BRPI0917592B1 - Anticorpo anti-pd-l1, composição, artigos manufaturados e usos de uma composição - Google Patents

Anticorpo anti-pd-l1, composição, artigos manufaturados e usos de uma composição Download PDF

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Abstract

polipeptídeo de região variável de cadeia pesada, anticorpos anti-pd-l1, composição, ácidos nucleicos, vetor, célula hospedeira, processo para produção de anticorpo 5 anti-pd-l1, artigos manufaturados, método de acentuação da função da célula t, usos de uma composição e polipeptídeo de região variável de cadeia leve. a presente invenção refere-se a anticorpos anti-pd-l1, ao ácido nucleico que os codifica, suas composições terapêuticas e seu uso para acentuar a função da célula t visando a regulação ascendente das respostas imunológicas mediadas por célula e o tratamento de distúrbios disfuncionais de célula t, incluindo infecção (por exemplo, aguda e crônica) e imunidade tumoral.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridades sob 35 USC 119(e) do Pedido de Patente Provisório U.S. N ° 61/121092, depositado em 9 de dezembro de 2008, cuja descrição está aqui incorporada em sua totalidade a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se, em geral, à função imune e ao melhoramento da função de célula T, incluindo a regulação ascendente de reações imunes mediadas por células e o tratamento de distúrbios disfuncionais de célula T.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] O co-estímulo ou a provisão de dois sinais distintos para células T é um modelo amplamente aceito de ativação de linfócitos T em repouso por células que apresentam antígeno (APCs). Lafferty et al., Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 53: 27 a 42 (1975). Esse modelo fornece, ainda, a discriminação entre antígeno próprio (self) e não próprio (non-self) e imunotolerância. Bretscher et al., Science 169: 1042 a 1049 (1970); Bretscher, P.A., P.N.A.S. USA 96: 185 a 190 (1999); Jenkins et al., J. Exp. Med. 165: 302 a 319 (1987). O sinal primário, ou o sinal específico de antígeno, é transduzido através do receptor de célula T (TCR) seguindo o reconhecimento de peptídeo antígeno estrangeiro apresentado no contexto de complexo principal de histocompatibilidade (MHC). O segundo sinal ou sinal co-estimulador é aplicado às células T por moléculas co-estimuladoras expressas em células apresentadoras de antígeno (APCs), e induz as células T a promoverem a expansão clonal, a secreção de citoquina e a função efetora. Lenschow et al., Ann. Rev. Immunol. 14:233 (1996). Na ausência de co-estímulo, as células T podem se tornar refratárias ao estímulo de antígeno, não montar uma reação imune eficaz e, além disso, podem resultar em exaustão ou tolerância aos antígenos estrangeiros.
[004] O modelo de sinal duplo simples pode ser uma super- simplificação porque a força do sinal TCR tem, na verdade, uma influencia quantitativa na ativação e diferenciação de células T. Viola et al., Science 273: 104 a 106 (1996); Sloan-Lancaster, Nature 363: 156 a 159 (1993). Além disso, a ativação de células T pode ocorrer mesmo na ausência de sinal co-estimulador se a força de sinal TCR for alta. Mais importante, as células T recebem ambos os sinais co-estimuladores secundários positivo e negativo. A regulação de tais sinais positivo e negativo é crucial para maximizar as reações imunes protetoras do hospedeiro, enquanto mantém a imunotolerância e evita a auto-imunidade.
[005] Sinais secundários negativos parecem necessários para a indução de tolerância a células T, enquanto sinais positivos promovem a ativação de células T. Enquanto o modelo de sinal duplo simples ainda fornece uma explicação válida para linfócitos intocados, a resposta imunológica de um hospedeiro é um processo dinâmico, e sinais co-estimuladores também podem ser fornecidos a células T expostas a antígenos.
[006] O mecanismo de co-estimulação é de interesse terapêutico porque mostrou-se que a manipulação de sinais co-estimuladores fornece um meio ou para melhorar ou para encerrar a resposta imunológica baseada em célula. Recentemente, encontrou-se que uma disfunção ou anergia de células T ocorre simultaneamente a uma expressão induzida e sustentada do receptor inibidor, polipeptídeo de morte programada 1 (PD-1). Como consequência, o PD- 1 de alvo terapêutico e outras moléculas que sinalizam através de interações com PD-1, como o ligando de morte programada 1 (PD-L1) e o ligando de morte programada 2 (PD-L2), são uma área de interesse intenso. A inibição de sinalização de PD-L1 foi proposta como um meio para melhorar a imunidade de células T para o tratamento de câncer (por exemplo, imunidade de tumor) e infecção, incluindo ambas as infecções aguda e crônica (por exemplo, persistente). Entretanto, como um terapêutico ótimo direcionado a um alvo nesse trajeto ainda não foi comercializado, há uma necessidade medica significativa não atendida.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção fornece anticorpos anti-PD-L1, incluindo os ácidos nucleicos que encodificam e as composições contêm tais anticorpos, e para seu uso para melhorar a função de célula T para regular ascendentemente as reações imunes mediadas por célula e para o tratamento de distúrbios disfuncionais de célula T, incluindo infecção (por exemplo, aguda e crônica) e imunidade de tumor.
[008] Em uma modalidade, a invenção fornece um polipeptídeo de região variável de cadeia pesada isolado que compreende uma sequência de HVR-H1, HVR-H2 e HVR-H3, em que:(a) a sequência de HVR-H1 é GFTFSX1SWIH (SEQ ID N°:1);(b) a sequência de HVR-H2 é AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (SEQ ID N°:2);(c) a sequência de HVR-H3 é RHWPGGFDY (SEQ ID N°:3); em que, ainda: X1 é D ou G; X2 é S ou L; X3 é T ou S.
[009] Em um aspecto específico, X1 é D; X2 é S e X3 é T. em outro aspecto, o polipeptídeo compreende, ainda, as sequências estruturais de cadeia pesada de região variável justapostas entre as HVRs de acordo com a fórmula: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4). Em ainda outro aspecto, as sequências estruturais são derivadas de sequências estruturais de consenso humanas. Em um aspecto adicional, as sequências estruturais são sequências estruturais de consenso de subgrupo III de VH. Em ainda outro aspecto, pelo menos uma das sequências estruturais é a seguinte:HC-FR1 é EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID N°:4) HC-FR2 é WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID N°:5)HC-FR3 é RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID N°:6)HC-FR4 é WGQGTLVTVSA (SEQ ID N°:7).
[010] Em ainda outro aspecto, o polipeptídeo de cadeia pesada é combinado, adicionalmente, a uma cadeia leve de região variável que compreende uma HVR-L1, HVR-L2 e HVR-L3, em que:(d) a sequência de HVR-L1 é RASQX4X5X6TX7X8A (SEQID Nos:8);(e) a sequência de HVR-L2 é SASX9LX10S, (SEQID Nos:9);(f) a sequência de HVR-L3 é QQX11X12X13X14PX15T (SEQ ID Nos:10);em que: X4 é D ou V; X5 é V ou I; X6 é S ou N; X7 é A ou F; X8 é V ou L; X9 é F ou T; X10 é Y ou A; X11 é Y, G, F ou S; X12 é L, Y, F ou W; X13 é Y, N, A, T, G, F ou I; X14 é H, V, P, T ou I; X15 é A, W, R, P ou T.
[011] Em ainda outro aspecto, X4 é D; X5 é V; X6 é S; X7 é A; X8 é V; X9 é F; X10 é Y; X11 é Y; X12 é L; X13 é Y; X14 é H; X15 é A. Em ainda outro aspecto adicional, a cadeia leve compreende, ainda, sequências estruturais de cadeia leve de região variável justapostas entre as HVRs de acordo com a fórmula: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Em ainda outro aspecto adicional, as sequências estruturais são derivadas de sequências estruturais de consenso humanas. Em ainda outro aspecto adicional, as sequências estruturais são arcabouço de consenso I de Kappa VL. Em um aspecto adicional, pelo menos uma das sequências estruturais é a seguinte:LC-FR1 é DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID N°:11)LC-FR2 é WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID N°:12)LC-FR3 é GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID N°:13)LC-FR4 é FGQGTKVEIKR (SEQ ID N°:14).
[012] Em outra modalidade, a invenção fornece um anticorpo anti- PD-L1 isolado ou um fragmento de ligação ao antígeno que compreende uma sequência de região de cadeia pesada e uma de cadeia leve, em que:(a) A cadeia pesada compreende HVR-H1, HVR-H2 e HVR-H3, em que, ainda:(i) a sequência HVR-H1 é GFTFSX1SWIH; (SEQ ID N°:1)(ii) a sequência HVR-H2 é AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (SEQ ID N°:2)(iii) a sequência HVR-H3 é RHWPGGFDY (SEQ ID N°:3), e(b) A cadeia leve compreende HVR-L1, HVR-L2 e HVR-L3, em que, ainda:(i) a sequência HVR-L1 é RASQX4X5X6TX7X8A (SEQ ID Nos:8)(ii) a sequência HVR-L2 é SASX9LX10S (SEQ ID Nos:9); e(iii) a sequência HVR-L3 é QQX11X12X13X14PX15T (SEQ ID Nos:10); em que, ainda: X1 é D ou G; X2 é S ou L; X3 é T ou S; X4 é D ou V; X5 é V ou I; X6 é S ou N; X7 é A ou F; X8 é V ou L; X9 é F ou T; X10 é Y ou A; X11 é Y, G, F, ou S; X12 é L, Y, F ou W; X13 é Y, N, A, T, G, F ou I; X14 é H, V, P, T ou I; X15 é A, W, R, P ou T.
[013] Em um aspecto específico, X1 é D; X2 é S e X3 é T. Em outro aspecto, X4 é D; X5 é V; X6 é S; X7 é A; X8 é V; X9 é F; X10 é Y; X11 é Y; X12 é L; X13 é Y; X14 é H; X15 é A. Em ainda outro aspecto, X1 é D; X2 é S e X3 é T, X4 é D; X5 é V; X6 é S; X7 é A; X8 é V; X9 é F; X10 é Y; X11 é Y; X12 é L; X13 é Y; X14 é H e X15 é A.
[014] Em um aspecto adicional, a região variável de cadeia pesada compreende uma ou mais sequências estruturais justapostas entre as HVRs como: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC- FR4), e as regiões variáveis de cadeia leve compreendem uma ou mais sequências estruturais justapostas entre as HVRs como: (LC-FR1)-(HVR-L1)- (LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Em ainda outro aspecto, as sequências estruturais são derivadas de sequências estruturais de consenso humanas. Em ainda outro aspecto adicional, as sequências estruturais de cadeia pesada são derivadas de uma sequência I, II ou III do subgrupo Kabat. Em ainda outro aspecto adicional, a sequência estruturais de cadeia pesada é um arcabouço de consenso de subgrupo III de VH. Em ainda um aspecto adicional, uma ou mais das sequências estruturais de cadeia pesada é a seguinte:HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ IDN°:4)HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID N°:5)HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCA(SEQ ID N°:6)HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID N°:7).
[015] Em ainda outro aspecto, as sequências estruturais de cadeia leve são derivadas de uma sequência de subgrupo I, II, III ou IV de kappa de Kabat. Em um aspecto ainda mais adicional, as sequências estruturais de cadeia leve são um arcabouço de consenso I de Kappa VL. Em um aspecto ainda mais adicional, uma ou mais das sequências estruturais de cadeia leve é o seguinte:LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQID N°:11)LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQID N°:12)LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID N°:13)LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQID N°:14).
[016] Em um aspecto ainda mais específico, o anticorpo compreende, ainda, uma região constante humana ou murina. Em ainda outro aspecto, a região constante humana é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. Em ainda outro aspecto específico, a região constante humana é IgG1. Em um aspecto ainda mais adicional, a região constante murina é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. Em um aspecto ainda mais adicional, a região constante murina é IgG2A. Em um aspecto ainda mais específico, o anticorpo tem função efetora mínima ou reduzida. Em um aspecto ainda mais específico, a função efetora mínima resulta de uma “mutação Fc menos efetora” ou aglicosilação. Em uma modalidade ainda mais adicional, a mutação Fc menos efetora é uma substituição N297A ou D265A/N297A na região constante.
[017] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um anticorpo anti-PD-L1 que compreende uma sequência de região variável de cadeia pesada e uma de cadeia leve, em que:(a) A cadeia pesada compreende, ainda uma sequência HVR-H1, HVR-H2 e uma HVR-H3 que têm pelo menos 85% de identidade de sequência em relação a GFTFSDSWIH (SEQ ID N°:15), AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID N°:16) e RHWPGGFDY (SEQ ID N°:3), respectivamente, ou(b) A cadeia leve compreende, ainda, uma sequência HVR-L1, HVR-L2 e uma HVR-L3 que têm pelo menos 85% de identidade de sequência em relação a RASQDVSTAVA (SEQ ID N°:17), SASFLYS (SEQ ID N°:18) e QQYLYHPAT (SEQ ID N°:19), respectivamente.
[018] Em um aspecto específico, a identidade de sequência é de 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%. Em outro aspecto, a região variável de cadeia pesada compreende uma ou mais sequências estruturais justapostas entre as HVRs como: (HC-FR1)- (HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), e as regiões variáveis de cadeia leve compreendem uma ou mais sequências estruturais justapostas entre as HVRs como: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC- FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Em ainda outro aspecto, as sequências estruturais são derivadas de sequências estruturais de consenso humanas. Em um aspecto ainda mais adicional, as sequências estruturais de cadeia pesada são derivadas de uma sequência I, II ou III de subgrupo Kabat. Em um aspecto ainda mais adicional, a sequência estrutural de cadeia pesada é um arcabouço de consenso de subgrupo III de VH. Em um aspecto ainda mais adicional, uma ou mais das sequências estruturais de cadeia pesada é a seguinte:HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQID N°:4)HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID N°:5)HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID N°:6)HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID N°:7).
[019] Em ainda outro aspecto, as sequências estruturais de cadeia leve são derivadas de uma sequência de subgrupo I, II, III ou IV de kappa de Kabat. Em ainda outro aspecto, as sequências estruturais de cadeia leve são arcabouço de consenso I de Kappa VL. Em ainda outro aspecto, uma ou mais das sequências estruturais de cadeia leve é a seguinte:LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQID N°:11)LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID N°:12)LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID N°:13)LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID N°:14).
[020] Em ainda outro aspecto específico, o anticorpo compreende, ainda, uma região constante humana ou murina. Em um aspecto adicional, a região constante humana é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. Em um aspecto ainda mais específico, a região constante humana é IgG1. Em um aspecto ainda mais adicional, a região constante murina é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. Em ainda outro aspecto, a região constante murina é IgG2A. em ainda outro aspecto específico, o anticorpo tem função efetora mínima ou reduzida. Em ainda outro aspecto específico, a função efetora mínima resulta de uma “mutação Fc menos efetora” ou aglicosilação. Em ainda outra modalidade adicional, a mutação Fc menos efetora é uma substituição N297A ou D265A/N297A na região constante.
[021] Em ainda outra modalidade adicional, a invenção fornece um anticorpo anti-PD-L1 isolado que compreende uma sequência de região variável de cadeia pesada e uma de cadeia leve, em que:(c) a sequência de cadeia pesada tem pelo menos 85% de identidade de sequência em relação à sequência de cadeia pesada:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWI SPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPG GFDYWGQGTLVTVSA (SEQ ID N°:20), ou(d) as sequências de cadeia leve têm pelo menos 85% de identidade de sequência em relação à sequência cadeia leve:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEI KR (SEQ ID N°:21).
[022] Em um aspecto específico, a identidade de sequência é 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%. Em outro aspecto, a região variável de cadeia pesada compreende uma ou mais sequências estruturais justapostas entre as HVRs como: (HC-FR1)- (HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), e as regiões variáveis de cadeia leve compreendem uma ou mais sequências estruturais justapostas entre as HVRs como: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC- FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). Em ainda outro aspecto, as sequências estruturais são derivadas de sequências estruturais de consenso humanas. Em um aspecto adicional, as sequências estruturais de cadeia pesada são derivadas de uma Sequência I, II ou III do subgrupo Kabat. Em ainda outro aspecto adicional, a sequência estrutural de cadeia pesada é um arcabouço de consenso de subgrupo III de VH. Em ainda outro aspecto adicional, uma ou mais das sequências de arcabouço de cadeia pesada é o seguinte:HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQID N°:4)HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID N°:5)HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID N°:6)HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID N°:7).
[023] Em ainda outro aspecto, as sequências estruturais decadeia leve são derivadas de uma sequência de subgrupo I, II, III ou IV de kappa de Kabat. Em ainda outro aspecto, as sequências estruturais de cadeia leve são arcabouço de consenso I de kappa VL. Em ainda outro aspecto, uma ou mais das sequências estruturais de cadeia leve são o seguinte:LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID N°:11)LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID N°:12)LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID N°:13)LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID N°:14).
[024] Em ainda outro aspecto específico, o anticorpo compreende, ainda, uma região constante humana ou murina. Em ainda outro aspecto adicional, a região constante humana é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. Em ainda outro aspecto específico, a região constante humana é IgG1. Em ainda outro aspecto adicional, a região constante murina é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. Em ainda outro aspecto adicional, a região constante murina é IgG2A. Em ainda outro aspecto específico, o anticorpo tem a função efetora mínima ou reduzida. Em ainda outro aspecto específico, a função efetora mínima resulta da produção em células procarióticas. Em ainda outro aspecto específico, a função efetora mínima resulta de uma “mutação Fc menos efetora” ou aglicosilação. Em uma modalidade adicional, a mutação Fc menos efetora é uma substituição N297A ou D265A/N297A na região constante.
[025] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece composições que compreendem qualquer um dos anticorpos anti-PD-L1 descritos acima em combinação com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[026] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um ácido nucleico isolado que encodifica uma sequência de região variável de cadeia leve ou uma de cadeia pesada de um anticorpo anti-PD-L1, em que:(e) a cadeia pesada compreende, ainda, uma sequência HVR-H1, HVR-H2 e uma HVR-H3 que têm pelo menos 85% de identidade de sequência em relação a GFTFSDSWIH (SEQ ID N°:15), AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID N°:16) e RHWPGGFDY (SEQ ID N°:3), respectivamente, e(f) a cadeia leve compreende, ainda, uma sequência HVR-L1, HVR-L2 e uma HVR-L3 que têm pelo menos 85% de identidade de sequência em relação a RASQDVSTAVA (SEQ ID N°:17), SASFLYS (SEQ ID N°:18) e QQYLYHPAT (SEQ ID N°:19), respectivamente.
[027] Em um aspecto específico, a identidade de sequência é 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%. Em um aspecto, a região variável de cadeia pesada compreende uma ou mais sequências estruturais justapostas entre as HVRs como: (HC-FR1)-(HVR- H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), e as regiões variáveis de cadeia leve compreendem uma ou mais sequências estruturais justapostas entre as HVRs como: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR- L3)-(LC-FR4). Em ainda outro aspecto, as sequências estruturais são derivadas das sequências estruturais de consenso humanas. Em um aspecto adicional, as sequências estruturais de cadeia pesada são derivadas de uma sequência I, II ou III do subgrupo Kabat. Em ainda outro aspecto adicional, a sequência estrutural de cadeia pesada é um arcabouço de consenso de subgrupo III de VH. Em ainda outro aspecto adicional, uma ou mais das sequências estruturais de cadeia pesada é a seguinte:HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQID N°:4)HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID N°:5)HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID N°:6)HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID N°:7).
[028] Em ainda outro aspecto, as sequências estruturais de cadeia leve são derivadas de uma sequência de subgrupo I, II, III ou IV de kappa de Kabat. Em ainda outro aspecto adicional, as sequências estruturais de cadeia leve são arcabouço de consenso I de kappa VL. Em ainda outro aspecto adicional, uma ou mais das sequências estruturais de cadeia leve é a seguinte:LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQID N°:11)LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID N°:12)LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID N°:13)LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID N°:14).
[029] Em ainda outro aspecto adicional, o anticorpo compreende, ainda, uma região constante humana ou murina. Em ainda outro aspecto, a região constante humana é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. Em ainda outro aspecto adicional, a região constante humana é IgG1. Em ainda outro aspecto, a região constante murina é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. Em ainda outro aspecto, a região constante murina é IgG2A. Em ainda outro aspecto, o anticorpo tem a função efetora mínima ou reduzida. Em ainda outro aspecto específico, a função efetora mínima resulta da produção em células procarióticas. Em ainda outro aspecto específico, a função efetora mínima resulta de uma “mutação Fc menos efetora” ou aglicosilação. Em ainda outro aspecto, a mutação Fc menos efetora é uma substituição N297A ou D265A/N297A na região constante.
[030] Em ainda outro aspecto, o ácido nucleico compreende, ainda, um vetor adequado para a expressão do ácido nucleico que encodifica qualquer um dos anticorpos anti-PD-L1 descritos anteriormente. Em ainda outro aspecto específico, o vetor compreende, ainda, uma célula hospedeira adequada para a expressão do ácido nucleico. Em ainda outro aspecto específico, a célula hospedeira é uma célula eucariótica ou uma célula procariótica. Em ainda outro aspecto específico, a célula eucariótica é uma célula mamífera, como a de Ovário de Hamster Chinês (CHO).
[031] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um processo de fabricação de um anticorpo anti-PD-L1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que compreende a cultura de uma célula hospedeira que contém ácido nucleico que encodifica qualquer um dos anticorpos anti-PD-L1 descritos anteriormente ou o fragmento de ligação ao antígeno em uma forma adequada para a expressão, sob condições adequadas para a produção de tal anticorpo ou fragmento, e a recuperação do anticorpo ou fragmento.
[032] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece uma composição que compreende um anticorpo anti-PD-L1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo conforme fornecido aqui e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[033] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um artigo manufaturado que compreende um recipiente que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição descrita aqui e um rótulo de embalagem que indica o uso para o tratamento de um distúrbio de disfunção de célula T.
[034] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um artigo manufaturado que compreende qualquer uma das composições anti-PD-L1 descritas acima em combinação com pelo menos uma molécula BNCA. Em um aspecto, as moléculas BNCA são um anticorpo, um fragmento de anticorpo de união a antígeno, oligopeptídeo de BNCA, RNAi de BNCA ou molécula pequena de BNCA. Em outro aspecto, a molécula co-estimuladora negativa B7 é selecionada a partir de um grupo que consiste em: CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD- L2, B7.1, B7-H3 e B7-H4.
[035] Em ainda outra modalidade, o artigo manufaturado compreende qualquer uma das composições anti-PD-L1 descritas acima em combinação com um agente quimioterápico. Em um aspecto, o agente quimioterápico é gemcitabina.
[036] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um artigo manufaturado que compreende qualquer um dos anticorpos anti-PD-L1 descritos acima em combinação com um ou mais agonistas de uma molécula co- estimulador positiva. Em um aspecto, uma molécula co-estimuladora positiva é uma molécula co-estimuladora da família B7. Em outro aspecto, uma molécula co-estimuladora positiva é selecionada a partir do grupo que consiste em: CD28, CD80, CD86, ICOS/ICOSL. Em ainda outro aspecto, a molécula co-estimuladora positiva é uma molécula co-estimuladora da família TNFR. Em um aspecto adicional, a molécula co-estimuladora TNFR é selecionada a partir de um grupo que consiste em: OX40/OX40L, 4-1BB/4-1BBL, CD27/CD27L, CD30/CD30L e HVEM/LIGHT, e fragmentos solúveis, constructos e anticorpos agonistas dos mesmos.
[037] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um artigo manufaturado que compreende qualquer um dos anticorpos anti-PD-L1 descritos acima em combinação com um ou mais antibióticos. Em um aspecto, o antibiótico é selecionado a partir do grupo que consiste em um agente anti-viral, agente anti-bacteriano, agente antifúngico, agente anti-protozoário.
[038] Em outro aspecto, o agente anti-viral é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de transcriptase reversa, inibidores de protease, inibidores de integrase, inibidores de entrada ou fusão, inibidores de maturação, inibidores de liberação viral, acentuadores de imunoreação, acentuadores de sinergísticos anti-virais, vacinas, agonistas hepáticos e terapias herbais. Em ainda outro aspecto, a combinação compreende uma ou mais categorias de agentes anti-virais.
[039] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um artigo manufaturado que compreende qualquer um dos anticorpos anti-PD-L1 descritos acima em combinação com uma ou mais vacinas.
[040] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um método de acentuar a função de célula T que compreende administrar uma quantidade eficaz de qualquer um dos anticorpos anti-PD-L1 descritos acima ou composições. Em um aspecto, o anticorpo anti-PD-L1 ou a composição rende transtorno de Células T disfuncionais.
[041] Em ainda outra modalidade adicional, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio de disfunção de célula T que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer anticorpo anti-PD-L1 descrito acima ou composições. Em um aspecto específico, o distúrbio de disfunção de célula T é infecção ou imunidade de tumor. Em outro aspecto, a infecção é aguda ou crônica. Em outro aspecto, a infecção crônica é persistente, latente ou lenta. Em ainda outro aspecto, a infecção crônica resulta de um patógeno selecionado a partir de um grupo que consiste em bactéria, vírus, fungos e protozoários. Em um aspecto adicional, o nível de patógeno no hospedeiro é reduzido. Em ainda outro aspecto, o método compreende, ainda, um tratamento com uma vacina. Em ainda outro aspecto, o método pode compreender, ainda, tratamento com um antibiótico. Em ainda outro aspecto, o patógeno é uma bactéria, e o método compreende, ainda, a administração de um agente antibacteriano. Em ainda outro aspecto, a bactéria é selecionada a partir do grupo que consiste em: Mycobacterium spp., Salmonella spp., Listeria spp., Streptococcus spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Klebsiella spp., Borrelia spp., Bacterioides fragillis, Treponema spp., e Helicobacter pylori. Em ainda outro aspecto adicional, o patógeno é um vírus, e o método compreende, ainda, a administração de um agente anti-viral. Em um aspecto adicional, o vírus é selecionado a partir de um grupo que consiste em: hepatite-B, -C, vírus simples da herpes -I, -II, vírus de imunodeficiência humana -I, -II, citomegalovírus, vírus de Eppstein Barr, papilomavírus humano, vírus linfotróficos humanos -I, -II, varicela zoster. Em ainda outra modalidade, o patógeno é um fungo, e o método compreende, ainda, a administração de um agente antifúngico. Em ainda outro aspecto, o distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em: aspergilose, blastomicose, Candida albicans, Coccidioiodmicose immitis, histoplasmose, paracoccidioiomicose,microsporidiose. Em ainda outro aspecto adicional, o patógeno é um protozoano, e o método compreende, ainda, a administração de um agente anti-protozoário. Em ainda outro aspecto, o distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em: leishmaniose, plasmodiose (isto é, malária), criptosporidiose, toxoplasmose, tripanosomiase, e infecções por helmintos, incluindo aquelas resultantes dos trematodos (por exemplo, esquistosomiase), cestodos (por exemplo, equinococcose) e nemotodos (por exemplo, triquinose, ascaridíase, filaríase e estronguilodiose).
[042] Em ainda outro aspecto, o distúrbio de disfunção de célula T é imunidade de tumor. Em ainda outro aspecto, o anticorpo PD-L1 ou a composição é combinado a um regime de tratamento que compreende, ainda, uma terapia tradicional selecionada a partir do grupo que consiste em: terapia por radiação, quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, terapia hormonal, inibição de angiogênese e cuidado paliativo. Em ainda outro aspecto específico, um tratamento de quimioterapia é selecionado a partir do grupo que consiste em: gemcitabina, ciclofosfamida, doxorubicina, paclitaxel, cisplatina. Em ainda outro aspecto específico, a imunidade de tumor resulta de um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em: cânceres de mama, pulmão, cólon, ovário, melanoma, bexiga, rim, fígado, salivário, estômago, gliomas, tireóide, timo, epitelial, cabeça e pescoço, gástrico e pancreático.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[043] A Figura 1 é uma ilustração gráfica que mostra o co-estímulo das células T pela família de B7 de moléculas de superfície celular.
[044] A Figura 2 é um desenho esquemático que mostra o design experimental do ensaio de estímulo de célula PMEL/B16 T.
[045] A Figura 3 é um gráfico de barras que mostra o efeito de anti- PD-L1 Ab na função de células T específica de antígeno através da produção de IFN-Y acentuada em células T PMEL CD8+ em reação ao peptídeo de melanócito gp100. Ambos o percentual de células T CD8+ produtoras de IFN- Y e seus níveis de produção de IFN- Y são acentuados durante o estímulo na presença do anticorpo anti-PD-L1.
[046] A Figura 4 é um gráfico de barra que mostra o efeito de anti- PD-L1 Ab em função de célula T específica de antígeno através da acentuação na proliferação de células T CD4+ específicas de Ova pelo anti-PD-L1 Ab YW243.55.S1 em um estímulo secundário com células A20 B pulsadas por Ova /mPD-L1 APCs.
[047] A Figura 5 é uma série series de diagramas FACS que mostram a acentuação na proliferação de células T CD8 humanas por anticorpo anti-PD-L1 YW243.55S1 em uma reação de linfócito misturada. O percentual de células proliferadoras conforme medido pela diluição na intensidade de CFSE também é relatado.
[048] A Figura 6 é um desenho esquemático do design experimental do tratamento de LCMV crônico com forma quimérica de anti-PD- L1 Ab YW243.55S70. As setas designam o tempo das 6 doses de anti-PD-L1 começou 14 dias após a infecção com 2 x 106 pfu de Clone 13 LCMV.
[049] As Figuras 7A e 7B são gráficos que mostram a função efetora CD8 acentuada em células ex vivo seguindo o tratamento in vivo de infecção de LCMV crônica por anti-PD-L1 Ab, YW243.55.S70. O bloqueio de PD- L1 por YW243.55.S70 acentuou a desgranulação de células T CD8+ (conforme medido pelo aumento no CD107A de superfície) (Figura 7A) e aumentou a % de células produtoras de IFN-gama em reação ao peptídeo LCMV gp33 (Figura 7B). A frequência de células específicas de gp33 é revelada pelo manchamento com pentâmeros H2-Db gp33.
[050] AS Figuras 8A e 8B mostram a redução nas concentrações de LCMV no sangue e tecidos em infecção de LCMV crônica seguindo o tratamento in vivo com o anticorpo anti-PD-L1. Na Figura 8A, as concentrações virais dos vários tecidos indicados são analisadas nos dias 21 e 28, uma e duas semanas após o tratamento Ab, respectivamente. Na Figura 8B, concentrações de soro viral são analisadas nos dias 0, 7, 14, 21 e 28, com inoculação de LCMV ocorrendo no dia 0 e o tratamento começando no dia 14.
[051] A Figura 9A mostra uma redução significativa no crescimento do tumor de carcinoma de cólon MC38.Ova como um resultado da aplicação de anticorpo anti-PD-L1 seguindo o tratamento terapêutico de tumores estabilizados (o tratamento começou no dia 14, quando o tumor é de 250 mm3). A Figura 9B é um histograma que mostra os níveis de superfície de expressão de PD-L1 em células MC38.Ova em cultura de tecido conforme medido por citometria de fluxo. PD-L2 não é expresso por células MC38.Ova.
[052] A Figura 10 é um gráfico que mostra o efeito de tratamento de bloqueio PD-L1 sozinho e em combinação ou com anti-VEGF ou Gemcitabina no crescimento de tumores MC38.Ova em camundongos C57BL/6.
[053] As Figuras 11A a B são as sequências de região variável de cadeia leve e pesada, respectivamente, de 11 anticorpos anti-PD-L1 identificados por exibição de fago. As barras sombreadas mostram CDRs com várias definições, enquanto as áreas em caixa mostram a extensão das HVRs.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[054] Todas as referências mencionadas aqui são especificamente incorporadas a título de referência.TÉCNICAS GERAIS
[055] A prática da presente invenção empregará, a não ser que indicado de outro modo, técnicas convencionais de biologia molecular (incluindo técnicas recombinantes), microbiologia, biologia celular, bioquímica e imunologia, que estão no escopo da técnica. Tais técnicas são explicadas completamente na literatura, como, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, segunda edição (Sambrook et al., 1989); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed., 1987); Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds 1987, e atualizações periódicas); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., ed., 1994); A Practical Guide to Molecular Cloning (Perbal Bernard V., 1988); Phage Display: A Laboratory Manual (Barbas et al., 2001).
IMUNIDADE DO HOSPEDEIRODESENVOLVIMENTO E ATIVAÇÃO DE LINFÓCITO
[056] Os dois principais tipos de linfócitos em humanos são T (derivado de timo) e B (derivado de medula óssea). Essas células são derivadas de células tronco hematopoiéticas na medula óssea e no fígado fetal que executaram o trajeto de desenvolvimento de linfóide. A progenia dessas células tronco seque trajetos divergentes para maturar ou a seus linfócitos B ou T. o desenvolvimento do linfócito B humano ocorre totalmente na medula óssea. As células T, por outro lado, desenvolvem a partir de precursores imaturos que deixam a medula e viajam pela corrente sanguínea até o timo, onde proliferam e diferenciam em linfócitos T maduros.
[057] Os linfócitos maduros que emergem do timo ou medula óssea estão em um estado quiescente, ou “em repouso”, isto é, eles são mitoticamente inativos. Quando dispersos na corrente sanguínea, esses linfócitos “intocados” ou “virgens” percorrem vários órgãos linfócitos secundários ou periféricos, como o baço, nódulos linfáticos ou amígdalas. A maioria dos linfócitos virgens tem uma expectativa de vida inerentemente curta e morrem alguns dias depois de deixar a medula ou o timo. Entretanto, se tal célula recebe sinais que indicam a presença de um antígeno, elas podem ativar e serem submetidas a rondas sucessivas de divisão celular. Algumas células de progenia resultantes podem, então, reverter para o estão de repouso para se tornarem linfócitos de memória - células B e T que são, essencialmente, iniciadas para o próximo encontro com o alergênico estimulante. A outra progenia de linfócitos virgens ativados é células efetoras, que sobrevivem por apenas alguns dias, mas podem realizar atividades defensivas específicas.
[058] A ativação de linfócito se refere a uma série ordenada de eventos através dos quais um linfócito em repouso passa conforme é estimulado para dividir e produzir progenia, alguns dos quais se tornam células efetoras. Uma reação completa inclui ambas a indução de proliferação celular (mitogênese) e a expressão de funções imunológicas. Os linfócitos se tornam ativados quando ligandos específicos se unem aos receptores em suas superfícies. Os ligandos são diferentes para células T e B, mas os mecanismos fisiológicos intracelulares resultantes são similares.
[059] Alguns antígenos estrangeiros em si podem incluir a ativação de linfócito, especialmente antígenos poliméricos grandes que reticulam imunoglobulinas de superfície em células B, ou outras glicoproteínas em células T. Entretanto, a maioria dos antígenos não é polimérica e mesmo a união direta às células B em números altos não consegue resultar em ativação. Esses antígenos mais comuns ativam células B quando são co-estimulados por linfócitos T auxiliares ativados próximos. Tal estímulo pode ocorrer a partir de linfoquinas secretadas pela célula T, mas é transmitido mais eficientemente por contato direto da célula B com proteínas de superfície de célula T que interagem com certos receptores de superfície de célula B para gerar um sinal secundário.
CÉLULAS T
[060] Os linfócitos T não expressam imunoglobulinas, mas, em vez disso, detectam a presença de substâncias estrangeiras por meio de proteínas de superfície chamadas receptores de célula T (TCR). Esses receptores reconhecem antígenos ou por contato direto ou pela influência da atividade de outras células imunes. Juntos com os macrófagos, as células T são o tipo de célula primário envolvido na imunidade mediada por célula.
[061] Diferentemente de células B, as células T podem detectar as substâncias estrangeiras apenas em contextos específicos. Em particular, os linfócitos T reconhecerão uma proteína estrangeira apenas se for primeiramente clivada em pequenos peptídeos, que são, então, exibidos na superfície de uma segunda célula hospedeira, chamada uma célula de apresentação de antígeno (APC). Muitos tipos de células hospedeiras podem apresentar antígenos sob algumas condições, mas certos tipos são mais especificamente adaptados para esse fim e são particularmente importantes no controle da atividade de células T, incluindo os macrófagos outras células B. A apresentação de antígeno depende, em parte, de proteínas específicas, chamadas proteínas de complexo de histocompatibilidade principal (MHC), na superfície das células de apresentação. Portanto, para estimular a imunidade estimulada por célula, os peptídeos estrangeiros têm que ser apresentados às células T em combinação com os peptídeos MHC e essa combinação tem que ser reconhecida por um receptor de célula T.
[062] Existem dois sub-conjuntos de células T significativos: linfócitos T citotóxicos (células Tc ou CTLs) e células T auxiliadoras (células TH), que podem ser, a grosso modo, identificadas na base da expressão de superfície celular do marcador CD8 e CD4. Células Tc são importantes em defesa viral e podem matar vírus diretamente ao reconhecer certos peptídeos virais expressos na superfície celular. As células TH promovem a proliferação, maturação e função imunológica de outros tipos de células, por exemplo, a secreção de linfoquina para controlar as atividades de células B, macrófagos e células T citotóxicas. Ambos os linfócitos T virgem e de memória permanecem ordinariamente no estado de repouso, e nesse estado, eles não apresentam auxiliador significativo ou atividade citotóxica. Quando ativadas, essas células são submetidas a diversos ciclos de divisão mitótica para produzir células-filhas. Algumas dessas células-filhas retornam ao estado de repouso como células de memória, mas outras se tornam células efetoras que expressam ativamente atividade auxiliadora ou citotóxica. Essas células-filhas parecem seus parentes: células CD4+ podem produzir apenas o produto de progenia CD4+, enquanto as células CD8+ rendem apenas progenia CD8+. As células efetoras T expressam marcadores de superfície que não são expressos em células T em repouso, como CD25, CD28, CD29, CD40L, receptores de transferina e proteínas MHC de classe II. Quando o estímulo ativador é retirado, a atividade auxiliadora ou citotóxica gradualmente diminui por um período de alguns dias conforme as células efetoras ou morrem ou se revertem para o estado de repouso.
[063] Similar à ativação de células B, as reações de linfócito T à maioria dos antígenos também exige dois tipos de estímulo simultâneos. O primeiro é o antígeno, que, se apropriadamente exibido pelas proteínas MHC em uma célula de apresentação de antígeno, pode ser reconhecido e unido por receptores de célula T. Enquanto esse complexo de antígeno MHC envia um sinal ao interior da célula, normalmente é insuficiente resultar na ativação de célula T. A ativação completa, tal como ocorre com as células T auxiliares, exige um co-estímulo com outros ligandos específicos chamados de co-estimuladores que são expressos na superfície da célula de apresentação de antígeno. A ativação de uma célula T citotóxica, por outro lado, exige, em geral, IL-2, uma citoquina secretada pelas células T auxiliadoras ativadas.
A IMUNO-REAÇÃO
[064] As três propriedades funcionais primárias do sistema imunológico mamífero que o distingue das outras defesas do corpo incluem: (1) especificidade- a habilidade de reconhecer e responder ou não responder individualmente entre um vasto numero de moléculas alvo, (2) discriminação- a habilidade de determinar antígenos próprios de antígenos não-próprios de modo a co-esxitir pacificamente com as inúmeras proteínas e outros materiais orgânicos, embora ainda reaja vigorosamente contra material estrangeiro que é introduzido ao corpo, e (3) memória- a habilidade de ser moldado por experiência de modo que encontros subsequentes com um patógeno estrangeiro particular provoque uma resposta mais rápida e vigorosa do que o que ocorreu no encontro inicial. Quando uma ou mais dessas funções é frustrada, o resultado é uma condição patológica.
[065] Os linfócitos virgens são continuamente liberados dos órgãos linfócitos primários para a periferia, cada um carregando receptores de superfície que permitem a união a antígeno. A união a antígeno em células B é mediada pelas imunoglobulinas ligadas à superfície, enquanto nas células T, é mediada pelos receptores de célula T. Quando os linfócitos virgens são ativados, eles proliferam, rendendo células-filhas que podem, então, ser submetidas a ciclos adicionais de ativação e proliferação. A velocidade e intensidade de resposta a um dado antígeno é determinada amplamente por uma seleção clonal: quanto maior a população de células-filhas ou clones específicos a um antígeno particular, maior o número de células que pode reconhecer e participar da reação imunológica. Cada reação imunológica é complexa e uma sequência intrinsecamente regulada de eventos envolvendo diversos tipos celulares. É acionada quando um imunogênio entra no corpo e encontra uma classe especializada de células chamada células que apresentam antígenos (APCs). Essas APCs capturam uma pequena quantidade do imunogênio e o exibe em uma forma que pode ser reconhecida pelos linfócitos T auxiliares específicos de antígeno. As células T auxiliares se tornam ativas e, por sua vez, promovem a ativação de outras classes de linfócitos, como células B ou células T citotóxicas. Os linfócitos ativados, então, proliferam e executam suas funções efetoras específicas. Em cada estágio nesse processo, os linfócitos e APCs comunicam um com o outro através de contato direto ou pela secreção de citoquinas regulatórias.
[066] Os antígenos exógenos que são capturados por APC são submetidos a uma série de alterações chamadas processamento de antígeno. Tal processamento, especialmente para imunogênios proteináceos, envolve a desnaturação e as digestões proteolíticas parciais, de modo que o imunogênio seja clivado em peptídeos curtos. Um número limitado de peptídeos resultantes é, então, associado de maneira não covalente a proteínas MHC de classe II e é transportado à superfície APC, um processo conhecido como apresentação de antígeno. Um linfócito T auxiliador CD4+ que entra em contato direto com um APC pode se tornar ativo, mas isso só acontecerá se expressar uma proteína receptora de célula T que pode reconhecer e unir o complexo MHC de peptídeo particular apresentado pelo APC.
[067] As células T (TH) auxiliares são as principais orquestradoras da reação imunológica porque são necessárias para a ativação de duas outras células efetoras linfáticas: células T (Tc) citotóxicas e células de plasma de secreção de anticorpo. A ativação TH ocorre cedo em uma resposta imunológica e exige pelo menos dois sinais. Um sinal é fornecido pela união do receptor de antígeno de célula T ao complexo MHC de peptídeo antigênico na superfície APC que é transmitida pelo complexo de proteína CD3, enquanto pensa-se que o segundo sinal co-estimulador pelo APC resulta da união de uma proteína transmissora de sinal separada na superfície da célula T com um ligando específico no APC. Uma interação tal conhecida é a proteína CD28 de célula T e a família de proteínas de superfície APC conhecida como B7. Outras proteínas de superfície também podem mediar o co-estímulo. O processo de co-estímulo é descrito mais detalhadamente subsequentemente. Acredita-se que os anticorpos anti-PD-L1 da presente invenção acentuam o co-estímulo através do antagonismo de um sinal co-estimulador negativo fornecido pela sinalização por PD-L1.
[068] Juntos, os dois sinais induzem a célula T auxiliadora a iniciar a secreção de citoquina interleuquina-2 (IL-2) e também a iniciar a expressão de receptores IL-2 de alta afinidade específicos em sua superfície. IL-2 é um fator mitogênico altamente potente para linfócitos T e é essencial para a reação proliferativa de células T ativadas. O efeito de IL-2 na célula a partir da qual é secretado - um fenômeno conhecido como um efeito autócrina. Mostrou-se, também, que mesmo que uma célula T tenha recebido ambos os sinais, ela não prolifera se seus próprios receptores IL-2 de superfície estiverem bloqueados. IL-2 também pode agir em células na proximidade imediata, em um efeito chamado efeito parácrino. Esse efeito é especialmente importante para ativar as células Tc, que, em geral, não produzem IL-2 o suficiente para estimular sua própria proliferação. Além de IL-2, as células TH ativadas secretam outras citoquinas e promovem o crescimento, a diferenciação, e as funções de células B, macrófagos e outros tipos de células.
[069] O contato entre um APC e células TH específicas de antígeno também tem efeito no APC - um dos mais importantes, que é a liberação de IL-1. Acredita-se que essa citoquina atue de maneira autócrina para aumentar a expressão de superfície de proteínas MC de classe II e de várias moléculas de adesão, reforçando, por meio disso, a união da célula TH e a acentuação da apresentação de antígeno. Ao mesmo tempo, as funções IL-1 em uma maneira parácrina na célula TH para promover a expressão de IL-2 de secreção e IL-2 receptor de expressão.
[070] Durante a ativação de células TH da maneira previamente descrita, algumas células B também podem estar engatadas ao imunogênio através de seus receptores de antígeno, que são formas dos anticorpos presas por membrana que eles irão secretar mais tarde. Diferentemente de células T, as células B reconhecem um imunogênio em sua forma livre, não processada. A união de antígeno específica fornece um tipo de sinal que pode levar à ativação de célula B. um segundo tipo é fornecido por células TH ativadas, que expressam proteínas que possam ajudar a célula B ao unir a receptores não-imunoglobulina em sua superfície. Esses sinais derivados de TH, que atuam em qualquer célula B, independentemente de sua especificidade de antígeno, são conhecidos como fatores auxiliares. Esses fatores auxiliares incluem IL-2, IL-4 e IL-6. Entretanto , ajuda é dada mais eficientemente através de contato célula com célula, o que permite que as proteínas na superfície das células T entrem diretamente em contato com aquelas na célula B. a forma de auxílio mediado por contato mais eficaz ocorre quando uma proteína chamada ligando CD40 (CD40L), que é expressa em células TH apenas depois que se tornam ativadas, se une a uma proteína chamada CD40 em células B. Em um processo conhecido como ativação de monitorização, o contato com a célula B ativada pode até mesmo ser o suficiente para ativar as células B em repouso mesmo que suas imunoglobulinas de superfície não tenham engatado em antígeno.
[071] Linfócitos Tc funcionam para erradicar as células que expressam antígenos estrangeiros em suas superfícies, como células hospedeiras infectadas por vírus. A maioria das células Tc expressa CD8 em vez de CD4 e, portanto, reconhecem os antígenos em associação com proteínas MHC de classe I em vez de classe II. Quando uma célula somática é infectada por um vírus, algumas proteínas virais imunogênicas podem ser submetidas ao processamento no interior da célula, e os peptídeos resultantes podem, então, aparecer como complexos de superfície com moléculas de MHC de classe I. Esses complexos peptídeo-MHC podem, então, ser reconhecidos pelo receptor de célula T de um cline específico de antígeno, fornecendo um de dois sinais necessários para a ativação de célula Tc. Esse primeiro sinal sozinho induz os receptores IL-2 de alta afinidade na célula Tc. O segundo sinal é composto por IL-2 secretado de um linfócito TH ativado próximo. Ao receber ambos os sinais, a célula Tc ativada exige atividade citotóxica, permitindo que mate a célula à qual está ligada, assim como quaisquer outras células que carreguem os mesmos complexos de peptídeo MHC de classe I. Em alguns casos, a morte ocorre porque a Tc libera toxinas específicas na célula alvo; em outros, a Tc induz a célula alvo a cometer suicídio por apoptose. A célula Tc ativada também prolifera, dando lugar a células Tc adicionais com a mesma especificidade de antígeno.CO-ESTÍMULO PELA SUPERFAMÍLIA DE IMUNOGLOBULINA:B7.1/B7.2 - CD28/CTLA-4
[072] Talvez, o trajeto co-estimulador mais bem caracterizado de células T seja aquele que sinaliza através de B7.1(CD80)/B7.2(CD86) -CD28/CTLA-4(CD152). Esse trajeto de sinalização é crucial para a ativação e tolerância de célula T. Karandikar et al., J. Neuroimmunol. 89: 10 a 18 (1998); Oosterwegal et al., Curr. Opin. Immunol. 11: 294 a 300 (1999); Salomon et al., Annu. Rev. Immunol. 19: 225 a 252 (2001); Sansom, D.M., Immunol. 101: 169 a 177 (2000); Chambers et al., Annu. Rev. Immunol. 19: 565 a 592 (2001).
[073] B7.1 [Freeman et al., J. Exp. Med. 174: 625 a 631 (1991);Freedman et al., J. Immunol. 137: 3260 a 3267 (1987); Yokochi et al., J. Immunol. 128: 823 a 827 (1982)] e B7.2 [Freeman et al., Science 262: 909 a 911 (1993); Freeman et al., J. Exp. Med. 178: 2185 a 2192 (1993); Azuma et al., Nature 366: 76 a 79 (1993)] tem especificidade dupla para os dois receptores estimuladores CD-28 e CTLA-4. Aruffo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 8573 a 8577 (1987); Gross et al., J. Immunol. 144: 3201 a 3210 (1990). CD28 é constitutivamente expresso na superfície de células T [Gross et al., J. Immunol. 149: 380 a 388 (1992)], enquanto CTLA-4, o receptor com afinidade mais alta, tem expressão que é rapidamente regulada ascendentemente seguindo a ativação de célula T. Peach et al., J. Exp. Med. 180: 2049 a 2058 (1994); Linsley et al., J. Exp. Med. 176: 1595 a 1604 (1992); Kinsley et al., Immunity 1: 793 a 801 (1994); Linsley et al., Immunity 4: 535 a 543 (1996). A maioria das populações de APC expressa B7.2 constitutivamente a níveis baixos, que é rapidamente regulado ascendentemente, enquanto B7.1 é expresso de maneira induzível posteriormente após a ativação. Freeman et al., Science 262: 909 a 911 (1993); Hathcock et al., J. Exp. Med. 180: 631 a 640 (1994). A expressão anterior de B7.2 e os dados de knock-out de camundongo sugerem que B7.2 é a molécula co-estimuladora mais importante para iniciar as respostas imunes, mas, de outro modo, as duas moléculas têm funções amplamente sobrepostas. McAdam et al., Immuno. Rev. 165: 631 a 640 (1994).
[074] CD28 interage com B7.1 e B7.2 para transmitir um sinal que sinergisa com o sinal TCR para promover a ativação de célula T. Lenschow et al., Annu. Rev. Immunol. 165: 233 a 258 (1996); Lanzavecchia et al., Cell 96: 1 a 4 (1999). Na ausência de um sinal TCR, o sinal CD28 não tem uma significância fisiológica. A sinalização CD28 regula o limite para a ativação de célula T e diminui significativamente o número de engates TCR necessários para a ativação de célula T. Viola et al., Science 273: 104 a 106 (1996). A ativação de CD28 sustenta as reações de célula T ao promover a sobrevivência de célula T, permitindo, por meio disso, que as citoquinas para iniciar a expansão e diferenciação clonais de célula T. Thompson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1333 a 1337 (1989); Lucas et al., J. Immunol. 154: 5757 a 5768 (1995); Shahinian et al., Science 261: 609 a 612 (1993); Sperling et al., J. Immunol. 157: 3909 a 3917 (1996); Boise et al., Immunity 3: 87 a 98 (1995). CD28 também otimiza as reações de células T previamente ativadas, promovendo a produção de interleuquina 2 (IL-2) e a sobrevivência de célula T. Enquanto algumas reações são independentes de CD28, ainda não está claro se isso é independência de co-estímulo resultando de estímulo antigênico forte, ou o resultado de dependência em outros trajetos co-estimuladores desconhecidos.
[075] A ativação CTLA-4 causa um sinal negativo, que inibe a transdução de sinal mediada por TCR- e CD-28. O engate de CTLA-4 resulta na inibição da síntese e progressão de IL-2 pelo ciclo celular e a terminação de reações de célula T. Walunas et al., Immunity 1: 405 a 413 (1994); Walunas et al., J. Exp. Med. 183: 2541 a 2550 (1996); Krummel et al., J. Exp. Med. 182: 459 a 466 (1995); Brunner et al., J. Immunol. 162: 5813 a 5820 (1999); Greenwald et al., Immunity 14: 145 a 155 (2001). CTLA-4 tem um papel importante na regulação de reações de células T, incluindo tolerância a célula T periférica. Enquanto não está claro como a sinalização é coordenada através de CTLA-4 e CD28, algumas possibilidades incluem vencer CD28 para a ligação a B7, pela indução de citoquinas imunoexpressivas, antagonismo direto de sinalização de CD28 e/ou sinalização mediada por TCR.
[076] Como consequência, o antagonismo de CTLA-4 (por exemplo, anticorpos anti-CTLA antagonistas) e/ou B7.1/B7.2/CD28 agonizante podem ser úteis para acentuar a reação imune no tratamento de infecção (por exemplo, aguda ou crônica) e imunidade de tumor.
SINALIZAÇÃO ICOS/ICOSL:
[077] Outro trajeto de interação entre APC’s e células T ocorre através de ICOS (CD278) e ICOSL (B7-H2, CD275). A sinalização ICOS/ICOSL promove diferenciação de célula auxiliadora T e função efetora, e é particularmente importante para a produção de interleuquina-10 (IL-10), mas tem um papel mais modesto na regulação da expansão de célula T e na produção IL-2, incluindo as células regulatórias T, tolerância e autoimunidade à célula T.
[078] Em contraste com CD28, ICOS não é expresso constitutivamente em células T intocadas, mas é induzido rapidamente em células T após o engate TCR. Hutloff et al., Nature 397: 263 a 266 (1999); Yoshinaga et al., Nature 402: 827 a 832 (1999); Beier et al., Eur. J. Immunol. 30: 3707 a 3717 (2000); Coyle et al., Immunity 13: 95 a 105 (2000); Mages et al., Eur. J. Immunol. 30: 1040 a 1047 (2000); McAdam et al., J. Immunol. 165: 5035 a 5040 (2000). Isso sugere que o ICOS fornece um sinal co-estimulador para células T ativadas. Enquanto o co-estímulo por CD28 acentua a expressão de ICOS, e a expressão de ICOS é reduzida na ausência de B7.1 e B7.2, ICOS não é totalmente dependente de sinais CD28. McAdam et al., J. Immunol. 165: 5035 a 5040 (2000); Aicher et al., J. Immunol. 164: 4689 a 4696 (2000); Kopf et al., J. Exp. Med. 192: 53 a 61 (2000). ICOS é regulado ascendentemente em ambos o tipo 1 e 2 de células auxiliadoras T (TH1 e TH2) durante a fase inicial de diferenciação, mas níveis permanecem altos em células TH2 e diminuem em células TH1. O padrão de expressão de ICOS em células T em centros germinativos, Beier et al., Eur. J. Immunol. 30: 3707 a 3717 (2000); Mages et al., Eur. J. Immunol. 30: 1040 a 1047 (2000), indica um papel para ICOS no auxílio de células T para células B. Os estudos funcionais confirmaram isso, e mesmo a expressão de ICOS foi confirmada em células B de ratos, embora não em outras espécies. Tezuka et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 276: 335 a 345 (2000: McAdam et al., Nature 409: 102 a 105 (2001); Dong et al., Nature 409: 97 a 101 (2001); Dong et al., J. Immunol. 166: 3659 a 3662 (2001); Tafuri et al., Nature 409: 105 a 109 (2001).
[079] Um papel para a sinalização de ICOS/ICOSL parece ser aquele de regular a produção de citoquina (por exemplo, IL-4, IL-13) por células T recentemente ativadas assim como efetoras. Hutloff et al., Nature 397: 263 a 266 (1999); Coyle et al., Immunity 13: 95 a 105 (2000); Dong et al., Nature 409: 97 a 101 (2001). Em estudos de doença de via respiratória alérgica, a função efetora de TH2, mas não a diferenciação de TH2, é comprovada por bloqueio de ICOS. Tesciuba et al., J. Immunol. 167: 1996 a 2003 (2001). Indicando que ICOS também pode regular a função efetora de TH1, a produção de ambas as citoquinas TH1 e TH2 pode ser suprimida pela fusão de proteína ICOS-Ig mediante a reativação in vitro. Kopf et al., J. Exp. Med. 192: 53 a 61 (2000).
[080] Um outro papel potencial para ICOS está relacionado à sustentação de respostas TH1. Em um modelo experimental de encefalomielite autoimune (EAE) para esclerose múltipla, uma doença de TH1 mediada por células CD4+ T específicas de mielina, mostra que o resultado de bloqueio de ICOS pode ser distinto quando a coestimulação é bloqueada durante a iniciação da célula T, então, durante a fase efetora de EAE. Dong et al., Nature 409: 97101 (2001); Rottman et al., Nature Immunol. 2: 605-611 (2001); Sporici et al., Clin. Immunol. 100: 277-288 (2001). EAE induzida por glicoproteína de oligodendrócito de mielina (MOG) é consideravelmente exacerbada em camundongos knockout ICOS-/-, com produção aumentada de IFN-Y em comparação ao tipo selvagem. Similarmente, o bloqueio de ICOS durante a indução de EAE, exacerbou a doença também resultando em produção de IFN- Y aumentada. Portanto, o bloqueio de ICOS durante a iniciação leva à polarização de TH1 da resposta. Interessantemente, a iniciação de células T transgênicas de TCR específicas de mielina in vitro na presença de ICOS-Ig inibiu sua capacidade de induzir EAE, em contraste absoluto com os resultados de bloqueio de ICOS-Ig observou in vivo. Sporici et al., supra. A diferença para os resultados oposto in vitro e in vivo ainda não é clara, mas pode refletir um papel para ICOS nas células T regulatória de produção de IL-10, bem como células T efetoras durante o bloqueio de ICOS in vivo. A coestimulação através de IL-10 é muito eficaz na intensificação da produção de IL-10 e é mais eficaz que a coestimulação através de CD28. Hutloff et al., supra. O laço regulatório IL- 10, IL-12 é critico na regulação de EAE devido ao fato de o desenvolvimento de camundongos IL-10 -/-, mas não IL4 -/- ter exacerbado EAE. Segal et al., J. Exp. Med. 187: 537-546 (1998).
