ES2832497T3 - Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR - Google Patents

Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR Download PDF

Info

Publication number
ES2832497T3
ES2832497T3 ES18198112T ES18198112T ES2832497T3 ES 2832497 T3 ES2832497 T3 ES 2832497T3 ES 18198112 T ES18198112 T ES 18198112T ES 18198112 T ES18198112 T ES 18198112T ES 2832497 T3 ES2832497 T3 ES 2832497T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
nrc6rd6
tetrahydro
dimethoxyphenyl
pyrido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18198112T
Other languages
English (en)
Inventor
Liangxing Wu
Colin Zhang
Chunhong He
Yaping Sun
Liang Lu
Ding-Quan Qian
Meizhong Xu
Jincong Zhuo
Wenqing Yao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incyte Holdings Corp
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49486650&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2832497(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2832497T3 publication Critical patent/ES2832497T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad fibrótica, el compuesto teniendo la Fórmula II: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: W es NR9; X es CR15 o N; R1 es H, NRARB, halo, y C1-3 alquilo; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H, CN, C(O)NRcRd y C1-7 alquilo, donde dicho C1-7 alquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ORa, CN, NRcRd y C(O)NRcRd; o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, y NRcC(O)ORa; R4, R 5, R 6, R 7 y R 8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6 -10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; en donde dicho C1-6a lquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2- 6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1 NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; R9 es H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 aril-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo , en donde dicho C1-6 alquilo, C2- 6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3- 10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a; cada R9a se selecciona independientemente de Cy1, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1- 6 haloalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2; NRc2S(O)2Rb2; NRc2S(O)2NRc2Rd2; S(O)Rb2; S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy1, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; R10 se selecciona de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3- 10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dichos C1-6 alquilo, C2- 6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4- miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a; R15 se selecciona de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3- 10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O) Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3 ; en donde dichos C1-6 alquilo, C2- 6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a; cada R10a se selecciona independientemente de Cy2, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1- 6 haloalquilo, CN, NO2, OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3 NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo, C2- 4 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4, alquilo, C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros )-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; Cy1 y Cy2 se seleccionan cada uno independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionado de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2- 6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5 ; en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2- 6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6, haloalquilo CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra5, Rb5, Rc5, y Rd5 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)- C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , y (heterocicloalquilo de 3-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, halo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1- 6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, 60 S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1- 6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6; o cualquier Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1- 6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, 10 S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6; o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo , halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6- 10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6 NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6 S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6 NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6; o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1- 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6; o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho C1-6 alquilo , C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, and S(O)2NRc6Rd6; cada Re1, Re2, Re3, y Re5 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6, y C(O)NRc6Rd6; cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; o cualquier Rc6 y Rd6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4alquilo)amino, C1- 4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; y cada Re6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y CN.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos tricíclicos que son inhibidores de una o más enzimas FGFR y para su uso en el tratamiento de una enfermedad fibrótica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los Receptores del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR) son receptores tirosín cinasas que se unen a los ligandos del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Hay cuatro proteínas FGFR (FGFR1-4) que se pueden unir a los ligandos y están involucrados en la regulación de muchos procesos fisiológicos incluyendo el desarrollo tisular, angiogénesis, cicatrización de heridas y regulación metabólica. Con la unión al ligando, los receptores sufren la dimerización y fsforilación que conducen a la estimulación de la actividad de proteín cinasa y reclutamiento de muchas proteínas de acoplamiento intracelular. Estas interacciones facilitan la activación de una disposición de vías de señalización intracelular incluyendo Ras-MAPK, AKT-PI3K y fosfolipasa C que son importantes para el crecimiento, proliferación y sobrevida celular (Revisado en Eswarakumar et al. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005). La activación aberrante de esta vía a través de la sobreexpresión de los ligandos del FGF o FGFR o mutaciones activantes en los FGFRs puede conducir al desarrollo, progresión y resistencia del tumor a las terapias convencionales para el cáncer. En el cáncer humano se han descrito alteraciones genéticas incluyendo la amplificación genética, traslocaciones cromsómicas y mutaciones somáticas que conducen a la activación del receptor independiente del ligando. La secuenciación de DNA a gran escala de miles de muestras tumorales ha revelado que los componentes de la vía FGFR están entre los más frecuentemente mutados en el cáncer humano. Muchas de estas mutaciones activantes son idénticas a las mutaciones de la línea germinal que conducen a sindromes de displasia esquelética. Los mecanismos que conducen a la señalización aberrante dependiente de ligando en la enfermedad humana incluyen la sobreexpresión de los FGFs y cambios en la escisión de FGFR que conducen a receptores con capacidades más promiscuas de unión a ligando (Revisado en Knights and Cook Pharmacology & Therapeutics, 2010; Turner and Grose, Nature Reviews Cancer, 2010). Por lo tanto, el desarrollo de inhibidores dirigidos a FGFR puede ser útil en el tratamiento clínico de enfermedades que tienen actividad de FGF o FGFR elevada.
Los tipos de cáncer en los cuales los FGF/FGFRs están implicados incluyen, pero no se limitan a: carcinomas (p.ej., vejiga, mama, cervical, colorrectal, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, ovárico, prostático); neoplasias hematopoyéticas (p.ej., mieloma múltiple, lifoma linfocítico crónico, leucemia de linfocitos T en adultos, leucemia mielógena aguda, linfoma no Hodgkin, neoplasias mieloproliferativas y Macroglobulinemia de Waldenstrom); y otras neoplasias (p.ej., glioblastoma, melanoma y rabdosarcoma). Además de un papel en las neoplasias oncogénicas, la activación del FGFR también se ha implicado en trastornos esqueléticos y condrocíticos incluyendo, pero no limitados a, sindromes de acondroplasia y craniosinostosis.
La WO 2006/124731 y la WO 2007/134259 describen algunos compuestos cíclicos que son inhibidores de las proteína quinasas. Hay una necesidad continua para el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades, y los inhibidores de FGFR descritos en la presente ayudan a abordar esta necesidad.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables constituyentes se definen en la presetne a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención se refiere a un inhibidor de FGFR que es un compuesto de la Fórmula II:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermeda fibrótica, en donde:
W es NR9 ;
X es CR15 o N;
R1 es H, NRARB, halo, y C1-3 alquilo;
R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente de H, CN, C(O)NRc Rd y C1-7 alquilo, donde el C1-7 alquilo dicho está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ORa , CN, NRc Rd y C(O)NRcRd ;
o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN, ORa , SRa , C(O)Rb , C(O)NRc Rd , C(O)ORa , OC(O)Rb , OC(O)NRc Rd , NRcRd , NRcC(O)Rb , y NRcC(O)ORa ;
R4 , R 5 , R 6, R 7 y R 8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6 -10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2 Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1, y S(O)2NRc1Rd 1 ; en donde dicho C1-6a lquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2 , ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1 NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2 Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1, y S(O)2NRc1Rd 1 ;
R9 es H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 aril-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo , en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo y (heterocicloalquilo de 3-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 a ;
cada R9a se selecciona independientemente de Cy 1 , halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2 , ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, N Rc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2 ; NRc2S(O)2 Rb 2 ; NRc2S(O)2NRc2Rd 2 ; S(O)Rb 2 ; S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy1, halo, CN, NO2 , ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2 Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2, y S(O)2NRc2Rd 2 ;
R10 se selecciona de H, halo, Ci - 6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1 -6haloalquilo, C6 -10arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd 3 ; en donde dichos C1 -6alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a;
R15 se selecciona de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd3 ; en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 3­ 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a;
cada R10a se selecciona independientemente de Cy2, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2 , OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3 NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2 , halo, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2 NRc3Rd 3 ;
RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4, alquilo, C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros )-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
Cy1 y Cy2 se seleccionan cada uno independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionado de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN, NO2 , ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, y S(O)2NRc5Rd5 ; en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6, haloalquilo CN, NO2 , ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, N Rc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, y S(O)2NRc5Rd 5 ; cada Ra , Rb , Rc , Rd , Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra5, Rb5, Rc5, y Rd5 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)- C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , y (heterocicloalquilo de 3-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, halo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6 ; o cualquier Rc y R d junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6 ;
o cualquier Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6 ;
o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo , halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6 NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, N Rc6C(=N Re6)NRc6Rd6, S(O)Rb6 S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2 Rb6 NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd 6 ;
o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6 ;
o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho C1-6 alquilo , C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, and S(O)2NRc6Rd6 ;
cada Re1, Re3, y Re5 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, CN, ORa6, SRb6, S(O)2 Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6, y C(O)NRc6Rd6 ;
cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
o cualquier Rc6 y Rd6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; y
cada Re6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y CN.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un inhibidor de FGFR que es un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000006_0001
al farmacéuticamente del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermeda fibrótica, en donde:
W es NR9 ;
X es CR15 o N;
R1 es H NRARB, halo o C1-3 alquilo;
R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente de H, CN, C(O)NRc Rd y C1-7 alquilo, en donde dicho C1-7 alquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ORa , CN, NRc Rd y C(O)NRcRd ;
o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN, ORa , SRa , C(O)Rb , C(O)NRc Rd , C(O)ORa , OC(O)Rb , OC(O)NRc Rd , NRcRd , NRcC(O)Rb , y NRcC(O)ORa ;
R4 , R5 , R6 , R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6 -10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2 Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1, y S(O)2NRc1Rd 1 ; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2 , ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2 Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1, y S(O)2NRc1Rd 1 ;
R9 es H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros C6-10 aril-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo o (heterocicloalquilo de 3-10 miembros)-C1-4 alquilo , en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3­ 10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo y (heterocicloalquilo de 3-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 a ;
cada R9a se selecciona independientemente de Cy 1 , halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2 , ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2 ; NRc2S(O)2 Rb 2 ; NRc2S(O)2NRc2Rd 2 ; S(O)Rb 2 ; S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy1, halo, CN, NO2 , ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2 Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2, y S(O)2NRc2Rd 2 ;
R10 se selecciona de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd 3 ; en donde dichos C1 -6alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a;
R15 se selecciona de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3- 10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd3 ; en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 3­ 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a;
cada R10a se selecciona independientemente de Cy2, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2 , OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3 NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2 , halo, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2 NRc3Rd 3 ;
RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4, alquilo, C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros )-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
Cy1 y Cy2 se seleccionan cada uno independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionado de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN, NO2 , ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, y S(O)2NRc5Rd5 ; en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6, haloalquilo CN, NO2 , ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, y S(O)2NRc5Rd 5 ; cada Ra , Rb , Rc , Rd , Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra5, Rb5, Rc5, y Rd5 está independientemente seleccionado de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)- C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , y (heterocicloalquilo de 3-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, halo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd 6 ;
o cualquier Rc y R d junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6 ;
o cualquier Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo 3-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 NRc6Rd6, y S(O)2 NRc6Rd6;
o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo , halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6 NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, N Rc6C(=N Re6)NRc6Rd6, S(O)Rb6 S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2 Rb6 NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd 6 ;
o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 NRc6Rd6, y S(O)2 NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6 ;
o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho C1-6 alquilo , C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, and S(O)2NRc6Rd 6 ; each Re1, Re3, and Re5 is independently selected from H, C1-4 alkyl, CN, ORa6, SRb6, S(O)2 Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6, y C(O)NRc6Rd6 ;
cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
o cualquier Rc6 y Rd6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; y
cada Re6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y CN.
En algunas realizaciones,
R4 , R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo , C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1 Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2 Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1, y S(O)2NRc1Rd1 ; en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, N, NO2 , ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1 Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1 Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2 Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1, y S(O)2NRc1 Rd 1 ;
R9 es H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 aril-C1 -4 alquilo, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)-Ci -4 alquilo o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-Ci -4 alquilo , en donde dicho Ci -6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 a ;
cada R9a se selecciona independientemente de Cy1 , halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2 , ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, N Rc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2 Rb 2 ; NRc2S(O)2NRc2Rd 2 ; S(O)Rb 2 ; S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy1, halo, CN, NO2 , ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2 Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2, y S(O)2NRc2Rd 2 ;
R10 se selecciona de H, halo, C1 -6alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1 -6haloalquilo, C6 -10arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd 3 ; en donde dichos C1 -6alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a;
R15 se selecciona de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd 3 ; en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a;
cada R10a se selecciona independientemente de Cy2, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2 , OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2 , halo, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2 NRc3Rd 3 ;
RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en donde dichos C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4, alquilo, C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros )-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
Cy1 y Cy2 se seleccionan cada uno independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN, NO2 , ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, y S(O)2NRc5Rd5 ; en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6, haloalquilo CN, NO2 , ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2 Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, y S(O)2NRc5Rd 5 ; cada Ra , Rb , Rc , Rd , Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra5, Rb5, Rc5, y Rd5 está independientemente seleccionado de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)- C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en donde dicho Ci -6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , y (heterocicloalquilo de 3-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, halo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd 6 ;
o cualquier Rc y R d junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6 ;
o cualquier Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6 ;
o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo , halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6 NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, N Rc6C(=N Re6)NRc6Rd6, S(O)Rb6 S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2 Rb6 NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd 6 ;
o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6 ;
o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho C1-6 alquilo , C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2 Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, and S(O)2NRc6Rd 6 ; each Re1, Re3, and Re5 is independently selected from H, C1-4 alkyl, CN, ORa6, SRb6, S(O)2 Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6, y C(O)NRc6Rd6 ;
cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, Ci-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
o cualquier Rc6 y Rd6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; y cada Re6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y CN.
En algunas realizaciones, W es NR9.
En algunas realizaciones, R9 es H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquil -C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 a .
En algunas realizaciones, R9 es H, C1-6 alquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquil- C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo , en donde dichos C1-6 alquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 R9 a .
En algunas realizaciones, R9 es H, C1-6 alquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquil- C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo , en donde dichos C1-6 alquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con R9 a.
En algunas realizaciones, R9 es H, C1-6 alquilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo, C6-10 aril-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquil- C1-4 alquilo o (heteroarilo de 5­ 10 miembros)-C1-4 alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 a .
En algunas realizaciones, R9 es H, C1-6 alquilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo, C6-10 aril-C1-4 alquilo, o C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 a .
En algunas realizaciones, R9 es H, C1-6 alquilo, C3-10 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, C&-10 arilo, C6-10 aril-C1-4 alquilo, o C3-10 cicloalquil- C1-4 alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 a .
En algunas realizaciones, R9 es H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con OH, C3-10 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo o C3-10 cicloalquil-C1 -4 alquilo.
En algunas realizaciones, R9 es H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con OH, C3-10 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo o C3-10 cicloalquil-C1 -4 alquilo.
En algunas realizaciones, R9 es H, C1-6 alquilo, C3-10 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, C6-10 aril- C1-4 alquilo , o C3-10 cicloalquil-alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, R 9 es H, C1-6 alquilo, C3-10 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 aril- C1-4 alquilo , o C3-10 cicloalquil-alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, R9 es alquilo C1-6 .
En algunas realizaciones, R9 es metilo.
En algunas realizaciones, R9 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 a .
En algunas realizaciones, R9 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con de 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R9 a .
En algunas realizaciones, R9 es piridilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R9 a .
En algunas realizaciones, R9 es piridilo.
En algunas realizaciones, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H, CN, C(O)NRc Rd y alquilo C 1-7, en donde dicho alquilo C1-7 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ORa , CN, NRcRd y C(O)NRc Rd .
En algunas realizaciones, R2 y R3 son cada uno H.
En algunas realizaciones, cada uno de R1, R2 y R3 es H.
En algunas realizaciones, cada uno de R1, R2 , R3 , R12 y R13 es H.
En algunas realizaciones, R4 , R5 , R6 , R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo , C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2 Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1, y S(O)2NRc1Rd1 ; en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2 , ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1Rd1NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2 Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1, y S(O)2NRc1Rd1.
En algunas realizaciones, al menos uno de R4 , R5 , R6 , R7 y R8 es distinto de H.
En algunas realizaciones, al menos dos de R4 , R5 , R6 , R7 y R8 son distintos de H.
En algunas realizaciones, R4 , R5 , R6 , R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN y ORa1.
En algunas realizaciones, R4 , R5 , R6 , R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo y metoxi.
En algunas realizaciones, R5 y R7 son ambos metoxi y R4 , R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H y halo.
En algunas realizaciones, R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi y R8 es halo.
En algunas realizaciones, R15 se selecciona de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3- 10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, N Rc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd3 ; en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula II:
Figure imgf000013_0001
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula II.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, W es NR9.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, X es CR15.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, X es CH.
En algunas realizaciones, R15 es H o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo.
En algunas realizaciones, R10 es, alquilo C1-6, arilo C6-10, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, o C(O)NRc3Rd3, en donde dichos C1-6 alquilo , C6-10 arilo , C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionado de Cy2 , halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2 , halo, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
En algunas realizaciones, R10 es C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, o C(O)NRc3Rd3, en donde dicho C6- 10 arilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2 , halo, C1-6 alquilo , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3R13, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2 , halo, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2 Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es C6-10 arilo , C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN o C(O)NRc3Rd3, en donde dicho C6-10 arilo , C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es C6-10 arilo , C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN o C(O)NRc3Rd3, en donde dicho C6-10 arilo , C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es metilo, etilo, fenilo, pirazolilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, CN o C(O)NRc3Rd3, en donde dicho metilo, etilo, fenilo, pirazolilo, piperidinilo y tetrahidropiridinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, NRc3Rd3 y Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con ORa3.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es fenilo, pirazolilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, CN, o C(O)NRc3Rd3, en donde dicho fenilo, pirazolilo, piperidinilo y tetrahidropiridinilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2 y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con ORa3.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R 10 es (4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 1-metil-1 H-pirazolilo, 1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazolilo, metilaminocarbonilo, ciano, 1 -metil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, dimetilaminocarbonilo, (3-hid roxiacetidin-1 -il)carbonilo, (3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonilo, (4-metilpiperazina)-1 -il)carbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, (3-cianopirrolidin-1 -il)carbonilo, (3-hidroxipiperidin-1 -il)carbonilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, (4-metilpiperazin-1-ilo)carbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo o (4, 4-difluoropiperidin-1- il)carbonilo.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es (4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 1-metil-1 H-pirazolilo, 1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazolilo, metilaminocarbonilo, ciano, 1 -metil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, dimetilaminocarbonilo, (3-hid roxiacetidin-1 -il)carbonilo, (3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonilo, (4-metilpiperazina)-1-il)carbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, (3-cianopirrolidin-1-il)carbonilo o (3-hidroxipiperidin-1-il)carbonilo.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene Fórmula II, R10 es (4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 1-metil-1 H-pirazolilo, 1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazolilo, metilaminocarbonilo, ciano, 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, dimetilaminocarbonilo, (3-hid roxiacetidin-1 -il)carbonilo, (3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonilo, (4-metilpiperazin-1 -il)carbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, cianopirrolidin-1 -il)carbonilo, (3-hidroxipiperidin-1 -il)carbonilo, morfolin-4-ilmetilo, (4-metilpiperazin-1 -il)metilo, 4-etilpiperazin-1 -il)metilo, 4-(2)-hidroxietil)piperazin-1 -il]metilo, cianoetilpiperazinilmetilo, cianopiperidinilmetilo, cianopirolidinilmetilo, (1 -metilpiperidin-4-il)aminometilo, (tetrahidrofuran-3-ilamino)metilo, 1 H-imidazol-1 -ilmetilo, 1 H-pirazol-1 -ilmetilo, (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metilo, 2-piridin-2- iletilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(3-fluoroazetidin-1-ol)etilo, 2-(3-metoxiazetidin-1-il)etilo, (4-etilpiperazin-1 -il)metilo, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il]metilo, 2-(4-etilpiperazin-1 -il)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etilo, (piridin-3-iloxi)metilo, (2-oxopiridin-1(2H)-il)metilo, (3-cianoazetidin-1-il)metilo, (3-fluoroazetidin-1-il)metilo, o (3-hidroxiazetidin-1 -il)metilo.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es morfolin-4-ilmetilo, (4-metilpiperazin-1 -il)metilo, 4-etilpiperazin-1 -il)metilo, (4-metilpiperazin-1 -il)metilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]metilo, cianoetilpiperazinilmetilo, cianopiperidinilmetilo, cianopirolidinilmetilo, (1 -metilpiperidin-4-il)aminometilo, (tetrahidrofuran-3-ilamino)metilo, 1 H-imidazol-1 -iilmetilo,1 H-pirazol-1 -ilmetilo, (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(3)-fluoroazetidin-1-il)etilo, 2-(3-metoxiacetidin-1-il)etilo, (4-etilpiperazin-1 -il)metilo, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il]metilo, o 2-(4-etilpiperazin-1 -il)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etilo.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es morfolin-4-ilmetilo, (4-metilpiperazin-1 -il)metilo, 4-etilpiperazin-1 -il)metilo, (4-metilpiperazin-1 -il)metilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]metilo, cianoetilpiperazinilmetilo, cianopiperidinilmetilo, cianopirolidinilmetilo, 1 H-imidazol-1 -ilmetilo, 1 H-pirazol-1 -ilmetilo. (1-metil-1 H-pirazol))metilo, (4-etilpiperazin-1 -il)metilo, o 3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il]metilo.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es 2-piridin-2-iletilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(3-fluoroazetidin-1-il)etilo, 2-(3-metoxiazetidin-1-il)etilo, 2-(4-etilpiperazin-1-il)etilo, o 2-(4-metilpipetazin-1 -il)etilo.
En algunas realizaciones, R10 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, NRc3Rd3 y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con ORa3.
En algunas realizaciones, R10 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 4-7 miembros en donde dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo , C1 -6 haloalquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, NRc5Rd5 y NRc5C(O)Rb5.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 4-7 miembros en donde dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros se selecciona de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y azetidinilo, y en donde dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, NRc5Rd5 y NRc5C(O)Rb5.
En algunas realizaciones, Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 -6 alquilo, C1-6 haloalquilo , halo, CN, ORa6 y NRc6Rd6.
En algunas realizaciones Cy2 se selecciona de heterocicloalquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2 , ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es distinto de H.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula IIa:
Figure imgf000015_0001
Se aprecia además que ciertos rasgos de la invención, los cuales son, por claridad, descritos en el contexto de representaciones separadas, también pueden proporcionarse en una sola representación. A la inversa, varios rasgos de la invención los cuales son, para brevedad, descritos en el contexto de una sola representación, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación idónea.
En varios lugares en la presente especificación, los sustituyentes de los compuestos de la invención se muestran en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada combinación individual de los miembros de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término "C1 - 6 alquil" pretende específicamente mostrar de forma individual metil, etil, C3 alquil, C4 alquil, C5 alquil, y C6 alquil.
En varios lugares en la presente especificación se describen varios anillos aril, heteroaril, cicloalquil, y heterocicloalquil. A menos que se especifique otra cosa, estos anillos pueden estar unidos al resto de la molécula en cualquier miembro del anillo según lo permita la valencia. Por ejemplo, el término "un anillo piridín" puede referirse a un anillo piridin-2-il, piridin-3-il, o piridin-4-il.
El término "n-miembros" donde n es un número entero describe típicamente el número de átomos formadores de anillo en una fracción donde el número de átomos formadores de anillo es n. Por ejemplo, piperidinil es un ejemplo de un anillo heterocicloalquil de 6-miembros pirazolil es un ejemplo de un anillo heteroaril de 5-miembros, piridil es un ejemplo de un anillo heteroaril de 6-miembros y 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquil de 10 -miembros.
Para los compuestos de la invención en los cuales una variable aparece más de una vez, cada variable puede tener una fracción diferente seleccionada independientemente a partir del grupo que define la variable. Por ejemplo, donde se describe que una estructura tiene dos grupos R que estén simultáneamente presentes en el mismo compuesto, los dos grupos R pueden representar diferentes fracciones seleccionados independientemente a partir del grupo definido por R.
Tal como se usa aquí, la frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido.
Tal como se usa aquí, el término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo no hidrógeno. Debe comprenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.
Tal como se usa aquí, el término "C¡.j", donde i y j son números enteros, empleados en combinación con un grupo clínico, designa un rango del número de átomos de carbono en el grupo químico definiendo i-j el rango. Por ejemplo, Ci -6 alquil se refiere a un grupo alquil que tiene 1,2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, el término "alquil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbono que puede ser una cadena simple o ramificada. En algunas representaciones, el grupo alquil contiene 1 a 7, 1 a 6, 1 a 4, o 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de fracciones alquil incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, 2-metil-1 -butil, 3-pentil, n-hexil, 1,2,2-trimetilpropil, n-heptil, y similares. En algunas representaciones, el grupo alquil es metil, etil o propil.
Tal como se usa aquí, "alquenil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquil que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. En algunas representaciones, la fracción alquenil contiene 2 a 6 o 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenil incluyen, pero no se limitan a, etenil, npropenil, isopropenil, n-butenil, sec-butenil, y similares.
Tal como se usa aquí, "alquinil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquil que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinil incluyen, pero no se limitan a, etinil, propin-1-il, propin-2-il, y similares. En algunas representaciones, la fracción alquinil contiene 2 a 6 o 2 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, "halo" o "halógeno", empleado solo o en combinación con otros términos, incluye flúoro, cloro, bromo, y iodo. En algunas representaciones, halo es F o Cl.
Tal como se usa aquí, el término "haloalquil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquil que tiene toda la valencia de sustituyentes de átomos de halógeno, los cuales pueden ser el mismo o diferentes. En algunas representaciones, los átomos de halógeno son átomo de flúor. En algunas representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos haloalquil incluyen CF3 , C2 F5 , CHF2 , CCl3 , CHCl2 , C2Cl5 , y similares.
Tal como se usa aquí, el término "alcoxi", empleado solo o en combinacion con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquil. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (p.ej., n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi, y similares. En algunas representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula-O-(haloalquil). En algunas representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es -OCF3.
Tal como se usa aquí, "amino" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a NH2. Tal como se usa aquí, el término "alquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH(alquil). En algunas representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilamino incluyen metilamino, etilamino, propilamino (p.ej., n-propilamino e isopropilamino), y similares.
Tal como se usa aquí, el término "dialquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -N(alquil)2. Ejemplos de grupos dialquilamino incluyen dimetilamino, dietilamino, dipropilamino (p.ej., di(n-propil)amino) y di^sopropiOamino) y similares. En algunas representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, el término "alquiltio", empleado solo o en combinacion con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S-alquil. En algunas representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, el término "cicloalquil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un hidrocarbono cíclico no aromático incluyendo grupos alquil y alquenil ciclizados. Los grupos cicloalquil pueden incluir sistemas de anillo (p.ej., teniendo 2, 3, o 4 anillos fusionados, en puente o en espiral). También en la definición de cicloalquil se incluyen fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos (p.ej., anillos aril o heteroaril) fusionados (es decir que tienen un enlace en común con) el anillo cicloalquil, por ejemplo, derivados benzo de cilopentano, ciclohexeno, ciclohexano, y similares, o derivados pirido de ciclopentano o ciclohexano. Los átomos de carbo formadores de anillo de un grupo cicloalquil pueden ser opcionalmente sustituidos por oxo. Los grupos cicloalquil también incluyen cicloalquilidenos. El término "cicloalquil" también incluye grupos cicloalquil de barrera (p.ej., fracciones hidrocarbono cíclicas no aromáticas que contienen al menos un carbono de barrera, como admantan-1-il) y grupos espirocicloalquil (p.ej., fracciones de hidrocarbono no aromáticos que contienen al menos dos anillos fusionados en un solo átomo de carbono, tal como espiro[2.5]octano y similares). En algnas representaciones, el grupo cicloalquil tiene 3 a 10 anillos miembros, o 3 a 7 anillos miembros. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es monocíclico o bicíclico. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es monocíclico. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es un grupo cicloalquil C3-7 monocíclico. Ejemplos de grupos cicloalquil incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclohexadienil, cicloheptatrienil, norbornil, norpinil, norcarnil, tetrahidronaftalenil, octahidronaftalenil, indanil, y similares. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil o ciclohexil.
Tal como se usa aquí, el término "cicloalquilalquil", empleado solo o en combinacion con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S-alquil. En algunas representaciones, el grupo alquil contiene 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1 átomo de carbono. En algunas representaciones, la porción alquil es metileno. En algnas representaciones, el grupo cicloalquil tiene 3 a 10 anillos miembros, o 3 a 7 anillos miembros. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es monocíclico o bicíclico. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es monocíclico. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es un grupo cicloalquil C3-7 monocíclico.
Tal como se usa aquí, el término "heterocicloalquil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a anillo no aromático o sistema de anillos, el cual puede opcionalmente contener uno o más grupos alquenileno o alquinileno como parte de la estructura del anillo, la cual tiene al menos un miembro heteroátomo del anillo seleccionado independientemente a partir de nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo. Los grupos heterocicloalquil pueden incluir sistemas de anillo mono o policíclico (p.ej., tener 2, 3 o 4 anillos fusionados, en puente o espiral). En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil es un grupo monocíclico o bicíclico que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. También se incluyen en la definición de heterocicloalquil fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos (p.ej., anillos aril o heteroaril) fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) el anillo heterocicloalquil no aromático, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y similares. Los grupos heterocicloalquil también pueden incluir grupos heterocicloalquil de barrera (p.ej., una fracción heterocicloalquil que contiene al menos un átomo de barrera, tal como azaadmantan-1-il y similares) y los grupos espiroheterocicloalquil (p.ej., una fracciónheterocicloalquil que contiene al menos dos anillos fusionados en un solo átomo, tal como [1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decan-N-il] y similares). En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil tiene 3 a 10 átomos formadores de anillo, 4 a 10 átomos formadores de anillo, o 3 a 8 átomos formadores de anillo. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil tiene 2 a 20 átomos de carbono, 2 a 15 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, o 2 a 8 átomos de carbono. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil contiene 1 a 5 heteroátomos, 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, o 1 a 2 heteroátomos. Los átomos de carbono o heteroátomos en los anillos del grupo heterocicloalquil pueden oxidarse para formar un grupo carbonilo, N-óxido o sulfonilo (u otro enlace oxidado) o un átomo de nitrógeno puede cuaternizarse. En algunas representaciones, la porción heterocicloalquil es un grupo heterocicloalquil C2-7 monocíclico. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil es un anillo morfolino, anillo pirrolidina, anillo piperazina, anillo piperidina, anillo tetrahidropirán, tetrahiropiridina, anillo azetidina o anillo tetrahidrofurán.
Tal como se usa aquí, el término "heterocicloalquilalquil", empleado solo o en combinacion con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula heterocicloalquil-alquil-. En algunas representaciones, el grupo alquil contiene 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1 átomo de carbono. En algunas representaciones, la porción alquil es metileno. En algnas representaciones, el grupo heterocicloalquil tiene 3 a 10 anillos miembros, 4 a 10 anillos miembros, o 3 a 7 anillos miembros. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil es monocíclico o bicíclico. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil es monocíclico. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil es un grupo heterocicloalquil C2-7 monocíclico.
Tal como se usa aquí, el término "aril", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a una fracción hidrocarbonada aromática monocíclica o policíclica (p.ej., con 2 anillos fusionados), tal como, pero no limitado a, fenil, 1-naftil, 2- naftil, y similares. En algunas representaciones, los grupos aril tiene entre 6 y 10 átomos de carbono o 6 átomos de carbono. En algunas representaciones, el grupo aril es un grupo monocíclico o bicíclico. En algunas representaciones, el grupo aril es fenil o naftil.
Tal como se usa aquí, el término "arilalquil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -aril-alquil. En algunas representaciones, la porción aril iene 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1 átomo de carbono. En algunas representaciones, la porción alquil es metileno. En algunas representaciones, el grupo aril es fenil. En algunas representaciones, el grupo aril es un grupo monocíclico o bicíclico. En algunas representaciones, el grupo arilalquil es bencil.
Tal como se usa aquí, el término "heteroaril", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a una fracción hidrocarbonada aromática monocíclica o policíclica (p.ej., que tiene 2 o 3 anillos fusionados), teniendo uno o más anillos heteroátomos miembros seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas representaciones, el grupo heteroaril es un grupo monocíclico o bicíclico que tiene 1,2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de grupos heteroaril incluyen, pero no se limitan a, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, tieni, imidazolil, tiazolil, indolil, pirril, oxazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, isoxazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, isotiazolil, purinil, carbazolil, benzimidazolil, indolinil, pirrolil, azolil, quinolinil, isoquinolinil, benzisoxazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil o similares. Los átomos de carbono o heteroátomos en los anillos del grupo heteroaril pueden oxidarse para formar un grupo carbonilo, N-óxido o sulfonilo (u otro enlace oxidado) o un átomo de nitrógeno puede cuaternizarse, en tanto se preserve la naturaleza aromática del anillo. En algunas representaciones, el grupo heteroaril tiene 3 a 10 átomos de carbono, 3 a 8 átomos de carbono, 3 a 5 átomos de carbono, 1 a 5 átomos de carbono o 5 a 10 átomos de carbono. En algunas representaciones, el grupo heteroaril contiene 3 a 14, 4 a 12, 4 a 8, 9 a 10, o 5 a 6 átomos formadores de anillo. En algunas representaciones, el grupo heteroaril contiene 1 a 4, 1 a 3 o 1 a 2 heteroátomos.
Tal como se usa aquí, el término "heteroarilalquil", empleado solo o en combinacion con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula heteroaril-alquil. En algunas representaciones, la porción aril tiene 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1 átomos de carbono. En algunas representaciones, la porción alquil es metileno. En algunas representaciones, el grupo heteroaril es un grupo monocíclico o bicíclico que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas representaciones, la porción heteroaril tiene 5 a 10 átomos de carbono.
Los compuestos descritos aquí pueden ser asimétricos (p.ej., tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como los enantiómeros y diastereómeros, se pretenden a menos que se indique otra cosa. Los compuestos de la presente invención que contiene átomos de carbo asimétricamente sustituidos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales iniciales ópticamente inactivos son conocidos por la técnica, tales como por resolución de las mezclas racemicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos aquí, y tales isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
La resolución de las mezclas racémicas de los compuestos puede llevarse a cabo por cualquiera de numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye la recristalización fraccional usando un ácido de resolución quiral el cual es un ácido orgánico formador de sal, ópticamente activo. Los agentes idóneos de resolución para los métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. Otros agentes de resolución idóneos para los métodos de cristalización fraccional incluyen formas estereoisoméricamente puras de metilbencilamina (p.ej., formas S y R, o formas diastereométicamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano, y similares. La resolución de las mezclas racémicas también puede llevarse a cabo por elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activa (p.ej., dinitrobenzoilfenilglicina). La composición del solvente idóneo para elución puede ser determinada por alguien experto en la materia.
Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace sencillo con un doble enlace adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos los cuales son estados de protonación isomérica qu tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares cetona -enol, pares amida - ácido imídi
puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H- imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1,2,4-triazol, 1H- y 2H- isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente encerradas en una forma por sustitución apropiada.
Los compuestos de la invención también incluyen todos los isotopos de los átomos que ocurren en los intermediarios o compuestos finales. Los isotopos incluyen esos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isotopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
El término "compuesto", tal como se usa aquí, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómero e isotopos de las estructuras mostradas.
Todos los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, pueden encontrarse junto con otras sustancias tales como agua y solventes (p.ej., en forma de hidratos y solvatos) o pueden aislarse.
En algunas representaciones, los compuestos de la invención, y las sales de éstos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislados" se quiere decir que el compuesto está al menos parcialmente o sustancialmente separado del entorno en el cual se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90%, al menos un 95%, al menos un 97%, o al menos un 99% por peso de los compuestos de la invención, o la sal de éstos. Los métodos para aislar los compuestos y sus sales son conocidos en la técnica.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a esos compuestos, materiales, composiciones o formas de dosis los cuales son, dentro del alcance del juicio médico, idóneo para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acompañado de una relación riesgo/beneficio razonable.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos aquí. Tal como se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos mostrados donde el compuesto parental es modificado convirtiendo un ácido o base existente en su forma de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptabes de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a parti del compuesto parental el cual contiene una fracción básica o ácida por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse reaccionando las formas ácidas o bases libres de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (p.ej., metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (ACN). Lists de sales idóneas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Síntesis
Los compuestos de la invención, incluyendo las sales de éstos, pueden prepararse usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de numerosas vías sintéticas posibles.
Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en solventes idóneos los cuales pueden ser seleccionados por alguien experto en el área de la síntesis orgánica. Los solventes idóneos pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales iniciales (reactantes), los intermediarios o productos a la s temperaturas a las cuals las reacciones se llevan a cabo, p.ej., temperaturas que pueden estar entre la temperatura de congelación del solvente a la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso particular de la reacción, los solventes idóneos para un paso de reacción particular pueden ser seleccionado por el técnico experto.
La preparación de los compuestos de la invención pueden involucrar la protección y deprotección de varios grupos químicos. La necesidad de proteccion y deprotección, y la selección de los grupos de protección apropiados, pueden ser fácilmente determinados por alguien experto en la materia. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), el cual es incorporado aquí por referencia en su totalidad.
Las reacciones pueden monitorizarse de acuerdo con cualquier método idóneo conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede monitorizarse por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia por resonancia magnética nuclear (p.ej., 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (p.ej., UV-visible) o espectroscopia de masa, o por cromatografía tal como la cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) o cromatografía en capa delgada.
Las expresiones "temperatura ambiente", "temperatura del cuarto" y "r.t.", tal como se usan aquí, son comprendidas en la técnica, y se refieren generalmente a una temperatura, p.ej., una temperatura de reacción, que es casi la temperatura de la habitación en la cual se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura entre 20 °C y 30 °C.
Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con numerosas vías preparatorias conocidas en la literatura. Ejemplos de métodos sintéticos para preparar los compuestos de la invención se proporcionan en los Esquemas a continuación.
Una serie de derivados de urea de fórmula 5 pueden prepararse por los métodos descritos en el Esquema 1. El Compuesto 2 puede prepararse tratando las aminas idóneas R9NH2 con aldehído 1 ; seguido por la aminación reductiva con anilina 3 para proporcionar el compuesto diamino 4. La ciclización del compuesto diamino 4 con trifosgeno o equivalente incluyendo, pero no limitado a, carbonildiimidazol (CDI), fosgeno, difosgeno, etc. puede producir los derivados de urea de fórmula 5.
Figure imgf000020_0001
Similarmente, una serie de derivados de urea de fórmula 9 pueden prepararse por los métodos descritos en el Esquema 2. La cetona 6 puede obtenerse por reacción del aldehído 1 con reactiv Grignrd apropiado R2MgX o alquillitio R2Li seguido por oxidación. La conversión de la cetona 6 a la amino cetona correspondiente 7 puede lograrse por desplazamiento del cloruro con una amina apropiada R9NH2. El derivado diamino 8 puede obtenerse por aminación reductiva de la cetona 7 con anilina 3 usando un agente reductor idóneo tal como, pero no limitado a, cianoborohidrato de sodio, o borohidrato de sodio. La ciclización del compusto diamino 8 con trifosgeno o carbonildiimidazol (CDI), fosgeno, difosgeno, etc. puede producir los derivados de urea de fórmula 9.
Figure imgf000020_0002
Una serie de derivados de anilina 14 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 3. El desplazamiento del fluoruro en el compuesto 10 con benzilamina (BnNH2) proporciona la anilina 11 la cual puede convertirse a bis-éter reaccionando con un alcóxido de sodio idóneo (NaOR donde R es p.ej., metil, alquil, o Ra1) seguido por saponificación para proporcionar el ácido 12. El compuesto 13 puede obtenerse por decarboxilación del ácido benzoico 12, seguido por hidrogenación para remover el grupo protector para producir la anilina 14.
Esquema 3
Figure imgf000021_0003
Una serie de derivados de anilina 18 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 4. El compuesto 16 puede obtenerse por tratamiento de la anilina 15 (donde R = metil o alquil) con anhídrido acético o cloruro de acetilo a temperatura baja. El tratamiento del compuesto 16 con cloruro de azufre puede producir el compuesto 17 el cual luego puede convertirse a los derivados de anilina 18 por la remoción del grupo acetilo bajo condiciones básicas.
Figure imgf000021_0001
Una serie de derivados de anilina 21 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 5. El tratamiento del compuesto 16 con Selectfluor® puede proporcionar el mono-fluoruro deseado 19 el cual puede convertirse al compuesto 20 tratando con cloruro de azufre. El grupo acetilo de 20 puede removerse bajo condiciones básicas para dar los derivados de anilina 21.
Figure imgf000021_0002
Una serie de derivados de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin urea 26 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 6. La protección de la 1H-pirrolo[2,3-b]piridin urea 22, la cual puede prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1, con reactivos de protección idóneos tales como PhSO2Cl bajo condiciones básicas pueden producir la urea protegida correspondiente 23. El haluro de urea 24 (L = halo) puede prepararse por tratamiento de la urea 23 con una base fuerte tal como, pero no limitada a, LDA, LiHMDS, NaHMDS o butillitio en un solvente inerte tal como THF, éter, o HMPA a temperatura baja para proporcionar el intermedio metalado, y seguido por el tratamiento con un reactivo de halógeno tal como yoduro, bromuro, 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano, NBS o NIS. la deprotección del haluro de urea 24 puede dar el product deprotegido correspondiente 25, el cual puede convertirse a los derivados de urea deseados 26 por acoplamiento Suzuki con un ácido o éster borónico apropiado R10B(OR")2 (R" = H o alquil).
Figure imgf000022_0001
Alternativamente, una serie de derivados de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin urea 30 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 7. El compuesto 27 puede prepararse usando los procedimientos descritos en el Esquema 6. La cloración del compuesto 27 con cloruro de azufre puede dar dicloruro 28 (X1 = X2 = Cl). Tratando el compuesto 27 con Selectfluor® puede producir el compuesto fluoro-sustituido 28 (X1 = X2 = F). El grupo protector del compuesto 28 puede ser removido seguido por acoplamiento Suzuki del compuesto 29 con un ácido o éster borónico apropiado R10B(OR")2 (R" = H o alquil) como se decribe antes para proporcionar los derivados 1H-pirrolo[2,3-b]piridin urea 30.
Esquema 7
Figure imgf000022_0002
Una serie de derivados de anilina 33 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 8. El ácido carboxílico 31 puede obtenerse tratando la urea protegida 23 con una base fuerte tal como, pero no limitada a, LDA, LiHMDS, NaHMDS o butillitio en un solvente inerte tal como THF, éter, o HMPA a temperatura baja, y seguido por la adición de hielo seco a la mezcla de la reacción. La deprotección del ácido carboxílico 31 produce el ácido correspondiente 32, el cual puede convertirse a la amida 33 por acoplamiento con una amina apropiada (p.ej., NHRc3Rd3) en presencia de un reactivo idóneo de acoplamiento a amida tal como, pero no limitado at, HATU, HbTU, BOP, EDCI/HOBT, EDCI/HOAT, o CDI. Alternativamente, la amida 33 puede obtenerse por conversión del ácido 32 al cloruro correspondiente tratando con cloruro de oxalil o cloruro de tionil seguido por reacción con la amina apropiada.
Figure imgf000023_0001
Una serie de derivados de urea 37 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 9. La protección de la 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin urea 34 puede lograrse reaccionando con un reactivo de protección idóneo (PG) bajo condiciones básicas para lograr la urea 35. La alquilación de la urea 35 con un haluro de alquil (p.ej., R9-haluro) bajo condiciones básicas puede producir la urea sustituida correspondiente 36, seguida por remoción del grupo de protección PG bajo condiciones estándar en la técnica para proporcionar el compuesto final 37.
Figure imgf000023_0002
Una serie de derivados de urea 41 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 10. La urea 38 puede ser tratada con tribromuro o bromuro de piridinio para dar los intermediarios dibromo o monobromo 39 y 40, respectivamente, los cuales pueden someterse luego a una reacción mediada por Zn/ácido acético para lograr los derivados de urea 41.
