CH268838A - Procédé de préparation de la 5,6-diméthoxy-8-aminoquinoléine. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de la     5,6-diméthoxy-8-aminoquinoléine.       La présente invention est relative à un  procédé de préparation de la     5,6-dimétlioxy-8-          aminoquinoléine,    représentée par la formule:  
EMI0001.0004     
    très utile en tant qu'intermédiaire dans la  préparation de certains composés thérapeuti  ques.  



       Ge    procédé est caractérisé en ce qu'on fait  réagir à température élevée du     4-acétamino-          5-nitrovératrol    et. de la glycérine, en présence  d'acide     arsénique    et d'acide sulfurique con  centré, en ce que l'on interrompt     brusquement     la réaction après une brève période de temps,  isole la     5,6-diméthoxy-8-nitroquinoléine    et ré  duit le groupe nitro en     groupe        amino.     



  Dans une réalisation avantageuse de ce  procédé, on prépare un mélange de 4-.       acétamino-5-nitrovératrol,    de glycérine et  d'acide arsénique à une température supé  rieure à 150  C environ, on ajoute de l'acide  sulfurique concentré pour provoquer une  réaction vive,     exothermique,    on laisse la réac  tion se poursuivre pendant une brève période  de temps puis on l'interrompt brusquement,  on sépare la     5,6-diméthoxy-8-nitroquinoléine       et on la transforme en composé     8-amino    cor  respondant.  



       Dans    un autre mode (le mise en     oeuvre    du  procédé, on prépare un     mélange    de     4-acét-          amino-5-nitrovératrol,    de glycérine, d'acide  sulfurique concentré et d'acide arsénique à  une température suffisante pour déclencher  une vive réaction exothermique, on laisse cette  réaction se poursuivre pendant environ 90  secondes puis on l'arrête brusquement, on  extrait la     5,6-diméthoxy-8-nitroquinoléine    du.

    mélange de réaction et on soumet ce composé  à une réduction par le chlorure     stanneux    pour,  le convertir en composé     8-amino    correspon  dant, et on extrait la     5,6-diméthoxy-amino-          quinoléine.     



  Le produit obtenu selon la présente inven  tion a été décrit dans le brevet américain  N  1.879538, mais il s'est révélé difficile de le  préparer, que ce soit par la méthode de syn  thèse décrite par     Schonhofer    ou par d'autres  méthodes connues. C'est ainsi que l'on a tenté  d'obtenir la     5,6-diméthoxy-8-nitroquinoléine     au moyen de la réaction de     Skraup    ordinaire,  en utilisant le     4-amino-5-nitrovératrol,    avec  l'intention de convertir le composé     8-nitro     correspondant en le composé     8-amino    recher  ché.

       plais    la réaction aboutit à un produit  résiduel à partir duquel il n'a pas été possible  d'isoler de la     5,6-diméthoxy-8-nitroquinoléine.     



  La durée pendant laquelle on laisse la  réaction de condensation se poursuivre est  d'environ 90 secondes de préférence. Lors-      qu'on     arréte    la réaction au bout de 60 se  condes     environ,    on obtient     des    quantités     im-          portantes    de     4-acétamino-5-nitrovératrol        di-          acétyle    avec un rendement presque nul en la  quinoléine substituée recherchée. La durée de  réaction peut être prolongée jusqu'à     quelques     minutes.

   Cependant, lorsqu'on augmente la  durée de la réaction sensiblement au-delà de  90 secondes, il se forme des quantités exagé  rées de matières     résiduelles    et solubles dans  les bases, entraînant des rendements sensible  ment réduits en la     quinoléine    substituée voulue,  et une plus grande difficulté d'extraction du  produit cherché. Une durée de réaction d'en  viron 15 minutes ne permet d'obtenir sensi  blement     aucune    quantité     d11    produit recher  ché.  



  Ainsi, il est favorable de laisser la réac  tion se poursuivre assez longtemps pour don  ner     laie    quantité substantielle de la     5,6-di-          méthoxy-8-nitroquinoléine    voulue, mais de  l'interrompre brusquement avant qu'il n'ait  pu se produire     raz    clivage appréciable du  groupement     méthoxyle    extrêmement labile de  la position para par rapport au groupement  nitro et, en outre, pour éviter le plus possible  la réaction concurrente par laquelle ce grou  pement     méthoxyle    est     converti    en groupement  hydroxyle.  



  On     transforme    la     5,6-diméthoxy-8-nitro-          quinoléine    en composé     8-amino        correspondant     par réduction, de préférence, au moyen de  chlorure     stannellx.    Le clivage du groupement       5-méthoxy    est sensiblement évité en condui  sant la réduction à basse température. Cette  réduction produit un complexe d'étain dont  on peut libérer la     5,6-diméthoxy-8-amino-          quinoléine    par un traitement prudent au  moyen     d'une    forte solution basique, en main  tenant là encore une basse température.

   On  ajoute lentement 1a solution alcaline qui pro  voque d'abord la précipitation d'un sel       d'étain.        Celui-ci    se     redissout    lorsqu'une plus  forte     quantité    d'alcali est ajoutée et il se  forme, enfin, un précipité constitué par la       5,6-diméthoxy-8-aminoquinoléine    recherchée.  Ce produit est assez instable et susceptible de  s'oxyder à l'air.