[081] Ainda outro papel potencial para ICOS está na intensificação das respostas humorais de célula B dependente de célula T. Os camundongos ICOS-/- e ICOSL-/- mostraram que o ICOS é necessário para respostas de célula B dependentes de célula T. Hutloff et al., Nature 397:263-66 (1999); Chapoval et al., Nat. Immunol. 2:269-74 (2001); Coyle et al., Immunity 13: 95-105 (2000); McAdam et al., Nature 409: 102-5 (2001); Tafuri et al., Nature 409: 105-9 (2001); Suh et al., Nat. Immunol. 4:899-906 (2003). Os camundongos ICOS-/- também mostram centros germinais reduzidos em resposta à imunização primária, defeitos sérios em formação de centro germinal em resposta para estímulo secundário, e defeitos em Comutação de classe de IgG. O papel de ICOS em interação de célula T:B foi adicionalmente validado pela identificação de perda de homozigoto de ICOS em células T em pacientes com doença de imunodeficiência com variável comum pré-definida adulta. Grimbacher et al., Nat. Immunol. 4: 261-68 (2003).
[082] Como resultado, o agonismo de ICOS/ICOSL (por exemplo, anticorpos anti-ICOS agonistas, ligante solúvel de ICOS/ICOSL) pode ser útil para intensificar a resposta imune no tratamento de infecção (por exemplo, aguda e crônica) e/ou imunidade tumoral.ROTA PD-1:
[083] Um importante sinal de coestimulação negativo que regula a ativação de célula T é fornecido por morte programada - 1 receptor (PD- 1)(CD279), e seus parceiros de ligação de ligante PD-L1 (B7-H1, CD274) e PD- L2 (B7-DC, CD273). O papel regulatório negativo de PD-1 foi revelado por knock out PD-1 (Pdcd1-/-), que são propensos à autoimunidade. Nishimura et al., Immunity 11: 141-51 (1999); Nishimura et al., Science 291: 319-22 (2001). PD-1 está relacionado a CD28 e CTLA-4, mas carece da cisteína proximal à membrana que permite a homodimerização. O domínio citoplásmico de PD-1 contém um motivo de inibição à base de tiorina de imunorreceptor (ITIM, V/IxYxxL/V). O PD-1 somente se liga a PD-L1 e PD-L2. Freeman et al., J. Exp. Med. 192: 1-9 (2000); Dong et al., Nature Med. 5: 1365-1369 (1999); Latchman et al., Nature Immunol. 2: 261-268 (2001); Tseng et al., J. Exp. Med. 193: 839846 (2001).
[084] PD-1 pode ser expresso em células T, célula B, células T exterminadoras naturais, monócitos ativados e células dendríticas (DCs). O PD- 1 é expresso por células T, célula B e células mielóides CD4+ e CD8+ humanas ativadas, mas não desestimuladas. Isto confronta com a expressão mais restrita de CD28 e CTLA-4. Nishimura et al., Int. Immunol. 8: 773-80 (1996); Boettler et al., J. Virol. 80: 3532-40 (2006). Existem pelo menos 4 variantes de PD-1 que foram clonadas a partir de células T humanas ativadas, incluindo transcritos que carecem de (i) éxon 2, (ii) éxon 3, (iii) éxons 2 e 3 ou (iv) éxons 2 a 4. Nielsen et al., Cell. Immunol. 235: 109-16 (2005). Com a exceção de PD-Wex3, todas as variantes são expressas em níveis similares como PD-1 de comprimento inteiro em células mononucleares sanguíneas periféricas em repouso (PBMCs). A expressão de todas as é significativamente induzida mediante a ativação de células T humanas com anti-CD3 e anti-CD28. As variantes PD-1 Dex3 carecem de um domínio de transmembrana, e se assemelham a CTLA-4, que desempenha um papel importante em autoimunidade. Ueda et al., Nature 423: 506-11 (2003). Esta variante é enriquecida nos soros e fluido sinovial depacientes com artrite reumatóide. Wan et al., J. Immunol. 177: 8844-50 (2006).
[085] Os dois ligantes de PD-1 diferem em seus padrões de expressão. O PD-L1 é constitutivamente expresso em célula B e T, macrófagos, células-tronco mesenquimais e mastócitos derivados de medula óssea de camundongo. Yamazaki et al., J. Immunol. 169: 5538-45 (2002). O PD-L1 é expresso em uma ampla faixa de células nonhematopoiéticas (por exemplo, córnea, pulmão, epitélio vascular, células não-parenquimais de fígado, células- tronco mesenquimais, ilhotas pancreáticas, sinctiotrofoblastos placentais, queratinócitos, etc.) [Keir et al., Annu. Rev. Immunol. 26: 677-704 (2008)], e é regulado ascendentemente em inúmeros tipos de célula após a ativação. Tanto o interferon do tipo I quanto o interferon do tipo II - IFN’s regulam ascendentemente o PD-L1. Eppihimer et al., Microcirculation 9: 133-45 (2002); Schreiner et al., J. Neuroimmunol. 155: 172-82 (2004). A expressão de PD-L1 em linhagens celulares é diminuída quando MyD88, TRAF6 e MEK são inibidos. Liu et al., Blood 110: 296-304 (2007). JAK2 também foi envolvido na indução de PD-L1. Lee et al., FEBS Lett. 580: 755-62 (2006); Liu et al., Blood 110: 296-304 (2007). A perda ou inibição de homólogo de tensina e fosfatase (PTEN), uma fosfatase celular que modificou fosfatidilinosital 3-quinase (PI3K) e sinalização de Akt, aumentou a expressão de PD-L1 pós-transcricional em cânceres. Parsa et al., Nat. Med. 13: 84-88 (2007).
[086] A expressão de PD-L2 é mais restrita que PD-L1. O PD-L2 é expresso de forma induzível em DCs, macrófagos e mastócitos derivados de medula óssea. O PD-L2 também é expresso em cerca de metade de dois terços de células B1 peritoneais em repouso, mas não em célula B B2 convencional. Zhong et al., Eur.J. Immunol. 37: 2405-10 (2007). As células B1 de PD-L2+ se ligam a fosfatidilquolina e podem ser importantes para respostas imunes inatas contra antígenos bacterianos. A indução de PD-L2 por IFN-Y é parcialmente dependente de NF-KB. Liang et al., Eur. J. Immunol. 33: 2706-16 (2003). O PD- L2 também pode ser induzido em monócitos e macrófagos por GM-CF, IL-4 e IFN-Y. Yamazaki et al., J. Immunol. 169: 5538-45 (2002); Loke et al., PNAS 100:5336-41 (2003).
[087] A sinalização de PD-1 tem tipicamente um efeito maior em produção de citoquina que em proliferação celular, com efeitos significativos em produção de IFN-y, TNF-α e IL-2. A sinalização inibitória mediada por PD-1 também depende da resistência da sinalização de TCR, com maior inibição distribuída em níveis baixos de estimulação de TCR. Esta redução pode ser superada através da coestimulação através de CD28 [Freeman et al., J. Exp. Med. 192: 1027-34 (2000)] ou da presença de IL-2 [Carter et al., Eur. J. Immunol. 32: 634-43 (2002)].
[088] A evidência é a montagem que a sinalização através de PD- L1 e PD-L2 pode ser bidirecional. Ou seja, além da modificação de sinalização de TCR ou BCR, a sinalização pode também ser distribuída de volta para as células que expressam um PD-L1 e PD-L2. Embora não tenha sido concluído que o tratamento de células dendríticas com um anticorpo de anti-PD-L2 naturalmente humano isolado de um paciente com macroglobulinemia de Waldenstrom regula ascendentemente moléculas coestimulatórias de MHC II ou B7, tais células produzem maior quantidade de citoquinas pró-inflamatórias, particularmente, TNF-α e IL-6, e proliferação de célula T estimulada. Nguyen et al., J. Exp. Med. 196: 1393-98 (2002). O tratamento de camundongos com este anticorpo também fornece (1) resistência intensificada para melanoma b16 transplantado e CTL específico de tumor rapidamente induzido. Radhakrishnan et al., J. Immunol. 170: 1830-38 (2003); Radhakrishnan et al., Cancer Res. 64: 4965-72 (2004); Heckman et al., Eur. J. Immunol. 37: 1827-35 (2007); (2) desenvolvimento bloqueado de doença inflamatória das vias aéreas em um modelo de camundongo de asma alérgica. Radhakrishnan et al., J. Immunol. 173: 1360-65 (2004); Radhakrishnan et al., J. Allergy Clin. Immunol. 116: 668-74 (2005).
[089] A evidência adicional de sinalização reversa em células dendríticas (“DC’s”) resulta de estudos de DCs derivados de medula óssea cultivados com PD-1 solúvel (domínio de PD-1 EC fundido com região constante de Ig - “s-PD-1”). Kuipers et al., Eur. J. Immunol. 36: 2472-82 (2006). Este sPD- 1 inibiu a ativação de DC e aumentou a produção de IL-10, de uma maneira reversível através da administração de anti-PD-1.
[090] Adicionalmente, diversos estudos mostraram um receptor para PD-L1 ou PD-L2 que é independente de PD-1. O B7.1 já foi identificado como um parceiro de ligação para PD-L1. Butte et al., Immunity 27: 111-22 (2007). Os estudos de reticulação química sugerem que PD-L1 e B7.1 podem interagir através de seus domínios tipo IgV. As interações de B7.1:PD-L1 podem induzir um sinal inibitório em células T. A ligação de PD-L1 em células T de CD4+ por B7.1 ou ligação de B7.1 em células T de CD4+ por PD-L1 distribui um sinal inibitório. As células T que carecem de CD28 e CTLA-4 mostram proliferação e produção de citoquina diminuídas quando estimuladas por anti-CD3 mais microesferas revestidas com B7.1. Em células T que carecem de todos os receptores para B7.1 (isto é, CD28, CTLA-4 e PD-L1), A proliferação de célula T e a produção de citoquina não foram mais inibidas por anti-CD3 mais microesferas revestidas com B7.1. Isto indica que B7.1 atua especificamente através de PD-L1 na célula T na ausência de CD28 e CTLA-4. Similarmente, as células T que carecem de PD-1 mostraram a proliferação e produção de citoquina diminuídas quando estimuladas na presença de anti-CD3 mais microesferas revestidas com PD-L1, demonstrando o efeito inibitório da ligação de PD-L1 em B7.1 em células T. Quando as células T que carecem de todos os receptores conhecidos para PD-L1 (isto é, sem PD-1 e B7.1), a proliferação de célula T não foi mais debilitada por anti-CD3 mais microesferas revestidas com PD-L1. Dessa forma, o PD-L1 pode exercer um efeito inibitório em células T através de B7.1 ou PD-1.
[091] A interação direta entre B7.1 e PD-L1 sugere que a compreensão atual de coestimulação está incompleta, e enfatiza a significância à expressão destas moléculas em células T. Os estudos de células T PD-L1-/- indicam que PD-L1 em células T pode regular descendentemente a produção de citoquina de célula T. Latchman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 10691-96 (2004). Devido ao fato de PD-L1 e B7.1 serem expressos em células T, em célula B, DCs e macrófagos, existe o potencial para interações direcionais entre B7.1 e PD-L1 nestes tipos de célula. Adicionalmente, PD-L1 em células não hematopoiéticas pode interagir com B7.1 bem como PD-1 em células T, trazendo à tona à questão de se PD-L1 está envolvido em sua regulação. Uma explicação possível para o efeito inibitório da interação de B7.1:PD-L1 é que a o PD-L1 de célula T pode aprisionar ou segregar APC B7.1 da interação com CD28.
[092] Como resultado, o antagonismo de sinalização através de PD-L1, incluindo o bloqueio de PD-L1 da interação com PD-1, B7.1 ou ambos, impedindo assim PD-L1 de enviar um sinal de coestimulação negativo para células T e outro antígeno que apresenta células é propenso à intensificação de imunidade em resposta à infecção (por exemplo, aguda e crônica) e imunidade tumoral. Além disso, os anticorpos anti-PD-L1 da presente invenção podem ser combinados com antagonistas de outros componentes de sinalização de PD- 1:PD-L1, por exemplo, anti-PD-1 antagonista e anticorpos anti-PD-L2.B7-H3
[093] Os sinais coestimulatórios também são fornecidos através de B7-H3 (B7RP-2, CD276, PRO352), que é amplamente expresso em tecidos linfóides e não linfóides. Chapoval et al., Nat. Immunol. 2: 269-74 (2001). Em humanos, B7-H3 tem tanto uma variante 4Ig quanto uma variante 2Ig, com a forma 4Ig predominante, enquanto a variante 2Ig predomina no camundongo. Sun et al., J. Immunol. 168: 6294-97 (2002); Steinberger et al., J. Immunol. 172: 2352-59 (2004); Ling et al., Genomics 82: 365-77 (2003).
[094] Estudos recentes mostraram que B7-H3 é tanto um estimulador quanto um inibidor de respostas de célula T. A evidência da ativação estimulatória é fornecida pelo seguinte: (1) em combinação com anti-CD3, fusões de proliferação de célula T CD4+ e CD8+ coestimuladas com B7-H3/Ig, e atividade lítica de IFN-Y e CD8 estimulada, Chapoval et al., Nat. Immunol. 2: 269-74 (2001); e (2) injeção de plasmídeo de expressão de B7-H3 em tumores de um modelo de linfoma EL-4 resultou em regressão completa de 50% dos tumores, que foi dependente de células T e células NK CD8+. Entretanto, diversos estudos recentes mostraram um papel inibitório para esta molécula. Knockouts APC de B7-H3-/- mostram um aumento em duas vezes em proliferação alorreativa de célula T em uma resposta de MLR. A ativação de células T CD4 por anti-CD3 e anti-CD28 foi inibida em HLA-DR2 transfectado com a forma de B7-H3. Ling et al., Genomics 82: 365-77 (2003). O resultado reduziu a proliferação e a produção de IFN-y, TNF-α, IL-10 e GM-CSF. A conformidade destes estudos poderia estar baseada na existência de dois receptores para B7-H3 com funções opostas, similares a como CD28 e CTLA-4 regulam a sinalização através de B7.1 e B7.2.
[095] Como resultado, o bloqueio de sinalização de B7-H3 pode contribuir para intensificar a resposta imune à infecção e à imunidade tumoral quando combinado com os anticorpos anti-PD-L1 da invenção.B7-H4
[096] A mais recente adição à família B7 é B7-H4 (B7x, B7-S1, B7- H.5, VTCN1, PRO1291), que é um regulador negativo de respostas de célula T. Zang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (18), 10388-10392 (2003);Watanabe et al., Nat. Immunol. 4 (7), 670-679 (2003); Prasad, et al., Immunity 18(6), 863-873 (2003); Sica et al., Immunity 18 (6), 849-861 (2003). B7-H4 tanto humano quanto de camundongos são expressos amplamente tanto em órgãos linfóides (baço e timo) e órgãos não linfóides (incluindo pulmão, fígado, testículos, ovário, placenta, músculo esqueletal, pâncreas e intestino delgado). O B7-H4 não é detectado em tecidos humanos normais por IHC ou regulação de B7-H4 no nível traducional. IHC mostra que B7-H4 é altamente expresso em tumores pulmonares e ovarianos, e a análise de reação de cadeia de polimerase em tempo real (PCR) indica que B7-H4 de camundongo também é altamente expresso em linhagens celulares carcinomais de cólon, pulmão e próstata. B7- H4 se liga ainda a um receptor desconhecido em células T ativadas, mas não nova que é distinto de CTLA-4, ICOS, PD-1 e do receptor para B7-H3. Embora BTLA tenha sido inicialmente relatado como sendo o ligante para B7-H4, a ligação relatada de fusões de B7-H4/Ig ao tipo selvagem, mas não células BTLA- /- compeli à conclusão de que HVEM, e não BTLA, é o ligante exclusivo para B7- H4. Sedy et al., Nat. Immunol. 6: 90-98 (2004).
[097] Estudos com transfectantes de B7-H4 e fusões de B7-H4/Ig imobilizadas demonstram que B7-H4 distribui um sinal que inibe proliferação de célula T CD4+ e CD8+ mediada por TCR, progressão de ciclo celular na fase G0/G1, e produção de IL-2. Sica et al., Immunity 18: 849-61 (2003); Zang et al., PNAS 100: 10388-92 (2003); Prasad et al., Immunity 18: 863-73 (2003). A coestimulação de B7.1 não pode superar a inibição induzida por B7-H4/Ig. O bloqueio de anticorpo de anti-B7-H4 aumentou a proliferação de célula T e a produção de IL-2 in vitro. A administração in vivo de anticorpo de anti-B7-H4 comensurada com a administração de hemacina kehole limpet (KLH) em adjuvante de Freund completo (CFA) levou a um aumento modesto em produção de IgM de anticorpo de anti-KLH e a um aumento em duas ou três vezes em proliferação de célula T e produção de IL-2 produção mediante a re-estimulação in vitro com KLH, sugerindo maior iniciação de célula T in vivo na presença de anti-B7-H4.O Anti-B7-H4 que bloqueia o anticorpo notavelmente acelerou o princípio e a gravidade de EAE em células T CD4+ e CD8+ e macrófagos CD11b+ aumentado no cérebro de anti-B7-H4 tratado com um modelo de camundongo autoimune. Os dados experimentais combinados disponíveis em B7-H4 sugerem que isto possa regular descendentemente as respostas imunes em tecidos periféricos e desempenhem um na regulação de tolerância de célula T. A expressão de B7-H4 também pode desempenhar um papel na evasão de respostas imunes hospedeiras em imunidade tumoral. Choi et al., J. Immunol. 171: 4650-54 (2003). Como resultado, o antagonismo de B7-H4 pode ser útil para intensificar a resposta imune à infecção e à imunidade tumoral quando combinadas com os anticorpos anti-PD-L1 da invenção.BTLA:
[098] O membro da família B7 BTLA (CD272, BTLA-1) é funcionalmente similar a PD-1 e CTLA. Inicialmente identificado como um marcador seletivo para as células TH1, BTLA é somente expresso em linfócitos. Similar a CTLA-4, ICOS e PD-1, o BTLA é induzido em células T durante a ativação. Entretanto, adversamente ao ICOS, que permanece elevado em células TH2, mas é regulado descendentemente nas células TH1, o BTLA permanece expresso em células TH1, mas não em células TH2. Similar a PD-1, BTLA também é expresso em células B. Gavrieli et al., Biochem. Biofys. Res. Commun. 312: 1236-43 (2003). Entretanto, o BTLA é expresso tanto em célula B em repouso quanto em célula B ativada, enquanto que PD-1 é regulado ascendentemente em célula B ativada. BTLA tem dois motivos ITIM.
[099] O BTLA exerce efeitos inibitórios tanto em linfócitos B quanto em linfócitos T. Watanabe et al., Nat. Immunol. 4: 670-79 (2003). A célula B BLTA-/- mostra resposta modesta a anti-IgM, mas uma resposta aumentada a anti-CD3 in vitro. As células Th1 BTLA-/- mostram um aumento em duas vezes em proliferação em resposta à exposição de antígeno, in vitro. In vivo, os camundongos BTLA-/- mostram um aumento em três vezes em respostas de anticorpo específicas de hapteno e suscetibilidade intensificada à EAE. O fenótipo de camundongos BTLA-/- se assemelha ao fenótipo de camundongos PD-1-/-, exibindo suscetibilidade aumentada à autoimunidade, mas mais fenótipos adequados que camundongos CTLA-4-/-. Entretanto, devido a seu papel como um regulador negativo, o bloqueio de BTLA pode se provar útil para intensificar a resposta imune em infecção e imunidade antitumoral quando combinado com os anticorpos anti-PD-L1 da invenção.
[100] Interessantemente, foi recentemente mostrado que o membro da superfamília Ig BTLA também interage com o membro da família TNFR, HVEM. Sedy et al., Nat. Immunol. 6: 90-98 (2005); Gonzalez et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 1116-1121 (2005). HVEM é analisado abaixo sob os Coestimuladores da Família TNFR.COESTIMULADORES DA FAMÍLIA TNFROX40/OX40L (CD134)
[101] Os camundongos deficientes OX40 (CD134, TXPG1L, TNFRSF4) e OX40L (CD134L, CD252, GP34, TNFSF4, TXGP1) reduziram respostas a célula T CD4+ primária tanto para antígenos de proteína comum quanto para antígenos virais e em reações sensíveis a contato. Chen et al., Immunity 11: 689-698 (1999); Kopf et al., Immunity 11: 699-708 (1999); Murata et al., J. Exp. Med. 191: 365-374 (2000); Gramaglia et al., J. Immunol. 165: 30433050 (2000). As freqüências inferiores de células T efetoras específicas de antígeno são geradas posteriormente na resposta primária e menos células T de memória são desenvolvidas. Gramaglia et al., supra. Em contraste às células T deficientes em CD27, a proliferação anterior é não atrapalhada em populações de célula T CD4+ intocada que são deficientes em OX40. Entretanto, a proliferação reduzida e a morte de célula apopótica marcada ocorre 4 a 5 dias após a ativação, com o resultado de que poucas células T sobrevivem a longo prazo. Rogers et al., Immunity 15: 445-455 (2001). Com células T CD8+ deficientes de OX40, a divisão celular inicial não é afetada, mas o acúmulo de células efetoras primárias é reduzido de forma notável 3 a 6 dias após o encontro com o antígeno. Croft et al., Nat. Immunol. 3: 609-620 (2003).
[102] A expressão transgênica de OX40L por células dendríticas ou células T aumentou o número de células T CD4+ de resposta ao antígeno e produz os sintomas do tipo autoimune que estão associados ativação de célula T anormal. Brocker et al., Eur.J. Immunol. 29:1610-1616 (1999); Murata et al., J. Immunol. 169: 4628-4636 (2002). Após a imunização, a injeção de anticorpos de anti-OX40 agonistas resulta no acúmulo de um número maior de células T CD4+ reativas a antígenos no pico da resposta primária, e uma intensificação concomitante no número de células T de memória que são geradas. Gramaglia et al., supra., Bansai-Pakala et al., Nature Med. 7: 907-912 (2001), Maxwell et al., J. Immunol. 164: 107-112 (2000); Weatherill et al., Cell. Immunol. 209: 63-75 (2001). O acúmulo intensificado de CTLs efetoras primárias ocorre quando os camundongos iniciados com antígeno são tratados com anticorpo agonista específico para OX40. De Smedt et al., J. Immunol. 168: 661-670 (2002).
[103] Acredita-se que OX40 forneça um sinal de atuação posterior que permite a sobrevivência de células efetoras recém geradas no pico da resposta imune primária. Existe também boa evidência que o OX40 funcione a jusante de CD28 - além da expressão aumentada de OX40 mediada por sinais de CD28, a análise funcional de deficiência de CD28 versus deficiência de OX40 mostrou que as respostas de célula T anteriormente primárias são notavelmente atrapalhadas na ausência de sinais CD28, mas somente as respostas posteriores são atrapalhadas na ausência de sinais de OX40. Rogers et al., Immunity 15: 445-455 (2001); Bertram et al., J. Immunol. 168: 3777-3785 (2002).
[104] Como resultado, é provável que a ativação de OX40/OX40L, tal como através da aplicação de anticorpos agonistas, possa ser útil quando combinada com os anticorpos anti-PD-L1 da invenção para tratar os transtornos disfuncionais da célula T.4-1BB (CD137)/4-1BBL,
[105] Similarmente a OX40/OX40L, as células T que são deficientes em 4-1BB (CD137, TNFRSF9) e 4-1BBL (TNFSF9), mostram um menor acúmulo de células T CD8+ reativas a antígeno em respostas primárias quando 4-1BBL está ausente e menor desenvolvimento de células T de memória. DeBenedette et al., J. Immunol. 163: 4833-4841 (1999); Tan et al., J. Immunol. 163: 4859-4868 (1999); Tan et al., J. Immunol. 164: 2320-2325 (2000). Ademais, o bloqueio de 4-1BBL não altera a resposta proliferativa inicial de células T CD8+, mas suprime o acúmulo de CTLs efetores no pico da resposta primária após 3 a 6 dias, devido à apoptose de células que foram divididas diversas vezes. Cooper et al., Eur. J. Immunol. 32: 521-529 (2002). Os anticorpos de anti-4-1BB agonistas e APCs transfectados com anti-4-1BBL-também produziram resultados similares: repostas de células T de CTL e CD4+ são notavelmente aumentadas in vivo. Melero et al., Nature Med. 3: 682-685 (1997); Melero et al., Eur. J. Immunol. 28: 1116-1121 (1998); Takahashi et al., J. Immunol. 162: 50375040 (1999); Guinn et al., J. Immunol. 162: 5003-5010 (1999); Halstead et al., Nature Immunol. 3: 536-541 (2002); Takahashi et al., Immunol. Lett. 76: 183-191 (2001); Bansal-Pakala et al., J. Immunol. 169: 5005-5009 (2002). O anticorpo específico de 4-1BB não altera a resposta proliferativa inicial, que suporta as conclusões dos experimentos de bloqueio de 4-1BBL e aponta para a atividade posterior de 4-1BB no suprimento de sinais de sobrevivência da célula.
[106] Como OX40, acredita-se que 4-1BB forneça um sinal de atuação posterior que permite a sobrevivência de células efetoras recém geradas no pico da resposta imune primária. Também há boa evidência de que 4-1 BB funcione após CD28 - além da expressão aumentada de OX40 e 4-1 BB mediada por sinais CD28, a análise funcional de deficiência de CD28 versus deficiência de 4-1BB mostrou que respostas de célula T anteriormente primárias são notavelmente atrapalhadas na ausência de sinais de CD28, mas somente respostas posteriores são atrapalhadas na ausência de sinais de OX40. Rogers et al., Immunity 15: 445-455 (2001); Bertram et al., J. Immunol. 168: 3777-3785 (2002).
[107] O anticorpo de anti-CD137 agonista pode induzir regressão tumoral em câncer sendo que CD8+ CTLs desempenham um papel central. Melero et al., Nat. Med. 3: 682-5 (1997); Hirano et al., Cancer Res. 65(3): 108996 (2005). A expressão constitutiva e induzível de PD-L1 confere resistência a tais tumores, que é reversível mediante o bloqueio de PD-L1. Hirano et al.
[108] Como resultado, é provável que a ativação de 4-1BB/4-BBL, tal como através de aplicação de anticorpos agonistas, particularmente, em combinação com antagonistas de PD-L1 (por exemplo, anticorpo de anti-PD-L1) possa ser útil para tratar transtornos disfuncionais de célula T.CD27/CD27L (CD70)
[109] A importância de sinalização de CD27 (TNFRSF7, S152) e CD27L (CD70, TNFSF7) nos estágios iniciais de uma resposta de célula T foi demonstrada em estudos de bloqueio in vitro, sendo que as interações de CD27/CD70 foram interrompidas. Oshima et al., Int. Immunol. 10: 517-526 (1998); Agematsu et al., J. Immunol. 153: 1421-1429 (1994); Hintzen et al., J. Immunol. 154: 2612-2623 (1995). As células T que carecem de CD27inicialmente se dividem normalmente, mas, então, se proliferam fracamente 3 ou mais dias após a ativação. Hendriks et al., Nature Immunol. 1: 433-440 (2000). Isto indica que o CD27 participa na promoção da expansão inicial da população de célula T intocada, através da supressão anterior de morte de célula T ou através da atuação no ciclo celular para permitir a divisão sustentada 2 a 3 dias após a ativação. Isto é reforçado por estudos in vivo de camundongos deficientes de CD27, nos quais números inferiores de respostas específicas de antígeno (dias 4 a 8) e menos células T de memória de desenvolvem por 3 ou mais semanas. Hendriks et al., supra. A expressão de CD27 é regulada ascendentemente anteriormente após a ativação de célula T ativação, sugerindo que isto principalmente distribua sinais que mantêm a proliferação anterior, antes do pico da resposta efetora.
[110] Como resultado, é provável que a ativação de CD27/CD27L, incluindo através da aplicação de anticorpos agonistas, particularmente, em combinação com os anticorpos anti-PD-L1 descritos no presente documento, possa ser útil para tratar transtornos disfuncionais de célula T.CD30/CD30L (CD153)
[111] A sinalização de CD30 (TNFRSF8, Ki-1) e CD30L (CD153, TNFSF8) é coestimulatória para diversas funções de célula T in vitro. Del Prete et al., J. Exp. Med. 182: 1655-1661 (1995), Bowen et al., J. Immunol. 156: 442449 (1995). Os reagentes de bloqueio para CD30L suprimiram odesenvolvimento de células TH2 e intensificaram o desenvolvimento de células TH1 in vitro. Esta atividade está de acordo com os dados que mostram que o CD30 é preferencialmente expresso por células TH2 e células Tc2 citotóxicas tipo 2. Del Prete et al., supra, Nakamura et al., J. Immunol. 158: 2090-2098 (1996). O CD30 é expresso 3 a 4 dias após a ativação de células T intocadas em respostas primárias não polarizadas. Nakamura et al., supra, indicando que seu papel não está restrito às repostas dominadas por citoquina tipo 2.
[112] Embora os mecanismos exatos de sinalização de CD30/CD30L não esteja claro, foi sugerido que isto possa ser similar a OX40 e 4-1BB. Quando as células T CD8+ específicas de antígeno adotivamente transferidas são transferias para camundongos deficientes de CD30L, elas não acumulam em números altos no pico de uma resposta primária, e menos células T de memória se desenvolvem. Como resultado, o CD30 também pode fornecer sinais de proliferação e/ou sobrevivência para permitir a geração de altos números de células T específicas de antígeno no pico de respostas primárias.
[113] Como resultado, é provável que a ativação de CD27/CD27L, incluindo através da aplicação de anticorpos agonistas, particularmente, em combinação com os anticorpos anti-PD-L1 descritos no presente documento, possa ser útil para tratar transtornos disfuncionais de célula T.HVEM/LIGHT
[114] O efeito de HVEM (HVEA, ATAR, LIGHTR, TNFRSF14, PRO509) e LIGHT (CD258, HVEML, TR2, TNFSF14, PRO726) em coestimulação de célula T é complicado por 1) capacidade de LIGHT em também ligar receptor DDde limpotoxina (LT R) e 2) HVEM ligar LT 3 solúvel. Dessa forma, qualquer estudo sobre o efeito de HVEM/LIGHT deve também levar em consideração o efeito de outros parceiros de ligação para o sistema de sinalização. O bloqueio LIGHT pode inibir proliferação de célula T anterior e secreção de citoquina em reações de linfócitos misturadas com alogênicos (MLRs). Tamada et al., J. Immunol. 164: 4105-4110 (2000), Kwon et al., J. Biol. Chem. 272: 14272-14276 (1997); Harrop et al., J. Immunol. 161: 1786-1794 (1998); Tamada et al., Nature Med. 6: 283-289 (2000). A produção de citoquinas pró-inflamatórias é suprimida quando LIGHT é bloqueado em aloenxertos de coração não correspondido com MHC. Ye et al., J. Exp. Med. 195: 795-800 (2002). Além disso, os enxertos de pele alogênicos são rejeitados com cinéticas atrasadas em recipientes que são deficientes tanto para LIGHT quanto para CD28. Scheu et al., J. Exp. Med. 195: 1613-1624 (2002). A sugestão que a rejeição de enxerto atrasada pode indicar é que uma supressão anterior de expansão clonal de célula T ou produção de citoquina. Esta conclusão é sustentada por (i) estudos in vitro que mostram que os esplenócitos deficientes de LIGHT que respondem ao aloantígeno reduziram a produção tanto de citoquinas TH1 quanto de citoquinas TH2 e a geração fraca de atividade linfócita T citotóxica (CTL) [Sheu et al., supra.], e (ii) estudos in vivo que mostram que o bloqueio de LIGHT reduz a geração de CTLs alorreativas. Tamada et al., Nature Med. 6: 283-289 (2000).
[115] Como resultado, o HVEM/LIGHT, tal como através da aplicação de anticorpos agonistas, particularmente, em combinação com os anticorpos anti-PD-L1 descritos no presente documento, podem ser úteis para tratar transtornos disfuncionais de célula T.DEFINIÇÕES
[116] Um “alergênio” ou “imunogênio’ é qualquer molécula que pode disparar uma resposta imune. Conforme usado na presente invenção, o termo abrange a própria molécula antigênica, ou sua fonte, tal como grão de pólen, raiva animal, veneno de inseto ou produto alimentício. Isto é adverso ao termo antígeno, que se refere a uma molécula que pode ser especificamente reconhecida por uma imunoglobulina ou um receptor de célula T. Qualquer substancia anterior capaz de induzir uma resposta imune é um alergênio potencial. Muitos produtos químicos diferentes tanto de origem natural quanto de origem sintética são conhecidos por ser alergênicos. Os produtos orgânicos naturais complexos, especialmente, proteínas, são propensos a ocasionar alergia mediada por anticorpo, enquanto que os compostos orgânicos simples, produtos químicos inorgânicos e metais, mais preferencialmente, causam alergia mediada por célula T. Em alguns casos, o mesmo alergênio pode ser responsável por mais de um tipo de alergia. A exposição ao alergênio pode ser através da inalação, injeção ou contato cutâneo.
[117] “Disfunção” no contexto de disfunção imune, se refere a um estado de responsividade imune reduzida à estimulação antigênica. O termo inclui os elementos comuns de exaustão e/ou alergia nos quais o reconhecimento de antígeno pode ocorrer, mas a resposta imune subsequente é ineficaz no controle de infecção ou crescimento tumoral.
[118] “Tolerância” ou “Tolerância imunológica” é a falha do sistema imunológico na montagem de uma resposta imune defensiva a um antígeno particular. A tolerância pode ser natural ou uniforme, sendo que o corpo não ataca suas próprias proteínas e antígenos, ou pode ser induzida, resultando da manipulação do sistema imunológico. A tolerância central ocorre durante o desenvolvimento de linfócito e opera no timo e na medula óssea. Durante este processo, os linfócitos T e B que reconhecem antígenos uniformes são deletados antes de desenvolverem formando células completamente imunocompetentes. Este processo é na maior parte do tempo ativo durante o desenvolvimento fetal, mas continua por toda a vida conforme linfócitos imaturos são gerados. Tolerância de célula T periférica se refere a um não-responsividade funcional para antígenos uniformes que estão presentes em tecidos periféricos, e ocorre após a maturação das células T e B e entram na periferia. Estes processos incluem a supressão de células autorreativas através de células T “regulatórias” e a geração de hiporresponsividade (anergia) em linfócitos que encontram o antígeno na ausência de sinais coestimulatórios que acompanham a inflamação. “Tolerância adquirida” ou “induzida” se refere à adaptação do sistema imunológico aos antígenos externos caracterizados por uma não-reatividade específica dos tecidos linfóides para um determinado antígeno que, em outras circunstâncias, provavelmente induziria a imunidade humoral ou mediada por célula. Em adultos, a tolerância pode ser clinicamente induzida por administração repetida de doses muito grandes de antígeno, ou de doses pequenas que estão abaixo do limite requerido para estimulação de uma resposta imune, tal como através da administração intravenosa ou sublingual de antígenos solúveis. A imunossupressão também facilita a indução de tolerância. A quebra de auto-tolerância pode levar à autoimunidade.
[119] “Intensificação de função de célula T” significa induzir, causar ou estimular uma célula T a ter uma função biológica sustentada ou amplificada, ou renovar ou re-ativar as células T exauridas ou inativas. Os exemplos de intensificação de função de célula T incluem: secreção aumentada de □interferon de células T CD8+, proliferação aumentada, responsividade a antígeno aumentada (por exemplo, liberação viral ou patógena) em relação a tais níveis antes da intervenção. Em uma modalidade, o nível de intensificação é pelo menos 50%, alternativamente 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200%. A maneira de medir esta intensificação é conhecida pelo elemento de conhecimento comum na técnica.
[120] Um “transtorno disfuncional de célula T” é um transtorno ou condição de células T caracterizado por responsividade diminuída à estimulação antigênica. Em uma modalidade particular, um transtorno disfuncional de célula T é um transtorno que é especificamente associado à sinalização aumentada inapropriada através de PD-1. Em outra modalidade, o transtorno disfuncional de célula T é um no qual as células T são anérgicas ou tem capacidade diminuída de secretar citoquinas, proliferar ou executar atividade citolítica. Em um aspecto específico, a responsividade diminuída resulta em controle ineficaz de um patógêno ou tumor que expressa um imunogênio. Os exemplos de transtornos disfuncionais de célula T caracterizados por disfunção de célula T incluem infecção aguda não resolvida, infecção crônica e imunidade tumoral.
[121] “Infecção crônica” se refere a uma infecção na qual um agente infeccioso (por exemplo, patógenos tais como vírus, bactérias, parasitas protozoários, fungos ou similares) induziu uma resposta imune no hospedeiro infectado, mas não retirou ou eliminou do hospedeiro como durante uma infecção aguda. As infecções crônicas podem ser persistentes, latentes ou lentas. Embora infecções agudas sejam tipicamente resolvidas pelo sistema imunológico em poucos dias ou semanas (por exemplo, gripe), infecções persistentes podem persistir por um nível relativamente baixo por meses, anos, décadas ou toda a vida (por exemplo, Hepatite B). Adversamente, uma infecção latente é caracterizada por um período longo de atividade assintomática interrompido por um período de aumento rápido de alto grau de infecção e níveis de patógeno elevados (por exemplo, herpes simplex). Finalmente, uma infecção lenta é caracterizada por um aumento gradual e contínuo em sintomas de doença, tal como um período longo de incubação seguido por curso clínico progressivo e prolongado que começa após o início de sintomas clínicos. Diferentemente das infecções latentes e persistentes, a infecção lenta pode não começar com período agudo de multiplicação viral (por exemplo, infecção de picornavírus, visnavírus, scrapie (doença de gado), doença Creutzfeldt-Jakob ). Os agentes infecciosos exemplificativos capazes de induzir uma infecção crônica incluem vírus (por exemplo, citomegalovírus, vírus Epstein Barr, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, vírus da herpes simplex, tipos I e II, vírus da imunodeficiência humana, tipos 1 e 2, papilomavírus humano, vírus linfotrófico T humano, tipos 1 e 2, vírus varicela zoster e similares), bactérias (por exemplo, Mycobacterium tuberculosis, Listeria spp., Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Stafylococcus aureus, Borrelia spp., Helicobacter pylori e similares), parasitas protozoários (por exemplo, Leishmania spp., Plasmodium falciparum, Schistosoma spp., Toxoplasma spp., Trypanosoma spp., Taenia carssiceps e similares), e fungos (por exemplo, Aspergillus spp., Candida albicans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Pneumocystis carinii e similares). Os agentes infecciosos adicionais incluem priãos ou proteínas duplicadas erroneamente que afetam o cérebro ou a estrutura do neurônio através da propagação adicional da proteína que duplica erroneamente nestes tecidos, resultando na formação de plaquetas amilóides que ocasionam morte celular, dano ao tecido e morte eventual. Os exemplos de doença resultante da infecção de prião incluem: doença de Creutzfeldt-Jakob e suas variações, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS), insônia familiar (sFI), kuru, scrapie, encefalopatia espongiforme bovina (BSE) em gado (também doença da “vaca louca”), e vários outras formas animais de encefalopatia [por exemplo, encefalopatia de marta transmissível (TME), doença debilitante crônica (CWD) em veado-galheiro, alce e veado de olheiras longas, encefalopatia espongiforme felina, encefalopatia de ungulado exótica (EUE) em nyala, órix e antílope, encefalopatia espongiforme do avestruz].
[122] “Imunidade tumoral” se refere ao processo no qual os tumores evadem o reconhecimento e a liberação imune. Dessa forma, como um conceito terapêutico, a imunidade tumoral é “tratada” quando tal evasão é atenuada, e os tumores são reconhecidos e atacados pelo sistema imunológico. Os exemplos de reconhecimento tumoral incluem ligação tumoral, encolhimento tumoral e liberação tumoral.
[123] Um “antagonista coestimulatório negativo B7” (“BNCA”) é um agente que diminui, bloqueia, inibe, anula ou interferes no sinal de coestimulação negativo mediado por ou através de proteínas da superfície celular expressas em linfócitos T mediados por um membro da família B7. Em um aspecto, um BNCA pode, sozinho ou em combinação com os anticorpos anti-PD-l da invenção tornar uma célula T disfuncional em não disfuncional. Em outro aspecto, um BNCA pode ser um agente que inibe o processamento de síntese, expressão, sinalização e/ou pós-expressão de proteína ou acido nucleico de uma molécula coestimulatória negativa B7. Ainda em outro aspecto, um BNCA é um anticorpo, fragmento de anticorpo que se liga a antígeno, oligopeptídeo de BNCA, molécula pequena de RNAi em BNCA ou BNCA que diminui, bloqueia, inibe, anula ou interfere na transdução de sinal por uma molécula coestimulatória negativa B7. Os Exemplos de moléculas coestimulatórias negativas B7 incluem: CTLA-4, PD-L1, PD-1, B7.1 (expresso em células T), PD-L2, B7-H3 e B7-H4.
[124] Um agonista coestimulatório positivo é uma molécula que aumenta, intensifica, eleva ou facilita um sinal coestimulatório mediado por ou através de proteínas da superfície celular expressas em linfócitos T. Em um aspecto, uma molécula coestimulatória positiva pode ser um domínio extracelular, construto solúvel ou anticorpo agonista que ativa uma rota coestimulatória positiva. Os Exemplos de moléculas coestimulatórias positivas incluem as moléculas da superfamília B7, por exemplo, B7.1, B7.2, CD28 e ICOS/ICOSL. Os exemplos adicionais incluem as moléculas coestimulatórias da família TNFR, por exemplo, OX40/OX40L, 41-BB/41-BBL, CD27/CD27L,CD30/CD30L e HVEM/LIGHT.
[125] Uma “molécula pequena” ou “molécula orgânica pequena” é uma que tem um peso molecular abaixo de cerca de 500 Daltons.
[126] Um “RNA interferente” “RNAi” é RNA de 10 a 50 nucleotídeos em comprimento que reduz a expressão de um gene alvo, em que porções do filamento são suficientemente complementares (por exemplo, com pelo menos 80% de identidade com gene alvo). O método de interferência de RNA se refere à supressão específica de alvo de expressão gênica (isto é, “silenciamento gênico”), que ocorre em um nível pós-transcricional (por exemplo, tradução), e inclui todos os mecanismos pós-transcricionais e transcricionais de RNA mediados pela inibição de expressão gênica, tais como aqueles descritos em P.D. Zamore, Science 296: 1265 (2002) e Hannan e Rossi, Nature 431: 371-378 (2004). Conforme usado na presente invenção, RNAi pode estar na forma de RNA de interferência pequena (siRNA), RNA em formato de grampo curto (shRNA), e/ou micro RNA (miRNA). Tais moléculas RNAi são frequentemente complexos de RNA de filamento duplo que podem ser expressos na forma de filamentos de RNA complementares ou parcialmente complementares separados. Os métodos são bem conhecidos na técnica para projetar complexos de RNA de filamento duplo. Por exemplo, o projeto e síntese de shRNA e siRNA adequados pode ser encontrado em Sandy et al., BioTechniques 39: 215-224 (2005).
[127] Um “RNA de interferência pequena” ou siRNA é um duplex de RNA de filamento duplo (dsRNA) de 10 a 50 nucleotídeos em comprimento que reduz a expressão de um gene alvo, sendo que porções do primeiro filamento são suficientemente complementares (por exemplo, com pelo menos 80% de identidade com gene alvo). Os siRNAs são projetados especificamente para evitar a resposta anti-viral caracterizada por síntese de interferon elevada, inibição de síntese de proteína não específica e degradação de RNA que frequentemente resulta em suicídio ou morte da célula associada ao uso de RNAi em células de mamífero. Paddison et al., Proc Natl Acad Sci USA 99(3):1443-8. (2002).
[128] O termo “em formato de grampo” se refere a uma estrutura de RNA em laço de 7 a 20 nucleotídeos. Um “RNA em formato de grampo curto” ou shRNA é um RNA de filamento único de 10 a 50 nucleotídeos em comprimento caracterizado por uma volta em formato de grampo que reduz a expressão de um gene alvo, sendo que porções do filamento de RNA são suficientemente complementares (por exemplo, com pelo menos 80% de identidade com o gene alvo). O termo “alça” se refere a um pareamento entre duas regiões do mesmo par base de molécula para formar uma hélice dupla que termina em um laço não pareado curto, gerando uma estrutura em formato de pirulito.
[129] Um “micro RNA” ou “miRNA” (anteriormente conhecido como stRNA) é um RNA de filamento único de cerca de 10 a 70 nucleotídeos em comprimento que são inicialmente transcritos como pré-miRNA caracterizado por uma estrutura de “alça”, que são subsequentemente processados formando miRNA maduro após processamento adicional através do complexo de silenciamento induzido por RNA (RISC).
[130] Um “RNA de interferência em BNCA” ou “RNAi em BNCA” se liga, preferencial e especificamente, a um acido nucleico de BNCA e reduz sua expressão. Isto significa que a expressão da molécula coestimulatória negativa B7 é menor com o RNAi em BNCA presente em comparação com a expressão da molécula coestimulatória negativa B7 em um controle onde o RNAi em BNCA não está presente. O RNAi em BNCA pode ser identificado e sintetizado com o uso de métodos conhecidos (Shi Y., Trends in Genetics 19(1): 9-12 (2003), WO2003056012, WO2003064621, WO2001/075164, WO2002/044321.
[131] Um “oligopeptídeo de BNCA” é um oligopeptídeo que se liga, preferencial e especificamente, a um polipeptídeo coestimulatório negativo B7, que inclui um receptor, ligante ou componente de sinalização, respectivamente, conforme descrito no presente documento. Tais oligopeptídeos podem ser quimicamente sintetizados com o uso de metodologia de síntese de oligopeptídeo conhecida ou podem ser preparados e purificados com o uso de tecnologia recombinante. Tais oligopeptídeos são usualmente pelo menos cerca de 5 aminoácidos em comprimento, alternativamente, pelo menos cerca de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50,51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92,93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100 aminoácidos em comprimento ou mais. Taisoligopeptídeos podem ser identificados sem experimentos indevidos com o uso de técnicas bem conhecidas. A esse respeito, observa-se que as técnicas para triar oligopeptídeo bibliotecas para oligopeptídeos que são capazes de se ligar especificamente a um alvo de polipeptíideo são bem conhecidas na técnica (vide, por exemplo, patentes nos US5.556.762, US5.750.373, US4.708.871,US4.833.092, US5.223.409, US5.403.484, US5.571.689, US5.663.143;publicações nos WO 84/03506 e WO84/03564; Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81:3998-4002 (1984); Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82:178-182 (1985); Geysen et al., in Synthetic Peptides as Antigens, 130-149 (1986); Geysen et al., J. Immunol. Meth., 102:259-274 (1987); Schoofs et al., J. Immunol., 140:611-616 (1988), Cwirla, S. E. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:6378 (1990); Lowman, H.B. et al. Biochemistry, 30:10832 (1991); Clackson, T. et al. Nature, 352: 624 (1991); Marks, J. D. et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991); Kang, A.S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:8363 (1991), e Smith, G. P., Current Opin. Biotechnol., 2:668 (1991).
[132] Um “antagonista de molécula pequena de BNCA” ou “molécula pequena de BNCA” é uma molécula orgânica diferente de um oligopeptídeo ou anticorpo conforme definido no presente documento que inibe, preferencial e especificamente, um polipeptídeo coestimulatório negativo B7. Tal sinalização de coestimulação negativa de B7 preferencialmente torna uma célula T disfuncional responsiva à estimulação de antígeno. Os Exemplos de moléculas pequenas de BNCA podem ser identificados e quimicamente sintetizados com o uso de metodologia conhecida (vide, por exemplo, publicações PCT nos WO2000/00823 e WO2000/39585). Tais moléculas pequenas de BNCA são usualmente menores que cerca de 2000 daltons em tamanho, alternativamente, menos que cerca de 1500, 750, 500, 250 ou 200 Daltons em tamanho, são capazes de se ligar, preferencial e especificamente, a um polipeptídeo estimulatório negativo B7 conforme descrito no presente documento, e podem ser identificadas sem experimento indevido com o uso de técnicas bem conhecidas. A esse respeito, observa-se que técnicas para triar bibliotecas de molécula orgânica para moléculas que são capazes de se ligar a um alvo de polipetídeo são bem conhecidas na técnica (vide, por exemplo, publicações PCT nos WO00/00823 e WO00/39585).
[133] O termo “antibiótico” inclui qualquer molécula que inibe ou anula especificamente o crescimento de microorganismos, tais como vírus, bactérias, fungos ou protozoários, mas é não-letal para o hospedeiro na concentração e no intervalo de dosagem administrada. Conforme usado na presente invenção, o termo antibiótico inclui agente anti-bacteriano, agente antiviral, agente anti-fúngico e agente anti-protozoário. Em um aspecto específico, um antibiótico é não toxico para o hospedeiro na concentração e intervalos de dosagem administrados. Antibióticos anti-bacterianos ou anti-bacterianos podem ser amplamente classificados como bactericidas (isto é, extermínio direto) ou bacteriostáticos (isto é, impede a divisão). Os antibióticos antibactericidas podem ser subclassificados adicionalmente como de espectro estreito (isto é, somente afeta uma pequena classe de subconjunto de bactérias, por exemplo, gram- negativa, etc.) ou de espectro amplo (isto é, afeta uma ampla classe). Os Exemplos de antibióticos incluem: (i) aminoglicosídeos, por exemplo, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, paromicina, (ii) ansamicinas, por exemplo, geldanamicina, herbimicina, (iii) carbacefemos, por exemplo, loracarbef, (iv), carbapenemos, por exemplo, ertapeno, doripeno, imipeno/cilastatina, meropenemo, (v) cefalosporinas (primeira geração), por exemplo, cefadroxil, cefazolina, cefalotina, cefalexina, (vi) cefalosporinas (segunda geração), por exemplo, ceflaclor, cefamandola, cefoxitina, cefprozila, cefuroxima, (vi) cefalosporians (terceira geração), por exemplo, cefixima, cefdinira, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, (vii) cefalosporins (quarta geração), por exemplo, cefepima, (viii), cefalosporinas (quinta geração), por exemplo, ceftobiprola, (ix) glicopeptídeos, por exemplo, teicoplanina, vancomicina, (x) macrolídeos, por exemplo, axitromicina, claritromicina, diritromicinas, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espectinomicina, (xi) monobactamas, por exemplo, axtreonama, (xii) penicilinas, por exemplo, amoxicilina, ampicilina, axlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilin, oxacilina, penicilina, peperacilina, ticarcilina, (xiii) polipeptídeos antibióticos, por exemplo, bacitracina, colistina, polimixina B, (xiv) quinolonas, por exemplo, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lemefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, orfloxacina, trovafloxacina, (xv) sulfonamidas, por exemplo, mafenida, prontosil, sulfacetamida, sulfametizola, sulfanilamida, sulfasalazina, sulfisoxazola, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazola (TMP-SMX), (xvi) tetraciclinas, por exemplo, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina e (xvii) outros tais como arspenamina, cloramfenicol, clindamicina, lincomicina, etambutol, fosfomicina, ácido fusídico, furazolidona, isoniazid, linezolid, metronidazola, mupirocina, nitrofurantoina, platensimicina, pirazinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampina/rifampicina ou tinidazola.