Esquema Id
Figure imgf000024_0001
Una serie de derivados de 3H-pirrolo[4,5-b]piridin urea 50 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 11. La condensación de la piridinil diamina 42 (CAS # 1131604-99-3) con un ácido apropiado R10COOH bajo condición ácida como H3PO4 o ácido polifosfórico (PPA) a temperatura elevada puede rendir 3H-imidazo[4,5-b]piridina 43. El grupo funcional de NH libre del compuesto 43 puede protegerse tratándolo con PG-Cl tal como (pero no limitado a) MeOCH2Cl o SEMCl, bajo condiciones básicas. El acoplamiento catalizado con paladio del compuesto 44 con tributil(vinil)estannano puede lograr el compuesto 45 el cual puede someterse a ozonolisis para dar el aldehído correspondiente 46. El cloruro en el compuesto 46 puede ser desplazado con una amina apropiada R9NH2 para rendir el amino aldehído correspondiente 47. El derivado diamino 48 puede obtenerse por aminación reductiva del amino aldehído 47 con anilina 3 usando un agente reductor idóneo tal como, pero no limitado a, cianoborohidrato de sodio, o borohidrato de sodio. La ciclización del compuesto diamino 48 con trifosgeno puede lograr los derivados de urea 49. La remoción del grupo protector PG en 49 puede dar los derivados de urea 50.
Figure imgf000025_0001
Una serie de derivados de urea 51 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 12. El grupo funcional NH libre del compuesto 52 (R14 = H, CAS #1034769-88-4) puede ser protegido por un grupo protector idóneo para lograr el producto protegido 53. El acoplamiento catalizado con paladio del compuesto 53 con tributil(vinil)estannano puede lograr el compuesto 54 el cual puede someterse a ozonolisis para dar el aldehído correspondiente 55. El grupo cloruro de 55 puede ser desplazado con una amina apropiada R9NH2 para rendir el amino aldehído correspondiente 56. El derivado diamino 57 puede obtenerse por aminación reductiva del amino aldehido 56 con anilina 3 usando un agente reductor idóneo, tal como, pero no limitado a, cianoborohidrato de sodio o borohidrato de sodio. La ciclización del compuesto diamino 57 con trifosgeno o equivalente puede lograr los derivados de urea 58. La remoción del grupo protector de 58 puede dar los derivados de urea 51.
Los compuestos de la invención que tienen núcleos tieno[3,2-b]piridina también pueden hacerse de acuerdo con el Esquema 12 comenzando con 6-bromo-7-clorotieno[3,2-b]piridina (CAS# 875340-63-9) en lugar de 52.
Esquema 12
Figure imgf000026_0001
Una serie de derivados de urea de Fórmula 5 pueden prepararse por los métodos descritos en el Esquema 13. La aminación reductiva de los derivados aldehído 1 con anilina 3 puede generar el compuesto cloro 59. La aminación catalizada con paladio del compuesto 59 puede producir el compuesto diamino 4. El derivado de urea 5 puede obtenerse por ciclización intramolecular del compuesto 4 con trifosgeno o su equivalente.
Figure imgf000026_0002
Una serie de derivados aza-oxindol 62 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 14. La alquilación del compuesto 60, el cual puede prepararse a partir del compuesto 36 usando condiciones similares a las descritas en el Esquema 10, bajo condiciones básicas tales como pero no limitadas a Cs2CO3, NaH y etc. puede generar el compuesto 61. La remoción del grupo protector puede lograr los derivados aza-oxindol 62.
Esquema [4
Figure imgf000027_0001
Una serie de derivados lactam 64 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 15. El acoplamiento catalizado con paladio del compuesto cloro 59 con etil malonato de potasio o su equivalente, seguido por ciclización intramolecular in situ puede generar el lactam 63, el cual puede luego alquilarse para producir el derivado lactam 64.
Esquema 15
Figure imgf000027_0002
Una serie de derivados de carbamato cíclico 67 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 16. El desplazamiento del cloruro en el compuesto 59 por alcóxido bajo condiciones básicas puede formar el compuesto 65, el cual puede reaccionar con cloroformato o su equivalente para dar el compuesto carbamato 66. La remoción del grupo protector seguida por ciclización in situ del compuesto 66 puede producir el derivado de carbamato cíclico 67.
Figure imgf000028_0001
Una serie de derivados de pirazolo[3,4-b]piridin urea 51 pueden prepararse alternativamente de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 17. La halogenación del compuesto 68, el cual puede generarse usando los procedimientos descritos en el Esquema 12 o en el Esquema 13, con una reactivo idóneo tal como, pero no limitado a NCS, NBS o NIS puede rendir el haluro correspondiente 69 (L = Cl, Br o I). El acoplamiento del haluro 69 con R14-M, donde M es un ácido borónico, éster borónico o un reactivo metálico apropiadamente sustituido (p.ej., M es B(OR)2, SnBu3 o ZnBr), bajo condiciones de acoplamiento estándar Suzuki, Stille o Negishi puede dar el compuesto 51.
Figure imgf000028_0002
Una serie de derivados amino tricíclico 74 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 18. La protección del derivado 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 70 con 65 reactivos protectores idóneos tales como, por ejemplo, PhSO2Cl bajo condicions básicas puede producir el compuesto protegido correspondiente 71. El tratamiento del compuesto 71 con una base fuerte tal como, por ejemplo, diisopropilamida de litio (LDA), butillitio o bis(trimetilsilil)amide de litio (LiHMDS) en un solvente inerte tal como THF a baja temperatura puede producir el intermediario metalado, el cual puede templarse con un reactivo formil idóneo tal como, por ejemplo, dimetilformamida (DMF) para proporcionar el derivado aldehído 72. El derivado amino 74 puede prepararse por aminación reductiva del aldehído 72 con una amina apropiad (p.ej., NHRc3Rd3) para dar el compuesto 73, seguido por remoción del grupo protector PhSO2 en presencia de una base idónea tal como, por ejemplo, K2CO3 , KOH, KOtBu, o fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF).
Esquema 18
Figure imgf000029_0001
Alternativamente, el compuesto 74 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 19. La remocón del grupo protector PhSO2 en el compuesto 72 en presencia de una base idónea tal como, por ejemplo, K2CO3 , KOH, KOtBu o fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF), puede generar el compuesto 75.
La aminación reductiva del aldehído 75 con una amina apropiada (p.ej., NHRc3Rd3) puede dar el compuesto 74.
Esquema 19
Figure imgf000029_0002
Una serie de derivados amino tricíclico 80 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 20. El acoplamiento Suzuki del compuesto 76 (L = halógeno), el cual puede prepararse usando procedimientos similares a los descritos en el Esquema 6, con un ácido o éster borónico puede proporcionar el derivado viniléter 77, el cual puede luego hidrolizarse en condiciones ácidas acuosas para dar el derivado aldehído 78. La aminación reductiva del aldehído 78 con una amina apropiada (p.ej., NHRc3Rd3) puede dar el compuesto 79, seguido por remoción del grupo protector PhSO2 en presencia de una base idónea tal como, por ejemplo, K2CO3 , KOH, KOtu, o fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF), para proporcionar los derivados amino 80.
Esquema 20
Figure imgf000030_0001
Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad de una o más enzimas FGFR. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden usarse para inhibir la actividad de una enzima FGFR en una célula o en un individuo o paciente en necesidad de inhibición de la enzima administrando una cantidad inhibitoria de un coompuesto de la invención a la célula, individuo o paciente.
En algunas representaciones, los compuestos de la invención son inhibidores de uno o más de FGFR1, FGFR2, FGFR3, y FGFR4. En algunas representaciones, los compuestos de la invención son inhibidores de uno o más de FGFR1, FGFR2 y FGFR3. En algunas representaciones, los compuestos de la invención son selectivos por una o más enzimas FGFR. En algunos contextos, los compuestos de la invención son selectivos para una o más enzimas FGFR sobre VEGFR2. En algunas representaciones, la selectividad es 2 veces o más, 3 veces o más, 5 veces o más, 10 veces o más, 50 veces o más o 100 veces o más.
Como inhibidores del FGFR, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de varias enfermedades asociadas con la expresión anormal o actividad de las enzimas FGFR o ligandos FGFR.
Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento del cáncer. Ejemplos de neoplasias incluyen cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer endometrial, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de pulmón (p.ej, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón no de células pequeñas), cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer esofágico, cáncer de vesícula biliar, cáncer pancreático (p.ej., carcinoma pancreático exocrino), cáncer de estómago, cáncer tiroideo, cáncer de piel (p.ej., carcinoma de células escamosas).
Otros ejemplos de neoplasias incluyen neoplasias hematopoyéticas tales como leucemia, mieloma múltiple, linfoma linfocítico crónico, leucemia de linfocito T en adultos, linfoma de linfocitos B, leucemIA mielógena aguda, linfoma de Hodgkin o no Hodgkin, neoplasias mieloproliferativas (p.ej., policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria), macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de células velludas y linfoma de Burkitt.
Otras neoplasias tratables con los compuestos de la invención incluyen el glioblastoma, melanoma, y rabdosarcoma.
Otras neoplasias tratables con los compuestos de la invención incluyen los tumores del estroma gastrointestinal.
Además de las neoplasias oncogénicas, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos esqueléticos oy condrocíticos incluyendo, pero no limitados a, acondroplasia, hipocondroplasia, enanismo, displasia tanatofórica(TD) (formas clínicas TD I y TD II), sindrome de Apert, sindrome de Crouzon, sindrome de Jackson-Weiss, sindrome cutis gyrate de Beare- Stevenson, sindrome de Pfeiffer y sindromes de craniosinostosis.
Los compuestos de la invención incluso pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades fibróticas, tales como donde un síntoma de la enfermedad o trastorno se caracteriza por fibrosis. Ejemplos de enfermedades fibróticas incluyen la cirrosis hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoidea y cicatrización de heridas.
En algunas representaciones, los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de un trastorno de hipofosfatemia tal como, por ejemplo, el raquitismo hipofosfatémico relacionado con X, raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo y raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante u osteomalacia inducida por tumor.
Tal como se usa aquí, el término "célula" pretende referirse a una célula que está in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas representaciones, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido extraída de un organismo tal como un mamífero. En algunos contextos, una célula in vitro puede ser una céelula en un cultivo celular. En algunas representaciones, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo tal como un mamífero.
Tal como se usa aquí, el término "contactar" se refiere al puente entre fracciones indicadas en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "contactar" la enzima FGFR con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un humano, que tiene FGFR, así como, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que cntiene una preparación celular o purificada que contiene la enzima FGFR.
Tal como se usa aquí, el término "individuo" o "paciente", usado de forma intercambiable, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, reses, ovejas, caballos o primates, y más preferiblemente humanos.
Tal como se usa aquí, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico.
Tal como se usa aquí, el término "tratando" o "tratamiento" se refiere a 1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero aún no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad; 2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener el desarrollo posterior de la patología o sintomatología) o 3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno(es decir, revertir la patología o sintomatología).
Terapia de combinación
Uno o más agentes farmacéuticos adicionales o métodos de tratamiento tales como, por ejemplo, agentes quimioterápicos u otros agentes anticáncer, estimulantes inmunes, inmunosupresores, inmunoterapias, radiación, vacunas antitumorales y antivirales, terapia con citoquinas (p.ej., IL2, GM-CSF, etc.), o quinasa (tirosín o serín/treonín), inhibidores epigenéticos o de trasducción de la señal pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones sociadas con el ligando, receptor y vía de activación del FGF. Los agentes pueden combinarse con los compuestos presentes en una forma de dosis única, o los agentes pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente como formas de dosis separadas.
Los agentes para el uso en combinacion con los compuestos de la presente invención para el tratamiento del cáncer incluyen agentes quimioterápicos, terapias dirigidas al cáncer, inmunoterapias o radioterapia. Los compuestos de esta invención pueden ser efectivos en combinación con agentes antihormonales para el tratamiento del cáncer de mama y otros tumores. Ejemplos idóneos son los agentes antiestrógeno incluyendo, pero no limitado a tamoxifeno y toremifeno, inhibidores de la aromatasa incluyendo pero no limitados a letrozole, anastrozole y exemestane, adrenocorticosteroides (p.ej., prednisona), progestinas (p.ej., acetato de megestrol) y antagonistas del receptor de estrógeno (p.ej., fulvestrant). Los agentes antihormonales idóneos para el tratamiento del cáncer de próstata y otras neoplasias también pueden combinarse con los compuestos de la presente invención. Éstos incluyen antiandrógenos incluyendo pero no limitados a flutamida, bicalutamida y nilutamida, análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) incluyendo leuprolide, goserelina, triptorelina, e histrelina, antagonistas de la LHRH (p.ej.,degarelix), bloqueantes del receptor androgénico (p.ej., enzalutamida) y agentes que inhiben la producción de andrógenos (p.ej., abiraterona).
Los compuestos de la presente invención pueden combinarse con o en secuencia con otros agentes contra quinasas del receptor de membrana especialmente para los pacientes que han desarrollado resistencia primaria o adquirida a la terapia dirigida. Estos agentes terapúticos incluyen inhibidores o anticuerpos contra EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, o Flt-3 y contra quinasas de la proteína de fusión asociadas al cáncer tales como Bcr-Abl y EML4-Alk. Los inhibidores contra el EGFR incluyen gefitinib y erlotinib, y los inhibidores contra EGFR/Her2 incluyen, pero no se limitan a dacomitinib, afatinib, lapitinib y neratinib. Los anticuerpos contra el EGFR incluyen pero no se limitan a cetuximab, panitumumab y necitumumab. Los inhibidores de c - Met pueden usarse en combinación con inhibidores del FGFR. Éstos incluyen (onartumzumab, tivantnib, INC-280). Los agentes contra Abl (o Bcr-Abl) incluyen imatinib, dasatinib, nilotinib, y ponatinib y los que van contra Alk (o EML4-ALK) incluyen crizotinib.
Los inhibidores de la angiogénesis pueden ser eficaces en algunos tumores en combinación con los inhibidores de los FGFR. Éstos incluyen anticuerpos contra VEGF o VEGFR o inhibidores quinasa de VEGFR. Anticuerpos u otras proteínas terapéuticas contra VEGF incluyen bevacizumab y aflibercept. Inhibidores de VEGFR quinasas y otros inhibidores anti-angiogénesis incluyen pero no se limitan a sunitinib, sorafenib, axitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib, y vandetanib
La activación de las vías de señalización intracelular es frecuente en el cáncer, y se han combinado agentes dirigidos contra compoenntes de estas vías con agentes dirigidos al receptor para aumentar la eficacia y reducir la resistencia. Ejemplos de agentes que pueden combinarse con los compuestos de la prsente invención incluyen inhibidores de la vía PI3K-AKT-mTOR, inhibidores de la vía Raf-MAPK, inhibidores de la vía JAK-STAT e inhibidores de las proteínas chaperonas y de la progresión del ciclo celular.
Los agentes contra la PI3 quinasa incluyen pero no se limitan a topilaralisib, idelalisib, buparlisib. Inhibidores de mTOR tales como rapamicina, sirolimus, temsirolimus, y everolimus pueden combinarse con los inhibidores FGFR. Otros ejemplos idóneos incluyen pero no se limitan a vemurafenib y dabrafenib (inhibidores Raf) y trametinib, selumetinib y GDC-0973 (inhibidores MEK). Inhibidores de JAK (ruxolitinib), Hsp90 (tanespimicina), quinasas dependientes de ciclina (palbociclib), HDACs (panobinostat), PARP (olaparib), y proteasomas (bortezomib, carfilzomib) también pueden combinarse con los compuestos de la presente invención.
Agentes quimioterápicos idóneosu otros agentes anticáncer incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes (incluyendo, sin limitación, mostzas nitrogenadas, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenes) tal como la mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan™), ifosfamida, melfalan, clorambucil, pipobroman, trietilen-melamine, trietilentiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, y temozolomida.
Otros agentes idóneos para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen combinaciones de quimioterapia tales como dupletas basadas en platino usadas en el cáncer de pulmón (cisplatino o carboplatino más gemcitabina; cisplatino o carboplatino más docetaxel; cisplatino o carboplatino más paclitaxel; cisplatino o carboplatino más pemetrexed) o gemcitabina más partículas unidas a paclitaxel (Abraxane).
Los agentes quimioterápicos idóneos u otros agentes anticáncer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (incluyendo, sin limitación, antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de la adenosina deaminasa) tales como metotrexate, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, y gemcitabina.
Agentes quimiterápicos idóneos u otros agentes anticáncer incluyen también, por ejemplo, ciertos productos naturales y sus derivados (por ejemplo, alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas) tales como vinblastina, vincristina, vindesina bleomicina, dactinomicina, daunourubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (TAXOL™), mitramicina, deoxicoformicina, mitomicin-aC, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN- a), etopósido, y tenipósido.
Otros agentes citotóxicos incluyen navelbene, CPT-11, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida, y droloxafina.
También idóneos son agentes citotóxicos tales como epipodofilotoxina; una enzima antineoplásica; un inhibidor de la topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrone; complejos de coordinación con platino tales como cisplatino y carboplatino; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores del crecimiento; leucovorina; tegafur; y factores de crecimiento hematopoyético.
Los compuestos de acuerdo con la invencion también pueden combinarse con medicamentos de inmunoterapia, incluyendo citoquinas tales como interferon alfa, interleuquina 2, y factor de necrosis tumoral (TNF).
Otros agentes anticáncer incluyen antticuerpos terapéuticos a moléculas coestimulatorias tales como CTLA-4, 4-1BB y PD-1, o anticuerpos a citoquinas (IL-10, TGF-p, etc.).
Otros agentes anticáncer también incluyen los que bloquean la migración de células inmunes tales como los antagonistas a los receptores de quimioquinas, incluyendo CCR2 y CCR4.
Otros agentes anticáncer también incluyen los que aumentan el sistema inmune tales como los coadyuvantes o trasferencia adoptiva de linfocitos T.
Las vacunas anticáncer incluyen células dendríticas, péptidos sintéticos, vacunas de DNA y virus recombinantes.
Los métodos para la administración segura y efectiva de muchos de estos agentes quimioterápicos son conocidos por los expertos en la materia. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterápicos se describe en el "Physicians’ Desk Reference" (PDR, e.g., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ).
Formulaciones Farmacéuticas y Formas de Dosis
Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas las cuales se refieren a una combinación de un compuesto d la invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden prepararse en una forma conocida en la técnica farmacéutica, y pueden administrarse por una variedad de rutas, dependiendo de si se desea tratamiento local o sistémico y del área a ser tratada. La administración puede ser tópica (incluyendo oftámica y a las membranas mucosas incluyendo 'administración intranasal, intravaginal y rectal), pulmonar (p.ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y trasdérmica), ocular, oral o parenteral. Los métodos para la administración ocular pueden incluir administración tópica (gotas oculares), inyección subconjuntival, periocular o intravítrea o introducción por catéter con balón o inseros oftálmicos colocados quirúricamente en el saco conjuntival. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o inrtacraneal, p.ej., administración intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolus, o puede ser, por ejemplo, por bomba de perfusión continua. Las composiciones farmacéuticas y formulaciones para administración tópica pueden incluir parches trasdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aspersores, líquidos y polvos. Portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo o en aceite, espesadores y simlares pueden ser necesarios o deseables.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas las cuales contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención anteriormente enumerados en combinación con uno o más potadores farmacéuticamente aceptables. Al hacer las composiciones de la invención, el ingrediente activo es mezclado con un excipiente, diluido por un excipiente o encerrados dentro de tal portador en formas de, por ejemplo, una cápsula, sachet, papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, el cual actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden ser en la forma de tabletas, píldoras, polvos, tabletasm sachets, cachets, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10 % por peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones estériles inyectables, y polvos estériles empaquetados.
Al preparar una formulación, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinar con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse a un tamaño de partícula de menos de 200 red. Si el compuesto activo es sustancialmentee hidrosoluble, el tamaño de la partícula puede ajustarse en la molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, p.ej., unos 40 red.
Algunos ejemplos de excipientes idóneos incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y celulosa de metilo. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes preservantes como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes endulzantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo luego de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos por la técnica.
Las composiciones pueden formularse en una forma de unidad de dosis, conteniendo cada dosis entre 5 y 100 mg, más usualmente entre 10 ty 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de unidad de dosis" se refiere a unidades físicamente discretas idóneas como dosis unitarias para seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico idóneo.
El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio rango de dosis y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Sin embargo, hay que comprender que la cantidad del compuesto realmente administrada usualmente será determinada por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la vía escogida de administración, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares.
Para preparar composiciones sólidas como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refieran a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa uniformemente a través de la composición de forma que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de unidad de sosis igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de unidad de dosis del tipo descrito antes que contienen, por ejemplo, 0.1 a 500 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Las tabletas o píldoras de la presente invención pueden cubrirse o componerse para proporcionar una forma de dosis que logre la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender un componente interno de dosis y un componente externo de dosis, estando el último en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o sea de liberación retardada. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o cubiertas entéricas, incluyendo tales materiales algunos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las cuales los compuestos y composiciones de la presente invención pueden incorporarse para su administración porvía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados idóneamente o suspensiones oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de éstos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes idóneos farmacéuticamente aceptables como se describe antes. En algunas representaciones, las composiciones se administran por la vía oral o nasal respiratoria para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden ser nebulizadas con el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser respiradas directamente a partir del equipo de nebulización o el equipo de nebulización puede unirse a una máscara facial o máquina de respiración a presión positiva intermitente. Las composiciones para solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal con equipos que administran la formulación de forma apropiada.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de los que se está administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya sufre una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la condición de la enfermedad que se está tratabdo así como del juicio del clínico responsable dependiendo de factores tales como la severidad de la enfermedad, la edad, peso y condición general del paciente, y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden ser en la forma de composiciones farmacéuticas descritas antes. Estas composiciones pueden esterilizarse por técnicas convencionales de esterilización, o pueden filtrarse de forma estéril. Las soluciones acuosas pueden empacarse para su uso de esta forma, o liofilizadas, combinando la preparación liofilizada con un portador acuoso estéril antes de su administración. El pH de las preparaciones del compuesto estará entre 3 y 11, mas preferiblemente entre 5 y 9 y más preferiblemente entre 7 y 8. Se comprenderá que el uso de algunos de los excipientes previos, portadores o estabilizantes resultará en la formación de sales farmacéuticas.
Las dosis terapéuticas de los compuestos de la presente invención pueden variar de acuerdo a, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente y el juicio del médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de algunos factores incluyendo dosis, características químicas (p.ej., hidrofobia) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución amortiguadora fisiológica acuosa que contienen 0.1 a 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis están entre 1 mg/kg a 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas representaciones, el rango de dosis está entre 0.01 mg/kg y 100 mg/kg de peso corporal al día. La dosis probablemente depende de variables talees como el tipo y extensión de la progresión de la enfermedad o trastorno, la salud global del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas pueden extraoplarse a partir de las curvas de dosis-respuesta derivadas a partir de sistemas de prueba in vitro o en modelos en animales.
Los compuestos de la invención también pueden formularse en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales los cuales pueden incluir cualquier agente farmacéutico tal como agentes antiviralees, vacunas, anticuerpos, estimulantes inmunes, supresores inmunes, agentes antinflamatorios y similares.
Compuestos Marcados y Métodos de Prueba
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el tinte fluorescente, marca, metal pesado o compuestos radiomarcados de la invención que serían útiles no solo en imagenología sino también en pruebas, in vitro e in vivo, pra localizar y cuantificar la enzima FGFR en muestras de tejido, incluyendo humanos, y para identificar los ligandos de la enzima FGFR por unión e inhibición de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye pruebas de la enzima FGFR que contienen tales compuestos marcados.
La presente invención incluye además compuestos marcados con isótopos de la invención. Un compuesto "isotópicamente" marcado o "radiomarcado" es un compuesto de la invención donde uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado en la naturaleza (ies decir, que ocurre naturalmente). Los radionúclidos idóneos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a 2H (también escrito como D por deuterio), 3H (también escrito como T por tritio)
11C, 13C, 14C, 13N, 15 N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl , 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radi incorporado en los compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para pruebas de marcado y competencia de la enzima FGFR in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82 Br, 125I , 131I, o 35S generalmente serán más útiles. Para las aplicaciones de radioimagen
11C, 18F, 125I, 123I, 124I, l31I, 75Br, 76Br o 77Br generalmente serán más útiles.
Se comprende que un "radiomarcado" o "compuesto marcado" es un compuesto que tiene incorporado al menos un radionúclido. En algunas representaciones el radionúclido es seleccionado a partir del grupo consistente en 3H, 14C, 125I , 35S y 82Br. Los métodos sintéticos para incorporar los radioisótopos en los compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de la invención y son conocidos por la técnica.
Un compuesto radiomarcado de laa invención puede usarse en una prueba de pesquisa para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) puede ser evaluado por su capacidad de reducir la unión del compuesto radiomarcado de la invención a la enzima FGFR. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba de competir con el compuesto radiomarcado por la unión a la enzima FGFR se correlaciona directamente con su capacidad de unión.
Kits
La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con FGFR, obesidad, diabetes y otras enfermedades referidas aquí las cuales incluyen uno o más contenedores que contengan una composición farmacéutica que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Tales kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de varios componentes convencionales del kit farmacéutico, tales como, por ejemplo, contenedores con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, contenedores adicionales, etc., como será fácilmente aparente para los expertos en la materia. Las instrucciones, como insertos o etiquetas, que indican cantidades de los componentes a ser administrados, guías para su administración y/o guías para mezclar los componentes, también pueden incluirse en el kit.
La invención se describirá con mayor detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguients ejemplos son ofrecidos para propósitos ilustrativos, y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la materia fácilmente reconocerán una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados. Se encontró que los compuestos de los Ejemplos de uno o más FGFR’s descritos a continuación.
EJEMPLOS
A continuación se proporcionan procedimientos experimentales para los compuestos de la invención. Se realizaron purificaciones preparatorias por LC-MS de algunos de los compuestos en sistemas de fraccionamiento Waters dirigidos por masa. Los controles básicos del equipo, protocolos y software de control para la operación de estos sistemas se han descrito en detalle en la literatura. Ver p.ej., "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J.
Combi. Chem., 5, 670 (2003); y "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Los compuestos separados fueron sometidos a espectroscopia de masa por cromatografía líquida analíticay (LCMS) para chequeo de pureza bajo las siguientes condiciones: Instrumento; Agilent 1100 series, LC/MSD, Columna: Waters Sunfire™ C18
5 mm, 2.1 x 5.0 mm, Amortiguadores: fase móvil A: 0.025% TFA en agua y fase móvil B: 0.025% TFA en acetonitrilo; gradiente 2% a 80% de B en 3 minutos con flujo 1.5 mL/minuto.
Algunos de los compuestos preparados también se separaron en una escala preparativa por cromatografía líquida de alto desempeño en fase inversa (RP-HPLC) con detector MS o cromatografíaa flash (gel de sílice) como se indica en los Ejemplos. Las condiciones preparativas de la columna de cromatografía líquida de alto desempeño en fase inversa (RP-HPLC) son las siguientes:
pH = 2 purificaciones: Waters Sunfire™ C185 mm, columna de 19 x 100 mm, elusión con fase móvil A: 0.1% TFA (ácido trifluoroacético) en agua y fase móvil B: 0.1% TFA en acetonitrilo; el flujo era 30 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el protocolo de Optimización de Método Específico para el Compuesto como se describe en la literatura [ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization'', K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874­ 883 (2004)]. El flujo usado con la columna de 30 x 100 mm fue 60 mL/minuto.
pH = 10 purificaciones: Waters XBridge C185 mm, columna 19 x 100 mm, elución con fase móvil A: 0.15% NH4OH en agua y fase móvil B: 0.15% NH4OH en acetonitrilo; el flujo era 30 mL/minuto, se optimizó el gradiente de separación para cada compuesto usando el protocolo de Optimización de Método Específico del Compuesro como se describe en la literatura [Ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. El flujo usado con la columna de 30 x 100 mm fue 60 mL/minuto.
Ejemplo de referencia 1
3-(3,5-D¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000036_0001
Paso 1 :4-(metilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído
Figure imgf000036_0002
[0191] Una mezcla de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]pridin-5-carbaldehído (CAS # 958230-19-8) de Adesis, cat #4-263; Synnovator, cat #PBN2011188: 2.71 g, 15 mmol) y metilamina (33 peso. % en etanol, 24 mL, 200 mmol) en 2-metoxietanol (6 mL) se calentó a 110 °C y se revolvió toda la noche en un matraz de presión sellado. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en solución HCl (1 N, 25 mL) y se calentó a 50 °C. Luego de revolver por 2 h, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con solución saturada de NaHCOg. El precipitado amarillo claro se recolectó a través de filtración, se enjuagó con agua y hexanos y luego se secó in vacuo para lograr el producto deseado (2.54 g, 97 %) como un sólido amarilo claro. LC-MS calculado para C9H10N3O [M+H]+ m/z: 176.1; encontrado 176.1.
Paso 2: 5-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000037_0001
A una mezcla de 4-(metilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído (1.75 g, 10 mmol) y 3,5-dimetoxibenzenamina (2.30 g, 15.0 mmol) en etanol (50 mL) se agregó ácido acético (8.5 mL, 150 mmol). La suspensión amarillo clara resultante se calentó a reflujo. Luego de revolver por 3 h, la solución roja resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agregó cianoborohidruro de sodio (1.9 g, 30 mmol). La mezcla de la reacción se revolvió a temperatura ambiente toda la noche y luego se neutralizó con solución saturada de Na2CO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (EtOAc). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage®): 40 g, eluida con 0 a 10 % MeOH/DCM para lograr el producto deseado (2.33 g, 75 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS calculado para C17H21N4O2 [M+H]+ m/z: 313.2; encontró 313.1.
Paso 3: 3-(3,5-Dimetoxifenii)-1-metii-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirroio[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución agitada de 5-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (16 mg, 0.05 mmol) y trietilamina (21 mL, 0.15 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 mL) se agregó trifosgeno (18 mg, 0.06 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mL) a 0 °C. La suspensión amarilla resultante se revolvió a 0 °C por 30 min luego se agregó una solución de NaOH (1 N, 1 mL). Todo el precipitado se disolvió para lograr dos capas de soluciones y la mezcla de reacción se revolvió a 0 °C por otros 30 min. la capa orgánica que coniene el producto deseado se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H19N4O3 [M+H]+ m/z: 339.1; encontró: 339.1.
Ejemplo de referencia 2
3-(3,5-Dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0195]
Figure imgf000037_0002
[0196] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjempio 1 reemplazando el hidróxido de aluminio a metilamina y elevando la temperatura de la reaccion a 130 °C en el Paso 1. LC-MS calculado para C17H17N4O3 [M+H+ m/z: 325.1; encontró: 325.1.
Ejemplo 3
3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000037_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para e lEjempio 1 con etilamina (2 M en THF) reemplazando metilamina y elevando la temperatura de la reacción a 130 °C en elPaso 1.
LC-MS calculado paraCigH2iNaO3 [M+H]+ m/z: 353.2; encontró: 353.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 5 12.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 4
1-C¡cloprop¡l-3-(3,5-d¡metox¡fenil)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000038_0001
[0200] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 1 con ciclopropilamina reemplazando metilamina y elevando la temperatura de la reacción a 130 °C en elPaso 1. LC-MS calculado paraC2üH21N4O3 [M+H]+ m/z: 365.2; encontró: 365.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.39 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 2H), 0.76 - 0.66 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 5
1-(Ciclopropilmetil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin- 2-ona
Figure imgf000038_0002
[0202] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 1 con ciclopropilmetilamina reemplazando metilamina y elevando la temperatura de la reacción a 130 °C en elPaso 1. LC-MS calculado para C21H23N4O3 [M+H]+ m/z: 379.2; encontró: 379.1.
Ejemplo de referencia 6
1-Benzil-3-(3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000038_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 1 con benzilamina reemplazando metilamina y elevando la temperatura de la reacción a 130 °C en elPaso 1. LC-MS calculado para C24H23N4O3 [M+H]+ m/z: 415.2; encontró: 415.2.
Ejemplo de referencia 7
3-(2-Cloro-3,5-D¡metox¡fenil)-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡din-2-ona
Figure imgf000039_0001
Paso 1: 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1 -metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000039_0002
A una solución agitada de 5-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (Ejemplo 1, paso2: 2.33 g, 7.46 mmol) y trietilamina (3.1 mL, 22 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se le agregó trifosgeno (2.66 g, 8.95 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a 0 °C. La solución amarilla resultante se agitó a 0 °C por 30 min luego se agregó solución de NaOH (1 N, 20 mL). Todo el precipitado se disolvió para lograr dos capas de soluciones y la mezcla de reacción se revolvió a 0 °C por otros 30 min. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (EtOAc). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na2SO4. Los solvente se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (50 mL) y se enfrió a 0 °C luego se agregó hidruro de sodio (60 p. % dispersión en aceite mineral, 600 mg, 15 mmol) en tres porciones. La solución marrón resultante se agitó a 0 °C por 30 min luego se cloruro de benzenosulfonilo (1.4 mL, 11 mmol) gota a gota. Luego de agitar a 0 °C por 30 min, la reacción se refrescó con agua yla mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na2SO4. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó por columna (Biotage®): 40 g columna de gel de sílice, eluido con 20 a 50 % EtOAc/Hexanos para dar un sólido amarillo claro el cual se trituró con dietiléter para dar el producto puro (2.75 g, 77 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado paraC24H23N4O5S [M+H]+ m/z: 479.1; encontró: 479.1.
Paso 2: 3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona A una solución agitada de 3-(3,5-dimetoxifeni)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (29 mg, 0.06 mmol) en acetonitrilo (3 mL, 60 mmol) a 0 °C se agregó cloruro de sulfurilo (7.36 mL, 0.09 mmol) en dichlorometano (0.2 mL) gota a gota por 5 min. La solución amarilla clara resultante se agitó a 0 °C por 10 min, en cuyo momento la LC-MS indicó consumo completo del material inicial. La reacción se referscó con solución saturada de NaHCO3 a 0 °C luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó co agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo y carbonato de potasi (50 mg, 0.36 mmol) se disolvieron en metanol (9.5 mL) y agua (0.5 mL). La solución resultante se calentó a 65 °C y se agitó por 2 h. La mezcla se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H18ClN4O3 [M+H]+ m/z: 373.1; encontró: 373.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.05 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
Ejemplo de referenc¡a 8
3-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000040_0001
Este compuesto se formó en la misma reacción como se describe para elEjemplo 7, Peso 2. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado paraC18H17Cl2N4O3 [M+H]+ m/z: 407.1; encontró: 407.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 5 12.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.66 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 9
3-(2,4-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fenil)-1-met¡l-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000040_0002
Este compuesto se formó como un producto menor en la misma reacción que se describió para elEjemplo 7, Paso2. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H1/Cl2N4O3 [M+H]+ m/z: 407.1; encontró: 407.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 5 11.96 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.28 (s,1 H), 6.83 (br, 1H), 4.95 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
Ejemplo 10
3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-[4-(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000040_0003
Paso 1: Preparación de la solución de diisopropilamida de litio (LDA) (1 M en THF)
A una solución fría (-78 °C) de N,N-diisopropilamina (0.14 mL, 1.0 mmol) en tetrahidrofuran (0.46 mL) se agregó n-butillitio (2.5 M en hexanos, 0.40 mL, 1.0 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C por 5 min luego se calentó a 0 °C y se revolvió por 20 min para lograr 1 mL de solución 1 M LDA en THF.
Paso 2: 8-bromo-3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000041_0001
A una solución fría (-78 °C) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 7, Paso 1; 49 mg, 0.10 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL) se agregó solución agregada preparada al fresco de diisopropilamida de litio (LDA) (1 M en THF, 0.30 mL) gota a gota. La solución resultante se revolvió a -78 °C por 30 min luego se agregó una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (37 mg, 0.11 mmol) en tetrahidrofuran (0.2 mL). Luego de agitar a -78 °C por 1 h, la reacción se refrescó con solución saturada de NH4Cl a -78 °C luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C24H22BrN4OsS [M+H]+ m/z: 557.0; encontró:
557.1.
Paso 3: 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000041_0002
Una mezcla de 8-bromo-3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pyrrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (12 mg, 0.022 mmol), 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]piperazina (de Alfa Aesar, cat# H51659, 13 mg, 0.043 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) en complejo con diclorometano (1:1) (4 mg, 0.004 mmol), y carbonato de potasio (6.0 mg, 0.043 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (3 mL) luego se agregó agua (0.3 mL). La mezcla se desgasificó luego se llenó de nuevo con nitrógeno. Este proceso se repitió tres veces. La mezcla de la reaccion se calentó a 90 °C y se revolvió por1 h, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró.
El residuo se purificó por columna (Biotage®): 12 g, eluida con 0 a 10 % MeOH/DCM para lograr el producto deseado (12 mg, 86 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS calculado para C35H37N6O5S [M+H]+ m/z: 653.3; encontró: 653.3.
Paso 4: 3-(3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-[4-4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución agitada de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]-pirimidin-2-ona (12 mg, 0.02 mmol) en tetrahidrofuran (2 mL) se agregó t-butóxido de potasio (1 M en THF, 0.2 mL). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 min luego se diluyó con metanol y se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C29H33N6O3 [M+H]+ m/z: 513.3; encontró: 513.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 204,83 (s, 2H); 3,98 (s, 2H); 3,75 (s, 6H); 7,403,70 (m, 3H); 3,54 (br s, 2H); 3,18 (br s, 2H); 3,05 (s, 2H); 2,88 (m, 3H);
Ejemplo 11
3-(3,5-D¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-8-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡- do[4,3-d]pirimidin-2-ona,
Figure imgf000042_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 10 con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazole reemplazando 1 -metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina. LC-MS calculado para C22H23N6O3 [M+H]+ m/z: 419.2; encontró: 419.2. 1H NMr (500 MHz, DMSO) 512.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.67 (s, 3H).
Ejemplo 12
3-(3,5-Dimetox¡fen¡l)-N,1-dimet¡l-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡mid¡n-8-carboxamida
Figure imgf000042_0002
Paso 1: 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’, 2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico
Figure imgf000042_0003
A una solución fría (-78 °C) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (44 mg, 0.092 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL) se agregó solución de LDA solution (preparada al fresco, 1M en THF, 0.30 mL, 0.3 mmol) gota a gota. La solución resultante se agitó a -78 °C por 30 min luego se bulló gas CO2 seco (preparado a partir de hielo seco pasando a través de un tubo de secado) en la mezcla de reacción por 30 min. La mezcla se calentó a temperatura ambiente lentamente y se acidificó con 1 N HCl luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera luego se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C25H23N4O7S [M+H]+ m/z: 523.1; encontró: 523.2.
Paso 2: 3-(3,5-dimetoxifenil)-N,1-dimetil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
Figure imgf000043_0001
El producto crudo del Paso 1 y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfoniohexafluorofosfato (41 mg, 0.092 mmol) se disolvieron en tetrahidrofuran (5 mL) luego se agregó trietilamina (38 mL, 0.28 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 5 min luego se agregó metilamina (2 M in THF, 140 mL, 0.28 mmol). Luego de revolver a temperatura ambiente por 30 min, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc luego se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó por columna (Biotage®): 12 g columna de gel de sílice, eluida con 30 a 100 % EtOAc/Hexanos para lograr el producto deseado (21 mg, 43 %). LC-MS calculado para C26H26N5O6S [M+H]+ m/z: 536.2; encontró: 536.1.
Paso 3: 3-(3,5-dimetoxifenil)-N,1-dimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
A una solución agitada de 3-(3,5-dimetoxifeni)-N,1-dimetil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida (21 mg, 0.039 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL) se agregó tert-butóxido de potasio (1 M en THF, 0.4 mL, 0.4 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 min luego se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C20H22N5O4 [M+H]+ m/z: 396.2; encontró: 396.2.
Ejemplo 13
53-(2-Cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-8-(1-met¡l-1H-pirazol-4-yl)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona,
Figure imgf000043_0002
Paso 1: 8-bromo-3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000043_0003
A una solución fría (0 °C) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (96 mg, 0.20 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agregó una solución de cloruro de sulfurilo (16 mL, 0.20 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) gota a gota. Luego de revolver a 0 °C por 5 min, la reacción se refrescó con agua luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL, 40 mmol) y se enfrió a - 78 °C luego se agregó solución de LDA (preparada al fresco, 1M en THF, 0.70 mL, 0.70 mmol). La solución amarilla resultante se revolvió a -78 °C por 30 min luego se agregó una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (72 mg, 0.22 mmol) en 0.5mL de THF. La solución marrón resultante se agitó a -78 °C por 1 h, en cuyo momento la lC-MS indicó que la reacción estaba completa. La reacción se refrescó con solución saturada de NH4Cl a -78 °C luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se enjuagó con agua, y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por Biotage®: 12 g, eluida con 0 a 5 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (45 mg, 38%) como un sólido amarillo.
Paso 2: 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Una mezcla de 8-bromo-3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (15 mg, 0.025 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1 H-pirazol (10 mg, 0.051 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II),en complejo con diclorometano (1:1) (2 mg, 0.002mmol) y carbonato de potasio (10. mg, 0.076 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (3 mL, 40 mmol), luego se agregó agua (0.3 mL, 20 mmol). La mezcla se desgasificó luego se llenó de nuevo con nitrógeno tres veces. La solución roja resultante se calentó a 90 °C y se revolvió por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc luego se enjuagó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y el solvente se secó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL) luego se agregó tert-butóxido de potasio (1M en THF, 0.2 mL, 0.2 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H22ClN6Os [M+H]+ m/z: 453.1; encontró: 453.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 5 12.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H),
3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
Ejemplo 14
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-8-metil-[1-(2-hidroxietil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’ :5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000044_0001
Paso 1: 8-bromo-3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución de 8-bromo-3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (15 mg, 0.025 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL) se agregó tert-butóxido de potasio (1M en THF, 0.1 mL, 0.1 mmol). Luego de revolver a temperatura ambiente por 20 min, la reacción se refrescó con agua y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2 SO4. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado
paraC18H17BrClN4O3 [M+H]+ m/z: 451.0; encontró: 451.0.
Paso 2: 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-8-metil-[1-(2-hidroxietil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0235] Una mezcla del producto crudo delPaso 1, 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]etanol (12 mg, 0.051 mmol), [1,1 ’-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) en complejo con diclorometano (1:1) (2 mg, 0.002 mmol), y carbonato de potasio (10 mg, 0.076 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (3 mL) y agua (0.3 mL). La mezcla se desgasificó luego se llenó de nuevo con nitrógeno tres veces. La solución resultante se calentó a 90 °C. Luego de revolver por 7 h, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con MeOH, luego se filtró y purificó por RP-HPLC (pH = 10) para lograr el producto como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C23H24ClN6O4 [M+H]+ m/z: 483.2; encontró: 483.2.
Ejemplo 15
3-(2-Cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-8-(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000045_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 14, Paso2 con 1 -metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol reemplazando a 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]etanol y un tiempo de reacción de 2 h. LC-MS calculado para C22H22ClN6O3 [M+H]+ m/z: 453.1; encontró: 453.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
Ejemplo 16
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifen¡l)-1-met¡l-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡mid¡n-8-carbonitrilo
Figure imgf000045_0002
Paso 1: 3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’, 2 ’:5,6]pirido [4,3- d]pirimidin- 8- carbonitrilo
Figure imgf000046_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 13, Paso 1 con 4- metilbencenosulfonilcianuto reemplazando 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano. La mezcla de la reacción se purificó por RP-HPLC (pH = 10) para lograr el producto puro como un sólido blanco.
Paso 2: 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-p¡rrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbonitrilo
El grupo protector fenilsulfonil se removió usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 10, Paso 4. El producto se purificó por RP-HPLC (pH = 10) para lograr un sólido blanco. LC-MS calculado para C19H17GN5O3 [M+H]+ m/z: 398.1; encontró: 398.0.
Ejemplo 17
3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000046_0002
[0243] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 10 con 1-metil-4-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2.3.6-tetrahidropiridina reemplazando 1 -metil-4-[4-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H28N5O3 [M+H]+ m/z: 434.2; encontró: 434.2.
Ejemplo 18
3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]piri- do[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000046_0003
Una mezcla de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-yl)-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (8 mg, 0.02 mmol) y paladio (10 p. % sobre carbono, 10 mg, 0.009 mmol) se disolvió en metanol (5 mL). La mezcla de la reacción se revolvió bajo un balón de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 h, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de la reacción se filtró y purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H30N5O3 [M+H]+ m/z: 436.2; encontró: 436.2.
Ejemplo 19
3-(3,5-d¡metox¡fen¡l)-N,N,1-tr¡met¡l-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]pir¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n- 8-carboxamida
Figure imgf000047_0001
Paso 1: 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico
Figure imgf000047_0002
A una mezcla agitada de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico (preparada como se describe en el Ejemplo 12, Paso 1; 1 eq.) en THF se agregó tert-butóxido de potasio (1M en THF, 5 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 min luego se acidificó con 1N HCI. La mezcla se diluyó con agua luego se extrajo con diclorometano/alcohol isopropílico (2:1). Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na2SO4. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C19H19N4O5 [M+H]+ m/z: 383.1; encontró: 383.1.
