticamente eficaz pode ser inicialmente estimada tanto em ensaios de cultura de célula, por exemplo, de células neoplásticas, ou em modelos animais, normalmente ratos, camundongos, coelhos, cachorros, ou porcos. O modelo animal pode ser também utilizado para determinar a faixa e rota de concentração adequada para administração. Tal informação pode em seguida ser utilizada para determinar doses e rotas úteis para administração em humanos.
Eficácia e toxicidade terapêuticas/profiláticas podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) e LD50 (a dose letal para 50% da população) . A razão de dose entre efeitos terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico, e pode ser expresso como a razão, ED50/LD50. Composições farmacêuticas que exibem índices terapêuticos grandes são preferidas. Contudo, as composições farmacêuticas que exibem índices terapêuticos estreitos também estão dentro do âmbito das modalidades. Os dados obtidos a partir dos ensaios de cultura de célula e estudos animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para uso humano. A dosagem contida em tais composições está de preferência dentro da faixa de concentrações de circulação que incluem uma ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem empregada, sensibilidade do paciente, e a rota de administração.
Mais especificamente, as concentrações de plasma máximas (Cmax) podem variar entre aproximadamente 65 uM e aproximadamente 115 uM, ou aproximadamente 75 uM eaproximadamente 105 uM, ou aproximadamente 85 uM e aproximadamente 95 uM, ou aproximadamente 85 uM e aproximadamente 90 uM dependendo da rota de administração. Guidance como para dosagens e métodos específicos de administração é propiciada na literatura e está normalmente disponível pra praticantes da técnica. Em geral a dose estará na faixa entre aproximadamente 100 mg/dia e aproximadamente 10 g/dia, ou aproximadamente 200 mg/dia e aproximadamente 5 g/dia, ou aproximadamente 4 00 mg/dia e aproximadamente 3 g/dia, ou aproximadamente 500 mg/dia e aproximadamente 2 g/dia, em doses únicas, divididas, ou contínuas para um paciente pesando entre aproximadamente 4 0 e 100 kg (cuja dose pode ser ajustada para pacientes acima e abaixo desta faixa de peso, especificamente crianças abaixo de 4 0 kg). Normalmente a dose ficará na faixa entre aproximadamente 25 mg/kg e aproximadamente 3 00 mg/kg de peso corporal por dia.
A dose exata será determinada pelo profissional, a luz de fatores relacionados ao objeto que exige tratamento. Dosagem e administração são ajustadas para propiciar níveis suficientes do(s) agente(s) ou para manter o efeito desejado. Fatores que podem ser levados em consideração incluem a severidade do estado da doença, saúde geral do objeto, idade, peso, e gênero do objeto, dieta, tempo e freqüência de administração, combinação(ões) de drogas, sensibilidades de reação, e tolerância/resposta à terapia. Composições farmacêuticas de longa atuação podem ser administradas duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez a cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana, a cada 3 ou 4 dias, ou toda semana dependendo detaxa de meia-vida e clareza da formulação específica. Por exemplo, em uma modalidade, uma composição farmacêutica contém uma quantidade de um composto como descrito aqui que é selecionado para administração a um paciente em uma programação selecionada dentre: duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez a cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana, e uma vez por semana.
Verificar-se-á que o tratamento conforme descrito aqui inclui impedir uma doença, amenizar sintomas, desacelerar a progressão da doença, reverter dano, ou curar uma doença.
Em um aspecto, tratar uma condição inflamatória resulta em um aumento no tempo de sobrevivência médio de uma população de objetos tratados em comparação a uma população de objetos não tratados. De preferência, o tempo de sobrevivência médio é aumentado mais do que aproximadamente 3 0 dias; mais preferivelmente mais do que aproximadamente 6 0 dias; mais pref erivelmente, em mais de aproximadamente 90 dias; e ainda mais preferivelmente em mais do que aproximadamente 120 dias. Um aumento em tempo de sobrevivência de uma população pode ser medido por qualquer meio reproduzível. Em um aspecto preferido, um aumento em tempo de sobrevivência médio de uma população pode ser medido, por exemplo, ao calcular para uma população o comprimento médio de sobrevivência que segue o inicio de tratamento com o composto ativo. Em um outro aspecto preferido, um aumento em tempo de sobrevivência médio de uma população pode também ser medido, por exemplo, ao calcular para uma população o comprimento médio de sobrevivência que segue a finalização de uma primeirarodada de tratamento com um composto ativo.
Em outro aspecto, tratar uma condição inflamatória resulta em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de objetos tratados em comparação a uma população não tratada. Em um aspecto adicional, tratar uma condição inflamatória resulta em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de objetos tratados em comparação a uma população que recebe monoterapia com uma droga que não é um composto das modalidades, ou um sal, metabolito, análogo ou derivado dosa mesmos farmaceuticamente aceitável. De preferência, a taxa de mortalidade é diminuída em mais de 2%, mais preferivelmente, em mais de aproximadamente 5%; mais preferivelmente, em mais do que aproximadamente 10%; e o mais preferível, em mais do que 25%. Em um aspecto preferido, uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de objetos tratados pode ser medida por qualquer meio reproduzível. Em outro aspecto preferido, uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população pode ser medida, por exemplo, ao calcular para uma população o número médio de mortes relacionadas à doença por tempo unitário que segue o início de tratamento com um composto ativo. Em outro aspecto preferido, uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população pode também ser medida, por exemplo, ao calcular para uma população o número médio de mortes relacionadas a doença por tempo unitário que segue a finalização de uma primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
Em outro aspecto, tratar uma condição inflamatória resulta em uma diminuição em taxa de crescimento de umtumor. De preferência, após tratamento, a taxa de crescimento de tumor é reduzida em pelo menos aproximadamente 5% relativos a número anterior ao tratamento; mais preferivelmente, a taxa de crescimento de tumor é reduzida em pelo menos 10%; mais preferivelmente, a taxa de crescimento de tumor é reduzida em pelo menos 20%; mais preferivelmente, a taxa de crescimento de tumor é reduzida em pelo menos 30%; mais preferivelmente, a taxa de crescimento de tumor é reduzida em pelo menos 4 0%; mais preferivelmente, a taxa de crescimento de tumor é reduzida em pelo menos 50%; mais pref erivelmente, a taxa de crescimento de tumor é reduzida em pelo menos 60%; o mais preferível, a taxa de crescimento de tumor é reduzida em pelo menos 75%. A taxa de crescimento de tumor pode ser medida por qualquer meio reproduzível de medição. Em um aspecto preferido, a taxa de crescimento de tumor é medida de acordo com uma mudança em diâmetro de tumor por tempo unitário.
Em outro aspecto, tratar uma condição inflamatória resulta em uma redução na taxa de proliferação celular. De preferência, após tratamento, a taxa de proliferação celular é reduzida em pelo menos aproximadamente 5%; mais preferivelmente, em pelo menos 10%; mais preferivelmente, em pelo menos 20%; mais preferivelmente, em pelo menos 30%; mais pref erivelmente, em pelo menos 4 0%; mais preferivelmente, em pelo menos 50%; ainda mais preferivelmente, em pelo menos 60%; o mais preferível, em pelo menos 75%. A taxa de proliferação celular pode ser medida por qualquer meio reproduzível de medição. Em um aspecto preferido, a taxa de proliferação celular é medida,por exemplo, ao medir o número de células de divisão em uma amostra de tecido por tempo unitário.
Em outro aspecto, tratar uma condição inflamatória resulta em uma redução na proporção de células de proliferação. De preferência, após tratamento, a proporção de células de proliferação é reduzida em pelo menos aproximadamente 5%; mais preferivelmente, em pelo menos 10%; mais pref erivelmente, em pelo menos 20%; mais preferivelmente, em pelo menos 3 0%; mais preferivelmente, em pelo menos 40%; mais pref erivelmente, em pelo menos 50%; ainda mais pref erivelmente, em pelo menos 60%; o mais preferível, em pelo menos 75%. A proporção de células de proliferação pode ser medida por qualquer meio reproduzível de medição. Em um aspecto preferido, a proporção de células de proliferação é medida, por exemplo, ao quantificar o número de células de divisão relativas ao número de células de não divisão em uma amostra de tecido. Em outro aspecto preferido, a proporção de células de proliferação é equivalente ao índice mitótico.
Em outro aspecto, tratar uma condição inflamatória resulta em uma diminuição em tamanho de uma área ou zona de proliferação celular. De preferência, após tratamento, o tamanho de uma área ou zona de proliferação celular é reduzido em pelo menos aproximadamente 5% relativos a seu tamanho antes de tratamento; mais preferivelmente, em pelo menos 10%; mais pref erivelmente, em pelo menos 20%; mais pref erivelmente, em pelo menos 3 0%; mais pref erivelmente, em pelo menos 40%; mais pref erivelmente, em pelo menos 50%; ainda mais pref erivelmente, em pelo menos 60%; o mais preferível, em pelo menos 75%. O tamanho de uma área ouzona de proliferação celular pode ser medido por qualquer meio reproduzível de medição. Em um aspecto preferido, o tamanho de uma área ou zona de proliferação celular pode ser medido como um diâmetro ou largura de uma área ou zona de proliferação celular.
Os métodos aqui podem incluir identificar um objeto precisando de tratamento. Em uma modalidade preferida, os métodos incluem identificar um mamífero que precise de tratamento. Em uma modalidade altamente preferida, os métodos incluem identificar um humano que precise de tratamento. Identificar um objeto que precise de tratamento pode ser conseguido através de qualquer meio que indique um objeto que possa beneficiar-se do tratamento. Por exemplo, identificar um objeto que precise de tratamento pode ocorrer através de diagnóstico clínico, teste laboratorial, ou qualquer outro meio conhecido daquele versado na técnica, incluindo qualquer combinação de meios para identificação.
Conforme descrito em outro lugar aqui, os compostos descritos aqui podem ser formulados em composições farmacêuticas, se desejado, e podem ser administrados por qualquer rota que permite tratamento da doença ou condição. Uma rota preferida de administração é a administração oral. A administração pode assumir a forma de administração de dose única, ou o composto das modalidades pode ser administrado durante um período de tempo, tanto em doses divididas quanto em método de formulação e administração de liberação contínua (por exemplo, uma bomba). Contudo, os compostos das modalidades são administrados ao objeto, as quantidades de composto administradas e a rota deadministração escolhidas deveriam ser selecionadas para permitir tratamento eficaz da condição de doença.
Os métodos das modalidades incluem também a utilização de um composto ou compostos conforme descrito aqui junto de um ou mais agentes terapêuticos adicionais para o tratamento de condições de doença. Sendo assim, por exemplo, a combinação de ingredientes ativos pode ser: (1) co-formulada e administrada simultaneamente em uma formulação combinada; (2) administrada por alteração ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) através de qualquer outro regime de terapia de combinação conhecido na técnica. Quando administrados em terapia de alternaçao, os métodos descritos aqui podem compreender administrar os ingredientes ativos seqüencialmente, por exemplo, em solução separada, emulsão, suspensão, tabletes, pílulas ou cápsulas, ou através de injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante terapia de alternaçao, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada seqüencialmente, isto é, em série, quer em terapia simultânea, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas. Diversas seqüências de terapia de combinação intermitente podem também ser utilizadas.
Testes diagnósticos são contemplados como parte dos métodos descritos aqui. Por exemplo, uma amostra de biópsia de tecido pode ser extraída de um objeto que sofre de uma condição inflamatória, por exemplo, uma condição associada por p3 8 ou associada por citoquina. A amostra de biópsia pode ser testada para determinar o nível de atividade de p38 (ou níveis de citoquina) presente na amostra; a amostrapode em seguida ser contatada com um composto selecionado das modalidades, e a atividade de p38 (ou níveis de citoquina) medidos para determinar se o composto possui um efeito desejado (por exemplo, inibição de atividade de p3 8 ou citoquina com uma EC50 na faixa entre aproximadamente 100 uM e aproximadamente 1000 uM, de preferência aproximadamente 50 uM e aproximadamente 650 uM). Tal teste pode ser utilizado para determinar se o tratamento que tal composto é similar para ser eficaz naquele objeto. De forma alternativa, a amostra pode ser contatada com um composto classificado (por exemplo, um composto fluorescentemente classificado, ou um composto radiotivamente classificado) e a amostra em seguida examinada e o sinal fluorescente ou radioativo detectado para determinar a distribuição de p3 8 na amostra de tecido. Amostras de biópsia repetidas extraídas durante um curso de tratamento podem também ser utilizadas para estudar a eficácia do tratamento. Outros testes de diagnóstico que utilizam os compostos descritos aqui tornar-se-ão evidentes para aquele versado na técnica à luz dos ensinamentos desta especificação.
