CH278459A

CH278459A - Verfahren zur Herstellung eines Pregnans.

Info

Publication number: CH278459A
Authority: CH
Inventors: Aktiengesellschaft Ciba
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1945-04-13
Filing date: 1945-04-13
Publication date: 1951-10-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines Pregnans. Das vorliegende Patent. betrifft ein Ver fahren zur Heisstellung eines Pregnans, wel ehes dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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wobei R1 und R. durch Hydrolyse in Oxy- Truppen überführbare Reste, wie Aeyloxy- gruppen,

bedeuten und das C-Atom in 24- Stellung z. B. H-Atome, aliphatische, aroma tische oder hydroaromatische Reste tragen kann, mit einem Carbonsäurederivat, das den Rest
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enthält, unter Belieh tun- behandelt., anschliessend aus der erhal tenen Verbindung Halogenwasserstoff abspal tet, R1 mit, einem hydrolysierenden Mittel in die Oxygruppe überführt,

dann einerseits die Seitenkette oxydativ zum 20-Keton abbaut, und anderseits die Oxygruppe in 3-Stellung zur Ketogruppe oxydiert und schliesslich R. einem hydrolysierenden Mittel in die Oxy- gruppe überführt.

Das so erhaltene 3,20-Diketo-12-oxy- pregnan ist bekannt. Es soll als Zwischen produkt Verwendung finden.

Als Carbonsäurederivate, die den Rest
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enthalten, verwendet. man z. B. N-Halogen-succinimide, -pht.halimide, -parabansäuren, -eyanursäuren, -hydantoine oder -barbitursäuren, ferner entsprechende Derivate von primären oder sekundären Car bonsäureamiden, wie von Aeetamid, Propion- amid oder Diacetamid, oder von Carbonsäure- aryl-amiden, z.

B. von kernhalogenierten oder -nitrierten Acetaniliden und Benzani- liden. Bei der Halogenierung arbeitet man zweckmässig in inerten Lösungs- bzw.

Ver dünnungsmitteln, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Benzol, Cyelohexan, Methyleyelo- hexan, :@thyläther oder Dioxan. Für die Be- liehtung können verschiedene Lichtquellen mit und ohne ultraviolettem Anteil verwendet. werden, wie Licht von Glühlampen, Quarz lampen, Bogenlampen, aber auch starkes na türliches Licht, wie direktes Sonnenlicht. Die Abspaltung von Halogenwasserstoff unter Bildung einer Doppelbindung in 20,22-Stel- lung wird z.

B. durch Behandeln mit Halogen wasserstoff abspaltenden Mitteln oder aber durch Erhitzen durchgeführt.

Der oxydative Abbau der Seitenkette kann mit verschiedenen Oxydationsmitteln durch geführt werden. Genannt sei hier beispiels weise die Oxydation mittels einer Verbindung des 6wertigen Chroms, wie Chromsäure, mit. Permanganat, die Ozonisierung und Spaltung der Ozonide, die Einwirkung von Peroxyden, wie Benzopersäure, Phthalmonopersäure oder Wasserstoffsuperoxyd, vorteilhaft in Gegen wart von Osmiumtetroxyd,

und die Spaltung der bei der Hydrolyse der Oxy dringe oder durch direkte Anlagerung zweier Hydr oxy 1- gruppen an die Doppelbindung entstandenen Glykole, z.

B. mittels Chromsäure, Bleitetra acetat oder Perjodsäure. Die Oxydation der Oxygruppe zur Keto- gruppe kann gleichzeitig mit dem oxydativen Abbau der Seitenkette oder in besonderer Reaktion durchgeführt werden, und. zwar durch Einwirkung sowohl sauerstoffabgeben der als auch dehydrierender Mittel. Als sauer stoffabgebende Mittel können auch hier z. B. Chromsäure, Permanganate usw.

Verwendung finden und als dehydrierende Mittel insbeson dere Metallalkoholate oder -phenolate und Carbonylverbindungen (Austausch der Oxy dationsstufen) oder z. B. Metallpulver unter Einwirkung von Hitze und Vakuum.

Beispiel: Man übergiesst 100 Gewichtsteile J33-3,1'?- Diacetoxy-24,24-diplienyl-cholen und 30 Ge wichtsteile N-Brom-succinimid mit 1000 Vo- lumteilen reinem Tetrachlorkohlenstoff und destilliert unter starker Bestrahlung den Te- trachlorkohlenstoff langsam ab. Nach kurzem Kochen reagiert das Destillat kongosauer, worauf die Lösung abgekühlt und das Sueein- imid abgenutseht wird.