Paso 2: 3-(3,5-dimetoxifenil)-N, N, 1 -trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’, 2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
[0249] A una solución de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidine-8-ácido carboxílico (13 mg, 0.034 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (16 mg, 0.037 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se agregó trietilamina (50 mL, 0.3 mmol) y dimetilamina (2M en THF, 80 mL, 0.2 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de la reacción se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C21H24N5O4 [M+H]+ m/z: 410.2; encontró: 410.2.
Ejemplo 20
3-(3,5-D¡metox¡fen¡l)-8-[(3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)carbon¡l]-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3',2':5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000048_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 19, Paso 2 con hidrocloruro de -azetidin-3- ol reemplazando a dimetilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para Cc 22h24N5O5 [M+H]+ m/z: 438.2; encontró: 438.2.
Ejemplo 21
3-(3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[(3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)carbon¡l]-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000048_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 19, Paso 2 con 3-pirrolidinol reemplazando a dimetilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C23H26N5O5 [M+H]+ m/z: 452.2; encontró: 452.2.
Ejemplo 22
3-(3,5-D¡metoxifen¡l)-1-met¡l-8-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)carbon¡l]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000048_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 19, Paso 2 con 1-metil-piperacina reemplazando a dimetilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H29N6O4 [M+H]+ m/z: 465.2; encontró: 465.2.
Ejemplo 23
3-(2-Cloro-3,5-dimetox¡fen¡l)-N,1-d¡met¡l-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pir¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-8-carboxam¡da
Figure imgf000049_0001
Paso1:3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,4,3-d]pirimidin--8-ácido carboxílico
Figure imgf000049_0002
A una solución fría (0 °C) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (107 mg, 0.224 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agregó una solución de cloruro de sulfurilo (18 mL, 0.224 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) gota a gota. Luego de revolver a 0 °C por 5 min, la reacción se refrescó con agua y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL) y se enfrió a -78 °C luego se agregó solución de LDA (preparada al fresco, 1M en THF, 0.78 mL, 0.78 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a -78 °C por 30 min luego se pasaron burbujas de gas CO2 seco (preparado a partir de hielo seco pasando a través de un tubo de secado) en la mezcla de reacción por 30 min. La mezcla se calentó a temperatura ambiente lentamente y se acidificó con 1 N HCl luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C25H22ClN4O7S [M+H]+ m/z: 557.1; encontró: 557.1.
Paso 2: 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico
Figure imgf000049_0003
A una solución de 3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico (20 mg, 0.04 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL) se agregó tertbutóxido de potasio (1M en THF, 0.2 mL, 0.2 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se refrescó con agua y se acidificó con 1 N HCl. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y luego se enjuagaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C19H1sCIN4O5[m +H]+ m/z: 417.1; encontró: 417.1.
Paso 3: 3-(2-Clom-3,5-dimetoxifenil)-N, 1-dimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirim id i n -8-carboxamida
A una solución del producto crudo del Paso 2 y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfate (17 mg, 0.039 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se agregó trietilamina (25 mL, 0.18 mmol) y metilamina (2M en THF, 54 mL, 0.11 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 30 min en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH = 10) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C2üH21CIN5O4 [M+H]+ m/z: 430.1; encontró: 430.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.11 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
Ejemplo 24
3-(2-Cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-N,N,1-tr¡met¡l-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pir¡do[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
Figure imgf000050_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 23, Paso 3 con dimetilamina (2 M en THF) reemplazando a metilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C21H23CIN5O4 [M+H]+ m/z: 444.1; encontró: 444.1.
Ejemplo 25
3-(2-Cloro-3,5-d¡metoxifen¡l)-8-[(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)carbon¡l]-1-met¡l-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000050_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 23, Paso 3 con hidrocloruro de azetidin-3- ol reemplazando a metilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado paraC22H23ClN5O5 [M+H]+ m/z: 472.1; encontró: 472.2.
Ejemplo 26
3-(2-Cloro-3,5-d¡metox¡fenil)-1-met¡l-8-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)carbon¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000051_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 23, Paso3 con 1-metilpiperazina reemplazando a metilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. lC-MS calculado para C24H28ClN6O4 [M+H]+ m/z: 499.2; encontró: 499.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.50 (br, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.50 (br, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (br, 2H), 3.42 (br, 2H), 3.13 (br, 2H), 2.87 (s, 3H).
Ejemplo 27
N-C¡cloprop¡l-3-(2-fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pir¡do[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
Figure imgf000051_0002
Paso 1: 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico
Figure imgf000051_0003
A una solución agitada de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico (125 mg, 0.239 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agregó 1-(clo- rometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano ditetrafluoroborato (de Aldrich, cat#439479, 102 mg, 0.287 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h, en cuyo momento la LCMS indicó la completación de la reacción al producto deseado. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se enjuagó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (5 mL) luego se agregó tert-butóxido de potasio (1M en THF, 1.2 mL, 1.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min luego se acidificó con 1 N HCI. La mezcla se extrajo con DCM/IPA (2:1) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C19H18FN4O5 [M+H]+ m/z: 401.1; encontró: 401.1.
Paso 2: N-Ciclopropil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin--8-carboxamida
A una solución de 3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidine-8-ácido carboxílico (6 mg, 0.015 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (8 mg, 0.018 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó trietilamina (20 mL, 0.1 mmol) y ciclopropilamina (5.2 mL, 0.075 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23FN5O4 [M+H]+ m/z: 440.2; encontró: 440.1.
Ejemplo 28
3-(2-Fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-il)carbon¡l]-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]pir¡do[4,3-d]pyr¡m¡d¡n-2-on,
Figure imgf000052_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 2 con hidrocloruro de azetidin-3- ol reemplazando a ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23FN5O5 [M+H]+ m/z: 456.2; encontró: 456.2.
Ejemplo 29
1-{[3-(2-Fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1 H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-8-¡l]carbon¡l}p¡rrol¡d¡e-3-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000052_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 2 con hidrocloruro de pirrolidin-3- carbonitrilo reemplazando a ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H24FN6O4 [M+H]+ m/z: 479.2; encontró: 479.2.
Ejemplo 30
3-(2-Fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-8-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)carbon¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000053_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 27, Paso2 con 1-metilpiperazina reemplazando a ciclopropilamine. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H28FN6O4 [M+H]+ m/z: 483.2; encontró: 483.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.07 - 7.48 (m, 1H), 6.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (br, 2H), 3.39 (br, 2H), 3.14 (br, 2H), 2.86 (s, 3H).
Ejemplo 31
3-(2-Fluoro3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[(3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)carbonil]-1-met¡yl-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000053_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 2 con piperidin-3- ol reemplazando a ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H27FN5O5 [M+H]+ m/z: 484.2; encontró: 484.2.
Ejemplo de referenc¡a 32
3-(2-Fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-metil-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000053_0003
Paso 1: 3-2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000054_0001
A una solución de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 7, Pasol: 63.0 mg, 0.132 mmol) en acetonitrilo (9 mL) se agregó 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano ditetrafluoroborato (95.6 mg, 0.270 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente toda la noche. Luego la solución resultante se concentró para remover los solventes. El residuo se disolvió en AcOEt, y se enjuagó con solución acuosa de NaHCÜ3 y salmuera, luego se secó sobre MgSÜ4. Los solventes se removieron bajo presión reducida para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-mS calculado para C24H22FN4O5S [M+H]+ m/z: 497.1; encontró: 497.1. Paso 2: 3-2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000054_0002
A una solución del residuo anterior en el Paso 1 en THF (2 mL) se agregó tert-butóxido de potasio 1.0 M (390 mL, 0.39 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 30 min, luego se concentró para remover el solvente. La mezcla se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C18H18FN4O3 [M+H]+ m/z: 357.1; encontró: 357.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1 H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 33
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000054_0003
Este compuesto se formó en la misma reacción que se describe para elEjemplo 32. LC-MS calculado para C18H17F2N4O3 [M+H]+ m/z: 375.1; encontró: 375.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.98 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 -7.46 (m, 1 H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (s, 3H).
Ejemplo 34
3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-8-carboxamida
Figure imgf000055_0001
Paso 1: 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N, N, 1 -trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3 ’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
Figure imgf000055_0002
A una solución de N,N-diisopropilamina (1.0E2 mL, 0.76 mmol) en THF (0.5 mL) se agregó 2.5 M n-butillitio en hexanos (0.30 mL, 0.76 mmol) gota a gota a - 78 °C. La mezcla se agitó a - 78 °C por 5 min, luego se calentó a 0 °C y se agitó por 20 min. luego se enfrió a -78 °C otra vez.
A una solución de 3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifeniyl)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (75.0 mg, 0.151 mmol) (mezclada con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-me- til-7-fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona, Ejemplo 32, Paso 1) en tetrahidrofuran (1.0 mL) se agregó solución preparada de LDA gota a gota a -78 °C. La solución amarilla resultante se agitó a -78 °C por 50 min, luego se agregó una solución de cloruro de N,N-dimetilcarbamoil (70 mL, 0.76 mmol) en tetrahidrofuran (1.0 mL) gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó a -20°C por 1 hora, y se refrescó con una solución de NH4G saturado, y luego se extrajo con AcOEt dos veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4. Lo solventes se removieron bajo presión reducida para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C27H27FN5O6S [M+H]+ m/z: 568.2; encontró: 568.2.
Paso 2: 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N, N, 1 -trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3 ’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
A una solución del residuo anterior en el Paso 1 en THF (2 mL) se agregó tert-butóxido de potasio 1.0 M en THF (450 mL, 0.45 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 30 min, luego se concentró para remover el solvente. La mezcla se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C21H23FN5O4 [M+H]+ m/z: 428.2; encontró: 428.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1 H), 7.07 (s, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.35 - 2.95 (m, 6H).
Ejemplo 35
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
Figure imgf000055_0003
Este compuesto se formó en la misma reacción descrita para el Ejemplo 34, LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 [M+H]+ m/z: 446.2; encontró: 446.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.08 -7.00 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.36 - 2.92 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 36
3-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000056_0001
Paso 1: 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000056_0002
A una solución de 3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (290.0 mg, 0.5841 mmol) en acetonitrilo (8 mL) se agregó una solución de cloruro de sulfurilo (49.6 mL, 0.613 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó a 0 °C por 10 min. La reacción se refrescó con agua luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera y se seco sobre Na2SO4. Los solventes se removieron bajo presión reducida para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C24H21CFN4O5S [M+H]+ m/z: 531.1; encontró: 531.1.
Paso 2: 3-(-2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución del residuo anterior en el Paso 2 en THF (3 mL) se agregó tert-butóxido de potasio 1.0 M en THF (1.8 mL, 1.8 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 30 min, luego se concentró para remover el solvente. El rsiduo se disolvió en MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C1sH17ClFN4O3 [M+H]+ m/z: 391.1; encontró: 391.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
Ejemplo de referenc¡a 37
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-3,4,7,9-tetrah¡dro-1 H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2,8-d¡ona
Figure imgf000057_0001
Paso 1: 9,9-Dibromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidine-2,8-diona y 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo(3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Figure imgf000057_0002
Se agregó tribromuro de piridinio (120 mg, 0.37 mmol) a una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona (40.0 mg, 0.107 mmol) en tert-butil alcohol (1.2 mL) y luego la reacción se agitó a 30 °C toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se enjuagó con NaHCÜ3 saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y luego se concentró para proporcionar el producto crudo como una mezcla de los dos productos anteriores los cuales se usaron en el siguiente paso directamente. LCMS (M+H)+: m/z = 549.0, 471.0.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2,8-diona
Se agregó zinc (10 mg, 0.2 mmol) a una mezcla de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2,8-diona (10.0 mg, 0.0213 mmol) y 9,9-dibromo- 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2,8-diona (10.0 mg, 0.0182 mmol) en metanol (0.3 mL) / ácido acético (0.3 mL), tluego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de la reacción se filtró y luego el producto se purificó por RP-HPLC (pH = 2). LC-MS calculado para C18H17F2N4O4 [M+H]+ m/z: 391.1; encontró: 391.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 510.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.39 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 38
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
Figure imgf000057_0003
Paso 1: 7-clorotieno[3,2-b]piridin-6-carbaldehido
Figure imgf000057_0004
A una solución de etil 7-clorotieno[3,2-b]piridin-6-carboxilato (CAS # 90690-94-1) adquirido en Synthonix, Inc, cat#E4282, 409 mg, 1.69 mmol) en tetrahidrofuran (5.0 mL) a 0 °C se agregó hidruro de diisobutilaluminio (1.0 M en hexano, 5.1 mL, 5.1 mmol). La mezcla resultante se agitó a esta temperatura por 2 h antes de refrescar con MeOH (5 mL) y solución de NaHCO3 (10 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (33 10 mL), y se secó sobre Na2SO4, y se concentró in vacuo. El alcohol crudo se usó sin purificación posterior. LC-MS calculado para C8H7ONSCl [M+H]+ m/z: 200.1; encontró 200.1.
A una solución del alcohol obtenido antes en cloruro de metileno (5.0 mL) se agregó bicarbonato de sodio (710 mg, 8.5 mmol) y periodinano Dess-Martin (860 mg, 2.0 mmol). La mezcla resultante se agitó por 1 h antes de refrescar con solución de Na2S2O3(5 mL) y solución de NaHCO3 (5 mL). La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3310 mL), se secó sobre Na2SO4, y se concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó por columna flash (MeOH/DCM, 3%~20%) para lograr el aldehído (237 mg, 72% para dos pasos) como un sólido blanco. LC-MS calculado para CsHsOnSCi [M+H]+ m/z: 198.1; encontró 198.1.
Paso 2: 7-(metilamino)tieno[3,2-b]piridin-6-carbaldehído
Figure imgf000058_0001
Una solución de 7-clorotieno[3,2-b]pridin-6-carbaldehído (237 mg,1.20 mmol) en metilamina (33% en etanol,2.0 mL, 16.0 mmol) se calentó a 110 °C por 3 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró in vacuo. La imina cruda se disolvió en cloruro de hidrógeno (1.0 M en agua, 3.6 mL, 3.6 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 60 °C por 3 h. La solución se neutralizó con NaOH (2.0 M, 1.7 mL, 3.4 mmol) y solución saturada de NaHCO3. Luego que se filtró y secó sobre alto vacío, se obtuvo el 7-(metilamino)tieno[3,2-b]piridin-6-carbaldehído puro (150 mg, 65%) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C9H9ON2S [M+H]+ m/z: 193.2; encontró 193.2.
Paso 3: 6-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina
Figure imgf000058_0002
A una solución de 7-(metilamino)tieno[3,2-b]piridin-6-carbaldehíde (75 mg, 0.39 mmol) en etanol (3.0 mL) se agregó 3,5-dimetoxianilina (120 mg, 0.78 mmol) y ácido acético (0.223 mL, 3.92 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C por 2 h antes de enfriar a temperatura ambiente. Se agregó cianoborohidruro de sodio (120 mg, 2.0 mmol) a la solución y la mezcla se agitó por otras 2 h. La mezcla de la reacción se diluyó con MeOH y se purificó por RF-HPLC (pH 10) para lograr 6-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina (96 mg, 74%) como un sólido blanco. LC-MS calculado paraC17H2üO2N3S [M+H]+ m/z: 330.1; encontró 330.1.
Paso 4: 3-(3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-3,4-dihidrotieno[2’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2( 1 H)-ona
Figure imgf000058_0003
A una solución de 6-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina (96 mg, 0.13 mmol) en CH3CN (3.0 mL) se agregó 1,1’-tiocarbonildiimidazol (210 mg, 1.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 110 °C por 12 h antes de que se concentrara in vacuo. La mezcla cruda se purificó por columna flash (MeOH/DCM 5%~ 20%) para lograr 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (120 mg, 86%) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C18H18O3N3S [M+H]+ m/z: 356.1; encontró 356.1.
Paso 5 :3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-3,4-dihidrotieno[2’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2( 1 H)-ona A una solución de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2’,3’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin- 2(1H)-ona (10.0 mg, 0.0281 mmol) en CH3CN (1.0 mL) se agregó 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano ditetrafluoroborato (Selectfluor®) (24.9 mg, 0.0703 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h antes que se diluyera con MeOH (9 mL). El compuesto se purificó por RF-HPLC (pH = 10) para lograr 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H) (3.0 mg, 27%) como un sólido blanco. lC-MS calculado paraC18H16F2N3O3S [M+H]+ m/z: 392.1; encontró 392.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 58.40 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H).
Ejemplo 39
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-8-(tetrah¡dro-2H-pyran-4-¡l)-1,3,4,7-tetrahydro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000059_0001
Paso 1 :5-{[E)-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)imino]metil}-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000059_0002
Una mezcla de 4-(metilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído (1.98 g, 11.3 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1, Paso 1), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (2.6 g, 14 mmol) y ácido D-(+)-10-canforsulfónico (Aldrich, cat # 21360: 0.72 g, 3.1 mmol) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo con remoción axeotrópica de agua a través de una trampa Dean-stark por 48 h. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación. LC-MS calculado para C17H17F2N4O2 [M+H]+ m/z: 347.1; encontró 347.1. Paso 2 :5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000059_0003
El producto crudo del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (200 mL) y se enfrió a 0 °C luego se añadió LÍAIH4 (0.86 g, 23 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 50 °C y se agitó toda la noche. La reacción se refrescó por la adición de una cantidad mínima de agua a 0 °C luego se filtró a través de Celite y se enjuagó con THF. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con 0-5 % metanol en diclorometano para lograr el producto deseado (2.00, 51%) como un sólido amarillo. LC-MS calculado paraC17H19F2N4O2 [M+H]+ m/z: 349.1; encontró 349.1.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000060_0001
Se agregó trifosgeno (2.0 g, 6.8 mmol) a una solución del producto del Paso 2 y trietilamina (7.9 mL, 56 mmol) en tetrahidrofuran (160 mL) a 0 °C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h, luego se agregó 1M NaOH (50 mL). Luego de agitar por 30 min a tmperatura ambiente, solución acuosa saturada de NH4Cl (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. La mezcla se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C18H17F2N4O3 [M+H]+ m/z: 375.1; encontró 375.0.
Paso 4: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2,6’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000060_0002
A una solución agitada de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (2.30 g, 6.14 mmol) en tetrahidrofuran (30 mL) se agregó NaH (60 % en aceite mineral, 0.344 g, 8.60 mmol) a 0 °C. La mezcla de la reacción se agitó a 0 °C por 30 min luego se agregó cloruro de bencenosulfonil (0.94 mL, 7.4 mmol). Luego de agitar a 0 °C por 1 h, la reacción se refrescó con solución saturada de NH4Cl luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, luego se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo en DCM (0-30%) para lograr el producto deseado (1.89 g, 68.8%). LC-MS calculado paraC24H21F2N4OsS [M+H]+ m/z: 515.1; encontró 515.0.
Paso 5: 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000061_0001
(1) Preparación de solución LDA: A una solución agitada de N,N-diisopropilamina (0.632 mL, 4.51 mmol) en tetrahidrofuran (10 mL) a -78 °C se agregó 2.5 M n-butillitio en hexanos (1.6 mL, 4.0 mmol) gota a gota. Luego que se formó un precipitado blanco, la mezcla se calentó a 0 °C y se agitó por 10 min.
(2) A una solución agitada de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.60 g, 3.11 mmol) en tetrahidrofuran (100 mL) a -78 °C se agregó la solución de l Da preparada al fresco gota a gota. Luego de 30 min, se agregó una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetane (1.06 g, 3.26 mmol) en tetrahidrofuran (6 mL) gota a gota. La solución amarilla clara se agitó a -78°C por 1 h. La mezcla de la reacción se refrescó con solución acuosa saturada de NH4Cl luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, luego se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice con EtOAc en DCM (0-10 %) para lograr el producto deseado (1.50 g, 81.3 %). LC-MS calculado para C24H2üBrF2N4O5S [M+H]+ m/z: 593.0; encontró 592.9.
Paso 6: 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000061_0002
[0323] A una solución agitada de de 8-bromo-3-(2,6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.50 g) en tetrahidrofuran (10 mL) se agregó 5.0 M metóxido de sodio en metanol (1.9 mL, 9.3 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente por 1 h, la mezcla se diluyó con agua y se ajustó a pH = 8 con 1 N HCl, luego se concentró para remover el THF. El sólido se filtró, se enjuagó con agua y se secó al vacío para lograr el producto deseado (0.83 g). LC-MS calculado para C18H16BrF2N4O3 [M+H]+ m/z: 453.0; encontró: 453.0.
Paso 7: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000061_0003
Una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pyrrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (10.0 mg, 0.0221 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piran (6.0 mg, 0.029 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) diclorometano en complejo con (1:1) (2 mg, 0.003 mmol) y carbonato de potasio (9.1 mg, 0.066 mmol) en 1,4-dioxano (0.80 mL) y agua (0.20 mL) fue desgasificada y rellenada con nitrógeno. Luego de agitar a 95 °C por 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con MeOH, y se filtró. La solución se usó en el siguiente paso. LC-MS calculado para C23H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 457.2; encontró 457.1.
Paso 8: 3-(2,6-difluor-o3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Se agregó paladio sobre carbono activado (10 p %, 10 mg) a la solución del producto del Paso 7 en metanol (5 mL) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un balón de H2 por 2 h. La mezcla se filtró y purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C23H25F2N4O4 [M+H]+ m/z: 459.2; encontró 459.1.
Ejemplo 40
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-et¡l-8-[(4-met¡lp¡perac¡n-1-il)met¡l]3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000062_0001
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico
Figure imgf000062_0002
A una solución agitada de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (700 mg, 1.36 mmol) en tetrahidrofuran (20 mL) se agregó NaH (60 % en aceite mineral, 0.344 g, 8.60 mmol) a -78 °C. La mezcla de la reacción se agitó a -78 °C por 30 min luego se bulló gas CO2 seco (preparado a partir de hielo seco pasando a través de un tubo de secado) en la mezcla de reacción por 30 min. La reacción se refrescó luego con 1N HCl a -78 °C. Luego de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna: 0 a 5 % MeOH/DCM, para dar el producto deseado (519 mg, 68%). LC-MS calculado para C25H21F2N4O7S [M+H]+ m/z: 559.1; encontró 559.1.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3 ’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico
Figure imgf000063_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico (762 mg, 1.36 mmol) en tetrahidrofuran (23 mL) se agregó 1.0 M de tert-butóxido de potasio en THF, (6.0 mL, 6.0 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La reacción se refrescó con agua luego se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con 1N HCl y el precipitado blanco se recolectó a través de filtración y se secó para lograr el producto puro (528 mg, 93 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C19H17F2N4O5 [M+H]+ m/z: 419.1; encontró 419.1.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-[(4-metilpiperacin-1 -il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución agitada de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico (207 mg,0.495 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se agregó trietilamina (210 mL, 1.5 mmol), seguido por benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (230 mg, 0.52 mmol). La mezcla se agitó por 5 min a temperatura ambiente luego se agregó 1-metilpiperacina (160 mL, 1.5 mmol). Lugo de agitar a temperatura ambiente por 30 min, la mezcla de la reacción se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto puro (200 mg, 81 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H27F2N6O4 (M+H)+ m/z: 501.2; encontró 501.1.
Ejemplo 41
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡methoxyphenyl)-1-methyl-8-(morfol¡n-4-¡lcarbon¡l)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000063_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 40, Paso3 con morfolina reemplazando a 1-metilpiperacina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C23H24F2N5O5 [M+H]+ m/z: 488.2; encontró: 488.2.
Ejemplo 42
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-8-[(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)carbon¡l]-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000063_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 40, Paso 3 con hidrocloruro de 4,4-difluoropipridina reemplazando a 1-metilpiperacina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H24F4N5O4 [M+H]+ m/z: 522.2; encontró: 522.1.
Ejemplo de referencia 43
3-(2,6-Cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-9-(1-met¡l-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000064_0001
Paso 1: 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000064_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]piri- do[4,3-d]pirimidin-2-ona (168.0 mg, 0.4488 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se agregó una solución de N-bromosuccinimida (88 mg, 0.49 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.56 mL) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó a emperatura ambiente por 2 h. La reacción se refrescó con agua y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica combinads se enjuagó con salmuera, y se secó sobre Na2 SO4. Los solventes se removieron bajo presión reducida para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C18H16BrF2N4O3 [M+H]+ m/z: 453.0; encontró: 453.1.
Paso 2: tert-butil 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-7-carboxilato
Figure imgf000064_0003
A una solución agitada de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (200 mg, 0.4 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se agregó di-tert-butil carbonato (180 mg, 1.0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (10.8 mg, 0.088 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h en cuyo momento el análisis LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 10% AcOEt en CH2CI2 para lograr el compuesto deseado (170 mg, 70 %). LC-MS calculado para C23^4BrF2N4O5 [M+H]+ m/z: 553.1; encontró: 553.0.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-9-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Una mezcla de tert-butil 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-7-carboxilato (35.0 mg, 0.063 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (26 mg, 0.13 mmol), bis(tri-t-butilfosfin)paladio (6 mg, 0.01 mmol), yN,N-diisopropiletilamina (33 mL, 0.19 mmol) en 1,4-dioxano (1.7 mL) y agua (0.2 mL) se desgasificó y luego se llenó con nitrógeno. Luego de agitar a 120 °C por 2 h, la mezcla de la reacción se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en TFA/CH2 Cl2 (1:1, 1 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C22H21F2N6O3 [M+H]+ m/z: 455.2; encontró: 455.1.
Ejemplo de referencia 44
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-1-met¡l-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000065_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 39, Pasos 1-3, con 4-(alilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso 1) reemplazando 4-(metilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido. LC-MS calculado para C20H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 401.1; encontró: 401.1.
Paso 2: 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2,6’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000065_0002
A una solución de 1-2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (0.35 g, 0.89 mmol) en DMF (4 mL) se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 0.053 g, 1.3 mmol) a 0 °C. La mezcla de la reacción se agitó por 20 min luego se agregó cloruro de bencenosulfonilo (0.14 mL, 1.1 mmol) y la reacción se agitó por otra 1 h a 0 °C. La mezcla se diluyó con agua y el precipitado formado se recolectó a través de filtración y luego se enjuagó con agua y se secó para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C26H23F2N4O5S [M+H]+ m/z: 541.1; encontró: 541.1.
Paso 3 [3-(2,6-difluoro-3,5-Dimetoxifenil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1 -il]acetaldehído
Figure imgf000066_0001
A una solución de 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (120 mg, 0.22 mmol) en tert-butil alcohol (2 mL) se agregó N-óxido de N-metilmorfolina (28.6 mg, 0.244 mmol) y agua (0.70 mL, 39 mmol). A esta solución se le agregó luego tetraóxido acuoso de osmio (0.070 mL, 0.011 mmol, 4%). Se agregó otra porción de N-óxido N-metilmorfolina (28.6 mg, 0.244 mmol) luego de 3 h. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días. La solución se diluyó con agua, se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y luego se concentraron.
El residuo se disolvió en THF (1.7 mL) / agua (0.83 mL) y luego se agregó periodato de sodio (0.14 g, 0.66 mmol) seguido por ácido acético (0.0032 mL, 0.055 mmol) a 0 °C. Luego de agitar por 2 h, la mezcla de la reacción se diluyó con agua, se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/CH2 Cl2 (0 a 20%). LC-MS calculado para C25H21F2N4O6S [M+H]+ m/z: 543.1; encontró: 543.1. Paso 4 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -(2-hidroxietil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000066_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]acetaldehído (50.0 mg, 0.0922 mmol) en metanol (1.5 mL) se agregó tetrahidroborate de sodio (7.0 mg, 0.18 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente por 30 min, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno luego se enjuagó con solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera, y luego la mezcla se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el producto el cual se usó en el siguiente paso directamente. LC-MS calculado para C25H23F2N4O6S [M+H]+ m/z: 545.1; encontró: 545.1.
Paso 5 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Se ag reg ó 6.0 M h id ró x ido de p o ta s io en a g u a (0.1 mL, 0.6 m m o l) a u n a so luc ió n de 3 -(2 ,6 -d iflu o ro -3 ,5 -d im e to x ife n il)-1 - m e til-1 ,3 ,4 ,7 -te tra h id ro -2 H -p irro lo [3 ’,2 ’ :5 ,6 ]p irido [4 ,3 -d ] p ir im id in -2 -o n a (30.0 m g, 0.0551 m m ol) en THF (0.6 mL) y luego la mezcla se agitó a 70 °C toda la noche. El producto se purificó por HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C19H19F2N4O4 [M+H]+ m/z: 405.1; encontró: 405.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 512.03 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 6.73 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
Ejemplo 45
1-C¡cloprop¡l-3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡rido[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000067_0001
Paso 1: N-[(1E)-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metilen]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000067_0002
Una mezcla de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (5.00 g, 27.7 mmol), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (6.3 g, 33 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1.1 g, 5.8 mmol) en tolueno (300 mL) se calentó a reflujo con remoción axeotrópica de agua a través de una trampa Dean-Stark. Luego de agitar toda la noche, la mezcla de la reacción se concentró y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. Paso 2: N-[(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000067_0003
El producto crudo del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (300 mL) y se enfrió a 0 °C luego se añadió LiAlH4 (3.6 g, 96 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 50 °C y se agitó toda la noche. La reacción se refrescó luego con una cantidad mínima de agua y se diluyó con acetato de etilo. La mzcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano (0-5%) para lograr el producto deseado (7.00 g, 71.5%). LC-MS calculado para C16H15ClF2N3O2 [M+H]+ m/z: 354.1; encontró 354.0.
P aso 3 : N -c ic lo p ro p il-5 -{[(2 ,6 -d iflu o ro -3 ,5 -d im e to x ife n il)a m in o ]m e til}-1 H -p irro lo [2 ,3 -b ]p ir id in -4 -a m in a
Figure imgf000068_0001
Una mezcla de N-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (0.25 g, 0.71 mmol), ciclopropilamina (0.088 mL, 1.3 mmol), acetato de paladio (16 mg, 0.071 mmol), (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftil (44 mg, 0.071 mmol), y carbonato de cesio (0.70 g, 2.1 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se desgasificó y luego se llenó con nitrógeno. Luego de agitar a 160 °C toda la noche, la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con MeOH en DCM (0-5%) para lograr el producto deseado (0.17 g, 64 %). LC-MS calculado para C19H21F2N4O2 [M+H]+ m/z: 375.2; encontró 375.1.
Paso 4: 1-Ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Se agregó trifosgeno (0.20 g, 0.6 mmol) a una solución de N-ciclopropil-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (0.17 g, 0.44 mmol) y trietilamina (590 mL, 4.2 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL) a 0 °C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min, luego se agregó 2 N NaOH (2.0 mL). Luego de agitar a temperatura ambiente por 1 h, la mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM (0-5%) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C20H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 401.1; encontró 401.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 511.97 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 -7.46 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 -6.93 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 2H), 0.70 - 0.62 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 46
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rro- lo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000068_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 45 con tetrahidro-2H-piran-4-amina reemplazando a ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 445.2; encontró 445.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 511.95 (s, 1H), 8.03 (s,1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 - 6.36 (m, 1 H), 4.69 (s, 2H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 47
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-fenil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000069_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con anilina reemplazando ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para 1H NMR (500 MHz, DMSO) m/z: 437.1; encontró 437.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.81 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 3.89 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 48
1-C¡cloprop¡l-3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-3,4,7,9-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]pir¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2,8-ona
Figure imgf000069_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 37 con 1-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 45) reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. Purificado por RP-HPLC (pH = 10) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C20H19F2 N4O4 [M+H]+ m/z: 417.1; encontró 417.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 511.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 1.08 - 0.94 (m, 2H), 0.69 - 0.58 (m, 2H).
Ejemplo de referenc¡a 49
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-et¡l-3,4,7,9-tetrah¡dro-1 H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n2,8-d¡ona
Figure imgf000069_0003
Paso 1 :4-(etilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído
Figure imgf000070_0001
Una mezcla de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]pridin-5-carbaldehído (CAS # 958230-19-8, Lakestar Tech, Lot: 124­ 132-29: 3.0 g, 17 mmol) y etilamina (10M en agua, 8.3 mL, 83 mmol) en 2- metoxietanol (20 mL, 200 mmol) se calentó a 130 °C y se revolvió toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 1N HCl (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3. El precipitado se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua y se secó para proporcionar el producto deseado (2.9 g, 92 %). LC-MS calculado para C10H12N3O [M+H]+ m/z: 190.1; encontró: 190.1.
Paso 2: 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000070_0002
Una mezcla de 4-(etilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (7.0 g, 37 mmol), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (9.1 g, 48 mmol) y [(1S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]ácido metanesulfónico (Aldrich, cat# 21360: 2 g, 7 mmol) en xilenos (250 mL) se calentó a reflujo con remoción axeotrópica del agua usando Dean-Stark por 2 días en cuyo tiempo la LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (500 mL) y luego se agregó 2.0 M tetrahidroaluminato de litio en THF (37 mL, 74 mmol) lentamente y la mezcla resultante se agitó a 50 °C por 3 h luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se refrescó con la adición de agua, NaOH acuoso a 15% y agua. La mezcla se filtró y enjuagó con THF. El filtrado se concentró y el residuo se enjuagó con CH2Cl2 y luego se filtró para obtener el producto puro (11 g, 82 %). LC-MS calculado para C18H21F2N4O2 [M+H]+ m/z: 363.2; encontró: 363.1.
Paso 3: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000070_0003
Una solución de trifosgeno (5.5 g, 18 mmol) en tetrahidrofuran (30 mL) se agregó lentamente a una mezcla de 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (5.6 g, 15 mmol) en tetrahidrofuran (100 mL) a 0 °C y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y luego se agregó lentamente 1.0 M hidróxido de sodio en agua (100 mL, 100 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y el precipitado formado se recolectó por filtración, se enjuagó con agua, y luego se secó para proporcionar el primer lote del producto deseado purificado. La capa orgánica en el filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se concentró y el residuo se trituró con cloruro de metileno y luego se filtró y secó para proporcionar otro lote del producto (total 5.5 g, 92 %). LC-MS C19H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 389.1; encontró: 389.1.
P aso 4 : 3 -(2 ,6 -d iflu o ro -3 ,5 -d im e to x ife n il)-1 -e til-3 ,4 ,7 ,9 -te tra h id ro -1 H -p irro lo [3 ’,2 ’:5 ,6 ]p irid o [4 ,3 -d ]p irim id in 2 ,8- diona
A una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]piri- do[4,3-d]pirimidin-2-ona (3.0 g, 7.7 mmol) en alcohol isopropílico (70 mL, 900 mmol)/agua (7 mL, 400 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (11 g, 31 mmol). Luego la mezcla de la reacción se agitó a 40 °C por 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se agregó ácido acético (10 mL, 200 mmol) y zinc (5.05 g, 77.2 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente toda la noche luego se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se trituró con agua (100 mL)/AcCN (10 mL) y se agitó por 30 min. El sólido se recolectó a través de filtración luego se secó. El sólido luego se revolvió con CH2 Cl2/MeOH (100 mL/10 mL) por 30 min luego se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado puro. El filtrado se concentró y el residuó se revolvió con AcCN/agua (40 mL/5 mL) a 40 °C por 10 min luego se filtró y se secó para proporcionar otro lote de producto puro. LC-MS calculado para C19H19F2N4O4 [M+H]+ m/z: 405.1; encontró: 405.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 51.19 (t, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.88 (s, 6 H), 3.90 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.03(m, 1H), 7.83 (s, 1H), 11.01 (s, 1H) ppm.
Ejemplo de referencia 50
1-C¡cloprop¡lmet¡l-3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-3,4,7,9-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
[0376]
Figure imgf000071_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 49 con 4-(ciclopropilmetilamino)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso 1) reemplazando a 4-(etilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído. LC-MS calculado para C21H21F2N4O4 [M+H]+ m/z: 431.2; encontró: 431.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.19- 3.87 (m, 8H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 1H), 0.50 - 0.43 (m, 2H), 0.31 - 0.24 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 51
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000071_0002
Paso 1: 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-1-(4-metoxibencil)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000072_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 39, Pasos 1-2, a partir de 1-(4- metoxibencil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehido (Preparado por el mismo método que se describe en WO 2007/134259). La mezcla cruda se purificó por columna flash (MeOH/DCM, 3%~20%) para lograr la anilina como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H26F2N5O3[M+H]+ m/z: 470.2; encontró 470.2. Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibencil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000072_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 39, Paso 3. El producto se purificó por columna flash (EtOAc/hexanos, 30%~80%) para lograr la urea como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H24F2N5O4 [M+H]+ m/z: 496.2; encontró 496.1.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4 ’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibencil)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (300 mg, 0.6 mmol) en TFA (4.0 mL) se calentó a 70 °C por 2 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por RF-HPLC (pH 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C17H16O3N5F2 [M+H]+ m/z: 376.1; encontró 376.1.1H NMR (300 MHz, DMSO) 513.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.66 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 52
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1,9-d¡met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[4’,3’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000072_0003
P aso 1: 9 -b ro m o -3 -(2 ,6 -d iflu o ro -3 ,5 -d im e to x ife n il)-1 -m e til-1 ,3 ,4 ,7 -te trah id ro -2H -p irazo lo [4 ’,3 ’:5 ,6 ]p irid o [4 ,3-d ]p irim id in -2 -ona
Figure imgf000073_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (250.0 mg, 0.6661 mmol) en CH3CN (6.0 mL) a 0 °C se agregó N-bromosuccinimida (150 mg, 0.86 mmol). La mezcla se agitó por 2 horas y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por columna (MeOH/DCM, 3%~30%) para lograr el producto (300.0 mg, 99 %) como un sólido blanco. lC-MS calculado para CC17H15BrO3N5F2 [M+H]+ m/z: 454.0; encontró 454.1.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,9-dimetil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4 ’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pyrazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (80.0 mg, 0.176 mmol) en 1,4-dioxano (2.0 mL) se agregó [1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) en complejo con diclorometano (20.0 mg, 0.0245 mmol). A esta solución se agregó ZnMe2 (0.50 mL, 2.0 M solución en tolueno, 1.0 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 °C por 1 hora antes de diuluirse con MeOH y purificarse por RP-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C18H18O3N5F2 [M+H]+ m/z: 390.1; encontró 390.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 58.22 (s, 1H), 7.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.55 (s, 3H), 2.67 ppm (s, 3H).
Ejemplo de referencia 53
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[4’,3’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]pirimidin-9-carbonitrilo
Figure imgf000073_0002
A una solución de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pyrazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (15.0 mg, 0.033 mmol) en DMF (1.0 mL) se agregó cianuro de zinc (12.0 mg, 0.099 mmol) y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloroplladio(II) en complejo con diclorometano (5.0 mg, 0.007 mmol). La mezcla resultante se calentó a 180 °C por 1 h antes de diluirse con MeOH y purificarse por RP-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C18H15O3N6F2 [M+H]+ m/z: 401.1; encontró 401.1.
Ejemplo de referenc¡a 54
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1-met¡l-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[4’,3’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡-r¡m¡d¡n-9-¡l]aceton¡tr¡lo
Figure imgf000073_0003
A una mezcla de (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (3.3 mg, 0.0057 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (2.6 mg, 0.0029 mmol), 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (13.0 mg, 0.0286 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 mL, 13 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó (trimetilsilil)acetonitrilo (12 mL, 0.086 mmol), seguido por difluoruro de zinc (5.9 mg, 0.057 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 140 °C por 4.5 h bajo condiciones de microondas. La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH 2) para lograr el producto. LC-MS calculado para C19H17O3N6F2 [M+H]+ m/z: 415.1; encontró 415.1. 1H NMR (400 m Hz, DMSO) 513.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.04 (t, J =8.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.52 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 55
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-9-[(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pyrazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000074_0001
Este compuesto se preparó a partir de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahldro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,2,3,6-tetrahidropiridina usando procedimientos análogos a los de losEjemplos 39, paso 7-8. El residuo se purificó por RP-HPLC (pH 2) para lograr el producto como un sólido blanco. LC-MS calculado para C23H27F2N6O3 [M+H]+ m/z: 473.2; encontró: 473.2.
Ejemplo de referenc¡a 56
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-9-(2-h¡drox¡et¡)-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[4’,3’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000074_0002
Una mezcla de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (13.6 mg, 0.0881 mmol) 9-bromo-3-(2,6-difluoro- 3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (20.0 mg, 0.0440 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) en complejo con diclorometano (1:1) (5.4 mg, 0.0066 mmol) y carbonato de potasio (18.0 mg, 0.13 mmol) en 1,4-dioxano (0.80 mL, 10. mmol) / agua (0.20 mL, 11 mmol) se calentó a 88 °C. Luego de 1.5 h, la reacción se refrescó con agua, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4 y concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó a través de cromatografía por columna flash (MeOH/DCM, 3%~30%) para lograr 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-vinil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona.
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-vinil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pyrazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (17.0 mg, 0.036 mmol) en THF (1.0 mL) se agregó BH3 -THF (0.40 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 h antes de refrescar con NaOH (2 N, 0.2 mL) y H2O2 (0.2 mL). La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C19H20F2N5O4 [M+H]+ m/z: 420.1; encontró 420.1.
Ejemplo de referencia 57
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-et¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[4’,3’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000075_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 51. El residuo se purificó por HPLC (pH 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H18O3N5F2 [M+H]+ m/z: 390.1; encontró 390.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 513.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Ejemplo de referenc¡a 58
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1 -(2-h¡drox¡et¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[4’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2- ona
Figure imgf000075_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 44. El residuo se purificó por RP-HPLC (pH 2) para lograr el producto como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H18O4N5F2 [M+H]+ m/z: 406.1; encontró: 406.1.
Ejemplo de referenc¡a 59
[3-(2,6-d¡fluoro-3,5-D¡metox¡fen¡l)-1’-met¡l-4’,7’-d¡h¡drosp¡ro[c¡clopropano-1,9’-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n]-2’,8’(1’H,3’H)-d¡ona
Figure imgf000075_0003
Paso 13-(2,6Difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-7-[(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1,3,4,7-tetrahydro-2Hpirrolo[3’!2 ’:5!6]pirido[4!3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000076_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’ :5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (0.10 g, 0.27 mmol) en DMF (0.8 mL) se agregó hidruro de sodio (60 p % dispersión en aceite mineral, 0.013 g, 0.32 mmol) a 0 °C y se agitó por 20 min. Luego se agregó (cloruro de trimetilsilil)etoximetil (0.057 mL, 0.32 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó por 1 h a 0 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y luego se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se aisló por cromatografía eluida con 0 a 40 % EtOAc/CH2Cl2. LC-MS calculado para C24H31F2N4Ü4Si (M+H)+ m/z: 505.2; encontró 505.2.
Paso 23-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-[(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-3,4,7,9-tetrahidro-1 Hpirrolo[3 ’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Figure imgf000076_0002
Se agregó tribromuro de piridinio (0.299 g, 0.841 mmol) a una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (0.12 g, 0.24 mmol) en alcohol isopropílico (2 mL)/agua (0.12 mL), y luego la mezcla de la reacción se agitó a 50 °C por 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se agregó ácido acético (0.9 mL) y zinc (0.157 g, 2.40 mmol). La mezcla se agitó por 6 horas, luego se filtró y el solvente se removió. El residuo se diluyó con cloruro de metileno, y luego se enjuagó con NaHCÜ3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, luego se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía eluida con 0 a 50 % EtOAc/CH2Cl2. LC-MS calculado para C24H31F2N4O4SI [M+H]+ m/z: 521.2; encontró: 521.1.