[134] O termo “agente antiviral” inclui qualquer molécula que inibe ou abole o crescimento, morbidade e/ou sobrevivência dos vírus. Isto inclui drogas anti-retrovirais tal como (1) inibidores transcriptase reversa incluindo por exemplo: (a) inibidores transcriptase reversa análoga de nucleosídeo (NRTIs) (por exemplo, aciclovir/aciclovir (ZOVIRAX®, ZOVIR®), cidofovir, azidotimidina/zidovudina (AZT, RETROVIR®), didanosina (ddI, VIDEX®; zalcitabina (ddC, HIVID®); estavudina (d4T, ZERIT®; lamivudina (3TC, EPIVIR®); abacavir (ZIAGEN®); emtricitabina (EMTRIVA®); brivudina (HELPIN®); entecavir (BARACLUDE®); idoxuridina; viramidina (taribavirin de Valeant Pharmacueticals), inibidor de polimerase análoga de nucleosídeo de citidina PCI-6130, e variantes prodroga (e.g., R7128) por Pharmasset/Roche; inibidor análogo de nucleosídeo por Merck/Isis Pharmaceuticals - MK-0608, (b) inibidores de transcriptase reversa análoga de nucleotideo (NtRTIs) (por exemplo, tenofovir (VIREAD®); adefovir (PREVEON®, HEPSERA®); fomivirsen (VITRAVENE®); (c) inibidores transcriptase reversa de não nucleosídeo, (NNRTIs), efavirenz (SUSTIVA®, STOCRIN®); nevirapina (VIRAMUNE®), delavirdina (RESCRIPTOR®), etravirina (INTELENCE®), lovirida; inibidor de não nucleosídeo de HCV dependente de RNA polimerase de RNA por ViroChem Pharma - VCH-759, inibidor de não nucleosídeo de HCV inibidor de polimerase por Pfizer - PF-868554; e (d) inibidores de polimerase, incluindo: dependente de RNA, polimerase de RNA do vírus da hepatite C por Boehringer Ingelheim - BILB- 1941, inibidor de polimerase RNA por Roche - R1626; ACH-0137171 um inibidor de replicase por Achillion Pharmaceuticals, R7128 - inibidor de polimerase por Roche/Pharmasset, ABT-333, e ABT-072 - inibidores de polimerase por Abbott, BI 207127 - inibidor de polimerase por Boehringer Ingelheim, PSI-7851 - inibidor de polimerase por Pharmasset, ANA598 - inibidor de polimerase por Anadys Pharmaceuticals, MK-3281 - inibidor de polimerase por Merck, IDX184 - inibidor de polimerase por Idenix, GSK 625433 - inibidor de polimerase por Glaxo Smith Kline, INX-189 - inibidor de polimerase por Inhibitex, NM283 - inibidor de polimerase por Idenix, HCV796 - inibidor de polimerase por Wyeth, GL60667 e GS9190 - inibidor de polimerase por Gilead, PF-00868554 0 inibidor de polimerase por Pfizer, VCH759, VCH916, VX222 e VX759 - inibidores de polimerase por Virochem, IDX184 e IDX375 - inibidores de polimerase por Idenix, BMS650032 - inibidores de polimerase por Bristol Myers Squibb; (2) inibidores de protease incluindo por exemplo: saquinavir(FOROVASE®/INVIRASE®), ritonavir (NORVIR®), indinavir (CRIXIVAN®), nelfinavir (VIRACEPT®), amprenavir (AGENERASE®), lopinavir (KALETRA®), atazanavir (REYATAZ®), fosamprenavir (LEXIVA®), tipranavir (APTIVUS®), darunavir (PREZISTA®), telapravir (VX-950); a segunda geração de inibidores de protease HCV por Vertex Pharmaceuticals -VX-500 e VX-813; o inibidor de protease NS3/4A por Intermune/Roche - ITMN-191/R-7227, boceprevir, o inibidor de protease por Schering-Plough -SCH 503034, o inibidor de protease HCV NS3/4A por Medivir/Tibotec - TMC435/TMC435350, inibidor de protease ACH-1625 por Achillion Pharmaceuticals, ACH-806 - inibidor de protease por Achillion/Gilead, BI201335 e BILN 2061 - inibidores de protease por Boehringer Ingelheim, SCH 900518/SP900518 (narlaprevir) - inibidor de protease por Schering-Plough, MK-7009 - inibidor de protease por Merck, BMS-650032, BMS-790052 e BMS-791325 - inibidores de protease por Bristol Myeres Squibb, R7227 - inibidor de protease por Roche, PHX1766 - inibidor de protease por Phenomix, AVL-181 - inibidor de protease por Avila Therapeutics, biliverdin, CTS-1027 - inibidor de protease por Roche Biosciences, VX985 - inibidor de protease por Vertex, VCH-759 e VCH-917 - inibidores de protease por Virochem/Vertex, IDX-136 e 316 - inibidores de protease por Idenix, ABT-450 - inibidor de protease por Abbott, VBY 376 - inibidor de protease por Virobay; (3) inibidores de integrase incluindo por exemplo: raltegravir (ISENTRESS®), elvitegravir; (4) combo terapias de nucleosídeo análogo/nucleotídeo análogo, atripla (tenofovir + embricitabina + efavirenz), combivir (lamivudein + zidovudina), (5) entrada ou inibidores de fusão incluindo, por exemplo: maraviroc, enfuvirtida, docosanol, anticorpo anti-CD4, anticorpo anti-gp120, anticorpo anti-CCR5, antagonistas HCV NS5a: (a) A-831, A-689 e AZD 2836 por Arrow Therapeutics, (b) BMS-790052 e BMS-824393 por Bristol Myers Squibb, (c) GSK-625433 por Glaxo Smith Kline, (d) NS4a antagonistas ACH-1095, ; (5) inibidores dematuração incluindo por exemplo: bevirimat e vivecon; (6) inibidores de liberação viral incluindo por exemplo: zanamivir (RELENZA®), oseltamivir (TAMIFLU®), arbidol; (7) potenciador de resposta imune, incluindo por exemplo interferon-α (por exemplo, BLX-883 e BLX 883 CR por Biolex Therapeutics, belerofon por Nautilus Biotech, IFN-α de longa atuação IFN-α SR por LG Life Sciences, IFN- α2b de longa atuação CR e IFN-α 2b XL por Flamel Technologies, IFN- α peguilado (Ex., PEG-IFN-α -2a, PEGASYS®; PEG-IFN-α -2b, PEGINTRON®), IFN-a2b-proteína de fusão de albumina de soro humano (ALBUFERON®); interferon-β incluindo IFN-β -1b (BETASERON®), interferon-Y, interferon-À , interferon-À peguilado (por exemplo, PEG-rIL-29 por ZymoGenetics/Novo Nordisk), interferon- w /leucócito II interferon (Ex., Intarcia Therapeutics), agonistas de receptor 7 semelhante à toll incluindo imiquimod, isatoribina e variantes pro droga do mesmo (por exemplo, ANA-975 e ANA-971) por Anadys Pharmaceuticals, oglufanida (IM862, L-Glu-L-Trp-OH) e lipídeo- ou -variantes de glicosilconjugado do mesmo por Implicit Bioscience, NOV-205 (Ex., Molixan® - um antiviral peptídico por Novelos Therapeutics, Inc.), o antiviral EHC18 por Enzo Biochem, gamma-D-glutamil-L-triptofan (Ex., SCV-07, SciClonePharmaceuticals/Verta), aloferon (por exemplo, aloferon-1-HGVSGHGQHGVHG, aloferon-2-GVSGHGQHGVHG), CPG 10101 - umagonista TLR-9 por Coley Pharmaceuticals/Actilon; (8) potenciadores sinergísticos anti-virais, isto é, poucas ou nenhuma propriedade anti-viral sozinhas, mas potencializa o efeito de outros anti-virais - por exemplo, coroquina, suco de toronja, hidroxiuréia, leflunomida, ácido micofenólico, resveratrol, ritonavi; bem como outras drogas antivirais tal como amantadina, edoxudina, famciclovir (FAMVIR®), penciclovir, fascarnet, fosfonet, ganciclovir (CYTOVENE®, CYMEVENE®, VITRASERT®), gardasil, ibacitabina, imunovir, moroxidina, nexavir, peramivir, pleconaril, podofilotoxina, ribavirina, rimantadina, trifluridina, trizivir, tromantadina, truvada, valaciclovir, valganciclovir, vidarabina, e potenciadores de interferon tal como EMZ702 por Transition Therapeutics, dihidroclorido de histamina (Ex., Ceplene® + IFN-a); e (9) antivirais desclassificados ou variados tais como: KPE-02003002 (Artenimol) por Kemin Pharmaceuticals, mitoquinona - uma coenzima Q10 agonista antioxidante por Antipodean Pharmaceuticals, inibidores de alfa-glicosidase I (Ex., MX-3253- celgosivir por Migenix Pharmaceuticals, castanospermina, agonistas de glicocorticóide (por exemplo, inibidores de HCV IRES, mifepristona, VGX-410C de VGX Pharmaceuticals), agonistas hepáticos (Ex., PYN17 por Phynova Pharmaceuticals), agentes antivirais derivados de terapias herbais tradicionais, por exemplo, PYN18 por Phynova Pharmaceuticals, inibidores de caspase (Ex., LB-84451 - de LG Life Sciences, emricasan - PF-03491390/IDN-6556 porPfizer), análogos de ciclosporina que inibem replicação viral por prevenção da ligação a ciclofilina A (Ex., SDZ NIM 911 por Novartis, Debio-025 por Debiofarm),
[135] O termo “agente antifúngico” inclui qualquer molécula que inibe ou abole o crescimento, morbidade e/ou sobrevivência dos fungos. Isto inclui, por exemplo, (1) antifúngicos de polieno tais como natamina, rimocidina, filipina, nistatina, Amfotericina B, candicina; (2) imidazóis tais como miconazol, cetoconazol (LOTRIMIN®), econazol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, isoconazol, oxiconazol, sertaconazol (ERTACZO®), sulconazol, tioconazol, (3) triazóis tais como fluconazol, itraconazol, isavuconazol, ravuconazol posaconazol, voriconazol, terconazol; (4) alilaminas tais como terbinafina (LAMISIL®), amorolfina, naftifina (Naftin®), butenafina (LOTRIMIN ULTRA®); (5) Equinocandinas, tais como anidulafungina, caspofungina, Micafungina, e outras substâncias com propriedades antifúngicas tais como ácido benzóico, cicclopix, flucitosina, griseofulvina, violeta de genciana, haloprogina, tolnaftato (TINACTIN®, DESENEX®, AFTATE®), ácido undecilênico, óleo da árvore do chá -- ISO 4730 (Óleo de Melaleuca, tipo Terpinen-4-ol) óleo de citronela, capim limão, óleo de laranja, óleo de palmarosa , patchuli, murta de limão, óleo de semente de nim, Óleo de coco.
[136] O termo “agente anti-protozoário” ou “agente anti-protozoal” inclui qualquer molécula que inibe ou abole o crescimento, morbidade e/ou sobrevivência ou organismos protozoários. Exemplo de agentes anti- protozoários inclui, (1) agentes anti-malária, Ex., quinina, quinimax, quinidina, quinimax, cloroquina (ARALEN®), Hidroxicloroquina (PLAQUENIL®), amodiaquina, pirimetamina (DARAPRIM®), sulfadoxina, proguanil, mefloquina (LARIAM®), halofantrina, primaquina, artemisinina e seus derivados (por exemplo, artemeter, artesunato, dihidroartemisinina, arteéter), clindamicina e combinações disto; (2) inibidores de protease, e as drogas, benznidaol, buparvaquona, carbarsona, clioquinol, disulfiram, eflornitina, emetina, furazolidona, meglumina antimoniato, melarsoprol, metronidazol (FLAGYL®), miltefosina, nifurtimox, nitazoxanida, ornidazol, sulfato de paromomicina, pentamidina, pirimetamina (DARAPRIM®), secnidazol, tinidazol.
[137] O termo “vacina” como usado no presente inclui qualquer imunógeno não patogênico que, quando inoculado em um hospedeiro, induz imunidade protetora contra um patógeno especifico. As vacinas podem ser apresentadas em várias formas. Vacinas podem ser organismos inteiros que dividem antígenos importantes com o patógeno, mas não são patogênicos em si (por exemplo, varíola bovina). Vacinas podem também ser preparadas de mortos (por exemplo, vacina poliomielite Salk) ou atenuado (perde a habilidade de produzir doença - por exemplo, vacina poliomielite Sabin). As vacinas podem também ser preparadas a partir de macromoléculas purificadas isoladas do organismo patogênico. Por exemplo, vacinas toxoides (por exemplo, tétano e difteria) contendo a forma inativa da toxina bacteriana solúvel - resultando na produção de anticorpos antitoxina, mas não imunidade à bactéria intacta. Vacinas de subunidade (por exemplo, Hepatite B) contêm somente uma única proteína imunogênica isolada do patógeno de interesse. Vacinas de conjugado de Hapteno anexam certo carboidrato ou epítopos de polipeptídio isolados do patógeno de interesse para carreiras imunogênicas, tal como tétano toxóide. Estas estratégias essencialmente usam os epítopos como haptenos para induzir produção de anticorpo, a qual então reconhece o mesmo epítopo no patógeno nativo. Contudo, para serem efetivas ao máximo, tais vacinas devem incorporar ambas as células epítopos B e T, e as células-T epítopos devem ser escolhidas para assegurar que elas podem ser reconhecidas, apresentadas e respondidas pelos sistemas imunes dos indivíduos hospedeiros.
[138] Vacinas de DNA exploram a habilidade de células hospedeiras de tomar e expressar proteínas patogênicas de codificação de DNA que são injetadas intramuscularmente.
[139] Exemplos de vacinas antivirais que podem ser usadas em combinação com os anticorpos anti-PD-L1 para os métodos descritos no presente incluem: vacina HCV (virasome) por Pevion Biotech, TG4040 (MVA- HCV por Viron transgênico projetado para aumentar resposta imune celular (Citotóxico T linfócitos CD4+ e CD8+) contra NS3, NS4 e NS5B, CHRONVAC® - um códon otimizado NS3/4a vacina de DNA por Inovio Biomedical, vacinas HCV/CpG por Novartis, GI-5005 - uma vacina HCV por Globeimmune, IC41 uma mistura de peptídeos sintéticos que possuem HCV CD4 e CD8 T epítopos em combinação com poli-L-arginina por Intercélula.
[140] Respostas de hospedeiros a imunógenos podem ser melhoradas se administradas como uma mistura com adjuvantes. Adjuvantes imunes funcionam em um ou mais dos seguintes modos: (1) prolongando a retenção do imunógeno, (2) tamanho efetivo aumentado do imunógeno (e, portanto, promovendo fagocitose e apresentação para macrófagos), (3) estimular o influxo de macrófago ou outras células imunes ao sítio de injeção, ou (4) promover produção de citosina sítio e outras atividades imunológicas. Exemplo de adjuvantes inclui: adjuvante de Freund completo (CFA) sais de alumínio, e proteínas derivadas de mico bactérias tais como muramil di- ou tri- peptídeos.
[141] O termo “anticorpo” inclui anticorpos monoclonais (incluindo anticorpos de comprimento total que possuem uma região Fc de imunoglobulina), composições de anticorpo com especificidade poliepitopica, anticorpos multiespecíficos (por exemplo, anticorpos biespecíficos, diacorpos e moléculas de cadeia única, bem como fragmentos de anticorpo (por exemplo, Fab, F(ab')2, e Fv). O termo “imunoglobulina” (Ig) é usado alternadamente com “anticorpo” no presente.
[142] A unidade de anticorpo de cadeia-4 básica é uma glicoproteína heterotetramérica composta de duas cadeias leves (L) idênticas e duas cadeias pesadas (H) idênticas. Um anticorpo IgM consiste de 5 das unidades heterotetraméricas básicas junto com um polipeptídio adicional chamado uma cadeia J, e contém 10 locais de ligação de antígenos, enquanto anticorpos IgA compreendem de 2 a 5 das unidades de cadeia-4 básicas que podem polimerizar para formar conjuntos polivalentes em combinação com a cadeia J. No caso de IgGs, a unidade de cadeia-4 é geralmente cerca de 150.000 daltons. Cada cadeia L está ligada a uma cadeia H por uma ligação de dissulfeto covalente, enquanto as duas cadeias H são ligadas entre si por uma ou mais ligações de dissulfeto dependendo do isotipo da cadeia H. Cada cadeia H e L também possuem pontes de dissulfeto intracadeia separadas regularmente. Cada cadeia H possui no término-N, um domínio variável (VH) seguido por três domínios constantes (CH) para cada cadeia α e Y e quatro domínios CH para isótipos μ e ε Cada cadeia L possui no término-N, um domínio variável (VL) seguido por um domínio constante em sua outra extremidade. O VL está alinhado com o VH e o CL está alinhado com o primeiro domínio constante da cadeia pesada (CH 1). Acredita-se que resíduos de aminoácidos em particular formam uma interface entre a cadeia leve e os domínios variáveis de cadeia pesada. O emparelhamento de um VH e VL juntos forma um sítio de ligação de antígeno único. Para a estrutura e propriedades das diferentes classes de anticorpos, ver por exemplo, Basic and Clinical Immunology, oitava edição, Daniel P. Sties, Abba I. Terr e Tristram G. Parsolw (eds), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, página 71 e Capítulo 6. A cadeia L de qualquer espécie vertebrada pode ser atribuída a um ou dois tipos distintos claramente, chamados kappa e lambda, baseado nas sequências de aminoácido de seus domínios constantes. Dependendo da sequência de aminoácido do domínio constante de suas cadeias pesadas (CH), imunoglobulinas podem ser atribuídas a diferentes classes ou isótipos. Há cinco classes de imunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, que possuem cadeias pesadas designadas α, δ, ε, Y e μ, respectivamente. As classes Y and α são ainda divididas em subclasses na base de diferenças relativamente menores na sequência e função de CH, por exemplo, humanos expressam as seguintes subclasses: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2.
[143] Um anticorpo "isolado" é um que foi identificado, separado e/ou recuperado de um componente de seu ambiente de produção (Ex., natural ou recombinante). Preferencialmente, o polipeptídio isolado é livre de associação com todos os outros componentes de seu ambiente de produção. Componentes contaminantes de seu ambiente de produção, tal como aquele resultante de células transfectadas recombinantes, são materiais que iriam tipicamente interferir com a pesquisa, diagnóstico ou usos terapêuticos para o anticorpo, e pode incluir enzimas, hormônios, e outros proteináceos ou solutos não proteináceos. Em modalidades preferenciais, o polipeptídio será purificado: (1) para maior que 95% em peso de anticorpo conforme determinado por, por exemplo, o método Lowry, e em algumas modalidades, para maior que 99% em peso; (1) para um grau suficiente para obter ao menos 15 resíduos de terminal- N ou sequência de aminoácido interno por uso de um sequenciador de copo giratório, ou (3) para homogeneidade por SDS-PAGE sob condições de redução ou de não redução usando Comassie azul ou, preferencialmente, mancha de prata. Anticorpo isolado inclui o anticorpo in situ dentro de células recombinantes uma vez que ao menos um componente do ambiente natural do anticorpo não estará presente. Ordinariamente, contudo, um polipeptídio isolado ou anticorpo será preparado por ao menos uma etapa de purificação.
[144] A “região variável” ou “domínio variável” de um anticorpo refere-se aos domínios amino-terminais da cadeia pesada ou leve do anticorpo. Os domínios variáveis da cadeia pesada e cadeia leve podem ser referidos como “VH” e “VL”, respectivamente. Estes domínios são geralmente as partes mais variáveis do anticorpo (relativo a outros anticorpos da mesma classe) e contém os sítios de ligação de antígenos.
[145] O termo "variável" refere-se ao fato de que certos segmentos dos domínios variáveis diferem extensivamente na sequência entre anticorpos. O domínio V media a ligação de antígeno e define a especificidade de um anticorpo particular para seus antígenos em particular. Contudo, a variedade não é uniformemente distribuída sobre toda a extensão dos domínios variáveis. Ao invés, é concentrado em três segmentos chamados regiões hipervariáveis (HVRs) ambos na cadeia leve e os domínios variáveis de cadeia pesada. As partes mais altamente conservadas de domínios variáveis são chamadas de regiões de enquadramento (FR). Os domínios variáveis das cadeias leves e pesadas nativas cada um compreende quatro regiões FR, amplamente adotam uma configuração folha-beta, conectada por três HVRs, que formam circuitos que conectam, e em alguns casos formando parte da, a estrutura de folha-beta. Os HVRs em cada cadeia são detidos juntos em proximidade pelas regiões FR e, com os HVRs da outra cadeia, contribuem para a formação do sítio de ligação de antígeno de anticorpos (ver Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)). Os domínios constantes não são envolvidos diretamente na ligação do anticorpo para um antígeno, mas exibem várias funções de efeito, tal como participação do anticorpo na toxidade celular de anticorpo-dependente.
[146] O termo “anticorpo monoclonal” como usado no presente refere-se a um anticorpo obtido de uma população de anticorpos homogêneos substancialmente, isto é, os anticorpos individuais que compreendem a população são idênticos exceto para possíveis mutações que ocorrem naturalmente e/ou modificações pós-tradução (por exemplo, isomerizações, amidações) que podem estar presentes em menores quantidades. Anticorpos monoclonais são altamente específicos, sendo direcionados contra um sítio antigênico único. Em contraste a preparações de anticorpo policlonal que tipicamente incluem diferentes anticorpos direcionados contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticorpo monoclonal é direcionado contra um único determinante no antígeno. Em adição as suas especificidades, os anticorpos monoclonais são vantajosos nisso, pois são sintetizados pela cultura de hibridoma, não contaminados por outras imunoglobulinas. O modificador "monoclonal" indica o caráter do anticorpo como sendo obtido de uma população substancialmente homogênea de anticorpos, e não é para ser interpretado como produção requerida do anticorpo por qualquer método particular. Por exemplo, os anticorpos monoclonais a serem usados de acordo com a presente invenção podem ser feitos por uma variedade de técnicas, incluindo, por exemplo, o método de hibridoma (por exemplo, Kohler e Milstein, Nature, 256:495 a 97 (1975); Hongo et al., Hybridoma, 14 (3): 253 a 260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al., in Monoclonal Antibodies and T-CeIlHybridomas 563 a 681 (Elsevier, N.Y., 1981)), métodos de DNA recombinante (ver, por exemplo, Patente U.S. N° 4.816.567), tecnologia de exibição de fago (ver, por exemplo, Clackson et al., Nature, 352: 624 a 628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581a 597 (1992); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073 a 1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467 a 12472 (2004); e Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1 a 2): 119 a 132 (2004), e tecnologia para produzir anticorpos semelhantes aos humanos ou humanos em animais que possuem partes ou todos os lócus de imunoglobulina humana ou sequências de imunoglobulina humana codificadas de genes (ver, por exemplo, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255 a 258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993); Patente U.S. Nos. 5.545.807; 5.545.806; 5.569.825; 5.625.126; 5.633.425; e 5.661.016; Marks et al., Bio/Technology 10: 779 a 783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856 a 859 (1994); Morrison, Nature 368: 812 a 813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845 a 851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); e Lonberg e Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65 a 93 (1995).
[147] O termo “anticorpo nu” refere-se a um anticorpo que não é conjugado a uma metade citotóxica ou radioatividade.
[148] Os termos “anticorpo de comprimento total,” “anticorpo intacto” ou “anticorpo inteiro” são usados alternadamente para se referir a um anticorpo em sua forma intacta substancialmente, como oposta a um fragmento de anticorpo. Especificamente anticorpos inteiros incluem aqueles com cadeias leves e pesadas incluindo uma região Fc. Os domínios constantes podem ser domínios constantes de sequência nativa (por exemplo, domínios constantes de sequência nativa humana) ou variantes de sequência de aminoácidos disto. Em alguns casos, o anticorpo intacto pode ter uma ou mais funções de efeito.
[149] Um “fragmento de anticorpo” compreende uma parte de um anticorpo intacto, preferencialmente a ligação de antígeno e/ou a região variável do anticorpo intacto. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem Fab, Fab', F(ab')2 e fragmentos Fv; diacorpos; anticorpos lineares (ver Patente U.S. 5.641.870, Exemplo 2; Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057 a 1062 [1995]); moléculas de anticorpo de cadeia única e anticorpos multiespecíficos formados de fragmentos de anticorpo. Digestão com Papaína de anticorpos produzidos dois idênticos fragmentos de ligação ao antígeno, chamados fragmentos "Fab", e um fragmento "Fc" residual, uma designação que reflete a habilidade para cristalizar prontamente. O fragmento Fab consiste de toda uma cadeia L junto com o domínio de região variável da cadeia H (VH), e o primeiro domínio constante de uma cadeia pesada (CH1). Cada fragmento Fab é monovalente com respeito a uma ligação de antígeno, isto é, possui um sítio de ligação de antígeno único. O tratamento de Pepsina de uma produção de anticorpo de um fragmento grande único de F(ab')2 corresponde aproximadamente a dois fragmentos de Fab ligados de dissulfetos que possuem atividade de ligação de antígeno diferente e ainda é capaz de antígeno de ligação transversal. Fragmentos de Fab’ diferem de fragmentos Fab por possuírem uns poucos resíduos adicionais no término carboxi do domínio CH1 incluindo uma ou mais cisteínas da região de articulação de anticorpo. Fab'-SH é a designação no presente para Fab' na qual os resíduos de cisteína dos domínios constantes suportam um grupo de tiol livre. Fragmentos de anticorpo de F(ab')2 originalmente foram produzidos como pares de fragmentos Fab' que possuem cisteínas de articulação entre si. Outras ligações químicas de fragmentos de anticorpo são também conhecidas.
[150] O fragmento Fc compreende as partes de terminal-carboxi de ambas as cadeias H detidas juntas por dissulfetos. As funções de efeito de anticorpos são determinadas por sequências na região Fc, a região que é também reconhecida por receptores Fc (FcR) encontrados em certos tipos de células.
[151] “Fv” é o fragmento de anticorpo mínimo que contém um reconhecimento de antígeno completo e sítio de ligação. Este fragmento consiste de um dímero de um domínio de região variável de uma cadeia leve e uma cadeia pesada firme, associação não covalente. Da dobra desses dois domínios emanam seis circuitos hipervariáveis (3 circuitos cada uma das cadeias H e L) que contribuem com os resíduos de aminoácido para ligação de antígeno e conferem especificidade de ligação de antígeno ao anticorpo. Contudo, mesmo um domínio variável único (ou metade de um Fv que compreende somente três HVRs específicos para um antígeno) possui a habilidade de reconhecer e ligar antígeno, embora a uma afinidade mais baixa que o todo o sítio de ligação.
[152] “Cadeia única Fv” também abreviada como “sFv” ou “scFv” são fragmentos de anticorpo que compreendem os domínios de anticorpo VH e VL conectados em uma cadeia de polipeptídio única. Preferencialmente, o polipeptídio sFv ainda compreende um ligante de polipeptídio entre os domínios VH e VL que permite o sFv a formar a estrutura desejada para a ligação de antígeno. Para uma revisão de sFv, ver Pluckthun em The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg e Moore eds, Springer-Verlag, New York, pp. 269 a 315 (1994).
[153] “Fragmentos funcionais” dos anticorpos da invenção compreendem uma parte de um anticorpo intacto, geralmente incluindo a ligação de antígeno ou região variável do anticorpo intacto ou a região Fc de um anticorpo que retém ou modificou a capacidade de ligação de FcR. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem anticorpo linear, moléculas de anticorpo de cadeia única e anticorpos multiespecíficos formados de fragmentos de anticorpo.
[154] O termo “diacorpos” refere-se a pequenos fragmentos de anticorpo preparados pela construção de fragmentos de sFv (ver o parágrafo precedente) com ligantes curtos (cerca de 5 a 10) resíduos) entre os domínios VH e VL de modo que o emparelhamento de inter-cadeia, mas não intra-cadeia dos domínios V é alcançada, assim resultando em um fragmento bivalente, isto é, um fragmento que possui dois sítios de ligação de antígeno. Diabodies bi específicos são heterodímeros de dois fragmentos sFv de "cruzamento" nos quais os domínios VH e VL dos dois anticorpos estão presentes em diferentes cadeias de polipeptídio. Diabodies são descritos em maior detalhe em, por exemplo, EP 404, 097; WO 93/11161; Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993).
[155] Os anticorpos monoclonais no presente especificamente incluem anticorpos "quiméricos" (imunoglobulinas) nos quais uma parte da cadeia leve e/ou pesada é idêntica com ou homóloga às sequências correspondentes nos anticorpos derivados de uma espécie particular ou pertence a uma classe de anticorpo particular ou subclasse, enquanto o restante da cadeia(s) é (são) idêntico com ou homólogas às sequências correspondentes nos anticorpos derivados de outras espécies ou que pertence à outra classe de anticorpo ou subclasse, bem como fragmentos de tais anticorpos, contanto que exibam a atividade biológica desejada (A patente U.S. N° 4.816.567; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851 a 6855 (1984)). Anticorpos quiméricos de interesse no presente incluem anticorpos PRIMATIZED® sendo que a região de ligação de antígeno do anticorpo é derivada de um anticorpo produzido por, por exemplo, macacos símios imunizadores com um antígeno de interesse. Como usado no presente, “anticorpo humanizado” é usado um subconjunto de “anticorpos quiméricos.”
[156] Formas "Humanizadas" de anticorpos não humanos (por exemplo, murina) são anticorpos quiméricos que contém sequência mínima derivada de imunoglobulina não humana. Em uma modalidade, um anticorpo humanizado é uma imunoglobulina humana (anticorpo recipiente) no qual resíduos de um HVR (definido a seguir) do recipiente são substituídos por resíduos de um HVR de uma espécie não humana (anticorpo doador) tal como um camundongo, rato, coelho ou primata não humano que possui a especificidade desejada, afinidade e/ou capacidade. Em alguns exemplos, quadro (“FR”) resíduo da imunoglobulina humana é substituído por resíduos não humanos correspondentes. Além disso, anticorpos humanizados podem compreender resíduos que não são achados no anticorpo recipiente ou no anticorpo doador. Essas modificações podem ser feitas para ainda refinar o desempenho do anticorpo, tal como afinidade de ligação. Em geral, um anticorpo humanizado irá compreender substancialmente todos os ao menos um, e tipicamente dois, domínios variáveis, nos quais todos ou substancialmente todos os circuitos hipervariáveis correspondem aqueles de uma sequência de imunoglobulina não humana, e todos ou substancialmente todas as regiões FR são aquelas de uma sequência de imunoglobulina humana, embora as regiões FR possam incluir uma ou mais substituições de resíduo FR individual que aperfeiçoam o desempenho do anticorpo, tal como afinidade de ligação, isomerização, imunogenicidade, etc. O número dessas substituições de aminoácido no FR é tipicamente não mais que 6 na cadeia H, e na cadeia L, não mais que 3. O anticorpo humanizado opcionalmente irá também compreender ao menos uma parte de uma região constante de imunoglobulina (Fc), tipicamente aquela de imunoglobulina humana. Para maiores detalhes, ver, por exemplo, Jones et al., Nature 321:522 a 525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323 a 329 (1988); e Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593 a 596 (1992). Ver também, por exemplo, Vaswani e Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105 a 115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035 a 1038 (1995); Hurle e Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428 a 433 (1994); e Patente U.S. Nos. 6.982.321 e 7.087.409.
[157] Um “anticorpo humano” é um anticorpo que possui uma sequência de aminoácido que corresponde aquela de um anticorpo produzido por um humano e/ou foi feita usando qualquer das técnicas para fazer anticorpos humanos como revelado no presente. Esta definição de um anticorpo humano exclui especificamente um anticorpo humanizado que compreende resíduos de ligação de antígeno não humano. Anticorpos humanos podem ser produzidos usando várias técnicas conhecidas na técnica, incluindo bibliotecas de exibição de fago. Hoogenboom e Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991). Também disponível para a preparação de anticorposmonoclonais humanos são os métodos descritos em Cole et al., Monoclonal Antibodies e Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol, 147(1): 86 a 95 (1991). Ver também van Dijk e van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368 a 74 (2001). Anticorpos humanos podem ser preparados por administração do antígeno a um animal transgênico que foi modificado para produzir tais anticorpos em resposta ao desafio antigenóico, mas cujo loci endógeno foi desabilitado, por exemplo, ratos transgênicos imunizados (ver, por exemplo, Patente U.S. Nos. 6.075.181 e 6.150.584 com respeito à XENOMOUSETM tecnologia). Ver também, por exemplo, Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557 a 3562 (2006) com respeito a anticorpos humanos gerados através de uma tecnologia de hibridoma de célula B humana.
[158] O termo “região hipervariável,” “HVR,” ou “HV,” quando usado no presente refere-se às regiões de um domínio variável de anticorpo que são hipervariáveis na sequência e/ou formam circuitos definidos estruturalmente. Geralmente, anticorpos compreendem seis HVRs; três no VH (H1, H2, H3), e três no VL (L1, L2, L3). Em anticorpos nativos, H3 e L3 exibem a maior diversidade dos seis HVRs, e H3 em particular acredita-se representar um papel único em conferir boa especificidade para anticorpos. Ver, por exemplo, Xu et al., Immunity 13:37 a 45 (2000); Johnson and Wu, in Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003). De fato, naturalmente ocorrendo anticorpos camelídios que consistem de uma cadeia pesada somente são funcionais e estáveis na ausência de cadeia leve. Ver, por exemplo, Hamers- Casterman et al., Nature 363:446 a 448 (1993); Sheriff et al., Nature Struct. Biol. 3:733 a 736 (1996).
[159] Um número de delineações de HVR estão em uso e são englobadas no presente. As Regiões de Determinação de Complemento de Kabat (CDRs) são baseadas na variabilidade de sequência e são os mais comumente usados (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)). Chothia refere-se ao invés à localização dos circuitos estruturais (Chothia e Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 a 917 (1987)). Os AbM HVRs representam um compromisso entre o Kabat HVRs e circuitos estruturais de Chothia, e são usados pelo software de modelo de anticorpo Oxford Molecular's AbM. Os HVRs de “contato” são baseados em uma análise das estruturas de cristal complexo disponíveis. Os resíduos de cada um desses HVRs são notados abaixo.Circuito Kabat AbM Chothia Contato --- L1 L24 a L34 L24 a L34 L26 a L32 L30 a L36L2 L50aL56 L50aL56 L50aL52 L46aL55L3 L89aL97 L89aL97 L91aL96 L89aL96H1 H31aH35B H26aH35B H26aH32 H30aH35B(Numeração Kabat)H1 H31aH35 H26aH35 H26aH32 H30aH35(Numeração Chothia)H2 H50aH65 H50aH58 H53aH55 H47aH58H3 H95aH102 H95aH102 H96aH101 H93aH101
[160] HVRs podem compreender “HVRs estendidos” como segue:24 a 36 ou 24 a 34 (L1), 46 a 56 ou 50 a 56 (L2) e 89 a 97 ou 89 a 96 (L3) no VL e 26 a 35 (H1), 50 a 65 ou 49 a 65 (H2) e 93 a 102, 94 a 102, ou 95 a 102 (H3) no VH. Os resíduos de domínio variável são numerados de acordo com Kabat et al., supra, para cada uma dessas definições.
[161] A expressão “domínio variável numeração de resíduo como no Kabat” ou “numeração de posição de aminoácido como no Kabat,” e variações disto, referem-se ao sistema de numeração usado para domínios variáveis de cadeia pesada ou domínios variáveis de cadeia leve da compilação de anticorpos no Kabat et al., supra. Usando esse sistema de numeração, a sequência de aminoácido linear atual pode conter poucos ou aminoácidos adicionais que correspondem a um encurtamento de, ou inserção em, um FR ou HVR do domínio variável. Por exemplo, um domínio variável de cadeia pesada pode incluir uma inserção de aminoácido única (resíduo 52a de acordo com Kabat) após o resíduo 52 de H2 e resíduos inseridos (por exemplo resíduos 82a, 82b, e 82c, etc. de acordo com Kabat) após o resíduo 82 da cadeia pesada FR. A numeração de Kabat de resíduos pode ser determinada para um dado anticorpo por alinhamento em regiões de homologia da sequência do anticorpo com uma sequência numerada de “padrão” Kabat.
[162] "Quadro" ou resíduos "FR" são aqueles resíduos de domínios variáveis exceto os resíduos de HVR como definido no presente.
[163] Um “quadro de consenso humano” ou “quadro humano aceitante” é um quadro que representa os resíduos de aminoácido que ocorrem mais comumente nas sequências de quadro VH ou VL de seleção de imunoglobulina humana. Geralmente, a seleção de sequências de imunoglobulina humana VL ou VH é de um subgrupo de sequências de domínio variável. Geralmente, o subgrupo de sequências é um subgrupo como no Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991). Exemplos incluem para o VL, o subgrupo pode ser subgrupo kappa I, kappa II, kappa III ou kappa IV como no Kabat et al., supra. Adicionalmente, para o VH, o subgrupo pode ser subgrupo I, subgrupo II, ou subgrupo III como no Kabat et al., supra. Alternativamente, um quadro de consenso humano pode ser derivado do acima no qual resíduos em particular, tal como quando um resíduo de quadro humano é selecionado baseado em sua homologia ao quadro do doador alinhando a sequência do quadro do doador com uma coleção de várias sequências de quadro humano. Um quadro humano aceitante “derivado de” um quadro de imunoglobulina humana ou um quadro de consenso humano pode compreender a mesma sequência de aminoácido disto, ou pode conter mudanças de sequência de aminoácido pré existentes. Em algumas modalidades, o número de mudanças de aminoácido pré existentes são 10 ou menos, 9 ou menos, 8 ou menos, 7 ou menos, 6 ou menos, 5 ou menos, 4 ou menos, 3 ou menos, ou 2 ou menos.
[164] Um “quadro de consenso de subgrupo III VH” compreende uma sequência de consenso obtida das sequências de aminoácido no subgrupo III pesado variável de Kabat et al., supra. Em uma modalidade, a sequência de aminoácido do quadro de consenso de subgrupo III VH compreende ao menos uma parte ou todos de cada das seguintes sequências: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (HC-FR1) (SEQ ID NO: 4),WVRQAPGKGLEWV (HC-FR2), (SEQ ID NO: 5),RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (HC-FR3, SEQ ID NO: 6), WGQGTLVTVSA (HC-FR4), (SEQ ID NO: 7).
[165] Um “arcabouço de consenso de kappa I de VL” compreende a sequência de consenso obtida das sequências de aminoácido em subgrupo I de kappa leve variável de Kabat et al., supra. Em uma modalidade, a sequência de aminoácido estrutural de consenso de subgrupo I de VH compreende pelo menos uma porção ou todas dentre as seguintes sequências: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (LC-FR1) (SEQ ID N°:11),WYQQKPGKAPKLLIY (LC-FR2) (SEQ ID N°:12),GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (LC-FR3)(SEQ ID N°:13), FGQGTKVEIKR (LC-FR4)(SEQ ID N°:14).
[166] Uma “modificação de aminoácido” em uma posição especificada, por exemplo, da região Fc, se refere à substituição ou deleção do resíduo especificado ou à inserção de pelo menos um resíduo de aminoácido adjacente ao resíduo especificado. A inserção “adjacente” a um resíduo especificado significa a inserção em um a dois resíduos do mesmo. A inserção pode ser N-terminal ou C-terminal para o resíduo especificado. A modificação de aminoácido preferencial no presente documento é uma substituição.
[167] Um anticorpo “maturado por afinidade” é aquele com uma ou mais alterações em uma ou mais HVRs do mesmo que resulta em um aperfeiçoamento na afinidade do anticorpo para antígeno, comparado a um anticorpo parental que não possui aquela(s) alteração(ões). Em uma modalidade, um anticorpo maturado por afinidade tem afinidades nanomolares ou até picomolares para o antígeno alvo. Os anticorpos maturados por afinidade são produzidos por procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, Marks et al., Bio/Technology 10:779 a 783 (1992) descreve maturação por afinidade através do embaralhamento dos domínios VH e VL. A mutagênese aleatória de resíduos estruturais e/ou de HVR é descrita por, por exemplo: Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809 a 3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147 a 155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155:1994 a 2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310 a 9 (1995); e Hawkins et al, J. Mol. Biol. 226:889 a 896 (1992).
[168] Conforme usado no presente documento, o termo "une-se especificamente a" ou é "específico para" se refere a interações reproduzíveis e mensuráveis como união entre um alvo e um anticorpo, que é determinante da presença do alvo na presença de uma população heterogênea de moléculas incluindo moléculas biológicas. Por exemplo, um anticorpo que se une especificamente a um alvo (que pode ser um epítopo) é um anticorpo que se une a esse alvo com maior afinidade, avidez, mais prontamente, e/ou com maior duração do que se une a outros alvos. Em uma modalidade, a extensão de união de um anticorpo com um alvo não relacionado é menor do que cerca de 10% da união do anticorpo com o alvo conforme medido, por exemplo, por um rádio imuno ensaio (RIA). Em determinadas modalidades, um anticorpo que se une especificamente a um alvo tem uma constante de dissociação (Kd) de < 1 μM, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM ou < 0,1 nM. Em determinadas modalidades, um anticorpo se une especificamente a um epítopo em uma proteína que é conservada entre a proteína de espécies diferentes. Em outra modalidade, a união específica pode incluir, mas não exige união exclusiva.
[169] Um anticorpo de “bloqueio” ou um anticorpo “antagonista” é aquele que inibe ou reduz uma atividade biológica do antígeno ao qual ele se une. Em algumas modalidades, os anticorpos de bloqueio ou anticorpos antagonistas inibem substancial ou completamente a atividade biológica do antígeno. Os anticorpos anti-PD-L1 da invenção bloqueiam a sinalização através de PD-1, de modo que restaure uma resposta funcional por células T a partir de um estado disfuncional até o estímulo antígeno.
[170] Um “agonista” ou anticorpo de ativação é aquele que acentua ou inicia a sinalização pelo antígeno ao qual ele se une. Em algumas modalidades, os anticorpos agonistas causam ou ativam a sinalização sem a presença do ligante natural.
[171] O termo “fase sólida” descreve uma matriz não aquosa à qual o anticorpo da presente invenção pode aderir. Os exemplos de fases sólidas incluídos no presente documento incluem aquelas formadas parcial ou totalmente de vidro (por exemplo, vidro de poro controlado), polissacarídeos (por exemplo, agarose), poliacrilamidas, poliestireno, álcool polivinila e silicones. Em determinadas modalidades, dependendo do contexto, a fase sólida pode compreender a cavidade de uma placa de ensaio; em outras é uma coluna de purificação (por exemplo, uma coluna de cromatografia por afinidade). Esse termo também inclui uma fase sólida descontínua de partículas distintas, como aquelas descritas em Patente N° U.S.4.275.149.
[172] “Funções eficazes de anticorpo” se referem àquelas atividades biológicas atribuíveis à região Fc (uma região Fc de sequência nativa ou região Fc variante de sequência de aminoácido) de um anticorpo e variam de acordo com o isotipo do anticorpo. Os exemplos de funções efetoras de anticorpo incluem: união de C1q e citotoxidade dependente de complemento; união de receptor Fc; citotoxidade mediada por célula dependente de anticorpo (ADCC); fagocitose; regulação descendente de receptores de superfície celular (por exemplo, receptores de célula B); e ativação de célula B. Função efetora de anticorpo “reduzida ou minimizada” significa que é reduzida por pelo menos 50% (alternativamente 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) do anticorpo não modificado ou de tipo selvagem. A determinação de função efetora de anticorpo é imediatamente determinável e mensurável por um elemento de habilidade comum na técnica. Em uma modalidade preferencial, as funções efetoras de anticorpo de união de complemento, citotoxidade dependente de complemento e citotoxidade dependente de anticorpo são afetadas. Em algumas modalidades da invenção, a função efetora é eliminada através de uma mutação na região constante que eliminou glicosilação, por exemplo, “mutação menos efetora.” Em um aspecto, a mutação menos efetora é uma mutação de N297A ou DANA (D265A + N297A) na região CH2. Shields et al., J. Biol. Chem. 276 (9): 6591 a 6604 (2001). Alternativamente, as mutações adicionais que resultam em função efetora eliminada ou reduzida incluem: K322A e L234A/L235A (LALA). Alternativamente, a função efetora pode ser reduzida ou eliminada através de técnicas de produção, como expressão em células hospedeiras que não glicosilam (por exemplo, E. coli.) ou nas quais resultem em um padrão de glicosilação alterado que seja ineficaz ou menos efetivo na promoção da função efetora (por exemplo, Shinkawa et al., J. Biol. Chem. 278(5): 3466 a 3473 (2003).
[173] "Citotoxidade mediada por célula dependente de anticorpo" ou ADCC se refere a uma forma de citotoxidade em que o Ig secretado aglutinado aos receptores Fc (FcRs) presentes em determinadas células citotóxicas (por exemplo, células matadoras naturais (NK), neutrófilos e macrófagos) permite que essas células efetoras citotóxicas se unam especificamente a uma célula alvo portadora de antígeno e, subsequentemente, mate a célula alvo com citotoxinas. Os anticorpos "armam" as células citotóxicas e são necessários para matar a célula alvo por esse mecanismo. As células primárias para mediar ADCC, células NK, expressam apenas Fc YRIII, enquanto os monócitos expressam Fc YRI, Fc YRII e Fc YRIII- A expressão de Fc em células hematopoiéticas é resumida na Tabela 3 na página 464 de Ravetch e Kinet, Annu. Rev. Immunol- 9: 457 a 92 (1991)- Para avaliar a atividade de ADCC de uma molécula de interesse, um ensaio ADCC in vitro, como aquele descrito em Patente N° U.S-5-500.362 ou 5.821.337 pode ser realizado. As células efetoras úteis para tais ensaios incluem células mononucleares do sangue periférico (PBMC) e células matadoras naturais (NK). Alternativa ou adicionalmente, a atividade de ADCC da molécula de interesse pode ser avaliada in vivo, por exemplo, em um modelo animal como aquele revelado em Clynes et al., PNAS USA 95:652 a 656 (1998).
[174] Exceto se indicado o contrário no presente documento, a numeração dos resíduos em uma cadeia pesada de imunoglobina é aquela do índice EU como em Kabat et al., supra. O “índice EU como em Kabat” se refere à numeração de resíduo do anticorpo EU IgG1 humano.
[175] O termo “região Fc” no presente documento é usado para definir uma região C-terminal de uma cadeia pesada de imunoglobina, incluindo regiões Fc de sequência nativa e regiões Fc variantes. Embora os limites da região Fc de uma cadeia pesada de imunoglobina possam variar, a região Fc de cadeia pesada de IgG humano é usualmente definida para se esticar de um resíduo de aminoácido na posição Cys226 ou de Pro230 até a terminação carboxila da mesma. A lisina C-terminal (resíduo 447 de acordo com o sistema de numeração EU) da região Fc pode ser removida, por exemplo, durante a produção ou purificação do anticorpo ou pela elaboração de modo recombinante do ácido nucleico que codifica uma cadeia pesada do anticorpo. Em conformidade, uma composição de anticorpos intactos pode compreender populações de anticorpo com todos os resíduos K447 removidos, populações de anticorpo sem resíduos K447 removidos e populações de anticorpo que têm uma mistura de anticorpos com ou sem o resíduo K447. As regiões Fc de sequência nativa adequadas para o uso nos anticorpos da invenção incluem IgG1, IgG2 (IgG2A, IgG2B), IgG3 e IgG4 humanos.
[176] “Receptor Fc” ou “FcR” descreve um receptor que se liga à região Fc de um anticorpo. A FcR preferencial é uma FcR humana de sequência nativa. Além disso, uma FcR preferencial é aquela a qual um anticorpo IgG se liga (um receptor gama) e inclui receptores das subclasses Fc YRI, Fc YRII e Fc YRIII, incluindo variantes alélicas e formas alternativamente divididas desses receptores, os receptores FCYRII incluem Fc YRIIA (um "receptor de ativação") e FCYRIIB (um "receptor de inibição"), que têm sequências de aminoácido similares que diferem principalmente nos domínios citoplasmáticos das mesmas. O receptor de ativação FCYRIIA contém um motivo de ativação com base em tirosina imunoreceptora (ITAM) em seu domínio citoplasmático. O receptor de inibição FCYRIIB contém um motivo de inibição com base em tirosina imunoreceptora (ITIM) em seu domínio citoplasmático. (ver, M. Daêron, Annu. Rev. Immunol. 15:203 a 234 (1997). As FcRs são revistas em Ravetch e Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457 a 92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4: 25 a 34 (1994); e de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126: 330 a 41 (1995). Outras FcRs, incluindo aquelas identificadas no futuro são abrangidas pelo termo "FcR" no presente documento.
[177] O termo “receptor Fc” ou “FcR” também inclui o receptor neonatal, FcRn, que é responsável pela transferência de IgGs maternais para o feto. Guyer et al., J. Immunol. 117: 587 (1976) e Kim et al., J. Immunol. 24: 249 (1994). Os métodos de medição de união com FcRn são conhecidos (ver, por exemplo, Ghetie e Ward, Immunol. Today 18: (12): 592 a 8 (1997); Ghetie et al., Nature Biotechnology 15 (7): 637 a 40 (1997); Hinton et al., J. Biol. Chem. 279 (8): 6213 a 6 (2004); WO 2004/92219 (Hinton et al.). A união para FcRn in vivo e meia vida de soro de polipeptídeos que se unem por alta afinidade à FcRn humana pode ser avaliada, por exemplo, em camundongos transgênicos ou linhagens celulares humanas transfectadas que expressam FcRn humana ou em primatas para os quais os polipeptídeos que têm uma região Fc variante são administrados. O documento WO 2004/42072 (Presta) descreve variantes de anticorpo que aperfeiçoaram ou diminuíram a união com FcRs. Ver, por exemplo, Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591 a 6604 (2001).
[178] “Células efetoras” são leucócitos que expressam uma ou mais FcRs e realizam funções efetoras. Em um aspecto, as células efetoras expressam pelo menos FCYRIII e executam função efetora de ADCC. Os exemplos de leucócitos humanos que mediam ADCC incluem células mononucleares do sangue periférico (PBMC), células matadoras naturais (NK), monócitos, células T citotóxicas e neutrófilos. As células efetoras podem ser isoladas de uma fonte nativa, por exemplo, sangue. As células efetoras, em geral, são linfócitos associados à fase efetora e funcionam para produzir citoquinas (células T auxiliadoras), células matadoras em infectados com patógenos (células T citotóxicas) ou anticorpos de secreção (células B diferenciadas).
[179] “Citotoxidade dependente de complemento” ou “CDC” se refere à lise de uma célula alvo na presença de complemento. A ativação da trajetória de complemento clássica é iniciada pela união do primeiro componente do sistema de complemento (C1q) com anticorpos (da subclasse apropriada) que estão aglutinados ao seu antígeno cognato. Para avaliar a ativação de complemento, um ensaio CDC, por exemplo, conforme descrito em Gazzano- Santoro et al., J. Immunol. Methods 202: 163 (1996), pode ser realizado. As variantes de anticorpo com sequências de aminoácido de região Fc alteradas e capacidade de união de C1q aumentada ou diminuída são descritas em Patente N° U.S. 6.194.551B1 e WO99/51642. Os conteúdos daquelas publicações de patente são incorporados especificamente no presente documento a título de referência. Ver, também, Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178 a 4184 (2000).
[180] O sítio de N-glicosilação em IgG está em Asn297 no domínio CH2. A presente invenção também fornece composições de um anticorpo humanizado unido ao antígeno que tem uma região Fc com função menos efetora ou reduzida. Uma maneira na qual isso pode ser realizado é uma substituição de A297N, previamente mostrada, para abolir a união de complemento e função efetora (“mutante de Fc menos efetora”) em um anticorpo anti-CD20. Idusgie et al., supra. Como um resultado dessa mutação, a produção de anticorpos anti-PD-L1 das presentes invenções contendo essa mutação de Fc em células mamíferas tal como CHO não terá qualquer glicosilação e, por sua vez, resulta em função efetora mínima ou reduzida. Alternativamente, uma função efetora de anticorpo pode ser eliminada sem substituição de CH2 pela expressão em células não mamárias como E. coli.
[181] A “afinidade de união”, em geral, se refere à resistência da soma total de interações não covalentes entre um sítio de união único de uma molécula (por exemplo, um anticorpo) e seu parceiro de união (por exemplo, um antígeno). Exceto se indicado o contrário, conforme usado no presente documento, “afinidade de união” se refere à afinidade de união intrínseca que reflete uma interação de 1:1 entre os membros de um par de união (por exemplo, anticorpo e antígeno). A afinidade entre uma molécula X e seu parceiro Y pode, em geral, ser representada pela constante de dissociação (Kd). A afinidade pode ser medida por métodos comuns na técnica, incluindo aqueles descritos no presente documento. Os anticorpos de afinidade baixa, em geral, se unem lentamente ao antígeno e tendem a se dissociar rapidamente, enquanto que os anticorpos de afinidade alta, em geral, se unem ao antígeno rapidamente e tendem a permanecer unidos por mais tempo. Uma variedade de métodos de medição da afinidade de união é conhecida na técnica, sendo que qualquer um desses pode ser usado os para propósitos da presente invenção. As modalidades exemplificadoras e ilustrativas específicas para a medição da afinidade e união são descritas a seguir.
[182] A “Kd” ou “valor de Kd”, de acordo com essa invenção, está em uma modalidade medida pelo ensaio de união de antígeno rádio identificado (RIA) realizado com a versão de Fab do anticorpo e a molécula de antígeno conforme descrita pelo seguinte ensaio que mede a afinidade de união da solução de Fabs para antígeno, equilibrando Fab com uma concentração mínima de antígeno identificado (125I) na presença de uma série de titulação de antígeno não identificado, então, capturando o antígeno aglutinado com uma placa revestida com anticorpo anti-Fab (Chen, et al., (1999) J. Mol Biol 293:865 a 881). Para estabelecer condições para o ensaio, as placas de microtitulação (Dynex) são revestidas de um dia para o outro com 5 ug/ml de um anticorpo anti- Fab de captura (Cappel Labs) em 50 mM de carbonato de sódio (pH 9,6) e, subsequentemente, bloqueadas com albumina de soro bovino a 2% (peso/volume) em PBS por duas a cinco horas à temperatura ambiente (aproximadamente 23°C). Em uma placa não adsorvente (N° Nunc 269620), 100 pM ou 26 pM de antígeno [125I] foram misturados com diluições seriais de um Fab de interesse (consistente com a avaliação de um anticorpo anti-VEGF, Fab- 12, em Presta et al., (1997) Cancer Res. 57:4593 a 4599). O Fab de interesse é, então, incubado de um dia para o outro; entretanto, a incubação pode continuar por um longo período (por exemplo, 65 horas) para garantir que o equilíbrio seja atingido. Depois disso, as misturas são transferidas para placa de captura para a incubação à temperatura ambiente por uma hora. A solução é, então, removida e a placa é lavada oito vezes com Tween-20 a 0,1% em PBS. Quando as placas secam, 150 ul/cavidade de cintilante (MicroScint-20; Packard) é adicionado e as placas são contadas sobre um contador gama Topcount (Packard) por dez minutos. As concentrações de cada Fab que proporcionam menos do que ou igual a 20% de união máxima são escolhidas para o uso em ensaios de união competitivos.
[183] De acordo com outra modalidade, a Kd é medida pelo uso de ensaios de ressonância de plásmon de superfície com o uso de um instrumento BIACORE®-2000 ou um BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ, EUA) a 25°C com chips CM5 de antígeno imobilizado a ~10 unidades de resposta (RU). Brevemente, chips de biosensor de dextrano carboximetilado (CM5, BIAcore Inc.) são ativados com hidrocloreto de N-etil -N’-(3-dimetilaminopropil)- carbodiimida (EDC) e N-hidroxisuccinimida (NHS) de acordo com as instruções do fornecedor. O antígeno é diluído com acetato de sódio a 10 mM, pH 4,8 a 5 μg/ml (~0,2 μM) antes da injeção em uma taxa de fluxo de 5 μl/minuto a fim de atingir aproximadamente 10 unidades de resposta (RU) de proteína acoplada. Seguinte à injeção de antígeno, 1 M de etanolamina é injetada para bloquear os grupos não reagidos. Para as medições cinéticas, diluições em série de duas dobras de Fab (0,78 nM a 500 nM) são injetadas em PBS com tensoativo de TWEEN 20TM a 0,05% (PBST) a 25°C em uma taxa de fluxo de aproximadamente 25 μl/min. As taxas de associação (kon) e taxas de dissociação (koff) são calculadas com o uso de um simples modelo de união Langmuir de um para um (software de avaliação BIAcore® versão 3.2) através do encaixe de modo simultâneo de sensorgramas de associação e dissociação. A constante de dissociação (Kd) de equilíbrio é calculada conforme a razão koff/kon. Ver, por exemplo, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865 a 881 (1999). Se a taxa para a associação exceder 106M-1 s-1 através do ensaio de ressonância de plásmon de superfície acima, então, a taxa para a associação pode ser determinada pelo uso de uma técnica de arrefecimento brusco fluorescente que mede o aumento ou diminuição na intensidade de emissão de fluorescência (excitação = 295 nm; emissão = 340 nm, 16 nm de passa faixa) a 25°C de um anticorpo anti-antígeno a 20 nM (forma de Fab) em PBS, pH 7,2, na presença de concentrações crescentes de antígeno conforme medido em um espectrômetro, como um espectrofotômetro equipado com fluxo de parada (Aviv Instruments) ou um espectrofotômetro SLM-AMINCOTM 8000 séries (ThermoSpectronic) com um cadinho agitado.
[184] Uma “taxa para a associação,” “taxa de associação,” “taxa associada,” ou “kon” de acordo com essa invenção também pode ser determinada conforme descrito acima com o uso de um sistema BIACORE®- 2000 ou BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ, EUA) a 25°C com chips CM5 de antígeno imobilizado a cerca de 10 unidades de resposta (RU). Brevemente, chips de biosensor de dextrano carboximetilado (CM5, BIAcore Inc.) são ativados com hidrocloreto de N-etil-N’-(3-dimetilamino propil)- carbodiimida (ECD) e N-hidroxisuccinimida (NHS) de acordo com as instruções do fornecedor. O antígeno é diluído com acetato de sódio a 10 mM, ph 4,8, em 5 mg/ml (~ 0,2 mM) antes da injeção em uma taxa de fluxo de 5 ml/min para atingir aproximadamente 10 unidades de resposta (RU) de proteína acoplada. Seguinte à injeção de antígeno, 1M de etanolamina é adicionada para bloquear grupos não reagidos. Para medições cinéticas, diluições seriais de duas dobras de Fab (0,78 nM a 500 nM) são injetadas em PBS com Tween 20 (PBST) a 0,05% a 25°C em uma taxa de fluxo de aproximadamente 25μl/min. As taxas de associação (kon) e taxas de dissociação (koff) são calculadas com o uso de um simples modelo de união Langmuir de um para um (software de avaliação BIAcore versão 3.2) através do encaixe de modo simultâneo do sensorgrama de associação e dissociação. A constante de dissociação (Kd) de equilíbrio foi calculada conforme a razão koff/kon. Ver, por exemplo, Chen, Y., et al., (1999) J. Mol Biol 293:865 a 881. Entretanto, se a taxa para a associação exceder 106 M-1 S-1 através do ensaio de ressonância de plásmon de superfície acima, então, a taxa para a associação é, de preferência, determinada pelo uso de uma técnica de arrefecimento brusco fluorescente que mede o aumento ou diminuição na intensidade de emissão de fluorescência (excitação = 295 nm; emissão = 340 nm, 16 nm de passa faixa) a 25° C de anticorpo anti-antígeno a 20 nM (forma de Fab) em PBS, pH 7,2, na presença de concentrações crescentes de antígeno conforme medido em um espectrômetro, como um espectrofotômetro equipado com fluxo de parada (Aviv Instruments) ou um espectrofotômetro SLM-Aminco 8000 séries (ThermoSpectronic) com um cadinho agitado.
[185] A frase “substancialmente reduzido,” ou “substancialmente diferente,” conforme usado no presente documento, denota um grau suficientemente alto da diferença entre dois valores numéricos (em geral, um associado a uma molécula e o outro associado a uma molécula de referência/comparadora) de modo que um elemento versado na técnica poderia considerar a diferença entre os dois valores como sendo de significância estatística dentro do contexto da característica biológica medida pelos ditos valores (por exemplo, valores de Kd). A diferença entre os ditos dois valores é, por exemplo, maior do que cerca de 10%, maior do que cerca de 20%, maior do que cerca de 30%, maior do que cerca de 40% e/ou maior do que cerca de 50% como uma função do valor para a molécula de referência/comparadora.
[186] O termo “substancialmente similar” ou “substancialmente o mesmo,” conforme usado no presente documento, denota um grau suficientemente alto de similaridade entre dois valores numéricos (por exemplo, um associado a um anticorpo da invenção e o outro associado a um anticorpo de referência/comparador), de modo que um elemento versado na técnica possa considerar a diferença entre os dois valores como sendo de pouca significância ou não biológica e/ou de significância estatística dentro do contexto da característica biológica medida pelos ditos valores (por exemplo, valores de Kd). A diferença entre os ditos dois valores é, por exemplo, menor do que cerca de 50%, menor do que cerca de 40%, menor do que cerca de 30%, menor do que cerca de 20% e/ou menor do que cerca de 10% como uma função do valor de referência/comparador.