Sendo assim, por exemplo, uma modalidade propicia métodos para determinar a presença, localização, ou quantidade, ou qualquer combinação das mesmas de proteína de p3 8 em uma célula ou amostra de tecido. Os métodos incluem: a) contatar a célula ou amostra de tecido com um composto das modalidades sob condições tais que o composto possa unir-se a pelo menos um MAPK de p38; e b) determinar a presença, localização, ou quantidade, ou qualquer combinação das mesmas do composto na célula ou amostra de tecido, determinando desse modo a presença, localização, ouqualquer combinação das mesmas de pelo menosum MAPK de p3 8 na célula ou amostra de tecido. Determinar apresença, localização, ou quantidade, ou qualquercombinação das mesmas do composto na célula ou amostra detecido pode ser conduzido por qualquer meio que revele apresença, localização, ou quantidade, ou qualquercombinação das mesmas do composto na célula ou tecido. Porexemplo, conforme • descrito anteriormente, métodos declassificação radioativa ou fluorescente pode serutilizado. Métodos adicionais do composto tornar-se-ãoevidentes para um praticante versado.
Outra modalidade propicia métodos para determinar:(1) se um composto será um agente terapêutico útil paratratamento de objeto que sofre de uma condiçãoinflamatória, ou (2) a severidade da doença ou (3) o cursoda doença durante o tratamento com o agente modificador dedoença. Os métodos incluem: a) obter uma amostra de célulaou tecido proveniente do objeto antes, durante e apósfinalização do tratamento com um composto como descritoaqui ou em outro agente modificador de doença; b) contatara amostra com o composto; e c) determinar a quantidade docomposto que une o une à amostra, em que a união para MAPKde p3 8 pelo composto é relacionada à quantidade de MAPK dep3 8 na amostra.
Exemplos específicos de doenças contempladas para seremtratadas pelos compostos e métodos descritos aquiCOPD
A doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) écaracterizada por um processo inflamatõrio crônico nopulmão que inclui (1) número aumentado de célulasinflamatórias (neutrófilas, macrófagos e célula T SD8 + ) naspassagens de ar e parênquima, (2) expressão de citoquina equetnoquina inf lamatórias aumentadas, e (3) número aumentadode proteases (elastases, catepsinas, e metaproteinasesmatriz, MMPs). Acredita-se que a produção e ação de muitosmediadores potenciais de inflamação por via aérea sejamdependentes da cascata de cinase de MAPK induzido porestresse ou de p38. Diversos relatos sustentam a associaçãode ativação de cinase de p3 8 com a pie tora de eventospulmonares: Expressão de molécula-1 de adesão intercelularinduzida por TNFa- e LPS- em células endoteliais micro-vasculares pulmonares, ativação MMP-9, estimulação induzidapor hipóxia de células arteriais pulmonares, expressão de11-8 induzida por hiperosmolaridade em células epiteliaisbronqueais, e tráfego e sobrevivência de eosinofilaaumentada.
Trifilieff e outros (2005 Brit J Pharmacol 144: 1002-10) relataram que CGH2466, um antagonista receptor deadenosina combinado, MAPK de p3 8 e inibidor do tipo 4 defosfodisterase mostraram potentes atividades
anti inf lamatórias in vitro e in vivo em doenças tais comoasma e COPD. Underwood e outros (200 Am J Physiol Lung CellMol Physiol 279:L895-L902) demonstraram que o inibidor deMAPK de p38 potente e seletivo, SB239063, a produção decitoquina pró-inflamatoria reduzida, que inclui II-1£, TNF-a, IL-6, e IL-8 , que foram ligados a fibrose de via aéreapor causa de sua capacidade em regular a proliferação defibroblastos e a produção de matriz; que conduz a tráfego eativação de neutrofilia diminuída no pulmão. Anteriormente,o mesmo composto foi visto como capaz de altera respostasassociadas a fibrose crônica induzida por bleomicina. Estaatividade inibitória foi seletiva para as isoformas a e pdo p38. Os compostos e métodos descritos aqui são úteis notratamento de COPD.
Fibrose pulmonar
Fibrose pulmonar também chamada de fibrose pulmonaridiopáticas (IPF), fibrose pulmonar difusa intersticial,fibrose pulmonar inflamatória, ou alveolito de fibrose, éuma desordem de pulmão e um grupo heterogêneo de condiçõescaracterizadas por formação anormal de tecido fibroso entrealvéolos provocada pela alveolito que compreende umainfiltração celular inflamatória no septo alveolar comfibrose resultante. Os efeitos de IPF são crônicos,progressivos, e freqüentemente fatais. A ativação de MAPKde p3 8 tem sido demonstrada no pulmão de pacientes com.fibrose pulmonar. Diversas investigações acerca de fibrosepulmonar indicaram que a expressão sustentada e aumentadade algumas citoquinas no pulmão é relevante para orecrutamento de células inflamatórias e acumulação decomponentes de matriz extracelulares seguidos porremodelação da arquitetura do pulmão. Especificamente,citoquinas pró-inflamatórias tais como TNF-a e interleucinaIL-ipforam demonstradas para desempenhar papéis principaisna formação de pneumonita e fibrose pulmonar. Além disso,citoquinas pró-f ibróticas tais como TGF-p" e CTGF tambémdesempenham papéis críticos na patogênese de fibrosepulmonar. Matsuoka e outros (2002 Am J Physiol Lung CellMol Physiol 283:L103-L112) demonstraram que um inibidor dep3 8, Fr-167653, ameniza fibrose pulmonar induzida porbeomycin murine. Além disso, pirfenidona (5-metil-l-fenil-2 -(1H)-piridona), um composto com antiinflamatóriocombinado, efeitos anti-oxidante e anti-fibrótico foramconsiderados eficazes em modelos experimentais de fibrosepulmonar bem como em estudos clínicos (Raghu e outros 1999Am J Respi Crit Care Méd 159:1061-1069; Nagai e outros 2002Jntern Méd 41:1118-1123; Gahl e outros 2002 Mol GenetMetab 76:234-242; Azuma e outros 2002 Am J Respir Crit CareMéd 165:A729). Os compostos e métodos descritos aqui sãoúteis no tratamento de fibrose pulmonar, tal como IPF.
Obliterans bronquiolite e síndrome de oblíterabronquiolítica
Oblítera bronquiolítica, e sua síndrome de oblíterabronquiolítica de condição clínica correlata, sãocaracterizados por obstrução da via aérea pulmonar atravésde obliteração de passagens de ar pulmonares pequenas. Emoblítera bronquiolítica, a examinação patológicacaracteristicamente encontra lesões que obstruem ouobliteram passagens de ar pequenas no pulmão. Estas lesõessão tecido ficromixóide granular e tecido de escarasubmucosal. As lesões progridem de inflamação prolongada,anormal, ou aberrante de epitelial e estruturas localizadasno epitelial das passagens de ra pequenas, mediadas porcitoquinas pró-inflamatórias tais como TNF-a e resultam emfibroproliferação excessiva. A obliteração de passagens dear pequenas pulmonares progressivamente conduz a obstruçãode fluxo e ar, caracterizada por declínio progressivo emvolume expiratório forçado em um segundo (FEV^) , e éfreqüentemente acompanhada por infecções recorrentes dotrato respiratório inferior e colonização de tecidopulmonar por microorganismos patogênicos.A síndrome oblítera bronquiolítica afeta 50-60% depacientes que sobrevivem cinco anos após a cirurgia detransplante de pulmão, e cinco anos de sobrevivência apóssurgimento de síndrome oblítera bronquiolítica é de apenas30-40%. Pacientes de transplantes de pulmão queexperimentam síndrome oblítera bronquiolítica
freqüentemente respondem de maneira fraca a imunossupressaoaumentada. Em pacientes com fibrose idiopática, asobrevivência após síndrome oblítera bronquiolítica é menordo que em pacientes com enfisema. Os compostos e métodosdescritos aqui são úteis no tratamento de síndrome oblíterabronquiolítica.
Fibrose de Allograft crônica
A falha e allograft é uma preocupação profunda emmanutenção de transplante. Uma das principais causas defalha de allograft é a disfunção de allograft crônica.Marcas de disfunção de allograft crônica são a inflamaçãocrônica e a fibrose crônica, ambas das quais são associadascom a produção de citoquinas inflamatórias e fatores decrescimento. A mediação de citoquina inflamatoria e fatoresde crescimento, especificamente que resultam na interrupçãode produção de colágeno e TGF, é útil no tratamento defibrose de allograft crônica. O termo "fibrose de allograftcrônica" como utilizado aqui se destina a abranger ambas ainflamação crônica e a fibrose crônica associadas a fibrosede allograft crônica. Os compostos e métodos descritos aquisão úteis no tratamento de fibrose de allograft crônica.
Fibrose renal
Irrespectiva da natureza da descarga inicial, afibrose renal é considerada como sendo a trajetória finalcomum pela qual a doença de rins progride para a falênciarenal de estágio final. Stambe e outros (2004 J Am SoeNephrol 15:370-379) testou um inibidor da forma ativa(f osf orilada) de p38, NPC 31169, desenvolvida por SeiosInc. (São Francisco, CA) em um modelo de rato de fibroserenal, e relatou uma redução significativa na fibrose renalatingida por volume intersticial, deposição de colágeno IV,e níveis de mRNA de crescimento de tecido conectivo. Oscompostos e métodos descritos aqui são úteis no tratamentode fibrose renal.Leiomioma
Leiomiomas ou fibróides uterinas são o tumor pélvicomais comum em mulheres com nenhuma terapia de drogas eficazem longo prazo conhecida. Leiomiomas são caracterizadas porproliferação de células e fibrose de tecido aumentadas.Pirfenidona foi testada em proliferação de células eexpressão de colágeno em células musculares suavesmiometriais ou de leiomioma, e verificou-se serem uminibidor eficaz de proliferação de célula miometrial e deleiomioma (Lee e outros 1998 J" Clin Endocrinol Metab83:219-223). Os compostos e métodos descritos aqui sãoúteis no tratamento de leiomiomas.
Fibrose endomiocardial
A fibrose endomiocardial (EMF) é uma desordemcaracterizada pelo desenvolvimento de cardiomiopatiarestritiva. EMF é por vezes considerado parte de umespectro de um processo de doença único que incluiendocarditia de Lóffler (fibrose endomiocardialeosinofílica não tropical ou endocarditia parietalfibroblástica com eosinofilia). Em EMF, o processosubjacente produz fibrose patchy da superfície endocardialdo coração, conduzindo a concordância reduzida e,essencialmente, fisiologia restritiva à medida que asuperfície endomiocardial torna-se genericamente envolvida.A fibrose endocardial principalmente envolve s tratos deinfluxo dos ventrículos direito e esquerdo e podem afetaras válvulas atrioventriculares, conduzindo a regurgitaçãotricúspide e mitral. A ativação de MAPK foi mostrada paracontribuir com a remodelação estrutural atrialarritmogênica em EMF. Os compostos e métodos descritos aquisão úteis no tratamento e/ou prevenção de fibroseendomiocardial.