Paso 3 3'-(2,6-difluoro-3,5-Dimetoxifenil)-1 ’-metil-4’, 7’-dihidrospiro [ciclopropano- 1,9’-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirímidin]-2’,8’( 1 ’H,3’H)-diona
Se bulló nitrógeno a través de una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-{[2-(trimetilsi- lil)etoxi]metil}3,4,7,9-tetrahidro-1H- pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona (100.0 mg, 0.192 mmol) en DMF (2.0 mL) por 20 minutos luego carbonato de cesio (190 mg, 0.58 mmol) y 1-bromo-2-cloroetano (48 mL, 0.58 mmol) se agregaron bajo nitrógeno. Luego de agitar a temperatura aambiente toda la noche, la mezcla se filtró y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2G 2 (0.5 mL) y luego se agregó TFA (0.8 mL) y la mezcla de la reacción se agitó por 1 h. El solvente se removió y el residuo se disolvió en metanol (2 mL) y luego se agregó etilendiamina (0.15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El producto se purificó por prep-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C20H19F2N4O4 (M+H)+ m/z: 417.1; encontró: 417.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.31 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.14 (s,3H), 1.92 -1.87 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 60
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000077_0001
Paso 1 N-[(4-Cloro-1-{[2-(trimetilsilil]etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil] -2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000077_0002
A una solución de N-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (0.35 g, 0.99 mmol) en DMF (3.0 mL) se agregó hidruro de sodio (60 p % dispersión en aceite mineral, 48 mg, 1.19 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó por 20 minutos luego se agregó cloruro de trimetilsililetoximetil (0.210 mL, 1.19 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó por 1 h a 0 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y luego se enjuagó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se aisló por cromatografía eluida con 0 a 10 % EtOAc/CH2Cl2. LC-MS calculado paraC22H29ClF2N3O3Si (M+H)+ m/z: 484.2; encontró: 484.2.
Paso 2 7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-[(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000077_0003
Preparación de etil malonato de potasio: Un matraz de fondo redondo de doble cuello de 100 mL se cargó con dietil malonato (22.0 mmol), agua (20.5 mmol) y etanol (20 mL), y luego la mezcla de la reacción se agitó a 40 °C. Se agregó una solución de tert-butóxido de potasio (2.24 g, 20.0 mmol) en etanol (20 mL) gota a gota por 30 minutos. Luego de completar la adición, la mezcla de la reacción se agitó a 40 °C hasta el consumo del material inicial. La mezcla de la reacción se concentró y luego se agregó dietil éter (20 mL). El sólido resultante se recolectó por filtración, se enjuagó secuencialmente con una mezcla 1:1 de dietil éter y etanol, luego dietil éter. El sólido se secó para dar la sal de potasio.
Una mezcla de N-[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro- 3,5-dimetoxianilina (200.0 mg, 0.4132 mmol), etil malonato de potasio (140 mg, 0.83 mmol), diciclohexil (2’,6’-diisopropoxibifenil-2-yl)fosfina (5.8 mg, 0.012 mmol) yD-dímero-alil cloruro de paladio (14 mg, 0.037 mmol) en mesitileno (2.0 mL) fue evacuada y rellena con nitrógeno por 3 veces. La mezcla de la reacción se agitó a 160 °C toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró luego se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró El residuo se purificó por cromatografía eluida con 0 a 40 % EtOAc/CH2Cl2. LC-MS calculado para C24H3üF2N3O4Si (M+H)+ m/z: 490.2; encontró: 490.2.
P aso 3 7 -(2 ,6 -d iflu o ro -3 ,5 -d im e to x ife n il)-3 ,6 ,7 ,9 -te tra h id ro -8 H -p irro lo [2 ,3 -c ]-2 ,7 -na ftir id in -8 -o n a
Se agregó ácido trifluoroacético (1.0 mL) a una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (60.0 mg, 0.122 mmol) en cloruro de metileno (1.0 mL). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 horas luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol (1.0 mL) luego se agregó etilendiamina (0.2 mL). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente toda la noche. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH 2). Lc -MS calculado paraC1sH16F2N3O3(M+H)+ m/z: 360.1; encontró: 360.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64- 6.60 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 61
7-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-9-met¡l-3,6,7,9-tetrah¡dro-8H-¡m¡dazo[4’,5’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-8-ona
Figure imgf000078_0001
Paso 1: 6-bromo-7-cloro-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3Himidazo[4,5-b]piridina
Figure imgf000078_0002
A una solución de 6-bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (560 mg, 2.4 mmol, PharmaBlock Inc., Cat# PB02862) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agregó hidruro de sodio (60% NaH dispersión en aceite mineral, 125 mg, 3.13 mmol) por partes a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C por 30 minutos. Luego se agregó [p-(Trimetilsilil)etoxi]metilcloruro (0.51 mL, 2.89 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó por 2 h a 0 °C. La solución se refrescó con solución acuosa saturada de NH4Cl luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida con 0 a 10 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (615 mg, 70 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculatdo para C12H1sBrClN3OSi [M+H]+ m/z: 362.0; encontró: 362.0.
Paso 2: 7-cloro-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Figure imgf000078_0003
Una solución de 6-bromo-7-cloro-3-{[2-trimetilsilil)etoxi]metil}-3H[4,5-b]piridina (615 mg, 1.70 mmol), 4-metil-2,6-dioxo-8-viniltetrahidro[1,3,2]oxazaborolo[2,3-b][1,3,2]oxazaborol-4-io-8-uide (326 mg, 1.78 mmol), carbonato de potasio (470 mg, 3.4 mmol) y bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (Aldrich, Cat# 678740; 36 mg, 0.05mmol) en 1,4-dioxano (9 mL, 100 mmol) y agua (1 mL, 60 mmol) se evacuó y luego se llenó con nitrógeno por tres veces. La mezcla resultante se calentó a 95 °C y se agitó por 5 horas, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y luego se enjuagó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida con 0 a 10 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (454 mg, 86 %) como un aceite amarillo. LC-MS calculatdo para CuH21ClN3OSi [M+H]+ m/z: 310.1; encontró: 310.0.
Paso 3: 7-cloro-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbaldehído
Figure imgf000079_0001
A una solución de 7-cloro-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (454 mg, 1.46 mmol) en ferf-butil alcohol (10 mL, 100 mmol) y agua (2 mL, 100 mmol) se agregó N-óxido de N-metilmorfolina (257 mg, 2.20 mmol), seguido por tetraóxido de osmio (4p % en agua, 0.46 mL, 0.073 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2 SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (11 mL, 140 mmol) y agua (5.5 mL, 3.0E2 mmol) luego se enfrió a 0 °C. A la solución se le agregó periodato de sodio (940 mg, 4.4 mmol) y ácido acético (21 mL, 0.37 mmol). Luego de revolver a 0 °C por 2 h, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2 SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida con 0 a 20 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (290 mg, 63 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C13H19ClNaO2Si [M+H]+ m/z: 312.1; encontró: 312.0.
Paso 4: 7-(mefilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbaldehído
Figure imgf000079_0002
A una solución de 7-cloro-3-{[2-trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbaldehido (225 mg,0.722 mmol) en 2-metoxietanol (2 mL) se agregó metilamina (33p % en EtOH, 2 mL, 16 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C en un tubo sellado toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 10 mL 0.5 N HCl y se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCOg. El precipitado blanco resultante se recolectó a través de filtración y luego se secó. El sólido anterior se disolvió en 3 mL DCM y se agregaron 3 mL TFA. La solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de la reacción se cocentró y luego se secó in vacuo. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado paraCsH9N4O [M+H]+ m/z: 177.1; encontró: 177.1.
Paso 5: 6-{[(2,6-difluoro-3,5-dimefoxifenil)amino]mefil}-N-mefil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
Figure imgf000079_0003
Una mezcla de 7-(metilamino)-3H-amidazo[4,5-b]piridin-6-carbaldehido (100 mg, 0.6 mmol), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (160 mg, 0.85 mmol) y ácido D-(+)-10-canforsulfónico (40 mg, 0.2 mmol) en tolueno (20 mL) se calentó a reflujo con remoción azotrópica de agua a través de una trampa Dean-Stark. La mezcla de la reacción se reflujó por 24 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (15 mL 180 mmol) y se enfrió a 0 °C luego se agregó tetrahidroaluminato de litio (75 mg, 2.0 mmol) por porciones. La mezcla de la reacción se calentó a 45 °C y se agitó por 1 h. La reacción se refrescó con la adición de 0.1 mL de agua luego solución de 0.1 mL de 15% NaOH seguida por 0.3 mL de agua. La mezcla se agitó por 10 min luego se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (155 mg, 80 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C16H18F2N5O2 [M+H]+ m/z: 350.1; encontró: 350.0.
Paso 6: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimefoxifenil)-9-mefil-3,6,7,9-fefrahidro-8H-imidazo[4’,5 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8- ona
A la solución de 6-{[(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)am¡no]met¡l}-N-met¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡n-7-am¡na (155 mg, 0.44 mmol) en tetrah¡drofuran (5 mL, 60 mmol) se agregó tr¡et¡lam¡na (0.31mL, 2.2 mmol), segu¡da por tr¡fosgeno (140 mg, 0.49 mmol). La suspens¡ón amar¡lla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente por 1 h luego se agregó 5 mL de soluc¡ón acuosa de 1N NaOH . Luego de ag¡tar a temperatura amb¡ente por 30 m¡n, la mezcla se d¡luyo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH y se pur¡f¡có por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sól¡do blanco. LC-MS calculado para C17H16F2N5O3 [M+H]+ m/z: 376.1; encontró: 376.1. 1H Nm R (500 MHz, DMSO) 58.41 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.05 6.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.85 (s, 3H). Ejemplo de referencia 62
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-4,7-d¡h¡drop¡razolo[4’,3’:5,6]p¡r¡do [3,4-e] [1,3]oxaz¡n-2(3H)-ona
Figure imgf000080_0001
Paso 1 :4-cloro-5-(clorometil)-1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure imgf000080_0002
A una soluc¡ón ag¡tada de [4-cloro-1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-¡l]metanol (2.70 g, 8.9 mmol) (Lakestar Tech: Lot #123-017-22) en cloruro de met¡leno (30 mL, 500 mmol) se agregó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (3.10 mL, 17.8 mmol) y cloruro de metanesulfon¡l (820 mL, 11 mmol) secuenc¡almente a 0 °C. Luego de 15 m¡nutos, la mezcla de la reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente. Luego de otras 2 horass, la reacc¡ón se refrescó con NaHCO3 acuoso saturado, luego se extrajo con cloruro de met¡leno. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y luego se concentraron. El res¡duo (2.50 g) se usó en el s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón poster¡or. LC-MS calculado para C15HuCl2N3O (M+H)+: m/z = 322.1; encontró: 322.1.
Paso 2: N-[(4-cloro-1 -(4-methoxybenzyl)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000080_0003
Un barro ag¡tado de 2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡an¡l¡na (0.88 g, 4.6 mmol) y 4-cloro-5-(cloromet¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡na (1.00 g, 3.10 mmol) en N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (15 mL) se calentó a 90 °C. Luego 8 horas, los volát¡les se remov¡eron bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có sobre columna flash (elu¡da con 0-45% EtOAc en hexanos) para lograr el producto deseado como un sól¡do blanco (1.02 g, 71%). LC-MS calculado para C23H22CF2N4O3 (m+H)+: m/z = 475.1; encontró: 475.1.
Paso 3: N-[(4-(aliloxi)-1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000081_0001
A una solución agitada de 2-propen-1-ol (43 mL, 0.63 mmol) en N,N-dimetilformamida (9 mL, 100 mmol) se agregó hidruro de sodio (60 p % en aceite mineral, 34 mg, 0.84 mmol) a 0 °C. Luego de 15 minutos, se agregó N-{[4-cloro-1-(4-metoxi- bencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (200 mg, 0.4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C. Luego de agitar a 100 °C por 30 minutos, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se refrescó con NaHCO3 acuoso saturado, luego se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y luego se concentraron. El residuo (0.2 g, 96%) se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C26H27F2N4O4 (M+H)+:: m/z = 497.2; encontró: 497.1
Paso 4: [(4-(aliloxi)-1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil]2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil(carbámico cloruro
Figure imgf000081_0002
A una solución agitada de N-{[4-(aliloxi)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (150 mg, 0.30 mmol) en THF (6 mL) se agregó trietilamina (84.2 mL, 0.604 mmol) y trifosgeno (134 mg, 0.453 mmol) secuencialmente a temperatura ambiente. Luego de 3 horas, la rmezcla de la reacción se refrescó con NaHCO3 acuoso saturado, luego se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y luego se concentraron. El residuo (0.16 g, 95%) se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C27H25CF2N4O5 (M+H)+:: m/z = 559.2; encontró: 559.2.
Paso 5: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-4,7-dihidropirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido [3,4-e] [1,3]oxazin-2(3H)-ona
A una solución agitada de cloruro crudo de [4-(aliloxi)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}(2,6-di- fluoro-3,5-dimetoxifenil)carbámico (0.16 g, 0.287 mmol) en THF (0.5 mL) /1-propanol (3 mL, 40 mmol) se agregó cloruro tihidrato de rodio (7.95 mg, 0.0302 mmol). La mezcla luego se calentó a 90 °C. luego de 2 horas, la reacción se refrescó con NaHCO3 acuoso saturado, luego se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, y luego se concentraron. El residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mL, 20 mmol) y se calentó a 75 °C por 1 hora. Los volátiles se removieron luego bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre RP-HPLC (columna XBridge C18, eluida con un gradiente de acetonitrilo/agua conteniendo 0.05% TFA, a un flujo de 60 mL/min) para dar el producto deseado (50 mg, 46%) como su sal TFA. LC-MS calculado para C16H13F2N4O4 (M+H)+: m/z = 363.1; encontró: 363.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 58.41 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.14 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H) ppm.
Ejemplo de referencia 63
3-(-2-cloro-6-fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-et¡l-3,4,7,9-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,8-diona
Figure imgf000082_0001
A una solución de N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida (14.8 g, 75.8 mmol) en acetonitrilo (200 mL) se agregó 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano ditetrafluoroborato (Alfa Aesar, cat # L17003: 29 g, 81 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (AcOEt) luego se enjuagó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía eluida con 0 a 50 % AcOEt en hexanos para dar el producto deseado (7.8 g, 48 %). LC-MS calculado para C10H13FNO3 (M+H)+ m/z: 214.1; encontró 214.0.
Paso 2: N-(2-fluoro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)acetamida
Figure imgf000082_0002
A una solución de N-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)acetamida (3.50 g, 16.4 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se agregó cloruro de sulfurilo (1.3 mL, 16 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución amarilla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 30 min. Luego la reacción se refrescó con la adición gota a gota de solución saturada de NaHCO3 (25 mL). El precipitado se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua, y se secó para proporcionar el producto deseado (3.0 g, 77 %). LC-MS calculado para C10H12CFNO3 (M+H)+ m/z: 248.0; encontró 248.0.
Paso 3 :2-cloro-6fluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000082_0003
A una solución de N-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)acetamida (3.0 g, 12 mmol) en etanol (120 mL) se agregó 2.0 M hidróxido de potasio en agua (60 mL). La solución resultante se reflujó toda la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró paa remover el etanol. El precipitado se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua y hexanos, luego se secó para proporcionar el producto (1.44 g, 58 %). LC-MS calculado para C8H10CFNO2 (M+H)+ m/z: 206.0; encontró 206.1.
Paso 4: 5-{[(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000083_0001
Una mezcla de 4-(etilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]pridin-5-carbaldehído (Ejemplo 49, Paso 1: 1.6 g, 8.3 mmol), 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxian¡l¡na (1.7 g, 8.3 mmol) y ácido[(1S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanesulfónico (Aldrich, cat # 21360: 0.6 g, 2 mmol) en tolueno (200 mL, 2000 mmol) se calentó a refleujo com remoción azotrópica del agua usando una trampa Dean-Stark por 4 días. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (40 mL) y luego se agregó tetrahidroaluminato de litio (0.78 g, 21 mmol) gota a gota. La mezcla se revolvió a 50 °C por 3 horas luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se refrescó con la adición de agua (0.8 mL), NaOH acuoso a 15 % (0.8 mL) luego agua (2.4 mL). La mezcla se filtró y se enjuagó con THF. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía eluida con 0 a 5 % MeOH en CH2Cl2 para lograr el producto deseado (1.1 g, 35 %). LC-MS calculado para C18H21CFN4O2 (M+H)+ m/z: 379.1; encontró 379.1.
Paso 5: 3-(-2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000083_0002
A una mezcla de 5-{[(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (1.55 g, 4.09 mmol) en tetrahidrofuran (30 mL, 60 mmol) se agregó trietilamina (2.8 mL, 20 mmol), seguida por una solución de trifosgeno (1.8 g, 6.1 mmol) en tetrahidrofuran (8 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h luego se enfrió a 0 °C y luego se agregó lentamente 1.0 M hidróxido de sodio en agua (30 mL). Luego de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de la reacción se extrajo luego con CH2 Cl2. La capa orgánica se enjuagó con salmuera luego se secó sobre Na2 SO4 , y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía eluida con 0 a 5 % MeOH en CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado (1.1 g, 66 %). LC-MS calculado para C19H19CFN4O3 (M+H)+ m/z: 405.1; encontró: 405.1.
Paso 6: 3-(-2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
A una mezcla de 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]piri- do[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.14 g, 2.82 mmol) en alcohol isopropílico (10 mL, 100 mmol) y agua (0.8 mL, 40 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (3.5 g, 9.8 mmol). La mezcla resultante se agitó a 30 °C toda la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ácido acético (10 mL, 200 mmol) y zinc (1.84 g, 28.2 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente por 2 h, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trituró con agua y el precipitado se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua. El sólido se purificó por cromatografía eluida con 0 a 5 % MeOH en CH2Cl2 para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C19H19CFN4O4 (M+H)+ m/z: 421.1; encontró: 421.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 10 H), 1.19 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 64
1-C¡clobut¡l-3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-3,4,7,9-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]pir¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2,8-diona
Figure imgf000084_0001
Paso 1: 1-Ciclobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-diona
Figure imgf000084_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con ciclobutilamina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C21H21F2N4O3 (M+H)+ m/z: 415.2; encontró: 415.1.
Paso 2: 1-Ciclobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 63, Paso 6 con 1-ciclobutil3-(2,6- difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona reemplazando a 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona. LC-MS calculado paraC21H21F2N4O4 (M+H)+ m/z: 431.2; encontró: 431.1. 1H nMr (500 MHz, DMSO) 511.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.80 (s, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 65
3- (2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(3-fluorobenc¡l)-3,4,7,9-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]pirimidin2,8-diona
Figure imgf000084_0003
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorobencil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2,8-ona
Figure imgf000085_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 1-(3-fluorofenil)metanamina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C24H20F3N4O3 (M+H)+ m/z: 469.1; encontró: 469.1.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorobencil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]piridin-2,8-diona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 63, Paso 6 con 3-(2,6-difluoro- 3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorobencil)--1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3,5’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona reemplazando a 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona. LC-MS calculado paraC24H20F3N4O4 (M+H)+ m/z: 485.1; encontró: 485.0. 1H nMr (500 MHz, DMSO) 510.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.41 (s, 2H). Ejemplo de referencia 66
7-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-6’,7’-d¡h¡drosp¡ro[c¡clopropano-1,9’-p¡rrolo[2,3-c][2,7]-naft¡r¡d¡n-8’(3’H)-ona [3]
Figure imgf000085_0002
Se bulló nitrógeno a través de una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (40 mg, 0.082 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.85 mL, 11 mmol) por 20 min y luego se agregó carbonato de cesio (80 mg, 0.24 mmol) y 1-bromo-2-cloro-etano (20.3 mL, 0.245 mmol) bajo nitrógeno. Luego de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de la reacción se filtró y luego se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (1 mL) y luego se agregó TFA (1 mL). Luego se agitó a temperatura ambiente por 1 h, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en metanol (2 mL) y luego se agregó etilen diamina (0.15 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El producto se purifi ó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C20H18F2N3O3 (M+H)+ m/z: 386.1; encontró: 386.1.
Ejemplo de referenc¡a 67
7-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-9,9-d¡met¡l-3,6,7,9-tetrah¡dro-8H-p¡rrolo[2,3-c]-2,7-naft¡r¡d¡n-8-ona
Figure imgf000085_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 66 con yoduro de metilo reemplazando a 1- bromo-2-cloroetano. El producto se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C20H20F2N3O3 (M+H)+ m/z: 388.1; encontró: 388.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.82 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 1.72 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 68
[1 -(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Figure imgf000086_0001
Paso 1: [1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000086_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 4-cloro-2-fluoroanilina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H17CF3N4O3 [M+H]+ m/z: 489.1; encontró 489.0.
Paso 2: 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 63, Paso 6 con 1-(4-cloro-2- fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona reemplazando a 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C23H17CIF3N4O4(M+H)+ m/z: 505.1; encontró: 505.0. 1H Nm R (300 MHz, DMSO) 511.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 2.58 - 2.34 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 69
3- (2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona,
Figure imgf000087_0001
A una solución de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30.0 mg, 0.066 mmol) y 1-etil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil]piperacina (31.0 mg, 0.099 mmol) en 1,4-dioxano (0.75 mL) y agua (0.25 mL) se agregó carbonato de potasio (36.0 mg, 0.26 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (7.6 mg, 0.0066 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 °C por 12 h antes de ser diluida coni MeOH y purificada por RP-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C29H32F2N7O3 [M+H]+ m/z: 564.3; encontró 564.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 513.8 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.42 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.22-2.98 (m, 6H), 2.78 (s, 3H), 1.24 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
Ejemplo 70
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[(4-et¡lp¡perac¡n-1-¡l)met¡l]-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000087_0002
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,4,3-d]pirimidin-8-carbaldehído
Figure imgf000087_0003
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 39, Paso 4: 885 mg, 1.72 mmol) en tetrahidrofuran (20 mL) enfriada a -78 °C se agregó una solución preparada al fresco de diisopropilamida de litio (LDA) (1 M en THF, 2.6 mL). La suspensión amarilla resultante se agitó a -78 °C por 30 min luego se agregó N,N-dimetilformamida (2 mL). La mezcla se agitó a -78 °C por 1 h luego se refrescó con 1N HCl. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con 0 a 10 % EtOAc en DCM para lograr el producto deseado (730 mg, 78 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H21F2N4O6S [M+H]+ m/z: 543.1; encontró 543.1.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperacin-1 -il)metil]-1 -piridin-7-il-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000088_0001
A una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (680 mg, 3.2 mmol) en ácido trifluoroacético (2.1 mL, 28 mmol) enfriada a 0 °C se agregó 3 mL de diclorometano (DCM) luego se agregó 1-etilpiperacina (580 mL, 4.6 mmol) para rendir una solución amarilla. [0332] Luego una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido (500 mg, 0.92 mmol) en DCM (10 mL) se agregó gora a gota por 5 min. La mezcla se agitó a 0 °C por 2 h luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla se vertió en NaHCO3 saturado luego se extrajo con DCM. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con 0 a 10 % MeOH en DCM para lograr el producto deseado (590 mg, 100 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado paraC31H35F2N6O5S [M+H]+ m/z: 641.2; encontró 641.2.
Paso 3: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperacin-1 -il)metil]-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[4-(4-etilpiperazin-1 -il)metil]-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]-pirimidin-2-ona (590 mg, 0.92 mmol) en 25 mL de THF (2 mL) se agregó tbutóxido de potasio (1 M en THF, 4.6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego la reacción se refrescó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H31F2N6O3 [M+H]+ m/z: 501.2; encontró 501.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.89 (s, 8H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (br, 2H), 3.21-2.91 (m, 6H), 2.57 (br, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ejemplo 71
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[2-[(4-et¡lp¡perac¡n-1-¡l)et¡l]-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000088_0002
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(Z)-2-etoxivinil]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000088_0003
Un matraz que contenía una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 39, Paso 5: 120 mg, 0.20 mmol), 2-[(Z)-2-etoxivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Synthonix, Cat # E2791: 79 mg, 0.40 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) en complejo con diclorometano (1:1) (Aldrich, cat # 379670: 20 mg, 0.02 mmol) y carbonato de potasio (83 mg, 0.60 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL, 60 mmol) y agua (0.5 mL, 30 mmol) se evacuó luego se llenó con nitrógeno tres veces. La mezcla se revolvió a 95 °C por 1 hora luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con 0 a 20 % EtOAc en hexanos para lograr el producto deseado (106 mg, 91 %). LC-MS calculado para C28H27F2N4O6S [M+H]+ m/z: 585.2; encontró 585.1.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8il]acetaldehido
Figure imgf000089_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(Z)-2-etoxivinil]-1 -metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7- tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (97 mg, 0.16 mmol) en tetrahidrofuran (10 mL, 100 mmol) se agregó 1.0 M cloruro de hidrógeno en agua (1.6 mL, 1.6 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C por 2 horas luego se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C26H23F2N4O6S [M+H]+ m/z: 557.1; encontró 557.1.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(4-etilpiperacin-1 -il)etil]-1 -metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]piimidin-2-ona
Figure imgf000089_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-acetaldehido (30 mg, 0.054 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se agregó 1-etilpiperacina (21 mL, 0.16 mmol) y ácido acético (100 mL). La solución amarill resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h luego se agregó triacetoborohidruro de sodio (35 mg, 0.16 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se neutralizó con NaHCO3 saturado luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C32H37F2N6O5S [M+H]+ m/z: 655.3; encontró 655.2.
Paso 4: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-[(4-etilpiperacin-1 -il)etil]-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El producto crudo del paso 3 se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL) luego se agregó tert-butóxido de potasio (1M en THF, 0.20 mL, 0.20 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego disolvió con MeOH y se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C26H33F2N6O3 [m+H]+ m/z: 515.3; encontró 515.2. 1H nMr (500 MHz, DMSO) 511.43 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (s, 3H).- 2.93 (m, 4H), 2.88 (br, 4H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ejemplo 72
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[3-(4-et¡lp¡perac¡n-1-¡l)prop¡]-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000090_0001
Un matraz que contenía una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (40 mg, 0.088 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (10 mg,0.009 mmol) y yoduro de cobre(I) (3 mg, 0.02 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL,20 mmol) e evacuó y se llenó con nitrógeno. Luego se agregó 2-propin-1-ol (26 mL, 0.44 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (77 mL, 0.44 mmol). La solución resultante se calentó a 80 °C y se agitó por 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró luego se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C21H19F2N4O4 [M+H]+ m/z: 429.1; encontró 429.1.
Paso 2: [3-(2,6-difluoro-3,5-Dimetoxifenil)-8-oxo-(3-hidroxipropil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000090_0002
El producto del paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL, 60 mmol) y metanol (3 mL, 100 mmol) luego se agregó paladio (10 p% sobre carbono, 20 mg). La mezcla se revolvió bajo un balón de hidrógeno por 2 h a temperatura ambinte luego se filtró a través de celite y se concentró para dar el producto crudo, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C21H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 433.2; encontró 433.2.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8il]propanal
Figure imgf000091_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (17.0 mg, 0.092 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó (5 mL, 80 mmol) periodinano Dess-Martin periodinane (59 mg, 0.14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h luego la reacción se refrescó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera luego se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C21H21F2N4O4 [M+H]+ m/z: 431.2; encontró 431.1.
Paso 4: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[3-[(4-etilpiperacin-1 -il)propil]-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El producto crudo del paso 3 se disolvió en metanol (10 mL) luego se agregó 1-etipiperacina (59 mL, 0.46 mmol) y ácido acético (100 mL, 2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h, luego se agregó cianoborohidruro de sodio (29 mg, 0.46 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche luego la reacción se refrescó con solución saturada de Na2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se diluyó con MeOH luego se purificó por prep-HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C27H35F2N6O3 [M+H]+ m/z: 529.3; encontró 529.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.37 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.09 (br, 4H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.87 (br, 4H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ejemplo 73
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[(1-et¡lp¡perac¡n-4-¡l)met¡l]-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000091_0002
A un barro de zinc (255 mg, 3.90 mmol) y celite P65 (50 mg) en N,N-dimetilformamida (0.6 mL, 8 mmol) se agregó gota a gota una mezcla de 7:5 V/V (81 mL) de clorotrimetilsilano : 1,2-dibromoetano por cinco minutos. El barro se revolvió a 15 min a temperatura ambiente luego se agregó gora a gota una solución de tert-butil 4-(iodometil)piperidie-1-carboxilato (preparada usando los procedimientos reportados como se describe en WO 2007/030366: 976 mg, 3.00 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.5 mL, 19 mmol). Luego de completar la adición, la mezcla de la reacción se calentó a 65 °C por 5 min luego se enfrió a temperatura ambiente y se revolvió por 30 min. La mezcla se filtró y el filtrado se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 2: tert-butil 4-bromo-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1 Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperidin-1 -carboxilato
Figure imgf000092_0001
Un matraz que contenía una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (163 mg, 0.275 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) en complejo con diclorometano (1:1) (22 mg, 0.027 mmol) y yoduro de cobre(I) (16 mg, 0.082 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La solución del paso 1 (0.82 mL) se agregó luego la mezcla de la reacción se evacuó de nuevo y se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 85 °C y se agitó toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se filtró a través de celite y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se enjuagó luego con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con 0 a 30 % EtOAc en DCM para lograr el producto deseado (148 mg, 76 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS calculado para C35H40F2N5O7S [M+H]+ m/z: 712.3; encontró 712.1.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-(piperidin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000092_0002
A una solución de tert-butil 4-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperidina-1 -carboxilato (140 mg, 0.20 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL, 60 mmol) se agregó 1.0 M tert-butoxido de potasio en THF (1.0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La reacción se refrescó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. El capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en 2 mL de DCM luego se agregó 2 mL de TFA. La mezcla resultante se revolvió a temperatura ambiente por 1 h y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc luego se enjuagó con solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4 luego se concentró para dar el producto deseado como un sólido amarillo, el cual se usó el siguiente paso sin purificación. LC-MS calculado paraC24H2sF2N5O3 [M+H]+ m/z: 472.2; encontró 472.1.
Paso 4: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[( 1 -etilpiperidin-4-il)metil]-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución agitada de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-(piperidin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (17 mg, 0.035 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (2 mL) se agregó 5.0 M acetaldehido en THF (35 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min, luego se agregó cianoborohidruro de sodio (11 mg, 0.18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C26H32F2N5O3 m/z: 500.2; encontró 500.2.
Ejemplo de referencia 74
3-(2,6-difluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-([(1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3,2:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000093_0001
Paso 1: N-[(1R,2R)-2-(benziloxiciclopentil]-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino] metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000093_0002
Una mezcla de N-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (preparada como se describe en el Ejemplo 45, Paso 1-2: 100. mg, 0.283 mmol), (1R,2R)-2-(benziloxi)ciclopentanamina (Aldrich, Cat # 671533. 81.1 mg, 0.424 mmol), acetato de paladio (6 mg, 0.03 mmol), (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftil (20 mg, 0.03 mmol), y carbonato de cesio (280 mg, 0.85 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se desgasificó y luego se llenó con nitrógeno. La mezcla se calentó a 160 °C y se agitó toda la noche. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con 0 a 5 % MeOH en DCM para lograr el producto deseado (63 mg, 44 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C28H31F2N4O3 [M+H]+ m/z: 509.2; encontró 509.3.
Paso 2: 1 -[(1 R,2R)-2-(benziloxi)ciclopentil]-3-(2,6-difluor-o3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000093_0003
A una solución del producto del Paso 1 en tetrahidrofuran (3 mL, 40 mmol) se agregó trietilamina (90 mL, 0,65 mmol) y trifosgeno (56 mg, 0,19 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se agregó 3 mL de 1 N NaOH . La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 1 hora más luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2 SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con 0 a 5 % MeOH en DCM para lograr el producto deseado como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C29H29F2N4O4 [M+H]+ m/z: 535.2; encontró 535.1.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-([(1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución del producto del Paso 2 en metanol (5 mL) y tetrahidrofuran (5 mL) se agregó paladio (10 p % sobre carbono activado, 20 mg) y unas gotas de HCI concentrado. La mezcla se agitó bajo un balón de hidrógeno a temperatura ambiente por 6 h luego se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 445.2; encontrado 445.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.93 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 6.86- 6.81 (m, 1H), 4.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.63 - 1.07 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H).
3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 75
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-([(1R,2R)-2-h¡drox¡c¡clopent¡l]-3,4,7,9-tetrah¡dro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Figure imgf000094_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 748 mg, 0.02 mmol) en alcohol isopropílico (5 mL) y agua (0.25 mL) se agregó tribromuro de pirimidinio (29 mg, 0.09 mmol). La solución amarilla resultante se calentó a 30 °C y se agitó toda la noche. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente luego se agregó zinc (24 mg, 0.37 mmol) y ácido acético (0.2 mL, 4 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y concentró. El residuo se disolvió en MeOH luego se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23F2N4O5 [M+H]+ m/z: 461.2; encontró 461.2. Ejemplo de referencia 76
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetoxifen¡l)-1 -(2,3-d¡fluorofen¡l)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-p¡rrolo[3’,2,3’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000094_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 2,3-difluoroanilina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H17F4N4O3 (M+H)+ m/z: 473.1; encontró: 473.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 511.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.15- 4.85 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.90 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 77
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetoxifen¡l)-1 -(2,3-difluorofenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2,3’:5,6]pir¡do[4,3-d]pirimidin-2,8- diona
Este
Figure imgf000094_0003
d iflu o ro -3 ,5 -d im e tox ifen il)-1 -(2 ,3 -d iflu o ro fe n il)-1 ,3 ,4 ,7 -te tra h id ro -2 H -p irro lo [3 ’,2 ’ :5 ,6 ]p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -2 -o n a (E jem p lo 76) re e m p la za n d o a 3 -(2 ,6 -d iflu o ro -3 ,5 -d im e to x ife n il)-1 -([(1 R ,2 R )-2 -h id ro x ic ic lo p e n til]-1 ,3 ,4 ,7 -te tra h id ro -2 H pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona LC-MS calculado para C23H17F4N4O4 (M+H)+ m/z: 489.1; encontró: 489.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 21.7 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 78
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1 -(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,-2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000095_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 2-pirimidinmetanamina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H20F2N5O3 (M+H)+ m/z: 452.2; encontró: 452.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.65 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.11 - 6.06 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.89 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 79
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1 -(piridin^-ilmetiO^^J^-tetrahidro-l H-pirrolo[3’,-2,8’:5,6]pmdo[4,3-d]pirimidin-2- diona
Figure imgf000095_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 75 con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 78) reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -([(1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona LC-Ms calculado para C23H20F2N5O4 (M+H)+ m/z: 468.1; encontró: 468.1.
Ejemplo de referencia 80
l-^-clorofeniO^-^^-difluoro^^-dimetoxifeniO^^J^-tetrahidro-l H-pirrolo[3’,2’:5,6]pmdo[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Figure imgf000095_0003
Paso 1: 1-(4-clorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirído[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000096_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con p-cloroanilina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H18CF2N4O3 (M+H)+ m/z: 471.1; encontró: 471.0.
Paso 2: 1-(4-clorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pidin-2,8-diona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 75con 1-(4-clorofenil)-3-(2,6- difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-fluoro-1 -dimetoxifenil)-1 -[(1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona lC-MS calculado para C23H1sCF2N4O4(M+H)+ m/z: 487.1; encontró: 487.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 510.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 2.36 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 81
1-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metoxifen¡l)-3,4,7,9-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Figure imgf000096_0002
Paso 1: 1-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000096_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 2-amino-5-cloropiridina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C22H17CF2N5O3 (M+H)+ m/z: 472.1; encontró: 472.0.
Paso 2: 1-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2,8-diona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 75 con 1-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(1 R,2 R)-2-hidroxiciclopentil]-1 ,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C22H17ClF2N5O4(M+H)+ m/z: 488.1; encontró: 488.1.
Ejemplo de referencia 82
3-[3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-1-iljbenzonitrilo
Figure imgf000097_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 3-amino-benzonitrilo reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C24H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 462.1; encontró: 462.1.
Ejemplo de referencia 83
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-piridin-3-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000097_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 3-piridinamina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado paraC22H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 438.1; encontró: 438.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 511.84 (s, 1H), 8.75 - 8.68 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.19 -7.13 (m, 1 H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 3.90 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 84
1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000097_0003
fluoroanilina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H17CF3N4O3 (M+H)+ m/z: 489.1; encontró: 489.0.
Ejemplo de referencia 85
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡razo-lo[4’,3’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000098_0001
Paso 1: 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-1 -(4-metoxibencil)-N-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-
Figure imgf000098_0002
Un contenedor teniendo una mezcla de N-{[4-cloro-1-(4-metoxibenci)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (preparada como se describe en el Ejemplo 62, paso 2; 100 mg, 0.2 mmol), 1 -metil-1 H-pirazol- 4-amina (Astatech, Cat # CL4553: 31 mg, 0.32 mmol), carbonato de cesio (380 mg, 1.2 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (24 mg, 0.042 mmol) y acetato de paladio (9.4 mg, 0.042 mmol) en tolueno (3 mL) se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 150 °C por 1 hora luego se enfrío a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo, se enjuagó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C27H28F2N7O3 (M+H)+ m/z: 536.2; encontró: 536.2.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibencil)-1-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000098_0003
El producto crudo del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL, 40 mmol) y se enfrió a 0 °C luego se añadió trifosgeno (75 mg, 0.25 mmol) y trietilamina (150 mL, 1.0 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 1 hora luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C28H26F2N7O4 (M+H)+ m/z: 562.2; encontró: 562.2.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1 -metil- 1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4 ’, 3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El producto del Paso 2 se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mL, 20 mmol) y la solución resultante se agitó a 70 °C por 1 hora. Luego se concentró y el residuo se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C20H18F2N7O3 (M+H)+ m/z: 442.1; encontró: 442.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 58.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 86
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1 -(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000099_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-pirimidinmetanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C22H19F2N6O3 (M+H)+ m/z: 453.1; encontró: 453.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 58.61 - 8.55 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.89 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 87
1-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000099_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con ciclopropilamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C19H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 402.1; encontró: 402.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 513.58 (br, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.88 (s, 3.38 - 3.38 (m, 1H), 19 - -1.12 (m, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 88
3-(2,6-difluoro-,5-dimetoxifenil)-1-metil-[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000099_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de (3S)te tra h id ro -2 H - p ira n -3 -a m in a (J & W P ha rm Lab , C at # 20 -1041 S ) re e m p la za n d o a 1 -m e til-1 H -p ira zo l-4 -a m in a en el P aso 1. LC-m S c a lcu la d o paraC21H22F2N5O4 (M H)+ m /z: 446.2 ; e n co n tró : 446.1.
Ejemplo de referencia 89
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[4’,3’:5,6]p¡-rido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000100_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de (3S)-tetrahidrofuran-3-amina (Advanced ChemBlocks, Cat # F4071) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C20H20F2N5O4 (M+H)+ m/z: 432.1; encontró: 432.2.
Ejemplo de referencia 90
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000100_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de (3R)-tetrahidrofuran-3-amina (Advanced ChemBlocks, Cat # F4072) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C20H20F2N5O4 (M+H)+ m/z: 432.1; encontró: 432.1.
Ejemplo de referencia 91
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-isopropil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000100_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-propanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C19H20F2N5O3 (M+H)+ m/z: 404.2; encontró: 404.1.
Ejemplo de referencia 92
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazo-
lo[4’,3’ :5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000101_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-(trifluorometoxi)anilina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C23H17F5N5O4 (M+H)+ m/z: 522.1; encontró: 522.1.
Ejemplo de referencia 93
3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitrilo
Figure imgf000101_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con 3-amiobenzonitrilo reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C23H17F2N6O3 (M+H)+ m/z: 463.1; encontró: 463.0.
Ejemplo de referencia 94
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-piridin-3-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000101_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 3-piridinamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C21H17F2N6O3 (M+H)+ m/z: 439.1; encontró: 439.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 513.68 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 -8.03 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.90 (s, 6H). Ejemplo de referencia 95
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’ :5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000102_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (Ark Pharm, Cat # AK-25219) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C18H16F2N9O3 (M+H)+ m/z: 444.1; encontró: 444.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 513.84 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.59 (s, 3H), 3.91 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 96
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1 -quinolin-8-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000102_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 8-quinolinamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C25H19F2N6O3 (M+H)+ m/z: 489.1; encontró: 489.2.
Ejemplo de referencia 97
1-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000102_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 52 con 1 -ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 87) reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2-ona en el Paso 1. lC-MS calculado para C20H20F2N5O3 (M+H)+ m/z: 416.2; encontró: 416.1.
Ejemplo de referencia 98
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-9-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000103_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 52 con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 57) reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2-ona en el Paso 1. LC-MS calculado para C19H20F2N5O3 (M+H)+ m/z: 404.2; encontró: 404.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 513.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 99
3-(2,6-difluoro-3,5-Dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’ :5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000103_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 51, Pasos 1-2. 20 C27H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 522.2; encontró: 522.2.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibencil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000103_0003
A una solución de 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibencil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30.0 mg, 0.0575 mmol) en etanol (1.0 mL, 17 mmol) y N-etiletanamina (1.0 mL, 9.7 mmol) bajo nitrógeno se agregó 1,4-bis(difenilfosfino)butano (7.6 mg, 0.017 mmol) y tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (16 mg, 0.017 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90 °C y se agitó por 6 horas luego se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % MeOH en DCM para lograr el producto deseado LC-MS calculado para C24H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 482.2; encontró: 482.2.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-Dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[44 33’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona El producto del paso 2 se disolvió en TFA (1 mL) luego se calentó a 75 °C y se agitó por 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C16H14F2N5O3 (M+H)+ m/z: 362.1; encontró: 362.2.
Ejemplo de referencia 100
-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-9-(2-morfol¡n-4-¡let¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[4,3:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000104_0001
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-[(Z)-2-etoxivinil]-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000104_0002
Una mezcla de 2-[(Z)-2-etoxivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (157 mg, 0.792 mmol), 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (180.0 mg, 0.3963 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) en complejo con diclorometano (1:1) (48 mg, 0.059 mmol) y carbonato de potasio (160 mg, 1.2 mmol) en 1,4-dioxano (3.0 mL) /agua(1.0 mL) se calentó a 88 °C por 1.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se diluyó con agua, se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó a través de columna flash para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446.2; encontró: 446.1.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-9-il]acetaldehido
Figure imgf000104_0003
El producto del Paso 2 se disolvió en acetona (2 mL) y se agregaron diez gotas de HCI concentrado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 h luego se diluyó con EtOAc y se enjuagó con NaHCO3 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior.
Paso 3: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-9-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4', 3 ':5,6]pyrido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución del producto del paso 1 en MeOH se agregó morfolina (3 eq.) y cianoborohidruro de sodio (3 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto puro. LC-MS calculado para C23H27F2N6O4 (M+H)+ m/z: 489.2; encontró: 489.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 513.67 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.77 - 3.46 (m, 11H), 3.30 - 3.13 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 101
3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetox¡fenil)-1 -ciclopropil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000105_0001
Paso 1 :2-cloro-N-[(4-cloro-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil]-6-fluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000105_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 62, Paso 2 con 2-cloro-6- fluoro-3,5-dimetoxianilina reemplazando a 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina. LC-MS calculado para C23H22CI2FN4O3 (M+H)+ m/z: 491.1; encontró: 491.1.
Paso 2: 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -ciclopropil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4 ’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-cloro-N-{[4-cloro-1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-6-fluoro-3,5-dimetoxianiline reemplazando a N-{[4-cloro-1 -(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3, 5-dimetoxianilina y ciclopropilamina reemplazando a dihidrocloruro de 1 -metil-1 H-pirazol-4-amina. LC-MS calculado para C19H1sClFNsO3 (M+H)+ m/z: 418.1; encontró: 418.0.
Ejemplo de referencia 102
3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-c¡clobut¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[4’,3’:5,6]p¡r¡do[4,3- d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000106_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 101 con ciclobutilamina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C20H20CFN5O3 (M+H)+ m/z: 432.1; encontró: 432.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 513.63 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.55 - 2.45 (m,2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 103
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-D¡metox¡fen¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000106_0002
Una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -(2-hidroxietil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 44, Paso 4: 52 mg, 0.095 mmol) y 1.0 M tert-butóxido de potasio en THF (1.0 mL, 1.0 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se enjuagó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en metanol y se agregó Pd/C (10%, 10 mg) y la mezcla de la reacción se agitó bajo balón de hidrógeno por 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado paraC17H15F2N4O3 (M+H)+ m/z: 361.1; encontró: 361.1.