[187] “Identidade de sequência de aminoácido por cento (%)” e “homologia” com relação a uma sequência de peptídeo, polipeptídeo ou anticorpo são definidos como a porcentagem de resíduos de aminoácido em uma sequência candidata que são idênticos aos resíduos de aminoácido em uma sequência específica de peptídeo ou de polipeptídeo, após o alinhamento das sequências e introdução de intervalos, se for necessário, para atingir a identidade de sequência de porcentagem máxima e não considerar quaisquer substituições conservadoras como parte da identidade de sequência. O alinhamento para propósitos da determinação da identidade de sequência de aminoácido percentual pode ser atingido de vários modos na habilidade da técnica, por exemplo, usando software de computador disponível para o público tal como software BLAST, BLAST-2, ALIGN ou MEGALIGNTM (DNASTAR). Aqueles elementos versados na técnica podem determinar parâmetros apropriados para medir alinhamento, incluindo quaisquer algoritmos necessários para atingir o alinhamento máximo sobre o comprimento total das sequências a serem comparadas. Para os propósitos no presente documento, entretanto, valores percentuais de identidade de sequência de aminoácido são gerados com o uso do programa de computador de comparação de sequência ALIGN-2, autorizado por Genentech, Inc. O código original de ALIGN-2 foi depositado com a documentação do usuário no escritório de direitos autorais dos Estados Unidos, Washington D.C., EUA, 20559, onde é registrado mediante o registro de direito autoral N° U.S.TXU510087. O programa ALIGN-2 é disponível ao público através da Genentech, Inc., South San Francisco, California, EUA. O programa ALIGN-2 deve ser compilado para o uso em um sistema de operação UNIX, de preferência, UNIX V4,0D digital. Todos os parâmetros de comparação de sequência são ajustados pelo programa ALIGN-2 e não variam.
[188] Em situações em que ALIGN-2 é empregado para comparações de sequência de aminoácido, a identidade de sequência de aminoácido percentual de uma dada sequência de aminoácido A para, com ou contra uma dada sequência de aminoácido B (que pode, alternativamente, ser denominada como uma dada sequência de aminoácido A que tem ou compreende uma determinada identidade de sequência de aminoácido percentual para, com ou contra uma dada sequência de aminoácido B) é calculada conforme a seguir:100 vezes a fração X/Yem que X é o número de resíduos de aminoácido pontuados como compatibilidades idênticas pelo programa de alinhamento de sequência ALIGN- 2 em que o alinhamento do programa de A e B, e em que Y é o número total de resíduos de aminoácido em B. Será apreciado que onde o comprimento de sequência de aminoácido A não for igual ao comprimento da sequência de aminoácido B, a porcentagem da identidade da sequência de aminoácido de A para B não será igual à porcentagem da identidade de sequência de aminoácido de B para A.
[189] Exceto se especificado o contrário, todos os valores percentuais da identidade de sequência de aminoácido usada no presente documento são obtidos conforme descrito no paragrafo imediatamente anterior usando o programa de computador ALIGN-2.
[190] Uma molécula de ácido nucleico “isolada” que codifica os anticorpos no presente documento é uma molécula de ácido nucleico que é identificada e separada de pelo menos uma molécula de ácido nucleico contaminante com a qual é ordinariamente associada no ambiente no qual essa foi produzida. De preferência, o ácido nucleico isolado é isento da associação com todos os componentes associados com o ambiente de produção. As moléculas de ácido nucleico isolado que codificam os polipeptídeos e anticorpos no presente documento estão sob uma forma diferente da forma ou conjunto em que são encontradas na natureza. As moléculas de ácido nucleico isolado, portanto, são distinguidas do ácido nucleico que codifica os polipeptídeos e anticorpos no presente documento que existem naturalmente nas células.
[191] O termo “sequências de controle” se refere às sequências de DNA necessárias para a expressão de uma sequência de codificação operavelmente ligada em um organismo hospedeiro particular. As sequências de controle que são adequadas para procariotos, por exemplo, incluem um promotor, opcionalmente uma sequência operadora, e um sítio de união de ribossomo. As células eucarióticas são conhecidas por utilizarem promotores, sinais de poliadenilação e acentuadores.
[192] O ácido nucleico é “ligado operavelmente” quando é colocado em uma relação funcional com outra sequência de ácido nucleico. Por exemplo, o DNA para uma pré-sequência ou líder secretório é ligado operavelmente ao DNA por um polipeptídeo se for expresso como uma pré-proteína que participe na secreção do polipeptídeo; um promotor ou acentuador é operavelmente ligado a uma sequência de codificação se essa afetar a transcrição da sequência; ou um sítio de união de ribossomo é operavelmente ligado a uma sequência de codificação se essa estiver posicionada de modo a facilitar a tradução. Em geral, "operavelmente ligado" significa que as sequências de DNA a serem ligadas são contíguas, e, no caso de um líder secretório, são contíguas e estão na fase de leitura. Entretanto, os acentuadores não devem ser contíguos. A ligação é realizada pela ligação em sítios de restrição convenientes. Se tais sítios não existirem, os adaptadores ou ligantes de oligonucleotídeo sintéticos serão usados de acordo com a prática convencional.
[193] O termo “etiquetado com epítopo” quando usado no presente documento se refere a um polipeptídeo quimérico que compreende um polipeptídeo ou anticorpo descrito no presente documento fundido a um “polipeptídeo de etiqueta”. O polipeptídeo de etiqueta tem resíduos suficientes para fornecer um epítopo com o qual um anticorpo pode ser feito, apesar de ser curto o bastante de modo que não interfira na atividade do polipeptídeo em que é fundido. O polipeptídeo de etiqueta, de preferência, também é suficientemente único de modo que o anticorpo não reaja de maneira cruzada substancialmente com outro epítopos. Os polipeptídeos de etiqueta adequados têm, em geral, pelo menos seis resíduos de aminoácido e, usualmente, entre cerca de 8 a 50 resíduos de aminoácido (de preferência, entre cerca de 10 e 20 resíduos de aminoácido).
[194] Conforme usado no presente documento, o termo “imunoadesina” designa moléculas parecidas com anticorpo que combinam a especificidade de união de uma proteína heteróloga (uma “adesão”) com as funções efetoras de domínios constantes de imunoglobina. Estruturalmente, as imunoadesinas compreendem uma fusão de uma sequência de aminoácido com uma especificidade de união desejada que é diferente do reconhecimento de antígeno e do sítio de união de um anticorpo (isto é, é “heterólogo”), e uma sequência de domínio constante de imunoglobina. A parte de adesina de uma molécula imunoadesina é, tipicamente, sequência de aminoácido contígua que compreende pelo menos o sítio de união de um receptor ou um ligante. A sequência de domínio constante de imunoglobina na imunoadesina pode ser obtida de qualquer imunoglobulina, como subtipos IgG-1, IgG-2 (incluindo IgG2A e IgG2B), IgG-3 ou IgG-4, IgA (incluindo IgA-1 e IgA-2), IgE, IgD ou IgM. As fusões de Ig, de preferência, incluem a substituição de um domínio de um polipeptídeo ou anticorpo descrito no presente documento no lugar de pelo menos uma região variável dentro de uma molécula de Ig. Em uma modalidade particularmente preferencial, a fusão de imunoglobulina inclui a dobradiça de regiões CH2 e CH3, ou a dobradiça de regiões CH1, CH2 e CH3 de uma molécula IgG1. Para a produção de fusões de imunoglobulina ver, também, Patente N° US5.428.130 depositada em 27 de junho de 1995. Por exemplo, as imunoadesinas úteis como segundos medicamentos úteis para terapia de combinação no presente documento incluem polipeptídeos que compreendem as porções de união de PD-1 ou extracelulares de PD-L1 ou PD-L2 ou vice versa, fundidas em um domínio constante de uma sequência de imunoglobulina.
[195] Uma “proteína de fusão” e um “polipeptídeo de fusão” se referem a um polipeptídeo que tem duas porções covalentemente ligadas, em que cada das porções é um polipeptídeo que tem propriamente uma diferença. A propriedade pode ser uma propriedade biológica, como atividade in vitro ou in vivo. A propriedade também pode ser uma simples propriedade química ou física, como união a uma molécula alvo, catálise de uma reação, etc. As duas porções podem ser ligadas diretamente por uma união de peptídeo único ou através de um ligante de peptídeo que estará no quadro de leitura uma com a outra.
[196] Uma formulação “estável” é aquela em que a proteína na mesma retém essencialmente sua estabilidade química e física e integridade mediante armazenamento. Várias técnicas analíticas para medir a estabilidade da proteína são disponíveis na técnica e são revistas em Peptide and Protein Drug Delivery, 247 a 301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, New York, EUA, Pubs. (1991) e Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29 a 90 (1993). A estabilidade pode ser medida em uma temperatura selecionada por um período de tempo selecionado. Para a rápida triagem, a formulação pode ser mantida a 40°C por 2 semanas a 1 mês, em que a estabilidade de tempo é medida. Onde a formulação deve ser armazenada de 2 a 8°C, em geral, a formulação deve estar estável a 30°C ou 40°C por pelo menos 1 mês e/ou estável de 2 a 8°C por pelo menos 2 anos. Onde a formulação deve ser armazenada a 30°C, em geral, a formulação deve ser estável por pelo menos 2 anos a 30°C e/ou estável a 40°C por pelo menos 6 meses. Por exemplo, a extensão da agregação durante o armazenamento pode ser usada como um indicador de estabilidade de proteína. Dessa forma, uma formulação "estável" pode ser aquela em que menos do que cerca de 10% e, de preferência, menos do que cerca de 5% da proteína esteja presente como um agregado na formulação. Em outras modalidades, qualquer aumento na formação de agregados durante o armazenamento da formulação pode ser determinado.
[197] Uma formulação “reconstituída” é aquela que foi preparada pela dissolução de uma proteína liofilizada ou formulação de anticorpo em um diluente de modo que a proteína seja dispersa por toda parte. A formulação reconstituída é adequada para a administração (por exemplo, administração subcutânea) a um paciente a ser tratado com a proteína de interesse e, em determinadas modalidades da invenção, pode ser aquela adequada para administração intravenosa ou parenteral.
[198] Uma formulação "isotônica" é aquela que tem essencialmente a mesma pressão osmótica que o sangue humano. As formulações isotônicas terão, em geral, uma pressão osmótica de cerca de 250 a 350 mOsm. O termo “hipotônico” descreve uma formulação com uma pressão osmótica abaixo daquela de sangue humano. De modo correspondente, o termo “hipertônico” é usado para descrever uma formulação com uma pressão osmótica acima daquela do sangue humano. A isotonicidade pode ser medida com o uso de uma pressão de vapor ou osmômetro do tipo congelamento por gelo, por exemplo. As formulações da presente invenção são hipertônicas como um resultado da adição de sal e/ou tampão.
[199] "Carreadores" conforme usado no presente documento incluem carreadores, excipientes ou estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis que não são tóxicos à célula ou ao mamífero a ser exposto aos mesmos nas dosagens e concentrações empregadas. Muitas vezes, o carreador fisiologicamente aceitável é uma solução tamponada de pH aquosa. Os exemplos de carreadores fisiologicamente aceitáveis incluem tampões como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes que incluem ácido ascórbico; baixo peso molecular (menor do que cerca de 10 resíduos) polipeptídeo; proteínas, como albumina de soro, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos como polivinilpirrolidona; aminoácidos como glicina, glutamina, asparagina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes como EDTA; álcoois de açúcar como manitol ou sorbitol; contra-íons formadores de sal como sódio; e/ou tensoativos não iônicos como TWEEN™, polietileno glicol (PEG) e PLURONICS™.
[200] Uma “instrução para uso” se refere a instruções usualmente incluídas em embalagens comerciais de medicamentos que contêm informações a respeito das indicações, uso, dosagem, administração, contraindicações, outros medicamentos a serem combinados com o produto embalado e/ou avisos concernentes ao uso de tais medicamentos, etc.
[201] Um “ácido farmaceuticamente aceitável” inclui ácidos inorgânicos e orgânicos que são não tóxicos na concentração e modo nos quais são formulados. Por exemplo, os ácidos inorgânicos adequados incluem clorídrico, perclórico, hidrobrômico, hidroiódico, nítrico, sulfúrico, sulfônico, sulfínico, sulfanílico, fosfórico, carbônico, etc. Os ácidos orgânicos adequados incluem alquila de cadeia ramificada e reta, aromático, cíclico, cicloalifático, arilalifático, heterocíclico, saturado, insaturado, mono, di- e tri-carboxilíco, incluindo, por exemplo, fórmico, acético, 2-hidroxiacético, trifluoroacético, fenilacético, trimetilacético, t-butil acético, antranílico, propanóico, 2- hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, propandióico, ciclopentanopropiônico, ciclopentano propiônico, 3-fenilpropiônico, butanóico, butandióico, benzóico, 3- (4-hidroxibenzoil)benzóico, 2-acetóxi-benzóico, ascórbico, cinâmico, lauril sulfúrico, esteárico, mucônico, mandélico, succínico, embônico, fumárico, málico, maléico, hidroximaléico, malônico, lático, cítrico, tartárico, glicólico, glicônico, glucônico, pirúvico, glioxálico, oxálico, mesílico, sucínico, salicílico, ftálico, palmóico, palméico, tiociânico, metano sulfônico, etanosulfônico, 1,2- etanodissulfônico, 2-hidroxietanosulfônico, benzenosulfônico, 4-clorobenzenosulfônico, nafaleno-2-sulfônico, p-toluenosulfônico,canforsulfônico, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxilíco, glucoheptônico, 4,4’-metilenebis-3-(hidroxi-2-eno-1-ácido carboxílico), hidroxinafóico.
[202] “Bases farmaceuticamente aceitáveis” incluem bases inorgânicas e orgânicas que são não tóxicas na concentração e no modo nos quais são formuladas. Por exemplo, as bases adequadas incluem aquelas formadas de metais formadores de base inorgânica como lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, amônio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, N- metilglucamina, morfolina, piperidina e bases não tóxicas orgânicas incluindo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, [por exemplo, N(R’)4+ (em que R’ é independentemente H ou C1-4 alquila, por exemplo, amônio, Tris)], por exemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N- etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. Particularmente, as bases não tóxicas orgânicas preferenciais são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina e cafeína. Os ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis adicionais utilizáveis com a presente invenção incluem aqueles que são derivados dos aminoácidos, por exemplo, histidina, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina e asparagina.
[203] Tampões e sais “farmaceuticamente aceitáveis” incluem aqueles derivados de sais de adição de base e ácido dos sais e bases indicados acima. Tampões e/ou sais específicos incluem histidina, succinato e acetato.
[204] Um açúcar “farmaceuticamente aceitável” é uma molécula que, quando combinada com uma proteína de interesse, evita ou reduz significativamente a instabilidade física e/ou química da proteína mediante armazenamento. Quando a formulação destina-se a ser liofilizada e, então, reconstituída, os “açucares farmaceuticamente aceitáveis” também podem ser conhecidos como um “lioprotetor”. Os açúcares exemplificadores e seus álcoois de açúcar correspondentes incluem: um aminoácido como glutamato de monossódio ou histidina; uma metilamina como betaína; um sal liotrópico como sulfato de magnésio; um poliol como álcoois de açúcar de peso molecular ou triídrico, por exemplo, glicerina, dextrano, eritritol, glicerol, arabitol, xilitol, sorbitol e manitol; propileno glicol; polietileno glicol; PLURONICS®; e combinações dos mesmos. Os lioprotetores exemplificadores adicionais incluem glicerina e gelatina e os açúcares melibiose, melezitose, rafinose, manotriose e estaquiose. Os exemplos de açúcares de redução incluem glicose, maltose, lactose, maltulose, iso-maltulose e lactulose. Os exemplos de açúcares de não redução incluem glicosídeos de não redução de compostos polihidróxi selecionados de álcoois de açúcar e outros poliálcoois de cadeia reta. Os álcoois de açúcar preferenciais são monoglicosídeos, especialmente aqueles compostos obtidos por redução de dissacarídeos como lactose, maltose, lactulose e maltulose. O grupo lateral glicosídico pode ser glucosídico ou galactosídico. Os exemplos adicionais de álcoois de açúcar são glucitol, maltitol, lactitol e iso-maltulose. Os açúcares farmaceuticamente aceitáveis preferenciais são açúcares de não redução trehalose ou sacarose. Os açúcares farmaceuticamente aceitáveis soa adicionados à formulação em uma "quantidade de proteção" (por exemplo, pré- liofilização) que significa que a proteína retém essencialmente sua estabilidade física e química e integridade durante o armazenamento (por exemplo, após a reconstituição e armazenamento).
[205] O “diluente” de interesse no presente documento é aquele que é farmaceuticamente aceitável (seguro é não tóxico para a administração a um humano) e é útil para a preparação de uma formulação líquida, como uma formulação reconstituída após a liofilização. Os diluentes exemplificadores incluem água estéril, água bacteriostática para injeção (BWFI), uma solução tamponada de pH (por exemplo, salina tamponada de fosfato), solução de salina estéril, solução de Ringer ou solução de dextrose. Em uma modalidade alternativa, os diluentes podem incluir soluções aquosas de sais e/ou tampões.
[206] Um "conservante" é um composto que pode ser adicionado às formulações no presente documento para reduzir a atividade bacteriana. A adição de um conservativo pode, por exemplo, facilitar a produção de uma formulação de múltiplos usos (múltiplas dosas). Exemplos de conservantes potenciais incluem cloreto de octadecildimetilbenzil amônio, cloreto de hexametônio, cloreto de benzalcônio (uma mistura de cloretos de alquilbenzildimetilamônio em que os grupos alquila são compostos de cadeia longa) e cloreto de benzetônio. Outros tipos de conservantes incluem álcoois aromáticos como álcool fenol, butil e benzil, alquila parabenos como metil ou propil parabeno, catecol, resorcinol, ciclohexanol, 3-pentanol e m-cresol. O conservante mais preferencial no presente documento é álcool benzil.
[207] “Tratamento” se refere à intervenção clínica designada para alterar o curso natural do indivíduo ou célula a ser tratada, e pode ser realizado para profilaxia ou durante o curso de patologia clínica. Os efeitos desejáveis do tratamento incluem evitar a ocorrência ou recorrência de doença, evitar metástase, diminuir a taxa de progressão de doença, melhorar ou mitigar o estado da doença e reemitir ou aperfeiçoar o prognóstico. Em algumas modalidades, os anticorpos da invenção são usados para atrasar o desenvolvimento de uma doença ou distúrbio. Um indivíduo é “tratado” de forma sucedida, por exemplo, usando os anticorpos anti-PD-L1 apoptóticos da invenção se um ou mais sintomas associados a um distúrbio disfuncional de célula T for mitigado.
[208] Uma “quantidade eficaz” se refere a pelo menos uma quantidade eficaz, em dosagens e para períodos de tempo necessários, a fim de atingir o efeito indicado ou desejado, incluindo um resultado terapêutico ou profilático. Por exemplo, uma quantidade eficaz dos anticorpos anti-PD-L1 da presente invenção é pelo menos a concentração mínima que resulta na inibição de sinalização de PD-L1, através de PD-1 nas células T ou de B7.1 em outras APCs ou ambos.
[209] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” é pelo menos a concentração mínima necessária para efetuar um aperfeiçoamento ou prevenção mensurável de um distúrbio particular. Uma quantidade terapeuticamente eficaz no presente documento pode variar de acordo com os fatores como o estado da doença, idade, sexo e peso do paciente e a capacidade do anticorpo para extrair uma resposta desejada no indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz também é aquela em que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais do anticorpo são compensados pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos anticorpos anti-PD-L1 da presente invenção é pelo menos a concentração mínima que resulta na inibição de pelo menos um sintoma de um distúrbio disfuncional de célula T.
[210] Uma “quantidade profilaticamente eficaz” se refere a uma quantidade eficaz, nas dosagens e para períodos de tempo necessários, a fim de atingir o resultado profilaticamente desejado. Por exemplo, uma quantidade profilaticamente eficaz dos anticorpos anti-PD-L1 da presente invenção é pelo menos a concentração mínima que evita ou atenua o desenvolvimento de pelo menos um sintoma de um distúrbio disfuncional de célula T.
[211] Administração “crônica” se refere à administração do(s) medicamento(s) em um modo contínuo ao invés de um modo agudo, de modo a manter o efeito terapêutico inicial (atividade) por um período de tempo estendido. Administração “intermitente” é o tratamento que não é realizado consecutivamente sem interrupção, mas, especialmente, é de natureza cíclica.
[212] “Mamífero” para os propósitos do tratamento se refere a qualquer animal classificado como mamífero, incluindo humanos, animais domésticos e de fazenda, e de zoológico, para a prática de esportes ou animais de estimação, como cães, cavalos, coelhos, gado, porcos, hamsters, gerbos, camundongos, furões, ratos, gatos, etc. De preferência, o mamífero é um ser humano.
[213] O termo "formulação farmacêutica" se refere a uma preparação que está em uma forma que permite que a atividade biológica do ingrediente ativo seja eficaz, e que não contém componentes adicionais que sejam inaceitavelmente tóxicos a um indivíduo para o qual a formulação poderia ser administrada. Essas formulações são estéreis.
[214] Uma formulação “estéril” é asséptica ou isenta de todos os microorganismos vivos e suas esporas.
[215] O termo "cerca de" conforme usado no presente documento se refere à faixa de erro usual para o valor respectivo conhecido imediatamente pelo indivíduo versado nesse campo técnico.
[216] Um “distúrbio autoimune” é uma doença ou distúrbio decorrente e dirigido contra os próprios tecidos ou órgãos do próprio indivíduo ou uma co-segregação ou manifestação do mesmo ou condição resultante do mesmo. As doenças autoimunes podem ser uma doença específica de um órgão (isto é, a resposta imunológica é especificamente direcionada contra um sistema de órgão como o sistema endócrino, o sistema hematopoiético, a pele, o sistema cardiopulmonar, os sistemas gastrointestinal e do fígado, o sistema renal, a tireóide, os ouvidos, o sistema neuromuscular, o sistema nervoso central, etc.) ou uma doença sistêmica que pode afetar múltiplos sistemas de órgãos (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatóide (RA), polimiosite, etc.). Tais doenças preferenciais incluem distúrbios reumatológicos autoimunes (como, por exemplo, RA, síndrome de Sjogren, escleroderma, lúpus, como SLE e nefrite lúpica, polimiosite-dermatomiosite, crioglobulinemia, síndrome de anticorpo anti-fosfolipídeo, e artrite psoriática), distúrbios do fígado e gastrointestinais autoimunes (como, por exemplo, doenças intestinais inflamatórias (por exemplo, colite ulcerosa e doença de Crohn), gastrite autoimune e anemia perniciosa, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária e doença celíaca), vasculite (como as, por exemplo, vasculite ANCA negativa e vasculite associada a ANCA, incluindo vasculite de Churg-Strauss, granulomatose de Wegener e poliangiite microscópica), distúrbios neurológicos autoimunes (como, por exemplo, esclerose múltipla, síndrome de opsoclonus mioclonus, miastenia grave, neuromielite óptica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e polineuropatia autoimune), distúrbios renais (como, por exemplo, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture e doença de Berger), distúrbios dermatológicos autoimunes (como, por exemplo, psoríase, urticária, erupções, pênfigo vulgar, penfigóide bolhoso e lúpus eritematoso cutâneo), distúrbios hematológicos (como, por exemplo, púrpura trombicitopênica, púrpura trombicitopênica trombótica, púrpura pós- transfusão e anemia hemolítica autoimune), arteroesclerose, uveíte, doenças da audição autoimunes (como, por exemplo, doença do ouvido interno e perda auditiva), doença de Behcet, síndrome de Raynaud, transplante de órgão e distúrbios endócrinos autoimunes (como, por exemplo, doenças autoimunes relacionadas a diabéticos como diabetes melito insulinodependente (IDDM), doença de Addison e doença da tireóide autoimune (por exemplo, doença de Graves e tireoidite)). Tais doenças mais preferenciais incluem, por exemplo, RA, colite ulcerativa, vasculite associada a ANCA, lúpus, esclerose múltipla, síndrome de Sjogren, doença de Graves, IDDM, anemia perniciosa, tireoidite e glomerulonefrite.
[217] O termo “agente citotóxico” conforme usado no presente documento se refere a uma substância que inibe ou evita a função de células e/ou causa a destruição das células. O termo inclui isótopos radioativos (por exemplo, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 e isótopos radioativos de Lu), e toxinas como toxinas de molécula pequena ou toxinas enzimaticamente ativas de origem bacteriana, fúngica, vegetal ou animal ou fragmentos do mesmo.
[218] Um “agente quimioterápico” é um composto químico útil no tratamento de câncer. Os exemplos de agentes quimioterápicos incluem agentes como tiotepa e ciclofosfamida (CYTOXAN®); sulfonatos alquila como busulfano, improsulfano e piposulfano; aziridinas como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenemelamina, trietilenefosforamida, trietiilenetiofosforamida etrimetilolomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); delta-9-tetrahidrocanabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-lapachona; lapachol; colchicinas; ácido betulínico; uma camptotecina (incluindo o topotecano análogo sintético (HYCAMTIN®), CPT-11 (irinotecano, CAMPTOSAR®),acetilcamptotecina, escopolectina e 9-aminocamptotecina); briostatina; pemetrexed; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; teniposida; criptoficinas (particularmente, criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1- TM1); eleuterobina; pancratistatina; TLK-286; CDP323, um inibidor de integrina alfa 4; uma sarcodictiina; espongistatina; mostardas de nitrogênio como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de mecloretamina óxida, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracil; nitrosuréias como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos como os antibióticos de enediina (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gama1I e caliqueamicina êmegaI1 (ver, por exemplo, Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183 a 186 (1994)); dinemicina, incluindo dinemicina A; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos de antibiótico de cromoproteína relacionada), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina (incluindo ADRIAMYCIN®, morfolina-doxorrubicina,cianomorfolina-doxorrubicin, 2-pirrolino-doxorrubicina, injeção de lipossoma de HCL doxorrubicina (DOXIL®) e deoxidoxorrubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabólitos como metotrexato, gemcitabina (GEMZAR®), tegafur (UFTORAL®), capecitabina (XELODA®), uma epotilona e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina e imatinibe (um derivado de 2-fenilaminopirimidina), bem como outros inibidores de c-Kit; anti-adrenais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; renovador de ácido fólico como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracila; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; etoglucide; nitrato de gálio; hidroxiuréia; lentinano; lonidainina; maitansinóides como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenameto; pirarubicina; losoxantrono; 2-etilhidrazida; procarbazina; complexo polissacarídico de PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR, EUA); razoxana; rizoxina; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamino; tricotecenos (especialmente, toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); tiotepa; taxóides, por exemplo, paclitaxel (TAXOL®), formulação de paclitaxel de nanopartícula elaborada com albumina (ABRAXANETM), e doxetaxel (TAXOTERE®); cloranbucil; 6- tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina como cisplatina e carboplatina; vinblastina (VELBAN®); platina; etoposida (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVIN®); oxaliplatina; leucovovina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; inibidor topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinóides como ácido retinóico; sais ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dentre os citados acima; bem como combinações de dois ou mais dentre os acima como CHOP, uma abreviação para uma terapia combinada de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina e prednisolona e FOLFOX, uma abreviação para um regime de tratamento com oxaliplatina (ELOXATINTM) combinada com 5-FU e leucovovina. Um agente quimioterápico particularmente preferencial útil na combinação com os anticorpos anti-PD-L1 da invenção, especialmente no tratamento de imunidade contra o tumor é gemcitabina.
[219] Também incluídos nessa definição estão os agentes anti- hormonais que atuam para regular, reduzir, bloquear ou inibir os efeitos dos hormônios que podem promover o crescimento de câncer, e estão, muitas sob a forma de tratamento sistêmico ou tratamento para todo o corpo. Esses podem ser os próprios hormônios. Os exemplos incluem anti-estrogênios e moduladores receptores de estrogênio seletivo (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo tamoxifeno NOLVADEX®), raloxifeno (EVISTA®), droloxifeno, 4- hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, LY117018, onapristona e toremifeno (FARESTON®); anti-progesteronas; reguladores descendentes receptores de estrogênio (ERDs); antagonistas receptores de estrogênio como fulvestranto (FASLODEX®); agentes que atuam para suprimir ou fechar os ovários, por exemplo, agonistas de hormônio de liberação de hormônio de luteinização (LHRH) como acetato de leuprolida (LUPRON® e ELIGARD®), acxetato de goserelina, acetato de buserelina e tripterelina; anti-andrógenos como flutamida, nilutamida e bicalutamida; e inibidores de aromatase que inibem a aromatase da enzima, que regula a produção de estrogênio nas glândulas adrenais, como, por exemplo, 4(5)-imidazolas, aminoglutetimida, acetato de megestrol (MEGASE®), exemestano (AROMASIN®), formestania, fadrozol, vorozol (RIVISOR®), letrozol (FEMARA®), e anastrozol (ARIMIDEX®). Em adição, essa definição de agentes quimioterápicos inclui bisfosfonatos como clodronato (por exemplo, BONEFOS® ou OSTAC®), etidronato (DIDROCAL®), NE-58095, ácido zoledrônico /zoledronato (ZOMETA®), alendronato (FOSAMAX®), pamidronato (AREDIA®), tiludronato (SKELID®) ou risedronato (ACTONEL®); bem como troxacitabina (um análogo de citosina nucleosídea de 1,3-dioxolano); oligonucleotídeos anti- senso, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes nas trajetórias de sinalização que implicam na proliferação celular anormal, como, por exemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras, e receptor de fator de crescimento epidermal (EGF-R); vacinas como vacina THERATOPE® e vacinas de terapia de genes, por exemplo, vacina ALLOVECTIN®, vacina LEUVECTIN® e vacina VAXID®; inibidor topoisomerase 1 (por exemplo, LURTOTECAN®); um anti-estrogênio como fulvestranto; um kit inibidor como imatinibe ou EXEL-0862 (um inibidor tirosina quinase); inibidor EGFR como erlotinibe ou cetuximabe; um inibidor anti- VEGF como bevacizumab; arinotecano; rmRH (por exemplo, ABARELIX®); detosilato de lapatinibe e lapatinibe (um inibidor de molécula pequena de tirosina quinase dupla ErbB-2 e EGFR também conhecido como GW572016); 17AAG (derivado de geldanamicina que é uma proteína de choque de calor (Hsp) 90 veneno), e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos descritos acima.
[220] Um "agente inidor do crescimento" se refere a um composto ou composição que inibe o crescimento de uma célula, que cresce dependendo do da ativação do receptor in vitro ou in vivo. Dessa forma, o agente inibidor de crescimento inclui aquele que reduz significativamente a porcentagem de células dependentes do receptor na fase S. Os exemplos de agentes inibidores de crescimento incluem agentes que bloqueiam a progressão do ciclo celular (em um lugar diferente da fase S), como agentes que induzem o sequestro de G1 e o sequestro da fase M. Os bloqueadores de fase M clássicos incluem as vincas e alcaloides de vinca (vincristina e vinblastina), taxanos e inibidores topoisomerase II como doxorrubicina, epirubicina, daunorubicina, etopósido e bleomicina. Aqueles agentes que sequestram G1 também se estendem ao sequestro de fase S, por exemplo, agentes de alquilação de DNA como tamoxifeno, prednisona, dacarbazina, mecloretamina, cisplatina, metotrexato, 5- fluorouracila e ara-C. As informações adicionais podem ser encontradas em The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn e Israel, edições, Capítulo 1, intitulado "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" por Murakami et al. (WB Saunders: Philadelphia, EUA, 1995), especialmente página 13. Os taxanos (paclitaxel e docetaxel) são drogas anticâncer derivadas do teixo. Docetaxel (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer), derivado do teixo europeu, é um análogo semissintético de paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb).
[221] O termo “citosina” é um termo genérico para proteínas liberadas através de uma população de célula que atua em outra célula com mediadores intracelulares. Os exemplos de tais citosinas são linfocimas, monocinas; interleucinas (ILs) como IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15 . . . IL-35, incluindo PROLEUKIN® rIL-2; um fator de necrose de tumor como TNF-α ou TNF-β; e outros fatores de polipeptídeo incluindo LIF e ligando de kit (KL), enquanto o termo “interleucina” tornou-se essencialmente um sinônimo para citosina. Para uso no presente documento, o termo citosina inclui proteínas de fontes naturais ou de cultura de célula recombinante e equivalentes biologicamente ativos das citosinas de sequência nativa, incluindo entidades de pequena molécula sinteticamente produzidas e sais e derivados farmaceuticamente aceitáveis disto. As citocinas podem ser classificadas em um local próximo do alvo programado, sendo que autocrina se refere à ação na mesma célula da qual isto é secretado, paracrina se refere à ação restrita às proximidades imediatas para as quais a citosina é secretada e endocrina se refere à ação nas regiões distantes do cropo. As imuno citosinas também podem ser classificadas se as mesmas acentuam uma resposta do tipo I, (por exemplo, IFN-Y, TGF-β etc), que favorece imunidade celular ou uma resposta do tipo II (IL-4, IL-10, IL-13, etc.), que favoreceimunidade humoral ou de anticorpo. As imuno citosinas atuam no co-estímulo, maturação, proliferação, ativação, inflamação, crescimento, diferenciação, produção e secreção de citosinas, sobrevivência de várias imuno células.
[222] O termo “hormônio” refere-se aos hormônios de polipeptídeo, que são, de modo geral, secretados por órgãos glandulares com dutos. Estão incluídos dentre estes hormônio, por exemplo, hormônio de crescimento como hormônio de crescimento humano, hormônio de crescimento humano N-metiionil e hormônio de crescimento bovino; hormônio de paratireóide; tiroxina; insulina; proinsulina; relaxina; estradiol; terapia de reposição de hormônio; andrógenos como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano ou testolactona; prorelaxina; hormônios de glicoproteína como hormônio fólico estimulante (FSH), hormônio tireoestimulante (TSH) e hormônio luteinizantes (LH); prolactina, lactogênio de placenta, peptídeo associado a gonadotropina de camundongo, hormônio de liberação de gonadotropina; inibina; ativina; substância anti muleriano; e trombopoietina. Para uso no presente documento, o termo hormônio inclui proteínas de fontes naturais ou de cultura de célula recombinante e equivalentes biologicamente ativos do hormônio de sequência nativa, incluindo entidades de pequena molécula sinteticamente produzidas e sais e derivados farmaceuticamente aceitáveis disto.MODOS PARA EXECUTAR A INVENÇÃO HUMANIZAÇÃO COM O USO DE EXIBIÇÃO DE FAGO
[223] Os variantes de região enxertada hipervariável descritos no presente documento foram gerados através de mutagênese Kunkel de ácido nucleico que codifica as sequências de aceitador humano, com o uso de um oligonucleotídeo separado para cada região hipervariável. Kunkel et al., Methods Enzymol. 154:367 a 382 (1987). Podem ser introduzidas mudanças apropriadas dentro da estrutura e/ou da região hipervariável com o uso de técnicas rotineiras, para corrigir e restabelecer as interações de antígeno de região hipervariável apropriadas.
[224] A exibição de fago(mídeo) (também referido no presente documento como exibição de fago) pode ser usada as a método rápido e conveniente para gerar e varrer muitos anticorpos de variante potencial diferentes em uma biblioteca gerada através de aleatorização de sequência. No entanto, outros métodos para produzir e varrer anticorpos alterados estão disponíveis para um indivíduo versado na técnica.
[225] A exibição de fago(mídeo) (também referido no presente documento como exibição de fago em alguns contextos) pode ser usada como um método rápido e conveniente para gerar e varrer muitos anticorpos de variante potencial diferentes em uma biblioteca gerada através de aleatorização de sequência. No entanto, outros métodos para produzir e varrer anticorpos alterados estão disponíveis para um indivíduo versado na técnica.
[226] A tecnologia exibição de fago(mídeo) forneceu uma ferramenta eficaz para gerar e selecionar novas proteínas que se unem a um ligando, como um antígeno. Usar as técnicas de exibição de fago(mídeo) permite a geração de grandes bibliotecas de variantes de proteína que podem ser rapidamente selecionadas para aquelas sequências que se unem a uma molécula alvo com alta afinidade. Os ácidos nucleicos que codificam polipeptídeos variantes são, de modo geral, fundidos a uma sequência de ácido nucleico que codifica a proteína de revestimento viral, como a proteína III do gene ou a proteína VI do gene. Os sistemas de exibição de fagomídeo monovalente em que a sequência de ácido nucleico que codifica a proteína ou o polipeptídeo é fundido a uma sequência de ácido nucleico que codifica uma porção da proteína III do gene foram desenvolvidos. (Bass, S., Proteínas, 8:309 (1990); Lowman e Wells, Methods: A Companion to Methods in Enzymology, 3:205 (1991)). Em um sistema de exibição de fagomídeo monovalente, a fusão de gene é expressa em baixos níveis e as proteínas do gene III de tipo selvagem também são expressas de modo que infectividade das partículas seja retida. Os métodos de geração de bibliotecas de peptídeo e de varredura destas bibliotecas foram apresentados em muitas patentes (por exemplo, Patente U.S. N° 5.723.286, Patente U.S. N° 5.432.018, Patente U.S. N° 5.580.717, Patente U.S. N° 5.427.908 e Patente U.S. N° 5.498.530).
[227] As bibliotecas de anticorpos ou polipeptídeos que unem antígeno são preparadas de inúmeras maneiras que incluem através da alteração de um único gene, através da inserção de sequências de DNA aleatórias ou através da clonagem de uma família de genes relacionados. Os métodos para exibir anticorpos ou fragmentos que unem antígeno com o uso de exibição de fago(mídeo) foram descritos nas Patentes U.S. Nos 5.750.373, 5.733.743, 5.837.242, 5.969.108, 6.172.197, 5.580.717 e 5.65.,727. A biblioteca é, então, varrida para expressão de anticorpos ou proteínas que unem antígeno com as características desejadas.
[228] Os métodos de substituição de um aminoácido recomendado em um ácido nucleico modelo são estabelecidos na técnica, e alguns estão descritos no presente documento. Por exemplo, os resíduos de região hipervariável podem ser substituídos com o uso do método Kunkel. VIde, por exemplo, Kunkel et al., Methods Enzymol. 154:367 a 382 (1987).
[229] A sequência de oligonucleotídeos inclui um ou mais dos conjuntos de códon projetado para os resíduos de região hipervariável a ser alterada. Um conjunto de códon é um conjunto de sequências diferentes de tripleto de nucleotídeo usado para codificar os aminoácidos variantes desejados. Os conjuntos de códon podem ser representados com o uso de símbolos para designar nucleotídeos particulares ou misturas equimolares de nucleotídeos conforme mostrado abaixo de acordo com o código IUB.
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[230] Os conjuntos de iniciador e oligonucleotídeo podem sersintetizados com o uso de métodos padrão. Um conjunto de oligonucleotídeos pode ser sintetizado, por exemplo, através de síntese de fase sólida, que contém sequências que representam todas as combinações possíveis de tripletos de nucleotídeo fornecidos pelo conjunto de códon e que codificarão o grupo desejado de aminoácidos. A síntese de oligonucleotídeos com "degeneração" de nucleotídeo selecionado em determinadas posições é conhecida na técnica. Tais conjuntos de nucleotídeos que têm certos conjuntos de códon podem ser sintetizados com o uso de sintetizadores de ácido nucleico comercial (disponíveis junto a, por exemplo, Applied Biosystems, Foster City, CA), ou podem ser obtidos comercialmente (por exemplo, junto à Life Technologies, Rockville, MD). Portanto, um conjunto de oligonucleotídeos sintetizado que tem um conjunto de códon particular incluirá tipicamente uma pluralidade de oligonucleotídeos com sequências diferentes, e as diferenças estabelecidas pelo conjunto de códon dentro da sequência completa. Os oligonucleotídeos, conforme usado de acordo com a invenção, possuem sequências que permitem a hibridização a um modelo de ácido nucleico de domínio variável e também podem incluir sítios de enzima de restrição para propósitos de clonagem.
[231] Em um método, as sequências de ácido nucleico que codificam aminoácidos variantes podem ser criadas através de mutagênese mediada por oligonucleotídeo. Esta técnica é conhecida na técnica conforme descrito por Zoller et al. Nucleic Acids Res. 10:6487 a 6504(1987). De maneira resumida, as sequências de ácido nucleico que codificam aminoácidos variantes são criadas através da hibridização de um conjunto de oligonucleotídeo que codifica os conjuntos de códon desejados em um modelo de DNA, onde os modelos são a forma de filamento único do plasmídeo que contém uma sequência de modelo de ácido nucleico de região variável. Após hibridização, a polimerase de DNA é usada para sintetizar todo um segundo filamento complementar dos modelos que irá, deste modo, incorporar o iniciador de oligonucleotídeo, e irá conter os conjuntos de códon conforme fornecido pelo conjunto de oligonucleotídeo.
[232] De modo geral, os oligonucleotídeos de ao menos 25 nucleotídeos de comprimento são usados. Um oligonucleotídeo ideal terá de 12 a 15 nucleotídeos que são completamente complementares aos modelos em ambos os lados do(s) nucleotídeo(s) que codifica para a mutação(s). Isso assegura que o irá hibridizar de maneira apropriada na molécula de modelo de DNA de filamento único. Os oligonucleotídeos são rapidamente sintetizados com o uso de técnicas conhecid na técnica como aquela descrita por Crea et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. EUA, 75:5765 (1978).
[233] O modelo de DNA é gerado através daqueles vetores que são ou derivados de vetores M13 de bacteriofago (os vetores M13mp18 e M13mp19 comercialmente disponíveis são adequados), ou aqueles vetores que contêm uma origem de fago de filamento único de replicação conforme descrito por Viera et al., Meth. Enzymol., 153:3 (1987). Desse modo, o DNA que deve sertransformado pode ser inserido em um destes vetores a fim de gerar modelos de filamento único. A produção dos modelos de filamento único está descrita nas seções 4.21-4.41 de Sambrook et al., acima.
[234] Para alterar a sequência de DNA nativo, o oligonucleotídeo é hibridizado nos modelos de filamento único sob condições de hibridização adequadas. A enzima de polimerização de DNA, usualmente a polimerase de DNA de T7 ou o fragmento de Klenow de polimerase de DNA I é, então, adicionada para sintetizar o filamento complementar dos modelos com o uso do oligonucleotídeo como um iniciador para síntese. Uma molécula heteroduplex é formada deste modo de tal modo que um filamento de DNA codifique a forma mutada de gene 1 e o outro filamento (os modelos originais) codifique a sequência inalterada nativa de gene 1. Esta molécula heteroduplex é, então, transformada em uma célula hospedeira adequada, usualmente um procariota como JM101 de E. coli. Após cultivar as células, as memas são plaqueadas sobre placas de agarose e varridas com o uso do iniciador de oligonucleotídeo radioidentificado com um 32-Fosfato a fim de identificar as colônias bacterianas que contêm o DNA mutado.
[235] O método descrito imediatamente acima pode ser modificado de tal modo que uma molécula homoduplex seja criada sendo que ambos os filamentos do plasmídeo contêm a(s) mutação(s). As modificações são como segue: O oligonucleotídeo de filamento único é anelado aos modelos de filamento único conforme descrito acima. Uma mistura de três deoxiribonucleotídeos, deoxiriboadenosina (dATP), deoxiriboguanosina (dGTP) e deoxiribotimidina (dTT), é combinada a uma tiodeoxiribocitosina modificada denominada dCTP-(aS) (que pode ser obtida junto à Amersham). Esta mistura é adicionada ao complexo de oligonucleotídeo modelo. Após adição de polimerase de DNA a esta mistura, um filamento de DNA idêntico aos modelos exceto pela base mutada é gerado. Em adição, este novo filamento de DNA irá conter dCTP- (aS) ao invés de dCTP, que serve para proteger o esmo de digestão por endonuclease de restrição. Após o filamento modelo da heteroduplex de filamento duplo ser entalhado com uma enzima de restrição apropriada, o filamento modelo pode ser digerido com nuclease ExoIII ou outra nuclease apropriada para cortar em um local que não seja a região que contém o(s) sítio(s) (s) a ser mutagenizado. A reação é, então, interrompida para interrompida para deixar uma molécula que é apenas de filamento parcialmente único. Uma homoduplex de DNA de filamento duplo completa é, então, formada com o uso de polimerase de DNA na presença de todos os quatro deoxiribonucleotídeo trifosfatos, ATP e DNA ligase. Esta molécula homoduplex pode, então, ser transformada em uma célula hospedeira adequada.
[236] Conforme indicada anteriormente, a sequência do conjunto de oligonucleotídeo possui comprimento suficiente para hibridizar no ácido nucleico modelo e também pode, mas não necessariamente, conter sítios de restrição. O modelo de DNA pode ser gerado por aqueles vetores ou que são derivados de vetores M13 de bacteriofago ou de vetores que contêm uma origem de fago de filamento único de replicação conforme descrito por Viera et al. Meth. Enzymol., 153:3 (1987). Desse modo, o DNA que será mutado deve ser inserido em um destes vetores a fim de gerar um modelo de filamento único. A produção dos modelos de filamento único está descrita nas seções 4.21-4.41 de Sambrook et al., supra.
[237] De acordo com outro método, uma biblioteca pode ser gerada através do fornecimento de um conjunto de oligonucleotídeos a jusante e a montante, em que cada conjunto tem uma pluralidade de oligonucleotídeos com diferentes sequências, sendo que as sequências diferentes são estabelecidas pelos conjuntos de códon fornecidas na sequência dos oligonucleotídeos. Os conjuntos de oligonucleotídeos a jusante e a montante, junto com uma sequência de ácido nucleico modelo de domínio variável, podem ser usados em uma reação de cadeia de polimerase para gerar uma “biblioteca” de produtos de PCR. Os produtos de PCR podem ser referidos como “cassetes de ácido nucleico”, já que os mesmos podem se fundir as outras sequências de ácido nucleico relacionadas ou não relacionadas, por exemplo, proteínas de revestimento viral e domínios de dimerização, com o uso de técnicas estabelecidas de biologia molecular.
[238] A sequência dos iniciadores de PCR inclui um ou mais dos conjuntos de códon designados para as posições altamente diversificadas e acessíveis de solvente em uma região hipervariável. Conforme descrito acima, um conjunto de códon é um conjunto de diferentes sequências de tripleto de nucleotídeo usado para codificar aminoácidos variantes desejados. Os seletores de anticorpo, que atendem aos critérios desejados, conforme selecionados através de etapas de seleção/varredura apropriadas, podem ser isolados e clonados com o uso de técnicas recombinantes padrão.
PREPARAÇÃO RECOMBINANTE
[239] A invenção também fornece um ácido nucleico isolado que codifica anticorpos anti-PD-L1, os vetores e as células de hospedeiro que compreendem tal ácido nucleico e as técnicas recombinantes para a produção do anticorpo.
[240] Para a produção recombinante do anticorpo, o ácido nucleico que codifica o mesmo é isolado e inserido em um vetor replicável para clonagem adicional (amplificação do DNA) ou para expressão. O DNA que codifica o anticorpo monoclonal é rapidamente isolado e sequenciado com o uso de procedimentos convencionais (por exemplo, com o uso de sondas de oligonucleotídeo que são capazes de unir especificamente aos genes que codificam as cadeias leve e pesada do anticorpo). Muitos vetores estão disponíveis. A escolha do vetor depende, em parte, da célula hospedeira a ser usada. De modo geral, as células de hospedeiro preferenciais são de origem procariótica ou eucariótica (de modo geral, de mamíferos).
PRODUÇÃO DE ANTICORPO EM CÉLULAS PROCARIÓTICAS CONSTRUÇÃO DE VETOR
[241] As sequências de polinucleotídeo que codificam componentes de polipeptídeo dos anticorpos da invenção podem ser obtidas com o uso de técnicas recombinantes padrão. As sequências de polinucleotídeo podem ser isoladas e sequenciadas do anticorpo que produz células como células de hibridoma. Alternativamente, os polinucleotídeos podem ser sintetizados com o uso de sintetizador de nucleotídeo ou técnicas de PCR. Uma vez obtidas, as sequências que codificam os polipeptídeos são inseridas em um vetor recombinante capaz de replicar e expressar polinucleotídeos heterólogos em hospedeiros procarióticos. Muitos vetores que estão disponíveis e conhecidos na técnica podem ser usados para o propósito da presente invenção. A seleção de um vetor apropriado irá depender do tamanho dos ácidos nucleicos a serem inseridos no vetor e da célula hospedeira particular a ser transformada com o vetor. Cada vetor contém vários componentes, dependendo de sua função (amplificação ou expressão de polinucleotídeo heterólogo, ou ambos) e sua compatibilidade com a célula hospedeira particular na qual o mesmo reside. Os componentes de vetor, de modo geral, incluem, mas não se limitam a: uma origem de replicação, um gene marcador de seleção, um promotor, um sítio que une ribossoma (RBS), uma sequência de sinal, o inserto de ácido nucléico heterólogo e uma sequência de terminação de transcrição.
[242] Em geral, os vetores de plasmídeo que contêm sequências de replicação e controle que são derivadas de espécies compatíveis com a célula hospedeira são usados em conexão a estes hospedeiros. O vetor transporta ordinariamente um sítio de replicação, bem como as sequências de marcação que são capazes de fornecer seleção fenotípica em células transformadas. Por exemplo, E. coli é tipicamente transformada com o uso de pBR322, um plasmídeo derivado de uma espécie de E. coli. O pBR322 contém genes que codificam resistência à ampicilina (Amp) e tetraciclina (Tet) e fornece, deste modo, meios fáceis para identificar as células transformadas. O pBR322, seus derivados, ou outros bacteriófagos ou plasmídeos microbianos também podem conter, ou ser modificado para conter, promotores que podem ser usados pelo organismo microbiano para expressão de proteínas endógenas. Os exemplos de derivados de pBR322 usados para expressão de anticorpos particulares estão descritos em detalhes em Carter et al., Patente U.S. N° 5.648.237.
[243] Em adição, os vetores de fago que contêm as sequências de replicação e de controle que são compatíveis com o microorganismoo hospedeiro podem ser usados como vetores de transmissão em conexão com estes hospedeiros. Por exemplo, o bacteriófago como GEM.TM.-11 pode ser utilizado na produção de um vetor recombinante que pode ser usado para transformar células de hospedeiro susceptíveis como LE392 de E. coli.
[244] O vetor de expressão da invenção pode compreender dois ou mais pares promotores de císton, que codificam cada um dentre os componentes de polipeptídeo. Um promotor é uma sequência regulatória não traduzida localizada a montante (5') em relação a um císton que modula sua expressão. Os promotores procarióticos pertencem tipicamente a duas classes, induzíveis e constitutivos. O promotor induzível é um promotor que inicia níveis aumentados de transcrição do císton sob seu controle em resposta às mudanças na condição de cultivo, por exemplo, a presença ou ausência de um nutriente ou uma mudança na temperatura.
[245] Um grande número de promotores reconhecidos por uma variedade de células de hospedeiro potenciais é conhecido. O promotor selecionado pode estar ligado de maneira operável ao DNA de císton que codifica a cadeia leve ou pesada através da remoção do promotor da source DNA através da digestão da enzima de restrição e da inserção da isolated sequência de promotor isolada no vetor da invenção. Tanto a sequência de promotor nativo quanto os promotores heterólogos podem ser usados para direcionar a amplificação e/ou expressão dos genes alvo. Em algumas modalidades, os promotores heterólogos são utilizados, já que os mesmos, de modo geral, permitem maior transcrição e rendimentos mais elevados de gene alvo expresso quando comparados ao promotor de polipeptídeo alvo nativo.
[246] Os promotores adequados para uso com hospedeiros procarióticos incluem o promotor PhoA, os sistemas promotores de - galactamase e lactose, um sistema promotor de triptofano (trp) e promotores híbridos como o promotor tac ou trc. No entanto, outros promotores que são funcionais em bactérias (como outros promotores bacterianos ou fago) também são adequados. Suas sequências de nucleotídeo foram publicadas, possibilitando assim um versado na técnica ligar de maneira operável as mesmas aos cístons que codificam as cadeias leve e pesada alvo (Siebenlist et al. (1980) Cell 20: 269) com o uso de ligantes ou adaptadores para abastecer quaisquer sítios de restrição necessários.
[247] Em um aspecto, cada císton no vetor recombinante compreende um componentee de sequência de sinal de secreção que direciona a translocação dos polipeptídeos expressos ao longo de uma membrana. Em geral, a sequência de sinal pode ser um componente do vetor, ou a mesmo por ser uma parte do polipeptídeo DNA alvo que é inserido no vetor. A sequência de sinal selecionada para o propósito desta invenção deve ser uma reconhecida e processada (isto é, clivada por uma peptidase de sinal) pela célula hospedeira. Para células de hospedeiro procarióticas que não reconhecem e processam as sequências de sinal nativo nos polipeptídeos heterólogos, a sequência de sinal é substituída por uma sequência de sinal procariótica selecionada, por exemplo, do grupo que consiste na fosfatase alcalina, penicilinase, Ipp, ou líderes de enterotoxina estáveis por calor II (STII), LamB, PhoE, PelB, OmpA e MBP. Em uma modalidade da invenção, as sequências de sinal usadas em ambos os cístons do sistema de expressão são sequências de STII de sinal ou variantes disto.
[248] Em outro aspecto, a produção das imunoglobulinas de acordo com a invenção pode ocorrer no citoplasma da célula hospedeira e, portanto, não exige a presença de sequências de sinal de secreção em cada císton. No que diz respeito, as cadeias leve e pesada de imunoglobulina são expressas, dobradas e montadas para formar imunoglobulinas funcionais no citoplasma. Determinadas cepas hospedeiras (por exemplo, as cepas de E. coli trxB-) fornecem condições de citoplasma que são favoráveis para a formação de ligação de dissulfeto, permitindo assim dobramento e montagem apropriada de subunidade de proteína expressa. Proba e Pluckthun Gene, 159:203 (1995).
[249] A presente invenção fornece um sistema de expressão no qual a razão quantitativa de componentes de polipeptídeo expresso pode ser modulada a fim de maximizar o rendimento de anticorpos secretados e montados de maneira apropriada da invenção. Tal modulação é realizada, ao menos em parte, através de forças translacionais de modulação simultânea para os componentes de polipeptídeo.
[250] Uma técnica para força de translação de modulação é apresentada em Simmons et al., Patente U.S. N° 5.840.523. A mesma utiliza variantes da região de iniciação translacional (TIR) em um císton. Para uma dada TIR, uma série de variantes de aminoácido ou sequência de ácido nucleico pode ser criada em uma faixa de forças translacionais, fornecendo assim um meio conveniente através do qual se ajusta este fator para o nível de expressão desejado da cadeia específica. Os variantes de TIR podem ser gerados através de técnicas de mutagênese convencionais que resultam em mudanças de códon que podem alterar a sequência de aminoácido, embora mudanças salientes na sequência de nucleotídeo sejam preferenciais. As alterações na TIR podem incluir, por exemplo, alterações no número ou espaçamento das sequências de Shine-Dalgarno, junto com alterações na sequência de sinal. Um método para gerar sequências de sinal mutante é a geração de um "banco de códon" no início de uma sequência de codificação que não altera a sequência de aminoácido da sequência de sinal (isto é, as mudanças são silenciosas). Isto pode ser realizado ao mudar a terceira posição de nucleotídeo de cada códon; adicionalmente, alguns aminoácidos, como leucina, serina e arginina, apresentam múltiplas primeira e segunda posições que podem adicionar complexidade na produção do banco. Este método de mutagênese está descrito detalhadamente em Yansura et al. (1992) METHODS: A Companion to Methods in Enzymol. 4:151 a 158.
[251] De preferência, um conjunto de vetores é gerado em uma faixa de forças de TIR para cada císton na mesma. Este conjunto limitado fornece uma comparação de níveis de expressão de cada cadeia bem como do rendimento dos produtos de anticorpo desejado sob várias combinações de força de TIR. As forças de TIR podem ser determinadas através da quantificação do nível de expressão de um gene repórter conforme descrito detalhadamente em Simmons et al. Patente U.S. N° 5.840.523. Com base na comparação de força translacional, as TIRs individuais desejadas são selecionadas para serem combinadas nos contructos de vetor de expressão da invenção.
CÉLULAS DE HOSPEDEIRO PROCARIÓTICAS
[252] As células de hospedeiro procarióticas adequadas para expressar anticorpos da invenção incluem Archaebacteria e Eubacteria, como organismos Gram-negativos ou Gram-positivos. Os exemplos de bactérias úteis incluem Escherichia (por exemplo, E. coli), Bacilli (por exemplo, B. subtilis), Enterobacteria, espécie de Pseudomonas (por exemplo, P. aeruginosa), Salmonella typhimurium, Serratia marcescans, Klebsiella, Proteus, Shigella, Rhizobia, Vitreoscilla ou Paracoccus. Em uma modalidade, as células gram- negativas são usadas. Em uma modalidade, células de E. coli são usadas como hospedeiros para a invenção. Os exemplos de cepas de E. coli incluem cepa W3110 (Bachmann, Cellular e Molecular Biology, vol. 2 (Washington, D.C.: American Society for Microbiology, 1987), páginas 1190 a 1219; Depósito ATCC N° 27.325) e derivados disto, incluindo cepa 33D3 que tem genótipo W3110 yfhuA (ytonA) ptr3 lac Iq lacL8 yompTy(nmpc-fepE) degP41 kanR (Patente U.S. N° 5.639.635). Outras cepas e derivados disto, como E. coli 294 (ATCC 31.446), E. coli B, E. coli 1776 (ATCC 31.537) e E. coli RV308(ATCC 31.608) também são adequados. Estes exemplos são ilustrativos e não limitadores. Os métodos para construir os derivados de quaisquer bactérias mencionadas acima que têm genótipos definidos são conhecidos na técnica e descritos em, por exemplo, Bass et al., Proteins, 8:309 a 314 (1990). É necessário, de modo geral, selecionar as bactérias apropriadas levando em consideração a replicabilidade da replicação nas células de uma bactéria. Por exemplo, espécie de E. coli, Serratia ou Salmonella podem ser adequadamente usadas como o hospedeiro quando plasmídeos conhecidos como pBR322, pBR325, pACYC177 ou pKN410 são usados para abastecer a replicação.