Outras doenças inflamatórias
Muitas doenças auto-imunes e doenças associadas ainflamação crônica, bem como repostas agudas, foram ligadasà ativação de cinase de MAP de p38 e superexpressão e.desregulação de citoquinas inf lamatórias. Estas doençasincluem: artrite reumatóide; espondilite reumatóide;osteoartrite; gota; outras condições de artrite; sépsi;choque séptico; choque endotóxico; sépsi de gram negativo;síndrome de choque tóxico; asma; síndrome de doençarespiratória adulta; doença pulmonar obstrutiva crônica;inflamação pulmonar crônica; doença intestinalinf lamatória,- doença de Crohn; psoríase; eczema; coliteulcerativa; fibrose pancreática; fibrose hepática; doençarenal aguda e crônica; síndrome intestinal irritável;pirese; restenose; malária cerebral; derrame e danoisquêmico; trauma neural; mal de Alzheimer; doença deHuntington; mal de Parkinson; dor aguda e crônica; rinitealérgica; conjuntivite alérgica; falência do coraçãocrônica; síndrome coronãria aguda; caquexia; malária;lepra; leishmaniose, doença de Lyme; sindrome de Reiter;sinusite aguda; degeneração muscular, bursite; tendinite;tenosinusite; sindrome de disco vertebral com hérnia,rompido, ou com prolapso; osteopetrose; trombose; câncer;restenose; silicose; sarcosi pulmonar; doenças dereabsorção de osso; tais como osteoporose; reação dehospedeiro versus enxerto; e doenças auto-imunes, tais comoEsclerose Múltipla, lúpus e fibromialgia; AIDS e outrasdoenças virais tais como Herpes Zoster, Herpes Simples I ouII, vírus de gripe, Sindrome Respiratória Aguda Severa(SARS) e citomegalovírus; e diabetes mellitus.
Muitos estudos mostraram que reduzir a atividade decinase de MAP de p3 8, seus ativadores a montante ou seusefeitos a jusante, tanto através de meio genético quantoquímico, blunts a resposta inflamatõria e impede ouminimiza dano de tecido (vide, por exemplo, Inglês, eoutros 2 002 Trends Pharmacol Sei 23:40-45; e Dong e outros2002 Annu Ver Immunol 20:55-72). Sendo assim, inibidoresde atividade de p38, que também inibe produção de citoquinaem excesso ou não regulada e pode inibir mais do que umacitoquina pró-inflamatória, podem ser úteis como agentesantiinflamatórios e terapêuticos, Além disso, um grandenúmero de doenças associadas com respostas inflamatóriasassociadas a cinase de MAP de p3 8 indica que existe umanecessidade por métodos eficazes para tratar estascondições.
Doença_cardiovascular. A inflamação e
ativação/infiltração de leucócitos desempenham um papelprincipal na iniciação e progressão de doençascardiovasculares que incluem aterosclerose e falência docoração. A inibição de trajetória de proteína cinaseativada por mitogênio de p38 aguda (MAPK) atenua dano detecido e acumulação de leucócito em isquemiamiocardial/dano de re-perfusão. Os compostos e métodosdescritos aqui são úteis para tratar doença cardiovascular.
Esclerose múltipla. A inflamação no sistema nervosocentral ocorre em doenças tais como esclerose múltipla econduz a disfunção e destruição de axon. Ambas asobservações in vitro e in vivo mostraram um papelimportante para oxido nítrico (NO) em axonopatiainflamatória mediana. A cinase de MAP de p38 é ativada porexposição de NO e inibição de sinalização de p38 foimostrada para conduzir a efeitos de sobrevivência neurais eaxonais. OCM e IGF-1 reduziram a ativação de p38 emneurônios corticais expostos a NO e aperfeiçoaram asobrevivência de axo em cultura expostas a NO, um processodependente de proteína cinase ativada por mitogênio/sinalização de cinase relacionada a sinal extracelular. Oscompostos e métodos descritos aqui são úteis para trataresclerose múltipla.
Não função de graft primária. Inflamação nãoespecífica é associada a não função de graft primária(PNF) . O dano de islet inflamatório é mediado pelo menosparcialmente por citoquinas pró-inflamatórias, tais comointerleucina-ip (IL-1J3) e fator-a de necrose de tumor (TNF-a) produzidos por macrófagos de islet residente. Atrajetória de p3 8 é conhecida por ser envolvida em produçãode citoquina nas células da linhagem de monócito-macrófago.A inibição da trajetória de p38 por um inibidor químico,SB203580, suprime a produção de IL-ip e TNF- a em isletshumanos expostos a lipopolissacarídeos (LPS) e/oucitoquinas inflamatórias. Embora IL-ip seja
predominantemente produzido por macrófagos residentes,verificou-se que células ductais e células endoteliaisvasculares de islet são outra fonte celular de IL-1J3 emislets humanos isolados. SB203580 também inibe a expressãode sintase de oxido nítrico induzível (iNOS)eciclooxigenase-2 (COX-2) nos islets tratados. Além disso,islest humanos tratados com SB203580 por 1 hora antes dotransplante mostraram função de graft significativamenteaperfeiçoada. Os compostos e métodos descritos aqui sãoúteis em propiciar sobrevivência de graft em transplante deislet clinico.
Dano renal agudo. Cisplatina é um importante agentequimioterápico, porém pode provocar dano renal agudo. Partede seu dano renal agudo é mediado através de fator-a denecrose de tumor (TNF- a) . Cisplatina ativa MAPK de p3 8 einduz apoptose em células cancerígenas. A ativação de MAPKde p3 8 conduz a produção aumentada de TNF- a em danoisquêmico e em macrófagos. In vitro, a cisplatina provocouuma ativação dependente de droga de MAPK de p38 em célulastubulares próximas. A inibição de ativação de MAPK de p3 8conduziu a inibição de produção de TNF- a. In vivo,camundongos tratados com uma dose única de cisplatinadesenvolveram disfunção renal severa, que foi acompanhadapor um aumento na atividade de MAPK de p38 no rim e umaumento em leucócitos de infiltração. Contudo, animaistratados com um inibidor de MAPK de p38 SKF86002 junto decisplatina mostraram menos disfunção renal, menos danohistológico severo e poucos leucócitos comparado comanimais tratados com cisplatina+veículo. Os compostos emétodos descritos aqui são úteis para impedir dano renalagudo.
Periodontia. O mediador pró-inflamatório bradykinin(BK) estimula a produção de interleucina-8 (IL-8) emfibroblastos gengivais humanos in vitro e desempenha umpapel importante na patogênese de diversas doençasinflamatórias incluindo a periodontia. 0 inibidor deproteína cinase ativada por mitogenio de p38 (MAPK)SB203580reduziu a produção de IL-8 estimulada pela combinação de BKe IL-1J3 bem como a produção de IL-8 estimulada por IL-1J3. Ocomposto e métodos descritos aqui são úteis para tratar ouimpedir a periodontia.
Composições farmacêuticas
Embora seja possível para os compostos descritos aquiserem administrados sozinhos, pode ser preferível formularos compostos como composições farmacêuticas. Como tal, emainda outro aspecto, as composições farmacêuticas úteis nosmétodos da invenção são propiciadas. Mais especificamente,as composições farmacêuticas descritas aqui podem serúteis, entre outras coisas, para tratar ou impedircondições inflamatórias, por exemplo, condições associadasa atividade de p3 8 ou atividade de citoquina ou qualquercombinação das mesmas. Uma composição farmacêutica équalquer composição que possa ser administrada in vitro ouin vivo ou ambos a um objeto a fim de tratar ou amenizaruma condição. Em uma modalidade preferida, uma composiçãofarmacêutica pode ser administrada in vivo. Um objeto podeincluir uma ou mais células ou tecidos, ou organismos. Umobjeto preferido é um mamífero. Um mamífero inclui qualquermamífero, tal como a título de exemplo não limitante, gado,porcos, ovelhas, bodes, cavalos, camelos, búfalos, gatos,cães, ratos, camundongos, e humanos. Um mamífero objetoaltamente preferido é um humano.
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas podemser formuladas com excipientes farmaceuticamente aceitáveistais como portadoras, solventes, estabilizadores,adjuvantes, diluentes etc, dependendo do modo específicode administração e forma de dosagem. As composiçõesfarmacêuticas normalmente deveriam ser formuladas paraalcançar um pH fisiologicamente compatível, e poder variarentre um pH de aproximadamente 3 e um pH de aproximadamente11, de preferência aproximadamente pH3 e aproximadamente pH7, dependendo da formulação e rota de administração. Emmodalidades alternativas, pode ser preferido que o pH sejaajustado para uma faixa entre aproximadamente pH 5,0 eaproximadamente pH 8. Mais especificamente, as composiçõesfarmacêuticas podem compreender uma quantidade terapêuticae profilaticamente eficazes de pelo menos um composto comodescrito aqui, junto de um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis. Opcionalmente, as composiçõesfarmacêuticas podem compreender uma combinação doscompostos descritos aqui, ou pode incluir um segundoingrediente ativo útil no tratamento ou prevenção deinfecção bacteriana (por exemplo, agentes antibacterianosou antimicrobianos).
Formulações, por exemplo, para aminoácidos parenteralou oral, são mis normalmente sólidas, soluções líquidas oususpensões, embora formulações inaláveis para administraçãopulmonar sej am normalmente líquidos ou pós, com as formulações de pós sendo normalmente preferidas. Uma combinação farmacêutica pode também ser formulada como um sólido liofilizado que é reconstituído com um solvente fisiologicamente compatível antes da administração.Composições farmaceuticas alternativas podem ser formuladascomo xaropes, cremes, loções, tabletes, e similares.
O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável"refere-se a um excipiente para administração e um agentefarmacêutico, tal como os compostos descritos aqui. O termorefere-se a um excipiente farmacêutico que possa seradministrado sem toxicidade indevida.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis sãodeterminados em parte pela composição específica sendoadministrada, bem como pelo método específico utilizadopara administrar a composição. Conseqüentemente, existe umaampla variedade de formulações adequadas de composiçõesfarmacêuticas (vide, por exemplo, Remington' s
Pharmaceutical Sciences (Ciências Farmacêuticas deRemington)).
Excipientes adequados podem ser moléculas portadorasque incluem macromoléculas grandes, metabolizadaslentamente tais como proteína, polissacarídeos, ácidospoliácticos, ácidos poliglicóliocos, aminoácidos
poliméricos, co-polímeros de aminoácido, e partículas devírus inativas. Outros excipientes exemplificativos incluemantioxidantes tais como ácido ascórbico; agentes dequelação tais como EDTA; carboidratos tais como dextrina,hidroxialquilcelulose; hidroxialquilnetilcelulose; ácidoesteárico; líquidos tais como óleos, água, salina, glicerole etanol; agentes umedecedores ou emulsificantes;substâncias de tamponamento de pH; e similares. Lipossomassão também incluídos dentro da definição de excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas descritas aqui podem serformuladas em qualquer forma adequada para o método deadministração pretendido. Quando destinado para uso oral,por exemplo, podem ser preparados tabletes, troches,lozenges, suspensões aquosas ou oleosas, soluções nãoaquosas, pós ou grânulos dispersáveis (incluindo partículasmicronizadas ou nanopartícuias), emulsões, cápsulas durasou macias, xaropes ou elixires. Composições destinadas parauso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer métodoconhecido da técnica para a fabricação de composiçõesfarmacêuticas, e tais composições podem conter um ou maisagentes que incluem agentes adoçantes, agentes de paladar,agentes corantes e agentes preservativos, com a finalidadede propiciar uma preparação palatável.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequadosespecialmente para uso em conjunto com comprimidos incluem,por exemplo, diluentes inertes, tais como celuloses,carbonato de cálcio ou sódio, lactose, fosfato de cálcio ousódio; agentes de desintegração, tais como povidonaencadeada, amido de milho, ou ácido algínico; agentes deaglutinação, tais como povidona, amido, gelatina ou acácia;e agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio,ácido esteárico ou talco.
Os comprimidos podem ser não-revestidos ou revestidospor técnicas conhecidas que incluem micro-encapsulamentopara retardar desintegração ou adsorção no tratogastrintestinal e deste modo propiciar uma ação sustentadadurante um maior período. Por exemplo, pode ser utilizadoum material de retardo de tempo tal como monoestearato deglicerila ou distearato de glicerila isolado ou com umacera.