Ejemplo de referenc¡a 104
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1,9-d¡met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000106_0003
Paso 1: tert-butil 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxyifenil)-9-yodo-1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-Hpirrolo[3;2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-7-carboxilato
Figure imgf000106_0004
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 330.99 g, 2.6 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL, 200 mmol) se agregó hidróxido de potasio (160 mg, 2.9 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 15 min luego se agregó yoduro (1.0 g, 4.0 mmol). La solución resultante se revolvió a temperatura ambiente por 1 h luego se agregó di-tertbutildicarbonato (860 mg, 4.0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (60 mg, 0.5 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc luego se enjuagó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % EtOAc en CH2Cl2. LC-MS calculado para C23H24F2IN4O5 (M+H)+ m/z: 601.1; encontró: 601.0.
Paso 2: 30 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,9-dimetil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Una mezcla de tert-butil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-iodo-1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7H-pyrrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-7-carboxilato (100.0 mg, 0.1666 mmol), 2.0 M dimetilzinc en tolueno (0.17 mL, 0.33 mmol), bis(tri-t-butilfosfino)paladio (5 mg, 0.01 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL, 60 mmol) se evacuó y se llenó con nitrógeno. La mezcla de la reacción se revolvió a 65 °C por 2.5 hora luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con metanol y se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C19H19F2N4O3 (M+H)+ m/z: 389.1; encontró: 389.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.78 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 105
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]pirimidin-9-il]acetonitrilo
Figure imgf000107_0001
Paso 1: 9-bromo-3-(2,6-Difluor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,3,4,7-tetrahydro-2H-pyrrolo[3’,2 ’:5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-ona
Figure imgf000107_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 33: 400 mg, 1.07 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL, 200 mmol) se agregó N-bromo-succinimida (210 mg, 1.2 mmol). La solución roja resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La reacción se refrescó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2 SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en DMF (5mL) y se enfrió a 0 °C, luego se agregó NaH en acetite mineral (60 wt %, 0.13 g, 3.2 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C por 30 min luego se agregó [□-cloruro (trimetilsilil)etoxi]metil (0.36 g, 2.1 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h luego se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10% AcOEt en DCM para lograr el producto deseado LC-MS calculado para C24H30BrF2N4Ü4Si (M+H)+ m/z: 583.1; encontró: 583.0.
P aso 2 : 3 -(2 ,6 -d iflu o ro -3 ,5 -d im e to x ife n il)-1 -m e til-2 -o xo -2 ,3 ,4 ,7 -te tra h id ro -1 H -p irro lo [3 ’,2 ’:5 ,6 ]p irid o [4 ,3-d ]p irim id in -9 -il]ace ton itrilo
A una mezcla de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (60 mg, 0.10 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno- 4,5-diil)bis(difenilfosfino) (1.2 mg, 0.002 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1.9 mg, 0.002 mmol), en N,N-dimetilformamida (2 mL) se agregó (trimetilsilil)acetonitrilo (17.6 mL, 0.128 mmol), seguido por difluoruro de zinc (8.50 mg, 0.0823 mmol). La mezcla se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla de la reacción se agitó a 110 °C toda la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (2 mL) yse agregó TFA (2 mL). La solución resultante se revolvió a temperatura ambiente por 1 h y se concentró. El residuo se diluyó con MeOH luego se agregó etilendiamina La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C20H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 414.1; encontró: 414.1.
Ejemplo de referencia 106
3-(-2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetox¡fenil)-1 -ciclobutil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Figure imgf000108_0001
Paso 1 :4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído
Figure imgf000108_0002
A una solución de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (2.0 g, 11 mmol) rn N,N-dimetilformamida (20 mL) se agregó hidruro de sodio (60 p % en aceite mineral, 580 mg, 14 mmol) por porciones a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 30 min luego se agregó cloruro de [□-(Trimetilsilil)etoxi]metil (2.4 mL, 13 mmol) gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó a 0 °C por 1.5 horas, y se refrescó con una solución de NH4Cl saturado, La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2 SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 20 % EtOAc en Hexanos para lograr el producto deseado (2.3 g, 67 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para CuH20ClN2O2Si (M+H)+ m/z: 311.1; encontró: 311.0.
Paso 2: 2-Cloro-N-[(4-cloro1-{[2-(trimetilsilil]etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil] -6-fluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000108_0003
A una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (1.8 g, 8.8 mmol) en ácido trifluoroacético (4 mL) a 0 °C se agregó gota a gota una solución de 4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (600 mg,1.9 mmol) y 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxianilina (400.0 mg,1.945 mmol) en cloruro de metileno (10 mL). La reacción se agitó a 0 °C por 1 h luego se virtió en agua con hielo y se neutralizó con NaHCO3. La mezcla se extrajo con CH2CÍ2- La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 5% AcOEt en CH2 d 2 para lograr el producto deseado (0.6 g, 60 %). LC-MS calculado para C22H29ChFN3O3Si (M+H)+ m/z: 500.1; encontró: 500.0.
Paso 3: 5-{[(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-ciclobutil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000109_0001
Una mezcla de 2-cloro-N-[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-6- fluoro-3,5-dimetoxianilina (0.10 g, 0.20 mmol), ciclobutilamina (34 mL, 0.40 mmol), acetato de paladio (4.5 mg, 0.020 mmol),(9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (10 mg, 0.02 mmol), y carbonato de cesio (2.0 x 102 mg, 0.60 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL, 20 mmol) se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla se agitó 160 °C toda la noche. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente luego se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con MeOH en DCM (0-5%) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C26H37ClFN4O3Si (M+H)+ m/z: 535.2; encontró: 535.1.
Paso 4: 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclobutil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,3,4,7-tetrahydro-2H-pyrrolo[3’,2 ’:5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-ona
Figure imgf000109_0002
A una solución de 5-{[(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-ciclobutil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (82 mg, 0.15 mmol) in THF (5 mL) a 0 °C se agregó trietilamina (110 mL, 0.76 mmol), seguida por trifosgeno (68 mg, 0.23 mmol). La Mezcla resultante se agitó a 0 °C por 30 min luego se agregó 1 N NaOH (2 mL). La mezcla se agitó a 0 °C por 10 min luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C27H35ClFN4O4Si (M+H)+ m/z: 561.2; encontró: 561.1.
Paso 5: 3-(-2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -ciclobutil-3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]piridin-2,8-diona
A una mezcla de 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclobutil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (82 mg, 0.15 mmol) en alcohol isopropílico (0.6 mL, 100 mmol) y agua (0.04 mL, 40 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (180 mg, 0.51 mmol). La solución resultante se agitó a 30 °C por 2 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ácido acético (0.5 mL, 9 mmol) y zinc (95 mg, 1.5 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en DCM (1 mL) y luego se agregó TFA (1 mL). La solución resultante se revolvió a temperatura ambiente por 1 h y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL) y luego se agregó etilendiamina (0.2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C21H21ClFN4Ü4 (M+H)+ m/z: 447.1; encontró: 447.0.
Ejemplo de referencia 107
3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetox¡fenil)-1 -(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirro- lo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000110_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxianilina reemplazando a 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina en el Paso 1 y dihidrocloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-amina reemplazando a ciclopropilamina en el Paso 3. LC-MS calculado para C21H19CFN6O3 (M+H)+ m/z: 457.1; encontró: 457.0.
Ejemplo de referencia 108
3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -piridin-3-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000110_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 107 con 3-piridinamina reemplazando a dihidrocloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-amina. LC-MS calculado para C22H18CFN5O3 (M+H)+ m/z: 454.1.
Ejemplo de referencia 109
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-piridacin-3-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000110_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con piridacin-3-amina reemplazando a ciclopropilamina en el Paso 3. LC-MS calculado para C21H17F2N6O3 (M+H)+ m/z: 439.1; encontró: 439.2.
Ejemplo de referencia 110
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000111_0001
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000111_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido(E/emplo 70, Paso 1: 1.09 g, 2.01 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) se agregó morfolina (880 mL, 10. mmol), seguida por ácido acético (1.0 mL, 18 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.3 g, 6.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa al producto deseado. La reacción se refrescó con solución saturada de NaHCO3 luego se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 40 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado como un sólido blanco (930 mg, 75 %). LC-MS calculado para C29H30F2N5O6S (M+H)+ m/z: 614.2; encontró: 614.0.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El producto del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (65 mL) luego se agregó 1.0 M fluoruro de tetra-nbutilamonio en THF (4.5 mL, 4.5 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C y se agitó por 1.5 h, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se refrescó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % MeOH/DCM para dar el producto deseado (649 mg, 68 %) el cual se purificó por prep HPLC (pH = 2, acetonitrile/agua). LC-MS calculado para C23H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 474.2; encontró: 474.2. 1H Nm R (500 m Hz, DMSO) 511.75 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.81 (br, 4H), 3.67 (s, 3H),
3.18 (br, 4H).
Ejemplo 111
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[(4-et¡lp¡perac¡n-1-¡l)met¡l]-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000112_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 70 con 4-hidroxipiperidina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 2. LC-MS calculado para C24H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 488.2; encontró: 488.1.
Ejemplo 112
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l]-1-met¡l-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000112_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 70 con 4,4-difluoropiperidina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 2. LC-MS calculado para C24H26F4N5O3 (M+H)+ m/z: 508.2; encontró: 508.2.
Ejemplo 113
3-(2,6-D¡fluor-3,5-d¡metoxifen¡l)-8-[(3,3-d¡fluorp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l]-1-met¡l-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000112_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 70 con hidrocloruro de 3,3-difluoropiperidina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 2. LC-MS calculado para C24H26F4N5O3 (M+H)+ m/z: 508.2; encontró: 508.2.
Ejemplo 114
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-8-(2-morfol¡n-4-¡let¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000113_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]acetaldehido(E/emplo 71, Paso 2: 522 mg, 0.938 mmol) en cloruro de metileno (25 mL, 390 mmol) se agregó morfolina (0.41 mL, 4.7 mmol), seguida por ácido acético (0.32 mL, 5.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h, luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (696 mg, 3.28 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla se neutralizó con NaHCO3 saturado luego se extrajo con DCM. Los extractos combinados con salmuera, y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 150 % EtOAc/DCM luego 0 a 10 % MeOH/DCM para lograr el producto deseado (483 mg, 82 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C30H32F2N5O6S (M+H)+ m/z: 628.2; encontró: 628.0.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El producto del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (25 mL) luego se agregó 1.0 M tert-butóxido de potasio en THF (2.3 mL, 2.3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La reacción se refrescó con solución saturada de NH4Cl luego se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre Na2 SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % MeOH/DCM para lograr el producto deseado como un sólido blanco (258 mg, 56%) como un sólido blanco el cual se purificó posteriormente por prep HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C24H28F2N3O4 (M+H)+ m/z: 488.2; encontró: 488.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.88 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.57 -3.46 (m, 4H), 3.22 - 3.09 (m, 4H).
Ejemplo 115
8-(2-Azet¡d¡n-1-¡let¡l)-3-(2,6-d¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rro- lo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000113_0002
Este co m p u e s to se p re p a ró u sa nd o p ro ce d im ie n to s a n á lo g o s a los de lE jem p lo 71 con h id ro c lo ru ro de a ze tid in a ree m p la za n d o a 1 -e tilp ip e ra c in a en el Paso 3. LC -M S c a lcu la d o pa ra C 23H 26F2N 5O 3 (M H)+ m /z: 458.2 ; e n co n tró : 458.3.
Ejemplo 116
3-(2,6-D¡fluor-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-8-(2-p¡rrol¡d¡n-1-¡let¡l)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000114_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 71 con pirrolidina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 3. LC-MS calculado para C24H28F2N5O3 (M+H)+ m/z: 472.2; encontró: 472.3.
Ejemplo 117
3-(2,6-difluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-8-(3-morfol¡n-4-¡lpropil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000114_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 72 con morfolina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 4. LC-MS calculado para C25H30F2N5O4 (M+H)+ m/z: 502.2; encontró: 502.2.
Ejemplo 118
8-[3-(4-C¡cloprop¡lp¡perac¡n-1-¡l)prop¡l]-3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-metil-1,3,4,7-tetrah¡- dro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000114_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 72 con hidrocloruro de 1-ciclopropilpiperacina (Oakwood, Cat # 029229) reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 4. LC-MS calculado para CC28H35F2N6O3 (M+H)+ m/z: 541.3; encontró: 541.2.
Ejemplo 119
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[(4-et¡lp¡perac¡n-1-¡l)carbon¡l]-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000115_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 40, Paso 3 con 1-etilpiperacina reemplazando a 1-metilpiperacina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado paraC25H29F2N6O4 [M+H]+ m/z: 515.2; encontró: 515.2.
Ejemplo 120
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-8-{[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lp¡perac¡n-1-¡l]carbon¡l}-1-met¡l-1,3,4,7-te- trahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000115_0002
[0627] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 40, Paso 3 con -cis-2,6-metilpiperacina (Aldrich, Cat # D179809) reemplazando a 1-metilpiperacina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H29F2N6O4 [M+H]+ m/z: 515.2; encontró: 515.1.
Ejemplo de referencia 121
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-etil-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2- ona
Figure imgf000115_0003
Este compuesto se formó en la misma reacción como se describe para elEjemplo 49, Pasos 1-3. LC-MS calculado para C19H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 389.1; encontró: 389.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.86 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 122
4-[3-(2,6-difluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-2,8-d¡oxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-p¡rrolo [3’,2’:5,6]pir¡do[4,3-d]p¡rim¡d¡n-1-il]benzonitrilo
Figure imgf000116_0001
Paso 1: 4-[3-(2,6difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’, 2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1 -iljbenzonitrilo
Figure imgf000116_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 4-aminobenzonitrilo reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C24H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 462.1; encontró: 462.0.
Paso 2: 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirrolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitrilo
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 75 con 4-[3-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1 -il]benzonitrilo (preparado en Paso 1) reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-([(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona LC-Ms calculado para C24H18F2N5O4 (M+H)+ m/z: 478.1; encontró: 478.0.
Ejemplo de referencia 123
3-{[3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metoxifen¡l)-2,8-d¡oxo-2,3,4,7,8,9-hexah¡dro-1 H-pirrolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]metil}benzonitrilo
Figure imgf000116_0003
Paso 1: N-[(4-Cloro-1 -{[2-(trimetilsilil]etoxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil] -2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000116_0004
A una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (6.2 g, 29 mmol) en ácido trifluoroacético (10.0 mL, 1.30E2 mmol) a 0 °C se agregó una solución de 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (1.52 g, 8.03 mmol) en cloruro de metileno (10 mL), seguido por una solución de 4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (Ejemplo 106, Paso 1: 2.27 g, 7.30 mmol) en cloruro de metileno (40 mL, 700 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 0 °C por 1 h luego se vertió en una solución acuosa fría de NaHCO3 y luego se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con 0 a 40 % EtOAc in DCM para dar el producto deseado com un aceite amarillo el cual se solidificó en reposo (3.32 g, 94 %). LC-MS calculado para C22H29ClF2N3O3Si (M+H)+ m/z: 484.2; encontró: 484.1. Paso 2: 3-{[(5-doro2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-1-([2-(trímetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]metil}benzonitrilo
Figure imgf000117_0001
Una mezcla de N-[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro- 3,5-dimetoxianilina (110 mg, 0.23 mmol), 3-(aminometil)benzonitrilo (45.0 mg, 0.341mmol), acetato de paladio (5.1 mg, 0.023 mmol), (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1, 1 ’-binaftil (14 mg, 0.023 mmol), y carbonato de cesio (220 mg, 0.68 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL, 40 mmol) se evacuó y luego se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 150 °C por 2 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación. LC-MS calculado para C3üH36F2N5O3Si (M+H)+ m/z: 580.3; encontró: 580.2.
Figure imgf000117_0002
El producto crudo del paso 2 se disolvió en tetrahidrofuran (5 mL, 60 mmol) luego se agregó trietilamina (0.16 mL,1.1 mmol), seguido por trifosgeno (74 mg, 0.25 mmol). La suspensión marrón resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min y luego la reacción se refrescó con 3 mL de solución 1N NaOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 50 % EtOAc en hexanos para dar el producto deseado. LC-MS calculado paraC31H34F2NsO4Si (M+H)+ m/z: 606.2; encontró: 606.3.
Paso 4: 3-{[3-(2,6-difluoro5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirrolo [3 ’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1 -il]metil}benzonitrilo
A una solución de 3-[(3-(2,6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il)metil]benzonitrilo (60 mg, 0.099 mmol) en alcohol isopropílico (5 mL, 60 mmol) y agua (0.5 mL, 30 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (160 mg, 0.50 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a 35 °C por 1 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó zinc (130 mg, 2.0 mmol) y ácido acético (0.11 mL, 2.0 mmol). La mezcla de la reacción se revolvió a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y enjuagó con MeOH/DCM. El filtrado se concentró y el residuo se trituró con agua y el sólido blanco se reclectó a través de filtración luego se enjuagó con agua y se seco.
El sólido anterior se disolvió en 2 mL de DCM y se agregaron 2 mL de TFA. La solución amarilla resultante se revolvió a temperatura ambiente por 2 h y se concentró. El residuo se disolvió en 5 mL de MeOH y luego se agregó etilendiamina (0.33 mL, 5.0 mmol). La solución amarilla resultante se revolvió a temperatura ambiente por 2 h y se purificó por prep HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H20F2N5O4 (M+H)+ m/z: 492.1; encontró: 492.1.
Ejemplo de referencia 124
3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetox¡fenil)-1 -(2,3-difluorofenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8- diona
Figure imgf000118_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 106 con 2,3-difluoroanilina reemplazando a ciclobutilamina en el Paso 3. LC-MS calculado paraC23H17ClF3N4O4 (M+H)+ m/z: 505.1; encontró: 505.0.
Ejemplo de referencia 125
4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirrolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-3-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000118_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 123 con 4-amino-3-fluorobenzonitrilo reemplazando a 3-(aminometil)benzonitrilo en el Paso 2. LC-MS calculado para C24H17F3N5O4 (M+H)+ m/z: 496.1; encontró: 496.0.
Ejemplo 126
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirro- lo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000118_0003
P aso 1: 3 -(2 ,6 -d iflu o ro -3 ,5 -d im e to x ife n il)-1 -e til-7 -( fe n ils u lfo n il)-1 ,3 ,4 ,7 -te tra h id ro -2 H -p irro lo [3 ’,2 ,6 ’:5 ,6 ]p irido [4 ,3 -d ]p irim id in -2 -ona
Figure imgf000119_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 49, Paso 3: 900 mg, 2.32 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL, 200 mmol) enfriada a 0 °C se agregó hidruro de sodio (185 mg, 4.63 mmol, 60 p % en aceite mineral). La Mezcla resultante se agitó a 0 °C por 30 min luego se agregó cloruro de bencenosulfonil (0.444 mL, 3.48 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 0 °C por 1.5 h, en cuyo momento la LC-MS mostró que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La reacción se refrescó con solución saturada de NH4Cl y se diluyó con agua. El precipitado blanco se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua y hexanos, se secó para lograr el producto deseado (1.2 g, 98 %) como un sólido blanco el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado paraC25H23F2N4O5S [M+H]+ m/z: 529.1; encontró: 529.1.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -etil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehído
Figure imgf000119_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.75 g, 3.31 mmol) en tetrahidrofuran (80 mL) a -78 °C se agregó diisopropilamida de litio preparada al fresco (1M en tetrahidrofuran (THF), 3.48 mL, 3.48 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C por 30 min luego se agregó lentamente N,N-dimetilformamida (1.4 mL,18 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a -78 °C por 30 min luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con 0 a 20 % EtOAc en DCM para lograr el producto deseado como un sólido blanco (1.68 g, 91 %). LC-MS calculado para C26H23F2N4O6S (M+H)+ m/z: 557.1; encontró: 556.9.
Figure imgf000119_0003
A una solución de 3-(2,6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido (1.73 g, 3.11 mmol) en diclorometano (50 mL) se agregó morfolina (0.95 mL, 11 mmol), seguida por ácido acético (2 mL, 30 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2.3 g, 11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h, en cuyo momento la LC-MS mostró que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La reacción se refrescó con NaHCO3 saturado luego se extrajo con acetato de etilo (EtOAc). Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sob re N a 2S O 4 y se co n ce n tró . El res iduo se pu rificó p o r c ro m a to g ra fía f la sh e lu id a con 0 a 40 % E tO A c en DC M p a ra lo g ra r e l p ro d u c to d e se a d o co m o un só lido a m a rilla (1.85 g, 95% ). LC -M S c a lcu la d o pa ra C 30H 32F2N 5O 6S (M H )+ m /z: 628.2 ; e n co n tró : 628.0.
Paso 4: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.5 g, 2.4 mmol) en tetrahidrofuran (40 mL) se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en t Hf, 7.2 mL, 7.2 mmol). La solución resultante se agitó a 50 °C por 1.5 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se refrescó con agua. La mezcla se extrajo con diclorometano (DCM) y los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con 0 a 10 % MeOH en DCM para lograr el producto deseado como un sólido blanco el cual se purificó posteriormente por prep HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C24H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 488.2; encontró: 488.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (br, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (br, 2H), 3.37 (br, 2H), 3.15 (br, 2H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Ejemplo 127
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1 -et¡l-8-[(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)met¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000120_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 126 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina en el Paso 3. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado porC25H31F2N6O3 (M+H)+ m/z: 501.2; encontró: 501.1.
Ejemplo 128
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetoxifen¡l)-1 -etil-8-[(4-et¡lp¡perac¡n-1-¡l)met¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000120_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 126 con 1-etilpiperacina reemplazando a morfolina en el Paso 3. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado porC26H33F2N6O3(M+H)+ m/z: 515.3; encontró: 515.1.
Ejemplo 129
3-(2,6-Fluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-1-met¡l-8-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000121_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 126 comenzando con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido(Ejemplo 70, Paso 1 y 1-metilpiperacina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/H2Ü). LC-MS calculado para C24H29F2N6O3 (M+H)+ m/z: 487.2; encontró: 487.1.
Ejemplo 130
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(2-hidroxietilpiperacin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000121_0002
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3 ’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido
Figure imgf000121_0003
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido (Ejemplo 70, paso 1: 500 mg, 0.9 mmol) en una mezcla de tetrahidrofuran (25 mL), alcohol isopropílico (2.5 mL) y agua (2.5 mL) se agregó 6.0 M hidróxido de potasio en agua (1.54 mL, 9.24 mmol). La solución amarilla resultante se revolvió a temperatura ambiente toda la noche luego se calentó a 40 °C y se agitó por 1 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con 1 N HCl luego se agregó solución saturada de NH4CL El precipitado amarillo claro resultante se recolectó a través de filtración y se secó para dar el producto (350 mg, 90 %) como un sólido amarillo claro el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado paraC19H17F2N4O4 (M+H)+ m/z: 403.1; encontró: 402.9.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[4-(2-hidroxietil)piperacin-1 -il)metil]-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpyrrolo- pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pyrrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido (13 mg, 0.032 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se agregó 1-piperacin-etanol (20 mL, 0.16 mmol), seguido por ácido acético (55 mL, 0.97 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (40. mg, 0.19 mmol) La mezcla se revolvió a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se refrescó con solución saturada de NaHCO3 luego se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron luego se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H31F2N6O4 (M+H)+ m/z: 517.2; encontró: 517.1.
Ejemplo 131
3-(4-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperacin-1-il)propanonitrilo
Figure imgf000122_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 130 con 3-piperacin-1 ilpropanonitrilo reemplazando a 1-piperacin-etanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C26H30F2N7O3 (M+H)+ m/z: 526.2; encontró: 526.1.
Ejemplo 132
1 -{[3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’ :5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperidin-4-carbonitrilo
Figure imgf000122_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 130 con piperidine-4-carbonitrilo reemplazando a 1-piperacin-etanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado paraC25H27F2N6O3 (M+H)+ m/z: 497.2; encontró: 496.9.
Ejemplo 133
(3S)-1-{[3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}pirrolidin-3-carbonitrilo
Figure imgf000122_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 130 con hidrocloruro de (3S)-pirrolidie-3-carbonitrilo reemplazando a 1-piperacinetanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/H2O). LC-MS calculado paraC24H25F2N6O3 (M+H)+ m/z: 483.2; encontró: 483.2.
Ejemplo 134
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-8-{[(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]met¡l}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000123_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 130 con 1-metilpiperidin- 4-amina reemplazando a 1-piperacin-etanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C25H31F2N6O3 (M+H)+ m/z: 501.2; encontró: 501.0.
Ejemplo 135
3-(2,6-Fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1-met¡l-8-{[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡lam¡no]met¡l}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000123_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 130 con hidrocloruro de (3S)-tetrahidrofuran-3-amina reemplazando a 1-piperacin-etanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 474.2; encontró: 474.0.
Ejemplo 136
3-(2,6-difluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-8-{[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡lam¡no]met¡l}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000123_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 130 con hidrocloruro de (3R)-tetrahidrofuran- 3-amina reemplazando a 1-piperacin-etanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 474.2; encontró: 474.2.
Ejemplo 137
3-(2,6-D¡fluor-3,5-dimetoxifen¡l)-8-(1 H-imidazol-1-¡lmet¡l)-1-met¡l-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]pyrim¡d¡n-2-ona
Figure imgf000124_0001
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(hidroximetil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,1-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000124_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido(E/emplo 70, Paso 1: 101 mg, 0.186 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL) enfriada a 0 °C se agregó tetrahidroborato de sodio (21 mg, 0.56 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C por 2 h y se refrescó con agua luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C25H23F2N4O6S (M+H)+ m/z: 545.1; encontró: 545.0.
Paso 2: 8-(clorometil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000124_0003
El producto crudo delPaso1 se disolvió en coruro de metileno (5 mL) y se enfrió a 0 °C luego se agregó N,N- diisopropiletilamina (65 mL, 0.37 mmol) , seguido por cloruro de metanesulfonil (19 mL, 0.24 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50 °C y se agitó toda la noche. La reacción se refrescó con agua y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 , y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C25H22CF2N4O5S (M+H)+ m/z: 563.1; encontró: 562.9.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-8-( 1 H-imidazol-1 -il)etil]-1 -metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo-pirrolo[3’,2’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin-2-ona
Figure imgf000125_0001
Una mezcla de 8-(clorometil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tet- rahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30. mg, 0.053 mmol), 1H-imidazol (18 mg, 0.27 mmol) y carbonato de cesio (87 mg, 0.27 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agitó a 60 °C oda la noche en cuyo momentola LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano luego se enjuagó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C28H25F2N6O5S (M+H)+ m/z: m/z: 595.2; encontró: 595.2.
Paso 4: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-( 1 H-imidazol-1 -ilmetil)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pyrimidin-2-ona
El producto crudo del Paso 3 se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL) luego se agregó 1.0 M fluoruro de tetra-nbutilamonio en THF (0.27 mL, 0.27 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente luego se refrescó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se concentró. El residuo se disolvió en MeOH luego se purificó por prep HPLC (pH =2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 455.2; encontró: 455.1.
Ejemplo 138
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-1-met¡l-8-(1 H-pirazol-l-ilmetil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0685]
Figure imgf000125_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 137 con 1H-pirazol reemplazando a 1H-imidazol y la mezcla de la reacción se agitó a 80 °C en el Paso 3. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/H2O). LC-MS calculado para C22H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 455.2; encontró: 454.9.
Ejemplo 139
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-8-[(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l]-1,3,4-tetrah¡dro--2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000126_0001
Paso 1: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-[hidroxi[( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-1 -metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3'2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000126_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (70.0 mg, 0.136 mmol) en tetrahidrofuran (2 mL) a -78 °C se agregó diisopropilamida de litio preparada al fresco (0.5 M en tetrahidrofuran (THF), 0.3 mL, 0.15 mmol). La mezcla resultante se revolvió a -78 °C por 30 min luego se agregó una solución de 1-metil-1H-pirazole-4-carbaldehido (45 mg, 0.41 mmol) en THF. La mezcla de la reacción se agitó a -78 °C por 30 min luego la reaccion se refrescó con agua. La mezcla se calentó a temperatura ambiente luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C29H27F2N6O6S (M+H)+ m/z: 625.2; encontró: 624.9.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-H-pirazol-4-il)metil]-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000126_0003
Un contenedor que tiene una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[hidroxi(1-metil-1H-pirazol-4-il)me- til]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (producto crudo a partir delPaso 1: 50 mg, 0.08 mmol), 2,4-bis(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditiadifosfetano (32 mg, 0.080 mmol) y hexacrbonilo de molibdeno (6 mg, 0.02 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 190 °C por 2 h luego se enfrío a temperatura ambiente y se refrescó con agua luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C29H27F2N6O5S (M+H)+ m/z: 609.2; encontró: 609.0.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El p ro d u c to c ru d o de l Paso 2 se d iso lv ió en T H F (2 m L) luego se ag reg ó te rt-b u tó x id o de p o tas io (1M en T H F , 0.40 m L, 0.40 m m ol). La m ezc la resu ltan te se ag itó a te m p e ra tu ra am b ie n te po r 30 m in luego se d ilu yó con M eO H y se pu rificó p o r R P -H P LC (pH = 2 a c e to n itr ilo /a g u a ). LC -M S c a lcu la d o pa ra C 23H 23F2N 6O 3 (M H )+ m /z: 469.2 ; e n co n tró : 469.0.
Ejemplo 140
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-8-(2-p¡r¡d¡n-2-¡let¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000127_0001
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-8-[(E)-2-piridin-2-ilvinil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000127_0002
Un matraz que contenía una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (40.0 mg, 0.0674 mmol), 2-vinilpiridina (21 mg, 0.20 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) en complejo con diclorometano (1:1) (3 mg, 0.004 mmol), y octahidrato hidróxido de bario (42 mg, 0.13 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL, 20 mmol) y unas gotas de agua se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se revolvió a 100 °C por 5 h luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C31H26F2N5O5S (M+H)1 m/z: 618.2; encontró: 617.9.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-[(E)-2-piridin-2-ilvinil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000127_0003
El producto crudo del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (2 mL) luego se agregó 1.0 M fluoruro de tetran-butilamonio en THF (674 mL, 0.674 mmol). La mezcla resultante se revolvió a 60 °C por 2 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se enjuagó luego con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS ca lcu la d o pa ra C 25H 22F2N 5O 3 (M H )+ m /z: 478.2 ; e n co n tró : 478.1.
Paso 3: 3-(2,6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-(2-piridin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El producto crudo del Paso 2 se disolvió en MeOH (2 mL) luego se añadió Paladio (10 p % sobre carbono activado, 30 mg). La mezcla se revolvió bajo un balón de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y concentró. El residuo se disolvió en MeOH luego se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C25H24F2N5O3 (M+H)+ m/z: 480.2; encontró: 480.0.
Ejemplo 141
3-(2-Chloro-6-fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-et¡l-8-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pyrrolo[3’,2’:5,6]pir¡do[4,3-d]pyr¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000128_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 126 con 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 63, Passo) 5) reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 :5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C24H28CFN5O4 (M+H)+ m/z: 504.2; encontró: 504.0.
Ejemplo 142
8-[2-(D¡et¡lam¡no)et¡l]-3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000128_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 71 con dietilamina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 3. LC-MS calculado para C24H30F2N5O3 (M+H)+ m/z: 474.2; encontró: 474.0.
Ejemplo 143
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l]-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2Hp¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000129_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 71 con hidrocloruro de 3-fluoroazetidina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 3. LC-MS calculado para C23H25F3N5O3 (M+H)+ m/z: 476.2; encontró: 476.0.
Ejemplo 144
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[2-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)et¡l]-1-met¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000129_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 71 con hidrocloruro de 3-metoxi-azetidina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 3. LC-MS calculado para C24H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 488.2; encontró: 488.0.
Ejemplo de referencia 145
3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1 -(1 --metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000129_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 101 con 1-metil-1H-pirazol-4-amina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C20H18CFN7O3 (M+H)+ m/z: 458.1; encontró: 457.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 513.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.91 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
Ejemplo 146
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1-(2-h¡drox¡et¡l)-8-(2-morfol¡n-4-¡let¡l)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000130_0001
Paso 1 :4-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido
Figure imgf000130_0002
4-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (1.08 g, 6.00 mmol) y carbonato de cesio (3.91 g, 12.0 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (10 mL), suspensión amarilla clara. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min, luego se agregó cloruro de bencenesulfonil (1.53 mL, 12.0 mmol) gota a gota. Luego de completar la adición, se obtuvo una suspensión blanca-rosada. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla concentrada se diluyó con agua. El sólido se recolectó a través de filtración y se enjuagó con agua luego se secó para dar un sólido blanco (1.92 g, quant.), el cual se usó en el siguiente paso sin purificación. LC-MS calculado para CuH10ClN2O3S (M+H)+ m/z: 321.0; encontró: 320.9.
Paso 2: N-[(4-cloro-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000130_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 123, paso 1 con 4-cloro- 1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido reemplazando a 4-cloro-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido. LC-MS calculado para C22H19CF2N3O4S (M+H)+m/z: 494.1; encontró: 494.1.
Paso 3: N-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-1 -(fenilsulfonil)-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000130_0004
Un contenedor teniendo una mzcla de N-{[4-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (480 mg, 0.97 mmol), 2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etanamina (337 mg, 1.92 mmol), acetato de paladio (22 mg, 0.097 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (56 mg, 0.097 mmol), mmol) y carbonato de cesio (630 mg, 1.94 mmol) en tolueno (10 mL) se desgasificó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 120 °C por 2 h, en cuyo momento la LC-MS mostró que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por columna eluida con 0 a 30 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (625 mg, quant.). LC-MS calculado paraC3üH39F2N4O5SSi (M+H)+ m/z: 633.2; encontró: 633.1.
Paso 4: 1 -(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000131_0001
El producto del Paso 3 se disolvió en tetrahidrofuran (10 mL) luego se agregó trietilamina (0.70 mL, 5.0 mmol) seguido por trifosgeno (290 mg, 0.97 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min y luego la reacción se refrescó con 10 mL de solución 1N NaOH . La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 h luego se extrajo con EtOAc. El extracto combinado se enjuagó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 30 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado como un sólido blanco (313 mg, 49 %). LC-MS calculado para C31H37F2N4O6sSi (M+H)+ m/z: 659.2; encontró: 659.2.
Paso 5: 8-bromo-1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2Hpirrolo[3’2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirim¡d¡n-2-ona
Figure imgf000131_0002
A una solución de 1 -({[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (313 mg, 0.475 mmol) en tetrahidrofuran (8 mL) a -78 °C se agregó diisopropilamida de litio preparada al fresco (1M en THF, 0.5 mL, 0.5 mmol). La mezcla se revolvió a -78 °C por 30 min luego se agregó una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (155 mg, 0.475 mmol) en 1 mL de THF. La mezcla se agitó a - 78 °C por 1 h luego se refrescó con una solución de NH4Cl saturado, La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. El extracto combinado se enjuagó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 20 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (320 mg, 91 %). LC-MS calculado para C31H36BrF2N4O6SSi (M+H)+ m/z: 737.1; encontró: 736.9.
Paso 6: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -(2-hidroxietil)-8-(2-morfolin-4-iletil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3', 2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000132_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 71, Paso 1-3 comenzando con 8- bromo-1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (producto del Paso 5) y morfolina LC-MS calculado para C31H34F2N5O7S (M+H)+ m/z: 658.2; encontró: 658.2.
Paso 7: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(morfolin-4-iletil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (16 mg, 0.024 mmol) en tetrahidrofuran (2 mL) se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (120 mL, 0.12 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a 50 °C por 20 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se refrescó con unas gotas de TFA. La mezcla se diluyó con MeOH luego se purificó por prep HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H30F2N5O5 (M+H)+ m/z: 518.2; encontró: 518.0.
Ejemplo de referencia 147
1-(3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-3,4,7,9-tetrah¡dro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidine-2,8-diona
Figure imgf000132_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 123 con 3-cloropiridin-2-amina reemplazando a 3-(aminometil)benzonitrilo en el Paso 2. LC-MS calculado para C22H17CF2N5O4 (M+H)+ m/z: 488.1; encontró: 488.1.
Ejemplo 148
7-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-6’,7’-d¡h¡drosp¡ro[c¡clobutano-1,9’-p¡rrolo[2,3-c][2,7]-naft¡r¡d¡n-8’(3’H)-ona
Figure imgf000132_0003
Este c o m p u e s to se p re pa ró u sa nd o p ro ce d im ie n to s a n á lo g o s a los de l E jem p lo 66 con 1 ,3 -d ib ro m o p ro p a n o re e m p la za n d o a 1 -b ro m o -2 -c lo ro e ta n o . El p ro d u c to se pu rificó po r p re p -H P L C (pH = 2, a c e to n itr ilo /a g u a ) pa ra d a r el p ro d u c to de sea do . LC -M S c a lcu la d o pa ra C 21H 20F2N 3O 3 (M H )+ m /z: 400.1 ; e n co n tró : 400.0.
Ejemplo de referencia 149
7-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-6’,7’-d¡h¡drosp¡ro[c¡clopentano-1,9’-pirrolo[2,3-c][2,7]-naftiridin-8’(3’H)-ona
Figure imgf000133_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 66 con 1,4-dibromobutano reemplazando a 1- bromo-2-cloroetano. El producto se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C22H22F2N3O3 (M+H)+ m/z: 414.2; encontró: 414.1.
Ejemplo de referencia 150
7-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metoxifen¡l)-2,3,5,6,6’,7’-hexah¡drosp¡ro[p¡ran-4,9’-p¡rrolo[2,3-c][2,7]-naft¡r¡d¡n-8’(3’H)-ona
Figure imgf000133_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 66 con bis(2-bromoetil) éter reemplazando a 1- bromo-2-cloroetano. El producto se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C22H22F2N3O4 (M+H)+ m/z: 430.2; encontró: 430.0.
Ejemplo de referencia 151
7'-(2,6-difluoro-3,5-D¡metox¡fen¡l)-1 ’-met¡l-6’,7’-d¡h¡drosp¡ro[p¡per¡d¡n-4,9’-p¡rrolo[2,3-c][2,7]naft¡rid¡n]-8’(3’H)-ona
Figure imgf000133_0003
Paso 1: tert-Butil-7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-3'-[(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]3’,6 ’,7’,8 ’-tetrahidro-1 H-spiro[piperídin-4,9 ’-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-1 -carboxilato
Figure imgf000134_0001
Se bulló nitrógeno a través de una solución de 7-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-3-{[2-(tr¡met¡ls¡-lil)etoxi]met¡l}3,6,7,9-tetrah¡dro-8H- p¡rrolo[[2,3-c]-2,7-naft¡r¡d¡n-8-ona (Ejemplo 60, Paso 2: 50.0 mg, 0.102 mmol) en DMF (1.1 mL) por 10 min y luego se agregó carbonato de cesio (100.0 mg, 0.31 mmol) y tert-butil-bis(2-cloroetil)carbamato (0.0742 g, 0.306 mmol) bajo nitrógeno y luego la mezcla se agitó a 50 °C toda la noche. La mezcla se filtró y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C33H45F2N4Ü6S¡ (M+H)+m/z: 659.3; encontró: 659.4.
Figure imgf000134_0002
A una solución de tert-but¡l-7’-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-8’-oxo-3’-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}- 3’,6’,7’,8’-tetrah¡dro-1H-sp¡ro[piper¡d¡n-4,9’-p¡rrolo[2,3-c][2,7]naft¡r¡d¡n]-1-carbox¡late (95.5 mg, 0.145 mmol) (producto crudo delPaso 1) en cloruro de metileno (0.5 mL) se agregó cloruro de hidrógeno (4M en 1,4-dioxano, 0.5 mL, 2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 min. Luego el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C28H37F2N4Ü4S¡ (M+H)+m/z: 559.3; encontró: 559.3.
Paso 3: 7’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3’-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-6’,7’-dihidrospiro[piperidin-4,9’-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8’(3’H)-ona
Figure imgf000134_0003
Una mezcla de 7’-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-3’-{[2-(trimet¡ls¡l¡l)etox¡]-met¡l}-6’,7’-d¡h¡drosp¡ro[p¡perid¡n-4,9’-p¡rrolo[2,3-c][2,7]naft¡r¡d¡n]-8’(3’H)-ona (20.0 mg, 0.0358 mmol) y formaldehido (9.0 M en agua, 12 mL, 0.11 mmol) en cloruro de metileno (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 5 min y luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (23 mg, 0.11 mmol). La mzcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se diluyó con cloruro de metileno y se enjuagó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 se filtró y concentró para dar el producto crudo el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C29H39F2N4O4S¡ (M+H)+ m/z: 573.3; encontró: 573.3.
P aso 4 : 7 -(2 ,6 -d iflu o ro -3 ,5 -d im e to x ife n il)--1 -m e til-6 ’, 7 ’-d ih id ro sp iro [p ip e rid in -4 ,9 ’-p irro lo [2 ,3 -c ][2 ,7 ]-na ftir id in - 8’(3’H)-ona
A una solución de 7’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3’-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-6’,7’-dihidrospiro[piperidin-4,9’-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8’(3’H)-ona (20.0 mg, 0.035 mmol) en cloruro de metileno (0.3 mL) se agregó TFA (0.2 mL). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 h luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol (0.3 mL) y luego se agregó etilendiamina (0.2 mL). La mezcla se agitó a 50 °C por 1.5 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C23H25F2N4O3 (M+H)+m/z: 443.2; encontró: 443.2.
Ejemplo de referencia 152
7-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-9,9-d¡met¡l-2-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)-3,6,7,9-tetrah¡dro-8H-p¡rrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000135_0001
Paso 1: etil 3-[[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil](2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]-3-oxopropanoato
Figure imgf000135_0002
Una mezcla de N-[(4-cloro-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro3,5-dimetoxianilina (preparada como se describe en el Ejemplo 123, Paso 1: 1.45 g, 3.00 mmol) y trietilamina (0.84 mL, 6.0 mmol) en malonato de etilo (5.0 mL, 33 mmol) se agitó a 165 °C por 4 h luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida luego se purificó por columna eluida con 0 a 40 % EtOAc/Hexanos para lograr el producto deseado (0.8 g, 44%). LC-MS calculado para C27H35ClF2N3O6Si (M+H)+ m/z: 598.2; encontró: 598.0.
Paso 2: 7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-[(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000135_0003
A una solución de etil 3-[[(4-cloro-1-{[2-trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil](2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]-3-oxopropanoato (1.60 g, 2.68 mmol) en tolueno (10 mL) se agregó bis(trimetilsilil)amida de sodio (589 mg, 3.21 mmol) y la mezcla se agitó por 15 min a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Luego dibromobis(tri-t-butilfosfino)dipaladio (I) (Aldrich, cat #677728: 62 mg, 0.080 mmol) se agregó y la mezcla se evacuó luego se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla de la reacción se agitó a 115 °C toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se diluyó con cloruro de metileno, se enjuagó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 40 % EtOAc/Hexanos para lograr el producto deseado (0.81 g, 62 %). LC-Ms calculado para C24H30F2N3O4Si (M+H)+ m/z: 490.2; encontró: 490.1.
Paso 3: 7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-[(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000136_0001
Se bulló nitrógeno a través de una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (1.00 g, 2.04 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) por 20 min y luego se agregó carbonato de cesio (2.0 g, 6.1 mmol) y yoduro de metilo (509 mL, 8.17 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se revolvió a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 40 % EtOAc/Hexanos para lograr el producto deseado (0.95 g, 90 %). LC-MS calculado para C26H34F2N3O4Si (M+H)+m/z: 518.2; encontró: 518.2.
Paso 4: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000136_0002
Se agregó ácido trifluoroacético ((4 mL, 50 mmol) a una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-{[2-(trimetil- silil)etoxi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (1.0 g, 1.9 mmol) en cloruro de metileno (4 mL). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 h luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (6 mL) y luego se agregó etilendiamina (3 mL). La mezcla se revolvió a 50 °C por 2.5 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se trituró con agua y el precipitado se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua, y se secó para proporcionar el producto deseado (0.67 g, 90 %). LC-MS calculado para C20H20F2N3O3 (M+H)+ m/z: 388.1 ; encontró: 388.2.
Paso 5: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000136_0003
A una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (0.070 g, 0.18 mmol) en dimetilformamida (DMF) (1.0 mL) se agregó hidruro de sodio (0.0108 g, 0.271 mmol) (60% NaH dispersión en aceite mineral) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó por 15 min. En este momento se agregó cloruro de bencenosulfonil (25.4 mL, 0.199 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó por 1 h a 0 °C. La reacción se refrescó con la adición de solución acuosa saturada de NH4Cl luego se extrajo con cloruro de metileno. El extracto combinado se enjuagó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo en DCM (0 a 10 %) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C26H24F2N3O5S [M+H]+ m/z: 528.1; encontró 528.1.