[253] Tipicamente, a célula hospedeira deveria secretar quantidades mínimas de enzimas proteolíticas e inibidores de protease adicionais podem ser incorporados na cultura celular.
PRODUÇÃO DE ANTICORPO
[254] As células de hospedeiro são transformadas com os vetores de expressão mencionados acima e cultivadas em meio nutriente convencional modificado conforme apropriado para induzir promotores, selecionar transformantes ou amplificar os genes que codificam as sequências desejadas. Transformação significa introduzir DNA no hospedeiro procariótico de modo que o DNA seja replicável, ou como um elemento extracromossomial ou através de integrante cromossomial. Dependendo da célula hospedeira usada, a transformação é feita com o uso de técnicas padrão apropriadas a tais células. O tratamento de cálcio que emprega cloreto de cálcio é, de modo geral, usado para células bacterianas que contêm barreiras de parede de célula substanciais. Outro método para transformação emprega polietileno glicol/DMSO. Ainda outra técnica usada é eletroporação.
[255] As células procarióticas usadas para produzir os anticorpos da invenção são cultivadas em meio conhecido na técnica e adequado para cultivo das células de hospedeiro selecionadas. Os exemplos de meio adequado incluem caldo luria (LB) mais suplementos nutrientes necessários. Em algumas modalidades, o meio também contém um agente de seleção, escolhido com base na construção do vetor de expressão, para permitir seletivamente o crescimento de células procarióticas que contêm o vetor de expressão. Por exemplo, a ampicilina é adicionada ao meio para crescimento de células que expressam gene resistente à ampicilina.
[256] Quaisquer suplementos necessários além do carbono, nitrogênio e fontes de fosfato inorgânico também podem ser incluídos em concentrações apropriadas introduzidas sozinhas ou como uma mistura com outro suplemento ou meio como uma fonte de nitrogênio complexo. Opcionalmente, o meio de cultura pode conter um ou mais agentes de redução selecionados a partir do grupo que consiste em glutationa, cisteína, cistamina, tioglicolato, ditioeritritol e ditiotreitol.
[257] As células de hospedeiro procarióticas são cultivadas a temperaturas adequadas. Para crescimento de E. coli, por exemplo, a temperatura preferencial se situa na faixa de cerca de 20°C a cerca de 39°C, mais preferencialmente de cerca de 25°C a cerca de 37°C, ainda mais preferencialmente de cerca de 30°C. O pH do meio pode ser qualquer pH que se situa a faixa de cerca de 5 a cerca de 9, dependendo principalmente do organismo hospedeiro. Para E. coli, o pH é, de preferência, de cerca de 6,8 a cerca de 7,4, e mais preferencialmente cerca de 7,0.
[258] Se um promotor induzível for usado no vetor de expressão da invenção, a expressão de proteína é induzida sob condições adequadas para a ativação do promotor. Em um aspecto da invenção, os promotores PhoAe são usados para controlar a transcrição dos polipeptídeos. Consequentemente, as células transformadas hospedeiras são cultivadas em um meio limitado em fosfato para indução. De preferência, o meio limitado em fosfato é o meio C.R.A.P (vide, por exemplo, Simmons et al., J. Immunol. Methods (2002), 263:133 a 147). Uma variedade de outros indutores pode ser usada, de acordo com o constructo de vetor empregado, conforme é conhecido na técnica.
[259] As proteínas de anticorpo expressas da presente invenção são secretadas em e recuperadas do periplasma das células de hospedeiro. A recuperação de proteína envolve tipicamente a ruptura do microorganismo, de modo geral, através de meios como choque osmótico, sonificação ou lise. Uma vez que as células são rompidas, fragmentos de célula ou todas as células podem ser removidos através de centrifugação ou filtração. As proteínas podem ser, ainda, purificadas, por exemplo, por cromatografia de resina de afinidade. Alternativamente, as proteínas podem ser transportadas no meio de cultura e isoladas no mesmo. As células podem ser removidas da cultura e o sobrenadante da cultura filtrado e concentrado para purificação adicional das proteínas produzido. Os polipeptídeos expressos podem ser isolados e identificados adicionalmente com o uso de métodos conhecidos como eletroforese em gel de poliacrilamida (PAGE) e análise Western blot.
[260] Alternativamente, a produção de anticorpo é conduzida em grande quantidade através de um processo de fermentação. Vários procedimentos de fermentação em batelada alimentada em grande escala estão disponíveis para produção de proteínas recombinantes. As fermentações em grande escala têm ao menos 1000 litros de capacidade, de preferência, cerca de 1,000 a 100,000 litros de capacidade. Estes fermentadores usam impulsores de agitador para distribuir oxigênio e nutrientes, especialmente glicose (a fonte de carbono/energia preferencial). A fermentação em pequena escala se refere, de modo geral, à fermentação em um fermentador que não tem mais que aproximadamente 100 litros em capacidade volumétrica e pode se situar na faixa de cerca de 1 litro a cerca de 100 litros.
[261] Durante o processo de fermentação, a indução de expressão de proteína é tipicamente iniciada após as células terem sido cultivadas sob condições adequadas a uma densidade desejada, por exemplo, um OD550 de cerca de 180-220, estágio no qual as células estão no início da fase estacionária. Uma variedade de indutores pode ser usada, de acordo com o constructo de vetor empregado, conforme é conhecido na técnica e descrito acima. As células podem ser cultivadas por curtos períodos antes da indução. As células são usualmente induzidas por cerca de 12-50 horas, embora pode ser usada uma indução mais curta ou mais longa.
[262] Para aprimorar ao rendimento da produção e a quantidade de anticorpos da invenção, várias condições de fermentação podem ser modificadas. Por exemplo, para aprimorar o dobramento e montagem dos polipeptídeos de anticorpo secretado, podem ser usados vetores adicionais que expressam em excesso proteínas chaperones, como proteínas Dsb (DsbA, DsbB, DsbC, DsbD e/ou DsbG) ou FkpA (peptidilprolil cis,trans-isomerase com atividade chaperona) para co-transformar as células procarióticas hospedeiras. As proteínas chaperones demonstraram facilitar a solubilidade e dobramento apropriado de proteínas heterólogas produzidas em células bacterianas hospedeiras. Chen et al. (1999) J Bio Chem 274:19601-19605; Georgiou et al., Patente U.S. N° 6.083.715; Georgiou et al., Patente U.S. N° 6.027.888; Bothmann e Pluckthun (2000) J. Biol. Chem. 275:17100-17105; Ramm ePluckthun (2000) J. Biol. Chem. 275:17106-17113; Arie et al. (2001) Mol. Microbiol. 39:199-210.
[263] Para minimizar a proteólise de proteínas heterólogas expressas (especialmente aquelas que são proteoliticamente sensíveis), determinadas cepas hospedeiras deficientes de enzimas proteolíticas podem ser usadas para a presente invenção. Por exemplo, as cepas de célula hospedeira podem ser modificadas para efetuar mutação(s) genética nos genes que codificam proteases bacterianas conhecidas como Protease III, OmpT, DegP, Tsp, Protease I, Protease Mi, Protease V, Protease VI e combinações disto. Algumas cepas deficientes de protease de E. coli estão disponíveis e descritas em, por exemplo, Joly et al. (1998), supra; Georgiou et al., Patente U.S. N° 5.264.365; Georgiou et al., Patente U.S. N° 5.508.192; Hara et al., Microbial Drug Resistance, 2:63-72 (1996).
[264] As cepas de E. coli deficientes de enzimas proteolíticas e transformadas com plasmídeos que expressam em excesso uma ou mais proteínas chaperones podem ser usadas como células de hospedeiro no sistema de expressão que codifica os anticorpos da invenção. PURIFICAÇÃO DE ANTICORPO
[265] A proteína de anticorpo produzida no presente documento é adicionalmente purificada para obter preparações que são substancialmente homogêneas para futuros ensaios e usos. Os métodos de purificação de proteína padrões conhecidos na técnica podem ser empregados. Os seguintes procedimentos são exemplificadores de procedimentos adequados de purificação: fracionamento em imunoafinidade ou colunas de troca de íon, precipitação de etanol, HPLC de fase reversa, cromatografia em sílica ou em uma resina de troca de cátion como DEAE, cromatofocalização, SDS-PAGE, precipitação de sulfato de amônio e filtração por gel com o uso de, por exemplo, Sephadex G-75.
[266] Em um aspecto, a Proteína A imobilizada em uma fase sólida é usada para purificação de imunoafinidade dos produtos de anticorpo de comprimento completo da invenção. A proteína A é uma proteína de parede celular 41kD de Staphylococcus aureus que une com uma alta afinidade à região Fc de anticorpos. Lindmark et al (1983) J. Immunol. Meth. 62:1-13. A fase sólida na qual a Proteína A está imobilizada é de preferência uma coluna que compreende uma superfície de gel ou sílica, mais preferencialmente, a coluna de vidro de poro controlado ou uma coluna de ácido silícico. Em algumas aplicações, a coluna foi revestida com um reagente, como glicerol, em uma tentativa de evitar adesão não específica de contaminantes. A fase sólida é, então, lavada para remover contaminantes ligados de maneira não específica à fase sólida. Finalmente, o anticorpo de interesse é recuperado na fase sólida através de eluição.
PRODUÇÃO DE ANTICORPO EM CÉLULAS EUCARIÓTICAS
[267] Para expressão Eucariótica, os componentes de vetor, de modo geral, incluem, mas não se limitam a, uma ou mais das seguintes, uma sequência de sinal, uma origem de replicação, um ou mais genes marcadores e elemento acentuador, um promotor e uma sequência de terminação de transcrição.
COMPONENTE DE SEQUÊNCIA DE SINAL
[268] Um vetor para uso em um hospedeiro eucariótico também pode ser um inserto que codifica uma sequência de sinal ou outro polipeptídeo que tem um sítio de clivagem específico no N-terminal da proteína ou polipeptídeo maduro. A sequência de sinal heterólogo selecionada é, de preferência, uma que é reconhecida e processada (isto é, clivada por uma peptidase de sinal) pela célula hospedeira. Em expressão de célula de mamífero, as sequências de sinal de mamífero bem como líderes secretórios virais, por exemplo, o sinal de herpes simplex gD, estão disponíveis.
[269] O DNA para tal região precursora está ligado na moldura de leitura de DNA que codifica os anticorpos da invenção.
ORIGEM DE REPLICAÇÃO
[270] De modo geral, a origem de componente de replicação não é necessária para vetores de expressão de mamífero (a origem SV40 pode tipicamente ser usada apenas devido ao fato de conter o promotor anterior).
COMPONENTE DE SELEÇÃO DE GENE
[271] Os vetores de expressão de clonagem podem conter um gene de seleção, também denominado um marcador selecionável. Os genes de seleção típicos codificam proteínas que (a) conferem resistência aos antibióticos ou outras toxinas, por exemplo, ampicilina, neomicina, metotrexato ou tetraciclina, (b) complementam deficiências auxotrópicas ou (c) abastecem nutrientes críticos não disponíveis do meio complexo, por exemplo, o gene que codifica D-alanina racemase para Bacilli.
[272] Um exemplo de um esquema de seleção utiliza uma droga para proibir o crescimento de uma célula hospedeira. Estas células que são transformadas com sucesso com um gene heterólogo produzem uma proteína que confere resistência à droga e sobrevivem deste modo ao regime de seleção. Os exemplos de tal seleção dominante utilizam as drogas neomicina, ácido micofenólico e higromicina.
[273] Outros exemplos de marcadores selecionáveis adequados para células de mamífero são aqueles que possibilitam a identificação de células competentes para assumir o ácido nucleico que codifica os anticorpos da invenção, como DHFR, timidina quinase, metalotioneína-I e -II, de preferência, genes de metalotioteína de primata, adenosina deaminase, ornitinase decarboxilase, etc.
[274] Por exemplo, as células transformadas com o gene de seleção de DHFR são primeiramente identificadas através do cultivo de todos os transformantes em um meio de cultura que contém metotrexato (Mtx), um antagonista competitivo de DHFR. Uma célula hospedeira apropriada quando DHFR de tipo selvagem é empregado é a linhagem de célula de ovário de hamster chinês (CHO) deficiente em atividade DHFR (por exemplo, ATCC CRL- 9096).
[275] Alternativamente, as células de hospedeiro (particularmente, hospedeiros de tipo selvagem que contêm DHFR endógeno) transformadas ou co-transformadas com as sequências de DNA que codificam o anticorpo, proteína DHFR de tipo selvagem e outro marcador selecionável como aminoglicosídeo 3'-fosfotransferase (APH) podem ser selecionadas através de crescimento celular em meio que contém um agente de seleção para o marcador selecionável como um antibiótico aminoglicosídico, por exemplo, canamicina, neomicina ou G418. Vide Patente U.S. N° 4.965.199.
COMPONENTE PROMOTOR
[276] Os vetores de expressão e clonagem contêm usualmente um promotor que é reconhecido pelo organismo hospedeiro e é ligado de maneira operável ao ácido nucleico que codifica as sequências de anticorpo desejadas. Virtualmente, todos os genes eucarióticos têm uma região rica em AT localizada aproximadamente de 25 a 30 bases a montante do sítio onde a transcrição é iniciada. Outra sequência que encontrou 70 a 80 bases a montante do início da transcrição de muitos genes é uma região CNCAAT onde N pode ser um nucleotídeo. A 3’ extremidade mais eucariótico é uma sequência AATAAA que pode ter o sinal para adição da cauda de poli A para a 3’ extremidade da sequência de codificação. Todas estas sequências podem ser inseridas em vetores de expressão eucarióticos.
[277] Outros promotores adequados para uso com hospedeiros procarióticos incluem o promotor phoA, sistemas promotores lactamase e lactose, promotor de fosfatase alcalina, um sistema promotor de triptofano (trp) e promotores híbridos como o promotor tac. No entanto, outros promotores bacterianos conhecidos são adequados. Os promotores para uso em sistemas bacterianos também irão conter uma sequência Shine-Dalgarno (S.D.) ligada de maneira operável ao DNA que codifica o polipeptídeo de anticorpo.
[278] A transcrição de polipeptídeo de anticorpo de vetores em células de hospedeiro de mamífero é controlada, por exemplo, por promotores obtidos dos genomas de víros como polioma vírus, fowlpox vírus, adenovírus (como Adenovírus 2), papiloma vírus bovino, sarcoma vírus aviário, citomegalovírus, um retrovírus, vírus de Hepatite-B e mais preferencialmente vírus 40 (SV40) de símio, de promotores de mamífero heterólogo, por exemplo, o promotor de actina ou um promotor de imunoglobulina, de promotores de choque de calor, em que tais promotores fornecidos são compatíveis com os sistemas de célula hospedeira.
[279] O primeiro e o último promotores do vírus SV40 são obtidos de modo conveniente como um fragmento de restrição de SV40 que também contém a origem viral de SV40 de replicação. O último promotor imediato do cytomegalovírus humano é obtido de modo conveniente como um fragmento de restrição de HindIII E. Um sistema pra expressar DNA em hospedeiros mamíferos com o uso do papiloma vírus humano como um vetor está descrito na Patente U.S. N° 4,419,446. Uma modificação desse sistema está descrita na Patente U.S. N° 4.601.978. Vide, também, Reyes et al., Nature 297:598 a 601 (1982) em expressão de cDNA de interferon humano em células de camundongo sob o controle de um promotor de timidina quinase de vírus herpes simplex. Alternativamente, a repetição terminal longa Rous Sarcoma Virus pode ser usada como o promotor.
COMPONENTE DE ELEMENTO ACENTUADOR
[280] A transcrição de um DNA que codifica os anticorpos desta invenção por eucariotas mais elevados é frequentemente aumentada ao inserir uma sequência acentuadora no vetor. Muitas sequências acentuadoras já são conhecidas a partir de genes de mamíferos (globina, elastase, albumina, α- fetoproteina e insulina). Tipicamente, no entanto, um indivíduo usará um acentuador de um vírus de célula eucariótica. Os exemplos incluem o acentuador de SV40 no último lado da origem de replicação (bp 100-270), o acentuador de promotor anterior de citomegalovírus, o acentuador de polioma no último lado da origem de replicação e acentuadores de adenovírus. Vide, também, Yaniv, Nature 297:17-18 (1982) em elementos de acentuação para ativação depromotores eucarióticos. O acentuador pode ser dividido no vetor em uma 5' ou 3' na sequência que codifica o anticorpo, mas está, de preferência, localizado em um lado 5' do promotor.
COMPONENTE DE TERMINAÇÃO DE TRANSCRIÇÃO
[281] Os vetores de expressão usados em células de hospedeiro eucarióticas (células de levedura, fungo, inseto, planta, animal, humano ou nucleadas de outros organismos multicelulares) também irão conter as sequências necessárias para a terminação de transcrição e para estabilizar o mRNA. Tais sequências estão disponíveis da 5' e, ocasionalmente 3', regiões não traduzidas de DNAs ou cDNAs virais ou eucarióticos. Estas regiões contêm segmentos de nucleotídeo transcritos como fragmentos poliadenilatados na porção não traduzida do mRNA que codifica o anticorpo. Uma componente de terminação de transcrição útil é a região de poliadenização de hormônio de crescimento bovino. Vide WO94/11026 e o vetor de expressão apresentado no mesmo.
SELEÇÃO E TRANSFORMAÇÃO DE CÉLULAS DE HOSPEDEIRO
[282] As células de hospedeiro adequadas para clonar ou expressar o DNA nos vetores do presente documento incluem células eucariotas mais elevadas descritas no presente documento, incluindo células de hospedeiro vertebrado. A propagação de células de vertebrados em cultura (cultura de tecido) se tornou um procedimento rotineiro. Os exemplos de linhagens de célula hospedeira de mamíferos são: linhagem CV1 de rim de macaco transformada por SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651); linhagem de rim embriônico de humano (293 ou 293 células subclonadas para crescimento em cultura de suspensão, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)); células de rim de hamster bebê (BHK, ATCC CCL 10); células de ovário de hamster chinês /-DHFR (CHO, Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 77:4216 (1980)); células de sertoli de camundongos (TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); células de rim de macacos (CV1 ATCC CCL 70); células de rim de macaco verde africano (VERO-76, ATCC CRL- 1587); células de carcinoma cervical humano (HELA, ATCC CCL 2); células de rim canino (MDCK, ATCC CCL 34); células de fígado de rato búfalo (BRL 3A, ATCC CRL 1442); células de pulmão humano (W138, ATCC CCL 75); células de fígado humano (Hep G2, HB 8065); tumor mamário de camundongo (MMT 060562, ATCC CCL51); células TRI (Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); células MRC 5; células FS4; e uma linha de hepatoma humano (Hep G2).
[283] As células de hospedeiro são transformadas com os vetores de expressão ou clonagem mencionados acima para produção de anticorpo e cultivados em meio nutriente convencional modificado conforme apropriado para induzir promotores, selecionar transformantes ou amplificar os genes que codificam as sequências desejadas. Os exemplos de células de hospedeiro de mamíferos úteis são.
CULTIVO DAS CÉLULAS HOSPEDEIRAS
[284] As células de hospedeiro usadas para produzir o anticorpo desta invenção podem ser cultivadas em uma variedade de meios. Os meios comercialmente disponíveis como Ham's F10 (Sigma), Meio Mínimo Essencial ((MEM), (Sigma), RPMI-1640 (Sigma) e Meio Dulbecco Modificado por Eagle ((DMEM), Sigma) são adequados para cultivar as células de hospedeiro. Em adição, qualquer um dentre os meios descritos em Ham et al., Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes et al., Anal. Biochem.102:255 (1980), Patentes U.S. Nos 4.767.704; 4.657.866; 4.927.762; 4.560.655; ou 5.122.469; WO 90/03430; WO 87/00195; ouPatente U.S. Re 30.985 pode ser usado como meio de cultura para as células de hospedeiro. Qualquer destes meios pode ser complementado conforme necessário com hormônios e/ou outros fatores de crescimento (como insulina, transferrina ou fator de crescimento epidérmico), sais (como cloreto de sódio, cálcio, magnésio e fosfato), tampões (como HEPES), nucleotídeos (como adenosina e timidina), antibióticos (como droga GENTAMYCIN™), elementos-traço (definido conforme compostos inorgânicos usualmente presentes em concentrações finais na faixa micromolar) e glicose ou uma fonte de energia equivalente. Qualquer outro suplemento necessário também pode ser incluído em concentrações apropriadas que seriam de conhecimento para aquele versado na técnica. As condições de cultura, como temperatura, pH, e similares, são aquelas anteriormente usadas com a célula hospedeira selecionada para expressão, e se tornarão evidentes ao versado na técnica.
PURIFICAÇÃO DE ANTICORPO
[285] Ao usar técnicas recombinantes, o anticorpo pode ser produzido de modo intracelular, no espaço periplasmático, ou diretamente secretado para o meio. Se o anticorpo for produzido de modo intracelular, como uma primeira etapa, o fragmento particulado, ou as células de hospedeiro ou fragmentos lisados, são removidos, por exemplo, através de centrifugação ou ultrafiltração. Carter et al., Bio/Technology 10:163 a 167 (1992) descreve um procedimento para isolar anticorpos que são secretados para o espaço periplasmático de E. coli. De maneira resumida, a pasta celular é derretida na presença de acetato de sódio (pH 3,5), EDTA e fenilmetilsulfonilfluoreto (PMSF) durante cerca de 30 min. O fragmento de célula pode ser removido através de centrifugação. Onde o anticorpo é secretado para o meio, os sobrenadantes de tais sistemas de expressão são, de modo geral, primeiramente concentrados com o uso de um filtro de concentração de proteína comercialmente disponível, por exemplo, uma unidade de ultrafiltração Amicon ou Millipore Pellicon. Um inibidor de protease como PMSF pode ser incluído em quaisquer das etapas acima para inibir proteólise e os antibióticos podem ser incluídos para evitar o crescimento de contaminantes casuais.
[286] A composição de anticorpo preparada a partir de células pode ser purificada com o uso de, por exemplo, cromatografia em hidroxilapatita, eletroforese em gel, diálise e cromatografia por hidroxilapatita, com a cromatografia por afinidade sendo a técnica de purificação preferencial. A adequação da proteína A como uma ligando de afinidade depende das espécies e do isótipo de qualquer domínio de Fc de imunoglobulina que está presente no anticorpo. A Proteína A pode ser usada para purificar anticorpos que estão baseados nas imunoglobulinas humanas que contêm 1, 2, ou 4 cadeias pesadas (Lindmark et al., J. Immunol. Meth. 62:1-13 (1983)). A Proteína G é recomendada para isótipos de camundongo e para 3 humano (Guss et al., EMBO J. 5:15671575 (1986)). A matriz a qual o ligando de afinidade está fixado é frequentemente agarose, mas outras matrizes estão disponíveis. As matrizes mecanicamente estáveis como vidro de furo controlado ou poli(estireno- divinil)benzeno permitem taxas de fluxo mais rápidas e tempos de processamento mais lentos que alcançados com agarose. Onde o anticorpo compreende um domínio CH3, a resina Bakerbond ABX™ (J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) é útil para purificação. Outras técnicas para purificação de proteína como fracionamento em uma coluna de troca de íon, precipitação de etanol, HPLC de Fase Reversa, cromatografia em sílica, cromatografia em heparina SEPHAROSE™, cromatografia em uma resina de troca de ânion ou cátion (como uma coluna de ácido poliaspártico), cromatofocalização, SDS- PAGE e precipitação de sulfato de amônio também estão disponíveis dependendo do anticorpo a ser recuperado.
[287] Seguinte a qualquer(s) etapa(s) de purificação preliminar(s), a mistura que compreende o anticorpo de interesse e os contaminantes pode ser submetida à cromatografia por interação hidrofóbica de baixo pH com o uso de um tampão de eluição a um pH entre cerca de 2,5 a 4,5 realizada, de preferência, em baixas concentrações de sal (por exemplo, de cerca de 0 a 0,25M de sal).PREPARAÇÃO DE ANTICORPO ANTICORPOS POLICLONAIS
[288] Os anticorpos policlonais são, de modo geral, criados em animais através de múltiplas injeções subcutâneas (sc) ou intraperitoneal (ip) do antígeno relevante e um adjuvante. Pode ser útil conjugar o antígeno relevante a uma proteína que é imunogênica nas espécies a serem imunizadas, por exemplo, hemocianina do molusco keyhole limpet (KLH), albumina de soro, tiroglobulina bovina ou inibidor de tripsina de feijão de soja, com o uso de um agente bifuncional ou de derivação, por exemplo, éster de sulfosuccinimida maleimidobenzoíla (conjugação através de resíduos de cisteína), N- hidroxisuccinimida (através de resíduos de lisina), glutaraldeído, anidrido sucínico, SOCl2, ou R1N=C=NR, onde R e R1 são grupos alquila inferiores de maneira independente. Os exemplos de adjuvantes que podem ser empregados incluem adjuvante completo de Freund e adjuvante MPL-TDM (monofosforila Lipídio A, dicorinomicolato de trealose sintético). O protocolo de imunização pode ser selecionado por um versado na técnica sem experimentação indevida.
[289] Os animais são imunizados contra o antígeno, conjugados imunogênicos, ou derivados através da combinação, por exemplo, de 100 μg ou 5 μg ou da proteína ou do conjugade (para coelhos ou camundongos, respectivamente) com 3 volumes de adjuvante completo de Freund e da injeção da solução intradérmica em múltiplos sítios. Após um mês, os animais são estimulados com 1/5 a 1/10 da quantidade original de peptídeo ou conjugado em adjuvante completo de Freund através de injeção subcutânea em múltipos sítios. De sete a quatorze dias depois, os animais são sangrados e o soro é analisado para titulação de anticorpo. Os animais são estimulados até paralisação de titulação. Os conjugados também podem ser feitos em cultura celular recombinante como fusões de proteína. Além disso, os agentes de agregação como alume são adequados para acentuar a imuno resposta.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
[290] Os anticorpos monoclonais são obtidos a partir de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, isto é, os anticorpos individuais que compreendem a população são idênticos exceto para possíveis mutações de ocorrência natural e/ou modificações pós-translacionais (por exemplo, isomerizações, amidações) que podem estar presentes em quantidades menores. Desse modo, o modificador “monoclonal” indica o caráter do anticorpo como não sendo uma mistura de anticorpos discretos.
[291] Por exemplo, os anticorpos monoclonais podem ser produzidos com o uso do método de hibridoma descrito primeiramente por Kohler et al., Nature, 256:495 (1975), ou podem ser produzidos através de métodos de DNA recombinante (Patente U.S. N° 4.816.567).
[292] No método de hibridoma, um camundongo ou outro animal hospedeiro apropriado, como um hamster, é imunizado conforme descrito acima para eliciar linfócitos que produzem ou são capazes de produzir anticorpos que se unirão especificamente à proteína usada para imunização. Alternativamente, os linfócitos podem ser imunizados in vitro. Os linfócitos são, então, fundidos às células de mieloma com o uso de um agente de focalização, como polietileno glicol, para formar uma célula de hibridoma (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles e Practice, páginas 59 a 103 (Academic Press, 1986).
[293] O agente de imunização incluirá, tipicamente, a proteína antigênica ou uma variante de fusão disto. De modo geral, ou linfócitos do sangue periférico (“PBLs”) são úteis se células de origem humana forem desejadas, ou células do baço ou células do nó de linfa são usadas se fontes não humanas forem desejadas. Os linfócitos são, então, fundidos a uma linhagem de célula imortalizada com o uso de um agente de focalização, como polietileno glicol, para formar uma célula de hibridoma. Goding, Monoclonal Antibodies: Principles e Practice, Academic Press (1986), páginas 59 a 103.
[294] As linhagens de célula imortalizada são células de mamíferos usualmente transformadas, particularmente, células de mieloma de roedor, bovino e origem humana. Usualmente, linhagens de células de mieloma de camundongo ou rato são empregadas. As células de hibridoma preparadas deste modo são semeadas e cultivadas em um meio de cultura adequado que, de preferência, contém uma ou mais substâncias que inibem o crescimento ou sobrevivência das células de mieloma parentais não fundidas. Por exemplo, se as células de mieloma parentais são desprovidas da enzima hipoxantina guanina fosforibosil transferase (HGPRT ou HPRT), o meio de cultura para os hibridomas incluirão, tipicamente, hipoxantina, aminopterina e timidina (meio HAT), que são substâncias que evitam o crescimento de células deficientes em HGPRT.
[295] As células de mieloma imortalizadas preferenciais são aquelas que se fundem de modo eficiente, suportam produção de alto nível estável de anticorpo através das células que produzem o anticorpo selecionado e são sensíveis a um meio como meio HAT. Dentre estas, as preferenciais são linhagem de mieloma de murino, como aquelas derivadas de tumores de camundongos MOPC-21 e MPC-11 disponível junto ao Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, Califórnia, EUA, e células SP-2 (e derivados disto, por exemplo, X63-Ag8-653) disponíveis junto à American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, EUA. As linhagens de célula de mieloma humano e de heteromieloma de humano e de camundongo também foram descritas para a produção de anticorpos monoclonais humanos (Kozbor, J. Immunol., 133:3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques e Applications, páginas 51 a 63 (Marcel Dekker, Inc., Nova York, 1987)).
[296] O meio de cultura no qual as células de hibridoma são cultivadas é analisado para produção de anticorpos monoclonais direcionados contra o antígeno. De preferência, a especificidade de ligação de anticorpos monoclonais produzidos por células de hibridoma é determinada através de imunoprecipitação ou de um ensaio de ligação in vitro, como radioimunoensaio (RIA) ou ensaio imunoabsorvente de ligação de enzima (ELISA).
[297] O meio de cultura no qual as células de hibridoma são cultivadas pode ser analisado para a presença de anticorpos monoclonais direcionados contra o antígeno desejado. De preferência, a afinidade de ligação e especificidade do anticorpo monoclonal podem ser determinadas através de imunoprecipitação ou de um ensaio de ligação vitro, como radioimunoensaio (RIA) ou ensaio de ligação de enzima (ELISA). Tais técnicas e ensaios são conhecidos na técnica. Por exemplo, afinidade de ligação pode ser determinada através da análise Scatchard de Munson et al., Anal. Biochem., 107:220 (1980).
[298] Após as células de hibridoma serem identificadas pela produção de anticorpos da especificidade, afinidade e/ou atividade desejada, os clones podem ser subclonados através de procedimentos de diluição de limitação e cultivadas por métodos padrão (Goding, supra). O meio de cultura adequado para este propósito inclui, por exemplo, meio D-MEM ou RPMI-1640. Em adição, as células de hibridoma podem ser cultivadas in vivo como tumores em um mamífero.
[299] Os anticorpos monoclonais secretados pelos subclones são adequadamente separados do meio de cultura, fluido de ascita ou soro através de procedimentos de imunoglobulina convencionais de purificação como, por exemplo, proteína A-Sefarose, cromatografia em hidroxilapatita, eletroforese em gel, diálise ou cromatografia por afinidade.
[300] Os anticorpos monoclonais também podem ser produzidos através de métodos de DNA recombinante, como aqueles descritos na Patente U.S. N° 4.816.567, e conforme descrito acima. O DNA que codifica os anticorpos monoclonais é rapidamente isolado e sequenciado com o uso de procedimentos convencionais (por exemplo, ao usar sondas de oligonucleotídeo que são capazes de se unir especificamente aos genes que codificam as cadeias leve e pesada de anticorpos murinos). As células de hibridoma servem como uma fonte preferencial de tal DNA. Uma vez isolado, o DNA pode ser colocado em vetores de expressão, que são, então, transfectados nas células de hospedeiro como células de E. coli, células COS de símio, células de ovário de hamster chinês (CHO) ou células de mieloma que não produzem, de outra forma, proteína de imunoglobulina, a fim de sintetizar anticorpos monoclonais em tais células de hospedeiro recombinante. Os artigos de revisão em expressão recombinante em bactérias de DNA que codifica o anticorpo incluem Skerra et al., Curr. Opinion in Immunol., 5:256 a 262 (1993) e Plückthun, Immunol. Revs. 130:151 a 188 (1992).
[301] Em uma modalidade adicional, os anticorpos podem ser isolados de bibliotecas de fago de anticorpo geradas com o uso das técnicas descritas em McCafferty et al., Nature, 348:552 a 554 (1990). Clackson et al., Nature, 352:624 a 628 (1991) e Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 a 597 (1991) descrevem o isolamento de anticorpos humanos e murinos, respectivamente, com o uso de bibliotecas de fago. As publicações subsequentes descrevem a produção de anticorpos humanos de alta afinidade (faixa nM) através de shuffling de cadeia (Marks et al., Bio/Technology, 10:779 a 783 (1992)), bem como infecção combinatória e recombinação in vivo como uma estratégia para construir bibliotecas de fago muito grandes (Waterhouse et al., Nucl. Acids Res., 21:2265 a 2266 (1993)). Desse modo, estas técnicas são alternativas viáveis para as técnicas de hibridoma de anticorpo monoclonal tradicionais para isolamento de anticorpos monoclonais.
[302] O DNA também pode ser modificado, por exemplo, através da substituição da sequência de codificação por domínios constante de cadeia leve e pesada humanos no lugar das sequências murinas homólogas (Patente U.S. N° 4.816.567; Morrison, et al., Proc. Natl Acad. Sci. EUA, 81:6851 (1984)), ou através de união covalente à sequência de codificação de imunoglobulina de toda ou parte da sequência de codificação a uma polipeptídeo de não imunoglobulina. Tipicamente, tais polipeptídeos de não imunoglobulina são substituídos pelos domínios constantes de um anticorpo, ou os mesmos são substituídos pelos domínios variáveis de um sítio de combinação de antígeno de um anticorpo para criar um anticorpo bivalente quimérico que compreende um sítio de combinação de antígeno que tem especificidade para um antígeno e outro sítio de combinação de antígeno que tem especificidade para um antígeno diferente.
[303] Os anticorpos monoclonais descritos no presente documento podem ser monovalentes, sendo que a preparação dos mesmos é conhecida na técnica. Por exemplo, um método envolve expressão recombinante de cadeia leva e de cadeia pesada de imunoglobulina modificada. A cadeia pesada é truncada, de modo geral, em qualquer ponto na região Fc de modo a evitar a reticulação da cadeia pesada. Alternativamente, os resíduos de cisteína relevantes podem ser substituídos com outro resíduo de aminoácido ou são deletados de modo a evitar reticulação. Os métodos in vitro também são adequados para preparar anticorpos monovalentes. A digestão de anticorpos para produzir fragmentos disto, particularmente, fragmentos Fab, pode ser realizada com o uso de técnicas rotineiras conhecidas na técnica.
[304] Anticorpos híbridos ou quiméricos também podem ser preparados in vitro usando métodos conhecidos em química de proteína sintética, incluindo aqueles envolvendo agentes de reticulação. Por exemplo, imunotoxinas podem ser construídas usando a reação de troca de dissulfeto ou por meio da formação de uma ligação de tioéter. Exemplos de reagentes adequados para esse propósito incluem iminotiolato e metil-4- mercaptobutirimidato.
ANTICORPOS HUMANIZADOS.
[305] Os anticorpos da invenção podem compreender adicionalmente anticorpos humanizados ou humanos. Formas humanizadas de anticorpos não-humanos (por exemplo, murino) são imunoglobulinas quiméricas, cadeias de imunoglobulinas ou fragmentos dos mesmos (tais como, Fv, Fab, Fab’, F(ab’)2 ou outras subsequências de união de antígeno de anticorpos) que contêm sequência mínima derivada de imunoglobulina não-humana. Anticorpos humanizados incluem imunoglobulinas humanas (anticorpo receptor) em que resíduos a partir de uma região de determinação de complementaridade (complementarity determining region, CDR) (HVR, conforme usado neste documento) do receptor são substituídos por resíduos a partir de uma CDR de uma espécie não-humana (anticorpo de doador) tais como camundongo, rato ou coelho tendo a especificidade desejada, afinidade e capacidade. Em alguns exemplos, resíduos estruturais Fv da imunoglobulina humana são substituídos por resíduos não-humanos correspondentes. Anticorpos humanizados também podem compreender resíduos que nem são encontrados no anticorpo receptor nem na CDR importada ou nas sequências estruturais. Em geral, o anticorpo humanizado compreenderá substancialmente todos de pelo menos um, e tipicamente dois, domínios variáveis, em que todas ou substancialmente todas as regiões CDR correspondem àquelas de uma imunoglobulina não-humana e todas ou substancialmente todas as regiões FR são aquelas de uma sequência consenso de imunoglobulina humana. O anticorpo humanizado de forma ideal também compreenderá pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina (Fc), tipicamente aquela de uma imunoglobulina humana. Jones et al., Nature 321: 522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332: 323-329 (1988) e Presta, Curr. Opin. Struct. Biol. 2: 593 a 596 (1992).
[306] Métodos para humanizar anticorpos não-humanos são bem conhecidos na técnica. Em geral, um anticorpo humanizado tem um ou mais resíduos de aminoácido introduzidos no mesmo a partir de uma fonte que é não- humana. Esses resíduos de aminoácido não-humanos são denominados frequentemente resíduos "de importação", que são obtidos tipicamente a partir de um domínio variável "de importação". A humanização pode ser desempenhada essencialmente seguindo o método de Winter e colaboradores, Jones et al., Nature 321:522 a 525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323 a 327 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534 a 1536 (1988), ou através da substituição de subsequências de CDR ou CDRs de roedor para as sequências correspondentes de um anticorpo humano. Consequentemente, tais anticorpos "humanizados" são anticorpos quiméricos (Patente N° U.S. 4.816.567), em que substancialmente menos que um domínio variável humano intacto foi substituído pela sequência correspondente a partir de uma espécie não-humana. Na prática, anticorpos humanizados são tipicamente anticorpos humanos em que alguns resíduos de CDR e possivelmente alguns resíduos de FR são substituídos por resíduos a partir de sítios análogos em anticorpos de roedor.
[307] A escolha de domínios variáveis humanos, tanto leves quanto pesados, a serem usados na produção dos anticorpos humanizados é muito importante para reduzir antigenicidade. De acordo com o autodenominado método de "melhor encaixe", a sequência do domínio variável de um anticorpo de roedor é triado contra toda a biblioteca de sequências conhecidas de domínio variável humano. A sequência humana que fica mais próxima daquela do roedor é aceita, então, como o arcabouço humano (FR) para o anticorpo humanizado. Sims et al., J. Immunol., 151:2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol., 196:901 (1987). Outro método usa um arcabouço particular derivado da sequência consenso de todos os anticorpos humanos de um subgrupo particular de cadeias leves ou pesadas. O mesmo arcabouço pode ser usado para diversos anticorpos humanizados diferentes. Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151:2623 (1993).
[308] Ainda é importante que anticorpos sejam humanizados com retenção de alta afinidade para o antígeno e outras propriedades biológicas favoráveis. Para alcançar esse objetivo, de acordo com um método preferencial, anticorpos humanizados são preparados por meio de um processo de análise das sequências parentais e diversos produtos humanizados conceituais usando modelos tridimensionais das sequências parentais e humanizadas. Modelos tridimensionais de imunoglobulina estão disponíveis comumente e são familiares para aqueles indivíduos versados na técnica. Os programas de computador estão disponíveis ilustrando e exibindo estruturas conformacionais tridimensionais prováveis de sequências selecionadas de imunoglobulina candidata. A inspeção dessas exibições permite a análise do papel provável dos resíduos no funcionamento da sequência de imunoglobulina candidata, isto é, a análise de resíduos que influenciam a capacidade da imunoglobulina candidata para unir seu antígeno. Dessa maneira, os resíduos de FR podem ser selecionados e combinados a partir do receptor e das sequências de importação para que a característica desejada de anticorpo, tal como afinidade aumentada para o(s) antígeno(s) alvo, seja alcançada. Em geral, os resíduos de CDR são envolvidos diretamente e mais substancialmente influenciando união de antígeno.
[309] Diversas formas do anticorpo humanizado são contempladas. Por exemplo, o anticorpo humanizado pode ser um fragmento de anticorpo, tal como um Fab, que fica conjugado opcionalmente com um ou mais agente(s) citotóxico(s) com a finalidade de gerar um imunoconjugado. Alternativamente, o anticorpo humanizado pode ser um anticorpo intacto, tal como um anticorpo IgG1 intacto.
ANTICORPOS HUMANOS
[310] Conforme uma alternativa para humanização, anticorpos humanos podem ser gerados. Por exemplo, é possível produzir animais transgênicos (por exemplo, camundongos) que são capazes, mediante imunização, de produzir um repertório completo de anticorpos humanos na ausência de produção de imunoglobulina endógena. Por exemplo, foi descrito que a deleção homozigótica do gene da região de união de cadeia pesada de anticorpo (JH) em camundongos mutantes de linhagem germinativa e quiméricos resulta em inibição completa de produção de anticorpo endógeno. A transferência do arranjo gênico humano de imunoglobulina de linhagem germinativa em tais camundongos mutantes de linhagem germinativa resultará na produção de anticorpos humanos mediante indução de antígeno. Vide, por exemplo, Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993);Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993); Bruggermann et al., Year in Immuno., 7:33 (1993); Patentes Nos U.S. 5.591.6699 e WO 97/17852.
[311] Alternativamente, a tecnologia de exibição de fago pode ser usada para produzir anticorpos humanos e fragmentos de anticorpo in vitro, a partir de repertórios de gene de domínio variável de imunoglobulina (V) a partir de doadores não-imunizados. McCafferty et al., Nature 348:552 a 553 (1990); Hoogenboom e Winter, J. Mol. Biol. 227: 381 (1991). De acordo com essa técnica, os genes de domínio de anticorpo V são clonados em quadro (in-frame) em um gene de proteína de revestimento maior ou menor de um bacteriófago filamentoso, tal como M13 ou fd, e exibidos como fragmentos funcionais de anticorpo sobre a superfície da partícula de fago. Pelo fato de a partícula filamentosa conter uma cópia de DNA de filamento único do genoma do fago, seleções com base nas propriedades funcionais do anticorpo também resultam em seleção do gene que codifica o anticorpo que exibe aquelas propriedades. Portanto, o fago imita algumas das propriedades da célula B. A exibição do fago pode ser desempenhada em diversos formatos, revisada em, por exemplo, Johnson, Kevin S. e Chiswell, David J., Curr. Opin Struct. Biol. 3:564-571 (1993). Diversas fontes de segmentos de gene V podem ser usadas para exibição de fago. Clackson et al., Nature 352:624 a 628 (1991) isolou um arranjo diverso de anticorpos anti-oxazolona a partir de uma biblioteca combinatória aleatória pequena de genes V derivados dos baços dos camundongos imunizados. Um repertório de genes V a partir de doadores humanos não-imunizados pode ser construído e anticorpos para um arranjo diverso de antígenos (incluindo antígenos próprios (self antigens)) podem ser isolados essencialmente seguindo as técnicas descritas por Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581 a 597 (1991), ou Griffith et al., EMBO J. 12:725 a 734 (1993). Vide, também, Patentes Nos U.S. 5.565.332 e 5.573.05.
[312] As técnicas de Cole et al., e Boerner et al., também estão disponíveis para a preparação de anticorpos monoclonais humanos (Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Terapia, Alan R. Liss, p. 77 (1985) e Boerner et al., J. Immunol. 147(1): 86 a 95 (1991). De forma similar, anticorpos humanos podem ser produzidos introduzindo loci de imunoglobulina humana em animais transgênicos, por exemplo, camundongos em que os genes de imunoglobulina endógena foram desativados parcialmente ou completamente. Mediante indução, a produção de anticorpo humano é observada, o que se assemelha aproximadamente àquele visto em todos os aspectos, incluindo reorganização de gene, montagem e repertório de anticorpo. Essa abordagem é descrita, por exemplo, nas Patentes Nos U.S. 5.545.807; 5.545.806, 5.569.825, 5.625.126, 5.633.,425, 5.661.016 e nas seguintes publicações científicas: Marks et al., Bio/Technology 10: 779 a 783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856 a 859 (1994); Morrison, Nature 368: 812 a 13 (1994), Fishwild et al., NatureBiotechnology 14: 845 a 51 (1996), Neuberger, Nature Biotechnology 14: 826 (1996) e Lonberg e Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65 a 93 (1995).
[313] Finalmente, os anticorpos humanos também podem ser gerados in vitro por meio de células B ativadas (vide Patentes Nos U.S. 5.567.610 e 5.229.275).
FRAGMENTOS DE ANTICORPO
[314] Em determinadas circunstâncias, existem vantagens para usar fragmentos de anticorpo, em vez de anticorpos inteiros. Tamanhos menores de fragmento permitem espaçamento rápido, e podem conduzir ao acesso aperfeiçoado a tumores sólidos.
[315] Diversas técnicas foram desenvolvidas para a produção de fragmentos de anticorpo. Tradicionalmente, esses fragmentos foram derivados via digestão proteolítica de anticorpos intactos (vide, por exemplo, Morimoto et al., J Biochem Biophys. Method. 24:107 a 117 (1992); e Brennan et al., Science 229:81 (1985)). Entretanto, esses fragmentos podem ser produzidos diretamente por meio de células hospedeiras recombinantes. Todos os fragmentos de anticorpo Fab, Fv e scFv podem ser expressos e secretados a partir de E. coli, permitindo, portanto, a produção fácil de grandes quantidades desses fragmentos. Fragmentos de anticorpo podem ser isolados das bibliotecas de fago de anticorpo discutidas acima. Alternativamente, os fragmentos Fab’-SH podem ser recuperados diretamente a partir de E. coli e quimicamente acoplados para formar fragmentos F(ab’)2 (Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992)). De acordo com outra abordagem, F(ab’)2 os fragmentos podem ser isolados diretamente a partir de cultura de célula hospedeira recombinante. Fab e F(ab’)2 com aumento meia vida in vivo é descrito na Patente N° U.S. 5.869.046. In em outras realizações, o anticorpo de escolha é um fragmento Fv de cadeia única (scFv). Vide WO 93/16185; Patente N° U.S. 5.571.894 e Patente N° U.S. 5.587.458. O fragmento de anticorpo também pode ser um “anticorpo linear”, por exemplo, conforme descrito na Patente N° U.S. 5.641.870. Tais fragmentos de anticorpo linear podem ser monoespecíficos ou biespecíficos.TERAPIA DE PRÓ-DROGA DE ENZIMA DIRIGIDA A ANTICORPOS ( ANTIBODY DEPENDENT ENZYME-MEDIATED PRODRUG THERAPY , ADEPT)
[316] Os anticorpos da presente invenção podem ser usados em ADEPT conjugando o anticorpo a uma enzima de ativação de pró-droga que converte uma pró-droga (por exemplo, um agente quimioterápico peptidil, vide WO 81/01145) para uma droga ativa anti-câncer. Vide, por exemplo, WO 88/07378 e Patente N° U.S. 4.975.278.O COMPONENTE DE ENZIMA DO IMUNOCONJUGADO UTILIZÁVEL PARA ADEPT INCLUI QUALQUER ENZIMA CAPAZ DE ATUAR SOBRE UMA PRÓ-DROGA DE TAL MANEIRA QUE O CONVERTA EM SUA FORMA CITOTÓXICA, MAIS ATIVA.
[317] Enzimas que são utilizáveis no método dessa invenção incluem, mas não são limitadas a, glicosidase, glicose oxidase, lisozima humana, glucuronidase humana, fosfatase alcalina utilizável para converter pró-drogas contendo fosfato em drogas livres; arilsulfatase utilizável para converter pró- drogas contendo sulfato em drogas livres; citosina deaminase utilizável para converter 5-fluorocitosina não-tóxica em 5-fluorouracila de droga anti-câncer; proteases, tais como serratia protease, termolisina, subtilisina, carboxipeptidases (por exemplo, carboxipeptidase G2 e carboxipeptidase A) e cathepisinas (tais como cathepisinas B e L), que são utilizáveis para converter pró-drogas contendo peptídeo em drogas livres; D-alanil carboxipeptidase, utilizável para converter pró-drogas que contém substituintes de D-aminoácido; enzimas de clivagem de carboidrato tais como β-galactosidase e neuraminidase utilizável para converter pró-drogas glicosiladas em drogas livres; β-lactamase utilizável para converter drogas derivatizadas com β- lactamas em drogas livres; e penicilina amidases, tais como penicilina Vamidase ou penicilina G amidase, utilizáveis para converter drogas derivatizadas em seus amino- nitrogênios com grupos fenoxiacetil ou fenilacetil, respectivamente, em drogas livres. Alternativamente, anticorpos com atividade enzimática, também conhecidos na técnica como “abzimas” podem ser usados para converter as pró-drogas da invenção em drogas ativas livres (vide, por exemplo, Massey, Nature 328: 457 a 458 (1987)). Conjugados de abzima de anticorpo podem ser preparados conforme descrito neste documento para liberação da abzima para uma população de células de tumor.
[318] As enzimas acima podem ser aglutinadas de forma covalente ao polipeptídeo ou aos anticorpos descritos neste documento por meio das técnicas bem conhecidas na técnica tais como o uso dos agentes de reticulação heterobifuncionais discutidos acima. Alternativamente, as proteínas de fusão compreendendo pelo menos a região de união de antígeno do anticorpo da invenção ligada a pelo menos uma porção ativa funcionalmente de uma enzima da invenção podem ser construídas usando técnicas de DNA recombinante bem conhecidas na técnica (vide, por exemplo, Neuberger et al., Nature 312: 604 a 608 (1984)).
ANTICORPOS BIESPECÍFICOS E POLIESPECÍFICOS
[319] Anticorpos biespecíficos (BsAbs) são anticorpos que têm especificidades de união para pelo menos dois epítopos diferentes, incluindo aqueles na mesma ou em outra proteína. Alternativamente, um braço pode se unir ao antígeno alvo, e outro braço pode ser combinado com um braço que se une a uma molécula ativadora em um leucócito, tal como uma molécula receptora de célula T (por exemplo, CD3), ou receptores Fc para IgG (FCYR) tais como FCYRI (CD64), FCYRII (CD32) e FCYRIII (CD16), a fim de se focar e localizar mecanismos de defesa celular para a célula de expressão de antígeno alvo. Tais anticorpos podem ser derivados de anticorpos de comprimento completo ou fragmentos de anticorpo (por exemplo, anticorpos biespecíficos F(ab')2).
[320] Anticorpos biespecíficos também podem ser usados para localizar agentes citotóxicos para células que expressam o antígeno alvo. Tais anticorpos possuem um braço que une o antígeno desejado e outro braço que une o agente citotóxico (por exemplo, saporina, anti-interferon-α, alcalóide vinca, cadeia de ricina A, metotrexato ou hapteno de isótopo radioativo). Exemplos de anticorpos biespecíficos conhecidos incluem anti-ErbB2/anti-FcgRIII (WO 96/16673), anti-ErbB2/anti-FcgRI (Patente N° U.S. 5.837.234), anti-ErbB2/anti- CD3 (Patente N° U.S. 5.821.337).
[321] Métodos para produção de anticorpos biespecíficos são conhecidos na técnica. A produção tradicional de anticorpos biespecíficos de comprimento completo é baseada na co-expressão de dois pares de cadeia leve/cadeia pesada de imunoglobulina, onde as duas cadeias têm especificidades diferentes. Millstein et al., Nature, 305:537 a 539 (1983). Por causa do agrupamento aleatório de cadeias leves e pesadas de imunoglobulina, esses hibridomas (quadromas) produzem uma mistura potencial de 10 moléculas de anticorpo diferentes, das quais somente uma tem a estrutura biespecífica correta. A purificação da molécula correta, que é feita usualmente por meio de etapas de cromatografia de afinidade, é, de preferência, complicada, e os rendimentos de produto são baixos. Procedimentos similares são descritos em WO 93/08829 e em Traunecker et al., EMBO J., 10:3655 a 3659 (1991).
[322] De acordo com uma abordagem diferente, domínios variáveis de anticorpo com as especificidades de união desejadas (sítios de combinação anticorpo-antígeno) são fundidos para sequências de domínio constante de imunoglobulina. A fusão é, de preferência, com um domínio constante de cadeia pesada de imunoglobulina, compreendendo pelo menos parte da articulação, regiões de CH2, e CH3. É preferencial ter a primeira região constante de cadeia pesada (CH1) contendo o sítio necessário para união de cadeia leve, presente pelo menos em uma das fusões. DNAs codificando as fusões de cadeia pesada de imunoglobulina e, se desejado, a cadeia leve de imunoglobulina, são inseridos em vetores de expressão separados, e são co-transfectados no interior de um organismo hospedeiro adequado. Isso proporciona grande flexibilidade no ajuste das proporções mútuas dos três fragmentos de polipeptídeo nas realizações quando razões desiguais das três cadeias de polipeptídeo usadas na construção proporcionam os rendimentos ideais. Entretanto, é possível inserir as sequências de codificação para duas ou todas as três cadeias de polipeptídeo em um vetor de expressão quando a expressão de pelo menos duas cadeias de polipeptídeo em razões iguais resulta em rendimentos altos ou quando as razões não são de importância particular.
[323] Em uma modalidade preferencial dessa abordagem, os anticorpos biespecíficos são compostos de uma cadeia pesada de imunoglobulina híbrida com uma primeira especificidade de união em um braço, e um par de cadeia leve-cadeia pesada de imunoglobulina híbrida (proporcionando uma segunda especificidade de união) no outro braço. Foi encontrado que essa estrutura assimétrica facilita a separação do composto biespecífico desejado a partir das combinações de cadeia de imunoglobulina indesejadas, na medida em que a presença de uma cadeia leve de imunoglobulina em apenas uma metade das moléculas biespecíficas proporciona uma maneira fácil de separação. Essa abordagem é descrita no documento WO 94/04690. Para detalhes adicionais de geração de anticorpos biespecíficos, vide, por exemplo, Suresh et al., Methods in Enzymology 121: 210 (1986).
[324] De acordo com outra abordagem descrita no documento WO 96/27011 ou na Patente N° U.S. 5.731.168, a interface entre um par de moléculas de anticorpo pode ser projetada para maximizar a porcentagem de heterodímeros que são recuperados a partir de cultura de célula recombinante. A interface preferencial compreende pelo menos uma parte da região CH3 de um domínio constante de anticorpo. Nesse método, uma ou mais cadeias laterais de aminoácido pequenas a partir da interface da primeira molécula de anticorpo são substituídas com cadeias laterais maiores (por exemplo, tirosina ou triptofano). “Cavidades” compensatórias de tamanho idêntico ou similar à(s) cadeia(s) lateral(is) grande(s) são criadas na interface da segunda molécula de anticorpo substituindo cadeias laterais de aminoácido grandes com cadeias menores (por exemplo, alanina ou treonina). Isso proporciona um mecanismo para aumentar o rendimento do heterodímero sobre outros produtos finais indesejados tais como homodímeros.
[325] Técnicas para gerar anticorpos biespecíficos a partir de fragmentos de anticorpo foram descritas na literatura. Por exemplo, anticorpos biespecíficos podem ser preparados usando ligação química. Brennan et al., Science 229: 81 (1985) descreve um procedimento em que anticorpos intactos são clivados proteoliticamente para gerar fragmentos F(ab')2. Esses fragmentos são reduzidos na presença do arsenito de sódio de agente complexante de ditiol para estabilizar ditióis vicinais e impedir a formação de dissulfeto intramolecular. Os fragmentos Fab' gerados são convertidos, então, em derivados de tionitrobenzoato (TNB). Um dos derivados de Fab'-TNB é convertido novamente em derivado de Fab'-TNB para formar o anticorpo biespecífico. Os anticorpos biespecíficos produzidos podem ser usados como agentes para a imobilização seletiva de enzimas.
[326] Os fragmentos Fab' podem ser recuperados diretamente a partir de E. coli e quimicamente acoplados para formar anticorpos biespecíficos. Shalaby et al., J. Exp. Med. 175: 217 a 225 (1992) descreve a produção de moléculas de anticorpo biespecífico completamente humanizado F(ab')2. Cada fragmento Fab' foi secretado separadamente a partir de E. coli e submetido a acoplamento químico direcionado in vitro para formar o anticorpo biespecífico. O anticorpo biespecífico assim formado foi capaz de se unir a células expressando excessivamente o receptor ErbB2 e as células T humanas normais, bem como ativar a atividade lítica de linfócitos citotóxicos humanos contra alvos de tumor de mama humano.
