CH276855A - Procédé de préparation de l'acide 4-amino-2-hydroxy-benzoïque. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de l'acide     4-amino-2-hydroxy-benzoïque.       L'acide     4-amino-2-hydroxy-benzoïque    (ap  pelé aussi     4-amino-salicylique)    n'a été pré  paré, jusqu'ici, que par réduction du dérivé  nitré correspondant., lui-même obtenu par trois  voies principales:  1  A partir du     4-nitro-2-acétamino-toluène          (Naelting,    Collin, Ber.     Chem.    Gesell. 17,  p. 269).

   Le corps est oxydé en acide     nitro-          acétyl    -     antliranilique,    qu'on     désaeétyle    et       diazote.    Le remplacement du groupe     diazo     par un     oxhydrile    phénolique, dans les condi  tions les plus favorables, conduit à un mé  lange d'acide     nitro-salicylique    et de     métani-          trophénol,    par suite d'une décarboxylation  simultanée.

   La perte de rendement au cours  de cette seule opération atteint.     501/o.    Cette  méthode a été décrite par     Seidel    et     Bittner     (Mon. fief.     für        Chemie    23, p.     -131),    puis par       Rupe    et     liersten        (Helv.    9, 582<B>[19261).</B>  



  2  A partir de la     4-nitro-phtalimide        (Sei-          del    et     Bittner    (Mon.     Hef.        fiir        Chemie    [1902]  23, p. 423); par dégradation d'Hoffmann, on  obtient. un mélange des acides 4- et     5-nitro-          anthraniliques,    dont la séparation est fort  laborieuse.  



  3  Par chauffage de l'acide     2-chloro-4-          nitro-benzoïque    avec la chaux et la poudre de  cuivre     (Ullinann,    Wagner,     Liebigs        Ann.    355,  p. 360).   La réduction de l'acide nitré est, elle  même, rendue difficile par la très facile     dé-          carboxy        lation    de l'acide     amino-salicylique,    de    sorte que le rendement final, calculé à partir  des produits de départ, est très faible.  



  Les titulaires ont établi que L'acide     4-          amino-salicyligue    pouvait être préparé facile  ment, à l'état de pureté, -en une opération  unique, avec un rendement pratiquement  quantitatif, par     carboxylation    directe du       méta-amino-phénol,    dans des conditions sem  blables à. celles de la préparation de l'acide  salicylique à partir du phénol, suivant le  schéma donné ci-après.  



  Le brevet allemand N  50835 décrit un  procédé de condensation du     méta    -     amino-          phénol    avec le carbonate d'ammonium qui  aboutit à l'obtention d'un acide     amino-          hydroxy-benzoïque,    de point. de fusion     148     C  et de constitution non déterminée. Ce corps  est décrit dans le     Beilstein        Handbuch        für     or-.     Chemie    (Vol. 14, p.592) comme ayant  la formule probable de l'acide     2-amino-4-          hydroxy-benzoïque.     



  Les titulaires ont établi que cet acide est  en réalité un mélange dans lequel prédomine  l'acide     4-amino-salicylique,    qu'on peut isoler  à l'état. de pureté par cristallisation du sel  de soude de son dérivé     N-acéty    lé.  



  Cependant, le mode opératoire du brevet  précité ne conduit qu'à de faibles rendements,  d'ailleurs constants même si on fait varier  dans de grandes limites les conditions de la  réaction. Tout se     passe    comme si, en milieu  aqueux, un équilibre s'établissait entre la fixa-           tion    de     C0,    et la décarboxylation par départ       de        ce        CO..        80        %        environ        de        l'amino-phénol     non entré en réaction peuvent être retrouvés  dans les     eaux-mères.     



  Les titulaires ont trouvé qu'en faisant.  réagir sur du     méta-amino-phénol    ou un de  ses sels alcalins de l'anhydride carbonique  sous pression, à une température comprise  entre 130 et 160  C, la réaction se poursuit  jusqu'à son terme.  



  Cette préparation est analogue à certaines  préparations connues de l'acide salicylique et  il est remarquable de constater qu'elle ne  provoque aucune réaction secondaire résul  tant de la présence du groupe     amino.       Il est avantageux de travailler en présence  de carbonate de potasse anhydre, de façon  que l'eau éventuellement formée     dans    la  réaction soit utilisée à la formation de bicar  bonate de potassium.  



  Il est avantageux     d'additionner    le mé  lange intime de carbonate de potasse et       d'amino-phénol    d'une certaine quantité de       substance    poreuse inerte, telle que la terre  d'infusoires ou de la poudre de ponce, qui,  en donnant de la porosité au mélange, faci  lite l'arrivée du<B><U>CO.,</U></B> au contact de la masse  réactionnelle.  



  La réaction, en présence de     CO,Ii;,    peut  être exprimée par l'équation:  
EMI0002.0019     
    L'expérience montre qu'un excès de car  bonate de potassium améliore les rendements,  comme il ressort :de l'exemple ci-après.  