Formulações para uso oral podem ser tambémapresentadas como cápsulas duras de gelatina onde oingrediente ativo é misturado com um diluente sólidoinerte, por exemplo, celuloses, lactose, fosfato de cálcioou caulim, ou como cápsulas macias de gelatina onde oingrediente ativo é misturado com meio não-aquoso ouoleoso, tal como glicerina, propileno glicol, polietilenoglicol, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo deoliva.
Em outra modalidade, composições farmacêuticas podemser formuladas como suspensões que compreendem um compostodas modalidades em mistura com pelo menos um excipientefarmaceuticamente aceitável adequado para a fabricação deuma suspensão.
Em ainda outra modalidade, composições farmacêuticaspodem ser formuladas como pós dispersáveis e grânulosadequados para a preparação de uma suspensão pela adição deexcipientes adequados.
Excipientes adequados para uso em conexão comsuspensões incluem agentes de suspensão, tais comocarboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona,goma alcantira, goma acácia, agentes de dispersão ouumedecimento tais como fosfatídeos que ocorrem naturalmente(por exemplo, lecitina), um produto de condensação de umoxido alcalino com um ácido graxo (por exemplo, estearatode polioxietileno), um produto de condensação de oxido deetileno com um álcool alifático de cadeia longa (porexemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto decondensação de oxido de etileno com um éster parcialderivado de um ácido graxo e de um anidrido de hexitol (porexemplo, monooleato de polioxietileno sorbitana);polissacarídeos e compostos tipo polissacarideos (porexemplo, sulfato de dextrano); glicoaminoglicanos ecompostos tipo glicoaminoglicanos (por exemplo, ácidohialurônico); e agentes de espessamento, tais comocarbomer, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico.As suspensões podem também conter um ou mais preservativostais como ácido acético, metil e/ou n-propil p-hidroxi-benzoato; um ou mais agentes colorantes; um ou mais agentesde paladar e um ou mais agentes adoçantes tais comosacarose ou sacarina.
As composições farmacêuticas podem também apresentar-se na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa podeser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo dearáquis, um óleo mineral, tal como parafina líquida, ou umamistura destes. Agentes de emulsificação adequados incluemgomas que ocorrem naturalmente, tais como goma acácia egoma alcantira; fosfatídeos que ocorrem naturalmente, taiscomo lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciaisderivados de ácidos graxos; anidridos de hexitol, tal comomonooleato de sorbitana; e produtos de condensação destesésteres parciais com oxido de etileno, tal como monooleatode polioxietileno sorbitana. A emulsão pode também conteragentes adoçantes e de paladar. Xaropes e elixires podemser formulados com agentes adoçantes, tais como glicerol,sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conterum agente calmante, preservativo, de paladar ou corante.
Adicionalmente, as composições farmacêuticas podemapresentar-se na forma de uma preparação injetável estéril,tal como uma emulsão aquosa injetável estéril ou suspensãooleaginosa. Esta emulsão ou suspensão pode ser formulada deacordo com a técnica conhecida que utiliza aqueles agentesde dispersão ou de umedecimento e agentes de suspensão queforam mencionados acima. A preparação inj etãvel estérilpode também ser uma solução ou suspensão injetável estérilem um diluente ou solvente não-tóxico parenteralmenteaceitável, tal como uma solução em 1,2-propano-diol.
A preparação injetável estéril pode também serpreparada como um pó liofilizado. Entre os veículos esolventes aceitáveis que podem ser utilizados está água,solução Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio.Além disso, podem ser utilizados óleos fixos estéreis comosolvente ou meio de suspensão. Para este fim pode serutilizado qualquer tipo de óleo fixo incluindo mono- oudiglicerídeos sintéticos. Além disso, podem também serusados na preparação de injetáveis ácidos graxos tais comoácido oléico.
Para obter uma forma de dose estável solúvel em águade uma composição farmacêutica, um sal farmaceuticamenteaceitável de um composto descrito aqui pode ser dissolvidoem uma solução aquosa de ácido orgânico ou inorgânico, talcomo solução 0,3 M de ácido sucínico, ou maispreferivelmente, ácido cítricô. Se a forma de sal solúvelnão estiver disponível, o composto pode ser dissolvido emum co-solvente adequado ou combinação de co-solventes.Exemplos de co-solventes adequados incluem álcool,propileno glicol, polietileno glicol 300, polissorbato 80,glicerina e similares em uma concentração que varia entreaproximadamente 0 e aproximadamente 60% do volume total. Emuma modalidade, o composto ativo é dissolvido em DMSO ediluído com água.
A composição farmacêutica pode também apresentar-sena forma de uma solução de uma forma de sal do ingredienteativo em um veículo aquoso apropriado, tal como água ousolução isotônica salina ou de dextrose. São tambémcontemplados compostos que foram modificados porsubstituições ou adições de parcelas químicas oubioquímicas que os tornam mais adequados para administração(por exemplo, aumentam a solubilidade, bioatividade,palatabilidade, diminuem as reações adversas, etc), porexemplo, por esterificação, glicosilação, PEGilação, etc.
Em uma modalidade preferida, os compostos descritosaqui podem ser formulados para administração oral em umaformulação ã base de lipídeos adequada para compostos debaixa solubilidade. As formulações à base de lipídeos podemgeralmente intensificar a bio-disponibilidade oral de taiscompostos.
Sendo assim, uma composição farmaceuticamentepreferida compreende uma quantidade terapêutica ouprofilaticamente eficaz de um composto descrito aqui, juntocom pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitávelselecionado a partir do grupo que consiste em ácidos graxosde cadeia média ou seus ésteres de propileno glicol (porexemplo, ésteres de propileno glicol de ácidos graxoscomestíveis tais como ácidos graxos caprílicos ou cápricos)e agentes tensoativos farmaceuticamente aceitáveis tal comoóleo de mamona hidrogenado de polioxil 40.
Em uma modalidade preferida alternativa,ciclodextrinas podem ser adicionadas como intensificadoresde solubilidade aquosa. Ciclodextrinas preferidas incluemderivados de hidroxipropila, hidroxietila, glucosila,maltosila e maltotriosila de a-, p- e Y~cicl°dextrina. Umintensificador de solubilidade de ciclodextrinaespecialmente preferido é hidroxipropil-o-ciclodextrina(BPBC) , o qual pode ser adicionado a qualquer dascomposições acima mencionadas para melhorar ainda mais ascaracterísticas de solubilidade aquosa dos compostos dasmodalidades. Em uma modalidade, as composições compreendementre aproximadamente 0,1% e aproximadamente 20% dehidroxipropil-o-ciclodextrina, mais preferivelmente entreaproximadamente 1% e aproximadamente 15% de hidroxipropil-o-ciclodextrina e ainda mais preferivelmente entreaproximadamente 2,5% e aproximadamente 10% dehidroxipropil-o-ciclodextrina. A quantidade de
intensificador de solubilidade utilizada dependerá daquantidade do composto das modalidades na composição.
Uma composição farmacêutica contém uma quantidadetotal do(s) ingrediente(s) ativo(s) para obter um efeitoterapêutico desejado. Mais especificamente, em algumasmodalidades, a composição farmacêutica contém umaquantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, umaquantidade de um composto de modulação SAPK que é eficaz naprevenção ou tratamento dos sintomas de uma doença oucondição inflamatória, onde o composto apresenta um EC50 nafaixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000pM, de preferência entre aproximadamente 50 uM eaproximadamente 650uM, para inibição de pelo menos um p38MAPK) . As quantidades totais do composto que podem sercombinadas com os materiais carreadores para produzir umaforma de dosagem unitária variarão dependendo do hospedeirotratado e do modo específico de administração. Depreferência, as composições são formuladas de modo que umadose entre 0,01 e 100 mg/kg de peso corporal/dia de umcomposto de modulação SAPK seja administrado a um pacienteque recebe as composições.
EXEMPLO 1
Compostos são peneirados para a capacidade de inibirfosforilação de ATF2 por cinase de MAP de p3 8 in vitro. Acapacidade de compostos inibirem fosforilação de ATF2 nesteensaio in vitro está relacionada com a inibição de cinasede MAP de p38 e expressão de TNFa in vivo e é, portanto, umindicador da potencial atividade terapêutica in vivo(Raingeaud, J. e outros 1995 J. Biol. Chem. 270:7420-7426;Brinkman, M.N. e outros 1999 J. Biol. Chem. 274:30882-30886e Fuchs, S.Y. e outros J. Biol. Chem. 275:12560-12564,2000).
Todas as cinases e o substrato ATF2 são adquiridos deUpstate (Charlottesville, VA). As cinases de MAP de p38 sãoproteínas de extensão total humanas de recombinação com umafusão GST de amino-terminal, expressa em e purificada apartir de E. coli. ATF2 é uma proteína de fusão GST quecontém aminoácidos 19-96 de ATF2 humano expresso em E.coli. Todas as proteínas são subdivididas e armazenadas a-8 0°C.Os ensaios de cinase de MAP de p3 8 são realizadosusando uma solução tampão de teste que contém 25 mM deHEPES, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 2 mM de DTT, 20 mM de p-glicerofosfato, 0,1 mM de Na3V04, 40 uM de ATP e 1,25 uM deATF2, junto com 6 ng de proteína p3 8a, 12 ng de proteínap3 8p, 1,5 ng de p38y/ ou 0,4 ng de JNK2a2. Os compostos sãodiluídos em série em DMSO e é usado 2 uL de composto deteste a concentrações diversas. O controle de veículorecebe apenas DMSO.
Os compostos de teste são pré-incubados com 20 ul deenzima em solução tampão de cinase (25 mM de HEPES, pH 7,5,10 mM de MgCl2, 2 mM de DTT, 20 mM de p-glicerof osf ato e0,1 mM de Na3V04) a temperatura ambiente durante 15minutos. As reações são iniciadas por adição de 30 ul desolução de substrato para produzir uma concentração finalde 4 0 uM de ATP e 1,25 uM de ATF2 em solução tampão decinase. As reações são incubadas durante 30 minutos a 37°Ce concluídas pela adição de 18 ul de 200 mM de EDTA. Ummétodo ELISA é usado para medir a fosforilação de ATP2 emThr 69. Placas de 96 furos de alta aglutinação sãorevestidas com 5 0 ul de reação de cinase durante 1 hora a3 7°C. As placas revestidas são lavadas com 200 ul desolução tampão de lavagem (25 mM de Tris HCl, pH 8,3, 192mM de glicina, 0,1% de SDS e 0,05% de Tween-20) três vezes.As placas são em seguida lavadas três vezes com SuperBlockem TBS (Pierce, 37535) . Após bloqueio, as placas sãoincubadas com 50 ul de anticorpos anti-fosfo-ATF2 de coelho(Cell Signaling, 9221L, 1:500) durante 30 minutos a 37°C.
As placas são lavadas três vezes com solução tampãode lavagem antes da incubação com 50 ul de anticorpos anti-coelho de cabra conjugado HRP (Cell Signaling, 7074, 1:500)durante 3 0 minutos a 37°C. As placas são em seguida lavadastrês vezes com solução tampão de lavagem antes da incubaçãocom 50 ul de TMB-ELISA Ultra (Pierce, 34028) durante 8minutos a temperatura ambiente. Finalmente, 50 ul de ácidofosfórico (1 M) são adicionados para parar as reações e aabsorbância da placa é lida a 450 nm em uma leitora deplaca SpectraMax 250.
Os compostos inibem a fosforilação de ATF2 nesteensaio in vitro. Compostos preferidos apresentam valores deEC50 entre aproximadamente 1 pM e aproximadamente 1.000 pM,de preferência entre aproximadamente 5 0 pM eaproximadamente 650 uM.
EXEMPLO 2
Compostos são peneirados para a capacidade de inibirliberação de TNFa a partir de células de THP-1 estimuladascom lipopolissacarideo (LPS) in vitro. A capacidade decompostos para inibir liberação de TNFa neste ensaio invitro está relacionada com a inibição de atividade de p38 eTNFa e é, portanto, um indicador da potencial atividadeterapêutica in vivo (Lee J.C. e outros 1993 Ann. N.Y. Acad.Sei. 696:149-170 e 1994 Nature 372:739-746).