Nun versetzt. man das Filtrat mit 100 Volumteilen Dimethy lanilin, destilliert .den Tetrachlorkohlenstoff völlig ab und kocht die eingeengte Lösung noch 10 Mi nuten lang am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird in Äther aufgenommen und die äthe rische Lösung mit Salzsäure und Wasser ge waschen, getrocknet und eingedampft.

Den Rückstand übergiesst man finit 1000 Volumteilen Methanol, setzt eine Lösung von 30 Gewichtsteilen Kaliumearbonat in 50 Vo- lumteilen Nasser zu und erhitzt 3 Stunden am Rückfluss. Das schon in der Wärme sich abscheidende Jz0,'3-3-Oxy-1'?-aeetoxy 24,24-di- pheny 1-choladien wird nach dem Abkühlen abgenutscht, gewaschen und getrocknet.

Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 232-234 . Aus dem Mutterlaugen lassen sich weitere Mengen gewinnen. Die Ge samtausbeute beträgt. 54,4 Gewichtsteile.

Zur Regenerierung des unverbrauchten Ausgangsmaterials wird die eingedampfte Mutterlauge reaeetyliert. Nach Umkristallisa tion aus Aeeton-Wasser gewinnt man 20 Ge- wiehtsteile Jz3-3,12-Diacetoxy-24,24-.diphenyl- eholen zurück,

während durch nochmalige Verseifung der Mutterlaugen weitere 5 Ge wichtsteile Monoacetat des Diens erhalten werden. Die totale Ausbeute beträgt 63,7% der Theorie, oder mit Berücksichtigung der zurückgewonnenen Ausgangssubstanz 79,8%.

10 Gewichtsteile des erhaltenen Dienmono- aceta.tes werden in 60 Volumteilen Chloro- form und 200 Voluniteilen 90%iger Essigsäure mit 10 Gewichtsteilen Chromtrioxyd 15 Stun den bei 20 stehengelassen.

Den Chromsäure- über4ehuss zersetzt inan hierauf durch Zu Oabe von etwas Natriumbisulfit-Lösung und engt die Lösung unter mehrmaligem Zusatz von Wasser im \Vakuum ein. Den Rückstand schüttelt man mit Äther aus, wäscht die äthe rische Lösung mit verdünnter Sofialösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein.

Aus dein öligen Rückstand isoliert man die Ketone in an sieh bekannter Weise mit Hilfe von Gi- rard-P-Reagens (Chlorid des Pyridinium- essigsäurehydrazids). Diese werden aus Iso- propyläther oder Aceton umkristallisiert, und man erhält so das 3,20-Diketo-12-aeetoxy- pregnan in Nadeln, die zuerst bei 130-131 schmelzen, dann zu breiten Prismen erstarren und endgültig bei 136 schmelzen.

5 Gewichtsteile dieses 3,20-Diketo-12-aeet- oxy-pregnans werden in 50 Volumteilen Me thanol mit 2,5 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd und etwas Wasser auf dem Wasserbad am Rückfloss erwärmt. Die Lösung engt man hierauf nach Zusatz von Wasser im Vakuum ein und schüttelt den Rückstand mit einem Äther-Chloroforni-Gemisch (4 :1) aus. Die -Chloroforni-Lösting wäscht, man mit Äther Wasser, trocknet. sie Lind dampft sie ein.

Das so erhaltene 3,20 - Diketo -12 - oxy - pregnan schmilzt nach dem Kristallisieren aus Äther bei 182-184<B>0</B>.

Claims

P ATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 3,Z0-Di- keto-12-oxy--pregnan, dadurch gekennzeichnet, class man eine Verbindung der Formel EMI0003.0005 worin R, und R. durch Hydrolyse in Oxy- ,gruppen überfüh.rbare Reste bedeuten, mit einem Carbonsä,urederivat, das den Rest.

-CO-\-Ilal enthält, unter Belichtung be handelt, anschliessend aus der erhaltenen Ver bindung Halogenwasserstoff abspaltet, R1 mit einem hydrolysierenden Mittel in die Oxy- gruppe überführt,

dann einerseits die Seiten kette oxydativ zum 20-Keton abbaut und an- derseits die Oxygruppe in zur Ketogruppe oxydiert und schliesslich R2 mit einem hydrolysierenden Mittel in die Oxy- gruppe überführt. UNTERANSPRÜCHE: 1.

Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass 423-3,12-Diacetoxy- ?I,2I-diphenyl-cholen als Ausgangsmaterial erwendet -wird. ?. Verfahren gemäss Pa-t.entansprucli und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonsäurederivat, das den Rest -CO-N-Hal enthält. N-Brom-sueeinimid verwendet wird. 3.

Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da.ss zum oxy dativen Abbau der Seitenkette Chromtrioxyd verwendet. wird.