  L'acide     4-amino-salicylique    se laisse     très     facilement isoler, grâce à la très faible solu  bilité de son chlorhydrate -et de son sulfate,  surtout en présence des sels alcalins corres  pondants.  



  Il est ainsi obtenu sans mélange d'iso  mères, ainsi que l'attestent les points de fu  sion de quelques dérivés cristallisés préparés  à partir du produit brut. de la réaction  Ester méthylique     N-acétylé    F : 151  C,  Ester méthylique     0-méthy    lé     N-acétylé    F       125     C.  



  La pureté est encore attestée par l'aspect  cristallographique caractéristique du sulfate,  et plus facilement encore par dosage     colori-          métrique    en présence de chlorure ferrique.  



  La purification complète du corps, dont  la décarboxylation est déjà rapide au-dessous  de 100  C, ne peut être faite par cristallisa  tion à chaud; on la réalise de préférence par  dissolution :dans l'acide azotique ou perchlo  rique étendus, suivie d'une précipitation par  l'acétate de sodium.    On peut aussi partir du dérivé sodé (ou  potassé) sec du     méta-amino-phénol    an lieu  du     méta-amino-phénol    lui-même, mais la pré  paration du dérivé alcalin sec -est assez déli  cate, à cause de son altérabilité très grande;  il est plus avantageux de partir du -phénol.  



  On peut néanmoins utiliser le dérivé sodé  par exemple à l'état pulvérulent et le faire  réagir avec l'anhydride carbonique au sein  d'un solvant indifférent. Dans ce but, on pré  pare d'abord le dérivé sodé par action du  sodium sur une solution de     méta-amino-          phénol    dans     l'anisol    par exemple, puis on  chauffe le mélange pendant plusieurs heures  sous une pression de gaz carbonique, à une  température comprise entre 130 .et 160  C.  L'acide     4-amino-salicylique    est alors isolé et  purifié de la manière habituelle.  



  Les exemples     ci-après    se réfèrent à deux  réalisations du procédé     faisant    l'objet de l'in  vention.  



       Exemple   <I>1:</I>  Dans une bouteille d'acier, munie d'une  fermeture à vis à joint de plomb de 3 litres  de capacité, on introduit un mélange intime,  préparé au broyeur à boulets, de      327 g de     méta-amino-phénol,     900 g de     C03K,    rigoureusement sec,  400 g de     Kieselgur,    puis  300 g de glace carbonique.  



  Après fermeture étanche, on porte la bou  teille à 150  C pendant 12 heures. La masse  pulvérulente     est    retirée, traitée par l'eau pour  dissoudre les sels alcalins, puis, après filtra  tion, acidifiée fortement par l'acide chlor  hydrique, qui précipite l'acide     4-amino-sali-          eylique    à l'état de chlorhydrate très peu solu  ble et blanc, pratiquement pur. Le rende  ment est de 92<B>%</B>.  



  Avec une moindre proportion de carbo  nate de potasse, soit:    327 g     d'amino-phénol,     660 g de     CO.,K@,     660 g de     Kieselgur,     300 g de CO,    et 12 heures de chauffage à 160  C, le rende  ment n'est que de 73 %.  



  L'acide     4-amino-salicylique    libre est isolé  de son chlorhydrate en traitant ce dernier  par une solution d'acétate de sodium en excès  ou la quantité théorique de carbonate de  sodium.  



  <I>Exemple 2:</I>  218g de     méta-amino-phénol    sont     dissous     dans 2500 cm'     d'anisol    et chauffés en pré  sence de 46 g de sodium. Une réaction assez  vive se produit et, lorsque le dégagement  d'hydrogène a pris fin,     l'amino-phénol    est    complètement transformé en une bouillie du  dérivé sodé très finement divisé. On intro  duit cette bouillie dans un autoclave à agita  tion relié à une bouteille d'anhydride carbo  nique. On maintient une pression de 10 à  15 atm. et une température de 150 à 160  C  pendant 8 à 10 heures.

   Le sel de sodium de  l'acide     amino-salicylique    est séparé du solvant  par extraction à l'eau, puis l'acide est préci  pité à .l'état de chlorhydrate et est enfin  régénéré à l'état d'acide libre en traitant le  chlorhydrate comme indiqué dans l'exemple 1.  



  L'acide     4-amino-salicylique    est utilisé  comme agent thérapeutique ou comme inter  médiaire dans la préparation de médica  ments.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation de l'acide 4-amino- 2-hydroxy-benzoÏque, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'anhydride carbonique sous pression sur du méta-amino-phénol ou un de ses sels alcalins à une température com prise entre 130 et 160 C. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un carbonate alcalin anhydre. 2. Procédé selon la revendication, carac térisé -en ce que la réaction est effectuée en présence d'un solvant indifférent. 3. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'une substance poreuse inerte.