Células THP-I de ATCC (TIB202) são mantidas a 37°C,5% de C02 em meio RPMI 1640 (MediaTech, Herndon, VA)contendo 4,5 g/L de glicose, suplementado com 10% de sorobovino fetal, 1% de penicilina/estreptomicina e 50 pM p-mercaptoetanol.
Os compostos de teste são inicialmente dissolvidos emmeio RPMI com 1% DMSO (v/v) . Os compostos são em seguidadiluídos em série em meio RPMI para todas as diluiçõessubseqüentes. O ensaio é realizado sob condições estéreis.As células THP-1 a uma densidade de cultura de 6-8 x IO5células/ml são coletadas e re-suspensas no meio RPMI a IO6células/ml. 100 ul de células re-suspensas são adicionadosa cada furo, o qual contém 100 ul de um composto de teste.Os compostos de teste são preparados ao dobro daconcentração final. A concentração final DMSO é inferior a0,5% (v/v). As células são pré-incubadas com compostodurante 60 minutos a 3 7°C, 5% de C02 antes de estimulaçãocom lipopolissacarídeo (LPS) (Sigma L-2880, estoque de 4mg/ml em PBS) . A concentração final de LPS em cada furo é10 ou 3 0 ug/ml para liberação de TNFa e IL-ip,respectivamente. As suspensões de células de controle não-estimuladas recebem apenas veículo PBS. As misturas decélulas são incubadas durante 18 ou 4 8 horas para liberaçãode TNFa e IL-ip, respectivamente. 150 pl de sobrenadantessão retirados e transferidos para uma placa nova earmazenados a -20°C até análise posterior. Os níveis deTNFa e IL-ip são medidos usando estojos ELISA. UmaLuminescência é usada como a leitora de placa. A análise érealizada por regressão não-linear para gerar uma curva deresposta de dosagem. O valor EC50 calculado é aconcentração do composto de teste que provoca umadiminuição de 50% nos níveis de TNFa e IL-ip.
Os compostos inibem a liberação de TNFa, IL-1J3 ouambos TNFa e IL-ip neste ensaio in vitro. Compostospreferidos apresentam valores de EC50 para TNFa e/ou IL-ipentre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.0 00 uM, depreferência entre aproximadamente 50 uM e aproximadamente650 uM. Os dados são fornecidos na Tabela 2 abaixo.Tabela 2<table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table>
1 Número do composto como mostrado na Tabela 1
2 A:s2.000; B:>2.000; C: Inconclusivo (por exemplo/ sem dados ou sem atividade observada)
3 D: Inconclusivo (por exemplo, sem dados ou sem toxicidade observada) 4 Composto 25 é como representado na Tabela 1, isto é, o grupo de arila fixado a um nitrogênio de 2-piridona é uma parcela de N-metilpiridíneo 5 Composto 33 é como representado na Tabela 1, isto é, o grupo de bromoarila fundido às posições 5 e 6 de um anel de piridona
EXEMPLO 3
Compostos são peneirados para a capacidade de inibir
liberação de TNFa a partir de células mononucleares de sangue periférico humano primário (PBMC) estimuladas com lipopolissacarideo (LPS) in vitro. A capacidade de compostos para inibir liberação de TNFa neste ensaio in vitro está relacionada com a inibição de atividade de p38 e TNFa e é, portanto, um indicador da potencial atividade terapêutica in vivo (2002 Osteoarthritis & Cartilage 10:961-967 e Laufer, S.A. e Wagner, G.K. 2002 J. Med. Chem. 45:2733-2740) . As células mononucleares de sangue periférico humano(PBMC) são isoladas por centrifugação diferencial através de um gradiente de densidade Ficoll-HyPague através de soro agrupado de 3-8 doadores individuais de sangue. PBMC isolado contém aproximadamente 10% de monócitos positivos CD-14, 90% de linfócitos e <1% de granulócitos e plaquetas. PBMC (106/ml) são cultivados em placas de poliestireno e estimulados com lipopolissacarídeo (LPS; 50 ng/ml; Sigma, St. Louis, MO) na presença e ausência do composto de teste em diluições em série, em duplicado, durante 24 horas a 3 7°C em meio GIBCO™ RPM1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) sem soro. O nível de TNFa em sobrenadantes de células é determinado por ELISA usando um estojo disponível comercialmente (MDS Panlabs #309700).
Os compostos preferidos inibem a liberação de TNFa neste ensaio com um valor de EC50 entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM, de preferência entre aproximadamente 50 uM e aproximadamente 650 uM.
EXEMPLO 4
Compostos são peneirados para a capacidade de inibir a liberação de TNFa em um modelo animal in vivo (Vide, por exemplo, Griswold, D.E. e outros 1993 Drugs Exp. Clin. Res. 19:243-248; Badger, A.M. e outros 1996 J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1453-1461; Dong, C. e outros 2002 Annu. Rev. Immunol. 20:55-72 (e referências citadas nesta); Ono, K. e Han, J. 2000 Cellular Signalling 12:1-13 (e referências citadas nesta) e Griffiths, J.B. e outros 1999 Curr. Rheumatol. Rep. 1:139-148).
Sem ficar limitado por qualquer teoria específica, acredita-se que a inibição de TNFa neste modelo se deve à inibição da cinase de MAP de p3 8 pelo composto.Ratos machos Sprague-Dawley (0,2 - 0,35 kg) são divididos aleatoriamente em grupos de seis ou mais e são dosados intravenosamente por infusão ou injeção de bolo, ou são dosados oralmente com compostos de teste em uma formulação adequada em cada caso. Trinta minutos a seguir ao término da infusão ou injeção de bolo, e 1-2 horas a seguir à administração oral, é administrado lipopolissacarídeo E. coli/0127:B8 (0,8 mg/kg). Amostras de sangue são coletadas 1,5 horas pós-tratamento com LPS. Os níveis de soro de TNFa são determinados usando o esto j o ELISA de Biosource (KRC3 011C) e comparados àqueles do controle tratado com veículo.
Os compostos preferidos inibem a liberação de TNFa neste ensaio in vivo. Compostos preferidos apresentam um valor de ED50 menor que aproximadamente 500 mg/kg, de preferência menor que aproximadamente 4 00 mg/kg, de preferência menor que aproximadamente 200 mg/kg, de preferência menor que aproximadamente 100 mg/kg, mais preferivelmente menor que aproximadamente 50 mg/kg, mais preferivelmente menor que aproximadamente 4 0 mg/kg, mais preferivelmente menor que aproximadamente 30 mg/kg, mais preferivelmente menor que aproximadamente 20 mg/kg, mais preferivelmente menor que aproximadamente 10 mg/kg.
Os métodos de determinação de EC50 da inibição de p3 8 por um composto incluem quaisquer métodos conhecidos na técnica que permitem a detecção quantitativa de qualquer dos substratos a jusante de MAPK de p3 8 como descrito acima. Portanto, estes métodos adicionalmente incluem mas são limitados à detecção de expressão de genes conhecidos como sendo regulados por p38 tanto individualmente como porgrupos de genes.
exemplo 5
Os métodos a seguir podem ser usados para (1) um ensaio de cinase para determinação de EC50, (2) um ensaio de cinase não-radiométrica para determinação de EC50, (3) modulação de indução de expressão de TNFa, (4) um teste para toxicidade de célula e (5) um ensaio para testar o efeito de compostos sobre a produção de colágeno. Ensaio de Cinase
A atividade das isoformas P38y e P38a da cinase de P3 8 é determinada por fosforilação de ATF-2 de 32P~y-ATP. é determinada a incorporação de 32P em ATF-2 na presença ou ausência de inibidores. Pirfenidona e seus diferentes derivados são testados para atividade de cinase de P3 8y e P3 8a neste ensaio bioquímico. Os compostos são solubilizados em água ou DMSO e testados a diferentes concentrações de 0 a 10 mM usando o solvente apropriado para diluições e como controle de veículo. As enzimas P3 8y e P3 8a são obtidas como proteínas recombinantes ativadas e purificadas (Upstate, Charlottesville, VA) . A enzima ativada é usada a 24,8 nM na reação final. As enzimas são diluídas antes da reação na solução tampão seguinte (1 M de HEPES, pH 7,4, 500 mM de DTT, 1% de Triton X-100 e 10 mg/ml de BSA) . A reação é realizada na solução a seguir que é preparada como uma solução de estoque de dupla diluição (1 M de HEPES, pH 7,4, 500 mM de DTT e 1% de Triton X-100) e ATP não-reativo está presente na reação a 6,25 uM de ATP (Cell Signaling, Beverly, MA) . Para determinar a fosforilação de ATF-2, é adicionado y" [32P] - ATP 3000Ci/mmol a cada reação a uma concentração de 7,5 uM.ATF-2 (Cell Signaling, Beverly, MA) como um substrato de cinase é usado a 3 pM. Como uma primeira etapa na montagem da reação de enzima, cinase ativada e inibidor ou o controle de veículo adequado são adicionados à solução tampão de reação e incubados durante 3 0 minutos a temperatura ambiente. A reação de cinase é iniciada pela adição da mistura de ATF-2 e ATP. O volume final para cada reação é 2 0 pl e realizado a temperatura ambiente durante 3 0 minutos. Após os 3 0 minutos de incubação são adicionados 80 ul de solução tampão Laemmlie. Subseqüentemente 20% da reação são separados por SDS-Page (BioRad, Hercules, CA) sob condições de redução. Após eletroforese, o gel é exposto a uma placa fosforimager e analisada usando um fosforimager (Storm System, Amersham Biosciences, Piscataway, NJ) . O sinal obtido é quantificado após correção de ruído e calculado como percentagem de inibição usando a atividade não-inibida de cinase com o controle de veículo como 0% de inibição. A atividade de cinase, na presença de diferentes concentrações de inibidores, é registrada usando Kaleidagraph (Synergy Software, Reading, PA) para determinar o EC50 para cada composto e cinase de P38 testada.
Ensaio de Cinase Não-radiométrica
Um ensaio de cinase não-radiométrica alternativo foi também utilizado para definir o EC50 para inibição de P38. Neste ensaio, a cinase de p3 8 transfere um fosfato de ATP para um substrato de peptídeo EGF-R, resultando na formação de peptídeo EGF-R fosforilado com a conversão concomitante de ATP em ADP. Em uma reação desacoplada, p38 também hidrolisa ATP a uma taxa mais lenta na ausência desubstrato de peptídeo (Fox e outros, FEBS Lett 1999), o que contribui ligeiramente para consumo de ATP. Portanto, a quantidade de ATP consumido é diretamente proporcional à atividade de p38. No final de uma reação de cinase, a quantidade de ATP remanescente é determinada usando Ensaio de Cinase de Luminescência Kinase-Glo Plus (Promega, Inc., Madison, WI) . Estes reagentes usam ATP residual para suportar a conversão enzimática dependente de ATP de luciferina de besouro em oxiluciferina com a produção concomitante de luz, a qual é detectada por um luminômetro.
As reações de cinase são realizadas pela combinação de composto (diluído em DMSO e solução tampão de ensaio) tanto com p38a ou p38y, e substrato de peptídeo EGF-R (AnaSpec, Inc., San Jose, CA) em solução tampão de ensaio. As reações são então iniciadas pela adição de ATP e deixadas em andamento durante 45 minutos a temperatura ambiente. As condições finais da solução tampão são: 20 mM de HEPES (pH 7,4), 2 mM de DTT, 0,1% de Triton-X-100, 10 mM de MgCl2, 10% de glicerol, 12,5 mM de p38a ou p38y (Upstate, Charlottesville, VA) , 50 pM de substrato de peptídeo EGF-R e 10 uM de ATP. 0 volume do ensaio final é 10 pL. A reação de controle é realizada na ausência de composto. Reações de controle adicionais que omitem p3 8 são realizadas a cada concentração de composto. Todas as reações são realizadas em triplicado.