Paso 6: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2-carbaldehido
Figure imgf000137_0001
A una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7- naftiridin-8-ona (0.80 g, 1.5 mmol) en tetrahidrofuran (4 mL) a -78 °C se agregó diisopropilamida de sodio preparada al fresco (1M en THF,2.3 mL, 2.3 mmol). La mezcla se agitó por 0.5 h y luego se agregó N,N-dimetilformamida (0.69 mL, 8.9 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C por 1 h luego se refrescó con agua y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se enjuagó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y concentró. La mezcla se usó en el siguiente paso sin purificación posterior.LC-MS calculado para C27H24F2N3O6S (M+H)+m/z: 556.1; encontró: 556.0.
Paso 7: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000137_0002
A una solución de 7-(2,6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2-carbaldehido (0.50 g, 0.90 mmol) en 1,2-dicloroetano (12 mL) se agregó morfolina (0.47 mL, 5.4 mmol), seguida por ácido acético (0.15 mL, 2.7 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente toda la noche luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (570 mg, 2.7 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La lezcla se diluyó con cloruro de metileno, luego se enjuagó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 20 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (0.40 g, 71 %). LC-MS calculado para C31H33F2N4O6S [M+H]+ m/z: 627.2; encontró 627.3.
Paso 8: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
A una mezcla de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c][-2,7]naftiridin]-8’(3’H)-ona (0.48 g, 0.76 mmol) en etrahidrofuran (8.0 mL) se agregó 1.0 M fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF, (4.5 mL, 4.5 mmol). La mezcla de la reacción se revolvió a 60 °C por 1 hora luego se enfrió a temperatura ambiente y se refrescó con agua. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C25H29F2N4O4 (M+H)+ m/z: 487.2; encontró: 487.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.81 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.06 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.81 (s, 4H), 3.17 (s, 4H), 1.75 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 153
7-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-9,9-d¡met¡l-2-[(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)met¡l]-3,6,7,9-tetrah¡dro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000138_0001
Paso 1: 7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperacin-1 -il)metil]-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000138_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 152, Paso 7 con N-metilpiperazina reemplazando a morfolina. LC-MS calculado para C32H36F2N5O5S (M+H)+ m/z: 640.2; encontró: 640.3. Paso 2: 7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
A una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7- naftiridin-8-ona (25.0 mg) en tetrahidrofuran (1.0 mL) se agregó 1 M TBAF en THF (0.1 mL). La mezcla se agitó a 60 °C por 30 min luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C26H32F2N5O3 (M+H)+m/z: 500.2; encontró: 500.0.
Ejemplo de referencia 154
7-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-2-[(4-etilp¡perac¡n-1-¡l)met¡l]-9,9-d¡met¡l-3,6,7,9-tetrah¡dro-8H-p¡rrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000139_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 153 com N-etil piperazina reemplazando a N-metil piperacina. LC-MS calculado para C27H34F2N5O3 (M+H)+ m/z: 514.3; encontró: 514.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.92 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (s, 6H). 3.51 (br, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 4H), 3.03 (br, 2H), 2.57 (br, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.18 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 155
1- {[7-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-9,9-d¡met¡l-8-oxo-6,7,8,9-tetrah¡dro-3H-p¡rrolo[2,3-c]-2,7-naft¡r¡d¡n-2- il]metil}piperidin-4-carbonitrilo
Figure imgf000139_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 153 con piperidin-4-carbonitrilo reemplazando a N-metil piperacina. LC-MS calculado para C27H30F2N5O3 (M+H)+ m/z: 510.2; encontró: 510.0.
Ejemplo de referencia 156
7-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-2--{[(3S)-3-(d¡met¡lamino)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l]-9,9-d¡met¡l-3,6,7,9-tetrah¡dro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftir¡d¡n-8-ona
Figure imgf000139_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 153 con (3S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina reemplazando a N-metil piperacina. LC-MS calculado para C27H34F2N5O3 (M+H)+ m/z: 514.3; encontró: 514.1.
Ejemplo de referencia 157
7-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-2--{[(3R)-3-(d¡met¡lamino)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l]-9,9-d¡met¡l-3,6,7,9-tetrah¡dro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftir¡d¡n-8-ona
Figure imgf000140_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 153 con (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina reemplazando a N-metil piperacina. LC-MS calculado para C27H34F2N5O3 (M+H)+ m/z: 514.3; encontró: 514.1.
Ejemplo de referencia 158
7-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-9,9-d¡met¡l-2-(2-morfol¡n-4-¡let¡l)-3,6,7,9-tetrah¡dro-8H-p¡rrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000140_0002
Paso 1: 2-bromo-7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000140_0003
A una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (Example 152, Step 5: 0.25 g, 0.47 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL) a -78 °C se agregó una solución de diisopropilamida de sodio preparada al fresco (1M en THF, 0.7 mL). La mezcla se revolvió a -78 °C por 30 min luego se agregó una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (0.23 g, 0.71 mmol) en THF (1 mL). La mezcla resultante se agitó a -78 °C por 1 h luego se refrescó con agua y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc. La mezcla se enjuagó luego con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % AcOEt en DCM para lograr el producto deseado LC-MS calculado para C26H23BrF2N3O5S (M+H)+ m/z: 606.1; encontró: 605.8.
Paso 2: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[(E)-2-etoxivinil]-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000141_0001
A una solución de 2-bromo-7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7- naftiridin-8-ona (0.10 g, 0.16 mmol), 2-[(E)-2-etoxivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox-aborolano (Aldrich, cat# 731528: 0.033 g, 0.16 mmol) y carbonato de sodio (0.035 g, 0.33 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL, 10 mmol)/agua (0.2 mL, 10 mmol) se agregó dicloro(bis {di-tert-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladio (3.5 mg, 0.0049 mmol). La mescla se evacuó luego se rellenó con N2 tres veces. La mezcla de la reacción se agitó a 95 °C toda la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. La mezcla se enjuagó luego con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % AcOEt en DCM para lograr el producto deseado LC-MS calculado para C30H30F2N3O6S (M+H)+ m/z: 598.2; encontró: 598.2.
Paso 3: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2-il]acetaldehido
Figure imgf000141_0002
El producto del Paso 2 se disolvió en tetrahidrofuran (1.0 mL) y luego se agregó HCI concentrado (0.1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno luego se enjuagó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 , luego se filtró y concentró para dar el producto crudo el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C28H26F2N3O6S (M+H)+ m/z: 570.1; encontró: 570.0.
Paso 4: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000141_0003
Una mezcla de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2-il]acetaldehide (30.0 mg, 0.0527 mmol), morfolina (0.06 mL, 0.7 mmol) y ácido acético (0.030 mL) en cloruro de metileno (0.8 mL, 10 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 1 h y luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (33 mg, 0.16 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche luego se diluyó con cloruro de metileno, se enjuagó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C32H35F2N4O6S (M+H)+ m/z: 641.2; encontró: 641.0.
Paso 5: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2.7- naftiridin-8-ona
A una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfo-nil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c][-2,7]naftiridin]-8’(3’H)-ona (25.0 mg) en tetrahidrofuran (0.5 mL) se agregó 1 M tbutóxido de potasio en THF (0.2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C26H31F2N4O4 (M+H)+ m/z: 501.2; encontró: 501.0.
Ejemplo de referencia 159
7-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-2-[2-[(4-et¡lp¡perac¡n-1-¡l)et¡l]-9,9-d¡met¡l-3,6,7,9-tetrah¡dro-8H-p¡rrolo[2,3-c]-2.7- naftiridin-8-ona
Figure imgf000142_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 158 con N-etil- piperazina reemplazando a morfolina en el Paso 4.. LC-MS calculado para C28H36F2N5O3 (M+H)+ m/z: 528.3; encontró: 528.0.
Ejemplo de referencia 160
7-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-9,9-dimet¡l-2-[(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)et¡l]-3,6,7,9-tetrah¡dro-8H-p¡rrolo[2,3-c]-2,7-naft¡r¡d¡n-8-ona
Figure imgf000142_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 158 con N-metilpiperazina reemplazando a morfolina en el Paso 4. LC-MS calculado para C27H34F2N5O3 (M+H)+ m/z: 514.3; encontró: 514.0.
Ejemplo de referencia 161
3-(2,6-difluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(1,3-oxazol-4-¡lmet¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirazo- lo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000142_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de 1-(1,3-oxazol-4- il)metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C20H17F2N6O4 (M+H)+ m/z: 443.1; encontró: 443.1.
Ejemplo de referencia 162
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(¡soxazol-3-¡lmet¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo[4’,3’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000143_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de 1-isoxazol-3-ilmetanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C20H17F2N6O4 (M+H)+ m/z: 443.1; encontró: 443.1.
Ejemplo de referencia 163
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1,3-triazol-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000143_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de 1-(1,3-triazol-4- il)metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH= 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C20H17F2N6O3S (M+H)+ m/z: 459.1; encontró: 459.0.
Ejemplo de referencia 164
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000143_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-(difluorometoxi)anilina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H18F4N5O4 (M+H)+ m/z: 504.1; encontró: 503.9.
Ejemplo de referencia 165
3-(2,6-difluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-[2-(1 H-pirazol-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000144_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-(1H-pirazol-1-il)etanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H20F2N7O3 (M+H)+ m/z: 456.2; encontró: 456.0.
Ejemplo de referencia 166
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-[(2R)-tetrah¡drofuran-2-¡lmet¡l]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6] pirido [4,3-d] pirimidin-2-ona
Figure imgf000144_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-[(2R)-tetrahidrofuran- 2-il]metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+m/z: 446.2; encontró: 445.9.
Ejemplo de referencia 167
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-[(2S)-tetrah¡drofuran-2-¡lmet¡l]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6] pirido [4,3-d] pirimidin-2-ona
Figure imgf000144_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-[(2S) tetrahidrofuran- 2-il]metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446.2; encontró: 446.0.
Ejemplo de referencia 168
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1 -(2-piracin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000145_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-piracin-2-iletanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 10 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C22H20F2N7O3 (M+H)+ m/z: 468.2; encontró: 468.0.
Ejemplo de referencia 169
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-[2-(2-p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000145_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-pirimidinetanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467.2; encontró: 467.1.
Ejemplo de referencia 170
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(2-p¡r¡d¡n-3-¡let¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡razo-lo[4’,3’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000145_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-piridin-3iletanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467.2; encontró: 467.1.
Ejemplo de referencia 171
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(2-p¡r¡d¡n-4-¡let¡l)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazo-lo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000146_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-piridin-4-iletanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 10 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467.2; encontró: 467.0.
Ejemplo de referencia 172
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1-(1-et¡l-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pir¡do[4,3-d]p¡rim¡d¡n-2-ona
[0803]
Figure imgf000146_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con 1 -etil-1 H-pirazol-4-amina (Ark Pharm, Cat # AK-43711) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El producto se purificó por prep HPLC (pH= 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H20F2N7O3 (M+H)+ m/z: 456.2; encontró: 456.2.
Ejemplo de referencia 173
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetoxifen¡l)-1-[1 -(2-metoxiazet¡d¡n-2-il)et¡l]-4-met¡l-1,3,4,7-tetrahidro-2H-rolo[4’,3’:5,6]pir¡do[4,3-d]p¡rim¡d¡n-2-ona
Figure imgf000146_0003
Paso 1: 1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-amina
Figure imgf000147_0001
[0807] Una mezcla de 4-nitro-1H-pirazol (0.50 g, 4.4 mmol), 2,2-dimetiloxirano (1.1 mL, 13 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1.3 mL, 8.8 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se revolvió a 70 °C por 1 hora. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , luego se filtró y concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (20 mL) luego se agregó cloruro de tert-butildimetilsilil (0.73 g, 4.9 mmol), 1H-imidazol (30 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (2.5 mL, 18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y concentró. El residuo se disolvió en metanol (30 mL) y luego se agregó paladio(10 p % sobre carbono, 110 mg, 0.10 mmol) , La suspensión se revolvió bajo atmósfera h2 (balón) a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -[1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4yl]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4', 3', 5',6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-(2-{[tertbutil(dime- til)silil]oxi}-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-amina (producto del paso 1) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H24F2N7O4 (M+H)+ m/z: 500.2; encontró: 500.0.
Ejemplo de referencia 174
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1 -[1 -(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000147_0002
Paso 1: 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-amina
Figure imgf000147_0003
Una mezcla de 4-nitro-1H-pirazol (0.5 g, 4 mmol), Etano, 1-bromo-2-metoxi (0.84 mL, 8.8 mmol) y carbonato de potasio (1.2 g, 8.8 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 mL, 100 mmol) se revolvió a 70 °C por 1 hora. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y concentró. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) luego se agregó una mezcla catalítica de paladio (10 p % sobre carbono activado). La mezcla se revolvió bajo un balón de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -[1 -(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-amina (producto del paso 1) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C22H22F2N7O4 (M+H)+ m/z: 486.2; encontró: 486.2.
Ejemplo de referencia 175
3-(2,6-difluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-[1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000148_0001
Paso 1: 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina
Figure imgf000148_0002
Una mezcla de 4-nitro-1H-pirazol (0.25 g, 2.2 mmol), 1,1-difluoro-2-iodoetano (0.23 mL, 2.4 mmol), y carbonato de potasio (0.61 g, 4.4 mmol) en acetonitrilo (8 mL, 200 mmol) se revolvió a 70 °C por 1 hora. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol (8 mL) y luego se agregó paladio(10 p % sobre carbono activado, 50 mg) La suspensión se revolvió bajo atmósfera de hidrógeno (balón) a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1 -(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina (producto del paso 1) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H18F4N7O3 (M+H)+ m/z: 492.1; encontró: 492.0.
Ejemplo de referencia 176
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000148_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-(6-metoxipiridin-2- il)metanamina (Ark Pharm, Cat # AK-28243) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21F2N6O4 (M+H)+ m/z: 483.2; encontró: 483.0.
Ejemplo de referencia 177
3- (2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirazolo[4’,3’ :5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2- ona
Figure imgf000149_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-(2-metoxipiridin-4-il]metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21F2N6O4 (M+H)+ m/z: 483.2; encontró: 483.0.
Ejemplo de referenc¡a 178
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡lmet¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo [4’,3’:5,6] p¡r¡do [4,3-d] p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000149_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-[(3R)-tetrahidrofuran- 3-il]metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El producto se purificó por prep HPLC (pH= 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446.2; encontró: 446.0.
Ejemplo de referenc¡a 179
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡lmet¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡razolo [4’,3’:5,6] p¡r¡do [4,3-d] p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000149_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-[(3S)-tetrahidrofuran- 3-il]metanamina (AstaTech, cat # 68891) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El producto se purificó por prep HPLC (pH= 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446.2; encontró: 446.0.
Ejemplo 180
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(2-fluorofen¡l)-8-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000150_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 146, paso 1-4 con 2-fluoro- bencenamina reemplazando a 2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi{etanamina en el Paso 3. LC-MS calculado para C29H22F3N4O5S (M+h )+ m/z: 595.1; encontró: 595.1.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -(2-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 126, Paso 2-4 comenzando con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -(2-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2,6’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (producto del paso 1). El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-Ms calculado para C28H27F3N5O4 (M+H)+ m/z: 554.2; encontró: 553.9.
Ejemplo 181
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[(4-et¡lp¡peracin-1-¡l)met¡l]-1-(2-fluorofen¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000150_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con 1-etilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C30H32F3N6O3 (M+H)+ m/z: 581.2; encontró: 581.0.
Ejemplo 182
1-C¡clobut¡l-3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-(morfolin-4-¡lmet¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000151_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con ciclobutilamina reemplazando a 2-fluorobencenamina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C26H30F2N5O4 m/z: 514.2; encontró: 514.0.
Ejemplo 183
1-C¡clobutil-3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-(2-morfol¡n-4-¡let¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000151_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 146 con ciclobutilamina reemplazando a 2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi{etanamina en el Paso 3. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C27H32F2N5O4 (M+H)+ m/z: 528.2; encontró: 528.0.
Ejemplo 184
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1-met¡l-8-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)-1-prop¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000151_0003
Paso 1: 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000152_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 126, Paso 1-3 comenzando con 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (producto delEjemplo 44, Paso 2). LC-MS calculado para C31H32F2N5O6S [M+H]+ m/z: 640.2; encontró 640.2.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1-propil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000152_0002
A una solución de 1 -alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (20.0 mg, 0.0313 mmol) en metanol (1.0 mL) se agregó hidróxido de paladio (20 p.% sobre carbono, 5.0 mg). La mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de hidrógeno por 2 h antes de que se concentrara in vacuo. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación. LC-MS calculado para C31H34F2N5O6S [M+H]+ m/z: 642.2; encontró 642.2.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-propil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Este compuesto se sintetizó con el mismo método descrito en el Ejemplo 126, Paso 4 usando 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1-propil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (producto del Paso 2) como material inicial. LC-MS calculado para C25H30F2N5O4 [M+H]+ m/z: 502.2; encontró 502.2.
Ejemplo 185
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-et¡l-8-(2-morfol¡n-4-¡let¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000152_0003
Paso 1: 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000153_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 39 paso 5 comenzando con 3-(2,6-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2,6’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2-ona (producto del Ejemplo 126, paso 1). LC-MS calculado para C25H22BrF2N4OsS [M+H]+ m/z: 607.0; encontró 607.0.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pinolo[3',2':5,6Jpyrido[4,3-dJpirimidin-2-ona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 71 comenzando con 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2,6’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2-ona (producto del paso 1) y morfolina. LC-MS calculado para C25H30F2N5O4 [M+H]+ m/z: 502.2; encontró: 502.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.16 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 4H), 3.25 -3.07 (m, 4H), 1.34 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
Ejemplo 186
1-C¡cloprop¡l-3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-(morfol¡n-4-ilmet¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000153_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con ciclopropilamina reemplazando a 2-fluorobencenamina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C25H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 500.2; encontró: 500.0.
Ejemplo 187
1-C¡cloprop¡l-3-(2,6-d¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-8-[(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)met¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000154_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 186 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C26H31F2N6O3(M+H)+m/z: 513.2; encontró: 513.0.
Ejemplo 188
1-C¡cloprop¡l-3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[(4-et¡lp¡perac¡n-1-¡l)met¡l]-1,3,4-tetrah¡dro- 2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000154_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 186 con 1-etilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C27H33F2N6O3 (M+H)+ m/z: 527.3; encontró: 527.1.
Ejemplo 189
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1-(4-fluorofen¡l)-8-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000154_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con 2-fluoroanilina reemplazando a 2-fluorobencenamina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). Lc -MS calculado para C28H27F3NsO4(M+H)+ m/z: 554.2; encontró: 554.0.
Ejemplo 190
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metoxifen¡l)-1-(4-fluorofen¡l)-8-[(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)met¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000155_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 189 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C29H3üF3N6O3(M+H)+ m/z: 567.2; encontró: 567.0.
Ejemplo 191
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(4-fluorofen¡l)-8-[(4-et¡lp¡perac¡n-1-¡l)met¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro- 2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000155_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 189 con 1-etilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C30H32F3N6O3 (M+H)+ m/z: 581.2; encontró: 581.1.
Ejemplo 192
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetoxifen¡l)-1 -(2,3-fluorofenil)-8-[(4-metilp¡perac¡n-1 -il)metil]-1,3,4,7-tetrahi- dro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡mid¡n-2-ona
Figure imgf000155_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 190 con 2,3-difluoroanilina reemplazando a 4-fluoroanilina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C29H29F4N6O3(M+H)+ m/z: 585.2; encontró: 585.0.
Ejemplo 193
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetoxifen¡l)-1 -(2,3-difluorofen¡l)-8-[(4-et¡lp¡perac¡n-1-il)met¡l]-1,3,4,7-tetrahi dro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000156_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 192 con 1-etilpiperacina reemplazando a 1-metilpiperacina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C3üH31F4N6O3(M+H)+ m/z: 599.2; encontró: 599.0.
Ejemplo 194
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)-1-p¡r¡d¡n-4-¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000156_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con 4-piridinamina reemplazando a 2-fluorobencenamina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C27H27F2N6O4(M+H)+ m/z: 537.2; encontró: 537.0.
Ejemplo 195
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[(4-met¡lp¡peracin-1-¡l)met¡l]-1-p¡r¡d¡n-4-¡l-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000156_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 194 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C28 H30 F2 N7 O3 (M+H)+ m/z: 550.2; encontró: 550.1.
Ejemplo 196
3-(2,6-difluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(2-fluorofen¡l)-8-(2-morfol¡n-4-¡letil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000157_0001
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000157_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 146, Paso 1-6 con 2-fluoro-bencenamina reemplazando a 2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etanamina en elpaso 3. LC-MS calculado para C35H33F3N5O6S (M+H)+ m/z: 708.2; encontró: 708.2.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -(2-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El producto del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran luego se agregó tert-butóxido de potasio en THF (1M en THF, 5 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se refrescó con unas gotas de TFA y se purificó por RP-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C29 H29 F3 N5O4 [M+H]+ m/z: 568.2; encontró: 568.2.
Ejemplo 197
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(2-fluorofen¡l)-8-[(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)et¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro- 2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000157_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 196 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C30 H32 F3 N6O3 [M+H]+ m/z: 581.2; encontró: 581.2.
Ejemplo 198
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metoxifen¡l)-1-(2-fluorofen¡l)-8-[(4-et¡lp¡perac¡n-1-¡l)et¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000158_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 196 con 1-etilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C31H34F3N6O3 (M+H)+ m/z: 595.3; encontró: 595.2.
Ejemplo de referencia 199
3-[3-(2,6-d¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo[4’,3’:6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-2-fluoro-N-isopropilbenzamida
Figure imgf000158_0002
Paso 1: metil 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4 3’:5,6]pirido[4-d]pirimidin-1 -il]-2-fluorobenzoato
Figure imgf000158_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con metil 3-amino-2-fluorobenzoato reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C24H19F3N5O5 (M+H)+ m/z: 514.1; encontró: 514.0.
Paso 2: 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1 - il]-2-ácido fluorobenzoico
Figure imgf000159_0001
El producto del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (10 mL) y agua (5 mL) luego se añadió monohidrato hidróxido de litio (0.11 g, 2.5 mmol). La mezcla de la reacción se revolvió a 50 °C toda la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH = 5 con 2N HCl acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto crudo el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-m S calculado para C23H17F3N5O5 (M+H)+ m/z: 500.1; encontró: 499.9.
Paso 3: 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1 - il]-2-fluoro-N-isopropilbenzamida
A una solución de 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-1-il]-2-ácido fluorobenzoico (8.9 mg, 0.018 mmol), 2-propanamina (1.6 mg, 0.027 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (8.7 mg, 0.020 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.5 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina(9.3 mL, 0.054 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 3 h y luego se purificó por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C26H24F3N6O4 (M+H)+ m/z: 541.2; encontró: 541.0.
Ejemplo de referencia 200
N-c¡cloprop¡l-3-[3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1 H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-2-fluorobenzamida
Figure imgf000159_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 199 con ciclopropilamina reemplazando a 2-propanamina en el Paso 3. El producto se purificó por prep HPLC (pH = 10,acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C26H22F3N6O4 (M+H)+ m/z: 539.2; encontró: 539.0.
Ejemplo de referencia 201
3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3’:6]pirido[4,3-d]pirimidin-1 -il]-N-etil-2-fluorobenzamida
Figure imgf000160_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 199 con etilamina (2.0 M en THF) reemplazando a 2-propanamina en el Paso 3. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 10 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C25H22F3N6O4 (M+H)+ m/z: 527.2; encontró: 527.0.
Ejemplo de referencia 202
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-[(2-met¡lp¡perac¡n-4-¡l)met¡l]-8-p¡r¡d¡n-4-¡l-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000160_0002
A una solución de 1 -alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (18.0 mg, 0.028 mmol delEjemplo 184, Paso 1 ) en tetrahidrofuran (0.6 mL) y dimetilamina (0.6 mL) se agregó 1,4-bis(difenilfosfino)butano (10.0 mg, 0.0227 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O) (10.0 mg, 0.0109 mmol). La reacción se agitó a 90 °C toda la noche.antes de concentrarse in vacuo y purificarse por columna para lograr el producto. LC-MS calculado para C28H28F2N5O6S [M+H]+ m/z: 600.2; encontró 600.1.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000161_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (10.0 mg, 0.0167 mmol, del Paso 1), (2-metoxipiridin-4-il)metanol (23.2 mg, 0.167 mmol, adquirido en Ark Pharma, número de catálogo: AK-28607) en tetrahidrofuran (1.0 mL, 12 mmol) se agregó trifenilfosfino (26.0 mg, 0.0991 mmol) y dietil azodicarboxilato (16 mL, 0.10 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C por 12 h. La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH 10) para lograr el producto. LC-MS calculado para C35H35F2N6O7S [M+H]+ m/z: 721.2; encontró 721.0.
Paso 3: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’, 2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Este compuesto se sintetizó con el mismo método descrito en el Ejemplo 126, Paso 4 usando 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (producto del Paso 2) como material inicial. LC-MS calculado para C29H31F2N6O5 [M+H]+ m/z: 581.2; encontró 581.1.
Ejemplo 203
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1 -(1-metil-1 H-pirazol-4-¡l)-8-(morfol¡n-4-ilmet¡l)-1,3,4,7-tetra-h¡dro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000161_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 180 con 1-metil-1H-pirazol-4-amina (Astatech Inc, catálogo # CL4553) reemplazando a 2-fluorobencenamina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C26H28F2N7O4 (M+H)+ m/z: 540.2; encontró: 540.1.
Ejemplo 204
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[(4-met¡lp¡peracin-1-¡l)met¡l]-1--1-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡din-2-ona
Figure imgf000161_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 203 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C27H31F2N8O3(M+H)+ m/z: 553.2; encontró: 553.2.
Ejemplo 205
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-[(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)met¡l]-1--1 -(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000162_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 203 con 1-etilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C28H33F2N8O3 (M+H)+ m/z: 567.3; encontró: 567.0.
Ejemplo de referencia 206
7-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-2-[(3-hidrox¡azet¡d¡n-1-¡l)met¡l]--9,9-d¡met¡l-3,6,7,9-tetrah¡dro-8H-p¡rrolo[2,3-c]-2,7-naft¡r¡d¡n-8-ona
Figure imgf000162_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 152 con hidrocloruro de azetidin-3-ol reemplazando a morfolina en el Paso 7. LC-MS calculado para C24H27F2N4O4 (M+H)+m/z: 473.2; encontró: 473.1.
Ejemplo de referencia 207
7-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metoxifen¡l)-2-[(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)met¡l]-9,9-d¡met¡l-3,6,7,9-tetrah¡dro-8H-p¡rrolo[2,3-c]-2,7-naft¡r¡d¡n-8-ona
Figure imgf000162_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 152 con hidrocloruro de 3-fluoroazetidina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 7. LC-MS calculado para C24H26F3N4O3 (M+H)+ m/z: 475.2; encontró: 475.0.
Ejemplo 208
1-{[3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-1-met¡l-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pir¡do[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}azetidin-3-carbonitrilo
Figure imgf000163_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 70 con hidrocloruro de azetidin-3-carbonitrilonreemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 2. LC-MS calculado para C23H23F2N6O3 (M+H)+ m/z: 469.2; encontró: 469.0.
Ejemplo 209
(3R)-1-{[3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1-met¡l-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}pirrolidin-3-carbonitrilo
Figure imgf000163_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 70 con hidrocloruro de (3R)-pirrolidin-3-carbonitrilo reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 2. LC-MS calculado para C24H25F2N6O3 (M+H)+ m/z: 483.2; encontró: 483.0.
Ejemplo 210
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metoxifen¡l)-8-[(3-et¡lp¡perac¡n-1-¡l)met¡l]-1-(2-fluorofen¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000163_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 146 con hidrocloruro de 3-fluoroazetidina reemplazando a morfolina en el Paso 6. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C24H27F3N5O4 (M+H)+ m/z: 506.2; encontró: 506.0.
Ejemplo 211
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1 -(2,3-difluorofenil)-8-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000164_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 192 con morfolina reemplazando a 1-metilpiperacina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C28H26F4NsO4(M+H)+ m/z: 572.2; encontró: 571.9.
Ejemplo 212
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1-(3-fluorofen¡l)-8-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000164_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con 3-fluorobencenamina reemplazando a 2-fluorobencenamina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C28H27F3N5O4 (M+H)+ m/z: 554.2; encontró: 554.2.
Ejemplo 213
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(3-fluorofen¡l)-8-[(4-met¡lp¡peracin-1-¡l)met¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000164_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 212 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C29H30F3N6O3(M+H)+ m/z: 567.2; encontró: 567.2.
Ejemplo 214
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1 -(3-fluorofen¡l)-8-[(4-et¡lp¡perac¡n-1-¡l)met¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000165_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 212 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C29H30F3N6O3(M+H)+ m/z: 567.2; encontró: 567.2.
Ejemplo de referencia 215
3-(2,6-difluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-1-met¡l-9-(1-met¡l-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6] pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000165_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 69 con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol reemplazando a 1 -etil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperacina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H20F2N7O3 (M+H)+ m/z: 456.2; encontró: 456.1.
Ejemplo de referencia 216
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1-(6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000165_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de 1-(6-fluoropiridin-2- il)metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C22H18F3N6O3 (M+H)+ m/z: 471.1; encontró: 471.0.
Ejemplo de referencia 217
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000166_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con 1 -(6-metilpiridin-4-il]metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467.2; encontró: 466.9.
Ejemplo de referencia 218
3-(2,6-difluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(3-fluorop¡r¡d¡n-2-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000166_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con 3-fluoropiridin-2-amina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C21H16F3N6O3 (M+H)+ m/z: 457.1; encontró: 457.1.
Ejemplo 219
3-(2,6-D¡fluor-3,5-dimetoxifen¡l)-1 -etil-8-[(2-oxop¡r¡din-1(2H)-¡l)met¡l]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000166_0003
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(hidroximetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6] pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000166_0004
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido (0.60 g, 1.1 mmol, delEjemplo 126, Paso2) en cloruro de metileno (20 mL) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.80 g, 3.8 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de la reacción se refrescó con solución saturada de NHaCl luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice con MeOH en DCM (0-5%) para lograr el producto deseado (0.40 g, 66%). LC-MS calculado para C26H25F2N4O6S [M+H]+ m/z: 559.1; encontró: 558.9.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(2-oxopiridin-1(2H)-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Se agregó trifenilfosfino (21 mg, 0.079 mmol) a una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -etil-8-(hidroximetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-one (22 mg, 0.039 mmol) y 2-hidroxipiridina (7.4 mg, 0.078 mmol) en tetrahidrofuran (0.5 mL) a tempertura ambiente. Se agregó una solución de dietil azodicarboxilato (12 mL, 0.079 mmol) en tetrahidrofuran (0.3 mL). La mezcla de la reacción se revolvió a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó una solución de NaOMe en MeOH ((25p%, 0.1 mL). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se purificó por prep-HPLC (pH = 10) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C25H24F2N5O4 (M+H)+ m/z: 496.2; encontró: 496.0.
Ejemplo 220
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1 -et¡l-8-(p¡r¡d¡n-3-ilox¡)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000167_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 219 con 3-piridinol reemplazando a 2-hidroxipiridina en el Paso 2. LC-MS calculado para C25H24F2N5O4 (M+H)+ m/z: 496.2; encontró: 496.0.
Ejemplo 221
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-1-(2-h¡drox¡et¡l)-8-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-p¡rrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000167_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 126 (Paso 2-4 ) con 1 - (2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpyrrolo-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (del Ejemplo 146, Paso 4) como material inicial. LC-MS calculado para C24H28F2N5O5 (M+H)+ m/z: 504.2; encontró: 504.0.
Ejemplo 222
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetoxifen¡l)-1 -(2,3-difluorofenil)-8-(2-morfol¡n-4-¡let¡l)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000168_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 196 Pasos 1-2 con 2,3-difluoroanilina reemplazando a 2-fluoro-bencenamina en el Paso 1.20 C29H28F4N5O4 (M+H)+ m/z: 586.2; encontró: 586.0.
Ejemplo 223
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1 -(2,3-fluorofen¡l)-8-[2-[(4-met¡lp¡peracin-1-¡l)et¡l]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]pir¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000168_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 222 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C30H31F4N6O3 (M+H)+ m/z: 599.2; encontró: 599.0.
Ejemplo 224
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetoxifen¡l)-1 -(2,3-difluorofen¡l)-8-[2-[(4-et¡lp¡perac¡n-1-il)et¡l]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡mid¡n-2-ona
Figure imgf000168_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 222 con 1-etilpilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C31H33F4N6O3 (M+H)1 m/z: 613.2; encontró: 613.0.
Ejemplo 225
3-(2,6-difluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(4-fluorofen¡l)-8-(2-morfol¡n-4-¡letil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000169_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 196, Pasos 1-2 con 4-fluorobencenamina reemplazando a 2-fluoro-bencenamina en el Paso 1. C29H29F3N5O4 (M+H)+ m/z: 568.2; encontró: 568.0.
Ejemplo 226
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1 -(4-fluorofen¡l)-8-[(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)et¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000169_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 225 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C3üH32F3N6O3(M+H)+ m/z: 581.2; encontró: 581.0.
Ejemplo 227
3-(2,6-difluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(3-fluorofen¡l)-8-(2-morfol¡n-4-¡letil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000169_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 196, Pasos 1-2 con 3-fluorobencenamina reemplazando a 2-fluoro-bencenamina en el Paso 1. LC-Ms calculado para C29H29F3N5O4 (M+H)+ m/z: 568.2; encontró: 568.0.
Ejemplo 228
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetoxifen¡l)-1 -(3-fluorofenil)-8-[2-[(4-met¡lp¡peracin-1-¡l)et¡l]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]p¡r¡do[4,3-d]p¡r¡mid¡n-2-ona
Figure imgf000170_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 227con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C3üH32F3N6O3(M+H)+ m/z: 581.2; encontró: 581.0.
Ejemplo 229
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(3-fluorofen¡l)-8-[(4-et¡lp¡perac¡n-1-¡l)et¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000170_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 227 con 1-etilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C31H34F3N6O3 (M+H)+m/z: 595.3; encontró: 595.0.
Ejemplo 230
1-{2-[3-(2,6-Difluoro-3,5-d¡metox¡fenil)-1-et¡l-2-oxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pir¡do[4,3-d]pirimidin-8-il]etil}azetidin-3-carbonitrilo
Figure imgf000170_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 71 comenzando con 8-bromo- 3-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 185, Paso 1) e hidrocloruro de azetidin-3-carbonitrilo. LC-MS calculada para C25H27F2N6O3 [M+H]+ m/z: 497.2; encontró 496.9.
Ejemplo 231
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1-et¡l-8-[2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)et¡l]-1,3,4,7-tetrah¡dro- 2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000171_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 71 comenzando con 8-bromo- 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirimidin-2-ona (Ejemplo 185, Paso 1) e hidrocloruro de 3-fluoroazetidina. LC-MS calculada para C24H27F3N5O3 [M+H]+ m/z: 490.2; encontró 489.9.
Ejemplo 232
3-(2,6-d¡fluoro-3,5-d¡metox¡fen¡l)-1-(2-fluorofen¡l)-8-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000171_0002
Paso 1: 1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ona
Figure imgf000171_0003
A una solución de 1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (456 mg, 0.69 mmol) (Ejemplo 146, Paso 4) en tetrahidrofuran (10 mL) a -78 °C se agregó LDA (preparada al fresco, 1M en THF, 1.44 mL). La mezcla se agitó a -78 °C por 30 min luego se agregó N,N-dimetilformamida (0.77 mL). La mezcla se agitó a -78 °C for 1 h, y luego se refrescó con solución saturad de NH4Cl a -78 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto deseado (452 mg) como un sólido amarillo, el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C32H37F2N4O7SSi [M+H]+ m/z: 687.2; encontró 687.2.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -(2-hidroxietil)-2-oxo-1 -(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehído
Figure imgf000172_0001
A una solución de 1-({[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H- pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido (430 mg, 0.63 mmol) en tetrahidrofuran (10 mL) y agua (2 mL) se agregó 12.0 M cloruro de hidrógeno en agua (1.04 mL). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. La mezcla de la reacción se neutralizó con solución saturada de NaHCO3 , y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en DCM (gradiente: 0 to 60 %) para lograr el producto deseado (265 mg) como un sólido amarillo claro. LC-MS calculado para C26H23F2N4O7S [m +H]+ m/z: 573.1; encontró 572.9.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(moifolin-4-ilmetil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000172_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 110 , Paso 1 comenzando con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-7-(fenisulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido y morfolina. LC-MS calculado para C30H32F2N5O7S [M+H]+ m/z: 644.2; encontró 644.0.
Paso 4: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -(2-fluoroetil)-8-(morfolin-4-ilmetil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’, 2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000172_0003
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(morfolin-4-ilmetil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona (delPaso 3) se disolvió en DCM (3 mL). A la solución se agregó trifluoruro de dietilaminosulfuro (40.0 mL, 0.303 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h, se refrescó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice con metanol en DCM (0 -10%) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C30H31F3N5O6S [M+H]+ m/z: 646.2; encontró 646.0.
P aso 5 : 3 -(2 ,6 -d ifluo ro -3 ,5 -d im e tox ifen il)- 1 -(2 -flu o ro e til)-8 -(m o rfo lin -4 -ilm e til)-1,3 ,4 ,7 -te trah id ro -2H -p irro lo [325 ,6 ]p ir id o [4 ,3 -d ]p ir im id in -2 -o n a
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-(morfolin-4-ilmetil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona (delPaso 4) se disolvió en THF (2.0 mL), luego se agregó 1.0 M TBAF en solución de THF solution (0.40 mL). La solución resultante se revolvió a 60 °C por 1 h. Luego de enfriar, la solución se refrescó con unas gotas de TFA, se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como sal TFA. LC-MS calculado para C24H27F3N5O4 [M+H]+m/z: 506.2; encontró 506.0.
Ejemplo 233
3-(2,6-D¡fluoro-3,5-dimetox¡fen¡l)-1 -(2-fluoroet¡l)-8-[(4-met¡lp¡peracin-1-¡l)met¡l]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-p¡rrolo[3’,2’:5,6]pir¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Figure imgf000173_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 232 comenzando con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-(2-hidroxietil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido(Ej'emplo 232, Paso 2 y 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina en el Paso 3.. lC-MS calculado para C25H30F3N6O3 [M+H]+ m/z: 519.2; encontró 519.0.
Ejemplo A
Prueba Enzimática FGFR
La potencia inhibitoria de los compuestos ejemplificados se midió en una prueba enzimática que mide la fosforilación peptídica usando mediciones FRET para detectar la formación del producto. Los inhibidores se diluyeron de forma seriada en DMSO y se trasfirió un volumen de 0.5 mL a los platillos de una bandeja de 384 platillos. Para FGFR3, un volumen de 10 pL de enzima FGFR3 (Millipore) diluido en amortiguador de prueba (50 mM HEPES, 10 mM MgCl2 , 1 mM EGtA, 0.01% Tween-20, 5 mM DTT, pH 7.5) se agregó a la bandeja y se preincubó por 5-10 minutos. Se incluyeron controles apropiados (blanco de enzima y enzima sin inhibidor) en la bandeja. La prueba se inició con la adición de 10 pL de una solución que contenía sustrato peptídico EQEDEPEGDYFEWLE biotinilado (SEQ ID NO: 1) y ATP (concentraciones finales de 500 nM y 140 pM respectivamente) en amortiguador de prueba a los platillos. La bandeja se incubó a 25 °C por 1 hora. Las reacciones se finalizaron con la adición de 10 pL/platillo de solución de refrescamiento (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 0.5 mg/mL BSA, pH 7.8; 30 mM EDTA con Reactivos Perkin Elmer Lance a 3.75 nM Eu-anticuerpo PY20 y 180 nM APC-Streptavidin). A la bandeja se le permitió equilibrarse por ~1 h antes de escanear los platillos sobre un lector de bandejas PheraStar (BMG Labtech).
FGFR1 y FGFR2 se midieron bajo condiciones equivalentes con los siguientes cambios en las concentraciones de enzima y ATP: FGFR1, 0.02 nM y 210 mM, respectivamente y FGFR2, 0.01 nM y 100 mM, respectivamente. Las enzimas se adquirieron en Millipore o Invitrogen.
Se usó GraphPad prism3 para analizar los datos. Los valores IC50 se derivaron ajustando los datos a la ecuación para una dosis-respuesta sigmoidea con pendiente variable. Y=Inferior (Superior-Inferior)/(1+10A((LogIC50-X)*Pendiente)) donde X es el logaritmo de la concentración y Y es la respuesta. Los compuestos que tienen un IC50 de 1 mM o menos se consideran activos.
Se encontró que los compuestos de la invención son inhibidores de una o más de FGFR1, FGFR2, y FGFR3 de acuerdo con la prueba antes descrita. Los datos de IC50 se proporcionan a continuación en la Tabla 1. El símbolo "+" indica un IC50 menor de 100 nM y el símbolo "++" indica un IC50 de 100 a 500 nM.
Tabla 1
Figure imgf000174_0001
(continuación)
Figure imgf000175_0001
continuación
Figure imgf000176_0001
continuación
Figure imgf000177_0001
continuación
Figure imgf000178_0001
(continuación)
Figure imgf000179_0001
(continuación)
Figure imgf000180_0001
Ejemplo B
Pruebas de Proliferación/Sobrevida Celular con FGFR
La capacidad de los compuestos del ejemplo de inhibir el crecimiento de las células dependientes de la señalización de FGFR para la sobrevida se midió usando pruebas de viabilidad. Se desarrolló una línea celular recombinante que sobreexpresaba FGFR3 humana por trasfección estable de las células pro-B Ba/F3 de ratón (obtenidas a partir de Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkul- turen) con un plásmido que codifica la longitud completa de FGFR3.humana. Las células fueron seleccionadas de forma secuencial por la resistencia a la puromicina y proliferación en presencia de heparina y FGF 1. Se aisló y caracterizó un solo clon celular para la expresión funcional de FGFR3. Este clon Ba/F3-FGFR3 se usa en las pruebas de proliferación celular, y en los compuestos se evalúa su capacidad de inhibidor la proliferación/sobrevida celular. Las células Ba/F3-FGFR3 son sembradas en bandejas de cultivo celular negras de 96 platillos a 3500 células/platillo en medio RPMI1640 conteniendo 2 % FBS, 20 mg/mL Heparina y 5 ng/mL FGF1. Las células fueron tratadas con 10 mL de 10X concentraciones de compuesros diluidos de forma seriada (diluidos con medio que carecía de sueron de 5 mM DSMO puntos) a un volumen final de 100 mL/platillo. Luego de 72 horas de incubación, se agregan 100 mL de reactivo Cell Titer Glo® (Promega Corporation) que mide los niveles celulares de ATP a cada platillo. Luego de 20 minutos de incubación con agitación, se lee la luminiscencia en un lector de bandeja. Las lecturas de luminiscencia se convierten a porcentaje de inhibición en relación con los platillos control tratados con DMSO, y se calculan los valores IC50 usando el software GraphPad Prism ajustando los datos a la ecuación para una dosis-respuesta sigmoidea con pendiente variable. Los compuestos que tienen un IC50 de 10 mM o menos se consideran activos. Las líneas celulares que presentan una variedad de tipos tumorales incluyendo KMS-11 (mieloma múltiple, traslocación FGFR3), Rt 112 (cáncer de vejiga, sobreexpresión FGFR3), KatoIII (cáncer gástrico, amplificación del gen FGFR2), y H-1581 (pulmón, amplificación del gen FGFR1) se usan en pruebas de proliferación similares. En algunos experimentos, se agrega el reactivo MTS, el Reactivo Cell Titer 96® AQueous One Solution (Promega Corporation) a una concentración final de 333 mg/mL en lugar de Cell Titer Glo y se lee a 490/650 nm en un lector de bandeja. Los compuestos que tienen un IC50 de 5 mM o menos se consideran activos.
