CH306993A

CH306993A - Procédé de préparation de l'acide xanthène-9-carbonique.

Info

Publication number: CH306993A
Authority: CH
Inventors: Limited The Wellcom Foundation
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1952-03-25
Filing date: 1953-03-25
Publication date: 1955-05-15

Description

Procédé de préparation de l'acide xanthène-9-carbonique. La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'acide xanthène-9- carbonique, composé qui est un produit inter médiaire de l'industrie pharmaceutique de très grande valeur.

Diverses méthodes ont été pu bliées pour la préparation de cet acide, mé thodes qui comprennent la earbonation d'un dérivé métallique (tel que ceux du potassium et du lithium), dans lequelle métal se trouve en position 9 sur le xanthène. Ces méthodes, qui comprennent l'emploi de dérivés alcoylés (lu lithium ou d'alliages sodium-potassium, sont incommodes et peuvent être dangereuses lors qu'elles sont. exécutées à l'échelle industrielle.

On a. trouvé que le groupe hydroxyle du xanthydrol peut. être remplacé par un groupe cy ano lorsque l'on travaille en milieu formé d'acide acétique glacial, ce qui permet. la pré paration de l'acide xanthène-9-carbonique selon le schéma. suivant
EMI0001.0014
Le procédé objet de la présente invention est donc caractérisé en ce que l'on fait réagir du xanthydrol avec de l'acide cyanhydrique dans de l'acide acétique glacial et sous pres sion, de manière à former du 9-cyanoxanthène, puis en ce que l'on hydrolyse ce dernier.

La réaction est avantageusement exécutée en dissolvant le xanthydrol et du cyanure de sodium dans de l'acide acétique glacial froid en utilisant comme récipient une bombe ou un autoclave, puis en fermant ce récipient et en chauffant pendant 10 à 30 heures. Le cyanure peut être utilisé en excès, de manière à amé liorer le rendement de la réaction, mais ceci n'est pas absolument nécessaire.

On peut aussi charger la bombe ou l'auto- clav e avec de l'acide cyanhydrique liquide au lieu de cyanure de sodium, bien que ceci im plique certains risques et n'offre aucun avan tage. Du cyanure de potassium peut être uti- lisé au lieu de cyanure de sodium, en quan tité équivalente. Il est également possible d'ajouter un acide minéral au mélange réac tionnel, mais comme ce dernier est. fortement tamponné (une solution d'acétate alcalin et d'acide cyanhydrique dans de l'acide acétique se formant après peu de temps), la. présence d'un acide minéral en quantité inférieure à celle équivalent au cyanure ajouté, n'a que peu d'effets.

De très grandes quantités d'acide minéral conduisent à des rendements médio- cr es, mais un rendement de 20 I/o en le pro duit recherché a. été obtenu, même en présence de trois fois la quantité d'acide sulfurique nécessaire pour neutraliser le cyanure.

Après ouverture du récipient refroidi, opé ration qui est conduite dans une chapelle, son contenu est par exemple dilué avec de l'eau et le précipité qui se forme est filtré puis abondamment lavé avec de l'eau. Le produit obtenu, qui est du 9-cyanoxanthène brut, peut être purifié par recristallisation, mais ceci n'est pas nécessaire et il est préférable de l'hydrolyser directement..

Cette hydrolyse petit être conduite en milieu acide ou alcalin; cepen dant, l'hydrolyse alcaline en solution alcooli que est préférable vu qu'elle permet une sépa ration automatique des impuretés (le xanthy- drol n'ayant. pas réagi et. le xanthène se trou vant dans le xanthydrol brut utilisé pour la réaction). Une hydrolyse acide en solution alcoolique transforme une partie du nitrile en ester de l'acide xanthène-carbonique, ester qui peut. être hydrolysé séparément. Pour l'hydro lyse, les hydroxydes de sodium et de potassium sont d'éga.le efficacité.

L'hydrolyse, à l'aide d'un alcali en solution aqueuse alcoolique (par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potas sium) donne lieu tout d'abord à un précipité de l'amide qui se redisgout graduellement. Lorsque l'hydrolyse est terminée, l'alcool est chassé par ébullition, la solution est diluée puis extraite à l'éther. Par acidification, l'acide xanthène-9-carbonique précipite et il peut être recueilli, séché, et utilisé directe ment pour d'autres réactions ou bien il peut être cristallisé à l'aide de mélanges d'éther de pétrole et d'éther ou à l'aide d'alcool aqueux.