Quarenta e cinco minutos após início da reação de cinase, a reação é rapidamente esfriada pela adição de 10 uL de reagente de ensaio Kinase-Glo Plus. Deixa-se a reação de luciferase equilibrar durante 15 minutos antes de ser lida em uma Leitora de Placa Envision Multilabel (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Boston, MA) . Os dados são traçados como sinal de luminescência em função do logaritmo da concentração de composto em KaleidaGraph (Synergy Software, Reading, PA) . Os valores de EC50 são determinados pelo ajuste dos dados a equação de aglutinação de 4 parâmetros usando um limite superior fixo que é determinado a partir das reações de controle na ausência de p3 8 (uma vez que a luminescência está inversamente relacionada com atividade de cinase). Inibição de Indução de TNFa
THP-1 (ATCC, Rockville, MD) é desenvolvido sob condições regulares de cultura de tecido como recomendado por ATCC. 18 horas antes do experimento, células foram colocadas em um formato de 96 furos em meio de cultura regular contendo 1% de soro e 0,25 ml de volume de cultura a uma densidade de 500.000 células por furo. O composto é adicionado a cada furo em triplicados e o controle de solvente adequado é incluído em cada ensaio. O inibidor de p38 SB203850 a 1 pM/ml (Upstate, Waltham, MA) é incluído como um controle positivo em cada ensaio. Para a indução de expressão de TNFa, 1 ug/ml de LPS é adicionado a cada furo 3 0 minutos após a adição do composto. A seguir a 4 horas de incubação sob condições de cultura de tecido as células são sedimentadas por centrifugação (10 minutos, 1.000 rpm, centrífuga de mesa superior Beckman) e uma fração do sobrenadante livre de células é coletado e usado em uma solução diluída dez vezes para a quantificação no ELISA específico de TNFa (R&D Systems, Minneapolis, MN) . O ELISA de TNFa é realizado de acordo com as orientações fornecidas pelo fabricante. O TNFa é detectado em pg/ml e traçado comoatividade funcional normalizada para a expressão de TNFa no controle de solvente.
Teste de toxicidade de composto em um ensaio à base de células
A liberação de LDH como resultado de uma membrana rompida de célula é aplicada como uma medida da toxicidade da célula. LDH é detectado pela atividade enzimática usando um estojo de diagnóstico disponível comercialmente (Roche Diagnostics, Cat# 1 644 793) . As células THP-1 são usadas para determinação da toxicidade das células para consistência com a expressão de TNFa induzido no experimento anterior. Como previamente descrito para teste de inibição de indução de TNFa, as células são cultivadas em um formato de 96 furos sob 1% de soro e condições de cultura de tecido regular. Os compostos são adicionados a diferentes concentrações em triplicado. O controle de solvente adequado é usado em cada ensaio. Após adição do composto as células são cultivadas 18 horas sob condições regulares de cultura de tecido. Após este período de incubação, o controle positivo é iniciado pela adição de Triton-X-100 (2% v/v) a células não-tratadas e incubadas por 10 minutos adicionais para lise completo das células. Subseqüentemente as células são sedimentadas por centrifugação e uma fração do sobrenadante removido e analisado para atividade de enzima de LDH de acordo com as instruções do fabricante. Os dados são tipicamente registrados como % de toxicidade de célula normalizada para as células lisadas de Triton-X-100 como 100% de toxicidade de célula.
Os dados de toxicidade são também obtidos usando umensaio de ATP comercialmente disponível (Estojo de Determinação de ATP Molecular Probes A22066, disponível de Invitrogen) e/ou usando um ensaio MTT. Ambos os ensaios ATP e MTT medem a competência metabólica da célula. O ensaio MTT mede a capacidade da célula reduzir um substrato marcador, o qual está relacionado à competência (isto é, viabilidade). O ensaio ATP mede a concentração celular ATP na presença e ausência de composto. Os compostos tóxicos levam a atividade metabólica reduzida que leva a uma redução na concentração de ATP.
Ensaio para Efeito de Compostos sobre a Produção de Colágeno
Células HFL-1 (ATCC, Rockville, MD) são desenvolvidas sob condições regulares de cultura de tecido em meio completo que contém 10% de soro bovino fetal (FBS; Mediatech, Inc., Herndon, VA). As células em passagem matutina foram colocadas em placas de 6 furos. Quando as células alcançaram confluência, o meio foi removido, as células lavadas com PBS e as células foram mantidas de um dia para o outro em meio completo que continha 0,1% de FBS. O meio foi em seguida substituído por meio fresco mais 0,1% de FCS, 10 pM de L-Prolina (EMD Chemicals, Gibbstown, NJ) , 20 ug/mL de ácido ascórbico (EMD Chemicals, Gibbstown, NJ). Os compostos foram adicionados a furos triplicados até uma concentração final de 1 mM a partir de soluções de estoque 10 0X em DMSO. Uma hora após a adição de composto, as células foram tratadas com TGF-pi (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) até uma concentração final de 10 ng/mL (25 ng total) . Três dias após adição de TGF-J3, o meio foi removido, as células foram removidas com PBS e em seguidalisadas. O teor total de colágeno das células lisadas foi determinado com um ensaio de colágeno à base de corante (Sircol Collagen Assay, Newtownabbey, Northern Ireland) e um espectrofotômetro à base de placa uQuant (BioTek Instruments, Inc., Winooski, VT) com curvas padrão adequadas. A faixa dinâmica do ensaio é definida por células que foram tratadas por simulação (1% de DMSO sem composto) na presença e ausência de TGF-p. Os dados estão registrados na Tabela 3 como a percentagem de inibição de colágeno induzido por TGF-p como determinado na equação a seguir:
% de inibição = 100*[(colágeno, mock/+TGF-p)-(colágeno, tratado/+TGF-J3] / [colágeno, mock/+TGF-p) - (colágeno, mock/-TGF-J3) ]
Tabela 3
Composto No. % de Inibição de
Síntese de Colágeno Estimulado por TGF-p
8 48
14 23
15 49 26 58 30 69
EXEMPLO 6
Preparação de 1-(4-hidroxifenil)-5-(triflorometil)-2-piridona (Composto 10): Uma mistura de 5-(triflorometil)-2(1H)-piridona (815,5 mg, 5 mmol), 4-iodoanisol (2,34 g, 10 mmol) , Cul (952 mg, 5 mmol), K2C03 (691 mg, 5 mmol) e DMF (5 ml) foi aquecida a 13 5°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com 10% de amônia (15 ml) eextraída com etil acetato. O extrato orgânico foi lavado com cloreto de sódio saturado, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado. Purificação por cromatografia de coluna (30% de etil acetato-hexano) produziu 526 mg (39,2%) de 1-(4-metoxifenil)-5(triflorometil)-2-piridona. Este composto (268,2 mg, 1 mmol) foi tratado com solução de BBr3 1M em diclorometano (DCM, 2 ml) em D CM (5 ml) durante 2 horas a 0°C. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada 3 vezes com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi separado por cromatograf ia de coluna (20% de etil acetato - DCM) para produzir o composto título como um sólido não-branco, 226 mg (89%). O espectro 1H NMR foi consistente com a estrutura do composto 10.
EXEMPLO 7
Preparação de 1-fenil-5-acetil-2-piridona (Composto 16): 2-metoxi-5-acetil piridina (1,51 g, 10 mmol) foi tratado com HC1 6N a 100°C durante 5 horas. A mistura de reação foi neutralizada com hidróxido de sódio para pH 7 e em seguida extraída diversas vezes com DCM. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, evaporada e o resíduo foi cristalizado a partir de atil acetato para dar 5-acetil-2(1H)-piridona como um sólido branco, 1,06 g (78%). Este composto (685,7 mg, 5 mmol) foi reagido com iodobenzeno (0,84 ml, 7,5 mmol) na presença de Cul (95 mg, 0,5 mmol) e K2C03 (691 mg, 5 mmol) em DMF (5 ml) a 135°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com amônia a 10% (15 ml) e extraída com etil acetato. O extrato orgânico foi lavado com cloreto de sódio saturado, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado. Cromatografia decoluna (10% de etil acetato - DCM) produziu 407 mg (38%) do composto alvo como um sólido branco. O espectro 1H NMR foi consistente com a estrutura do composto 16.
EXEMPLO 8
Preparação de 1-(4-piridinil)-5-metil-2-piridona (Composto 22) : O composto foi sintetizado por condensação de 5-metil-2(1H)-piridona (327,4 mg, 3 mmol) com hidrocloreto de 4-bromopiridina (778 mg, 4 mmol) na presença de Cul (60 mg, 0,3 mmol) e K2C03 (1,36 g, 10 mmol) em DMF (3 ml) a 135°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com amônia a 10% (15 ml) e extraída com etil acetato. O extrato orgânico foi lavado com cloreto de sódio saturado, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado. Cromatografia de coluna (5% de MeOH-DCM) produziu 197 mg (35%) do composto alvo como um sólido amarelado. O espectro XH NMR foi consistente com a estrutura do composto 22.
EXEMPLO 9
Preparação de 1-fenil-5-metil-2-piridinetiona
(Composto 18): 1-fenil-5-metil-2-piridinona (555,7 mg, 3 mmol) foi reagido com reagente de Lawesson (606,7 mg, 1,5 mmol) em tolueno (5 ml) a 90°C. A mistura de reação foi evaporada e o composto alvo foi isolado por cromatografia de coluna (20-30% de etil acetato-hexano) seguido por cristalização a partir de metil-terc-butil éter. 0 produto foi 403 mg (67%) , sólido amarelo. O espectro 1H NMR foi consistente com a estrutura do composto 18.
EXEMPLO 10
O composto 33 foi preparado de acordo com o seguinte esquema sintético:<formula>formula see original document page 99</formula>Composto 33
Uma mistura de etil 3,3-dietoxipropionato (9,7 ml, 50 mmol) e hidróxido de sódio (10M, 6 ml, 60 mmol) comercialmente disponíveis e água (15 ml) foi refluído até homogeneidade (aproximadamente 3 0 minutos). Após esfriamento até 0°C foi adicionado ácido hidroclórico 6N para levar o pH da solução até 2-3 (-10 ml). A mistura foi extraída com diclorometano, a fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob vácuo para dar o ácido 1 que foi usado sem qualquer purificação adicional.
A uma solução de ácido cru 1 (aproximadamente 50 mmol) em D CM (100 ml) a 0°C foi seqüencialmente adicionado 4-bromoanilina (10,3 g, 60 mmol), HOBT (675 mg, 5 mmol) e finalmente DCC (12,4 g, 60 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora e em seguida refluída durante outras 4 horas. O sólido foi filtrado, o filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio saturado, seco sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob vácuo para dar amida 2 como sólido ligeiramente amarelo. Este sólido foi dissolvido em ácido sulfúrico (96%, 50 ml) a 0°C. A solução foi mantida à mesma temperatura durante outras 3 horas e em seguida vazada para dentro de gelo líquido (500ml) . O sólido foi filtrado, lavado com água e agitado com acetonitrila quente (100 ml). Quinolinona 3 foi filtrada e seca sob vácuo. O produto foi 10 g (91%).
A mistura do composto 3 (309 mg, 1,38 mmol) , ácido f enilborônico (33 6 mg, 2,76 mmol), Cu(OAc)2 (36 mg, 0,2 mmol), peneiras moleculares 4a 0,3 g, piridina (0,24 ml) e DCM (10 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, lavada com bicarbonato de sódio saturado com EDTA e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O composto 33 foi isolado por cromatografia (50% de etilacetato-hexano-etilacetato). O produto foi 352 mg (85%).
EXEMPLO 11
As propriedades farmacocinéticas (PK) de pirfenidona, análogos e derivados de pirfenidona foram obtidas em ratos Sprague Dawley de cânula dupla (jugular direita/carótida esquerda) (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA) . A ratos machos pesando aproximadamente 275-300 g foi administrada uma dose intravenosa (5 mg/kg) ou oral (50 mg/kg via gabage de composto em uma formulação adequada. Amostras de plasma foram coletadas via cânula intra-arterial em instantes desejados nas 24 horas após dosagem usando EDTA como um anti-coagulante. Três animais foram usados para cada composto. Todos os experimentos foram realizados por pessoal treinado de acordo com orientações dos Institutional Animal Care and Use Committees (IACUC) (Comitês Institucionais de Cuidado e Uso Animal) .