Ejemplo C
Pruebas de Fosforilación de FGFR Basadas en Células
El efecto inhibitorio de los compuestos sobre la fosforilación de FGFR en líneas celulares relevantes (Ba/F3-FGFR3, KMS-11, RT112, KatoIII, líneas de células cancerosas H-1581 y línea de células HUVEC) puede evaluarse usando inmunoensayos específicos para la fsforilación de FGFR. Las células se cosechan en medio con suero reducido (0.5%) y sin FGF1 por 4 a 18 h dependiendo de la línea celular luego son tratadas con varias concentraciones de los inhibidores individuales por 1-4 horas. Para algunas líneas celulares, tales como Ba/F3-FGFR3 y KMS-11, las células son estimuladas con Heparina (20 mg/mL) y FGF1 (10 ng/mL) por 10 min. Se preparan extractos de proteína celular por incubación en amortiguador de lisis con inhibidores de proteasa y fosfatasa [50 mM HEPES (pH 7.5), 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2 , 10% Glycerol, 1% Triton X-100, 1 mM ortovanadato de sodio, 1 mM fluoruro de sodio, aprotinina (2 mg/mL), leupeptina (2 mg/mL), pepstatina A (2 mg/mL), y fluoruro de fenilmetilsulfonil (1 mM)] a 4°C. Los extractos de proteína son despojados de desechos celulares por centrifugación a 14,000 x g por 10 minutos y cuantificados usando el reactivo de prueba de microbandeja BCA (ácido bicinconínico) (Thermo Scientific).
La fosforilación del receptor FGFR en los extractos proteicos se determinó usando inmunoensayos incluyendo manchado western, inmunoensayo enlazado a enzima (ELISA) o inmunoensayos basados en cuentas (Luminex). Para la detección de FGFR2 fosforilado, un kit comercial ELISA DuoSet IC Human Phospho-FGF R2a ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN) puede usarse. Para la prueba se siembran células KatoIII cells en medio de Iscove suplementado con 0.2% FBS (50,000 células / platillo/ por 100 mL) en bandejas tratadas con cultivo celular de fondo celular de 96 platillos (Corning, Corning, NY), en presencia o ausencia de un rango de concentración de compuestos de prueba e incubadas por 4 horas a 37 °C, 5% CO2. La prueba es detenida con la adición de 200 mL de PBS frío y centrifugación. Las células enjuagadas son lisadas en Amortiguador de Lisis Celular (Cell Signaling, #9803) con Inhibidor de Proteasa (Calbiochem, #535140) y PMSF (Sigma, #P7626) por 30 min en hielo húmedo. Los lisados celulares se congelaron a -80 °C antes de evaluar una alícuota con el kit de prueba DuoSet IC Human Phospho-FGF R2a ELISA. Se usó GraphPad prism3 para analizar los datos. Los valores IC50 se derivaron ajustando los datos a la ecuación para una dosis-respuesta sigmoidea con pendiente variable.
Para la detección de FGFR3 fosforilada, se desarrolló un inmunoensayo basado en cuentas. Un mAb de ratón anti-FGFR3 humano (R&D Systems, cat#MAB7661) se conjugó a microesferas Luminex MAGplex microspheres, región de cuenta 20 y se usó como el anticuerpo de captura. Se sembraron células RT-112 en bandejas de cultivo tisular multiplatillos y se cultivaron hasta 70% de confluencia. Las células se enjuagaron con PBS y se cosecharon en RPMI 0.5% FBS por 18 hr. Las células fueron tratadas con 10 mL de concentraciones 10X de compuestos diluidos en forma seriada por 1 h a 37 °C, 5% CO2 antes de la estimulación con 10 ng/mL FGF1 humano y 20 mg/mL Heparina por 10 min. Las células se enjuagaron con PBS frío y se lisaron con Amortiguador de Lisis Celular (Invitrogen) y se centrifugaron. Los sobrenadantes clarificados se congelaron a -80 °C hasta su análisis.
Para la prueba, los lisados celulares se diluyeron 1:10 en Diluyente de PruEBA y se incubaron con cuentas de captura unidas a anticuerpo en una bandeja de filtro de 96 platillos por 2 horas a temperatura ambiente sobre un agitador de bandeja. Las bandejas se enjuagan tres veces usando un colector al vacío y se incuban con anticuerpo policlonal de conejo anti-fosfo-FGF R1-4 (Y653/Y654) (R&D Systems cat# AF3285) por 1 hora a temperatura ambiente con agitación. Las bandejas se enjuagan tres veces. Se agrega el anticuerpo reportero diluido, anticuerpo conjugado de carnero anti-RPE de conejo (Invitrogen Cat. # LHB0002) y se incuba por 30 minutos con agitación. Las bandejas son enjuagadas tres veces. Las cuentas son suspendidas en amortiguador wash con agitacion a temperatura ambiente por 5 minutos y luego se leen en un instrumentot Luminex 200 para contar 50 eventos por muestra, ajustes de taquilla 7500-13500. Los datos se expresan como intensidad de fluorescencia media (MFI). MFI de las muestras tratadas del compuesto se dividen por los valores MFI de los controles DMSO para determinar el porcentaje de inhibición, y se calculan los valores IC50 usando el software GraphPad Prism. Los compuestos que tienen un IC50 de 1 mM o menos se consideran activos.
Ejemplo D
Pruebas de Señalización de FGFR Basadas en Células
La activación de FGFR conduce a la fosforilación de las proteínas Erk. La detección de pErk se monitoriza usando la Prueba Cellu’Erk HTRF (Fluorescencia Resuelta por Tiempo Homogéneo) (CisBio) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Se siembran células KMS- 11 en bandejas de 96 platillos a 40,000 células/platillo en medio RPMI con 0.25% FBS y se consechan por 2 días. Se aspira el medio y las células son tratadas con 30 mL de concentraciones 1X de compuestos diluidos de forma seriada (diluidos con medio que carece de suero a partir de puntos de 5 mM DSMO) a un volumen final de 30 mL/platillo y se incuban por 45 min a temperatura ambiente. Las células son estimuladas por la adición de 10 mL de Heparina (100 mg/mL) y FGF1 (50 ng/mL) a cada platillo e incubadas por 10 min a temperatura ambiente. Luego de la lisis, se trasfiere una alícuota de extracto celular en bandejas de bajo volumen de 384 platillos, y se agrega 4 mL de reactivos de detección seguido por incubación por 3 h a temperatura ambiente. Las bandejas se leen en un instrumento PherStar con ajustes para HTRF. Las lecturas de luminiscencia se convierten a porcentaje de inhibición en relación con los platillos control tratados con DMSO, y se calculan los valores IC50 usando el software GraphPad Prism. Los compuestos que tienen un IC50 de 1 mM o menos se consideran activos.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad fibrótica, el compuesto teniendo la Fórmula II:
Figure imgf000183_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
W es NR9;
X es CR15 o N;
R1 es H, NRARB, halo, y C1-3 alquilo;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H, CN, C(O)NRcRd y C1-7 alquilo, donde dicho C1-7 alquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ORa, CN, NRcRd y C(O)NRcRd;
o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, y NRcC(O)ORa;
R4, R 5, R 6, R 7 y R 8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6 -10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; en donde dicho C1-6a lquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1 NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;
R9 es H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 aril-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo , en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3­ 10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R9a;
cada R9a se selecciona independientemente de Cy1, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2; NRc2S(O)2Rb2; NRc2S(O)2NRc2Rd2; S(O)Rb2; S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2, en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy1, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
R10 se selecciona de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a;
R15 se selecciona de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3 ; en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a;
cada R10a se selecciona independientemente de Cy2, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2, OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, N Rc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3 NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, N Rc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;
RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4, alquilo, C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros )-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
Cy1 y Cy2 se seleccionan cada uno independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionado de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5 ; en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6, haloalquilo CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra5, Rb5, Rc5, y Rd5 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)- C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , y (heterocicloalquilo de 3-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, halo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, N Rc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C16 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, N Rc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C16 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, N Rc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo , halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, N Rc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dichos C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6 NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6 S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6 NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6; o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1- 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C16 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho C1-6 alquilo , C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo de 3-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, N Rc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, and S(O)2NRc6Rd6;
cada Re1, Re2, Re3, y Re5 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6, y C(O)NRc6Rd6;
cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
o cualquier Rc6 y Rd6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; y
cada Re6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y CN.
2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
a ) R9 es H, C1-6 alquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en donde dichos C1-6 alquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con R9a; o
b) R9 es H, C1-6 alquilo, C3-10 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 aril-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo; o
c) R9 es C1-6 alquilo; o
d) R9 es metilo.
3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R1, R2 y R3 es H.
4. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
a) R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN y ORa1; o
b) R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo y metoxi; o
c) R5 y R7 son ambos metoxi y R4, R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H y halo; o d) R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi y R8 es halo.
5. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
a) X es CR15; o
b) X es CH.
6. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R15 es H o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo.
7. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R10 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 4-7 miembros en donde dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros se selecciona de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y azetidinilo, y en donde dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN, ORa5, C(0)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, NRc5Rd5, y NRc5C(O)Rb5.
8. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula I Ia:
Figure imgf000186_0001
9. El compuesto para el uso de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi, y R8 es halo.
10. El compuesto para el uso de la reivindicación 8 o 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R9es C1-6 alquilo.
11. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R10 es C1-6 alquilo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 4-7 miembros en donde dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros se selecciona de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y azetidinilo, y en donde dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN, ORa5, C(0)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, NRc5Rd5, y NRc5C(O)Rb5.
12. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, seleccionado de:
(a) 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1 -metil-8-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(3,5-Dimetoxifenil)-N,1-dimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida;
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-8-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrilo;
3-(3,5-Dimetoxifenil)-1 -metil-8-(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(3,5-Dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida;
3-(3,5-Dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxiazetidin-1 -il)carbonil]-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(3,5-Dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxipirrolidin-1 -il)carbonil]-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(3,5-Dimetoxifenil)-1 -metil-8-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-N,1-dimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida;
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida;
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
N-Ciclopropil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida;
3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
1-{[3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]carbonil}pirrolidina-3-carbonitrilo;
3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida;
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-8-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente; o
b) seleccionado de:
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4,4-difluoropiperidin-1 -il)carbonil]-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente; o
c) seleccionado de:
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1 -il)etil]-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[3-(4-etilpiperazin-1-il)propil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(1 -etilpiperidin-4-il)metil]-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-hidroxipiperidin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
8-(2-azetidin-1 -iletil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-(2-pirrolidin-1 -iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
8-[3-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)propil]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1 -il)carbonil]-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente; o
d) seleccionado de:
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metil}-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(4-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperazin-1-il)propanonitrilo;
1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperidina-4-carbonitrilo;
(3 S)-1 -{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}pirrolidina-3-carbonitrilo;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-{[(1-metilpiperidin-4-il)amino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-{[(3 S)-tetrahidrofuran-3-ilamino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-{[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-piridin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
8-[2-(dietilamino)etil]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-(2-fluorofenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
1 -ciclobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1 -propil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
1-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-piridin-4-il-1,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-piridin-4-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1 -il)metil]-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}azetidina-3-carbonitrilo;
(3R)-1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}pirrolidina-3-carbonitrilo;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-1-(2-hidroxietil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(2-oxopiridin-1 (2H)-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(piridin-3-iloxi)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2, 6-difluoro-3, 5 -dimetoxifenil)-1-(2,3 -difluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
1-{2-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]etil}azetidina-3-carbonitrilo;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; y
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente.
13. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 que es 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 que es 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 que es 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 que es 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde un sintoma de enfermedad o trastorno de dicha enfermedad fibrótica está asociado con fibrosis.
18. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde dicha enfermedad fibrótica se selecciona de cirrosis hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide y curación de heridas
ES18198112T 2012-06-13 2013-06-12 Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR Active ES2832497T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261659245P 2012-06-13 2012-06-13
US201261691463P 2012-08-21 2012-08-21
US201261740012P 2012-12-20 2012-12-20
US201361774841P 2013-03-08 2013-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2832497T3 true ES2832497T3 (es) 2021-06-10

Family

ID=49486650

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20192679T Active ES2984771T3 (es) 2012-06-13 2013-06-12 Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
ES16203866T Active ES2704744T3 (es) 2012-06-13 2013-06-12 Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
ES18198112T Active ES2832497T3 (es) 2012-06-13 2013-06-12 Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
ES13783125T Active ES2618003T3 (es) 2012-06-13 2013-06-12 Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20192679T Active ES2984771T3 (es) 2012-06-13 2013-06-12 Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
ES16203866T Active ES2704744T3 (es) 2012-06-13 2013-06-12 Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13783125T Active ES2618003T3 (es) 2012-06-13 2013-06-12 Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR

Country Status (38)

Country Link
US (6) US9611267B2 (es)
EP (5) EP3176170B1 (es)
JP (8) JP6301321B2 (es)
KR (3) KR102556118B1 (es)
CN (3) CN107652289B (es)
AR (1) AR091424A1 (es)
AU (5) AU2013287176C1 (es)
BR (1) BR112014030812B1 (es)
CA (2) CA2876689C (es)
CL (2) CL2014003355A1 (es)
CO (1) CO7240375A2 (es)
CY (4) CY1118744T1 (es)
DK (3) DK2861595T5 (es)
EA (1) EA036592B1 (es)
EC (1) ECSP22091792A (es)
ES (4) ES2984771T3 (es)
HR (3) HRP20170430T1 (es)
HU (4) HUE042374T2 (es)
IL (5) IL289834B2 (es)
LT (4) LT3176170T (es)
LU (1) LUC00222I2 (es)
ME (2) ME02651B (es)
MX (3) MX389376B (es)
MY (3) MY171375A (es)
NL (1) NL301131I2 (es)
NO (1) NO2021034I1 (es)
NZ (3) NZ743274A (es)
PE (2) PE20150684A1 (es)
PH (2) PH12019502809B1 (es)
PL (3) PL3495367T3 (es)
PT (3) PT3495367T (es)
RS (3) RS61089B1 (es)
SG (2) SG11201408238WA (es)
SI (3) SI2861595T1 (es)
SM (3) SMT201700146T1 (es)
TW (3) TWI769529B (es)
UA (2) UA117347C2 (es)
WO (1) WO2014007951A2 (es)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
CA2876689C (en) 2012-06-13 2022-04-26 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
SI2861566T1 (sl) 2012-06-13 2017-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Novi diazaspirocikloalkan in azaspirocikloalkan
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
PL2900669T3 (pl) 2012-09-25 2020-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne heksahydropirolo[3,4-C]pirolu i związki pokrewne jako inhibitory autotaksyny (ATX) oraz inhibitory produkcji kwasu lizofosfatydowego (LPA) do leczenia np. chorób nerek
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
PH12015502383B1 (en) 2013-04-19 2023-02-03 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2014287209B2 (en) * 2013-07-09 2019-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
AU2014356583B2 (en) 2013-11-26 2019-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New octahydro-cyclobuta (1,2-c;3,4-c')dipyrrol-2-yl
LT3105218T (lt) * 2014-02-13 2019-12-10 Incyte Corp Ciklopropilaminai kaip lsd1 inhibitoriai
CR20160418A (es) 2014-03-26 2016-11-07 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos de 7 eslabones
MA50635A (fr) 2014-03-26 2020-08-12 Hoffmann La Roche Nouveaux composés bicycliques comme inhibiteurs de la production d'autotaxin (atx) et de l'acide lysophosphatidique
WO2016024232A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
RS63364B1 (sr) 2014-08-11 2022-07-29 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora, pd-1 inhibitora i/ili pd-l1 inhibitora
SMT202100674T1 (it) 2014-08-11 2022-01-10 Acerta Pharma Bv Combinazioni terapeutiche di un inibitore di btk e un inibitore di bcl-2
WO2016027781A1 (ja) 2014-08-18 2016-02-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 単環ピリジン誘導体の塩およびその結晶
US9255096B1 (en) 2014-10-07 2016-02-09 Allergan, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[C][2,7] naphthyridines and derivatives thereof as kinase inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016064960A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CA2976790C (en) 2015-02-20 2024-02-27 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114984013A (zh) 2015-03-25 2022-09-02 国立癌症研究中心 胆管癌治疗剂
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
EP3344619B1 (en) 2015-09-04 2020-10-28 H. Hoffnabb-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
AU2016328437A1 (en) 2015-09-24 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as ATX inhibitors
WO2017050747A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors
MA42918A (fr) 2015-09-24 2018-08-01 Hoffmann La Roche Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx
BR112018006080A2 (pt) 2015-09-24 2018-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag novos compostos bicíclicos como inibidores de dupla ação de atx/ca
AU2016374441B2 (en) 2015-12-17 2021-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for breast cancer
CN107459519A (zh) 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
RU2019132254A (ru) 2017-03-16 2021-04-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
EP3596060B1 (en) 2017-03-16 2023-09-20 F. Hoffmann-La Roche AG New bicyclic compounds as atx inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US11760934B2 (en) 2017-11-17 2023-09-19 Dic Corporation Polymerizable compound, and liquid crystal composition and liquid crystal display element in which the compound is used
WO2019167640A1 (ja) 2018-03-01 2019-09-06 Dic株式会社 重合性化合物並びにそれを使用した液晶組成物及び液晶表示素子
BR112020017922A2 (pt) 2018-03-28 2020-12-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente terapêutico para carcinoma hepatocelular
CN110386932A (zh) * 2018-04-20 2019-10-29 艾科思莱德制药公司 用于抗肿瘤疗法中的双重atm和dna-pk抑制剂
RS66310B1 (sr) * 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
KR102956194B1 (ko) * 2018-05-04 2026-04-23 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 염
CA3108065C (en) 2018-07-31 2025-10-07 Loxo Oncology, Inc. SPRAY-DRIED DISPERSIONS, FORMULATIONS AND POLYMORPHIES OF (S)-5-AMINO-3-(4-((5-FLUORO-2-METHOXYBENZAMIDO)METHYL)PHENYL)(1,1,1-TRIFLUOROPROPANE-2-YL)-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
JP7503054B2 (ja) * 2018-10-16 2024-06-19 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２の野生型および変異型のアザインドール阻害剤
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN109939110A (zh) * 2019-05-08 2019-06-28 湖南中医药大学 药根碱在制备抗血栓药物中的应用
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021023192A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的a晶型和b晶型及其制备方法
WO2021023193A1 (zh) * 2019-08-08 2021-02-11 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的制备方法
AU2020328598B2 (en) * 2019-08-15 2026-07-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
GEP20247679B (en) 2019-10-14 2024-10-10 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022006691A (es) 2019-12-04 2022-09-19 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
IL299612A (en) 2020-07-02 2023-03-01 Incyte Corp Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US12692275B2 (en) 2020-09-23 2026-07-28 Genfleet Therapeutics (Shanghai) Inc. Aroyl substituted tricyclic compound, preparation method therefor and use thereof
WO2022193227A1 (en) * 2021-03-18 2022-09-22 Nutshell Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Fused ring compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2024006113A (es) 2021-11-22 2024-07-29 Incyte Corp Terapia de combinación que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y un inhibidor del sarcoma de rata de kirsten (kras).
WO2023195018A1 (en) * 2022-04-05 2023-10-12 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Solid dispersions of 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-1,3,4,7-tetrahydro-2h-pyrrolo[3',2':5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-one
CN121487738A (zh) 2023-03-30 2026-02-06 锐新医药公司 诱导ras gtp水解的组合物和其用途
KR20260019479A (ko) 2023-05-04 2026-02-10 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 관련 질환 또는 장애를 위한 병용 요법
US11884667B1 (en) 2023-07-13 2024-01-30 King Faisal University Substituted pyrrolo[2,3-c][2,7]naphthyridines as CK2 inhibitors
CN121889155A (zh) 2023-08-07 2026-04-17 锐新医药公司 用于治疗ras蛋白相关疾病或病症的rmc-6291
US11897883B1 (en) 2023-09-01 2024-02-13 King Faisal University Pyrrolo[3,2-c][1,6]naphthyridine-2-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors
US11891377B1 (en) 2023-09-06 2024-02-06 King Faisal University Pyrrolo[3,2-c][2,7]naphthyridine-2-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors
US11866437B1 (en) 2023-09-15 2024-01-09 King Faisal University 1,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]quinoline-7-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025230890A1 (en) * 2024-04-29 2025-11-06 Ajax Therapeutics, Inc. 5,6 bicyclic heteroaromatic inhibitors of jak2
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026106912A1 (en) 2024-11-12 2026-05-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026112260A1 (en) 2024-11-21 2026-05-28 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026122764A2 (en) 2024-12-06 2026-06-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026128688A2 (en) 2024-12-13 2026-06-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026161839A1 (en) 2025-01-27 2026-07-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (821)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE280853C (es)
US850370A (en) 1906-06-05 1907-04-16 William L Hynes Water-automobile.
DE2156720A1 (de) 1971-11-16 1973-05-24 Bayer Ag Pyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine
US3984021A (en) 1972-09-11 1976-10-05 Uhlig Gerhardt E Safety closure container
US3894021A (en) 1974-01-28 1975-07-08 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones
JPS5120580B2 (es) 1974-06-19 1976-06-25
US4347348A (en) 1978-06-05 1982-08-31 Chernikhov Alexei Y Heat-resistant heterocyclic polymers and methods for producing same
FR2428654A1 (fr) 1978-06-13 1980-01-11 Chernikhov Alexei Polymeres heterocycliques thermostables et leurs procedes de preparation
CH641470A5 (de) 1978-08-30 1984-02-29 Ciba Geigy Ag Imidgruppen enthaltende silane.
CH635828A5 (de) 1978-08-30 1983-04-29 Ciba Geigy Ag N-substituierte imide und bisimide.
US4339267A (en) 1980-01-18 1982-07-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
US4405519A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Di-Acetylene-terminated polyimide derivatives
US4405786A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives and an dienophile having ethylene groups
US4402878A (en) 1980-10-22 1983-09-06 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives with a polyimide having terminal non-conjugated acetylene groups
US4405520A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polymide derivatives and dienophiles having terminal maleimide grops
US4460773A (en) 1982-02-05 1984-07-17 Lion Corporation 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same
DE3432983A1 (de) 1983-09-07 1985-04-18 Lion Corp., Tokio/Tokyo 1,5-disubstituierte 1h-pyrazolo(3,4-b)-pyrazin-derivate und antitumormittel, die diese enthalten
JPS62273979A (ja) 1986-05-21 1987-11-28 Lion Corp １，５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
JPS6310630A (ja) 1986-06-23 1988-01-18 Teijin Ltd 芳香族ポリアミドイミドエ−テルの製造法
JPS6317882A (ja) 1986-07-09 1988-01-25 Lion Corp ５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
US4859672A (en) 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US4874803A (en) 1987-09-21 1989-10-17 Pennwalt Corporation Dianhydride coupled polymer stabilizers
DE3814549A1 (de) 1987-10-30 1989-05-18 Bayer Ag N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
JPH029895A (ja) 1988-06-28 1990-01-12 Lion Corp ヌクレオシド類似化合物及び抗腫瘍剤
DD280853A1 (de) 1989-03-21 1990-07-18 Akad Nauk Sssr Bindemittel fuer elektroden, vorzugsweise fuer polymerelektroden
US5159054A (en) 1989-05-16 1992-10-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of phthalonitrile resins containing ether and imide linkages
JP2845957B2 (ja) 1989-07-17 1999-01-13 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ジフェノール類およびその製造方法
US5726302A (en) 1989-09-15 1998-03-10 Gensia Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
DE3937633A1 (de) 1989-11-11 1991-05-16 Bayer Ag Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als pigmente und farbstoffe
CA2072560A1 (en) 1989-12-28 1991-06-29 Hans-Tobias Macholdt Biscationic acid amide and acid imide derivatives as charge controllers
US5329046A (en) 1989-12-28 1994-07-12 Hoechst Aktiengesellschaft Biscationic acid amide and imide derivatives and processes for their preparation
JP2883670B2 (ja) 1990-03-23 1999-04-19 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ビスフェノール類およびその製造方法
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
NZ240089A (en) 1990-10-03 1993-04-28 Commw Scient Ind Res Org Diaminobisimide compounds and compositions comprising such compounds for curing epoxy resins
JPH04158084A (ja) 1990-10-22 1992-06-01 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04179576A (ja) 1990-11-14 1992-06-26 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04328121A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体封止用エポキシ樹脂組成物
EP0590022A1 (en) 1991-06-14 1994-04-06 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY IMIDAZO 1,5-a]QUINOXALINES
DE4119767A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3279635B2 (ja) 1992-05-18 2002-04-30 鐘淵化学工業株式会社 ヒドロシリル基含有イミド化合物
JP3232123B2 (ja) 1992-05-20 2001-11-26 鐘淵化学工業株式会社 硬化性組成物
CA2136606A1 (en) 1992-05-28 1993-11-29 Trevor C. Morton Bismaleimide compounds
AU5619094A (en) 1992-12-07 1994-07-04 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Bisnadimides
CA2153595A1 (en) 1993-01-11 1994-07-21 Anthony F. Garito Polycyclic aromatic compounds having nonlinear optical properties
AU4293193A (en) 1993-04-28 1994-11-21 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits
US5536725A (en) 1993-08-25 1996-07-16 Fmc Corporation Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines
CA2277954A1 (en) 1993-11-30 1995-06-08 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
DE69426655T2 (de) 1994-02-02 2001-06-13 Eli Lilly And Co., Indianapolis Hiv-protease inhibitoren und zwischenprodukte
US5480887A (en) 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
FI971953A7 (fi) 1994-11-14 1997-05-12 Warner Lambert Co Proteiinityrosiinikinaasin välittämää soluproliferaatiota inhiboivat 6 -aryyli-pyrido(2,3-d)pyrimidiinit ja naftyridiinit
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
JPH09188812A (ja) 1996-01-11 1997-07-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 結晶化促進剤
WO1997047601A1 (en) 1996-06-11 1997-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and medicinal uses thereof
DK0920429T3 (da) 1996-08-06 2003-05-12 Pfizer Substituerede pyrido- eller pyrimidoholdige, 6,6- eller 6,7-bicykliske derivater
US6184235B1 (en) 1996-08-14 2001-02-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists
JP3669783B2 (ja) 1996-08-21 2005-07-13 三井化学株式会社 有機電界発光素子
US5994364A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Schering Corporation Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors
AU6908398A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Versicor Inc Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries and biologically active fused 2,4-pyramidinediones
AU5330698A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
ES2301194T3 (es) 1997-02-05 2008-06-16 Warner-Lambert Company Llc Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular.
JP2001521523A (ja) 1997-04-11 2001-11-06 アボツト・ラボラトリーズ 化学的シナプス伝達の制御において有用なフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物
ES2235331T3 (es) 1997-05-28 2005-07-01 Aventis Pharmaceuticals Inc Compuestos quinolina y quinoxalina que inhiben el factor de crecimiento derivado de plaquetas y/o tirosina quinasas p561ck.
GB9716231D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Amersham Int Ltd Base analogues
CA2300478A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
AU742999B2 (en) 1997-08-20 2002-01-17 Warner-Lambert Company Naphthyridinones for inhibiting protein tyrosine kinase and cell cycle kinase mediated cellular proliferation
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JPH11171865A (ja) 1997-12-04 1999-06-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ヘテロ環化合物
AU4481899A (en) 1998-02-20 1999-09-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof
CA2332239A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
DE69939168D1 (de) 1998-05-26 2008-09-04 Warner Lambert Co Bicyclische pyrimidine und bicyclische 3,4-dihydropyrimidine als inhibitoren der zellvermehrung
US20040044012A1 (en) 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
AU4429799A (en) 1998-06-12 1999-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
JP2000123973A (ja) 1998-10-09 2000-04-28 Canon Inc 有機発光素子
PL347432A1 (en) 1998-10-23 2002-04-08 Hoffmann La Roche Bicyclic nitrogen heterocycles
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19912638A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Bayer Ag Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
DE19920790A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
TR200200763T2 (tr) 1999-09-24 2003-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral bileşimler
DE19946289A1 (de) 1999-09-28 2001-03-29 Basf Ag Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
DE60033307T2 (de) 1999-10-21 2007-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroalkylamino-substituierte bicyclische stickstoffheterocyclen als p38-proteinkinase-inhibitoren
ATE349447T1 (de) 1999-10-21 2007-01-15 Hoffmann La Roche Alkylamino-substituierte bicyclische heterocyclen als p38 protein kinase inhibitoren
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
BR0016878A (pt) 1999-12-29 2002-10-08 Wyeth Corp Inibidores tricìclicos de cinases protéicas
GEP20053429B (en) 2000-01-24 2005-01-25 Warner Lambert Co 3-Aminoquinazolin-2,4-Dione, Pharmaceutical Composition Containing Them and Use Thereof as Antibacterial Agents
SK10772002A3 (sk) 2000-01-27 2004-01-08 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinónové deriváty na liečbu neurodegeneratívnych ochorení
ES2290115T3 (es) 2000-02-01 2008-02-16 ABBOTT GMBH & CO. KG Compuestos heterociclicos y su aplicacion como inhibidores de parp.
WO2001057037A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Platelet adp receptor inhibitors
WO2001058899A1 (en) 2000-02-09 2001-08-16 Novartis Ag Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2001235804A1 (en) 2000-03-06 2001-09-17 Astrazeneca Ab Therapy
JP2001265031A (ja) 2000-03-15 2001-09-28 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び、電子写真装置
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
TWI310035B (en) 2000-04-28 2009-05-21 Acadia Pharm Inc Muscarinic agonists
AU2001264566A1 (en) 2000-05-05 2001-11-20 Cor Therapeutics, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
AU2001268712A1 (en) 2000-06-23 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor Xa inhibitors
EP1294358B1 (en) 2000-06-28 2004-08-18 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
AU2001285401A1 (en) 2000-08-07 2002-02-18 Neurogen Corporation Heterocyclic compounds as ligands of the GABAa receptor
EP1309593B1 (en) 2000-08-14 2006-03-15 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
JP2004531456A (ja) 2000-09-06 2004-10-14 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾールを用いてアレルギーを治療する方法
GB0025782D0 (en) 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002296731A (ja) 2001-03-30 2002-10-09 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラー画像記録材料
WO2002083648A1 (fr) 2001-04-16 2002-10-24 Eisai Co., Ltd. Nouveau compose a base de 1h-indazole
EP2048142A3 (en) 2001-04-26 2009-04-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
CA2446514A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
WO2002094825A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel spiropiperidine derivative
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
MXPA03009894A (es) 2001-06-19 2004-02-17 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos.
WO2003000187A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003000690A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
US20040235867A1 (en) 2001-07-24 2004-11-25 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
ATE427935T1 (de) 2001-08-07 2009-04-15 Banyu Pharma Co Ltd Spiro isobenzofurane als neuropeptid y rezeptor antagonisten
CN100391958C (zh) 2001-09-19 2008-06-04 安万特医药股份有限公司 化合物
PT1441737E (pt) 2001-10-30 2006-12-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de estrutura como inibidores da actividade do receptor de tirosina cinase flt3
IL161662A0 (en) 2001-11-01 2004-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
MXPA04004166A (es) 2001-11-07 2004-07-08 Hoffmann La Roche Aminopirimidinas y piridinas.
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
GB0129476D0 (en) 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
NZ534069A (en) 2002-01-22 2007-03-30 Warner Lambert Co 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones to be used to treat neurodegenerative disorders, viruses and cancer
RU2312861C2 (ru) 2002-03-05 2007-12-20 Мерк Фросст Кэнада Лтд. Ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы
US6815519B2 (en) 2002-03-22 2004-11-09 Chung-Shan Institute Of Science & Technology Acidic fluorine-containing poly (siloxane amideimide) silica hybrids
RU2310657C2 (ru) 2002-04-03 2007-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазоконденсированные соединения и фармацевтическая композиция, содержащая их
AU2003234567A1 (en) 2002-05-15 2003-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as pdfg receptor inhibitors
JP4499342B2 (ja) 2002-05-16 2010-07-07 株式会社カネカ ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
PT1551834E (pt) 2002-05-23 2010-09-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Compostos de quinazolinona substituídos
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
IL166241A0 (en) 2002-07-29 2006-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Method of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinedinediamine compounds
RU2324695C2 (ru) 2002-08-06 2008-05-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 6-АЛКОКСИПИРИДОПИРИМИДИНЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АКТИВНОСТЬЮ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ МАР р38
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
US7084270B2 (en) 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
GB0220187D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0223349D0 (en) 2002-10-08 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7129351B2 (en) 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7384937B2 (en) 2002-11-06 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
PL377620A1 (pl) 2002-11-18 2006-02-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazynopirymidyny
WO2004048343A1 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Schering Aktiengesellschaft Chk-, pdk- and akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
CA2508165C (en) 2002-12-06 2014-05-06 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
EP1571146A4 (en) 2002-12-10 2010-09-01 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
ES2367430T3 (es) 2002-12-23 2011-11-03 Wyeth Llc Anticuerpos contra pd-1 y sus usos.
JP2004203749A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
EP1590341B1 (en) 2003-01-17 2009-06-17 Warner-Lambert Company LLC 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2521124A1 (en) 2003-04-10 2004-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimido compounds
RU2328497C2 (ru) 2003-05-05 2008-07-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсированные производные пиримидина и лекарственное средство, обладающее активностью в отношении crf
JP2004346145A (ja) 2003-05-21 2004-12-09 Teijin Ltd イミド組成物およびそれからなる樹脂組成物、及びその製造方法
EP1651229A1 (en) 2003-05-23 2006-05-03 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists
CN101152185B (zh) 2003-06-06 2010-12-08 阿里克斯股份公司 杂环化合物作为scce抑制剂的用途
IL156495A0 (en) 2003-06-17 2004-01-04 Prochon Biotech Ltd Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases
JP4631703B2 (ja) 2003-06-18 2011-02-16 宇部興産株式会社 ピリミジン−４−オン化合物の製造方法
JP2005015395A (ja) 2003-06-26 2005-01-20 Japan Science & Technology Agency 新規ピリミドピリミジンヌクレオシドとその構造類縁体
CA2531327A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
AU2004260689B8 (en) 2003-07-29 2008-05-15 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
AU2004274403A1 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-Pyrazolo(4,3-d)pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
NZ546611A (en) 2003-09-18 2010-02-26 Conforma Therapeutics Corp Novel heterocyclic compounds as HSP90-inhibitors
ATE433974T1 (de) 2003-09-19 2009-07-15 Gilead Sciences Inc Azachinolinolphosphonatverbindungen als integraseinhibitoren
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
JP4833069B2 (ja) 2003-10-01 2011-12-07 ゼンション・リミテッド テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
WO2005034869A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
MXPA06005578A (es) 2003-11-17 2006-08-11 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolopirimidina utiles en el tratamiento del cancer.
WO2005056524A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2005066162A1 (en) 2003-12-23 2005-07-21 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and derivatives as modulators of smoking or nicotine ingestion and lung cancer
KR100703068B1 (ko) 2003-12-30 2007-04-05 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
US7902225B2 (en) 2004-01-23 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv Mycobacterial inhibitors
WO2005070929A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1715855A4 (en) 2004-01-29 2010-06-16 Elixir Pharmaceuticals Inc ANTIVIRAL DRUGS
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
PL1713806T3 (pl) 2004-02-14 2013-09-30 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory kinaz białkowych
CA2555724A1 (en) 2004-02-18 2005-09-09 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
KR100844864B1 (ko) 2004-02-27 2008-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로아릴-융합 피라졸로 유도체
CN1926139A (zh) 2004-02-27 2007-03-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 稠合吡唑衍生物
WO2005087765A1 (en) 2004-03-04 2005-09-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ligands of follicle stimulating hormone receptor and methods of use thereof
EP1724264A1 (en) 2004-03-10 2006-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitriles and medicinal compositions containing the same as the active ingredient
EP1736476A4 (en) 2004-03-29 2010-04-07 Mitsui Chemicals Inc NEW CONNECTION AND ORGANIC ELECTRONIC DEVICE USING SUCH A CONNECTION
WO2005105097A2 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
JP2005320288A (ja) 2004-05-10 2005-11-17 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20050256309A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
JP4842929B2 (ja) 2004-05-27 2011-12-21 ファイザー・プロダクツ・インク 癌治療に有用なピロロピリミジン誘導体
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
WO2005118587A1 (en) 2004-06-02 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole derivative and use for treatment of cancer
MXPA06014247A (es) 2004-06-10 2007-03-12 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina quinasa.
KR100883289B1 (ko) 2004-06-11 2009-02-11 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 암 치료용5-아미노-2,4,7-트리옥소-3,4,7,8-테트라히드로-2ｈ-피리도[2,3-ｄ]피리미딘 유도체 및 관련 화합물
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2006028027A (ja) 2004-07-12 2006-02-02 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
WO2006024486A2 (en) 2004-08-31 2006-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Amide derivatives of 3-phenyl dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20090118261A1 (en) 2004-08-31 2009-05-07 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
EP1789417A1 (en) 2004-08-31 2007-05-30 F.Hoffmann-La Roche Ag AMIDE DERIVATIVES OF 7-AMINO-3-PHENYL-DIHYDROPYRIMIDO [4,5-d]PYRIMIDINONES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS
DE102004042667A1 (de) 2004-09-01 2006-03-30 Ewald Dörken Ag Mehrschichtige Gebäudewand
CN1980970B (zh) 2004-09-10 2010-05-26 宇部兴产株式会社 改性聚酰亚胺树脂和可固化的树脂组合物
US20080064680A1 (en) 2004-09-14 2008-03-13 Bamdad Cynthia C Methods for Diagnosis and Treatment of Cancer
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038112A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis
FR2876582B1 (fr) 2004-10-15 2007-01-05 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
US20060135553A1 (en) 2004-10-28 2006-06-22 Campbell David A Imidazole derivatives
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
CA2587276A1 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Baxter International Inc. Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor compounds
CN101103016A (zh) 2004-11-18 2008-01-09 因塞特公司 11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂及其使用方法
AU2005309566A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or Rho kinase
RU2007123675A (ru) 2004-11-24 2008-12-27 Новартис АГ (CH) Комбинации ингибиторов jak
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
US7767687B2 (en) 2004-12-13 2010-08-03 Biogen Idec Ma Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors
WO2006074293A2 (en) 2005-01-07 2006-07-13 President And Fellows Of Harvard College Bicyclic dihydropyrimidines as eg5 inhibitors
DE102005008310A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
EP1855686A1 (en) 2005-03-01 2007-11-21 Pfizer Limited Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US8859495B2 (en) 2005-03-30 2014-10-14 Minerva Biotechnologies Corporation Methods for stimulating or enhancing proliferation of non-tumorous cells expressing MUC1 receptors
JP2006284843A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20060223993A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Connor Daniel M Colorant compounds, intermediates, and compositions
JP2006316054A (ja) 2005-04-15 2006-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
JP5198256B2 (ja) 2005-05-04 2013-05-15 エボテク エージー 縮合複素環式化合物、並びにそれらの組成物及び使用
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2006124731A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006124462A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006135821A2 (en) 2005-06-09 2006-12-21 Achille Carlisle Tisdelle Vehicular head and neck safety system and method
GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
KR101704734B1 (ko) 2005-07-01 2017-02-09 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
US7932257B2 (en) 2005-07-22 2011-04-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as aurora kinase inhibitors
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
US20100216798A1 (en) 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
AU2006279992A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
MX2008002165A (es) 2005-08-16 2008-04-29 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina cinasa.