[327] Diversas técnicas para produzir e isolar fragmentos bivalentes de anticorpo diretamente a partir da cultura de célula recombinante também foram descritas. Por exemplo, heterodímeros bivalentes foram produzidos usando zíperes de leucina. Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547 a 1553 (1992). Os peptídeos de zíper de leucina a partir das proteínas Fos e Jun foram ligados às porções Fab' de dois anticorpos diferentes por meio de fusão gênica. Os homodímeros de anticorpo foram reduzidos na região de articulação para formar monômeros e foram oxidados novamente para formar os heterodímeros de anticorpo. A tecnologia "diacorpo" descrita por Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 6.444 a 6.448 (1993) proporcionou ummecanismo alternativo para produzir fragmentos bivalentes/biespecíficos de anticorpo. Os fragmentos compreendem um domínio variável de cadeia pesada (VH) conectado a um domínio variável de cadeia leve (VL) por meio de um ligante que é muito pequeno para permitir o emparelhamento entre os dois domínios na mesma cadeia. Consequentemente, os domínios VH e VL de um fragmento são forçados a emparelhar com os domínios VL e VH complementares de outro fragmento, por isso, a formação de dois sítios de união de antígeno. Outra estratégia para produzir fragmentos bivalentes/biespecíficos de anticorpo por meio do uso de dímeros de cadeia única Fv (sFv) também foi relatada. Vide Gruber et al., J. Immunol., 152:5.368 (1994).
[328] Anticorpos com mais do que duas valências são contemplados. Por exemplo, anticorpos triespecíficos podem ser preparados. Tutt et al., J. Immunol. 147: 60 (1991).
[329] Anticorpos biespecíficos exemplificadores podem se unir a dois epítopos diferentes em uma determinada molécula. Alternativamente, um braço anti-proteína pode ser combinado com um braço que se une a uma molécula ativadora em um leucócito tal como uma molécula receptora de célula T (por exemplo, CD2, CD3, CD28 ou B7), ou receptores Fc para IgG (FCYR), tais como FCYRI (CD64), FCYRII (CD32) e FCYRIII (CD16) a fim de focar mecanismos de defesa celular para a célula que expressa proteína particular. Anticorpos biespecíficos também podem ser usados para localizar agentes citotóxicos para células que expressam uma proteína particular. Tais anticorpos possuem um braço de união de proteína e um braço que se une a um agente citotóxico ou um quelador de radionuclídeo, tal como EOTUBE, DPTA, DOTA ou TETA. Outro anticorpo biespecífico de interesse se une à proteína de interesse e se une adicionalmente ao fator de tecido (TF).
ANTICORPOS MULTIVALENTES
[330] Um anticorpo multivalente pode ser internalizado (e/ou catabolizado) mais rápido do que um anticorpo bivalente por meio de uma célula que expressa um antígeno ao qual os anticorpos se ligam. Os anticorpos da presente invenção podem ser anticorpos multivalentes (que são diferentes da classe IgM) com três ou mais sítios de união de antígeno (por exemplo, anticorpos tetravalentes), que podem ser produzidos prontamente por meio de expressão recombinante de ácido nucleico codificando as cadeias de polipeptídeo do anticorpo. O anticorpo multivalente pode compreender um domínio de dimerização e três ou mais sítios de união de antígeno. O domínio de dimerização preferencial compreende (ou consiste em) uma região Fc ou uma região de articulação. Nesse cenário, o anticorpo compreenderá uma região Fc e três ou mais sítios de união de antígeno amino-terminal à região Fc. O anticorpo multivalente preferencial neste documento compreende (ou consiste em) três a cerca de oito, mas, de preferência, quatro, sítios de união de antígeno. O anticorpo multivalente compreende pelo menos uma cadeia de polipeptídeo (e, de preferência, duas cadeias de polipeptídeo), em que a(s) cadeia(s) de polipeptídeo compreende(m) dois ou mais domínios variáveis. Por exemplo, a(s) cadeia(s) de polipeptídeo podem compreender VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc, em que VD1 é um primeiro domínio variável, VD2 é um segundo domínio variável, Fc é uma cadeia de polipeptídeo de uma região Fc, X1 e X2 representam um aminoácido ou polipeptídeo, e n é 0 ou 1. Por exemplo, a(s) cadeia(s) de polipeptídeo podem compreender: cadeia de região VH-CH1-Fc de ligante flexível VH-CH1; ou cadeia de região VH-CH1-VH-CH1-Fc. O anticorpo multivalente neste documento compreende adicionalmente, de preferência, pelo menos dois (e de preferência quatro) peptídeos de domínio variável de cadeia leve. O anticorpo multivalente neste documento pode compreender, por exemplo, de cerca de dois a cerca de oito peptídeos de domínio variável de cadeia leve. Os peptídeos de domínio variável de cadeia leve contemplados neste documento compreendem um domínio variável de cadeia leve e compreendem adicionalmente, opcionalmente, um domínio CL.
ANTICORPOS HETEROCONJUGADOS
[331] Os anticorpos heteroconjugados também estão dentro do escopo da presente invenção. Anticorpos heteroconjugados são compostos de dois anticorpos unidos covalentemente. Por exemplo, um dos anticorpos no heteroconjugado pode ser acoplado à avidina, o outro pode ser acoplado à biotina. Tais anticorpos foram propostos, por exemplo, para células alvo de sistema imune para células indesejadas, na Patente N° U.S. 4.676.980, e para tratamento de infecção por HIV, nos documentos WO 91/00360, WO 92/200373 e EP 0308936. É contemplado que os anticorpos possam ser preparados in vitro usando métodos conhecidos na química de proteína sintética, incluindo aqueles envolvendo agentes de reticulação. Por exemplo, imunotoxinas podem ser construídas usando uma reação de troca de dissulfeto ou por meio da formação de uma ligação de tioéter. Exemplos de reagentes adequados para esse propósito incluem iminotiolato e metil-4-mercaptobutirimidato e aqueles descritos, por exemplo, na Patente N° U.S. 4.676.980. Anticorpos heteroconjugados podem ser produzidos usando quaisquer métodos de reticulação convenientes. Agentes de reticulação adequados são bem conhecidos na técnica, e são descritos na Patente N° U.S. 4.676.980, junto com uma quantidade de técnicas de reticulação.
ENGENHARIA DE FUNÇÃO EFETORA
[332] Pode ser desejável modificar o anticorpo da invenção em relação à função efetora de Fc, por exemplo, a fim de modificar (por exemplo, realçar ou eliminar) citotoxicidade celular dependente de antígeno (antigendependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) e/ou citotoxicidade dependente de complemento (complement dependent cytotoxicity, CDC) do anticorpo. Em uma modalidade preferencial, a função efetora de Fc dos anticorpos anti-PD-L1 é reduzida ou eliminada. Isso pode ser alcançado introduzindo uma ou mais substituições de aminoácido em uma região Fc do anticorpo. Alternativa ou adicionalmente, resíduo(s) de cisteína podem ser introduzidos na região Fc, permitindo, portanto, formação de ligação de dissulfeto entre cadeias nessa região. Portanto, o anticorpo homodimérico gerado pode ter capacidade aperfeiçoada de internalização e/ou morte celular aumentada dependente de complemento e citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC). Vide Caron et al., J. Exp Med. 176:1.191 a 1.195 (1992) e Shopes, B. J. Immunol. 148:2.918 a 2.922 (1992). Anticorpos homodiméricos com atividade anti-tumor realçada também podem ser preparados usando reticuladores heterobifuncionais conforme descrito em Wolff et al., Cancer Research 53:2.560 a 2.565 (1993). Alternativamente, um anticorpo pode ser projetado tendo regiões Fc duplas e, por isso, pode ter capacidades de lise realçada de complemento e ADCC. Vide Stevenson et al., Anti-cancer Drug Design 3:219 a 230 (1989).
[333] Para aumentar a meia-vida sérica do anticorpo, um pode incorporar um epítopo de união de receptor de salvamento no interior do anticorpo (especialmente um fragmento de anticorpo) conforme descrito na Patente N° U.S. 5.739.277, por exemplo. Conforme usado neste documento, o termo “epítopo de união de receptor de salvamento” se refere a um epítopo da região Fc de uma molécula IgG (por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4) que é responsável por aumentar a meia-vida sérica in vivo da molécula IgG.
OUTRAS MODIFICAÇÕES DE SEQUÊNCIA DE AMINOÁCIDOS
[334] Modificação(ões) de sequência de aminoácidos dos anticorpos descritos neste documento é/são contemplada(s). Por exemplo, pode ser desejável aperfeiçoar a afinidade de união e/ou outras propriedades biológicas do anticorpo. Variantes de sequência de aminoácidos do anticorpo são preparadas introduzindo mudanças de nucleotídeo apropriadas no interior do ácido nucleico do anticorpo, ou por meio de síntese de peptídeo. Tais modificações incluem, por exemplo, deleções a partir de, e/ou inserções em e/ou substituições de, resíduos dentro das sequências de aminoácidos do anticorpo. Qualquer combinação de deleção, inserção, e substituição é feita para chegar à construção final, contanto que a construção final possua as características desejadas. As mudanças de aminoácido também podem alterar os processos pós-translacionais do anticorpo, tais como alteração do número ou da posição de sítios de glicosilação.
[335] Um método utilizável para identificação de determinados resíduos ou regiões do anticorpo que são locais preferenciais para mutagênese é chamado "mutagênese de varredura de alanina", conforme descrito por Cunningham e Wells em Science, 244:1.081 a 1.085 (1989). Neste documento, um resíduo ou grupo de resíduos alvo é identificado (por exemplo, resíduos carregados, tais como arg, asp, his, lys e glu) e substituídos por um aminoácido carregado negativamente ou neutro (de máxima preferência, alanina ou polialanina) para afetar a interação do antígeno dos aminoácidos. Aqueles locais de aminoácido que demonstram sensibilidade funcional às substituições são refinados, então, por meio de introdução adicional ou outras variantes em, ou para, os sítios de substituição. Portanto, enquanto o sítio para introduzir uma variação de sequência de aminoácido é pré-determinado, a natureza da mutação por si só não necessita ser pré-determinada. Por exemplo, para analisar o desempenho de uma mutação em um determinado sítio, a mutagênese aleatória ou de varredura de alanina é conduzida na região ou no códon alvo e as variantes expressas de anticorpo são triadas para a atividade desejada.
[336] Inserções de sequência de aminoácidos incluem fusões de terminação amino/ou terminação carboxila variando na faixa de comprimento a partir de um resíduo para polipeptídeos contendo cem ou mais resíduos, bem como inserções de intra-sequência de resíduos de aminoácidos múltiplos ou únicos. Exemplos de inserções terminais incluem um anticorpo com um resíduo de metionil N-terminal ou o anticorpo fundido a um polipeptídeo citotóxico. Outras variantes de inserção da molécula de anticorpo incluem a fusão para o N-terminal ou C-terminal do anticorpo a uma enzima (por exemplo, para ADEPT) ou um polipeptídeo que aumenta a meia-vida sérica do anticorpo.
[337] Outro tipo de variante é uma variante de substituição de aminoácido. Essas variantes têm pelo menos um resíduo de aminoácido na molécula de anticorpo substituída por um resíduo diferente. Os sítios de maior interesse para mutagênese substitucional incluem as regiões hipervariáveis, mas as mudanças de FR também são contempladas. Substituições conservativas são conhecidas na Tabela A abaixo sob o título de "substituições preferenciais". Se tais substituições resultarem em uma mudança na atividade biológica, então, mais mudanças substanciais, denominadas "substituições exemplificadoras" na Tabela A, ou conforme descrito adicionalmente abaixo em relação às classes de aminoácido, podem ser introduzidas e os produtos podem ser triados.
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[338] Modificações substanciais nas propriedades biológicas do anticorpo são executadas selecionando substituições que diferem significativamente em seu efeito em manter (a) a estrutura da cadeia principal de polipeptídeo na área da substituição, por exemplo, como uma conformação em folha ou helicoidal, (b) a carga ou capacidade hidrofóbica da molécula no sítio alvo, ou (c) o volume da cadeia lateral. Resíduos de ocorrência natural são divididos em grupos com base em propriedades comuns de cadeia lateral:(1) hidrofóbicos: norleucina, met, ala, val, leu, ile;(2) hidrofílicos neutros: cys, ser, thr;(3) acídicos: asp, glu;(4) básicos: asn, gln, his, lys, arg;(5) resíduos que influenciam a orientação de cadeia: gly, pro; e(6) aromáticos: trp, tyr, phe.
[339] Substituições não-conservativas acarretarão a troca de um membro de uma dessas classes para outra classe.
[340] Qualquer resíduo de cisteína não envolvido na manutenção da conformação adequada do anticorpo também pode ser substituído, em geral com serina, para aperfeiçoar a estabilidade oxidativa da molécula e impedir reticulação aberrante. Inversamente, ligação(ões) de cisteína pode(m) ser adicionada(s) ao anticorpo para aperfeiçoar sua estabilidade (particularmente, onde o anticorpo é um fragmento de anticorpo tal como um fragmento Fv).
[341] Um tipo particularmente preferencial de variante substitucional envolve substituir um ou mais resíduos de região hipervariável de um anticorpo parental (por exemplo, um anticorpo humanizado ou humano). Em geral, a(s) variante(s) resultante(s) selecionada (s) para desenvolvimento adicional terá(ao) propriedades biológicas aperfeiçoadas relativas ao anticorpo parental a partir das quais elas são geradas. Uma maneira conveniente para gerar tais variantes substitucionais envolve maturação por afinidade usando exibição de fago. Resumidamente, diversos sítios de região hipervariável (por exemplo, 6 a 7 sítios) são mutados para gerar todas as substituições de amino possíveis em cada sítio. Portanto, as variantes de anticorpo geradas são exibidas de uma maneira monovalente a partir de partículas filamentosas de fago conforme as fusões para o produto de gene III de M13 embalado dentro de cada partícula. As variantes exibidas por fago são triadas, então, para sua atividade biológica (por exemplo, afinidade de união) conforme descrito neste documento. Com a finalidade de identificar os sítios candidatos de região hipervariável para modificação, a mutagênese de varredura de alanina pode ser desempenhada para identificar resíduos de região hipervariável contribuindo significativamente para a união de antígeno. Alternativamente, ou adicionalmente, pode ser benéfico analisar uma estrutura de cristal do complexo de antígeno-anticorpo para identificar pontos de contato entre o anticorpo e seu alvo (por exemplo, PD- L1, B7.1). Tais resíduos de contato e resíduos vizinhos são candidatos para substituição de acordo com as técnicas elaboradas neste documento. Uma vez que tais variantes são geradas, o painel de variantes é submetido à triagem conforme descrito neste documento e os anticorpos com propriedades superiores em uma ou mais análises relevantes podem ser selecionados para desenvolvimento adicional.
[342] Outro tipo de variante de aminoácido do anticorpo altera o padrão de glicosilação original do anticorpo. Por alteração se entende a deleção de uma ou mais porções de carboidrato encontradas no anticorpo, e/ou adicionando um ou mais sítios de glicosilação que não estão presentes no anticorpo.
[343] Glicosilação de anticorpos é tipicamente N-ligado ou O- ligado. N-ligado refere-se à fixação da porção de carboidrato à cadeia lateral de um resíduo de asparagina. As sequências de tripeptídeo asparagina-X-serina e asparagina-X-treonina, onde X é qualquer aminoácido exceto prolina, são as sequências de reconhecimento para fixação enzimática da porção de carboidrato para a cadeia lateral de asparagina. Portanto, a presença dessas sequências de tripeptídeo em um polipeptídeo cria um sítio de glicosilação potencial. A glicosilação de O-ligado se refere à fixação de um dos açúcares N- aceilgalatosamina, galactose, ou silose a um hidroxiaminoácido, mais comumente serina ou treonina, embora 5-hidroxiprolina ou 5-hidroxilisina também possam ser usados.
[344] A adição de sítios de glicosilação ao anticorpo é convenientemente executada alterando a sequência de aminoácidos para que contenha uma ou mais das sequências de tripeptídeo descritas acima (para sítios de glicosilação N-ligada). A alteração também pode ser feita por meio da adição de, ou substituição por, um ou mais resíduos de serina ou treonina à sequência do anticorpo original (para sítios de glicosilação O-ligada).
[345] As moléculas de ácido nucleico codificando variantes de sequência de aminoácidos para os anticorpos da invenção são preparadas por meio de diversos métodos conhecidos na técnica. Esses métodos incluem, mas não são limitados a, isolamento a partir de uma fonte natural (no caso de variantes de sequência de aminoácidos de ocorrência natural) ou preparação por meio de mutagênese dirigido por oligonucleotídeo (ou dirigida por sítio), PCR mutagênico, e mutagênese de cassete de uma versão de variante preparada anteriormente ou uma versão de não-variante.
OUTRAS MODIFICAÇÕES DE ANTICORPO
[346] Os anticorpos da presente invenção podem ser modificados adicionalmente para conter porções não-proteináceas adicionais que são conhecidas na técnica e estão prontamente disponíveis. De preferência, as porções adequadas para derivatização do anticorpo são polímeros solúveis em água. Exemplos não-limitadores de polímeros solúveis em água incluem, mas não são limitados a, polietileno glicol (PEG), copolímeros de etileno glicol/propileno glicol, carboximetilcelulose, dextrano, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, poli-1, 3-dioxolano, poli-1,3,6-trioxano, copolímero de anidrido maléico/ etileno, poliaminoácidos (homopolímeros ou copolímeros aleatórios), e dextrano ou poli(n-vinil pirrolidona)polietileno glicol, homopolímeros de polipropileno glicol, copolímeros de óxido de polipropileno/óxido de etileno, polióis polioxietilados (por exemplo, glicerol), álcool polivinílico, e misturas dos mesmos. Propionaldeído de polietileno glicol pode ter vantagens na fabricação devido a sua estabilidade em água. O polímero pode ser de qualquer peso molecular, e pode ser ramificado ou não-ramificado. A quantidade de polímeros afixados ao anticorpo pode variar, e se mais do que um polímero for afixado, eles podem ser as mesmas moléculas ou moléculas diferentes. Em geral, a quantidade e/ou o tipo de polímeros usado para derivatização pode ser determinada com base nas considerações incluindo, mas não limitadas a, propriedades particulares ou funções do anticorpo a serem aperfeiçoadas, se o derivado de anticorpo for usado em uma terapia sob condições definidas, etc. Tais técnicas e outras formulações adequadas são descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Alfonso Gennaro, Ed., Philadelphia College of Pharmacy and Science (2000).
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
[347] Formulações terapêuticas são preparadas para armazenamento misturando o ingrediente ativo tendo o grau desejado de pureza com excipientes, estabilizadores ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis opcionais, (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, PA 2000). Estabilizadores, excipientes ou carreadores aceitáveis são não-tóxicos para recipientes nas dosagens e concentrações empregadas, e incluem tampões, antioxidantes incluindo ácido ascórbico, metionina, Vitamina E, metabissulfito de sódio; conservantes, isotonificantes, estabilizadores, complexos de metal (por exemplo, complexos de proteína Zn); agentes quelantes, tais como EDTA e/ou tensoativos não-iônicos.
[348] Quando o agente terapêutico é um fragmento de anticorpo, o fragmento inibidor menor que se une especificamente ao domínio de união da proteína alvo é preferencial. Por exemplo, com base nas sequências de região variável de um anticorpo, fragmentos de anticorpo ou até mesmo moléculas de peptídeo podem ser desenhadas que retêm a capacidade para unir a sequência de proteínas alvo. Tais peptídeos podem ser sintetizados quimicamente e/ou produzidos por tecnologia de DNA recombinante (vide, por exemplo, Marasco et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 7889 a 7893 [1993]).
[349] Tampões são usados para controlar o pH em uma faixa que otimiza a efetividade terapêutica, especialmente se a estabilidade for dependente de pH. Tampões estão presentes, de preferência, em concentrações na faixa de cerca de 50 mM a cerca de 250 mM. Agentes tampão adequados para uso com a presente invenção incluem ambos os sais e ácidos orgânicos e inorgânicos dos mesmos. Por exemplo, citrato, fosfato, succinato, tartarato, fumarato, gluconato, oxalato, lactato, acetato. Adicionalmente, tampões podem ser compreendidos de sais de histidina e trimetilamina, tais como Tris.
[350] Conservantes são adicionados ao crescimento microbiano em retardo, e estão presentes tipicamente em uma faixa de 0,2% a 1,0% (p/v). Conservantes adequados para uso com a presente invenção incluem cloreto octadecil dimetil benzil amônio; cloreto hexametônio; haletos de benzalcônio (por exemplo, cloreto, brometo, iodeto), cloreto de benzetônio; timerosal, fenol, álcool butílico ou benzílico; alquil parabenos, tais como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol, 3-pentanol, e m-cresol.
[351] Agentes de tonicidade, algumas vezes conhecidos como “estabilizadores” estão presentes para ajustar ou manter a tonicidade de líquido em uma composição. Quando usados com biomoléculas carregadas, grandes tais como proteínas e anticorpos, eles são frequentemente denominados “estabilizadores” porque eles podem interagir com os grupos carregados das cadeias laterais de aminoácido, diminuindo, por isso, o potencial para interações inter e intra-moleculares. Agentes de tonicidade podem estar presentes em qualquer quantidade entre 0,1% a 25% em peso, de preferência 1 a 5%, levando em conta as quantidades relativas dos outros ingredientes. Agentes de tonicidade preferenciais incluem álcoois de açúcar poliídricos, de preferência álcoois de açúcar triídricos ou mais altos, tais como glicerina, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol e manitol.
[352] Excipientes adicionais incluem agentes que podem servir como um ou mais dos seguintes: (1) agentes avolumadores, (2) intensificadores de solubilidade, (3) estabilizadores e (4) agentes que impedem desnaturação ou aderência à parede do recipiente. Tais excipientes incluem: álcoois de açúcar poliídricos (enumerados acima); aminoácidos, tais como alanina, glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, lisina, ornitina, leucina, 2-fenilalanina, ácido glutâmico, treonina, etc.; açúcares orgânicos ou álcoois de açúcar tais como sacarose, lactose, lactitol, trehalose, estaquiose, manose, sorbose, silose, ribose, ribitol, mioinisitose, mioinisitol, galactose, galactitol, glicerol, ciclitóis (por exemplo, inositol), polietileno glicol; enxofre contendo agentes redutores, tais como uréia, glutationa, ácido tióico, tioglicolato de sódio, tioglicerol, α- monotioglicerol e tiossulfato de sódio; proteínas de peso molecular baixo, tais como albumina sérica humana, albumina sérica bovina, gelatina ou outras imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, tais como polivinil pirrolidona; monossacarídeos (por exemplo, silose, manose, frutose, glicose; dissacarídeos (por exemplo, lactose, maltose, sacarose); trissacarídeos tais como rafinose; e polissacarídeos, tais como dextrina ou dextrano.
[353] Tensoativos não-iônicos ou detergentes (também conhecidos como “agentes de molhagem”) estão presentes para auxiliar a solubilizar o agente terapêutico bem como proteger a proteína terapêutica contra agregação induzida por agitação, que também permite que a formulação fique exposta a cepa de superfície por cisalhamento sem ocasionar a desnaturação da proteína terapêutica ativa ou do anticorpo. Tensoativos não-iônicos estão presentes em uma faixa de cerca de 0,05 mg/ml a cerca de 1,0 mg/ml, de preferência, cerca de 0,07 mg/ml a cerca de 0,2 mg/ml.
[354] Tensoativos não-iônicos adequados incluem polissorbatos (20, 40, 60, 65, 80, etc.), polioxâmeros (184, 188, etc.), polióis PLURONIC®, TRITON®, monoéteres de polioxietileno sorbitano (TWEEN®-20, TWEEN®-80, etc.), lauromacrogol 400, estereato de polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 10, 50 e 60, monoesterato de glicerol, éster de ácido graxo de sacarose, metil celulose e carboximetil celulose. Detergentes aniônicos que podem ser usados incluem lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio e dioctiol sulfonato de sódio. Detergentes catiônicos incluem cloreto de benzalcônio ou cloreto de benzetônio.
[355] Para as formulações a serem usadas para administração in vivo, as mesmas precisam ser estéreis. A formulação pode ser renderizada estéril por meio de filtração através de membranas de filtração estéreis. As composições terapêuticas neste documento, em geral, são colocadas no interior de um recipiente tendo uma porta de acesso estéril, por exemplo, um frasco ou uma bolsa de solução intravenosa tendo uma rolha perfurável por meio de uma agulha de injeção hipodérmica.
[356] A rota de administração está de acordo com os métodos conhecidos e aceitados, tais como por meio de bolo alimentar único ou múltiplo ou infusão por um longo período de tempo de uma maneira adequada, por exemplo, injeção ou infusão por meio de rotas subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intra-arterial, intralesional ou intra-articular, administração tópica, inalação ou através de meio de liberação sustentada ou liberação estendida.
[357] A formulação neste documento também pode conter mais do que um composto ativo conforme necessário para a indicação particular sendo tratada, de preferência, aquelas com atividades complementares que não afetam de modo adverso uma a outra. Alternativamente, ou além disso, uma composição pode compreender um agente citotóxico, citoquina ou agente inibidor de crescimento. Tais moléculas estão presentes adequadamente em combinação em quantidades que são eficazes para o propósito destinado.
[358] Os ingredientes ativos também podem ser captados em microcápsulas preparadas, por exemplo, por meio de técnicas de coacervação ou por meio de polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetil celulose ou microcápsulas de gelatina e microcápsulas de poli-(metilmetacilato), respectivamente, em sistemas de liberação de droga coloidal (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Tais técnicas são descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences 18a edição, supra.
[359] A estabilidade das proteínas e dos anticorpos descritos neste documento pode ser intensificada através do uso de “sais de metal polivalente solúveis em água” não-tóxicos. Os exemplos incluem Ca2+, Mg2+, Zn2+, Fe2+, Fe3+, Cu2+, Sn2+, Sn4+, Al2+ e Al3+. Ânions de exemplo que podem formar sais solúveis em água com os cátions de metal polivalente acima incluem aqueles formados a partir de ácidos inorgânicos e/ou ácidos orgânicos. Tais sais solúveis em água têm uma solubilidade em água (a 20°C) de pelo menos cerca de 20 mg/ml, alternativamente pelo menos cerca de 100 mg/ml, alternativamente pelo menos cerca de 200 mg/ml.
[360] Ácidos inorgânicos adequados que podem ser usados para formar os "sais de metal polivalente solúveis em água" incluem ácido hidroclórico, acético, sulfúrico, nítrico, tiociânico e fosfórico. Ácidos orgânicos adequados que podem ser usados incluem ácido carboxílico alifático e ácidos aromáticos. Ácidos alifáticos dentro dessa definição podem ser definidos como ácidos carboxílicos C2-9 saturados ou insaturados (por exemplo, os ácidos alifático, monocarboxílico, dicarboxílico e tricarboxílico). Por exemplo, ácidos monocarboxílicos exemplificadores dentro dessa definição incluem os ácidos monocarboxílicos C2-9 saturados acético, propriônico, butírico, valérico, capróico, enântico, caprílico, pelargônico e capriônico, e os ácidos monocarboxílicos C2-9 insaturados acrílico, propiólico metacrílico, crotônico e isocrotônico. Ácidos dicarboxílicos exemplificadores incluem os ácidos dicarboxílicos C2-9 saturados malônico, succínico, glutárico, adípico e pimélico, enquanto ácidos dicarboxílicos C2-9 insaturados incluem ácidos maléico, fumárico, citracônico e mesacônico. Ácidos tricarboxílicos exemplificadores incluem os ácidos tricarboxílicos C2-9 saturados tricarbálico e 1,2,3-butano tricarboxílico. Adicionalmente, os ácidos carboxílicos dessa definição também podem conter um ou dois grupos hidroxila para formar ácidos hidroxi carboxílicos. Ácidos hidroxi carboxílicos exemplificadores incluem ácido glicólico, láctico, glicérico, tartrônico, málico, tartárico e cítrico. Ácidos aromáticos dentro dessa definição incluem ácidos benzóico e salicílico.
[361] Sais de metal polivalente solúveis em água comumente empregados que podem ser usados para auxiliar a estabilizar os polipeptídeos encapsulados dessa invenção incluem, por exemplo: (1) os sais de metal de ácido inorgânico de haletos (por exemplo, cloreto de zinco, cloreto de cálcio), sulfatos, nitratos, fosfatos e tiocianatos; (2) os sais de metal de ácido carboxílico alifático (por exemplo, acetato de cálcio, acetato de zinco, propionato de cálcio, glicolato de zinco, lactato de cálcio, lactato de zinco e tartarato de zinco); e (3) os sais de metal de ácido carboxílico aromático e benzoatos (por exemplo, benzoato de zinco) e salicilatos.
MÉTODOS DE TRATAMENTO:
[362] Para a prevenção ou o tratamento de doenças, a dosagem apropriada de um agente ativo dependerá do tipo de doença a ser tratada, conforme definido acima, da gravidade e do curso da doença, se o agente é administrado para propósitos preventivos ou terapêuticos, dependerá da terapia prévia, da história clínica do paciente e da resposta ao agente, e da discrição do médico responsável. O agente é administrado adequadamente ao paciente em um tempo ou por uma série de tratamentos.
[363] Em uma modalidade particular, a invenção refere-se ao co- estimulação resultante de sinalização atenuante através de PD-1, especificamente por meio da aplicação de anticorpos PD-L1 que impedem a união a PD-1 e/ou B7.1, também se refere ao tratamento terapêutico de distúrbios disfuncionais de célula T.
INFECÇÕES
[364] PD-1 e seus ligandos (“PD-1:PD-L”) exercem um papel importante na regulação de defesas imunes contra patógenos que ocasionam infecções agudas e crônicas. A sinalização de PD-1:PD-L exerce um papel- chave na regulação do equilíbrio entre uma defesa imune antimicrobiana eficaz e dano tecidual imune-mediado. Por exemplo, enquanto camundongos knockout de PD-1 manifestam a infecção por adenovírus mais rapidamente do que suas contra-partes do tipo selvagem, eles desenvolvem lesão hepatocelular grave. Iwai et al., J. Exp. Med. 198: 39 a 50 (2003). Em um modelo de camundongo de ceratite estromal herpética, o anticorpo anti-PD-L1 bloqueador exacerbou a ceratite, aumentando a expansão de célula T CD4 efetora específica de HSV-1 e a sobrevivência e produção de IFN-Y. Jun et al., FEBS Lett. 579: 6.259-64 (2005).
[365] Microorganismos que causam infecção crônica exploraram a trajetória de sinalização de PD-1:PD-L para evadir as respostas imunes hospedeiras que resultam em infecções crônicas. Vírus que causam infecção crônica podem renderizar células T não-funcionais específicas de vírus e, por isso, silenciam a resposta de célula T antiviral. Barber et al., Nature 439: 682-87 (2006); Wherry et al., J. Virol. 78: 5.535-45 (2004). A exaustão de células T ou anergia, de células T CD8+ é uma razão importante para controle viral ineficaz durante infecções crônicas e é característica de infecções crônicas por LCMV em camundongos bem como infecção por HIV, HBV, HCV e HTLV em ser humano e infecção por SIV em primatas. Parece ser uma perda progressiva, hierárquica de função dentro do fenótipo de células T CD8+ específicas de vírus esgotadas, com citotoxicidade e perda de produção de IL-2 primeiro, seguido por produção de citoquina efetora.
[366] PD-1 é regulado ascendentemente mediante ativação, e a expressão é mantida em um nível alto por meio de células T CD8+ esgotadas em camundongos com infecção crônica por LCMV. Barber et al., supra. A administração de anticorpos que bloqueou a união de PD-1: PD-L1 resultou em respostas de célula T intensificada e uma redução substancial em concentração viral. Em camundongos persistentemente infectados com resposta de TH CD4+ ineficaz, bloqueio de células T CD8+ restauradas de PD-1:PD-L1 a partir de um estado disfuncional resultando em proliferação, secreção de citoquinas, morte de células infectadas, e carga viral diminuída, sugerindo intensamente uma abordagem terapêutica para o tratamento de infecções virais crônicas.
[367] Como resultado do papel de PD-1:PD-L em LCMV, o interesse intenso é mostrado na obtenção dessa trajetória como alvo para o tratamento de infecção crônica em seres humanos. A expressão de PD-1 é alta em células T específicas de HIV [Petrovas et al., J. Exp. Med. 203: 2.281-92 (2006); Day et al., Nature 443: 350-54 (2006); Traumann et al., Nat. Med. 12: 1.198-202 (2006)], específicas de HBV [Boettler et al., J. Virol. 80: 3.532-40 (2006); Boni et al., J. Virol. 81: 4.215-25 (2007)], e específicas de HCV [Urbani et al., J. Virol. 80: 11.398-403 (2006)]. PD-L1 também é regulado ascendentemente em monócitos CD14+ de sangue periférico e DCs mielóide em pacientes com infecção crônica por HBV [Chen et al., J. Immunol. 178: 6.634-41 (2007); Geng et al., J. Viral Hepat. 13: 725-33 (2006)], e em células CD14+ e células T em pacientes com HIV [Trabattoni et al., Blood 101: 2.514-20 (2003)]. O bloqueio das interações de PD-1:PD-L1 in vitro reverte a exaustão de células T CD4+ e CD8+ específicas de HIV, específicas de HBV, específicas de HCV e específicas de SIV e restaura a proliferação e a produção de citoquina. Petrovas et al., J. Exp. Med. 203: 2.281-92 (2006); Day et al., supra; Trautmann et al., supra; Boni et al., supra; Urbani et al., supra; Velu et al., J. Virol. 81: 5.819-28 (2007).
[368] O grau de expressão de PD-1 também pode ser um identificador de diagnóstico utilizável em células T CD8+ específicas de vírus para indicar o grau de exaustão de célula T e a gravidade da doença. O nível de expressão de PD-1 em células T CD8+ específicas de HIV se correlaciona com a carga viral, contagens diminuídas de CD4+, e a capacidade diminuída de as células T CD8+ proliferarem em resposta a antígeno de HIV in vitro. Correspondendo às observações in vivo, existe uma correlação direta entre expressão de PD-1 em células T CD4 específicas de HIV + e carga viral. D’Souza et al., J. Immunol. 179: 1.979-87 (2007). Não-progressores em longo prazo têm células T CD8+ de memória específicas de HIV funcionais com expressão de PD-1 notavelmente inferior, ao contrário dos progressores típicos que expressam significativamente PD-1 regulado ascendentemente, que se correlacionam com a quantidade reduzida de célula T CD4+, quantidade diminuída de célula T CD4+, função diminuída de célula T CD8+ de memória efetora específica de HIV, e carga viral elevada de plasma. Zhang et al., Blood 109: 4.671-78 (2007).
[369] A trajetória de PD-1:PD-L também foi implicada na cronicidade de infecções bacterianas. Helicobacter pylori causa gastrite crônica e úlceras gastroduodenais e é um fator de risco para o desenvolvimento de câncer gástrico. Durante uma infecção por H. pylori, as respostas de célula T são insuficientes para manifestar a infecção, conduzindo à infecção persistente. Seguindo a exposição a H. pylori in vitro ou in vivo, PD-L1 é regulado ascendentemente em células epiteliais gástricas. Células epiteliais gástricas expressam moléculas do MHC de classe II e são vistas por exercerem uma função de APC importante durante a infecção por H. pylori. Anticorpos anti-PD- L1 que bloqueiam a interação de PD-1 a PD-L1 intensificam a proliferação de célula T e a produção de IL-2 em culturas de células epiteliais gástricas expostas a H. pylori e células T CD4. O bloqueio de PD-L1 com anticorpos ou siRNA impediu a geração das células T regulatórias, sugerindo que PD-L1 pode promover a supressão de célula T e infecções persistentes controlando a dinâmica entre células T regulatórias e efetoras durante a infecção por H. pylori. Beswick et al., Infect. Immun. 75: 4.334-41 (2007).
[370] Vermes parasíticos também exploraram a trajetória de PD- 1:PD-L1 para induzir macrófagos que suprimem a resposta imune. Durante infecções por Taenia crassiceps (isto é, tênia) em camundongos, PD-l e PD-L2 são regulados ascendentemente em macrófagos ativados, e as células T CD4+ expressam PD-1. O bloqueio de PD-1, PD-L1 ou PD-L2 diminuiu significativamente a supressão de proliferação de célula T in vitro por meio de macrófagos a partir de camundongos infectados por tênia. Terrazas et al., Int. J. Parasitol. 35: 1.349-58 (2005). Durante a infecção por Shistosoma mansoni em camundongos, macrófagos expressam níveis altos de PD-L1 e níveis mais modestos de PD-L2. Anti-PD-L1 removeu a capacidade de esses macrófagos suprimirem a proliferação de célula T in vitro, enquanto que anti-PD-L2 não obteve nenhum efeito. A expressão de PD-L1 em macrófagos a partir de camundongos infectados diminui após 12 semanas de infecção, em correlação com um intervalo em anergia de célula T. Smith et al., J. Immunol. 173: 1.240-48 (2004).
IMUNIDADE TUMORAL
[371] A evidência empírica para imunidade tumoral inclui (i) a observância de remissão espontânea, (ii) a presença de resposta imune hospedeira detectável, mas ineficaz a tumores, (iii) a prevalência aumentada de malignidades primárias e secundárias em pacientes imunodeficientes, (iv) a detecção de níveis aumentados de anticorpos e linfócitos T em pacientes com tumor, e (v) a observação de que animais de teste podem ser imunizados contra diversos tipos de tumores.
[372] Estudos mostram que a maioria dos tumores humanos expressa antígenos associados a tumor (TAAs) que podem ser reconhecidos por meio de células T e, portanto, são potencialmente capazes de induzir resposta imune. Boon et al., Immunol. Today 16:334 a 336 (1995). Ensaios clínicos de fase anteriores foram iniciados por meio da vacinação de pacientes com câncer com TAA ou células apresentando antígeno profissional pulsadas com TAA. Dudley et al., Science 298: 850 a 854 (2002); Gajewski et al., Clin. Cancer Res. 7: 895s a 901s (2001); Marincola et al., Adv. Immunol. 74: 181 a 273 (2000); Peterson et al., J. Clin. Oncol. 21: 2.342 a 2.348 (2003). A indução de células T CD8+ específicas de antígeno de tumor foi alcançada em muitos desses ensaios. Mackensen et al., Eur. Citokyne Netw 10: 329 a 336 (1999); Peterson et al., supra. A transferência adotiva de células T específicas de antígeno de tumor em pacientes também foi seguida e revelou o endereçamento (homing) dos linfócitos T citotóxicos expandidos (CTLs) para os sítios do tumor. Meidenbauer et al., J. Immunol. 170: 2.161 a 2.169 (2003). Entretanto, apesar da infiltração do tumor de células efetoras imunes, o crescimento do tumor foi raramente controlado.
[373] É bem estabelecido que o microambiente tumoral pode proteger células tumorais de destruição imune. Ganss et al., Cancer Res. 58: 4.673 a 4.681 (1998); Singh et al., J. Exp. Med. 175: 139 a 146 (1992). Fatores solúveis, bem como moléculas aglutinadas à membrana incluindo a transformação de fator de crescimento β(TGF-β), interleucina (IL)-10, prostaglandina E2, FASL, ligandos de CTLA-4, ligando indutor de apoptose relacionado com o fator de necrose tumoral (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL), e ligando de receptor de morte programada 1 (PD-L1, aka B7-H1) foram encontrados por estarem expressos por meio de tumores e se acredita que os mesmos mediem evasão imune. Portanto, o bloqueio desses sinais regulatórios imunes negativos em células tumorais é uma abordagem promissora para intensificar a imunidade de célula T CD8+ específica de tumor in vivo.
[374] A expressão de PD-L1 em muitos tumores é um componente para essa supressão e pode atuar em harmonia com outros sinais imunossupressivos. O PD-L1 regula negativamente a sinalização de receptor de célula T. A expressão de PD-L1 foi mostrada in situ em uma ampla variedade de tumores sólidos, incluindo cânceres de mama, pulmão, cólon, ovário, melanoma, bexiga, fígado, saliva, estômago, gliomas, tiróide, tímico, epitélio, cabeça e pescoço. Brown et al., J. Immunol. 170: 1.257-66 (2003); Dong et al., Nat. Med. 8: 793 a 800 (2002); Hamanishi et al., PNAS 104: 3.360-65 (2007); Strome et al., Cancer Res. 63: 6.501-5 (2003); Inman et al., Cancer 109: 1.499-505 (2007); Konishi et al., Clin. Cancer Res. 10: 5.094-100 (2004); Nakanishi et al., Cancer Immunol. Immunother. 56: 1.173-82 (2007); Nomi et al., Clin. Cancer Res. 13: 2.151-57 (2004); Thompson et al., PNAS 101: 17.174-79 (2004); Wu et al., Acta Histochem. 108: 19 a 24 (2006).
[375] A coloração imunológica também revela a expressão de PD- 1:PD-L em diversos cânceres.
[376] De forma interessante, o câncer também foi caracterizado como uma doença inflamatória crônica. Coussens et al., Nature 420: 860 a 867 (2002). Enquanto que até 15% dos cânceres no mundo têm uma origem infecciosa direta [Kuper et al., J. Intern. Med. 248: 171 a 183 (2000)], muitos tumores humanos estão relacionados a inflamação e irritação crônica. Zou et al., Ntu. Rev. Cancer 5: 263 a 274 (2005).
[377] Estudos relacionados à expressão de PD-L1 em tumores para identificador de doença mostram que a expressão de PD-L1 se correlaciona intensamente com prognóstico desfavorável em câncer renal, gástrico, pancreático, de ovário, bexiga e mama, mas não possivelmente câncer pulmonar de célula pequena. Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104: 3.360-65 (2007), Inman et al., Cancer 109: 1.499-505 (2007), Konishi et al., Clin. Cancer Res. 10:5.094-100 (2004); Nakanishi et al., Cancer Immunol. Immunother. 56: 1.173-82 (2007); Nomi et al., Clin. Cancer Res. 13: 2.151-57 (2007); Thompson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 17.174-79 (2004); Wu et al., Acta Histochem. 108: 19 a 24 (2006). Além disso, esses estudos sugeriram que níveis mais altos de expressão de PD-L1 em tumores podem facilitar o avanço do estágio do tumor e a invasão no interior de estruturas teciduais mais profundas.
[378] A trajetória de PD-1:PD-L também pode exercer um papel em malignidades hematológicas. PD-1 ou PD-L1 são malignidades de célula B raramente expressas, mas o PD-L2 é expresso excessivamente em malignidades de célula do manto. Brown et al., supra; Rosendale et al., J. Exp. Med. 198: 851-62 (2003). PD-L1 é expresso em células múltiplas de mieloma, mas não em células plasmáticas normais. A expansão de célula T em resposta a células de mieloma é intensificada in vitro por meio de bloqueio de PD-L1. Liu et al., Blood 110: 296 a 304 (2007). PD-L1 é expresso em alguns linfomas de célula T primários, particularmente linfomas de célula T grande anaplásica, e o PD-L1 é expresso na rede associada de células dendríticas foliculares. Dorfman et al., Am. J. Surg. Pathol. 30: 802-10 (2006). A análise de microarranjo sugere adicionalmente que células T associadas a tumor respondem aos sinais de PD- 1 in situ em linfoma de Hodgkin. Chemnitz et al., Blood 110: 3.226-33 (2007). PD-1 e PD-L1 são expressos em células T CD4+ em linfoma e leucemia de célula T adulta mediada por HTLV-1. Shimauchi et al., Int. J. Cancer 121: 2.585-90 (2007). Essas células tumorais são hiporresponsivas a sinais de TCR, e o bloqueio de PD-1 aumentou sua expressão de TNF-α, mas não IFN-Y. Estudos em modelos animais demonstram que a expressão de PD-L1 em tumores inibe a ativação de célula T e a lise de células tumorais e em alguns casos conduz ao aumento da morte de célula T específica de tumor. Dong et al., Nat. Med. 8: 793 a 800 (2006); Hirano et al., Cancer Res. 65: 1.089-96 (2005).
[379] Portanto, a supressão de sinalização através de PD-L1 com os anticorpos anti-PD-L1 da invenção, a fim de intensificar a função de célula T, mostra promessa para atenuar a imunidade tumoral, e, como resultado, pode ser tratamento eficaz para câncer.
TERAPIAS DE COMBINAÇÃO
[380] O método da invenção pode ser combinado com métodos conhecidos de tratamento de infecção crônica ou câncer, conforme as etapas adicionais de tratamento combinado ou conforme os componentes adicionais de uma formulação terapêutica.
CÂNCER
[381] A intensificação da função imune do hospedeiro para combater tumores é o assunto de interesse crescente. Métodos convencionais incluem (i) intensificação de APC, tais como (a) injeção no interior do tumor de aloantígenos de MHC estranho codificando DNA, ou (b) células tumorais biopsiadas por transfecção com genes que aumentam a probabilidade de reconhecimento de antígeno imune (por exemplo, citoquinas estimuladoras imunes, GM-CSF, moléculas co-estimuladoras B7.1, B7.2) do tumor, (iii)imunoterapia celular adotiva, ou tratamento com células T específicas de tumor ativadas. A imunoterapia celular adotiva inclui o isolamento de linfócitos T hospedeiros de infiltração de tumor, expandindo a população in vitro, tal como através de estimulação por meio de IL-2 ou tumor ou ambos. Adicionalmente, células T isoladas que são disfuncionais também podem ser ativadas por meio de aplicação in vitro dos anticorpos anti-PD-L1 da invenção. As células T que são ativadas dessa forma podem ser administradas novamente, então, para o hospedeiro.
[382] Terapias tradicionais para câncer incluem o seguinte: (i) terapia de radiação (por exemplo, radioterapia, terapia de raios-X, irradiação) ou o uso de radiação de ionização para matar as células do câncer e tumores encolhidos. A terapia de radiação pode ser administrada externamente via radioterapia por feixe externo (external beam radiotherapy, EBRT) ou internamente via braquiterapia; (ii) quimioterapia, ou a aplicação de droga citotóxica que afeta rapidamente, em geral, a divisão das células; (iii) terapias- alvo, ou agentes que afetam especificamente as proteínas desreguladas de células do câncer (por exemplo, os inibidores de tirosina quinase imatinib, gefitinib; anticorpos monoclonais, terapia fotodinâmica); (iv) imunoterapia, ou intensificação da resposta imune do hospedeiro (por exemplo, vacina); (v) terapia hormonal, ou bloqueio de hormônio (por exemplo, quando o tumor é sensível a hormônio), (vi) inibidor de angiogênese, ou bloqueio de crescimento e formação de vaso sanguíneo, e (vii) cuidados paliativos, ou tratamento direcionado ao aperfeiçoamento da qualidade dos cuidados para reduzir dores, náuseas, vômitos, diarréia e hemorragia. A medicação para dor, tal como morfina e oxicodona, antieméticos, tais como ondansetrona e aprepitant, podem permitir mais regimes de tratamento agressivo.
[383] No tratamento de câncer, qualquer um dos tratamentos convencionais anteriormente descritos para o tratamento de imunidade de câncer pode ser conduzido, antes, subsequente ou simultaneamente com a administração dos anticorpos anti-PD-L1 da invenção. Adicionalmente, os anticorpos anti-PD-L1 da invenção podem ser administrados antes, subsequente ou simultaneamente com tratamentos de câncer convencionais, tais como a administração de anticorpos de união ao tumor (por exemplo, anticorpos monoclonais, anticorpos monoclonais conjugados a toxina) e/ou a administração de agentes quimioterápicos.
INFECÇÃO
[384] No tratamento de infecção (por exemplo, aguda e/ou crônica), a administração dos anticorpos anti-PD-L1 da invenção pode ser combinada com tratamentos convencionais além de ou no lugar de estimulação de defesas imunes naturais de hospedeiro à infecção. As defesas imunes naturais de hospedeiro à infecção incluem, mas não são limitadas a, inflamação, febre, defesa de hospedeiro mediada por anticorpo, defesas de hospedeiro mediadas por linfócito T, incluindo secreção de linfocina e células T citotóxicas (especialmente durante infecção viral), lise mediada por complemento e opsonização (fagocitose facilitada), e fagocitose. A capacidade de os anticorpos anti-PD-L1 da invenção reativarem as células T disfuncionais seria utilizável particularmente para tratar infecções crônicas, em particular aquelas em que a imunidade mediada por célula é crucial para recuperação completa.
BACTÉRIAS
[385] Para infecções que resultam de uma infecção bacteriana, os anticorpos anti-PD-L1 da invenção podem ser combinados por meio de administração simultânea com, antes ou subsequente a terapias padrão para o tratamento de infecção bacteriana. Infecções bacterianas são mais comumente tratadas hoje com antibióticos antibacterianos, mas soro contendo anticorpos específicos de patógeno a partir de hospedeiros imunizados também podem ser eficazes.
[386] As bactérias que são patogênicas como resultado da secreção de toxinas, (bactérias toxogênicas), vacinação com toxina inativa e/ou a administração de agentes terapêuticos que bloqueiam a toxicidade das toxinas são usualmente eficazes (por exemplo, soro policlonal, anticorpos, antibióticos, etc.). Esses organismos incluem Clostridium spp., bacillus spp., Corynebacterium spp., Vibrio chloerae, Bordetella pertussis, Staphylococcus spp., Streptococcus spp. Bactérias gram-negativas que também respondem tipicamente a tais terapias tradicionais incluem Enterobactérias (Por exemplo, Escherichia, Klebsiella, Proteus, Yersinia, Erwina), Salmonella, e Pseudomonas aeruginosa. Bactérias encapsuladas, que são resistentes à fagocitose e opsonização, e, portanto, impedem frequentemente uma indução mais significativa para espaçamento imune incluem: Streptococcus spp., Haemophilus spp. Neisseria spp., Klebsiella spp. e Bacterioides fragillis.
[387] As bactérias se evadem das defesas hospedeiras invadindo as células a fim de se evadirem do anticorpo sérico e complementar posteriormente um desafio particular. O espaçamento dessas infecções é quase inteiramente dependente de imunidade mediada por linfócito T, e as mesmas estão especialmente inclinadas a se tornarem infecções crônicas. Exemplos específicos incluem Salmonella (S. typhi, S. choleraesuis, S. enteritidis), Legionella spp., Listeria spp., Brucella spp. e Mycobacterium, incluindo M. tuberculosis, M. avium e M. leprae.
[388] Espirochetes, incluindo Treponema spp., Borrelia spp. e Leptospira spp. são bactérias que ocasionam infecções persistentes e latentes. Treponema palladium, o patógeno que causa a doença sífilis é uma doença transmitida sexualmente que pode ter consequências patológicas graves se deixada sem tratamento. A doença progride através de estágios distintos. O estágio clínico inicial é uma úlcera ou cancro na inoculação treponêmica de sítio. Seguindo este está um período de espiroquetemia e distribuição metastática de microorganismos que continua, incluindo ciclos de repetição de infecção e resolução em uma condição conhecida como sífilis secundária. Seguindo a resolução de sífilis secundária, a doença entra em um período de latência assintomático que pode concluir em sífilis terciária, que é uma condição séria e frequentemente fatal. A sífilis terciária pode se manifestar (i) no coração como aortite com formação de aneurisma e insuficiência de valor aórtica secundária, (ii) no sistema nervoso central (tabes dorsalis, paresia geral), (iii) nos olhos (queratite intersticial) ou (iv) nos ouvidos (surdez nervosa). Formas não- venéreas se parecem com as manifestações clínicas das formas venéreas, mas não são transmitidas principalmente por meio de contato direto e higiene deficiente. Elas incluem bouba (T. pallidum subp. pertenue,) pinta (T. carateum) e bejel (T. pallidum subsp. endemicum).
[389] Tratamentos para sífilis incluem penicilina (por exemplo, penicilina G.), tetraciclina, doxiciclina, ceftriaxona e azitromicina. Os anticorpos anti-PD-L1 da invenção seriam administrados de forma mais vantajosa para tratar o período de infecção latente.
[390] A doença de Lyme, causada por Borrelia burgdorferi é transmitida em seres humanos através de mordidas de carrapato. A doença se manifesta inicialmente como uma irritação localizada, seguida por sintomas semelhantes à gripe incluindo mal-estar, febre, dor de cabeça, torcicolo e artralgias. Manifestações posteriores podem incluir artrite migratória e poliarticular, envolvimento neurológico e cardíaco com paralisias de nervo craniano e radiculopatia, miocardite e arritmia. Alguns casos de doença de Lyme se tornam persistentes, resultando em danos irreversíveis análogos à sífilis terciária.
[391] A terapia atual para doença de Lyme inclui principalmente a administração de antibióticos. As cepas resistentes a antibiótico podem ser tratadas com hidroxicloroquina ou metotrexato. Os pacientes refratários de antibiótico com dor neuropática podem ser tratados com gabapentina. Minociclina pode ser útil na doença de Lyme na forma tardia/crônica com manifestações neurológicas ou outras manifestações inflamatórias. Os anticorpos anti-PD-L1 seriam administrados de forma mais vantajosa para tratar o período de infecção latente.
[392] Outras formas de borrélias, tais como aquelas resultantes de B. recurentis, B. hermsii, B. turicatae, B. parikeri., B. hispanica, B. duttonii e B. persica, também leptospirose (por exemplo, L. interrogans), tipicamente reduz espontaneamente a menos que títulos de sangue atinjam concentrações para ocasionar obstrução intrahepática.
VÍRUS
[393] Para infecções resultando de causas virais, os anticorpos anti-PD-L1 da invenção podem ser combinados por meio da aplicação simultânea com, antes de ou subsequente à aplicação de terapias padrão para tratar infecções virais. Tais terapias padrão variam dependendo do tipo de vírus, embora em quase todos os casos, a administração de soro humano contendo anticorpos (por exemplo, IgA, IgG) específicos ao vírus possa ser eficaz.
GRIPE
[394] A infecção por gripe resulta em febre, tosse, mialgia, dor de cabeça e mal-estar, que frequentemente ocorrem em epidemias sazonais. A gripe também é associada com uma quantidade de distúrbios pós-infecciosos, tais como encefalite, miopericardite, síndrome de Goodpasture, e síndrome de Reye. A infecção por gripe também suprime defesas normais antibacterianas pulmonares, para que a recuperação do paciente em relação à gripe tenha um risco aumentado de desenvolvimento de pneumonia bacteriana.
[395] As proteínas de superfície viral de gripe mostram variação antigênica marcada, resultando de mutação e recombinação. Portanto, linfócitos T citolíticos são o veículo principal do hospedeiro para a eliminação de vírus após a infecção. A gripe é classificada em três tipos principais: A, B e C. A gripe A é a única que infecta seres humanos e muitos outros animais (por exemplo, porcos, cavalos, pássaros e focas) e é a principal causa de gripe pandêmica. Além disso, quando uma célula é infectada por duas cepas de gripe A diferentes, os genomas de RNA segmentado de dois tipos de vírus parental se misturam durante a replicação para criar um replicante híbrido, resultando em novas cepas epidêmicas. A gripe B não se replica em animais e, portanto, tem menos variação genética e a gripe C tem apenas um único serotipo.
[396] As terapias mais convencionais são paliativas dos sintomas resultantes de infecção, enquanto a resposta imune do hospedeiro manifesta de fato a doença. Entretanto, determinadas cepas (por exemplo, gripe A) podem ocasionar mais doenças sérias e a morte. A gripe A pode ser tratada clínica e profilaticamente por meio da administração dos inibidores de aminas cíclicas amantadina e rimantadina, que inibem a replicação viral. Entretanto, a utilidade clínica dessas drogas é limitada devido à incidência relativamente alta de reações adversas, seu espectro anti-viral estreito (gripe A somente), e a propensão do vírus a se tornar resistente. A administração de anticorpo IgG sérico para as proteínas de superfície de gripe maior, hemaglutinina e neuraminidase podem impedir infecção pulmonar, enquanto que o IgA de mucosa é exigido para impedir a infecção do trato respiratório superior e da traquéia. O tratamento atual mais eficaz para a gripe é a vacinação com a administração de vírus desativado com formalina ou β-propiolactona.
VÍRUS DE SARAMPO
[397] Após uma incubação de 9 a 11 dias, os hospedeiros infectados com o vírus de sarampo desenvolvem febre, tosse, coriza e conjuntivite. Dentro de 1 a 2 dias, um desenvolvimento de irritação eritematosa, maculopapular, que se espalha rapidamente por todo o corpo. Pelo fato de a infecção também suprimir a imunidade celular, o hospedeiro fica em um grande risco de desenvolver superinfecções bacterianas, incluindo otite média, pneumonia e encefalomielite pós-infecciosa. A infecção aguda é associada com morbidade e mortalidade significativa, especialmente em adolescentes desnutridos.
[398] O tratamento para sarampo inclui a administração passiva de IgG humano misturado, que pode impedir a infecção em sujeitos não-imunes, mesmo se determinado até uma semana após exposição. Entretanto, a imunização anterior com vírus atenuado, vivo é o tratamento mais eficaz e impede a doença em mais do que 95% daqueles imunizados. Na medida em que existe um serotipo desse vírus, uma infecção ou imunização única resulta tipicamente em proteção para a vida contra infecção subsequente.