As concentrações do composto foram calculadas por LC-MS usando um espectrômetro de massa MDS SCIEX API 3 000 (Applied Biosystems, Foster City, CA) acoplado a umShimadzu VP HPLC (Shimadzu Corp., Kyoto, Japan) equipado com um cartucho de guarda Duragel G Ci8 (Peeke Scientific, Redwood City, CA) . As amostras de calibração foram preparadas pela mistura de quantidades conhecidas de pirfenidona, ou um análogo ou derivado de pirfenidona, com plasma de rato. Uma curva padrão foi criada por diluição em série da amostra de calibração na mesma matriz. As amostras tanto padrão como analíticas foram preparadas para injeção ao HPLC pela mistura de uma alíquota de amostra de plasma com 3 volumes de acetonitrila gelada contendo padrão interno. As amostras foram em seguida centrifugadas. Uma alíquota do sobrenadante resultante foi em seguida misturada com cinco volumes de ácido fórmico a 0,2% em água, injetada no HPLC e resolvida em um gradiente de metanol (contendo 0,18-0,2% de ácido fórmico). O sinal analítico integrado foi corrigido para aquele do padrão interno e comparado com a curva padrão adequado com a finalidade de definir a concentração do analisado.
Os parâmetros farmacocinéticos mostrados na Tabela 4 foram obtidos usando o pacote WinNonlin Software (Pharsight Corp, Mountain View, CA).
Tabela 4
Via de Dose Composto T1/2 h MRTinf Clobs AUClast E
Admiti. mg/kg H mL/h/kg Ng-h/ml %
IV 5 8 13, 9 20,3 0, 117 30,2
19 2, 96 6,26 0, 142 35
26 1, 62 2,4 0, 691 10, 3
Oral 50 8 122,4 40,5
19 191,7 54,8Embora a presente invenção tenha sido descrita em algum detalhe para fins de clareza e compreensão, aquele versado na técnica entenderá que diversas alterações em forma e detalhe podem ser realizadas sem divergir do verdadeiro âmbito da invenção. Todas as figuras, tabelas, apêndices, pedidos de patente e publicações, mencionados acima, são aqui incorporados como referência nas suas totalidades.

Claims (92)

1. Método de modulação de um sistema de proteína cinase ativado por estresse (SAPK), caracterizado por compreender o contato um composto com uma proteína cinase ativada por mitogênio p38 (MAPK),em que o composto exibe um EC50 na faixa entre aproximadamente luM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de pelo menos uma MAPK p38 eem que o contato é conduzido em uma concentração de modulação SAPK que é menor do que um EC30 para inibição de pelo menos uma MAPK p3 8 pelo composto.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da MAPK p38 ser selecionada a partir do grupo que consiste em p38a, p38J3, p38y e p38õ.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do contato ser conduzido a uma concentração de modulação de SAPK que é menor que um EC2o para inibição de MARK p3 8 pelo composto.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do contato ser conduzido a uma concentração de modulação de SAPK que é menor que um ECi0 para inibição de MARK p3 8 pelo composto.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato dos valores de EC50 e os valores de EC30 serem obtidos a partir de uma curva de resposta de dose.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da concentração de modulação de SAPK ser eficaz para alterar a liberação de TNFa no sangue todo por pelo menos 15%.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de EC50 estar na faixa entre aproximadamente 50 uM e aproximadamente 650uM.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto compreender um anel de piridona.
9. Método, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser do Gênero Ia:Ri, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste de H, Ci-Ci0 alquila, Ci-Ci0 alquila substituída, Ci-Ci0 alquenila, Ci-C10 haloalquila, Ci-Cio nitroalquila, Ci-Ci0 tioalquila, Ci-C10 hidroxialquila, Ci-C10 alcóxi, fenil, fenil substituído, halogênio, Ci-Ci0 alcoxialquila, Ci-Cio carbóxi, alcoxicarbonila, CO-uronida, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo; eXi, X2, X3, X4, e X5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, halogênio, Ci-Ci0 alcóxi e hidróxi.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato do composto ser um metabólito, hidrato, solvente, ou pró-fármaco de um composto do Gênero Ia.Gênero Ia;onde
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser do Gênero Ib:<formula>formula see original document page 105</formula>ondeX3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, Ci-Ci0 alcóxi, e OH;R2 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, Ci-Ci0 alquila, Ci-C10 alquila substituída, Ci-Ci0 hidroxialquila, Ci-Ci0 alcoxialquila, Ci_-C10 carbóxi, Ci-Ci0 alcoxicarbonila, CO-uronida, CO-monossacarídeo, C0-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo; eR4 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, e OH.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser do Gênero Ic:<formula>formula see original document page 105</formula>X3 é selecionado do grupo que consiste em H, F, OH, eR2 é selecionado do grupo que consiste em H, CF3, CH2F, CH2OH, COOH, CO-Glucoronida, Br, CH3, e CH2OCH3;R4 é selecionado do grupo que consiste em H e OH;sob a condição de que quando R4 e X3 são H, R2 não éCH3.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser do Subgenero II:<formula>formula see original document page 106</formula>ondeX3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, OH, e OCH3;R2 é selecionado do grupo que consiste em H, CF3, CHF2/ CH2F, CH2OH, COOH, CO-Glucoronida, Br, CH3, e CH2OCH3 ; eR4 é selecionado do grupo que consiste em H e OH, sob a condição de que quando R4 e X3 são H, R2 não é CH3.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser do Subgenero III:<formula>formula see original document page 106</formula>em queX3 é selecionado do grupo que consiste em H, F, e OH;CH2F,R2 é selecionado do grupo que consiste em H, Br, CHF2, e CF3.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser do Subgenero IV:onde X3 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, Ci-Ci0 alcóxi, Ci-C10 alquila, Ci-Ci0 alquila substituída, Ci-Cio alquenila, Ci-Ci0 haloalquila, Cx-Cio nitroalquila, Ci-Ci0 tioalquila, Ci-Ci0 hidroxialquila, fenil, fenil substituído, Cx-Cio alcoxialquila, Cx-Cio carbóxi, Ci-Ci0 alcoxicarbonila, CO-uronida, C0-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo.
16. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser do Subgenero V:em que X3 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, Ci-Ci0 alcóxi, Ci-Cm alquila, Ci-Cio alquila substituída, Ci-C10 alquenila, Ci-Ci0 haloalquila, Cx-C10 nitroalquila, Ci-Cio tioalquila, Ci-Ci0 hidroxialquila, fenil, fenil substituído, Ci-C10 alcoxialquila, Cx-Cio carbóxi, Ci-Ci0 alcoxicarbonila, CO-uronida, C0-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo.
17. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser do Gênero VI:Subgenero IV;OSubgenero V;<formula>formula see original document page 108</formula>Gênero VI;ondeAr é piridinila ou fenil; Z é O ou S;X3 é H, F, Cl, OH, CH3, ou OCH3;R2 é metila, C(=0)H, C(=0)CH3, C(=0)OCH3, C(=0)0-glucosil, fluorometil, difluororaetil, trifluorometil, brotno, metilmetoxil, raetilhidroxil, ou fenil; eR4 é H ou um hidroxil;sob a condição de que quando R2 é trif luorometil, Z é O, R4 é H e Ar é fenil, o fenil não é apenas substituído na posição 4' por h, F, ou OH.
18. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser do Gênero VII:em queX3 é selecionado do grupo que consiste em H,halogênio, Ci-Ci0 alcóxi, e OH;Yi, Y2, Y3 e Y4 são independentemente selecionadosGênero VIIdentre o grupo que consiste de H, C1-C10 alquila, C1-C10 alquila substituída, C1-C10 alquenila, Ci-C10 haloalquila, Cí-Cío nitroalquila, C1-C10 tioalquila, C1-C10 hidroxialquila, Ci-Ci0 alcóxi, fenil, fenil substituído, halogênio, hidroxil, C1-C10 alcoxialquila, C1-C10 carbóxi, C1-C10 alcoxicarbonila; eR4 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, e OH.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato do composto ser:
20. Método de tratamento ou prevenção de um estado doentio em um indivíduo, caracterizado por compreender:identificar um indivíduo em risco para ou que possua uma condição selecionada a partir de uma condição inflamatória e uma condição fibrótica;administrar um composto ao indivíduo em uma quantidade eficaz para tratar ou impedir a condição;em que o composto exibe um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de pelo menos uma MAPK p38 eem que a quantidade eficaz produz uma concentração de sangue ou soro ou de outro fluido corporal que seja inferior a EC30 para a inibição de pelo menos uma MAPK p38.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato da condição ser selecionada a partir do grupo que consiste em fibrose, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, síndrome obliterosa bronquiolites; fibrose alograft crônica; artrite reumatóide,- espondilite reumatóide; osteoartrite; gota; sépsi; choque séptico; choque endotóxico; sépsi gram-negativa; síndrome do choque tóxico; síndrome da dor miofacial (MPS); Shiguelosi; asma; síndrome de doença respiratória adulta; doença intestinal inflamatória; doença de Crohn; psoríase; eczema; colite ulcerativa; nefrite glomerular; esclerodermia; tireoidite crônica; doença de Grave; doença de Ormond; gastrite auto-imune; misatemia grave; anemia hemolítica auto-imune; neutropenia auto-imune; trombocitopenia; fibrose pancreática; hepatite ativa crônica; fibrose hepática; doença renal; fibrose renal, síndrome intestinal irritável; pirese; restenose; malária cerebral; derrame e dano isquêmico; trauma neural; mal de Alzheimer; doença de Huntington; mal de Parkinson; dor aguda e crônica; alergias; hipertrofia cardíaca; falência do coração crônica; síndrome coronária aguda; caquexia; malária; lepra; leishmaniose, doença de Lyme; síndrome de Reiter; sinusite aguda; degeneração muscular, bursite; tendinite; tenosinusite; síndrome de disco vertebral com hérnia, rompido, ou com prolapso; osteopetrose; trombose; silicose; sarcosi pulmonar; doenças de reabsorção de osso; câncer; Esclerose Múltipla, lúpus; fibromialgia; AIDS; Herpes Zoster, Herpes Simples, vírus de gripe, Síndrome Respiratória Aguda Severa (SARS); citomegalovírus; e diabetes mellitus.
22. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato da quantidade efetiva ser menor que 50% de uma quantidade que provoca um efeito colateral indesejável no indivíduo.
23. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato do composto inibir uma cinase no percurso de sinalização de SAPK.
24. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato do composto ser um análogo de pirfenidoina.
25. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato do composto ser do Gênero Ia:Ri/ R2/ R3 e R4 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste de H, C1-C10 alquila, Ci-C10 alquila substituída, Cí-Cio alquenila, C1-C10 haloalquila, Ci-Qlo nitroalquila, C1-C10 tioalquila, C1-C10 hidroxialquila, Ci-C10 alcóxi, fenil, fenil substituído, halogênio, Ci-C10 alcoxialquila, C1-C10 carbóxi, alcoxicarbonila, CO-uronida, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo;Xi, X2, X3, X4, e X5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, halogênio, Ci-C10 alcóxi e hidróxi.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato do composto ser um metabólito,Gênero Ia;ondeehidrato, solvente, ou pró-fármaco de um composto do Gênero Ia.
27. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato do composto ser do Gênero Ib:X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, Ci-Cio alcóxi, e OH;R2 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, Ci-Ci0 alquila, Ci-Ci0 alquila substituída, Ci-Ci0 hidroxialquila, Ci-Ci0 alcoxialquila, Ci-Ci0 carbóxi, Ci-Ci0 alcoxicarbonila, CO-uronida, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarxdeo, e CO-polissacarídeo; eR4 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, e OH.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato do composto ser um metabólito, hidrato, solvente, ou pró-fármaco de um composto do Gênero
29. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato do composto ser do Gênero Ic:Gênero Ibonde<formula>formula see original document page 112</formula>Gênero Ic,ondeX3 é selecionado do grupo que consiste em H, F, OH, eOCH3 ;R2 é selecionado do grupo que consiste em H, CF3, CHF2, CH2F, CH2OH, COOH, CO-Glucoronida, Br, CH3, e CH2OCH3; eR4 é selecionado do grupo que consiste em H e OH;sob a condição de que quando R4 e X3 são H, R2 não éCH3.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato do composto ser um metabólito, hidrato, solvente, ou pró-fármaco de um composto do Gênero Ic.
31. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato do composto ser selecionado a partir dos Compostos 1 a 12 e 14 como segue:Número do Composto composto<formula>formula see original document page 114</formula>Número do Composto composto
32. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato do composto ser do Subgenero II:Subgenero II;ondeX3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, OH, e OCH3;R2 é selecionado do grupo que consiste em H, CF3, CHF2, CH2F, CH2OH, COOH, CO-Glucoronida, Br, CH3, e CH2OCH3 ; eR4 é selecionado do grupo que consiste em H e OH, sob a condição de que quando R4 e X3 são H, R2 não é CH3.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato do composto ser um metabólito, hidrato, solvente, ou pró-fármaco de um composto do Subgenero II.
34. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato do composto ser do Subgenero III:<formula>formula see original document page 116</formula>Subgênero III;em queX3 é selecionado do grupo que consiste em H, F, e OH;R2 é selecionado do grupo que consiste em H, Br, CH2F, CHF2, e CF3.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato do composto ser um metabólito,Subgênero III.<formula>formula see original document page 116</formula>
36. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato do composto ser do Subgênero IV:onde X3 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, Ci-Ci0 alcóxi, Ci-Ci0 alquila, Ci-Ci0 alquila substituída, Ci-Ci0 alquenila, Ci-Cj.0 haloalquila, Ci-Ci0 nitroalquila, Ci-Ci0 tioalquila, Ci-Ci0 hidroxialquila, fenil, fenil substituído, Cx-C10 alcoxialquila, Ci-Ci0 carbóxi, Ci-C10 alcoxicarbonila, CO-uronida, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato do composto ser um metabólito,hidrato, solvente, ou pró-fármacode um composto doSubgenero IV.
38. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato do composto ser do Subgenero V:<formula>formula see original document page 117</formula>em que X3 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, Cx-Cio alcóxi, Ci-C10 alquila, Ci-C10 alquila substituída, Ci-Ci0 alquenila, Ci-C10 haloalquila, Ci-C10 nitroalquila, Ci-C10 tioalquila, C^-Cio hidroxialquila, fenil, fenil substituído, Ci-Ci0 alcoxialquila, Ci-Ci0 carbóxi, Ci-Ci0 alcoxicarbonila, CO-uronida, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato do composto ser um metabólito, hidrato, solvente, ou pró-fármaco de um composto do Subgenero V.
40. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato do composto ser do Subgenero VI:<formula>formula see original document page 117</formula>Ar é piridinila ou fenil; Z é O ou S;X3 é H, F, Cl, OH, CH3, ou OCH3;R2 é metila, C(=0)H, C(=0)CH3, C(=0)OCH3, C(=0)0-glucosil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, bromo, metilmetoxil, metilhidroxil, ou fenil; eR4 é H ou um hidroxil;sob a condição de que quando R2 é trif luorometil, Z é O, R4 é H e Ar é fenil, o fenil não é apenas substituído na posição 4' por h, F, ou OH.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato do composto ser um metabólito, hidrato, solvente, ou pró-fármaco de um composto do Subgênero VI.
42. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato do composto ser selecionado a partir dos Compostos 14 a 32 como segue:<formula>formula see original document page 118</formula><formula>formula see original document page 119</formula><formula>formula see original document page 120</formula>
43. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato do composto ser do Gênero VII:<formula>formula see original document page 121</formula>X3 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, Ci-Ci0 alcóxi, e OH;Yi, Y2, Y3 e Y4 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste de H, Ci-Ci0 alquila, Ci-Ci0 alquila substituída, Ci-Ci0 alquenila, Ci-Ci0 haloalquila, Ci-Cio nitroalquila, Ci-Ci0 tioalquila, Ci-Ci0 hidroxialquila, Ci-Cio alcóxi, fenil, fenil substituído, halogênio, hidroxil, Ci-Cio alcoxialquila, Ci-Ci0 carbóxi, Ci-Ci0 alcoxicarbonila; eR4 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, e OH.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato do composto ser um metabólito, hidrato, solvente, ou pró-fármaco de um composto do Gênero VII.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato do composto ser:Gênero VII<formula>formula see original document page 121</formula>
46. Método para identificar um composto farmaceuticamente ativo, caracterizado por compreender:propiciar uma biblioteca de compostos;ensaiar diversos compostos a partir da biblioteca para inibição de pelo menos uma MAPK p38 eselecionar pelo menos um composto a partir dos diversos compostos, em que o composto selecionado exiba um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1000 uM para a inibição de pelo menos uma MAPK p38.
47. Método para identificar um composto farmaceuticamente ativo, caracterizado por compreender:propiciar uma biblioteca de compostos;ensaiar diversos compostos a partir da biblioteca para inibição de secreção em um fluido corporal in vivo eselecionar pelo menos um composto dentre diversos compostos, em que o composto selecionado exibe um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1000 uM para inibição de secreção TNFa em um fluido corporal in vivo.
48. Método para identificar um composto farmaceuticamente ativo, caracterizado por compreender:propiciar uma biblioteca de compostos;ensaiar diversos compostos a partir da biblioteca para inibição de secreção por células em cultura in vitro eselecionar pelo menos um composto dentre diversos compostos, em que o composto selecionado exibe um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1000 uM para inibição de secreção TNFa em um fluido corporal in vitro.
49. Método para identificar um compostofarmaceuticamente ativo, caracterizado por compreender:propiciar uma biblioteca de compostos;ensaiar diversos compostos a partir da biblioteca para inibição de secreção em um fluido corporal in vivo; eselecionar pelo menos um composto dentre diversos compostos, em que o composto selecionado exibe um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1000 uM para inibição de secreção TNFa por células em cultura in vitro.
50. Método para identificar um composto farmaceuticamente ativo, caracterizado por compreender:propiciar uma biblioteca de compostos;ensaiar diversos compostos a partir da biblioteca para inibição de secreção por células em cultura in vitro eselecionar pelo menos um composto dentre diversos compostos, em que o composto selecionado exibe um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1000 uM para inibição de secreção TNFa em um fluido corporal in vivo.
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47, 48, 49 ou 50, caracterizado por compreender ainda a determinação de uma toxicidade mamífera do composto selecionado.
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47, 48, 49 ou 50, caracterizado por compreender ainda a administração do composto selecionado a um indivíduo de teste.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato do indivíduo de teste ter ou estar em risco de ter uma condição inflamatória.
54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47, 48, 49 ou 50, caracterizado pelo fato do composto ser selecionado a partir do grupo que consiste em p38a, p38£, p38y e p38õ.
55. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de EC50 ser obtido a partir de uma curva de resposta de dose.
56. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de EC50 estar na faixa entre aproximadamente 50 uM e aproximadamente 650 uM.
57. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de EC50 ser obtido a partir de uma curva de resposta de dose.
58. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de EC50 estar na faixa entre aproximadamente 50 uM e aproximadamente 650 uM.
59. Composto caracterizado por ter a fórmula do Subgênero III:X3 é selecionado do grupo que consiste em H, F, e OH;R2 é selecionado do grupo que consiste em H, Br, CH2F, CHF2, e CF3 eem que o composto exibe um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de MAPK p38; ou um sal, éster, solvente ou pró-Subgênero III;em quefármaco farmaceuticamente aceitável do composto.
60. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato do composto ser selecionado a partir dos Compostos 8 a 12 como segue: Número Composto do composto
61. Composto, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de ter um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de MAPK p3 8.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 61,caracterizado pelo fato de ter um EC50 na faixa entre aproximadamente 50 uM e aproximadamente 650 uM.
63. Composto, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de ter um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de secreção de TNFa em um fluido corporal in vivo.
64. Composto, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de ter um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 pM e aproximadamente 1.000 pM para inibição de secreção de TNFa por células cultivada in vitro.
65. Composto caracterizado por ter a fórmula do Gênero VI:ondeAr é piridinila ou fenil; Z é O ou S;X3 é H, F, Cl, OH, CH3, OU 0CH3;R2 é metila, C(=0)H, C(=0)CH3, C(=0)OCH3, C(=0)0-glucosil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, bromo, metilmetoxil, metilhidroxil, ou fenil; esob a condição de que quando R2 é trif luorometil, Z é O, R4 é H e Ar é fenil, o fenil não é apenas substituído na posição 4' por h, F, ou OH;Gênero VI;R4 é H ou um hidroxil;em que o composto exibe um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de MAPK p38; ou um sal, éster, solvente ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do composto.
66. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato do composto ser selecionado a partir dos Compostos 14 a 32 como segue:<formula>formula see original document page 127</formula><formula>formula see original document page 128</formula><formula>formula see original document page 129</formula>
67. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de ter um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de MAPK p3 8.
68. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de ter um ECS0 na faixa entre aproximadamente 50 uM e aproximadamente 650 uM.
69. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de ter um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de secreção de TNFa em um fluido corporal in vivo.
70. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de ter um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de secreção de TNFa por células cultivada in vitro.
71. Composto caracterizado por ter a fórmula do Gênero VII:Gênero VIIem queX3 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, Ci-Ci0 alcóxi, e OH;Yi, Y2, Y3 e Y4 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste de H, Ci-Ci0 alquila, Ci-Cioalquila substituída, C1-C10 alquenila, C1-C10 haloalquila, Ci-C10 nitroalquila, C1-C10 tioalquila, Ci-Ci0 hidroxialquila, C1-C10 alcóxi, fenil, fenil substituído, halogênio, hidroxil, C1-C10 alcoxialquila, C1-C10 carbóxi, C1-C10 alcoxicarbonila;R4 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, e OH eem que o composto exibe um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de MAPK p38; ou um sal, éster, solvente ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do composto.
72. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de ter um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de MAPK p38.
73. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de ter um EC50 na faixa entre aproximadamente 50 pM e aproximadamente 650 uM.
74. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de ter um EC50 na faixa entre1aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de secreção de TNFa em um fluido corporal in vivo.
75. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de ter um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de secreção de TNFa por células cultivada in vitro.
76. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado por ter a fórmula:<formula>formula see original document page 132</formula>
77. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de ter um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de MAPK p38.
78. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de ter um EC50 na faixa entre aproximadamente 50 uM e aproximadamente 650 uM.
79. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de ter um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de secreção de TNFa em um fluido corporal in vivo.
80. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de ter um EC50 na faixa entre aproximadamente 1 uM e aproximadamente 1.000 uM para inibição de secreção de TNFa por células cultivada in vitro.
81. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto da reivindicação 59 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
82. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto da reivindicação 65 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
83. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto da reivindicação 71 e um excipientefarmaceuticamente aceitável.
84. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 81, caracterizada pelo fato da composição conter uma quantidade do referido composto que é selecionada para administração a um paciente em uma programação selecionada a partir de: duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez a cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana e uma vez por semana.
85. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 82, caracterizada pelo fato da composição conter uma quantidade do referido composto que é selecionada para administração a um paciente em uma programação selecionada a partir de: duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez a cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana e uma vez por semana.
86. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 83, caracterizada pelo fato da composição conter uma quantidade do referido composto que é selecionada para administração a um paciente em uma programação selecionada a partir de: duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez a cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana e uma vez por semana.
87. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato do referido composto ser administrado ao referido paciente em uma programação selecionada a partir de: duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez a cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana e uma vez por semana.
88. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato do referido composto seradministrado ao referido paciente em uma programação selecionada a partir de: duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez a cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana e uma vez por semana.
89. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato da condição ser síndrome obliterosa bronquiolites.
90. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato da condição ser fibrose allograft10 crônica.
91. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato da condição ser fibrose pulmonar idiopãtica.
92. Método, de acordo com a reivindicação 21, 15 caracterizado pelo fato da condição ser doença pulmonarobstrutiva crônica.
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