KR101011958B1 (ko) 2005-08-25 2011-01-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｐ38 ＭＡＰ 키나아제 저해제로서의 융합형 피라졸
US7678917B2 (en) 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
EP1924572B1 (en) 2005-09-06 2009-12-30 SmithKline Beecham Corporation Regioselective process for preparing benzimidazole thiophenes
WO2007032466A1 (ja) 2005-09-15 2007-03-22 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. 複素環化合物、その製造方法並びに用途
US20070116984A1 (en) 2005-09-21 2007-05-24 Doosan Corporation Spiro-compound for electroluminescent display device and electroluminescent display device comprising the same
US7482360B2 (en) 2005-09-23 2009-01-27 Schering Corporation Fused tetracyclic mGluR1 antagonists as therapeutic agents
DE102005048072A1 (de) 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
HRP20140975T1 (hr) 2005-10-07 2014-11-21 Exelixis, Inc. Derivati n-(3-amino-hinoksalin-2-il)-sulfonamida i njihova uporaba kao inhibitora fosfatidilinozitol 3-kinaze
PT1940839E (pt) 2005-10-07 2013-10-10 Exelixis Inc Inibidores de piridopirimidinona pi3k alfa
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2007061554A2 (en) 2005-10-21 2007-05-31 Purdue Research Foundation Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries
AR057982A1 (es) 2005-10-26 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Int Compuestos de [hetero) arilo con actividad antagonista de mch y composicion farmaceutica que comprende estos compuestos
WO2007053452A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
EP1945222B1 (en) 2005-11-02 2012-12-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-triazin-4-ylamines as igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
US20070149508A1 (en) 2005-11-02 2007-06-28 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
ATE486875T1 (de) 2005-11-10 2010-11-15 Chemocentryx Inc Substituierte chinolone und verwendungsverfahren
RU2428423C2 (ru) 2005-11-10 2011-09-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Азазамещенные спиропроизводные
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
AR057986A1 (es) 2005-11-21 2008-01-09 Japan Tobacco Inc Compuesto heterociclico y su uso farmaceutico
BRPI0619146A2 (pt) 2005-12-02 2011-09-13 Bayer Pharmaceuticals Corp derivados de 4-amino-pirroltriazina substituìda úteis no tratamento de disordens e doenças hiperproliferativas associadas com angiogênesis
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
WO2007067444A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
WO2007066189A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea
JP2009520038A (ja) 2005-12-19 2009-05-21 ジェネンテック・インコーポレーテッド ピリミジンキナーゼインヒビター
ME00011A (me) 2005-12-21 2009-02-10 Novartis Ag Derivati pirimidinilaril uree kao fgf inhibitori
US7998959B2 (en) 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
US7427625B2 (en) 2006-02-08 2008-09-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
AU2007216247A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as TLR7 modulators
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007110868A2 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
US20100273776A1 (en) 2006-03-29 2010-10-28 FOLDRx PHARMACEUTICALS, INC Inhibition of alpha-synuclein toxicity
AU2007234717B2 (en) 2006-04-06 2012-04-19 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1alpha,25-dihydroxy-19,21-dinorvitamin D3 analogs and uses thereof
CN101472926A (zh) 2006-04-13 2009-07-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 硫代黄嘌呤衍生物以及它们作为髓过氧化物酶抑制剂的用途
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
WO2007125405A2 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
PL2027123T3 (pl) 2006-05-11 2011-09-30 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory kinaz białkowych
JP2009537520A (ja) 2006-05-15 2009-10-29 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｆｇｆ受容体キナーゼ阻害剤のための組成物および方法
US7910108B2 (en) 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
JP5415942B2 (ja) 2006-06-22 2014-02-12 プラナ バイオテクノロジー リミティッド 処置の方法およびその処置に有用な薬剤
WO2008005877A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-kit and uses thereof
TW200817391A (en) 2006-06-30 2008-04-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008003766A2 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-heter0cycl0alkylpyri(mi)dines, process for the preparation thereof and their use as medicaments
WO2008008234A1 (en) 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
JP2010500372A (ja) 2006-08-09 2010-01-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション オピオイド受容体に対するアンタゴニストまたはインバースアゴニストとしての新規化合物
CA2658725A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
DK2061765T3 (en) 2006-09-01 2015-01-26 Senhwa Biosciences Inc Serine-threonine protein kinase AND PARP-MODULATOR
US8268809B2 (en) 2006-09-05 2012-09-18 Emory University Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US20100035917A1 (en) 2006-09-22 2010-02-11 Paul Bamborough Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl-benzenesulfonamide compounds as 1kk2 inhibitors
AU2007302245A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives and their therapeutic use
AU2007305016B2 (en) 2006-10-02 2011-11-03 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008052934A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Glaxo Group Limited Novel substituted pyrimidines as cysteine protease inhibitors
US7858645B2 (en) 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
JP5244118B2 (ja) 2006-11-10 2013-07-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規キナーゼ阻害剤
US7892454B2 (en) 2006-11-17 2011-02-22 Polyera Corporation Acene-based organic semiconductor materials and methods of preparing and using the same
JP5380296B2 (ja) 2006-11-17 2014-01-08 ポリエラ コーポレイション ジイミド系半導体材料ならびにジイミド系半導体材料を調製および使用する方法
KR20080045536A (ko) 2006-11-20 2008-05-23 에스케이케미칼주식회사 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물
GEP20125658B (en) 2006-11-22 2012-10-10 Incyte Corp Imidazotriazines and imidazo pyrimidines as kinase inhibitors
EP2104501B1 (en) 2006-12-13 2014-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors
WO2008071455A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
WO2008074068A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Prana Biotechnology Limited Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
CN101679408B (zh) 2006-12-22 2016-04-27 Astex治疗学有限公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环化合物
EP2094682A2 (en) 2006-12-22 2009-09-02 Novartis AG Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
JP5442449B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
JP2010515684A (ja) 2007-01-08 2010-05-13 ポリエラ コーポレイション アレーン−ビス（ジカルボキシイミド）系半導体材料、およびそれを調製するための関連する中間体を調製する方法
CN101007778A (zh) 2007-01-10 2007-08-01 复旦大学 一种链延长型芴基双马来酰亚胺及其制备方法
US20100105661A1 (en) 2007-01-12 2010-04-29 Astellas Pharma Inc. Condensed pyridine compound
NZ598927A (en) 2007-01-12 2013-09-27 Biocryst Pharm Inc Antiviral nucleoside analogs
FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5358962B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-04 住友化学株式会社 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
JP2008198769A (ja) 2007-02-13 2008-08-28 Nippon Steel Chem Co Ltd 有機エレクトロルミネッセント素子
CN101622234B (zh) 2007-03-06 2013-08-07 诺瓦提斯公司 适于治疗炎性或变应性病症的二环有机化合物
AU2008223348A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
HUE029188T2 (en) 2007-03-12 2017-03-28 Ym Biosciences Australia Pty Phenylamino-pyrimidine compounds and their use
AU2007227278B2 (en) 2007-03-21 2014-09-11 Epix Pharmaceuticals, Inc. SIP receptor modulating compounds and use thereof
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
CA2680783C (en) 2007-03-23 2012-04-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
EP2896624B1 (en) 2007-03-28 2016-07-13 Atir Holding S.A. Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
KR20080091948A (ko) 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물
KR20100016477A (ko) 2007-04-12 2010-02-12 어드밴스드 테크놀러지 머티리얼즈, 인코포레이티드 Ａｌｄ/ｃｖｄ용의 지르코늄, 하프늄, 티타늄 및 규소 전구체
WO2008130584A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Schering Corporation Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof
EP1985612A1 (en) 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
TW200902008A (en) 2007-05-10 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
GB2449293A (en) 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
KR20100033981A (ko) 2007-06-03 2010-03-31 벤더르빌트 유니버시티 벤즈아미드 대사성 글루타민산염 수용체5 양성 알로스테릭 조절자 및 이의 제조 및 사용방법
US8163752B2 (en) 2007-06-07 2012-04-24 Merck, Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide heterocyclic CGRP receptor antagonists
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
PL2168966T3 (pl) 2007-06-15 2017-06-30 Msd K.K. Pochodna bicykloaniliny
PT2170959E (pt) 2007-06-18 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Anticorpos para o receptor humano de morte programada pd-1
EP2018859A1 (en) 2007-07-26 2009-01-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arylmethylene substituted N-acyl-beta-amino alcohols
KR101150581B1 (ko) 2007-07-26 2012-06-11 노파르티스 아게 유기 화합물
EP2020404A1 (en) 2007-08-01 2009-02-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
JP2010535804A (ja) 2007-08-09 2010-11-25 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害薬としてのキノキサリン誘導体
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
WO2009029625A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP2200436B1 (en) 2007-09-04 2015-01-21 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2009030871A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
TW200920357A (en) 2007-09-10 2009-05-16 Curis Inc HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety
CN101883777B (zh) 2007-10-01 2015-03-25 Isis制药公司 成纤维细胞生长因子受体4表达的反义调节
WO2009044788A1 (ja) 2007-10-05 2009-04-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ベンゾオキサジノン誘導体
WO2009047255A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
WO2009049018A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
CN101821243B (zh) 2007-10-11 2013-05-08 中国科学院上海药物研究所 一类嘧啶取代苯丙酸衍生物及其作为ppar激动剂的用途
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2009047993A1 (ja) 2007-10-13 2009-04-16 Konica Minolta Holdings, Inc. 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
US8129371B2 (en) 2007-10-16 2012-03-06 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors
EA201000615A1 (ru) 2007-10-17 2010-12-30 Новартис Аг Производные имидазо[1,2-а]пиридина, применимые в качестве ингибиторов апк (активиноподобной киназы)
EP2215085B1 (en) 2007-10-25 2011-09-07 AstraZeneca AB Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
WO2009056886A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity
BRPI0819453A2 (pt) 2007-11-28 2014-10-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Composto, métodos para tratar um distúrbio relacionado com atividade de cinase, para tratar câncer em um paciente, para inibir a atividade de cinase e para identificar um composto que modula a atividade de cinase de bcr-abl, composição farmacêutica, e, kit
US8461147B2 (en) 2007-12-03 2013-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
AU2008343932B2 (en) 2007-12-19 2013-08-15 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CA2710458A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Llc Imidazo [1,2-b] pyridazine compounds as modulators of liver x receptors
WO2009086509A2 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Purdue Research Foundation Reagents for biomolecular labeling, detection and quantification employing raman spectroscopy
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
EA201001205A1 (ru) 2008-01-24 2011-04-29 Юсб Фарма, С.А. Соединения, содержащие циклобутоксигруппу
EA017805B1 (ru) 2008-01-24 2013-03-29 Андрей Александрович ИВАЩЕНКО 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
JP5584627B2 (ja) 2008-01-24 2014-09-03 アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ 置換されたシクロアルキル［ｅ又はｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト、その調製の方法及び使用
ES2523169T3 (es) 2008-01-25 2014-11-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Compuestos tricíclicos como moduladores de la síntesis de TNF y como inhibidores de PDE4
JP5608099B2 (ja) 2008-01-30 2014-10-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロピリミジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
JP2011511005A (ja) 2008-02-04 2011-04-07 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド ２−アミノピリジン系キナーゼ阻害薬
KR101247840B1 (ko) 2008-02-22 2013-03-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 아밀로이드 베타 조절제
WO2009105717A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2265588B1 (en) 2008-02-27 2013-06-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF 11ß -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
WO2009108827A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Wyeth Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof
ITTV20080039A1 (it) 2008-03-06 2009-09-07 Alpinestars Research Srl Collare di protezione in particolare per guidatori di motoveicoli
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2009146034A2 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
ATE531372T1 (de) 2008-04-07 2011-11-15 Amgen Inc Gem-disubstituierte und spirocyclische aminopyridine/pyrimidine als zellcyclus- inhibitoren
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
WO2009125808A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 アミノシクロヘキシル誘導体
WO2009125809A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 ピペリジン誘導体
US20110105457A1 (en) 2008-04-18 2011-05-05 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having inhibitory activity on pi3k
BRPI0910668A2 (pt) 2008-04-22 2019-09-24 Portola Pharmaceutiacals Inc inibidores de proteína quinases
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2009132980A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
BRPI0911491A2 (pt) 2008-04-29 2016-01-05 Novartis Ag métodos de monitoramento da modulação de atividade de quinase de receptor de fator de crescimento de fibroblasto e usos dos ditos métodos.
WO2009133127A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Merck Serono S.A. Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
AU2009248774B2 (en) 2008-05-23 2012-05-31 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2009144205A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Basf Se Rylene-based semiconductor materials and methods of preparation and use thereof
US8207169B2 (en) 2008-06-03 2012-06-26 Msd K.K. Substituted [1,2,4]triazolo[4′,3′:1,6]pyrido[2,3-b]pyrazines of the formula D
JP2011522047A (ja) 2008-06-03 2011-07-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｋｔ活性の阻害剤
EP2288671B1 (de) 2008-06-10 2012-08-15 Basf Se Neue übergangsmetall-komplexe und deren verwendung in organischen leuchtdioden - iii
FR2932600B1 (fr) 2008-06-11 2010-06-04 Areva Np Embout inferieur d'assemblage de combustible nucleaire
PE20110365A1 (es) 2008-06-11 2011-07-11 Genentech Inc Diazacarbazoles como inhibidores de checkpoint quinasa 1 (chk1)
AR072084A1 (es) 2008-06-12 2010-08-04 Sanofi Aventis Derivados de azacarbolinas, su preparacion y su utilizacion terapeutica como inhibidores de las quinasas pim
EP2303885B1 (en) 2008-06-12 2013-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for producing bicycloaniline derivatives
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2728063A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Astrazeneca Ab Pyrazole compounds 436
WO2009157423A1 (ja) 2008-06-24 2009-12-30 財団法人乙卯研究所 縮合環を有するオキサゾリジノン誘導体
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2303881A2 (en) 2008-07-14 2011-04-06 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases
CA2726460C (en) 2008-07-15 2017-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines
WO2010007099A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Limited 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
JP2011528368A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびｇｐｃｒモジュレーターとしてのその使用
MX2011000664A (es) 2008-07-16 2011-02-24 Schering Corp Derivados biciclicos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores de gpr119.
WO2010009735A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Dako Denmark A/S Combinatorial analysis and repair
CA2732520A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
WO2010015643A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Novartis Ag New antiviral modified nucleosides
CA2737219C (en) 2008-08-11 2017-02-28 Tracy Keller Halofuginone analogs for inhibition of trna synthetases and uses thereof
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
WO2010030027A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Aromatic nitrogen-containing 6-membered ring compounds and their use
WO2010036959A2 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Dana-Farber Cancer Institute Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor
TW201016676A (en) 2008-10-03 2010-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
WO2010045371A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Gilead Palo Alto, Inc. Pyrido- and pyrimido (1, 2-a) pyrimidine compounds useful as stearoyl coa desaturase inhibitors
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
TW201022262A (en) 2008-10-29 2010-06-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 515
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010052448A2 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010059552A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
AR074199A1 (es) 2008-11-20 2010-12-29 Glaxosmithkline Llc Compuesto de 6-(4-pirimidinil)-1h-indazol, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o disminucion de la gravedad del cancer.
JP5522053B2 (ja) 2008-12-03 2014-06-18 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
RU2016116516A (ru) 2008-12-08 2018-12-07 Мандифарма Интернэшнл Корпорейшн Лимитед Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков
MX356367B (es) 2008-12-09 2018-05-25 Genentech Inc Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t.
US8110265B2 (en) 2008-12-09 2012-02-07 The Coca-Cola Company Pet container and compositions having enhanced mechanical properties and gas barrier properties
EP2376494A4 (en) 2008-12-12 2012-07-11 Msd Kk DIHYDROPYRIMIDOPYRIMIDINDERIVATE
CA2745970A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivative
KR101685718B1 (ko) 2008-12-19 2016-12-12 제넨테크, 인크. 헤테로시클릭 화합물 및 사용 방법
PA8852901A1 (es) 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
CN102325755B (zh) 2008-12-30 2015-07-01 艾科尔公司 取代的5,6-二氢-6-苯基苯并[f]异喹啉-2-胺化合物
WO2010078427A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Arqule, Inc. Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds
EP2379559B1 (en) 2009-01-06 2017-10-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
WO2010083283A2 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Incyte Corporation Processes for preparing jak inhibitors and related intermediate compounds
US8592425B2 (en) 2009-01-16 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo[1,2-a]pyridines and imidazo[1,2-b]pyridazines as mark inhibitors
DE102009007038A1 (de) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
JP2010180147A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc シアン酸エステル化合物、およびその硬化物
WO2010089411A2 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Universite De La Mediterranee Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
US20100278835A1 (en) 2009-03-10 2010-11-04 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds 660
JP5615261B2 (ja) 2009-03-11 2014-10-29 学校法人関西学院 多環芳香族化合物
JP2012520887A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式化合物
CN102438660A (zh) 2009-03-23 2012-05-02 美国西门子医疗解决公司 用于检测神经障碍的显像剂
WO2010111573A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW201102391A (en) 2009-03-31 2011-01-16 Biogen Idec Inc Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
WO2010115279A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
UY32543A (es) 2009-04-07 2010-11-30 Astrazeneca Ab Análogos de isoxazol-3(2h)-ona como agentes terapéuticos
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP5531446B2 (ja) 2009-04-20 2014-06-25 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置および照明装置
US8765754B2 (en) 2009-04-29 2014-07-01 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
ES2347630B1 (es) 2009-04-29 2011-09-08 Universitat Ramon Llull Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos.
US20100280067A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Pakala Kumara Savithru Sarma Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
JO2860B1 (en) 2009-05-07 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Phenylendazolyl compounds
JP5600891B2 (ja) 2009-05-15 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置
JP5604808B2 (ja) 2009-05-20 2014-10-15 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5629980B2 (ja) 2009-05-22 2014-11-26 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5568889B2 (ja) 2009-05-22 2014-08-13 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料
EP2435472A1 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Københavns Universitet Fibroblast growth factor receptor-derived peptides binding to ncam
JP5499519B2 (ja) 2009-05-27 2014-05-21 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP5600894B2 (ja) 2009-06-24 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
PT2445502T (pt) 2009-06-25 2017-09-22 Alkermes Pharma Ireland Ltd Compostos heterocíclicos para o tratamento de distúrbios neurológicos e psicológicos
WO2011002038A1 (ja) 2009-06-30 2011-01-06 日本ゼオン株式会社 新規なジアリールアミン化合物、並びに、老化防止剤、ポリマー組成物、ゴム架橋物、及び、その成形品、並びに、ジアリールアミン化合物の製造方法
US20120135997A1 (en) 2009-07-17 2012-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising a lactam or benzenesulfonamide compound
US8680077B2 (en) 2009-07-24 2014-03-25 Duke University Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity
FR2948568B1 (fr) 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
RU2012104214A (ru) 2009-08-05 2013-09-10 Верситек Лимитед Противовирусные соединения и способы их получения и применения
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
HRP20151258T1 (hr) 2009-08-07 2016-02-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derivat aminopirazola
WO2011018894A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
UA111579C2 (uk) 2009-08-17 2016-05-25 Інтеллікіне Ллк ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ
JP5577650B2 (ja) 2009-08-24 2014-08-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101184115B1 (ko) 2009-08-31 2012-09-18 일동제약주식회사 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법
DK2473504T3 (en) 2009-09-03 2015-03-16 Bioenergenix Heterocyclic Compounds for Inhibition of Passover
WO2011026579A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
WO2011031740A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
WO2011032050A2 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
WO2011035376A1 (en) 2009-09-24 2011-03-31 Romar Engineering Pty Ltd A mould or mould core and a method of manufacturing a mould or mould core
WO2011041143A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
GB0917571D0 (en) 2009-10-07 2009-11-25 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
CN102666537A (zh) 2009-10-20 2012-09-12 艾格尔生物制药股份有限公司 治疗黄病毒科病毒感染的氮杂吲唑
KR20110043270A (ko) 2009-10-21 2011-04-27 (주)씨에스엘쏠라 유기발광화합물 및 이를 구비한 유기발광소자
BR112012009329A2 (pt) 2009-10-22 2016-06-07 Gilead Sciences Inc derivados de purina ou deazapurina úteis para o tratamento de infecções virais (inter alia)
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
NZ599549A (en) 2009-10-26 2013-11-29 Signal Pharm Llc Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
ES2524548T3 (es) 2009-10-30 2014-12-10 Novartis Ag N-óxido de 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperacin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
CA2780892C (en) 2009-11-13 2017-02-14 Genosco Kinase inhibitors
EP2501236B1 (en) 2009-11-18 2017-03-29 Plexxikon Inc. N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4-benzenesulfonamide derivatives as Raf protein kinase modulators for the treatment of cancer
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
WO2011062885A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
EP2332939A1 (en) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
EP4782062A2 (en) 2009-12-01 2026-07-29 AbbVie Inc. Novel tricyclic compounds
JP2013512282A (ja) 2009-12-01 2013-04-11 アボット・ラボラトリーズ 新規三環式化合物
JP2011116840A (ja) 2009-12-02 2011-06-16 Fujifilm Corp 顔料微粒子分散体、これを用いた光硬化性組成物及びカラーフィルタ
AR079257A1 (es) 2009-12-07 2012-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas
US20110183938A1 (en) 2009-12-16 2011-07-28 Genentech, Inc. 1,7-diazacarbazoles and methods of use
AU2010331927B2 (en) 2009-12-17 2013-10-10 Merck Canada Inc. Aminopyrimidines as Syk inhibitors
US20120258940A1 (en) 2009-12-18 2012-10-11 Giordano Caponigro Method for treating haematological cancers
RU2573569C2 (ru) 2009-12-22 2016-01-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы на основе изоиндолинона
FR2954315B1 (fr) 2009-12-23 2012-02-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
FR2954317B1 (fr) 2009-12-23 2012-01-27 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
WO2011079231A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
EP2519241A2 (en) 2009-12-28 2012-11-07 Afraxis, Inc. Methods for treating autism
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
US8440828B2 (en) 2009-12-29 2013-05-14 Polyera Corporation Organic semiconductors and devices incorporating same
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
US8563567B2 (en) 2009-12-30 2013-10-22 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
WO2011082267A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrazine compounds
KR20120124428A (ko) 2009-12-30 2012-11-13 아르퀼 인코포레이티드 치환된 피롤로-아미노피리미딘 화합물
CN102115026A (zh) 2009-12-31 2011-07-06 清华大学 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
US20130109758A1 (en) 2010-01-06 2013-05-02 The University Of British Columbia Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
CN102712640A (zh) 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
CA2789344A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 Jeremy Earle Wulff Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents
AU2011218167B2 (en) 2010-02-17 2014-07-10 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
US9193728B2 (en) 2010-02-18 2015-11-24 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
WO2011102441A1 (ja) 2010-02-18 2011-08-25 Ntn株式会社 増ちょう剤、グリース、およびそれらの製造方法、ならびにグリース封入軸受
US9433621B2 (en) 2010-02-18 2016-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
US9403769B2 (en) 2010-02-22 2016-08-02 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Small molecule inhibitors of PFKFB3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics
JP5662994B2 (ja) 2010-02-26 2015-02-04 新日鉄住金化学株式会社 有機電界発光素子
WO2011109237A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Emory University Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2011112687A2 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Kalypsys, Inc. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
JP5938352B2 (ja) 2010-03-11 2016-06-22 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド イミダゾピリジンｓｙｋ阻害剤
BR112012023021A2 (pt) 2010-03-16 2016-05-31 Dana Farber Cancer Inst Inc compostos de indazol e seus usos
EP2550266B1 (en) 2010-03-24 2018-05-09 Amitech Therapeutics Solutions, Inc. Heterocyclic compounds useful for kinase inhibition
EP2552922A1 (en) 2010-03-31 2013-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors
CN102153551B (zh) 2010-04-02 2012-04-25 济南海乐医药技术开发有限公司 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物
JP5724204B2 (ja) 2010-04-07 2015-05-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置
JP6067550B2 (ja) 2010-04-13 2017-01-25 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグならびにそれらの使用
US8741903B2 (en) 2010-04-16 2014-06-03 Novartis Ag Organic compound for use in the treatment of hepatocellular cancer (HCC)
US8822447B2 (en) 2010-04-22 2014-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
EP2560656A4 (en) 2010-04-23 2013-11-27 Kineta Inc ANTIVIRAL CONNECTIONS
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN103025744A (zh) 2010-04-30 2013-04-03 百时美施贵宝公司 作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体前药的氮杂二环胺N-氧化物化合物
US8759398B2 (en) 2010-05-03 2014-06-24 Biolink Life Sciences, Inc. Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia
WO2011140338A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
EP2569310A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Pfizer Inc Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
CA2800311A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Anti-fgfr2 antibodies
JP2013526542A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 アッヴィ・インコーポレイテッド キナーゼのインダゾール阻害薬
AU2011252983C1 (en) 2010-05-12 2015-02-19 Unicycive Therapeutics, Inc. Lanthanum carbonate hydroxide, lanthanum oxycarbonate and methods of their manufacture and use
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
WO2011147198A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treatment of proliferative diseases
WO2011147199A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treating viral infections
AU2011260323A1 (en) 2010-06-04 2012-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
WO2011155983A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Bikam Pharmaceuticals Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
TW201210597A (en) 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
US9163087B2 (en) 2010-06-18 2015-10-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against TIM-3 and PD-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
KR101486782B1 (ko) 2010-06-27 2015-01-28 킹 사우드 유니버시티 무한 중첩된 해시 체인들에 의한 1회용 패스워드 인증
CA2803446C (en) 2010-07-02 2019-06-04 University Health Network Use of plk4 antagonists for treating pten mutant diseases
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO2012004217A1 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
FR2962438B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique
DE102010031127A1 (de) 2010-07-08 2012-01-12 Endress + Hauser Flowtec Ag Messaufnehmer eines thermischen Durchflussmessgeräts zur Ermittlung des Durchflusses eines Mediums durch ein Messrohr und Verfahren zu dessen Herstellung
JP5810157B2 (ja) 2010-07-09 2015-11-11 ザ・ウォルター・アンド・エリザ・ホール・インスティテュート・オブ・メディカル・リサーチ プロテインキナーゼ阻害剤および処置の方法
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
WO2012008999A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
TW201206946A (en) 2010-07-15 2012-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compounds for the reduction of beta-amyloid production
EP2594566A4 (en) 2010-07-16 2014-10-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AROMATIC HETEROCYCLIC NITROGEN CYCLE DERIVATIVE
WO2012008564A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
JP5926727B2 (ja) 2010-07-28 2016-05-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
EP2413140A1 (en) 2010-07-29 2012-02-01 Sanofi Method for identifying a compound having an antiarrhythmic effect as well as uses relating thereto
US20140054564A1 (en) 2010-07-30 2014-02-27 Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. Electroluminescent device using electroluminescent compound as luminescent material
WO2012019093A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012027239A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
CA2809836C (en) 2010-09-01 2019-01-15 Gilead Connecticut, Inc. Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof for the treatment of disorders mediated by bruton's tyrosine kinase
ES2537190T3 (es) 2010-09-01 2015-06-03 Gilead Connecticut, Inc. Piridazinonas, procedimiento de preparación y procedimientos de utilización de las mismas
EP2613781B1 (en) 2010-09-08 2016-08-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
HRP20151017T1 (hr) 2010-09-08 2015-10-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi i soli n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2-(metiloksi)-3-piridinil]metansulfonamida
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
EP2618219A4 (en) 2010-09-14 2015-03-18 Hodogaya Chemical Co Ltd LOAD CONTROLLER AND TONER THEREOF
CN102399220A (zh) 2010-09-15 2012-04-04 黄振华 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102399233B (zh) 2010-09-15 2014-08-13 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
GB201015949D0 (en) 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
US8937077B2 (en) 2010-10-22 2015-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
KR102186969B1 (ko) 2010-10-25 2020-12-04 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. Cdk 억제제
JP2012092049A (ja) 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
WO2012058211A2 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2012061337A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Exelixis, Inc. Fgfr2 modulators
EP2638008B1 (en) 2010-11-10 2015-07-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists
JP2013545740A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング バニロイド受容体リガンドとしての置換された複素芳香族カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
JP2012116825A (ja) 2010-11-11 2012-06-21 Ehime Univ アセンジイミド化合物の製造方法
KR101171232B1 (ko) 2010-11-15 2012-08-06 단국대학교 산학협력단 스파이로 화합물 및 이를 포함하는 유기전계 발광소자
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
WO2012068343A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Amgen Inc. Quinoline derivatives as pik3 inhibitors
EP2640392B1 (en) 2010-11-18 2015-01-07 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Ltd. Substituted 4-(selenophen-2(or 3)-ylamino)pyrimidine compounds and methods of use thereof
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP2014500277A (ja) 2010-12-09 2014-01-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉｍ阻害剤としての二環式化合物
EP2651405A2 (en) 2010-12-14 2013-10-23 Electrophoretics Limited Casein kinase 1 (ck1 ) inhibitors
HUE029617T2 (en) 2010-12-20 2017-03-28 Merck Serono Sa Indazolyl triazole derivatives as IRAK inhibitors
TWI548616B (zh) 2010-12-22 2016-09-11 理奧實驗有限公司 巨大戟萜醇－３－醯化物iii及巨大戟萜醇－３－胺基甲酸酯化物
EP2468258A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
JP5911508B2 (ja) 2010-12-22 2016-04-27 レオ・ラボラトリーズ・リミテッドＬｅｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ３−アシル−インゲノールｉｉ
WO2012083866A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 The Hong Kong Polytechnic University Quinoline derivatives as anti-cancer agents
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
MX2013007261A (es) 2010-12-23 2013-11-04 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
JP5691508B2 (ja) 2010-12-27 2015-04-01 Jnc株式会社 ジイミド化合物ならびにインクジェット用インクおよびその用途
KR101466150B1 (ko) 2010-12-31 2014-11-27 제일모직 주식회사 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자
CN103328488B (zh) 2011-01-06 2015-12-09 吉坤日矿日石能源株式会社 酰亚胺化合物及其制造方法、润滑脂用增稠剂和润滑脂组合物
US8362023B2 (en) 2011-01-19 2013-01-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo pyrimidines
FR2970967B1 (fr) 2011-01-27 2013-02-15 Pf Medicament Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
WO2012112965A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI532742B (zh) 2011-02-28 2016-05-11 艾伯維有限公司 激酶之三環抑制劑
US20130345234A1 (en) 2011-03-17 2013-12-26 Humphrey Athelstan Roy Gardner Fgfr and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in hr positive subjects
KR101606250B1 (ko) 2011-03-23 2016-03-24 암젠 인크 Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제
ITPD20110091A1 (it) 2011-03-24 2012-09-25 Univ Padova Inibitori multitirosinchinasi utili per le patologie correlate: modelli farmacoforici, composti identificati tramite questi modelli, metodi per la loro preparazione, la loro formulazione e il loro impiego terapeutico.
WO2012134943A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
CA2828890A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
FR2974088A1 (fr) 2011-04-12 2012-10-19 Pf Medicament Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux
WO2012158704A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Genentech, Inc. Fgfr1 agonists and methods of use
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CA2836203A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
US20150182525A1 (en) 2011-05-19 2015-07-02 Novartis Ag 4-Amino-5-Fluoro-3-[6-(4-Methylpiperazin-1-YL)-1H-Benzimidazol-2-YL]-1H-Quinolin-2-one for use in the Treatment of Adenoid Cystic Carcinoma
CA2837630A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Knut Eis Substituted aminoimidazopyridazines
AR086656A1 (es) 2011-06-03 2014-01-15 Millennium Pharm Inc Combinacion de inhibidores de mek e inhibidores selectivos de la quinasa aurora a
US8999530B2 (en) 2011-06-13 2015-04-07 Lg Chem, Ltd. Compounds and organic electronic device using same
EP2723748B1 (en) 2011-06-22 2016-10-12 Bayer Intellectual Property GmbH Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
BR112014002472A2 (pt) 2011-08-12 2017-04-11 Nissan Chemical Ind Ltd "compostos heterocíclicos tricíclicos, seu uso, agente terapêutico para reumatismo articular e medicamento"
US9260425B2 (en) 2011-08-12 2016-02-16 Genetech, Inc. Pyrazolo[3,4-c]pyridine compounds and methods of use
JP2013049251A (ja) 2011-08-31 2013-03-14 Fujifilm Corp レーザー彫刻用レリーフ印刷版原版、並びに、レリーフ印刷版及びその製版方法
WO2013033981A1 (zh) 2011-09-06 2013-03-14 江苏先声药物研究有限公司 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用
US9345705B2 (en) 2011-09-15 2016-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
US9376435B2 (en) 2011-09-23 2016-06-28 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Chromophores for the detection of volatile organic compounds
US9320737B2 (en) 2011-09-23 2016-04-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
JP2014528410A (ja) 2011-09-30 2014-10-27 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス化合物
UA111382C2 (uk) 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
EP2766352B1 (en) 2011-10-12 2018-06-06 University Health Network (UHN) Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
KR101897044B1 (ko) 2011-10-20 2018-10-23 에스에프씨 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자
RU2014120792A (ru) 2011-10-28 2015-12-10 Новартис Аг Способ лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013088191A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3
EP2791301B1 (en) 2011-12-13 2017-10-04 Ecolab USA Inc. Concentrated warewashing compositions and methods
FR2985257B1 (fr) 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2985258A1 (fr) 2011-12-28 2013-07-05 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO2013109027A1 (ko) 2012-01-18 2013-07-25 덕산하이메탈(주) 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
US10026905B2 (en) 2012-01-18 2018-07-17 Duk San Neolux Co., Ltd. Compound, organic electric element using the same, and an electronic device thereof
AU2013210403B2 (en) 2012-01-19 2016-01-14 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-disubstituted alkynylbenzene compound and salt thereof
CA2865021C (en) 2012-02-23 2020-06-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof
JP2013179181A (ja) 2012-02-28 2013-09-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機光電変換素子
MA37405A1 (fr) 2012-03-14 2016-03-31 Lupin Ltd Composés hétérocyclyle
EP2830626B1 (en) 2012-03-30 2019-01-02 Novartis AG Fgfr inhibitor for use in the treatment of hypophosphatemic disorders
JP5120580B1 (ja) 2012-05-14 2013-01-16 Ｊｓｒ株式会社 液晶配向剤
AU2013264730B2 (en) 2012-05-20 2018-02-01 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Prosthetic mitral valve
CA2876689C (en) 2012-06-13 2022-04-26 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
NZ703495A (en) 2012-07-11 2018-02-23 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
AU2013289175A1 (en) 2012-07-11 2015-01-22 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2014019186A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
KR101985259B1 (ko) 2012-08-10 2019-06-03 제이에스알 가부시끼가이샤 액정 배향제 및 화합물
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
WO2014048878A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Evotec (Uk) Ltd. Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia
WO2014062454A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
KR102000211B1 (ko) 2012-10-29 2019-09-30 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
US20140148548A1 (en) 2012-11-28 2014-05-29 Central Glass Company, Limited Fluorine-Containing Polymerizable Monomer And Polymer Compound Using Same
SMT201700595T1 (it) 2012-11-28 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme Composizioni e metodi per trattare il cancro
WO2014089913A1 (zh) 2012-12-12 2014-06-19 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014105849A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Xoma (Us) Llc Antibodies specific for fgfr4 and methods of use
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
KR102030587B1 (ko) 2013-01-09 2019-10-10 에스에프씨주식회사 두 개의 나프틸기를 포함하는 비대칭 안트라센 유도체 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
US9695178B2 (en) 2013-01-15 2017-07-04 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. 6-(2-pyridyl)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-D]pyrimidine analogs as hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof
CN103694236B (zh) 2013-01-15 2017-05-31 苏州开拓药业股份有限公司 一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的抗肿瘤化合物
KR101456626B1 (ko) 2013-02-01 2014-11-03 대영이앤비 주식회사 냉장고 부압 방지 장치
JP6311093B2 (ja) 2013-03-07 2018-04-18 国立大学法人九州大学 超分子複合体、発光体、および有機化合物検出用のセンサー素子
WO2014138485A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Irm Llc Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof
EP2968285A4 (en) 2013-03-13 2016-12-21 Flatley Discovery Lab COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
MX2015012008A (es) 2013-03-14 2016-04-15 Abbvie Deutschland Compuestos inhibidores novedosos de fosfodiesterasa tipo 10a.
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
MY181020A (en) 2013-03-15 2020-12-16 Sanofi Sa Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI628176B (zh) 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
KR101573611B1 (ko) 2013-04-17 2015-12-01 주식회사 엘지화학 플러렌 유도체, 이를 이용한 유기 태양 전지 및 이의 제조 방법
HK1214605A1 (zh) 2013-04-19 2016-07-29 Covagen Ag 具有抗肿瘤活性的新颖的双特异性结合分子
PH12015502383B1 (en) 2013-04-19 2023-02-03 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014182829A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Principia Biopharma Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor inhibitors
CN105283184B (zh) 2013-06-14 2018-01-26 赛诺菲 用于治疗膀胱癌的吡唑并吡啶衍生物
WO2014206344A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
WO2014206343A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Beigene, Ltd. Fused tricyclic urea compounds as raf kinase and/or raf kinase dimer inhibitors
WO2015000715A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
JP6018547B2 (ja) 2013-07-09 2016-11-02 大成ロテック株式会社 舗装機械
AU2014287209B2 (en) 2013-07-09 2019-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
BR112016000195A8 (pt) 2013-07-11 2019-12-31 Acea Biosciences Inc compostos heterocíclicos, composição farmacêutica, combinação, seu uso, e método para inibir uma atividade da tirosina quinase btk ou jak, egfr, alk, pdgfr, blk, bmx/etk, flt3(d835y), itk, tec, txk, e suas respectivas vias
TW201605452A (zh) 2013-08-28 2016-02-16 安斯泰來製藥股份有限公司 以嘧啶化合物作爲有效成分之醫藥組成物
SG11201602069WA (en) 2013-10-18 2016-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidine fgfr4 inhibitors
CN105683188B (zh) 2013-10-25 2018-02-09 诺华股份有限公司 作为fgfr4抑制剂的稠环二环吡啶基衍生物
PT3395814T (pt) 2013-10-25 2022-07-27 Blueprint Medicines Corp Inibidores do recetor do fator de crescimento de fibroblastos
FR3012330B1 (fr) 2013-10-29 2015-10-23 Oreal Composition biphase comprenant un ester d'acide gras et de sucre ou un alkylpolyglucoside liquide, de hlb < 8, et un alcane ramifie en c8-c18
WO2015066452A2 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
MA38393B1 (fr) 2014-03-13 2018-11-30 Sanofi Sa Composés hétéroaryle et utilisations associées
EP3184521B1 (en) 2014-08-19 2021-10-06 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole compounds as fgfr kinase inhibitors, preparation and use thereof
CN104262330B (zh) 2014-08-27 2016-09-14 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
WO2016042084A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as bub1 inhibitors
WO2016064960A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CA2976790C (en) 2015-02-20 2024-02-27 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
PE20180021A1 (es) 2015-02-20 2018-01-09 Univ Oregon Health & Science Derivados de sobetiroma
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3302442B1 (en) 2015-06-03 2024-10-16 Triastek, Inc. Dosage forms and use thereof
HK1257747A1 (zh) 2015-07-15 2019-10-25 Protagonist Therapeutics Inc. 白细胞介素-23受体的肽抑制剂以及其治疗炎症性疾病的用途
GB201512369D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers
TR201909160T4 (tr) 2015-07-15 2019-07-22 Hoffmann La Roche Metabotropik glutamat reseptörü modülatörleri olarak etinil türevleri.
AU2016294430B2 (en) 2015-07-15 2018-11-29 Cabot Corporation Elastomer composite reinforced with silica and products containing same
PE20231958A1 (es) 2015-07-30 2023-12-06 Macrogenics Inc Moleculas de union a pd-1 y metodos de uso de las mismas
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10231956B2 (en) 2015-08-03 2019-03-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10195185B2 (en) 2015-08-03 2019-02-05 Samumed, Llc 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024025A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Sunil Kumar Kc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10696687B2 (en) 2015-08-20 2020-06-30 Changzhou Jiekai Pharmatech Co., Ltd. Pyrazolo fused heterocyclic compounds as ERK inhibitors
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3365335B1 (en) 2015-10-23 2024-02-14 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
CA3009474A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG11201811414TA (en) 2016-06-20 2019-01-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10647693B2 (en) 2016-08-30 2020-05-12 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
KR20190075931A (ko) 2016-10-05 2019-07-01 제노 로얄티즈 앤 마일스톤즈, 엘엘씨 스피로 고리 화합물
KR101755556B1 (ko) 2016-11-18 2017-07-07 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101834366B1 (ko) 2016-11-21 2018-03-05 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101844049B1 (ko) 2016-12-05 2018-03-30 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101844050B1 (ko) 2016-12-09 2018-05-14 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
US10308644B2 (en) 2016-12-22 2019-06-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
EP4223369A1 (en) 2016-12-22 2023-08-09 Incyte Corporation Immunomodulator compounds and methods of use
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2018234354A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Grünenthal GmbH NOVEL SUBSTITUTED 3-INDOLE AND 3-INDAZOLE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
US11242334B2 (en) 2017-08-22 2022-02-08 Js Innopharm (Shanghai) Ltd. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
AU2018352695A1 (en) 2017-10-19 2020-05-28 Effector Therapeutics, Inc. Benzimidazole-indole inhibitors of Mnk1 and Mnk2
WO2019105886A1 (en) 2017-12-02 2019-06-06 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
SMT202300065T1 (it) 2018-03-30 2023-05-12 Incyte Corp Composti eterociclici come immunomodulatori
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
KR102956194B1 (ko) 2018-05-04 2026-04-23 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 염
CN112752756B (zh) 2018-05-11 2024-06-25 因赛特公司 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物
EP3836923B1 (en) 2018-08-14 2024-10-16 OssiFi Therapeutics LLC Pyrrolo - dipyridine compounds for the treatment of bone loss
AU2019334264B2 (en) 2018-09-07 2024-10-31 Merck Patent Gmbh 5-Morpholin-4-yl-pyrazolo[4,3-b]pyridine derivatives
US20210355547A1 (en) 2018-10-20 2021-11-18 The Johns Hopkins University Non-invasive urinary biomarkers for the detection of urothelial carcinoma of the bladder
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
GEP20247679B (en) 2019-10-14 2024-10-10 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022006691A (es) 2019-12-04 2022-09-19 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014030812A2 (pt) 2017-07-25
AU2013287176A1 (en) 2015-01-15
AU2022291504A1 (en) 2023-02-02
EP2861595B9 (en) 2017-06-21
PL3176170T3 (pl) 2019-05-31
JP2024023367A (ja) 2024-02-21
TWI769529B (zh) 2022-07-01
US20240246974A1 (en) 2024-07-25
EP3495367B1 (en) 2020-09-30
CN107652289A (zh) 2018-02-02
AU2013287176B2 (en) 2018-10-04
TW201402574A (zh) 2014-01-16
PH12014502772A1 (en) 2015-02-02
JP7392096B2 (ja) 2023-12-05
EA201590005A1 (ru) 2015-05-29
SI2861595T1 (sl) 2017-04-26
PT2861595T (pt) 2017-04-03
JP6711946B2 (ja) 2020-06-17
CO7240375A2 (es) 2015-04-17
SMT201700146T1 (it) 2017-05-08
US20190127376A1 (en) 2019-05-02
PH12014502772B1 (en) 2015-02-02
DK2861595T5 (en) 2018-01-15
CL2017001984A1 (es) 2018-03-23
AU2022291504B2 (en) 2024-08-01
IL289834B2 (en) 2024-07-01
HUE042374T2 (hu) 2019-06-28
SI3495367T1 (sl) 2021-01-29
ES2984771T3 (es) 2024-10-31
NO2021034I1 (no) 2021-09-09
SG10201610416TA (en) 2017-01-27
SMT201900040T1 (it) 2019-05-10
AU2013287176C1 (en) 2023-01-19
IL236078B (en) 2019-08-29
AU2024227763A1 (en) 2025-01-02
JP2023027344A (ja) 2023-03-01
MX2014015192A (es) 2015-08-07
TWI706953B (zh) 2020-10-11
RS55908B1 (sr) 2017-09-29
CN104507943A (zh) 2015-04-08
IL256976A (en) 2018-03-29
IL282622B (en) 2022-02-01
HK1212326A1 (en) 2016-06-10
CN107383009A (zh) 2017-11-24
MX359293B (es) 2018-09-24
NZ702747A (en) 2017-03-31
CL2014003355A1 (es) 2015-06-12
JP2019178156A (ja) 2019-10-17
UA117347C2 (uk) 2018-07-25
CY2021026I1 (el) 2021-12-31
SMT202000673T1 (it) 2021-01-05
UA125503C2 (uk) 2022-04-13
CY1121299T1 (el) 2020-05-29
EP3822273B1 (en) 2024-04-10
PH12019502809A1 (en) 2021-07-26
MY203474A (en) 2024-06-28
ES2618003T8 (es) 2021-08-24
US12534463B2 (en) 2026-01-27
EP4403216A3 (en) 2024-10-16
IL236078A0 (en) 2015-02-01
LUC00222I2 (es) 2024-10-04
SG11201408238WA (en) 2015-01-29
KR20200093696A (ko) 2020-08-05
KR102556118B1 (ko) 2023-07-19
PH12019502809B1 (en) 2024-04-24
NZ743274A (en) 2019-07-26
EP4403216B1 (en) 2026-08-05
PE20150684A1 (es) 2015-05-11
JP7200170B2 (ja) 2023-01-06
BR112014030812B1 (pt) 2022-11-08
IL289834B1 (en) 2024-03-01
ES2618003T9 (es) 2018-03-02
JP2017222709A (ja) 2017-12-21
CY1118744T1 (el) 2017-07-12
IL256976B (en) 2020-08-31
LTPA2021519I1 (es) 2021-09-27
NZ730134A (en) 2018-07-27
AU2020270520B2 (en) 2023-01-05
AR091424A1 (es) 2015-02-04
JP2018135377A (ja) 2018-08-30
EP3176170A1 (en) 2017-06-07
SI3176170T1 (sl) 2019-05-31
US20210380587A1 (en) 2021-12-09
CA2876689A1 (en) 2014-01-09
EP3495367A1 (en) 2019-06-12
CN104507943B (zh) 2017-11-21
MY188363A (en) 2021-12-04
ES2618003T3 (es) 2017-06-20
EP2861595B1 (en) 2016-12-21
US20200377504A1 (en) 2020-12-03
LT3495367T (lt) 2021-02-25
ECSP22091792A (es) 2023-01-31
MY171375A (en) 2019-10-10
TW202124382A (zh) 2021-07-01
PT3495367T (pt) 2020-11-12
CA3149881C (en) 2026-03-17
PT3176170T (pt) 2019-02-05
JP2015521600A (ja) 2015-07-30
PL2861595T3 (pl) 2017-06-30
EP3822273A1 (en) 2021-05-19
US20170137424A1 (en) 2017-05-18
HRP20201966T1 (hr) 2021-02-05
US11053246B2 (en) 2021-07-06
DK3495367T3 (da) 2020-11-16
CY2021026I2 (el) 2021-12-31
JP2020143142A (ja) 2020-09-10
EP4403216A2 (en) 2024-07-24
CY1123631T1 (el) 2022-03-24
US20130338134A1 (en) 2013-12-19
HUS2100035I1 (hu) 2021-10-28
IL289834A (en) 2022-03-01
EP3176170B1 (en) 2018-11-14
PE20190736A1 (es) 2019-05-23
KR20220080213A (ko) 2022-06-14
NL301131I1 (es) 2021-09-29
JP2025084979A (ja) 2025-06-03
IL282622A (en) 2021-06-30
WO2014007951A2 (en) 2014-01-09
TW202241898A (zh) 2022-11-01
JP6545863B2 (ja) 2019-07-17
AU2019200066B2 (en) 2020-08-27
PL3495367T3 (pl) 2021-04-19
KR102406771B1 (ko) 2022-06-13
US11840534B2 (en) 2023-12-12
LTC2861595I2 (es) 2023-06-26
LT2861595T (lt) 2017-02-27
US9611267B2 (en) 2017-04-04
KR20150036044A (ko) 2015-04-07
HRP20170430T1 (hr) 2017-06-16
EA036592B1 (ru) 2020-11-26
TWI801156B (zh) 2023-05-01
RS61089B1 (sr) 2020-12-31
AU2019200066A1 (en) 2019-01-24
CN107652289B (zh) 2020-07-21
CN107383009B (zh) 2020-06-09
HUE031916T2 (en) 2017-08-28
IL276433B (en) 2021-05-31
RS58514B1 (sr) 2019-04-30
ES2704744T3 (es) 2019-03-19
KR102140426B1 (ko) 2020-08-04
HRP20190007T1 (hr) 2019-04-05
LT3176170T (lt) 2019-04-25
IL276433A (en) 2020-09-30
MX389376B (es) 2025-03-20
CA3149881A1 (en) 2014-01-09
US10131667B2 (en) 2018-11-20
ME02651B (me) 2017-06-20
DK3176170T3 (en) 2019-01-28
DK2861595T3 (en) 2017-02-13
WO2014007951A3 (en) 2014-03-06
JP6336665B2 (ja) 2018-06-06
HUE052195T2 (hu) 2021-04-28
CA2876689C (en) 2022-04-26
MX2022000517A (es) 2022-05-18
AU2020270520A1 (en) 2020-12-17
NL301131I2 (nl) 2021-10-25
JP6301321B2 (ja) 2018-03-28
JP7646791B2 (ja) 2025-03-17
ME03300B (me) 2019-07-20
EP2861595A2 (en) 2015-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020270520B2 (en) Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
BR122020015574B1 (pt) Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr, seus usos, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima fgfr
EA051233B1 (ru) Замещенные трициклические соединения как ингибиторы fgfr