[399] Em uma proporção pequena de hospedeiros infectados, o sarampo pode se desenvolver em SSPE, que é um distúrbio neurológico progressivo resultando de uma infecção persistente do sistema nervoso central. SSPE é ocasionado por meio de variantes clonais de vírus de sarampo com defeitos que interferem com germinação e montagem de vírion. Para esses pacientes, a reativação de células T com os anticorpos anti-PD-L1 da invenção a fim de facilitar a espaçamento viral seria desejável.
VÍRUS DA HEPATITE B
[400] O vírus da hepatite B (HB-V) é o patógeno transmitido pelo sangue mais infeccioso conhecido. É um caso maior de hepatite aguda e crônica e carcinoma hepático, bem como infecção crônica de vida longa. Seguindo a infecção, o vírus se replica em hepatócitos, que também removem o antígeno de superfície HBsAg. A detecção de níveis excessivos de HBsAg em soro é usada em um método padrão para diagnosticar a infecção por hepatite B. Uma infecção aguda pode reduzir ou pode se desenvolver em uma infecção persistente crônica.
[401] Os tratamentos atuais para HBV crônica incluem α-interferon, que aumenta a expressão de antígeno de leucócito humano de classe I (HLA) na superfície de hepatócitos, facilitando, por isso, seu reconhecimento por meio de linfócitos T citotóxicos. Adicionalmente, os análogos de nucleosídeo ganciclovir, famciclovir e lamivudina também mostraram alguma eficácia no tratamento de infecção por HBV em ensaio clínico. Tratamentos adicionais para HBV incluem α-interferon pegilado, adenfovir, entecavir e telbivudina. Enquanto a imunidade passiva pode ser conferida através de administração parental de anticorpos anti-HBsAg séricos, a vacinação com HBsAg desativado ou recombinante também confere resistência à infecção. Os anticorpos anti-PD-L1 da invenção podem ser combinados com tratamentos convencionais para infecções por hepatite B para vantagem terapêutica.
VÍRUS DA HEPATITE C
[402] A infecção por vírus da Hepatite C (HC-V) pode conduzir a uma forma crônica de hepatite, resultando em cirrose. Enquanto os sintomas são similares a infecções que resultam de Hepatite B, em contraste distinto a hospedeiros infectados por HB-V, podem ser assintomáticos por 10 a 20 anos. O tratamento para Infecção por HC-V inclui a administração de uma combinação de α-interferon e ribavirina. Uma terapia potencial promissora para infecção por HC-V é o inibidor de protease telaprevir (VX-960). Tratamentos adicionais incluem: anticorpo anti-PD-1 (MDX-1106, Medarex), bavituximab (um anticorpo que une fosfatidilserina de fosfolipídio aniônico em uma maneira dependente de B2-glicoproteína I, Peregrine Pharmaceuticals), anticorpo(s) de proteína E2 de revestimento viral anti-HPV (Por exemplo, ATL 6865 - Ab68 + Ab65, XTL Pharmaceuticals) e Civacir® (globulina imune humana anti-HCV policlonal). Os anticorpos anti-PD-L1 da invenção podem ser combinados com um ou mais desses tratamentos para infecções por hepatite C para vantagem terapêutica.
[403] Inibidores de protease, polimerase e NS5A que podem ser usados em combinação com os anticorpos anti-PD-L1 da invenção para tratar especificamente infecção por Hepatite C incluem os seguintes identificados na Tabela B:
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VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (HIV)
[404] O HIV ataca as células CD4+, incluindo linfócitos T, monócito- macrófagos, células dendríticas foliculares e células de Langerhan, e células indutoras/ajudadoras CD4+ são esgotadas. Como resultado, o hospedeiro adquire um defeito grave na imunidade mediada por célula. A infecção com HIV resulta em AIDS pelo menos em 50% dos indivíduos, e é transmitida via contato sexual, administração de sangue infectado ou produtos com sangue, inseminação artificial com sêmen infectado, exposição a agulhas ou seringas contendo sangue e transmissão de uma mãe infectada a um bebê durante o parto.
[405] Um hospedeiro infectado com HIV pode ser assintomático, ou pode desenvolver uma doença aguda que se assemelha a mononucleose - febre, dor de cabeça, dor de garganta, mal-estar e irritação. Os sintomas podem progredir para disfunção imune progressiva, incluindo febre persistente, suores noturnos, perda de peso, diarréia não-explicada, eczema, psoríase, dermatite seborréica, herpes zoster, candidíase oral e leucoplasia pilosa oral. Infecções oportunistas por meio de um hospedeiro de parasitas são comuns em pacientes cujas infecções se desenvolvem em AIDS.
[406] Tratamentos para HIV incluem terapias antivirais incluindo análogos de nucleosídeo, zidovudina (AST) sozinha ou em combinação com didanosina ou zalcitabina, dideoxiinosina, dideoxicitidina, lamidvudina, stavudina; inibidores transcriptivos reversos, tais como delavirdina, nevirapina, lovirida, e inibidores de proteinase, tais como saquinavir, ritonavir, indinavir e nelfinavir. Os anticorpos anti-PD-L1 da invenção podem ser combinados com tratamentos convencionais para infecção por HIVs para vantagem terapêutica.
CITOMEGALOVÍRUS
[407] A infecção por citomegalovírus (CMV) é associada frequentemente com infecção persistente, latente e recorrente. O CMV infecta e permanece latente em células progenitoras de monócitos-granulócitos e monócitos. Os sintomas clínicos de CMV incluem sintomas semelhantes a mononucleose (isto é, febre, glândulas inchadas, mal-estar), e uma tendência para desenvolver irritações alérgicas de pele a antibióticos. O vírus é espalhado por meio de contato direto. O vírus é removido na urina, saliva, no sêmen e para um teor menor em outros fluidos de corpo. A transmissão também pode ocorrer a partir de uma mãe infectada a seu feto ou recém-nascido e por meio de transfusão de sangue e transplantes de órgão. A infecção por CMV resulta em comprometimento geral da imunidade celular, caracterizado por respostas blastogênicas deficientes a mitógenos não-específicos e antígenos de CMV específicos, capacidade citotóxica diminuída e elevação de quantidade de linfócito CD8 de linfócitos CD4+.
[408] Tratamentos de infecção por CMV incluem os anti-virais ganciclovir, foscarnet e cidovir, mas essas drogas são tipicamente somente prescritas em pacientes imunocomprometidos. Os anticorpos anti-PD-L1 da invenção podem ser combinados com tratamentos convencionais para infecções por citomegalovírus para vantagem terapêutica.
VÍRUS EPSTEIN-BARR
[409] O vírus Epstein-Barr (EBV) pode estabelecer infecções persistentes e latentes e ataca principalmente células B. A infecção com EBV resulta na condição clínica de mononucleose infecciosa, que inclui febre, dor de garganta, frequentemente com exsudato, esplenomegalia e linfadenopatia generalizada. A hepatite também está presente, podendo se desenvolver em icterícia.
[410] Enquanto tratamentos típicos para infecções por EBV são paliativos de sintomas, o EBV está associado com o desenvolvimento dedeterminados cânceres tais como linfoma de Burkitt e câncer nasofaringeal. Portanto, o espaçamento de infecção viral antes desse resultado de complicações seria de grande benefício. Os anticorpos anti-PD-L1 da invenção podem ser combinados com tratamentos convencionais para infecções por Vírus Epstein-Barr para vantagem terapêutica.
VÍRUS DA HERPES
[411] O vírus herpes simplex (HSV) é transmitido por meio de contato direto com um hospedeiro infectado. Uma infecção direta pode ser assintomática, mas pode resultar tipicamente em bolhas contendo partículas infecciosas. A doença se manifesta como ciclos de períodos ativos de doença, em que lesões aparecem e desaparecem na medida em que o vírus infecta latentemente o gânglio nervoso para erupções subsequentes. As lesões podem ser na face, nos genitais, nos olhos e/ou nas mãos. Em algum caso, uma infecção também pode causar encefalite.
[412] Os tratamentos para infecções por herpes são direcionados principalmente para reduzir as erupções sintomáticas, e incluir medicamentos antivirais sistêmicos tais como: aciclovir (por exemplo, Zovirax®), valaciclovir, famciclovir, penciclovir, e medicamentos tópicos tais como docosanol (Abreva®), tromantadina e zilactina. O espaçamento das infecções latentes de herpes seria de grande benefício clínico. Os anticorpos anti-PD-L1 da invenção podem ser combinados com tratamentos convencionais para o vírus das infecções por Herpes para vantagem terapêutica.
HTLV
[413] O vírus T-linfotrófico humano (HTLV-1, HTLV-2) é transmitido via contato sexual, amamentação ou exposição a sangue contaminado. O vírus ativa um subconjunto de células TH chamadas células TH1, resultando em sua proliferação excessiva e produção excessiva de citoquinas relacionadas a TH1 (por exemplo, IFN-Y e TNF-α). Isso, por sua vez, resulta em uma supressão de linfócitos TH2 e redução de produção de citoquina TH2 (por exemplo, IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13), ocasionando uma redução na capacidade de um hospedeiro infectado montar uma resposta imune adequada para invadir os organismos exigindo uma resposta dependente de TH2 para espaçamento (por exemplo, infecções parasíticas, produção de anticorpos humorais e da mucosa).
[414] As infecções por HTLV conduzem a infecções oportunistas resultando em bronquiectasia, dermatite e superinfecções com Staphylococcus spp. e Strongyloides spp. que resultam em morte a partir de sepse polimicrobiana. A infecção por HTLV também pode conduzir diretamente a leucemia/linfoma de célula T adulta e doença neuromotora superior de desmielinação progressiva conhecida como HAM/TSP. O espaçamento de infecções latentes por HTLV seria de grande benefício clínico. Os anticorpos anti-PD-L1 da invenção podem ser combinados com tratamentos convencionais para infecções por HTLV para vantagem terapêutica.
HPV
[415] O vírus de papiloma humano (HPV) afeta principalmente queratinócitos e ocorre em duas formas: cutânea e genital. Acredita-se que a transmissão ocorra através de contato direto e/ou atividade sexual. Ambas as infecções por HPV cutânea e genital podem resultar em verrugas e infecções latentes e algumas vezes infecções recorrentes, que são controladas por meio da imunidade hospedeira que controla os sintomas e bloqueia a aparência de verrugas, mas deixa o hospedeiro capaz de transmitir a infecção a outros.
[416] A infecção com HPV também pode conduzir a determinados cânceres, tais como câncer cervical, anal, vulvar, peniano e orofaringeal. Não existem curas para infecção por HPV, mas o tratamento atual é a aplicação tópica de Imiquimod, que estimula o sistema imune a atacar a área afetada. O espaçamento de infecções latentes HPV seria de grande benefício clínico. Os anticorpos anti-PD-L1 da invenção podem ser combinados com tratamentos convencionais para infecções por HPV para vantagem terapêutica.
FUNGOS
[417] Infecções fúngicas, ou micoses, podem resultar como uma infecção primária ou uma colonização oportunista de hospedeiros com sistemas imunes comprometidos por meio da flora endógena. A imunidade a micoses é principalmente celular, envolvendo neutrófilos, macrófagos, linfócitos e provavelmente células matadoras naturais (NK). As micoses não são tipicamente suscetíveis à morte direta por meio de anticorpo e complemento. As micoses invasivas sistêmicas resultando de infecção primária incluem blastomicose, coccidioiodomicose, histoplamose e paracoccidioidomicose. Para os resultados de infecções crônicas a partir de infecções fúngicas, os anticorpos anti-PD-L1 da invenção podem ser administrados antes de, simultaneamente com, ou subsequente a, qualquer um dos tratamentos convencionalmente conhecidos para essas micoses.
[418] A blastomicose, causada por Blastomyces dermatite é adquirida por inalação e produz uma infecção pulmonar primária ou doença disseminada hematogenicamente envolvendo predominantemente pele, ossos, e o trato genitourinário masculino. A exposição primária pode ser assintomática, ou pode produzir uma síndrome semelhante à gripe. Essa doença pode se manifestar em uma forma indolente crônica. A doença também está associada com imunidade comprometida tal como em pacientes com AIDS. A terapia convencional para infecção por B. dermatite inclui itraconazol, cetoconazol ou injeção intravenosa de anfotericina B.
[419] Coccidioiodmicose, causada por Coccidioides immitis, é adquirida por inalação e pode causar infecção pulmonar primária, doença pulmonar progressiva, ou doença disseminada hematogenicamente envolvendo predominantemente pele, tecidos subcutâneos, ossos, juntas e meninges. A exposição primária pode ser assintomática (60%) ou associada com uma síndrome semelhante à gripe. Pneumonia, pleurite, e cavitação pulmonar podem ocorrer. As manifestações metastáticas incluem lesões da pele, incluindo nódulos, úlceras, tratos sinusais a partir de loci mais profundos e granulomas, verrucose, ossos, juntas, bainhas de tendão e meninges, incluindo meningite. A doença também está associada com imunidade comprometida, tal como em pacientes com AIDS. O tratamento para coccidioidiomicose inclui cetoconazol, itraconazol e fluconazol, especialmente para terapia de manutenção a longo prazo de doença não-meningeal. As formas meningeais são tratadas usualmente com administração intratecal de Anfotericina B.
[420] A histoplasmose, causada por Histoplasma capsulatum, é uma doença adquirida por inalação do sistema reticuloendotelial em que as leveduras minúsculas residem em macrófagos. A mesma pode produzir infecção pulmonar primária, doença pulmonar progressiva ou doença disseminada hematogenicamente envolvendo predominantemente o sistemareticuloendotelial, superfícies da mucosa, e glândulas adrenais. A reativação de infecções latentes ocorre frequentemente em pacientes com imunidade comprometida, tais como em pacientes com AIDS. A exposição primária pode ser assintomática ou associada com uma síndrome semelhante à gripe, incluindo pneumonia, pleurite, cavitação pulmonar e adenopatia mediastinal. Os sítios metastáticos incluem o sistema reticuloendotelial (hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, anemia, leucopenia e trombocitopenia), membranas mucosas (ulcerações oronasofarnígeas), trato gastrointestinal (má absorção), e insuficiência adrenal. Enquanto a maior parte das infecções primárias reduz espontaneamente, quando associadas com imunidade comprometida tais como em pacientes com AIDS, a recorrência é contínua e é frequentemente associada com pneumonia hematogênica, ARDS, coagulação intravascular disseminada (DIC), meningite e papulopústulas hematogenicamente distribuídas. A histoplasmose é tratada com Anfotericina B (especialmente em pacientes imunocomprometidos agudamente doentes com disseminação hematogênica), itraconazóis e cetoconazol.
[421] A paracoccidioiomicose, causada por Paracoccidioides brasiliensis, é uma micose adquirida por inalação que pode produzir infecção pulmonar primária ou doença disseminada hematogenicamente envolvendo predominantemente a pele, as membranas de mucose, adrenais e sistema reticuloendotelial. A infecção pode ser inicialmente assintomática, mas dormente, e então pode reviver. O tratamento dessa infecção usa cetoconazol, itraconazol e sulfonamidas.
[422] As micoses invasivas sistêmicas que resultam de patógenos oportunistas, que ocorrem em hospedeiros imunocomprometidos, incluem candidíase, criptococcose, aspergilose, mucomicose e pneumocistose. Por meio de elevação de resposta imune em um sistema imune comprometido, os anticorpos anti-PD-L1 da invenção também podem ter valor terapêutico no tratamento dessas condições, especialmente quando combinados com terapias convencionais.
[423] Os tratamentos para candidíase (causada por Candida albicans, C. tropicalis, C. glabrata), criptococose (causada por Cryptococcus neoformans), aspergilose (causada por Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. tereus e A. niger) e mucormicose (causada por Rhizopus arrhizus, Rhizomuco, Absidia, Cunninghamella, Mortierella, Saksenaea spp.) pode ser tratada por meio de um ou mais dos seguintes imidazol, cetoconazol, itraconazol, fluconazol, anfotericina B com e sem flucitosina. Pneumocistite (causada por penumocystis carnii) recentemente reclassificada a partir de protozoário para fungos é tratada com trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMZ) e pentamidina isetionato intravenoso, bem como dapsona, TMP-dapsona, trimetrexato, clindamicina- primaquina e atovagnona.
[424] A microsporidiose causada por parasitas Microsporidia foi recentemente reclassificada a partir de protozoários para fungos. Eles são organismos unicelulares que têm mitosomas em lugar de mitocondria. Organismos que podem causar doença em seres humanos incluem: Enterocytozoon bieneusi, Encephalitozoon hellem, Encephalitozoon intestinalis, Encephalitozoon cuniculi, Pleistophora spp, Trachipleistophora hominis, Trachipleistophora anthropophthera, Nosema connori, Nosema ocularum, Brachiola vesicularum, Vittaforma corneae, Microsporidium ceylonensis, Microsporidium africanum, Brachiola algerae.
[425] Acredita-se que infecções devem ser transmitidas aos seres humanos a partir de contato direto com animais, água contaminada ou outro hospedeiro infectado. Após infectar as células hospedeiras, o esporoplasma cresce, dividindo ou formando um plasmódio multinucleado que pode ter ciclos de vida complexos incluindo ambas as reproduções assexual e sexual. A auto- infecção por meio de gerações sucessivas e doenças debilitadoras, crônicas caracterizam frequentemente infecções microsporidiais.
[426] As manifestações clínicas da doença podem variar dependendo da espécie e do estado de imunidade do hospedeiro, e inclui conjuntivite (por exemplo, V. corneae), diarreia crônica, má absorção e perda de peso (por exemplo, E. bieneusi, E. intestinalis).
[427] Os tratamentos para microsporose ocular, intestinal e disseminada incluem administração de albendazol. A aplicação tópica de fumagilina pode também ser usada efetivamente para tratar queratoconjuntivite microsporidial. Outras drogas incluem anti-helmínticos (por exemplo, albendazol), antibióticos (por exemplo, fumagilina), imunomoduladores (por exemplo, talidomida), antiprotozoários, (por exemplo, metronidazol).
PROTOZOÁRIO
[428] Doenças que resultam de distúrbios parasíticas tais como a malária, esquistossomose e leishmaniose estão entre os problemas de saúdo mais prevalentes e importantes em países em desenvolvimento. Essas doenças impõem desafios particulares porque podem evadir-se da imunidade do hospedeiro através de vários meios, incluindo: 1) viver dentro das células do hospedeiro (por exemplo, Leishmania), 2) rapidamente alterar antígenos de superfície (por exemplo, tripanossomo) e 3) “disfarçar” a si mesmos como células do hospedeiro exibindo antígenos do hospedeiro (por exemplo, esquistossomo). O uso de drogas imunossupressoras no tratamento de câncer e em conjunto com transplantes de órgão, assim como a prevalência global de AIDS podem reativar infecções latentes ou subclínicas de Plasmodium spp., Toxoplasma spp., Leishmania spp., Cryptosporidium spp., Trypanosoma spp. e helmintos.
[429] Para infecções crônicas que resultam de infecções com parasitas protozoários, os anticorpos anti-PD-L1 da invenção podem ser combinados por administração em combinação com, antes de ou subsequentemente a terapias antiprotozoário padrão.
[430] A Malária, causada por parasitas do gênero Plasmodium (Por exemplo, P. ovale, P. malariae, P. falciparum, P. vivax), começa o ciclo infeccioso como um esporocisto que se desenvolve no mosquito anofelino fêmea. Mediante a transmissão em humanos, esses esporocistos invadem e se multiplicam dentro das células hepáticas sem induzir uma reação inflamatória. A progênie desses organismos, chamados merozoítos, então invadem células eritrocíticas e iniciam a fase clínica da doença, tipicamente caracterizada por febre e calafrios. Em áreas do mundo onde a infecção é endêmica, quase todos os residentes abrigam infecções crônicas de baixo nível contínuas de patogenicidade de baixa a moderada, com níveis crescentes de anticorpos IgG que fornecem proteção contra a entrada de merozoítos em eritrócitos.
[431] Drogas anti-malária atualmente disponíveis tanto para tratamento de doença clínica e profilaxia incluem: Artemether-lumefantrina (terapia, Por exemplo, Coartem® e Riamet®), artesunato-amodiaquina (terapia), artesunato-mefloquina (terapia), artesunato-Sulfadoxina/pirimetamina (terapia), atovaquone-proguanil, (terapia e profilaxia, Por exemplo, Malarone®), quinina (terapia), cloroquina (terapia e profilaxia), cotrifazid (terapia e profilaxia), doxiciclina (terapia e profilaxia), mefloquina, (terapia e profilaxia, Por exemplo, Lariam®), primaquina (Terapia in P. vivax e P. ovale somente; não para profilaxia), proguanil (profilaxia), sulfadoxina-pirimetamina (terapia e profilaxia), hidroxicloroquina, (terapia e profilaxia, Por exemplo, Plaquenil®).
[432] Através de células T anérgicas reativantes, os anticorpos anti- PD-L1 da invenção podem ser particularmente terapêuticos em auxiliar a depuração de parasitas da malária.
[433] A Toxoplasmose, causada por parasitas do gênero Toxoplasma, é normalmente assintomática, mas uma pequena fração pode desenvolver a doença clínica, que pode abranger de linfadenopatia benigna aguda a infecções fatais do sistema nervoso central. As fontes da infecção incluem cistos em carne de porco ou de cordeiro crua ou parcialmente cozida e oocistos passados em fezes de gatos infectados. A infecção ocorre em humanos normalmente através do trato gastrointestinal, e o protozoário pode penetrar e de proliferar (como taquizoítos) virtualmente em todas as células do corpo. Esses taquizoítos podem produzir cistos cheios de corpos infecciosos de crescimento lento por minuto (bradizoítos) que permanecem viáveis por longos períodos de tempo, o que resulta em uma infecção crônica latente. Os hospedeiros com sistemas imunológicos comprometidos, tais como aqueles que tomam drogas imunossupressoras ou sofrem de HIV são particularmente propensos a sofrer de toxoplasmose.
[434] As medicações que são usadas para tratar toxoplasmose primária incluem o seguinte: pirimetamina, tanto com ou sem acompanhamento de antibióticos (Por exemplo, sulfadiazina, clindamicina, espiramicina e minociclina). A toxoplasmose latente pode ser tratada com o antibiótico atovaquone, tanto com ou sem clindamicina.
[435] A Leishmaniose, causada por parasitas do gênero Leishmania, infecta macrófagos da pele e víscera, e é transmitida a humanos através de mosquitos pólvora. Como há pouco ou nenhum anticorpo sérico específico, a imunidade de mediação por célula através de células T ativadas parece ser uma via crítica pela qual a infecção é clareada. A Leishmaniose do Velho Mundo, também conhecida como úlcera tropical, é causada por diversas espécies de Leishmania: L. tropica, L. major e L. aethiopica. A Leishmaniose do Novo Mundo é causada por várias subespécies de L. Mexicana e L. braziliensis. Esses parasitas induzem uma resposta imunológica mediada por célula forte, mas o aparecimento da doença clínica resulta também em parte à resposta do hospedeiro. Se o hospedeiro arma uma resposta mediada por célula suprimida ou inadequada, o resultado é leishmaniose cutânea crônica difusa, com pouca esperança de cura espontânea (Por exemplo, L. aethiopica, L. Mexicana). Se o hospedeiro arma uma resposta mediada por célula excessiva, a resposta é uma leishmaniose lupoide ou recidiva, com nódulos linfoides não ulcerados persistentes que aparecem na borda de lesões primárias (Por exemplo, L. tropica). A leishmaniose recidiva pode aparecer de 1 a 10 anos após a lesão inicial. Há duas formas da doença, cutânea e visceral, com a forma cutânea que se manifesta em lesões cutâneas com imunidade mediada por célula é crítica para clareamento. Na forma visceral, a imunidade mediada por célula é insuficiente ou não existente, e a doença se manifesta clinicamente como hipergamaglobulinemia de célula B policlonal, leucopenia, esplenomegalia e produção elevada de TNF-α.
[436] A miltefosina (Por exemplo, Impavido®) e a paramiocina são tratamentos atualmente disponíveis para ambas as leishmanioses cutânea e visceral.
[437] A Criptosporidiose, causada por infecções a partir de protozoários do gênero Crytosporidia e resulta de contato humano direto com excrementos fecais de hospedeiros infectados. A infecção do tecido da mucosa intestinal pode resultar em diarreia. A doença tipicamente se manifesta como uma infecção aguda, mas pode se tornar crônica, especialmente em indivíduos com imunidade comprometida. Os tratamentos são tipicamente paliativos, especialmente hidratação, mas paromomicina, azitromicina e Ig sérica (por exemplo, Lactobin-R®) têm sido bem sucedidos em clarear a infecção.
[438] A Tripanossomíase, causada pelo parasita Trypanosoma (Por exemplo, T. Brucei, subsp. gambiense, rodesiense infecta humanos e gado através de mordidas da mosca Tsé-tsé. O desafio que esta patogênese impõe resulta das sucessivas gerações de populações com exibição de diferentes antígenos de superfície. As infecções são caracterizadas por níveis elevados de imunoglobulinas séricas não especificas e não protetivas.
[439] Os tratamentos para Trypanosomiasis incluem administração intravenosa do seguinte: pentamidina (para T.b. gambiense), suramina intravenosa (para T.b. rhodesiense), eflornitina, melarsoprol tanto com ou sem nifurtimox.
[440] A infecção helmíntica, que resulta de trematódeos (Por exemplo, Schistomsoma spp.), cestoides e nematoides compartilha as respostas imunológicas comuns de anticorpo eosinófilo e reagínico, respostas que são dependentes de célula T.
[441] A Esquistossomose (aka bilharzia), causada por Shistosoma mansoni, S. japonicum, S. haematobium e S. mekongi começa seu ciclo de vida como ovos na água, que então chocam em miracídio, que penetra caramujos e cria múltiplas gerações de esporocistos. Estes em troca produzem cercarias com cauda bipartida que podem infectar a corrente sanguínea de um hospedeiro humano como um esquistossômulo, que migra inicialmente para os pulmões, e estão para o fígado. Esses trematódeos eventualmente formam pares, se acasalam, e põem ovos nas vênulas mesentéricas. Enquanto muitos desses ovos viajam para os intestinos e são excretados, alguns são presos na submucosa, vênulas portais do fígado e outros órgãos do corpo. A inflamação granulomatosa associada com os ovos presos é o sintoma definitivo da esquistossomose crônica.
[442] Os tratamentos para esquistossomose incluem administração de Praziquantel®, antimônio, Oxamniquine (S. mansoni) e Mirazid®.
[443] As infecções por cestoide podem ser classificadas em dois grupos, um é o dos vermes-fita adulto residente intestinal tais como Diphyllobothrium latum e Taenia saginata, que têm um efeito imunológico restrito, não humoral. O segundo grupo descreve vermes-fita larvais que se enquistam em tecido migratórios tal como Hymenolepis nana, Echinococcus granulosus e Taenia solium, que induzem respostas parenterais do hospedeiro fortes e anticorpos séricos protetivos. A infecção por cestoide mais séria em humanos é a Equinococose, que quando implantada no fígado, pulmões, cérebro, rins ou outras partes do corpo pode resultar na formação de cistos hidáticos.
[444] Os tratamentos para Equinococose incluem administração de metronidazol, albendazol e intervenção cirúrgica, tal como remoção, aspiração, marsupialização ou omentopexia.
[445] Os nematódeos são a variedade mais comum e amplamente distribuída de helmintos que infectam humanos, causando distúrbios como triquinose, acaríase, filariose e estrongilodíase. A triquinose, causada por Trichinella spiralis, pode resultar da ingestão das larvas de T. spiralis em carne crua ou parcialmente cozida tal como a de porco. Em humanos, as infecções representam resposta humoral forte com IgM elevada, seguida por produção de IgG, seguida por rápida expulsão de vermes danificados por anticorpo por linfócitos T.
[446] O único tratamento conhecido para matar os vermes adultos no intestino é tiabendazol, enquanto não há tratamento conhecido para matar as larvas.
[447] A áscaris, também conhecida como verme redondo gigante (Ascaris lumbricoides), é um parasita comum em humanos que resulta da ingestão de substâncias contaminadas por fezes. Enquanto paciente podem permanecer assintomáticos por períodos de tempo muito longos, conforme os estágios larvais viajam através do corpo, eles podem causar danos viscerais, peritonite e inflamação, aumento do fígado ou baço, toxicidade e pneumonia.
[448] Os tratamentos para acaríase incluem administração de mebendazol (Por exemplo, Vermox®), piperazina, pamoato de pirantel (Por exemplo, Antiminth®, Pin-Rid®, Pin-X®), albendazol, tiabendazol com ou sem piperazina, hexilresorcinol, santonina e óleo de Quenopódio. Os anticorpos anti- PD-L1 da invenção podem ser administrados em combinação com, antes ou subsequentemente a administração dessas terapias para o tratamento da acaríase.
[449] A Filariose, causada por nematódeos filarídeos, é introduzida em humanos por insetos vetores. O Onchocerca volvulus, que causa a oncocercose ou cegueira dos rios, é transmitido por mordidas da mosca negra. As larvas infecciosas se alojam de forma subcutânea e se desenvolvem em adultos, induzem uma resposta fibrogênica do hospedeiro, e liberam grande quantidade de microfilárias, que se dispersam de forma subcutânea e pelos olhos, ademais induzem uma queratose ou retinite que então faz com que a córnea se torne opaca. A filariose linfática resulta de infecção por Brugia spp. e Wuchereria spp. Com o tempo, a cicatrização do tecido linfático, especialmente na virilha, pode impedir a drenagem, o que resulta na condição de desfiguração elefantíase.
[450] O tratamento primário para filariose é a administração do antibiótico ivermectina, abendazol e citrato de dietilcarbamazina (DEC, Hetrazan®) com ou sem ivermectina ou albendazol. Outra possibilidade de tratamento inclui doxiciclina que mata uma bactéria simbiótica, wolbochia.
[451] A Estrongilodiose, causada por parasitas do gênero Strongyloides (Por exemplo, S. stercoralis, S. fülleborni), é uma doença que é passada para humanos através de solo contaminado com fezes. Eles podem existir em ambos um ciclo de vida livre (larvas rabditiformes que maturam em vermes adultos) assim como um ciclo parasítico (larvas filariformes que maturam em vermes adultos) que penetram na pele, viajam para os pulmões, então a faringe e por último residem no intestino. A autoinfecção com Strongyloides é também conhecida por ocorrer, o que é essencialmente infecção repetida por sucessivas gerações de larvas filariformes.
[452] As infecções podem ser assintomáticas ou podem ser caracterizadas por dor e diarreia no trato gastrointestinal, síndrome de Loffler nos pulmões (isto é, eosinofilia) e urticaria. A Eosinofilia do sangue pode também estar presente. Como a infecção persistente de Strongyloides pode imitar úlcera peptídica, doença de vesícula biliar e doença de Crohn, o diagnóstico equivocado é comum. É um problema particular em hospedeiros com imunidade comprometida.
[453] Tratamentos conhecidos para Strongyloidiosis são ivermectina, albenazol ou tiabendazol, mas conforme esta medicação somente mata vermes adultos, a administração repetida é necessária.
VACINAÇÃO
[454] A vacinação ou a administração de material antigênico para induzir imunidade a doença é rotineiramente usada para prevenir ou amenizar os efeitos de infecção por um patógeno. O aumento da imunidade do hospedeiro pode ser usado em antígenos indesejados descobertos não somente em patógenos infecciosos, mas também em tecido do hospedeiro que se tornou doente (por exemplo, canceroso). Tradicionalmente, vacinas são derivadas de patógenos enfraquecidos ou completamente mortos, mas podem também ser peptídeos que representam epitopes no patógeno intacto que são especificamente reconhecidos pelas moléculas complexas de maior histocampatibilidade casse I ou classe II humanas (MHC). Antígenos de peptídeos de particular interesse são aqueles que são especificamente reconhecidos por células T.
[455] Recentemente, foi mostrado que combinar uma vacinação terapêutica com administração de bloqueio de PD-L1 em CD8+ células T esgotadas resultou em função aumentada e controle viral em um modelo de camundongo com infecção crônica. Ha et al., J.Exp.Med. 205(3): 543-555 (2008). Como resultado, os anticorpos anti-PD-L1 descritos no presente podem também ser combinados vacinação de antígeno (por exemplo, administrados antes, simultaneamente ou após) para tratar a infecção (por exemplo, aguda e crônica) resultante de invasão viral, bacteriana, fungicida ou de protozoário assim como imunidade de tumor.
DOSAGENS FARMACÊUTICAS
[456] As dosagens e concentrações desejadas da droga de composições farmacêuticas da presente invenção podem variar dependendo do uso particular visado. A determinação da dosagem apropriada ou via de administração cabe a um versado na técnica. Experimentos em animais fornecem um guia confiável para a determinação de doses efetivas para terapia humana. A escala interespécies de doses efetivas pode ser realizada seguindo- se os princípios que formulados por Mordenti, J. e Chappell, W. "The Use of Interspecies Scaling in Toxicokinetics," In Toxicokinetics e New Drug Development, Yacobi et al., Eds, Pergamon Press, New York 1989, pp.42-46.
[457] Quando in vivo a administração dos polipeptídeos ou anticorpos descritos no presente são usados, as quantidades de dosagem normal podem variar de cerca de 10 ng/kg até cerca de 100 mg/kg de peso corporal de mamífero ou mais por dia, preferencialmente cerca de 1 mg/kg/dia a 10 mg/kg/dia, dependendo mediante a via de administração. O guia, para dosagens particulares e métodos de entrega, é fornecido na literatura; vide, por exemplo, as Patentes Nos U.S. 4.657.760; 5.206.344; ou 5.225.212. Consta no escopo da invenção que diferentes formulações serão efetivas para diferentes tratamentos e diferentes distúrbios, e que a administração pretendida para tratar um órgão ou tecido específico necessita de entrega em uma maneira diferente daquela a outro órgão ou tecido. Além disso, as dosagens podem ser administradas por uma ou mais administrações separadas ou por infusão contínua. Para administrações repetidas durante diversos dias ou mais, dependendo da condição, o tratamento é prolongado até que uma supressão desejada dos sintomas da doença ocorra. No entanto, outros regimes de dosagem podem ser úteis. O progresso desta terapia é facilmente monitorado por técnicas convencionais e ensaios.
ADMINISTRAÇÃO DA FORMULAÇÃO
[458] As formulações da presente invenção, incluindo, mas não se limitando a formulações líquidas e reconstituídas, são administradas a um mamífero que precise de tratamento com os anticorpos anti-PD-L1, preferencialmente um humano, de acordo com métodos conhecidos, tais como administração intravenosa como em bolus ou por infusão contínua durante um período de tempo, por via intramuscular, intraperitoneal, intracerobrospinal, subcutânea, intra-articular, intrasinovial, intratecal, oral, tópica ou inalação.
[459] Em modalidades preferenciais, as formulações são administradas a um mamífero por administração subcutânea (isto é, sob a pele). Para tal fim, a formulação pode ser injetada com uso de uma seringa. No entanto, outros dispositivos para administração da formulação estão disponíveis tais como dispositivos de injeção (por exemplo, os dispositivos INJECT-EASETM e GENJECTTM); canetas injetoras (tal como a GENPENTM); dispositivos auto injetores, dispositivos sem agulha (por exemplo, MEDIJECTORTM e BIOJECTORTM); e sistemas de entrega de adesivo subcutâneo.
[460] Em uma modalidade específica, a presente invenção é direcionada a kits para uma unidade de administração por dose única. Tais kits compreender um recipiente de uma formulação aquosa de proteína terapêutica ou anticorpo, incluindo tanto seringas únicas ou de múltiplas câmaras. Seringas pré-preenchidas exemplificativas estão disponíveis por Vetter GmbH, Ravensburg, Alemanha.
[461] A dosagem apropriada ("quantidade terapeuticamente efetiva") da proteína dependerá, por exemplo, da condição a ser tratada, a severidade e curso da condição, seja a proteína administrada por objetivo de prevenção ou terapêutico, terapia anterior, o histórico clínico do paciente e resposta ao anticorpo anti-PD-L1, o formato da formulação usada e a discrição do médico responsável. O anticorpo anti-PD-L1 é adequadamente administrado ao paciente em um tempo ou por uma série de tratamentos e pode ser administrado ao paciente a qualquer tempo a partir do diagnóstico em diante. O anticorpo anti-PD-L1 pode ser administrado como o tratamento único ou em conjunto com outras drogas ou terapias úteis no tratamento da condição em questão.
[462] Para os anticorpos anti-PD-L1, uma dosagem candidata inicial pode abranger de 0,1 a 20 mg/kg por administração para o paciente, que pode tomar a forma de uma ou mais administrações separadas. No entanto, outros regimes de dosagem podem ser úteis. O progresso de tal terapia é facilmente monitorado por técnicas convencionais.
ARTIGOS MANUFATURADOS
[463] Em outra modalidade da invenção, um artigo manufaturado é fornecido, o qual contém a formulação e preferencialmente fornece instruções para seu uso. O artigo manufaturado compreende um recipiente. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, ampolas (por exemplo, ampolas de câmara dupla), seringas (tal como seringas de câmara única ou dupla) e tubos de teste. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico. O recipiente contém a formulação. A etiqueta, a qual está sobre ou associada com o recipiente pode indicar direcionamentos para reconstituição e/ou uso. A etiqueta ademais indica que a formulação é útil ou intencionada para administração subcutânea e/ou para o tratamento de um distúrbio disfuncional de célula T. O recipiente que contém a formulação pode ser uma ampola de múltiplo uso, que permite administrações repetidas (por exemplo, de 2 a 6 administrações) da formulação reconstituída. O artigo manufaturado pode ademais compreender um segundo recipiente que compreende um diluente adequado (por exemplo, BWFI). Mediante mistura do diluente e a formulação liofilizada, a concentração final de proteína na formulação reconstituída será geralmente de ao menos 50 mg/ml. O artigo manufaturado pode ademais incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista comercial e de usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas e rótulos de embalagem com instruções para uso.
[464] A invenção será mais completamente entendida por referência aos exemplos que seguem. Eles não devem, no entanto, ser entendidos como limitantes ao escopo da invenção. Todas as citações ao longo da revelação são expressamente incorporadas ao presente a título de referência.
[465] Em outra modalidade, a invenção fornece um artigo manufaturado que compreende as formulações descritas no presente para administração em um dispositivo auto injetor. Um auto injetor pode ser descrito como um dispositivo injetor que mediante ativação, entregará seu conteúdo sem necessidade de ação adicional do paciente ou administrador. Estes são particularmente adequados para automedicação de formulações terapêuticas quando a taxa de entrega deve ser constante e o tempo de entrega é maior que poucos momentos.EXEMPLOSEXEMPLO 1IDENTIFICAÇÃO DE BIBLIOTECAS DE FAGOS NOS ANTICORPOS ANTI-PD-L1 TRIAGEM DE BIBLIOTECA E MAPEAMENTO PARA IDENTIFICAR ANTICORPOS ANTI-PD-L1
[466] Fusões PD-L1-Fc humanas (R&D Systems, cat# 156-B7) e murinas (R&D Systems, cat# 1019-B7) foram usadas como antígenos para alterar a triagem de biblioteca. Especificamente, bibliotecas de fago são triados primeiro contra antígeno humano, seguido por murino, humano, e antígeno murino nos três turnos subsequentes. As imunoplacas Maxisorp® de 96 poços Nunc foram revestidas durante a noite a 4oC com antígeno alvo (10 μg/ml) e foram bloqueadas por 1 hora a temperatura ambiente com tampão de bloqueio de fago buffer PBST (soro fisiológico tampado por fosfato (PBS) e 1% (w/v) albumina sérica bovina (BSA) e 0,05% (v/v) tween-20). A VH de bibliotecas de fago de anticorpo (vide, por exemplo, Lee et al., J. Immunol. Meth. 284:119-132, 2004) e VH/VL (vide Liang et al., J. Mol. Biol. 366: 815-829, 2007) foram adicionados às placas de antígeno e incubados durante a noite a temperatura ambiente. No dia seguinte as placas revestidas por antígeno foram lavadas dez vezes com PBT (PBS com 0,05% Tween-20), e fagos aglutinados foram eluídos com 50 mM de HCl e 500 mM de NaCl por 30 minutos e neutralizados com um volume igual de 1 M Tris base (pH 7.5). Os fagos recobertos foram amplificados em células XL-1 Blue de E. coli. Durante os turnos de seleção subsequentes, a incubação de fago de anticorpo com as placas revestidas por antígeno foi reduzida a 2 a 3 horas, e o rigor de lavagem de placa foi gradualmente aumentada.
[467] Após 4 turnos de movimentação, um enriquecimento significante foi observado. 96 clones foram escolhidos de cada triagem de biblioteca de VH e VH/VL para determinar se eles especificamente se aglutinaram a ambos os PD-L1-Fc’s humano e murino. As regiões variáveis desses clones foram sequenciadas por PCR para identificar clones de sequencia única.
[468] Os clones parentais de interesse foram reformatados em IgGs sendo clonados regiões VL e VH de clones individuais no vetor LPG3 e LPG4 (Lee et al., supra), respectivamente, transientemente se expressos em células de CHO de mamíferos e purificados com uma coluna A de proteína. Os anticorpos de 13 fagos foram avaliados por sua habilidade para bloquear a interação entre a proteína de fusão PD-1-Fc solúvel e a PD-L1 de camundongo ou humano ou expressa em 293 células (os valores de IC50 são designados na Tabela 1 - metade superior). YW243.55, o anticorpo com o menor IC50 para bloquear a ligação de PD-L1 humano a PD-1 foi selecionado para maturação de afinidade subsequente para aumentar sua afinidade para ambos os PD-L1’s de humano e de camundongo. (Tabela 1). Um anticorpo com reatividade cruzada comparável contra ambas as espécies primata e murina (assim como retenção de afinidade a humana) poderia fornecer um terapêutico de valor melhorado, naquele o mesmo anticorpo que têm sido bem caracterizado em modelos experimentais pode ser usado em estudos clínicos com humanos. Isto evita a incerteza resultante do uso de um substituto específico por modelo.
BIBLIOTECAS DE CONSTRUÇÃO PARA CRESCIMENTO DE AFINIDADE DOS CLONES DERIVADOS DA BIBLIOTECA VH
[469] O fagomídeo pW0703 (derivado do fagomídeo pV0350-2b (Lee et al., J. Mol. Biol 340: 1073-1093 (2004)), que contém códon de parada (TAA) em todas as posições CDR-L3 e que exibe Fab monovalente na superfície de bacteriófago M13) servir como o modelo de biblioteca para enxerto de domínios variáveis de cadeia pesada (VH) de clones de interesse a partir da biblioteca VH para maturação de afinidade. Ambas as estratégias de randomização severa e branda foram usadas para maturação de afinidade. Para a randomização severa, uma biblioteca de cadeia leve com posições selecionadas CDRs foi randomizada com uso de aminoácidos designados para imitar anticorpos humanos naturais e a degeneração de DNA desejada foi conforme descrito em Lee et al. (J. Mol. Biol 340, 1073-1093 (2004)). Para randomização branda, resíduos nas posições 91 a 94 e 96 de CDR-L3, 28 a 31 e 34 a 35 de CDR-H1, 50, 52 e 53 a 58 de CDR-H2, 95-99 e 100A de CDR-H3, foram abordados; e duas combinações diferentes de laços CDR, L3/H1/H2 e L3/H3, foram selecionadas para randomização. Para atingir as condições de randomização branda, que introduziram a taxa de mutação de aproximadamente 50% nas posições selecionadas, O DNA mutagênico foi sintetizado com 70-1010-10 misturas de bases que favorecem os nucleotídeos de tipo amplo (Gallop et al., Journal of Medicinal Chemistry 37:1233-1251 (1994)).TRIAGEM DE FAGO PARA GERAR CRESCIMENTO DE AFINIDADE
[470] Os clones de fago previamente identificados foram sujeitos à triagem de placa para o primeiro turno, seguido por cinco ou seis turnos de triagem de solução. As bibliotecas foram triadas contra PD-L1-Fc humano e murino separadamente (R&D Systems, cat. # 156-B7, cat # 1019-B7,respectivamente). Para o PD-L1-Fc humano alvo, no primeiro turno da triagem de placa, três bibliotecas foram triadas contra placa revestida alvo (placa NUNC Maxisorp®) separadamente com saída de fago de cerca de 3 O.D./ml in 1% BSA e 0.05% Tween 20 por 2 horas a temperatura ambiente. Após o primeiro turno de triagem de placa, a triagem de solução foi realizada para aumentar o rigor de seleção. Para triagem de solução, 1 O.D./ml de fago propagado a partir do primeiro turno de triagem de placa foram encubados com 20 nM de proteína alvo biotinilado (a concentração é baseada no valor IC50 de fago de clone parental) em 100 μL de tampão que contém 1% de Superblock (Pierce Biotechnology) e 0,05% Tween-20 por 30 minutos a temperatura ambiente. A misture foi ademais diluída 10X com 1% de Superblock, e 100 μL/poço foi aplicado para poços revestidos por neutravidina (5 μg/ml) por 15 minutos a temperatura ambiente com agitação suave de forma que o alvo biotinilado se aglutine ao fago. Os poços foram lavados 10X com PBS-0,05% Tween-20. Para determinar a ligação antecedente, poços de controle que continham fago com alvos que não foram biotinilados foram capturados em placas revestidas por neutravidina. O fago aglutinado foi eluído com 0,1 de NHCl por 20 minutos, neutralizado por 1/10 de volume de 1M Tris pH-11, titulado e propagado para o próximo turno. Em seguida, cinco ou mais turnos de triagem de solução foram executados juntamente com dois métodos de aumento de rigor de seleção. O primeiro dos quais é para seleção de taxa on diminuindo-se a concentração de proteína alvo biotinilada de 4 nM para 0,5 nM, e o segundo dos quais é para seleção de taxa off adicionando-se quantidades excedentes de proteína alvo não biotinilada (100~2000 vezes mais) para tirar de competição aglutinantes mais fracos tanto a temperatura ambiente como a 37°C. Além disso, a entrada de fago foi diminuída (0,1~0,5 O.D/ml) para ligação de fago antecedente inferior. Para alvo PD-L1-Fc murino, o método de triagem de fago é similar àquele descrito para o antígeno PD-L1 Fc humano, com poucas modificações. Especificamente, 100 nM de PD-L1-Fc murinho biotinilado foi usado para movimentação de solução imediatamente após o primeiro turno de movimentação de placa. Nos quatro turnos subsequentes de movimentação de solução, o alvo biotinilado foi reduzido de 10 nM para 1 nM, e 200 a 500 vezes excedente de alvo não biotinilado foi adicionado a temperatura ambiente.
[471] A afinidade de clones maturados foi então adicionalmente mapeada com o procedimento de Mapeamento de Afinidade de Alto Rendimento ELISA descrito no exemplo seguinte. MAPEAMENTO DE AFINIDADE DE ALTO RENDIMENTO ELISA (COMPETIÇÃO DE PONTO ÚNICO)
[472] Colônias foram escolhidas a partir dos mapeamentos de sexto e sétimos turno para o alvo PD-L1 humano e murino, respectivamente. As colônias foram cultivadas durante a noite a 37°C em 150 μL/poço de meio 2YT com 50 μg/ml de carbenicilina e 1E10/ml de KO7 em placa de 96 poços (Falcon). A partir da mesma placa, uma colônia de fago parental infectado por XL-1 foi escolhida como controle. As placas Maxisorp® Nunc de 96 poços foram revestidas com 100μL/poço de proteína PD-L1-Fc humana e murina (2 μg/ml) separadamente em PBS a 4°C durante a noite ou temperatura ambiente por 2 horas. As placas foram bloqueadas com 65 μL de 1% BSA por 30 min e 40 μL de 1% Tween 20 por outros 30 minutos.
[473] O sobrenadante foi diluído 1:10 em tampão (PBS com 0,5% BSA, 0,05% Tween-20) ELISA (ensaio de imunoabsorção ligado por enzima) com ou sem 10 nM de proteína alvo ou em 100 μL de volume total e incubado ao menos 1 hora a temperatura ambiente em uma placa F (NUNC). 75 μL de misture com ou sem proteína alvo foi transferido lado a lado para as placas revestidas de proteína alvo. A placa foi suavemente agitada por 15 min para permitir a captura de fago não aglutinados à placa revestida por proteína alvo. A placa foi lavada ao menos cinco vezes com PBS-0,05% Tween-20. A união foi quantificada adicionando-se anticorpo anti-M13 conjugado por peroxidase de rábano (HRP) em tampão ELISA (1:5000) e incubado por 30 minutos a temperatura ambiente. As placas foram lavadas com PBS-0,05% Tween 20 ao menos cinco vezes. Em seguida, 100 μL/poço de uma razão de 1:1 de substrato de Peroxidase de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidino (TMB) e Solução de Peroxidase B (H2O2) (Kirkegaard-Perry Laboratories (Gaithersburg, MD)) foi adicionada ao poço e incubado por 5 minutos a temperatura ambiente. A reação foi parada adicionando-se 100 μL de Ácido Fosfórico 1M (H3PO4) a cada poço e deixado para incubar por 5 minutos a temperatura ambiente. A OD (densidade ótica) da cor amarela em cada poço foi determinada com uso de um leitor de placa ELISA padrão a 450 nm. A redução de OD (%) foi calculada pela seguinte equação.
[474] redução OD450nm (%) = [(OD450nm de poços com competidor) / (OD450nm de poço sem competidor)] x 100
[475] Em comparação à redução de OD450nm (%) do poço de fago parental (100%), clones que tinham a redução de OD450nm (%) inferior a 50% para ambos os alvos humano e murino foram escolhidos para análise de sequência. Clones únicos foram selecionados por preparação de fago para determinar a afinidade de união (IC50 fago) contra ambas as PD-L-Fc’s por comparação com clones parentais.
MATERIAIS
[476] hPD-1-Fc, hPD-L1-Fc, hB7.1-Fc, mPD-1-Fc, mPD-L1-Fc e mB7.1 foram comprados da R & D Systems. hPD-L1 que expressa células 293 foram gerados na Genentech com uso de técnicas convencionais. A Fc IgG anti-humana de cabra F(ab‘)2 foi comprada de Jackson ImmunoResearch Laboratories.
CONJUGAÇÃO DE PROTEÍNAS
[477] As proteínas PD-1-Fc e B7.1-Fc foram biotiniladas com EZ-Link sulfo-NHS-LC-LC-biotina (Pierce) por 30 minutos a temperatura ambiente conforme descrito pelo fabricante. O excesso de biotina não reagida foi removido com Colunas de Capacidade de Alta Rotação, G50-Sephadex (Roche) conforme descrito pelo fabricante.
[478] A Fc de IgG anti-humana de cabra F(ab^2 foi marcada com Rutênio com NHS-Éster de Sulfo-Tag MSD (Meso Scale Discovery) conforme descrito pelo fabricante e o excesso de Sulfo-Tag não reagido foi removido com Coluna de Capacidade de Alta Rotação Rápida, G50-Sephadex.
ENSAIO DE UNIÃO POR CÉLULA ECL PARA TESTAR ANTICORPOS DE FAGO
[479] As concentrações de anticorpo que resultam em 50% de inibição (IC50) da união de hPD-1-Fc a hPD-L1 que expressa 293 células foram medidas por ensaio de união por célula eletroquimiuluminescente (ECL). As 293 células de expressão de hPD-L1 foram lavadas com soro fisiológico de tampão de fosfato (PBS) e criado em 25.000 células por poço em 25 DL de PBS sobre a placa de Alta União de 96 poços (Meso Scale Discovery). A placa incubada a temperatura ambiente para permitir que as células se prendessem à superfície de carbono da placa. Adiciona-se 25 μL de 30% de FBS a cada poço e incubase a placa por 30 minutos com agitação moderada para bloquear sítios de união não específicos. Lava-se a placa três vezes com PBS em um lavador de microplaca ELISA (ELx405 Select, Bio-Tek Instruments) sob condições de dispensa e aspiração suaves. Remove-se o excesso de PBS nos poços secando-se a placa em toalhas de papel. Adiciona-se 12,5 μL de 2X a concentração de anticorpos para cada poço em 3% de FBS em PBS (Tampão de Ensaio) e seguido por 12,5 μL de 4 μg/mL (2X a concentração) de hPD-1- biotina em Tampão de Ensaio e incuba-se a placa por uma hora com agitação moderada. Lava-se a placa 3X com PBS em um lavador de microplaca e seca- se a placa em toalhas de papel. Adiciona-se 25 μL de 2 μg/mL de Estreptavidina- Rutênio (Meso Scale Discovery) e incuba-se em tampão de ensaio a temperatura ambiente por 30 minutos com agitação moderada. Lava-se 3X com PBS em lavador de microplaca e seca-se a placa em toalhas de papel. Adiciona-se 50 μL de 1X Tampão de Leitura MSD sem sobrenadante (Meso Scale Discovery). A luz de luminescência de leitura a 620 nm em leitor Sector Imager 6000 (Meso Scale Discovery). Os valores ECL foram analisados com as concentrações dos anticorpos de testes usados no ensaio, com uso de encaixe de quadrados o mínimo não linear de quatro parâmetro, para se obter os valores de IC50 de cada competidor no ensaio.
RESULTADOS E DISCUSSÃO:
[480] Quinze anticorpos de fago único derivados de YW243.55 que aglutinam ambas as PD-L1 humana e murina foram escolhidos e reformatados a anticorpos IgG1 de comprimento completo para avaliação posterior. As sequências de região variável de cadeia leve e pesada desses anticorpos são reportadas nas Figuras 11A e B.
[481] Os quinze Abs reformatados foram testados por sua habilidade para bloquear a união de PD-1 a 293 células que expressão PD-L1 humana ou camundongo por meio de um ensaio de união por célula eletroquimiuluminescente (ECL). (Tabela 1 - metade inferior: Na Tabela 1 o “Formato 1” descreve união de PD-1-Fc humana solúvel a 293 células transfectadas por PD-L1 humana; o “Formato 2” descreve união de PD-1-Fc murina a 293 células transfectadas por PD-L1 murina, e o “Formato 3” descreve união de PD-1-Fc humana a 293 células transfectadas por PD-L1 murina. Enquanto todas os quinze Abs de afinidade aumentada tiveram reatividade cruzada significante adquirida a PD-L1 de camundongo, YW243.55S70 foi selecionado como o candidato primário para se adotar baseado em sua habilidade para bloquear a ligação de ambas as PD-L1 humana e de camundongo a PD-1 (Tabela 1: valores IC50 de 49 pM e 22 pM, respectivamente).
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EXEMPLO 2CARACTERIZAÇÃO DE ANTICORPOS ANTI-PD-L1 (BIACORE)
[482] As afinidades de união de anticorpos de fago anti-PD-L1 YW243.55 e YW243.55S70 contra PD-L1 humana e de camundongo recombinante foram medidas por ressonância de plásmon de superfície (SRP) com uso de um instrumento BIAcore™-3000. A PD-L1-Fc humana recombinante (R&D Systems, cat # 156-B7) e a PD-L1-Fc de camundongo recombinante (R&D Systems, cat# 1019-B7) foram diretamente revestidas em lamínulas de biosensor CM5 para alcançar aproximadamente 500 unidades de resposta (RU). Para medições cinéticas, diluições de série duas vezes (3,9 nm a 500 nm) foram injetadas em tampão PBT (PBS com 0,05% Tween-20) a 25°C com uma taxa de fluxo de 30 DL/min. A taxa de associação (kon) e a taxa de dissociação (koff) foram calculadas com uso de um modelo de união de Languir uma a uma (Software de Avaliação BIAcore versão 3.2). A constante de dissociação de equilíbrio (kD) foi calculada como a razão koff/kon.
[483] As afinidade de união de clones de anticorpo de fago anti-PD- L1 YW243.55 e YW243.55.S70 medidas estão reportadas abaixo na Tabela 2.
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EXEMPLO 3AESPECIFICIDADE DE ABS DE ANTI-PD-L1 PARA PD-L1 HUMANA, RESO E DECAMUNDONGO - FACS E ENSAIO DE UNIÃO DE CÉLULA RADIOLIGANTE)
[484] Este exemplo mostra a especificidade para o anticorpo anti- PD-L1 da invenção para PD-L1 humana, reso e de camundongo. Em adição, mostra a afinidade do Ab para PD-L1 de camundongo e humana expressa na membrana celular em 293 células transfectadas.
[485] As PD-L1 humana e de camundongo foram transfectadas estavelmente em 293 células. As células foram colhidas e plantadas em 150.000 células por poço em uma placa de 96 poços para estudos de união.