Les exemples suivants illustrent en détail le procédé de l'invention; dans ces exemples, les températures sont indiquées en degrés centigrades.

Exemple <I>I:</I> On charge, dans une bombe en acier, un mélange de 19,8 g (0,1 mole) de xanthydrol, 10,4 g de cyanure de sodium et 80 cms d'acide acétique glacial froid. On ferme la bombe et on la chauffe à 100 C pendant 24 heures, On la refroidit ensuite et. on l'ouvre. Le mélange réactionnel, qui est, en majeure partie solidifié, est versé dans un becher contenant un demi- litre d'eau glacée et le solide qui précipite est séparé par filtration, puis lavé avec un litre d'eau froide ajouté en plusieurs fois. Le pro duit de couleur crème qui est obtenu par sé chage dans le vide pèse 18 g.

On le dissout dans 200 cms de méthanol à 751/o contenant. 20 g d'hydroxyde de potassium et on chauffe au reflux le tout pendant 24 heures sur un bain de vapeur. Un précipité volumineux se sépare après la première demi-heure de chauf fage, puis se dissout graduellement (la disso lution est complète au bout de 6 heures). On enlève alors le condenseur, on chasse par éva poration la. plus grande partie du méthanol, puis on laisse refroidir le résidu. On ajoute de l'eau jusqu'à ce que le volume du tout fasse environ 300 cm-. On filtre pour enlever quelques impuretés solides, puis on extrait deux fois le filtrat avec de l'éther.

La. couche aqueuse froide est. alors fortement acidifiée avec de l'acide chlorhydrique et on recueille le solide qui précipite dans de l'éther, sèche la solution éthérée sur du sulfate de sodium et, après adjonction d'environ 100 em3 d'hexane, on évapore le mélange. On chasse totalement le solvant sur le bain de vapeur. Le résidu acide pèse 15,5 g (68 à 69 o/a du rendement théorique) et fond à 218-220 C. Le produit ainsi obtenu est approprié à des travaux de synthèse, comme l'est également. l'acide lorsqu'il est précipité pour la première fois, et séparé par simple filtration.

Le point du fusion du produit peut être élevé de quel ques degrés par recristallisation à l'aide de mélanges d'éther-hexane ou d'alcool aqueux. <I>Exemple II:</I> On charge, dans une bombe en acier revê tue intérieurement de verre et. refroidie, 10 g (0,05 mole) de xa.nthydrol, 7,5 g de cyanure de sodium à 95 % (0,06 mole), 40 em3 d'acide acétique glacial et 10 g d'acide sulfurique concentré (0,1 mole = 0,2 eq)

. On ferme la bombe et on la chauffe sur le bain de vapeur pendant 7 heures, puis on la laisse refroidir durant une nuit.

Après ouverture de la bombe, on en vide le contenu en le mélangeant avec de l'eau glacée, puis on filtre. Le solide recueilli pèse environ 6 g et ce poids diminue par lavage avec de l'eau jusqu'à 2,5 g. On hydrolyse le solide ne le chauffant au reflux avec de la potasse alcoolique (801/o d'alcool, 10% de KOH). On obtient, après filtration et acidi- fication, 2,2 g d'acide xanthène-9-carbonique. Le rendement est. d'environ 201/o.

Claims

REVENDICATION: Procédé de préparation de l'acide xanthène- 9-carbonique, caractérisé en ce que l'on fait réagir du xanthydrol avec de l'acide cyan hydrique, dans de l'acide acétique glacial et sous pression, de manière à former du 9- cyanoxanthène, puis en ce que l'on hydrolyse ce dernier. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, dans lequel on fait réagir le xanthydrol avec de l'acide cyanhydrique formé in situ à partir d'un cyanure alcalin. 2.

Procédé selon la revendication, dans le quel on hydrolyse le 9-cyanoxanthène en le chauffant avec un hydroxyde alcalin. 3. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 2, dans lequel on conduit l'hydrolyse dans du méthanol aqueux agis sant comme solvant.