      <I>Exemple:</I>  On soumet une glycérine     relativement     sèche     (qualité    dynamite) à une dessiccation  supplémentaire en la chauffant     dans    un réci  pient d'évaporation à environ     165-1700'0     pendant 15 minutes     environ.    Pendant     que    la  glycérine est encore au-dessus de 150  C, on  en mélange rapidement 365     cm3    à 70     g    d'acide  arsénique et 120 g de     4-acétamino-5-nitro-          vératrol.    On met le mélange en     suspension     poussée en l'agitant et on ajoute lentement       :

  I50    cm' d'acide sulfurique concentré en le  versant le long des bords du flacon, pendant  que le mélange est continuellement agité par       lui    mouvement de rotation par exemple.  



  De préférence, on achève les opérations  ci-dessus avant que la température du mé  lange ne soit tombée     au-dessous        dei    150 C,  mais on peut toutefois la laisser descendre     au-          dessous    de 150  C et la ramener à 150  C par  chauffage prudent, et avec     agitation.     



  Après quelques secondes à cette tempéra  ture élevée, une réaction vivement exother  mique se déclenche. On continue à agiter le  mélange pendant cette réaction. On laisse la  réaction se     poursuivre    pendant environ 90 se  condes, puis on l'interrompt brusquement,  commodément, en versant le     mélange    dans en  viron 1,5 litre d'eau glacée.  



  On forme     ainsi    -une solution acide que l'on  filtre pour enlever la matière insoluble, on  rend le filtrat alcalin au moyen d'une solu  tion     d'environ    400 g de soude caustique qui  donne un précipité de     5,6-diméthoxy-8-nitro-          guinoléine.    On sépare celle-ci et on la dissout       dans        400        crri3        d'acide        chlorhydrique    à     10        %.     On filtre la solution résultante et on     repré-          cipite    la     5,

  6-diméthoxy-8-nitroquinoléine    à  partir     d11    filtrat acide par l'ammoniaque. On  peut faire recristalliser le produit à partir de       600        cm@        d'alcool    à     70        %        pour        donner        environ     47 g     d'aiguilles    de couleur marron fondant à       127-128     C.  



  A une solution bien     agitée    de 104 g de       dihydrate    de     chlorure        stanneux        dans    300     cm3     d'acide chlorhydrique (densité =<B>1,19)</B> re  froidi en dessous de 10  C dans un bain de  glace, on ajoute goutte à goutte une solution      de 26 g de     5,6-dimétlio:.y-8-nitroqtûnoléine     dans 100     cin'        d'acide    chlorhydrique (den  sité = 1,19).

   Après cette addition, on agite  la solution pendant environ une heure à 10 C,  puis on la laisse se réchauffer à la tempéra  ture ambiante et on l'agite deux heures ou  plus. 11 se forme dans le mélange de réaction  un précipité jaune serin d'un complexe d'étain  et celui-ci se     redissout    par l'addition d'eau  tiède. La solution résultante de couleur rouge  orangé, refroidie au bain de glace, est rendue  fortement alcaline par une addition prudente  d'une solution concentrée clé soude caustique,  en ajoutant de la glace pour maintenir la  température en     dessous    de 20" C.

   Au cours  de l'addition de soude caustique, un sel  d'étain     commence    par se précipiter pour se       redissoudre        lorsqu'une    plus grande quantité  d'alcali a été ajoutée et, enfin, la     5,6-di-          méthoxy-8-aminoquinoléine    se sépare sous la  forme de     microplaquettes    que l'on lave éner  giquement à l'eau. On obtient ainsi 22 g  (96%) de     5,6-diméthoxv-8-amiiioq-Liinoléine          sensiblement    pure fondant. à     148-149 C.  

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation de la 5,6-di- méthoxy-8-aminoquinoléine, caractérisé en ce que l'on fait réagir à température élevée du 4-acétamino-5-nitrovératrol et de la glycérine, en présence d'acide arsénique et d'acide sul furique concentré, en ce que l'on interrompt brusquement la réaction après une brève pé riode de temps, isole la 5,6-diinéthoxy-8-nitro- quinoléine et réduit le groupe nitro en groupe amino. SOLTSS-REVENDICATION S 1.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on prépare un mélange de 4-acét- amino-5-nitrovératrol, de glycérine et d'acide arsénique à unetempératuresupérieuire à 150 C, qu'on ajoute de l'acide sulfurique concentré pour provoquer une réaction vive, exothermi que, qu'on laisse la réaction se poursuivre pen dant une brève période de temps, qu'on inter rompt brusquement la réaction, qu'on sépare la 5,6-diméthoxy-8-nitroquinoléine et qu'on transforme ce composé nitro en composé 8-amino correspondant. 2.

   Procédé selon la revendication, earac- térisé en ce qu'on prépare un mélange de 4 - acétamino - 5 - nitrovératrol, de glycérine, d'acide sulfurique concentré et d'acide arsé- nique à une température suffisante pour dé clencher une vive réaction, exothermique, que l'on laisse se poursuivre pendant 90 secondes environ, qu'on interrompt brusquement la réaction, qu'on extrait la 5,6-dimétlioxy-8- nitroquinoléine du mélange de réaction et qu'on soumet ce composé 8-nitro à la.

   réduc tion par le chlorure stanneux pour le conver tir en composé 8-amino correspondant que l'on isole. 3. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on interrompt la. réaction avant qu'il se soit. produit. un clivage sensible du substituant méthoxyle en position para par rapport au groupement nitro. 4. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on interrompt la réaction ini tiale avant la formation de quantités substan tielles de matières solubles dans les alcalis.