[486] O sangue de reso foi obtido da Southwest Foundation for Biomedical Research (San Antonio, Texas). O sangue foi diluído com um volume igual de PBS e sobreposto em 96% Ficoll-Paque (GE Healthcare) para separação de células mononucleares. As células mononucleares sofreram lise de células de sangue vermelhas com uso de tampão de lise de eritrócito (Qiagen) e cultivadas durante a noite em 1,5 x 106 células/ml com 5 ng/ml de PMA mais 1 μM de ionomicina em placas de 6 poços. O meio de cultura foi RPMI 1640 com 10% de soro bovino fetal, 20μM de HEPES, e diluições de 1:100 dos seguintes suplementos da: Gluta-MAX, piruvato de sódio, penicilina/estreptomicina, e aminoácidos não essenciais. As células foram colhidas no dia seguinte e divididas igualmente em uma placa de 96 poços para estudos de união (aproximadamente 120.000 células por poço).
[487] O controle de anticorpo PD-L1 YW243.55.S70 ou de anticorpo Herceptin® foi titulado começando em 10μg/ml, em diluições de série de três vezes e aglutinados a células em 50μl de volumes por 25 minutos em gelo. As células foram lavadas e então aglutinadas com IgG antihumana PE (Caltag) em 20 μg/ml por 25 minutos em gelo. As células de reso foram também co-marcados com CD3 FITC e CD4 APC (BD Biosciences) para distinguir CD4+ células T.
[488] Todas as amostras passaram em um Beckman Dickinson FACSCalibur e a Intensidade de Fluorescência de Meio de dados de união de PD-L1 como uma função de concentração de anticorpo anti-PD-L1 foi analisada com uso de Tree Star, Inc. O software FlowJo®; Os valores de EC50 (concentração de Ab associada com união de metade de máximo) foram calculados com uso de Kaleidagraph. Adicionalmente, os estudos de união de equilíbrio foram realizados para definir afinidades exatas (Kds) para união de YW24355S70 a PD-L1 humana e de camundongo expressa em 293 células (Exemplo 3B). Esses valores estão sumarizados abaixo na Tabela 3:
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EXEMPLO 3BMEDIDA DE AFINIDADE DE ABS DE ANTI-PD-L1 A PD-L1 HUMANA E DE CAMUNDONGO - ENSAIO DE UNIÃO DE CÉLULA DE RADIOLIGANTE DE UNIÃO DE EQUILÍBRIO
[489] 293 células transfectadas com PD-L1 humana e de camundongo foram cultivadas em meio de crescimento, que consistiu de meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal (FBS), 2 mM de glutamina L, 1X de penicilina-estreptomicina, a 37 °C em 5% de CO2. As células foram lavadas com tampão de ligação (50:50 DMEM/F12 com 2% FBS e 50 mM Hepes, pH 7.2) e foram postas em placas de 96 poços a aproximadamente 230.000 células em 0,2 mL de tampão de união. O anticorpo anti-PD-L1, YW243.55.S70.hIgG, foi iodinado com uso do método de Iodogen. Os anticorpos anti-PD-L1 radiomarcados foram purificados de 125I-NA livre por filtração a gel com uso de coluna NAP-5; o Ab purificado tinha uma atividade específica de 17,41 μCi/μg. As misturas de reação de competição de 50 μL de volume que continham uma concentração fixa de anticorpo iodinado e concentrações decrescentes de anticorpo não marcado diluído serialmente foram colocadas em placas de 96 poços. 293 linhagens de célula transfectadas estáveis que expressam PD-L1 humana e PD-L1 murina foram cultivadas em meio de crescimento, que consistiu de meio DMEM/F12 50:50 suplementado com 10% de soro bovino fetal (FBS), 2 mM de glutamina L, 1X penicilina-estreptomicina, a 37°C em 5% de CO2. As células foram lavadas com tampão de união (DMEM/F12 50:50 com 2% de FBS, 50 mM de HEPES, pH 7,2, e 2 mM de azido de sódio) e foram adicionadas a uma densidade aproximada de 200.000 células em 0,2 mL de tampão de união às misturas de reação de competição de 50 μL. A concentração final do anticorpo iodinado em cada reação de competição com células foi ~150 pM (~120,000 cpms por 0,25 mL) e a concentração final do anticorpo não marcado na reação de competição com células variadas, começando em 500 nM e então decrescendo por 2 vezes para 10 concentrações. As reações de competição com células foram incubadas por 2 horas a temperatura ambiente. A reação de competição com células para cada concentração de anticorpo não marcado foi ensaiada em triplicata. Após as 2 horas de incubação, as reações de competição foram transferidas para uma placa de filtro Millipore Multiscreen e lavadas 4X com tampão de união para separar as livres de anticorpo iodinado aglutinado. Os filtros foram contados em um contador gama Wallac Wizard 1470 (PerkinElmer Life e Analytical Sciences Inc. Wellesley, MA). Os dados de união foram avaliados com uso do software NewLigand (Genentech), que usa o algoritmo de preenchimento de Munson e Robard para determinar a afinidade de união do anticorpo. Musson et al., Anal. Biochem. 107: 220-39 (1980).
[490] Os valores de Kd conforme determinados por análise de Scatchard corroboram os valores de EC50 de união de anticorpo anti-PD-L1 a PD-L1 humana e de camundongo conforme mostrado na Tabela 3.EXEMPLO 4SELETIVIDADE E AFINIDADE DE ABS DE ANTI-PD-L1 (IC50)
[491] Este exemplo mostra o ensaio de seletividade de afinidade de união (como IC50) usado para avaliar os anticorpos anti-PD-L1 de comprimento completo da presente invenção por sua habilidade para bloquear a união de PD- L1 a ambos os PD-1 e B7.1.MÉTODOSUNIÃO DE HB7.1-FC-BIOTIN E HPD-1-FC-BIOTIN A HPD-L1-FC ELISA (FORMATO 4):
[492] Uma placa de 384 poços Maxisorp Nunc foi revestida com 25 μL de 250 ng/mL de hPD-L1-Fc em PBS durante a noite. lavam-se os poços três vezes com 0,05% Tween em PBS (Tampão de Lavagem) em um lavador de microplaca e boqueia-se os poços com 0,5% de BSA em PBS. Adiciona-se 12,5 μL de 2X a concentração de anticorpos para cada poço em 0,05% Tween, 0,5% de BSA em PBS (Diluente de Ensaio) e seguido por 12,5 μL de 250 ng/mL (2X a concentração) de hB7.1-Fc-biotina em Diluente de Ensaio e incuba-se a placa por uma hora e meio com agitação. Lavam-se os poços seis vezes com Tampão de Lavagem de adiciona-se 25 μL de Estreptavidina-HRP (1:40,000 em Diluente de Ensaio, GE Healthcare). Incuba-se a placa por 30 minutos com agitação e lavam-se os poços seis vezes Tampão de Lavagem. Adiciona-se 25 μL de substrato de TMB (Kirkegaard e Perry Laboratories) por uma hora e para-se a reação com 25 μL de 1 M Ácido Fosfórico. Lê-se a absorvência em 450 nm e analisam-se os valores de IC50 conforme descrito mediante o ensaio de união por célula ECL no Exemplo 1.FORMATOS 5, 6, 7
[493] Para união de hPD-1-Fc-biotina a hPD-L1-Fc (Formato 5), o formato é similar ao ensaio anterior exceto que a hPD-1-Fc-biotina foi usada ao invés de hB7.1-Fc-biotina para união. O tempo de reação de substrato de TMB foi de 17 minutos.
[494] Para união de mB7.1-Fc-biotina a mPD-L1-Fc (Formato 6), o formato é similar ao Formato 5, exceto que a mPD-L1-Fc foi usada para revestir a placa ao invés de hPD-L1-Fc e mB7.1-Fc-biotin foi usada para união ao invés de hB7.1-Fc-biotin. O tempo de reação de substrato de TMB foi de 7 minutos.
[495] Para união de mPD-1-Fc-biotin a mPD-L1-Fc (Formato 7), o formato é similar ao ELISA de camundongo mencionado anteriormente exceto que mPD-1-Fc-biotin foi usada para união ao invés de mB7.1-Fc-biotin. O tempo de reação do substrato de TMB foi de 5 minutos.RESULTADOS
[496] A avaliação do IC50 do anticorpo anti-PD-L1 de fago maturado por afinidade YW243.55.S70 para bloquear as interações entre os pares de união designados está reportada na Tabela 4. O YW243.55S70 foi capaz de bloquear a união de PD-L1 humana a hB7.1 Fc com uma concentração inibitória de metade do máximo de 38 pM, uma concentração relativamente comparável a seu valor de IC50 para bloquear a interação de PD-L1/PD-1 (42 pM). Os estudos da Biacore que mediram a capacidade de YW243.55S70 bloquear ambas as interações de PD-L1 com PD-1 e B7.1 foram consistentes com esses resultados de ELISA (dados não mostrados).
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EXEMPLO 5ACENTUAÇÃO DE ATIVIDADE DE CÉLULA T CD4+ E CD8+ IN VITRO POR ANTICORPOANTI-PD-L1 YW243.55.S70ENSAIO IN VITRO PMEL/B16
[497] Este exemplo mostra o efeito dos anticorpos anti-PD-L1 da invenção mediante ativação de células T CD8+ transgênicas de receptor de célula T PMEL, conforme medido por acentuação de produção de Y-IFN em resposta a peptídeo de melanócito, gp100. Neste procedimento, as células T CD8+ são obtidas de camundongos transgênicos PMEL TCR cujas células T CD8+ expressam um TCR específico para o peptídeo gp100. Seguindo-se a purificação das células T CD8+, múltiplos turnos de estimulação são realizados para gerar e expandir as células T CD8+ ativadas, que serão então em troca de expressão de PD-1 regulada ascendentemente. Em paralelo, as células de melanoma B16 são tratadas com IFN- Y para regular ascendentemente sua expressão de PD-L1. Então, as células são co-cultivadas na presença de anticorpo anti-PD-L1, e o efeito em produção de IFN- y é avaliado. As células B16 foram escolhidas pela estimulação terciária porque elas expressam de forma endógena níveis baixos de peptídeo gp100 (conforme oposto a aplicação exógena do peptídeo). Além disso, como essas células também não expressam PD-L2, B7.1 ou B7.2, o efeito de sinalização adicional não relacionada a PD-L1 (por exemplo, sinalização através de CD28 ou CTLA-4 ou PD-L2 induzida por sinalização através de PD-1) é minimizado.ENSAIO PMEL
[498] Conforme mostrado na Figura 3, anticorpos anti-PD-L1 acentuam ambas as porcentagens de IFN-y-que produz Células T CD8+ PMEL e os níveis médios de IFN-y produzido em resposta às quantidades designadas de peptídeo gp100.ENSAIO IN VITRO D.011.10
[499] Um ensaio similar que utiliza células T CD4+ Tg TCR de Ova- específico mostra proliferação acentuada de células T na presença de Ab de anti-PD-L1 seguindo-se a estimulação prévia com peptídeo Ova para induzir a expressão de PD-1 (Figura 4). Na estimulação final, células A20 B irradiadas que expressam PD-L1 foram usadas apresentar as concentrações designadas de peptídeo Ova para as células T DO.11.10. Notavelmente, a contribuição do eixo PD-1/PD-L1 é mais pronunciada em graus inferiores de estimulação de receptor de antígeno, níveis que mais proximamente refletem a magnitude fisiologicamente relevante da estimulação. MATERIAIS E MÉTODOS ENSAIO PMEL ESTIMULAÇÃO PRIMÁRIA (DIA 0 A 4)
[500] Nodos linfáticos do baço e mesentéricos foram colhidos a partir de camundongos receptores de célula T transgênica PMEL. Os órgãos foram triturados em suspensões de célula única e realizada a lise de células vermelhas do sangue. As células T CD8+ foram isoladas com uso do kit de isolamento de células T CD8+ e o separador de células AutoMACS (Miltenyi Biotec) conforme as instruções do fabricante.
[501] O baço foi isolado a partir de um camundongo combinado por sexo não transgênico e triturado em uma suspenção de célula única e realizada a lise de células vermelhas do sangue. As células foram pulsadas com 0,1μg/ml de peptídeo gp100 por duas horas a 37°C e lavadas.
[502] As células foram co-cultivadas em uma placa de fundo plano de 96 poços com 200.000 Células T CD8+ PMEL e 75.000 esplenócitos pulsados por gp100 por 4 dias. O meio de cultura foi o meio de Dulbecco Modificado por Iscove + 10% de soro bovino fetal + 20μM de HEPES, e diluições 1:100 dos seguintes suplementos da Gibco: Gluta-MAX, piruvato de sódio,penicilina/estreptomicina e aminoácidos não essenciais.ESTIMULAÇÃO SECUNDÁRIA (DIA 4 A 7)
[503] As culturas PMEL foram centrifugadas e o meio foi aspirado com uso de uma pipeta de múltiplos canais. O novo meio foi adicionado e misturado para lavar as células, seguido por outra rotação. A maior parte do meio foi removida e os anticorpos (Herceptin®, YW243.55.S70, ou nenhum) foram adicionado para uma concentração final de 10μg/ml. As condições foram definidas em poços duplicados de forma que a produção média de IFN-D pudesse ser avaliada no ponto final.
[504] As células DC-1 foram pulsadas com 0,1 μg/ml de peptídeo gp100 por 2 horas a 37°C e lavadas. As células DC-1 pulsadas por gp100 foram adicionadas a culturas PMEL lavadas a 40.000 células/poço. Os anticorpos PMEL e DC-1 + foram co-cultivados por 3 dias.TERCEIRA ESTIMULAÇÃO (DIA 7 A 8)
[505] Um dia antes da terceira estimulação no dia 6, as células de melanoma B16 foram incubadas com 20ng/ml de IFN-Y de camundongo (R&D Systems) durante a noite para regular ascendentemente sua expressão de PD- L1.
[506] No dia 7, as culturas PMEL foram centrifugadas e o meio foi aspirado com uso de uma pipeta de múltiplos canais. O novo meio foi adicionado e misturado, seguido por outra rotação. A maior parte do meio foi removida e os anticorpos foram adicionados para uma concentração final de 10 μg/ml.
[507] Após a estimulação durante a noite com IFN-Y, as células B16 foram lavadas e divididas em três grupos para duas de incubação sem nenhum gp100, gp100 a 1 ng/ml (gp100 baixo) e gp100 a 10ng/ml (gp100 alto). As células forma lavadas e então adicionadas às culturas de PMEL + Ab a 40.000 células por poço e incubadas juntamente durante a noite.DIA 8 MARCAÇÃO INTRACELULAR DE IFN-Y
[508] Golgi-Plug (BD Biosciences) foi adicionado para as últimas 5 horas de cultura conforme as instruções do fabricante. A marcação intracelular de IFN-y foi feita com uso do kit de Solução de Fixação/Permeabilização Cytofix/Cytoperm da BD Biosciences conforme as instruções do fabricante e todos os anticorpos marcados foram também da BD Biosciences. As células foram marcadas na superfície com CD8a PE e Thy1.1 FITC e marcadas intracelular com IFN-y APC a concentrações de saturação.
[509] Todas as amostras passaram em um Beckman Dickinson FACSCalibur e os dados foram analisados com uso do software FLOWJO™ da Tree Star, Inc. ENSAIO IN VITRO D011.10
[510] Nodos linfáticos do baço e mesentéricos de camundongos transgênicos DO11.10 foram colhidos, triturados em suspensões de célula única e realizada a lise de células vermelhas do sangue. As células foram cultivadas por 72 horas a uma densidade de 1 x 106 células por ml em placas de 6 poços com peptídeo Ova a 0,3 μM. O meio de cultura foi RPMI 1640 + 10% de soro bovino + 20μM HEPES e diluições 1:100 dos seguintes suplementos da Gibco: Gluta-MAX, piruvato de sódio, penicilina/estreptomicina e aminoácidos não essenciais.
[511] Após a estimulação primária, as células foram colhidas e purificadas por células T CD4+ com uso de um kit de purificação de células T CD4 de camundongo conforme as instruções do fabricante (Miltenyi Biotec). As células T CD4+ purificadas foram então retestadas durante a noite.
[512] No dia seguinte, as células foram colhidas, lavadas e co- cultivadas com células A20 irradiadas (10.000 rads). A co-cultura foi posta em placas com fundo em U de 96 poços em poços triplicados, com 50.000 células T CD4+ para 40.000 células A20 com peptídeo Ova titulado e anticorpos a uma concentração final de 20 μg/ml. Após 48 horas, as culturas foram pulsadas durante a noite com 1 μCi/poço de 3H-thimidina e congeladas no dia seguinte. As placas foram mais tarde degeladas, colhida em um coletor de células e lida em um contador betar.EXEMPLO 6PROLIFERAÇÃO ACENTUADA DE CÉLULAS T CD8+ HUMANAS EM UMA REAÇÃO DE LINFÓCITOS MISTURADOS POR ANTI-PD-L1
[513] A Figura 5 demonstra a habilidade do anti-PD-L1 (por exemplo, YW243.55.S1) de acentuar a proliferação de CD8 T células humanas em resposta a células de um doador não combinados por MHC. As células T CD8+ que responderam foram enriquecidas de todo o sangue de Doador A usando-se primeiro o RosetteSep® de células T CD8+ (StemCell Technologies) conforme as instruções do fabricante. As células foram então diluídas por um volume igual de soro fisiológico de tampão de fosfato (PBS) e separadas por centrifugação de gradiente sobrepondo-se em Ficoll-Paque Plus (GE Healthcare). Após a separação, as células foram marcadas com CD8 APC (BD Biosciences) e descobriu-se serem 78% de células T CD8+. As células foram marcadas por fluorescência com 2,5 μM de indicador de rastreador CFSE (Molecular Probes).
[514] Para servir como células que apresentam antígeno alogênico (APCs), as células mononucleares foram primeiro isoladas de todo o sangue do Doador B e então esvaziada de células T CD3+. O sangue foi diluído com volume igual de PBS e células mononucleares foram isoladas após a centrifugação de gradiente sobre Ficoll. As células foram marcadas com CD3 FITC (BD Biosciences), lavadas e então incubadas com microleitos anti-FITC (Miltenyi Biotec). As células positivas FITC CD3 foram então esvaziadas no separados de células AutoMACS (Miltenyi Biotec). As células foram então irradiadas 2500 rads em um irradiador de césio.
[515] As células foram co-cultivadas em uma placa de fundo plano de 96 poços com 150.000 células T CD8+ e 150.000 APCs por 5 dias com anticorpos a 10μg/ml. O meio de cultura foi RPMI 1640 + 10% de soro bovino fetal + 20μM de HEPES e diluições 1:100 dos seguintes suplementos da Gibco: Gluta-MAX, piruvato de sódio, penicilina/estreptomicina e aminoácidos não essenciais.
[516] No dia 5, as células foram colhidas, lavadas e marcadas com CD8-biotina seguido por estreptavidina-PerCp (BD Biosciences). As amostras passaram em um Beckman Dickinson FACSCalibur e os dados foram analisados com uso de um software FlowJo da Tree Star, Inc..
[517] Aproximadamente 45% de acentuação na proliferação de células T CD8 em resposta a células de um doador não combinado por MHC foi observado na presença do anti-PD-L1.EXEMPLO 7EFEITOS DE BLOQUEAMENTO DE PD-L1 EM MODELO IN VIVO LCMV
[518] As células T sob condições de estimulação crônica têm mostrado regulação ascendente e expressão estável de PD-1 de receptor inibitório. A ligação de PD-1 por qualquer um de seus dois ligantes PD-L1 e PD- L2 contribui para o estado refratário da célula T cronicamente ativada, atenuando sua resposta a seu antígeno cognato. Em camundongos persistentemente infectados com o vírus de coriomeningite linfócitica (LCMV), bloqueamento de PD-1 ou seu ligante PD-L1 é suficiente para revitalizar as células T cronicamente refratária, acentuando a magnitude e qualidade funcional da resposta de célula T anti-viral. Similarmente, humanos cronicamente infectados com HIV ou HCV exibem células T refratárias para estimulação cuja atividade pode ser acentuada in vitro por bloqueamento de PD-1 ou PD-L1. Então, a atividade de bloqueamento de PD-L1 no modelo LCMV sugere potencial terapêutico para acentuar a imunidade anti-viral e anti-tumor.
[519] Para os experimentos com LCMV in vivo no camundongo, reformatamos o anticorpo anti-PD-L1 humanizado (YW243.55S70), por meio da clonagem das sequências de região variável de cadeia pesada e leve derivada de fago a montante dos domínios constantes da cadeia pesada de IgG2a de camundongo e da cadeia leve kappa de camundongo. Para prevenir a citotoxicidade mediada por anticorpo de células com expressão de PD-L1, por meio da inibição da ligação do receptor FCY, as posições 265 (ácido aspártico) e 297 (asparagina) foram mudadas para alanina (DANA). Shields, RL et al. J. Biol Chem 2001 276 (9): 6591-6604. Para testar a capacidade do anticorpo anti-PD- L1 de acentuar a imunidade antiviral em uma infecção crônica, os camundongos foram infectados no Dia 0 com 2 x 106 unidades formadoras de placa (pfu) de Clone 13 de LCMV ou cepa Armstrong de LCMV como um controle de referência. O esquema do projeto experimental é apresentado na Figura 6. A infecção com o Clone 13 resulta em uma infecção crônica, caracterizada por células T que se expandem, mas são incapazes de eliminar o vírus de maneira eficaz, enquanto o LCMV Armstrong é eliminado no prazo de 8 a 10 dias de infecção. No 14° Dia, os camundongos foram iniciados no tratamento com anti-PD-L1 ou mIgG de controle distribuídos em doses de 10mg/kg 3x/semana. No 21° e 28° dias, a análise da função da célula T de CD8 e dos títulos virais no sangue e nos tecidos foi realizada.
[520] Em consistência com os dados publicados em Barber et. al, Nature 439:682-7 (2006), este exemplo mostra a capacidade do Ab anti-PD-L1 de acentuar a resposta do linfócito citotóxico ao LCMV, após um regime de tratamento de 2 semanas em uma infecção crônica por LCMV. A Figura 7A mostra a % de células T de CD8 que expressam CD107a na sua superfície celular em resposta ao peptídeo específico de gp33 de LCMV. A expressão de CD107a na membrana plasmática, normalmente de expressão intracelular, acompanha o processo de degranulação e, portanto, serve como um marcador substituto para a degranulação. Em relação à resposta de células da infecção aguda por LCMV Armstrong, as células de animais infectados com a cepa crônica, o clone 13, são deficientes em degranulação (grupo Ig de controle), enquanto o bloqueio de PD-L1 foi capaz de restaurar a degranulação de CD8+ para níveis comparáveis àqueles observados na infecção por Armstrong. De maneira similar, a Figura 7B demonstra a % aumentada de células T de CD8 produtoras de IFN-Y em resposta a gp33 de LCMV no grupo tratado com anti- PD-L1 em relação à Ig de controle.
[521] Em seguida, o impacto do Ab anti-PD-L1 na redução ou erradicação do vírus LCMV no sangue e nos tecidos foi testado. Na Figura 8A, os gráficos mostram títulos virais em log no tecido indicado da Ig de controle, e os animais tratados com PD-L1 no 21° e 28° dias após a infecção com o Clone 13 de LCMV. O tratamento com anticorpo foi iniciado no 14° Dia pós-infecção. O bloqueio de PD-L1 resultou em uma redução altamente significativa nos títulos virais no sangue, fígado, cérebro, pulmão e rim. Surpreendentemente, em 3 dos 5 camundongos, o Ab α-PD-L1 reduziu os títulos do LCMV no sangue para níveis abaixo da detecção (<1 x 10-5). Em um experimento subsequente de projeto comparável, a erradicação do vírus no sangue e no fígado foi observada em 5/5 camundongos tratados por 2 semanas com anti-PD-L1 em doses de 10mg/kg e 2 mg/kg 3x/semana (dados não mostrados). O gráfico inferior mostra a cinética de redução de títulos virais no sangue e demonstra uma redução média de 96,8% no grupo tratado com anti-PD-L1 no 28° Dia em relação ao controle. Estes dados sustentam a importância da via PD-1/PD-L1 na inibição de respostas de célula T em infecções crônicas e são consistentes com os efeitos do bloqueio de PD-L1 in vitro em células T obtidas de humanos com infecções crônicas como Hepatite C e HIV.MATERIAIS E MÉTODOSDETERMINAÇÃO DA % DE PRODUÇÃO DE IFN-GAMA POR CÉLULAS T DE CD8 EM RESPOSTA AO PEPTÍDEO DE GP33 DE LCMV
[522] Baços de camundongos infectados foram isolados, e uma suspensão unicelular foi gerada por meio do esmagamento dos órgãos em meio completo: IMDM (Invitrogen Inc., Carlsbad, CA) contendo 10% de soro fetal bovino inativado pelo calor, 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de Penicilina/Estreptomicina e 10 mM de 2-mercaptoetanol. As células vermelhas do sangue foram lisadas com o uso de tampão de lise ACK (0,15 M de NH4Cl, 10 mM de KHCO3, 0,1 mM de EDTA). Para medir as respostas da célula T de CD8 específica de antígeno, os esplenócitos foram lavados em meio completo e reestimulados in vitro por 4 horas com o peptídeo GP33 de LCMV (KAVYNFATC, ProImmune Inc., Bradenton, FL). 1 x 106 esplenócitos foram cultivados em placas de fundo plano de 96 poços com 100 ng/ml de peptídeo GP33 na presença de 100 unidades/ml de interleucina-2 humana (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 1 μl/ml de brefeldina A e 1 μl/ml (diluição 1:1.000) de monensina (BD pharmingen) e anti-FITC de CD107a (clone ID4B, BD Biosciences, San Jose, CA). Após a incubação, as células foram lavadas uma vez em PBS contendo 2% de soro fetal bovino, e marcadores de superfície celular foram manchados com o uso de anticorpos conjugados com fluorocromo: anti-APC de CD8 (clone 53.67, BD Biosciences, San Jose, CA), anti-PerCp-Cy5.5 de CD4 (clone RM4-5, BD Biosciences, San Jose, CA) e anti-PE de PD-1 (clone J43, BD Biosciences, San Jose, CA). Manchamento para IFN-Y intracelular foi efetuado com o uso do kit Cytofix Cytoperm Plus (BD Biosciences, San Jose, CA), de acordo com as instruções do fabricante, usando-se anti-PE-Cy7 de IFN-y (clone XMG1.2, eBioscience Inc. San Diego, CA). Para detectar o número de células T de CD8 específicas de GP33, esplenócitos frescos foram manchados com pentâmeros de GP33 (H2-Db ligado a APC, ProImmune Inc., Bradenton, FL), de acordo com as instruções do fabricante. Os dados foram coletados com o uso de um BD FACSAria (BD Biosciences, San Jose, CA) e analisados com o Software FlowJo (Tree Star Inc. Ashland OR).DETERMINAÇÃO DE TÍTULOS VIRAIS DE LCMV
[523] Células de fibrossarcoma MC57 são infectadas com 10 diluições seriais de homogenato de sangue ou de tecido contendo LCMV em IMDM completo. A reação é então incubada por 2 a 6 horas a 37°C em uma incubadora para cultura de tecidos, em seguida, é sobreposta com DMEM contendo 1% de metilcelulose. Isto é seguido por incubação por 3 a 5 dias e, então, a camada de metilcelulose é removida por meio de aspiração. As células são fixadas com PBS/4% de paraformaldeído e, então, permeabilizadas com 0,5% de Triton-x por 20 minutos, lavadas em PBS e, em seguida, bloqueadas em 10% de FCS por 1 hora com agitação moderada. Manchamento para LCMV é realizado com o anticorpo VL4 (1 hora), lavado 2x e, então, desenvolvido com anti-HRP de rato (1:400) em tampão de bloqueio. Isto é seguido por lavagem 3x e, em seguida, pela adição de substrato o-fenilenodiamina (SIGMA P8806- 50TAB 3mg/tablete) aos poços para o desenvolvimento.EXEMPLO 8BLOQUEIO DE PD-L1 EM CÂNCER
[524] É evidente que muitos tumores exploram a expressão de ligandos de PD-1 como um meio para atenuar as respostas de células T antitumorais. Diversos cânceres humanos foram caracterizados para expressar níveis elevados de PD-L1 tanto em tumores como em leucócitos infiltrantes de tumor e esta elevada expressão de PD-L1 é frequentemente associada com uma prognose pior. Modelos de tumor em camundongos demonstram aumentos similares na expressão de PD-L1 em tumores e demonstram um papel para a via PD-1/PD-L1 na inibição da imunidade tumoral.
[525] No presente documento, apresentamos um experimento que demonstra o impacto do bloqueio de PD-L1 no crescimento tumoral ortotópico de células de carcinoma colorretal murino MC38.Ova em camundongos C57B6 singênicos (Figura 9A). Estas células expressam ovalbumina por via de transdução retroviral e expressam PD-L1, mas não PD-L2 na sua superfície celular, como avaliado por meio de Citometria de Fluxo (histograma - Figura 10A). Os camundongos foram inoculados por via subcutânea com 0,5 milhão de células MC38.Ova no Dia 0. No 1° Dia ou no 14° Dia (quando os tumores alcançaram um tamanho médio de 250 mm3), 10 camundongos/grupo foram tratados com 10mg/kg de anti-PD-L1 (IgG2a-DANA de camundongo YW243.55S70), Ig de controle ou Ab de bloqueio anti-CTLA4, (UC10-4F10-11) 3x/semana para o tempo de duração do estudo. O bloqueio de PD-L1 tanto precoce como em intervenção tardia é altamente eficaz como uma terapia de agente único na prevenção do crescimento tumoral. Em contraste, o bloqueio de CTLA4, outra molécula inibidora expressa em células T, não mostrou qualquer evidência de inibição do crescimento tumoral. Estes resultados demonstram o papel exclusivo do eixo PD-1/PD-L1 em relação a CTLA4/B7 na supressão da resposta imunológica antitumoral e suportam o potencial para o tratamento de cânceres humanos com anticorpos que bloqueiam a interação de PD-L1 com PD-1 e B7.1.MODELO DE TUMOR SINGÊNICO MC38.OVA: MÉTODOS.
[526] No Dia 0, 70 animais foram inoculados por via subcutânea com 0,5 milhão de células MC38.Ova em 100 microlitros de HBSS + matrigel. Com início no D1, 20 camundongos foram recrutados para um dos 2 grupos de tratamento (ver abaixo: grupo 1 ou grupo 2). Permitiu-se o crescimento de tumores nos 40 camundongos restantes até o 14° Dia. Destes 40, 30 camundongos com tumores de tamanhos similares foram recrutados para um dos 3 grupos de tratamento (Grupos 3 a 5). Os tumores foram medidos e os camundongos pesados 2x/semana. Os camundongos não recrutados para os grupos de tratamento abaixo devido ao volume tumoral dissimilar foram eutanasiados:Grupo 1: anticorpo anti-gp120, 10 mg/kg IP, 100 μL, D1,3x/semanaGrupo 2: anticorpo anti-PD-L1, 10 mg/kg IP, 100 μL, D1,3x/semanaGrupo 3: anticorpo anti-gp120, 10 mg/kg IP, 100 μL, D14, 3x/semanaGrupo 4: anticorpo anti-PD-L1, 10 mg/kg IP, 100 μL, D14, 3x/semanaGrupo 5: anticorpo anti-CTLA-4, 10 mg/kg IP, 100 μL, D14, 3x/semana Grupos 1 e 2 iniciaram a dosagem no D1; Grupos 3, 4 e 5, no D14.EXEMPLO 9COMBINAÇÕES DE ANTI-PD-L1 COM OUTROS AGENTES PARA FORNECER EFEITO ANTITUMORAL OU TERAPIA DE ACENTUAÇÃO IMUNOLÓGICA - MODELO MC38.OVA
[527] No Dia 0, 150 animais são inoculados por via subcutânea com 0,5 milhão de células MC38.Ova em 100 microlitros de HBSS + matrigel. Permitiu-se o crescimento de tumores nos camundongos. Os camundongos são pesados e medidos 2x/semana até o 11° Dia (quando o volume tumoral está entre 100 a 200 mm3). No 11° Dia, após a medição tumoral, os camundongos são recrutados para 1 dos 12 grupos de tratamento abaixo. Os camundongos não recrutados para os grupos de tratamento abaixo devido ao volume tumoral dissimilar são eutanasiados. O tratamento com gemcitabina (Grupo 4) é iniciado no 12° Dia, enquanto o tratamento para os grupos de anticorpos restantes é iniciado no 14° Dia. Todos os volumes são de 100 μl em veículo inerte, com detalhes adicionais, como relatado abaixo:Grupo 1: anticorpo anti-gp120, 10 mg/kg IP, 100 μL, 3x/semana x 5, n=10Grupo 2: anticorpo anti-PD-L1, 10 mg/kg IP, 100 μL, 3x/semana x 5, n=10Grupo 3: anticorpo anti-VEGF, 5 mg/kg IP, 100 μL, 2x/semana x 5, n=10Grupo 4: Gemcitabina, 40 mg/kg IP, 100 μl, 12°, 16°, 20° Dias, n=10Grupo 5: anticorpo anti-PD-L1 + anticorpo anti-gp120, n=10Grupo 6: anticorpo anti-PD-L1 + anticorpo anti-VEGF, n=10Grupo 7: anticorpo anti-PD-L1 + Gemcitabina, n=10Grupo 8: anticorpo anti-gp120 + Gemcitabina, n=10Grupo 9: anticorpo anti-gp120 + anti-VEGF, n=1012° Dia: Os camundongos do grupo 1 são sangrados (100 microlitros) por via retro-orbital, sob anestesia, para análise de CBC.14° Dia e 22° Dia: Os camundongos do grupo 4 são sangrados (100 microlitros) por via retro-orbital, sob anestesia, para análise de CBC.19° Dia: Todos os camundongos, exceto o grupo 4, são sangrados (100 microlitros) por via retro-orbital, sob anestesia, para análise de CBC.26° Dia: Todos os camundongos, exceto o grupo 4, são sangrados (100 microlitros) por via retro-orbital, sob anestesia, para análise de PK.
[528] Os tumores são medidos e os camundongos pesados 2X/semana. Os animais que exibem perda de peso de >15% serão pesados diariamente e eutanasisados, caso exibam perda de >20% do peso corporal. Os camundongos serão eutanasisados quando os volumes tumorais excederem 3.000 mm3, ou após 3 meses, caso os tumores não se formem.
[529] Este estudo mostra (Figura 10) que o bloqueio de PD-L1 foi mais eficaz que D-VEGF e um regime de indução de gemcitabina isoladamente.EXEMPLO 10EXPRESSÃO DE ANTICORPO ANTI-PD-L1 EM CÉLULAS DE MAMÍFEROS
[530] Este exemplo ilustra a preparação de formas potencialmente glicosiladas de anticorpo anti-PD-L1 por meio de expressão recombinante em células de mamíferos.
[531] O vetor, pRK5 (ver EP 307.247, publicado em 15 de março de 1989), é empregado como o vetor de expressão. Opcionalmente, o DNA que codifica a cadeia leve e/ou pesada do anticorpo é ligado a pRK5 com enzimas de restrição selecionadas para permitir a inserção de tal DNA por meio do uso de métodos de ligação, como descrito em Sambrook et al., supra.
[532] Em uma modalidade, as células hospedeiras selecionadas podem ser células 293. Células 293 humanas (ATCC CCL 1573) são cultivadas para a confluência em placas de cultura de tecidos em meio, como DMEM suplementado com soro fetal bovino, e, opcionalmente, componentes de nutrientes e/ou antibióticos. Cerca de 10 μg de DNA que codifica o anticorpo pRK5 é misturado com cerca de 1 μg de DNA que codifica o gene de RNA VA [Thimmappaya et al., Cell, 31:543 (1982)] e dissolvido em 500 μL de 1 mM de Tris-HCl, 0,1 mM de EDTA, 0,227 M de CaCl2. A esta mistura é adicionado, gota a gota, 500 μL de HEPES a 50 mM (pH 7,35), 280 mM de NaCl, 1,5 mM de NaPO4, e permite-se que um precipitado seja formado por 10 minutos a 25°C. O precipitado é suspenso e adicionado às células 293, e permite-se que este seja fixado por cerca de 4 horas a 37°C. O meio de cultura é aspirado e 2 ml de glicerol a 20% em PBS é adicionado por 30 segundos. As células 293 são então lavadas com meio livre de soro, meio fresco é adicionado e as células são incubadas por cerca de 5 dias.
[533] Aproximadamente 24 horas após as transfecções, o meio de cultura é removido e substituído por meio de cultura (isolado) ou meio de cultura contendo 200 μCi/ml de 35S-cisteína e 200 μCi/ml de 35S-metionina. Após 12 horas de incubação, o meio condicionado é coletado, concentrado em um filtro de rotação e carregado em um gel de SDS a 15%. O gel processado pode ser seco e exposto a um filme por um período de tempo selecionado para revelar a presença do anticorpo. As culturas contendo células transfectadas podem ser submetidas a incubação adicional (em meio livre se soro) e o meio é testado em bioensaios selecionados.
[534] Em uma técnica alternativa, o anticorpo pode ser introduzido em células 293 de maneira transiente por meio do uso do método de sulfato de dextrano descrito por Somparyrac et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 12:7575 (1981). Células 293 são cultivadas até a máxima densidade em um frasco rotativo, e 700 μg de DNA que codifica o anticorpo pRK5 é adicionado. As células são inicialmente concentradas no frasco rotativo por meio de centrifugação e lavadas com PBS. O precipitado DNA-dextrano é incubado no pélete celular por 4 horas. As células são tratadas com 20% de glicerol por 90 segundos, lavadas com meio de cultura de tecidos, e reintroduzidas no frasco rotativo contendo meio de cultura de tecidos, 5 μg/ml de insulina bovina e 0,1 μg/ml de transferrina bovina. Após cerca de 4 dias, o meio condicionado é centrifugado e filtrado para a remoção de células e detritos. A amostra contendo o anticorpo expresso pode então ser concentrada e purificada por meio de qualquer método selecionado, como diálise e/ou cromatografia em coluna.
[535] Em outra modalidade, o anticorpo pode ser expresso em células CHO. O DNA que codifica o anticorpo ligado a pRK5 pode ser transfectado para células CHO por meio do uso de reagentes conhecidos, como CaPO4 ou DEAE-dextrano. Como descrito acima, as culturas de células podem ser incubadas, e o meio substituído por meio de cultura (isolado) ou meio contendo um radioidentificador como 35S-metionina. Após determinar a presença do anticorpo, o meio de cultura pode ser substituído por meio livre de soro. Preferivelmente, as culturas são incubadas por cerca de 6 dias e, então, o meio condicionado é colhido. O meio contendo o anticorpo expresso pode então ser concentrado e purificado por meio de qualquer método selecionado.
[536] As variantes etiquetadas por epítopo do anticorpo também podem ser expressas em células CHO hospedeiras. O DNA que codifica o anticorpo ligado a pRK5 pode ser subclonado do vetor pRK5. O inserto de subclone pode ser submetido a PCR para fusão estrutural com uma etiqueta de epítopo selecionada, como uma etiqueta de poli-His em um vetor de expressão de baculovírus. O DNA etiquetado por poli-His que codifica o inserto de anticorpo pode então ser subclonado em um vetor acionado por SV40 contendo um marcador de seleção, como DHFR, para a seleção de clones estáveis. Por fim, as células CHO podem ser transfectadas (como descrito acima) com o vetor acionado por SV40. A identificação pode ser realizada, como descrito acima, para verificar a expressão. O meio de cultura contendo o anticorpo etiquetado por poli-His expresso pode então ser concentrado e purificado por meio de qualquer método selecionado, como cromatografia de afinidade Ni2+-quelato.
[537] O anticorpo também pode ser expresso em células CHO e/ou COS por meio de um procedimento de expressão transiente, ou em células CHO por meio de outro procedimento de expressão estável.
[538] A expressão estável em células CHO é realizada por meio do uso do procedimento a seguir. As proteínas são expressas como um construto de IgG (imunoadesina), em que as sequências de codificação das formas solúveis (por exemplo, domínios extracelulares) das respectivas proteínas são fundidas a uma sequência de região constante de IgG1 contendo a dobradiça, domínios CH2 e CH2 e/ou uma forma etiquetada por poli-His.
[539] Após a amplificação por PCR, os respectivos DNAs são subclonados em um vetor de expressão CHO com o uso de técnicas padrão, como descrito em Ausubel et al., Current Protocols of Molecular Biology, Unit 3.16, John Wiley and Sons (1997). Vetores de expressão CHO são construídos para apresentarem sítios de restrição compatíveis 5= e 3= do DNA de interesse para permitir o embaralhamento conveniente de cDNA=s. O vetor usou expressão em células CHO como descrito em Lucas et al., Nucl. Acids Res. 24:9 (1774-1779 (1996), e usa o promotor/acentuador precoce de SV40 para acionar a expressão do cDNA de interesse, e a diidrofolato redutase (DHFR). A expressão de DHFR permite a seleção da manutenção estável do plasmídeo após a transfecção.
[540] Doze microgramas do DNA de plasmídeo desejado são introduzidos em aproximadamente 10 milhões de células CHO com o uso de reagentes de transfecção comercialmente disponíveis SUPERFECT®(Quiagen), DOSPER® ou FUGENE® (Boehringer Mannheim). As células são cultivadas como descrito em Lucas et al., supra. Aproximadamente 3 x 10-7 células são congeladas em uma ampola para crescimento e produção posteriores, como descrito abaixo.
[541] As ampolas contendo o DNA de plasmídeo são descongeladas em banho de água e misturadas por meio de vórtice. Os conteúdos são pipetados em um tubo de centrífuga contendo 10 mL de meio e centrifugados a 1.000 rpm por 5 minutos. O sobrenadante é aspirado e as células são ressuspensas em 10 mL de meio seletivo (PS20 filtrado a 0,2 μm com 5% de soro fetal bovino diafiltrado a 0,2 μm). As células são então aliquotadas em um frasco rotativo de 100 mL contendo 90 mL de meio seletivo. Após 1 a 2 dias, as células são transferidas para um frasco rotativo de 250 mL preenchido com 150 mL de meio de crescimento seletivo e incubadas a 37°C. Após outros 2 a 3 dias, frascos rotativos de 250 mL, 500 mL e 2000 mL são semeados com 3 x 105 células/mL. O meio celular é trocado por meio fresco por centrifugação e ressuspensão em meio de produção. Embora qualquer meio CHO adequado possa ser empregado, um meio de produção descrito na Patente US N° Série 5.122.469, publicada em 16 de junho de 1992, pode, de fato, ser usado. Um frasco rotativo de produção de 3L é semeado com 1,2 x 106 células/mL. No Dia 0, o número de células e o pH são determinados. No 1° Dia, o frasco rotativo é amostrado e a injeção de ar filtrado é iniciada. No 2° Dia, o frasco rotativo é amostrado, a temperatura é alterada para 33°C, e é usado 30 mL de glicose a 500 g/L e 0,6 mL de antiespumante a 10% (por exemplo, 35% de emulsão de polidimetilsiloxano, Dow Corning 365 Medical Grade Emulsion). Durante a produção, o pH é ajustado conforme necessário para que seja mantido em torno de 7,2. Após 10 dias, ou até a queda da viabilidade para abaixo de 70%, a cultura de células é colhida por meio de centrifugação e de filtração em um filtro de 0,22 μm. O filtrado foi tanto armazenado a 4°C como imediatamente carregado em colunas para a purificação.
[542] Nos contrutos etiquetados por poli-His, as proteínas são purificadas com o uso de uma coluna de Ni-NTA (Qiagen). Antes da purificação, imidazola é adicionada ao meio condicionado em uma concentração de 5 mM. O meio condicionado é bombeado em uma coluna de Ni-NTA de 6 ml equilibrada a 4°C, em 20 mM de Hepes, pH 7,4, tampão contendo 0,3 M de NaCl e 5 mM de imidazola em uma taxa de fluxo de 4 a 5 ml/min. Após o carregamento, a coluna é lavada com tampão de equilíbrio adicional e a proteína eluída com tampão de equilíbrio contendo 0,25 M de imidazola. A proteína altamente purificada é posteriormente dessalinizada em um tampão de armazenamento contendo 10 mM de Hepes, 0,14 M de NaCl e 4% de manitol, pH 6,8, com uma coluna G25 Superfine (Pharmacia) de 25 ml e armazenada a -80°C.
[543] Contrutos de imunoadesina (contendo Fc) são purificados no meio condicionado, como segue. O meio condicionado é bombeado em uma coluna Protein A (Pharmacia) de 5 ml, que foi equilibrada em 20 mM de tampão fosfato de Na, pH 6,8. Após o carregamento, a coluna é lavada extensivamente com tampão de equilíbrio antes da eluição com 100 mM de ácido cítrico, pH 3,5. A proteína eluída é imediatamente neutralizada por meio da coleta de frações de 1 ml em tubos contendo 1 M de tampão Tris a 275 μL, pH 9. A proteína altamente purificada é posteriormente dessalinizada em tampão de armazenamento, como descrito acima para as proteínas etiquetadas por poli-His. A homogeneidade é avaliada por géis de poliacrilamida de SDS e por sequenciamento de aminoácidos N-terminal por meio de degradação de Edman.EXEMPLO 11EXPRESSÃO DE ANTICORPO ANTI-PD-L1 EM E. COLI
[544] Este exemplo ilustra a preparação de uma forma não glicosilada de anticorpo anti-PD-L1 por meio de expressão recombinante em E. coli.
[545] A sequência de DNA que codifica o anticorpo anti-PD-L1 é inicialmente amplificada por meio do uso de iniciadores de PCR selecionados. Os iniciadores devem conter sítios de enzimas de restrição que correspondam aos sítios de enzimas de restrição no vetor de expressão selecionado. Uma variedade de vetores de expressão pode ser empregada. Um exemplo de vetor adequado é pBR322 (derivado de E. coli; ver Bolivar et al., Gene, 2:95 (1977)) que contém genes para resistência a ampicilina e tetraciclina. O vetor é digerido com enzima de restrição e defosforilada. As sequências amplificadas por PCR são então ligadas ao vetor. O vetor irá, preferivelmente, incluir sequências que codifiquem um gene de resistência a antibiótico, um promotor trp, um líder poli- His (incluindo os seis primeiros códons STII, a sequência poli-His e o sítio de clivagem de enteroquinase), a região de codificação de NPOR, o terminador de transcrição lambda e um gene argU.
[546] A mistura de ligação é então usada para transformar uma cepa E. coli selecionada por meio do uso dos métodos descritos em Sambrook et al., supra. Os transformantes são identificados pela sua capacidade de crescimento em placas LB, e as colônias com resistência a antibiótico são então selecionadas. O DNA de plasmídeo pode ser isolado e confirmado por meio de análise de restrição e sequenciamento de DNA.
[547] Clones selecionados podem ser cultivados de um dia para o outro em meio de cultura líquido, como LB Broth suplementado com antibióticos. A cultura de um dia para o outro pode ser usada posteriormente para inocular uma cultura em maior escala. As células são então cultivadas até uma densidade óptica desejada, durante a qual o promotor de expressão é ativado.
[548] Após o cultivo das células por mais algumas horas, as células podem ser colhidas por meio de centrifugação. O pélete celular obtido pela centrifugação pode ser solubilizado por meio do uso de vários agentes conhecidos na técnica, e o anticorpo solubilizado pode então ser purificado por meio do uso de uma coluna de quelação de metal em condições que permitam a justa ligação do anticorpo.
[549] O anticorpo anti-PD-L1 também pode ser expresso em E. coli em uma forma etiquetada por poli-His, com o uso do procedimento a seguir. O anticorpo que codifica o DNA é inicialmente amplificado por meio do uso de iniciadores de PCR selecionados. Os iniciadores contêm sítios de enzimas de restrição que correspondem aos sítios de enzimas de restrição no vetor de expressão selecionado, e outras sequências úteis que oferecem, de maneira eficaz e confiável, iniciação de tradução, purificação rápida em uma coluna de quelação de metal e remoção proteolítica com enteroquinase. As sequências etiquetadas por poli-His amplificadas por PCR são então ligadas a um vetor de expressão, que é usado para transformar um hospedeiro E. coli com base na cepa 52 (W3110 fuhA(tonA) lon galE rpoHts(htpRts) clpP(lacIq). Ostransformantes são inicialmente cultivados em LB contendo 50 mg/ml de carbenicilina a 30°C, com agitação, até atingir uma O.D.600 de 3 a 5. As culturas são então diluídas 50 a 100 vezes em meio CRAP (preparado por meio da mistura de 3,57 g de (NH4)2SO4, 0,71 g de citrato de sódioA2H2O, 1,07 g de KCl, 5,36 g de extrato de levedura Difco, 5,36 g de hycase SF Sheffield em 500 mL de água, bem como 110 mM de MPOS, pH 7,3, 0,55% (p/v) de glicose e 7 mM de MgSO4) e cultivadas por aproximadamente 20 a 30 horas a 30°C, com agitação. Amostras são removidas para verificar a expressão por meio da análise de SDS-PAGE, e a cultura a granel é centrifugada para peletizar as células. Os péletes celulares são congelados até a purificação e o redobramento.
[550] A pasta de E. coli de fermentações a 0,5 a 1 L (péletes de 6 a 10 g) é ressuspensa em 10 volumes (p/v) em 7 M de guanidina, 20 mM de Tris, tampão de pH 8. Sulfito de sódio sólido e tetrationato de sódio são adicionados para produzir concentrações finais de 0,1M e 0,02 M, respectivamente, e a solução é agitada de um dia para o outro a 4°C. Esta etapa resulta em uma proteína desnaturada com todos os resíduos de cisteína bloqueados por sulfitolização. A solução é centrifugada a 40.000 rpm em uma ultracentrífuga Beckman por 30 min. O sobrenadante é diluído com 3 a 5 volumes de tampão de coluna de quelação de metal (6 M de guanidina, 20 mM de Tris, pH 7,4) e filtrado em filtros de 0,22 micron para purificação. Dependendo da condição, o extrato purificado é carregado em uma coluna de quelação de metal de Ni-NTA Qiagen de 5 ml equilibrada no tampão de coluna de quelação de metal. A coluna é lavada com tampão adicional contendo 50 mM de imidazola (Calbiochem, Utrol grade), pH 7,4. A proteína é eluída com tampão contendo 250 mM de imidazola. As frações contendo a proteína desejada foram acumuladas e armazenadas a 4°C. A concentração de proteína é estimada pela sua absorbância em 280 nm por meio do uso do coeficiente de extinção calculado com base na sua sequência de aminoácidos.
[551] As proteínas são redobradas por meio da diluição lenta da amostra em tampão de redobramento preparado fresco que consiste de: 20 mM de Tris, pH 8,6, 0,3 M de NaCl, 2,5 M de ureia, 5 mM de cisteína, 20 mM de glicina e 1 mM de EDTA. Volumes de redobramento são escolhidos de forma que a concentração final de proteína seja entre 50 a 100 microgramas/ml. A solução de redobramento é agitada suavemente a 4°C por 12 a 36 horas. A reação de redobramento é arrefecida bruscamente por meio da adição de TFA em uma concentração final de 0,4% (pH de aproximadamente 3). Antes da purificação adicional da proteína, a solução é filtrada em um filtro de 0,22 micron, e acetonitrila é adicionado à concentração final de 2 a 10%. A proteína redobrada é cromatografada em uma coluna de fase reversa R1/H Poros com o uso de um tampão móvel de 0,1% de TFA com eluição, com um gradiente de acetonitrila de 10 a 80%. As alíquotas de frações com absorbância em A280 são analisadas em géis de poliacrilamida de SDS, e as frações contendo proteína redobrada homogênea são acumuladas. Geralmente, as espécies de muitas proteínas redobradas apropriadamente são eluídas nas concentrações mais baixas de acetonitrila, uma vez que essas espécies são as mais compactas com seus interiores hidrofóbicos protegidos contra a interação com a resina de fase reversa. As espécies agregadas são geralmente eluídas em concentrações de acetonitrila mais altas. Além de separar formas maldobradas de proteínas da forma desejada, a etapa de fase reversa também remove endotoxina das amostras.
[552] As frações contendo os anticorpos anti-PD-L1 dobrados desejados são acumulados, e a acetonitrila removida com o uso de uma corrente suave de nitrogênio direcionada para a solução. As proteínas são formuladas em 20 mM de Hepes, pH 6,8 com 0,14 M de cloreto de sódio e 4% de manitol, por meio de diálise ou filtração em gel, com o uso de resinas de G25 Superfine (Pharmacia) equilibradas no tampão de formulação e filtradas de maneira estéril.

Claims (35)

1. ANTICORPO ANTI-PD-L1, caracterizado por compreenderuma sequência de região variável de cadeia leve e uma sequência de região variável de cadeia pesada, em que:(i) a região variável de cadeia pesada compreende uma HVR- H1, HVR-H2 e HVR-H3, em que:(i) a HVR-H1 consiste na sequência de aminoácidos de SEQID NO: 15;(ii) a HVR-H2 consiste na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 16;(iii) a HVR-H3 consiste na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; e(ii) a região variável de cadeia leve compreende uma HVR-L1, HVR-L2 e HVR-L3, em que:(iv) a HVR-L1 consiste na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 17;(v) a HVR-L2 consiste na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 18;(vi) a HVR-L3 consiste na sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 19.
2. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por compreender ainda:(a) sequências estruturais de cadeia pesada de região variável, justapostas entre as HVRs, conforme a fórmula: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)- (HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), e(b) sequências estruturais de cadeia leve de região variável, justapostas entre as HVRs, conforme a fórmula: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)- (HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4).
3. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelas sequências estruturais serem derivadas de sequências estruturais consenso humanas.
4. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelas sequências estruturais de cadeia pesada de região variável serem sequências estruturais de consenso VH de subgrupo III.
5. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado por uma ou mais das sequências estruturais serem como segue:HC-FR1 é EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:4);HC-FR2 é WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO:5);HC-FR3 é RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6);HC-FR4 é WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:7).
6. ANTICORPO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 4 a 5, caracterizado pelas sequências estruturais de cadeia leve de região variável serem sequências estruturais consenso VL de kappa I.
7. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado por uma ou mais das sequências estruturais serem as seguintes: LC-FR1 é DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO:11);LC-FR2 é WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO:12);LC-FR3 é GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO:13); eLC-FR4 é FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:14).
8. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado por:(i) as sequências estruturais de cadeia pesada variável serem as seguintes:(i) HC-FR1 é EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:4);(ii) HC-FR2 é WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO:5);(iii) HC-FR3 é RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6);(iv) HC-FR4 é WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:7); e(ii) as sequências estruturais de cadeia leve variável serem as seguintes:(iii) LC-FR1 é DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ IDNO:11);(iv) LC-FR2 é WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO:12);(v) i) LC-FR3 é GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:13);(vi) LC-FR4 é FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:14).
9. ANTICORPO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado por compreender ainda uma região constante humana.
10. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a região constante é selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4.
11. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pela região constante ser IgG1.
12. ANTICORPO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado por compreender ainda uma região constante murina.
13. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pela região constante ser selecionada a partir do grupo que consiste em IgG1, IgG2A, IgG2B e IgG3.
14. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pel região constante ser IgG2A.
15. ANTICORPO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 9 a 14, caracterizado por possuir uma função efetora reduzida ou mínima.
16. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pela função efetora mínima resultar de uma mutação Fc menos efetora.
17. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pela mutação Fc menos efetora ser N297A.
18. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pela mutação Fc menos efetora ser D265A/N297A.
19. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pela função efetora mínima resultar da aglicosilação.
20. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender o anticorpo anti-PD-L1, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
21. ARTIGO MANUFATURADO, caracterizado porcompreender a composição, conforme definida na reivindicação 20, e pelo menos um agente quimioterápico.
22. ARTIGO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterápico é gemcitabina.
23. ARTIGO MANUFATURADO, caracterizado porcompreender a composição, conforme definida na reivindicação 20, e pelo menos um antibiótico.
24. ARTIGO MANUFATURADO, caracterizado porcompreender a composição, conforme definida na reivindicação 20, e um agente antiviral.
25. ARTIGO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo agente antiviral ser um inibidor de transcriptase reversa.
26. ARTIGO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo inibidor de transcriptase reversa ser um inibidor da polimerase.
27. ARTIGO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo agente antiviral ser um inibidor de protease.
28. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme definida na reivindicação 20, caracterizado por ser na produção de um medicamento para tratar ou retardar a progressão de câncer.
29. USO, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo câncer ser selecionado dentre o grupo que consiste em: câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de ovário, melanoma, câncer de bexiga, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de glândula salivar, câncer de estômago, gliomas, câncer de tireoide, câncer de timo, câncer epitelial, cânceres de cabeça e de pescoço, câncer gástrico e pancreático.
30. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme definida na reivindicação 20, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de infecções.
31. USO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pela infecção ser crônica.
32. USO, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pela infecção crônica ser persistente.
33. USO, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pela infecção crônica ser latente.
34. USO, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pela infecção crônica ser lenta.
35. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 34, caracterizado pela infecção resultar de um patógeno selecionado do grupo que consiste em uma bactéria, um vírus, um fungo e um protozoário.
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